Aluna: Evelyn Pacheco

INTERAES MEDICAMENTOSAS

DRUGS REMOVED FROM THE MARKET DURING THE 1990s

DRUG Astemizole CATEGORY REASON antihistamine serious metabolic drug intxns Bromfenac analgesic hepatotoxicity Dexfenfluramine anorectic cardiovascular tox Felbamate anticonvulsant aplastic anemia Flosequinan vasodilator increased mortality Grepafloxacin antibiotic proarrhythmic Mibefradil Ca channel blocker serious drug intxns Temafloxacin antibiotic severe ADR Terfenadine antihistamine serious drug intxn Travafloxacin antibiotic hepatotoxicity Source: J Clin Pharmacol 40:1093, 2000

INTERAES MEDICAMENTOSAS
CLASSIFICAO FARMACUTICAS FARMACOCINTICAS
ABSORO DISTRIBUIO BIOTRANSFORMAO EXCREO

FARMACODINMICAS
RECEPTORES ENZIMAS

INTERAES MEDICAMENTOSAS
IN VITRO EXEMPLO: Soluo de dextran ampicilina cido ascrbico clorpromazina barbitricos prometazina EXEMPLO: Soluo de heparina penicilina G, eritromicina, gentamicina, canamicina, estreptomicina, tetraciclina clorpromazina hidrocortizona * precipitados, turvao, floculao, modificao na cor

CONSIDERAES EPIDEMIOLGICAS
PACIENTES HOSPITALIZADOS COM REAES ADVERSAS Classe de substncias Antihipertensivos Anticoagulantes Antimicrobianos Antiarritmicos Antiinflamtorios Diurticos Analgsicos % Pcts com reaes 12 11 6 4 3 3 2

Data from: May FE et al. Drug interactions and multiple drug administration. Clin Pharmacol Ther 22:323, 1977.

CONSIDERAES EPIDEMIOLGICAS
Estudo prospectivo de 237 pacientes tratados com warfarin analizados sobre a determinao de se ou no ocorreu a interao de drogas com o hidrato de cloral Todos pacientes que receberam hidrato de cloral durante terapia com warfarin 237 Pacientes que receberam hidrato de cloral por trs dias consecutivos 69 Impossivel de avaliar 28 Potencializao da ao anticoagulante 22 Nenhuma interao observada 19
Data from: Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions and drug interactions in 500 warfarin treated patients. Clin Pharmacol Ther 14:139-146, 1973.

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO

Formando complexos Exemplo: anticidos + tetraciclina Impacto: formao de complexos insolveis

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO

Formando complexos Alterando o trato gastrintestinal
aumentando a motilidade (cisapride , metoclopramide) ( diminuindo a motilidade (opiides)

Exemplo: anticolinrgicos + acetaminofeno opiides + acetaminofeno Impacto: retardo na absoro do acetaminofeno

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO

Formando complexos Alterando o trato gastrintestinal Alterando o pH Gstrico
Exemplo: H2 bloqueadores (cimetidine) / omeprazol + ketoconazole e itaconazole

Impacto: dissoluo do ketoconazole diminuida, resultando na reduo da absoro

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO ALTERAES NO METABOLISMO HEPTICO

Induo do metabolismo Exemplo: fenobarbital + warfarin Impacto: phenobarbital aumanta o metabolismo do warfarin, resultando na diminuio do efeito anticoagulante

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO ALTERAES NO METABOLISMO HEPTICO

Induo do Metabolismo
Exemplos: barbitricos + warfarina carbamazepina + fenitona cimetidine + teofilina fumo + teofilina rifampicina + corticides rifampicina + contraceptivos orais cimetidine + teofilina fenitona + contraceptivos orais

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO ALTERAES NO METABOLISMO HEPTICO

Induo do Metabolismo (CYP 450 Inducers)
Suspeitos Rifampina Rifabutina Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO ALTERAES NO METABOLISMO HEPTICO

Inibio do Metabolismo (CYP 450 Inhibitors)
Suspeitos Cimetidine Erythromycin Ketoconazole Ritonavir Fluoxetine, paroxetine (CYP2D6) Nefazodone (CYP3A4)

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO ALTERAES NO METABOLISMO HEPTICO

Inibio do Metabolismo
(inibio das isoenzimas do citocromo p450: CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e outras)

Exemplos: cloranfenicol + tolbutamida dissulfiram + lcool etlico cimetidina + warfarin cimetidina + fenitona

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO ALTERAES NO METABOLISMO HEPTICO ALTERAES NA EXCREO RENAL
Aumento do fluxo sanguneo renal Exemplo: hidralazine + digoxina Impacto: hidralazine aumenta o clearance renal de digoxina

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO ALTERAES NO METABOLISMO HEPTICO ALTERAES NA EXCREO RENAL
Aumento do fluxo sanguneo renal Inhibio da secreo tubular ativa Exemplo: probenecida + penicilina Impacto: probenecida prolonga a meia-vida da penicilina

INTERAES FARMACOCINTICAS ALTERAES NA ABSORO ALTERAES NO METABOLISMO HEPTICO ALTERAES NA EXCREO RENAL
Aumento do fluxo sanguneo renal Inhibio da secreo tubular ativa Alteraes na reabsoro tubular Exemplo: anticidos + aspirina anticidos + salicilatos Impacto: Alcalinizao da urina

INTERAES FARMACOCINTICAS
ALTERAES NA ABSORO ALTERAES NO METABOLISMO HEPTICO

ALTERAES NA EXCREO RENAL

ALTERAES NA LIGAO PLASMTICA DE PROTENAS Exemplos: fenilbutazona + warfarin sulfonamidas + fenitona fenitoina + cido valprico

INTERAES FARMACODINMICAS
Sinergismo Atuao em mais de uma etapa da mesma rota metablica Exemplo: trimetoprin + sulfametoxazol Sensibilizao de receptor Exemplo: aminoglicosdeo + pancurnio Inibio de enzimas inativadoras Exemplo: neostigmina + succinilcolina Antagonismo Competio pelo receptor Exemplo: naloxona + morfina Preservao de um neurotransmissor Exemplo: neostigmina + pancurnio

Efeito do sulfato ferroso (325 mg) sobre as concentraes plasmticas de levodopa e carbidopa aps ingestion de Sinemet (100/25) em pacientes com Parkinson. Concentrao mostrada como a mdia dos valores sem (smbolos azul) e com (smbolos vermelhos) administrao de sulfato ferroso simultaneamente. Adaptado de Campbell NRC et al: Br J clin Pharmacol 30:599-605, 1990

Efeito de anticido sobre a absoro de ferro a partir de um complexo multivitamnico. Anticido foi ingerido imediatamente aps a ingesto multivitamnica. Dados de: O'Neil-Cutting MA, Crosby WH. The effect of antacids on the absorption of simultaneously ingested iron. JAMA 255:1468- 1470, 1986.

B. Mediated by alterations in gastric emptying or gastrointestinal transit

11 10 9 8 7 6 GRT (hr) 5 4 3 2 1 Fasting Fed

Effect of food on gastric residence time (GRT) of the Heidelberg capsule administered to healthy male (circles) and female (squares). Reproduced from:
Mojaverian P et al. Effect of food on the absorption of enteric coated aspirin: Correlation with gastric residence time. Clin Pharmacol Ther 41:11-17, 1987.

Reproduced from: Twum-Barima Y, Carruthers SG. Quinidine-rifampin interaction. NEJM 304:1466, 1981.

B. Inhibition

20
Cle arance (ml/min)

Control Cimetidine

15 10 5 0 D DZD CZD

OXM

Efeito da cimetidine sobre o clearance de diazepam (D), desmetildiazepam (DZD), clordiazepoxidp (CZD) e oxazepam (OXM). CZD valores so x10, enquanto os valores de OXM so 1/10. Data from: Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Clin Pharmacokinet
7:23, 1982.

Norfloxacin O floxacin Pe floxacin Ciprofloxacin Enoxacin

20

40

60

80

% Decrease in Theophylline CL
Summary of studies assessing effect of quinolones on theophylline clearance. Data from: Edwards DJ, Bowles SK, Svensson CK, Rybak MJ. Clin Pharmacokinet 15:194, 1988.

V. ALTERATIONS IN RENAL CLEARANCE A. Renal Blood Flow

Effect of vasodilators on hemodynamics, renal function and digoxin renal excretion. CI cardiac index,; PAH - p-aminohippuric acid clearance; RBF -renal blood flow; and Dig CLr - digoxin renal clearance. Data from Cogan JJ, et al. Circulation 64:973, 1981.

B. Active Tubular Secretion

B. Urine pH
Salicylic acid renal clearance (ml/min)

20 16 12 8 4 0 4 5 6 Urine pH 7 8

Renal clearance of salicylate in 11 yo child with rheumatic fever treated with an antacid. Data from Levy G, Lampman T, Kamath BL, Garrettson LK. Decreased serum salicylate concentrations in children with rheumatic fever treated with antacid. N Engl J Med 293:323-325, 1975.

VANTAGENS DAS INTERAES Aumento da eficcia teraputica

exemplo: trimetoprin + sulfametoxazol broncodilatadores + anti-secretores

Reduo dos efeitos txicos

exemplo: associao de sulfas ( cristalria)

Obteno de maior durao de efeito

exemplo: probenecida + penicilinas

VANTAGENS DAS INTERAES

Combinao de latncia curta com durao de efeito prolongado
exemplo: penicilina G + penicilina procana

Impedimento ou retardo do aparecimento de resistncia bacteriana

exemplo: esquema trplice anti tbc

DESVANTAGENS DAS INTERAES Somao de efeitos indesejveis

COMO MINIMIZAR AS INTERAES

Evitar a polifarmcia (mltiplas drogas) sempre que possvel Perguntar ao paciente sobre todas as medicaes atualmente usadas antes de prescrever novas substncias Revisar, regularmente, os progressos farmacolgicos e clnicos Quando dvidas consultar a farmacologia para esclarec-las

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA Teixeira, C.C. & Wannmacher, l. Interaes medicamentosas. In: FARMACOLOGIA CLNICA - FUNDAMENTOS DA TERAPUTICA RACIONAL. Eds Fuchs & Wannmacher, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. 1992. 54-57. Theoharides, T. Appendix B. Drug Interaction. In: ESSENTIALS OF PHARMACOLOGY. Little, Brown and Company, Boston. 2a ed. 1996. 435-439. Hansten, P. Apndice 1: Interaes importantes de drogas. In: FARMACOLOGIA BSICA E CLNICA. Katzung. Guanabara Koogan, 2a ed. 1984. 916-923 Jacobs, L. S. Pharmacology. 4a ed. William & Wilkins, 1996. Chapter 13: Principles of drugs interactions. 329-336. Outras referncias de artigos cientficos descritas nos slides