CENTRO UNIVERSITRIO FEDERAL EFOA/CEUFE

FARMACOLOGIA
Prof Dr Olinda Maria Gomes da Costa Vilas Boas Profa do Depto de Farmcia da EFOA/CEUFE COLABORADORES: Jos Geraldo Borges Oswaldo Miguel Jnior Fabiana de Souza Santos Francisca Helena Calheiros Zanin Zuleica Raquel de Novaes Maria Betnia de Freitas Mariana Queiroz Silva Andr Antonieti Silva Andria Elisa Rodrigues Telles Lueli Paula dos Santos

ALFENAS - MG

I - Princpios gerais

Histria da Farmacologia
As civilizaes antigas usavam uma mistura de magia, religio e drogas para o tratamento de doenas e as drogas freqentemente eram tidas como mgicas, sendo oriundas de plantas ou animais. Aquele que detinha o conhecimento sobre as drogas e poes era respeitado e temido. O conhecimento das drogas cresceu paralelamente ao conhecimento das funes orgnicas como anatomia, fisiologia, bioqumica, e ao desenvolvimento da qumica.1
1- PAGE, C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN, B.Farmacologia Integrada. So Paulo: Manole, 1999.

? Pesquisar sobre a histria da farmacologia. Farmacologia a cincia voltada para o estudo das drogas sob todos os aspectos, desde as suas origens at os seus efeitos no homem. Atualmente, a farmacologia estudada em seus aspectos de farmacodinmica e farmacocintica.

1) CONCEITOS
Frmaco Uma substncia definida, com propriedades ativas, produzindo efeito teraputico Droga Qualquer substncia que interaja com o organismo produzindo algum efeito. Medicamento uma droga utilizada com fins teraputicos ou de diagnstico. Muitas substncias podem ser consideradas medicamentos ou no, depende da finalidade com que foram usadas. Por exemplo: A vitamina C se for obtida por meio dos alimentos considerada um nutriente, mas se for administrada na forma pura para correo de estados carenciais ou como estimulante das defesas orgnicas definida como um medicamento - Reaes Adversas :

Relacionadas com a ao farmacolgica principal do frmaco: Podem ocorrer quando h um aumento da dose ou intrerao entre frmacos. So classificadas como A aumentadas e so previsveis Ex: Hemorragias por anticoagulante No-relacionadas com a ao farmacolgica principal do frmaco: Podem ser entendidas quando aparecem em conseqncia de dose excessiva, mas com efeitos no relacionados ao modo de ao. Ex: Hepatotoxicidade ocasionada por analgsicos Podem ser tambm imprevisveis, pois podem ocorrer mesmo com doses teraputicas Ex: Anemia apltica com o uso de antibacterianos So classificadas como B bizarras e so chamadas de idiossincrticas.

2) FARMACODINMICA
A farmacodinmica estuda a inter-relao da concentrao de uma droga e a estrutura alvo, bem como o respectivo mecanismo de ao. No que concerne ao mecanismo de ao, os frmacos podem ser classificados em dois grandes grupos. a-) Frmacos estruturalmente inespecficos, cuja atividade resulta da interao com pequenas molculas ou ons encontrados no organismo. As aes dessas drogas dependem, em ltima anlise, de suas propriedades fsico-qumicas tais como a solubilidade, o pKa, o poder oxi-redutor e a capacidade de adsoro. b-) Frmacos estruturalmente especficos, cuja atividade resulta da interao com stios bem definidos apresentam, portanto, um alto grau de seletividade. As drogas desse grupo tambm apresentam uma relao definida entre sua estrutura e a atividade exercida. b.1. Frmacos que interagem com enzimas b.2. Frmacos que interagem com protenas carregadoras b.3. Frmacos que interferem com os cidos nuclicos b.4. Frmacos que interagem com receptores ? Cite exemplos de frmacos de estruturas especficas e frmacos de estruturas inespecficas. 2.1) Receptores

Receptores so estruturas moleculares altamente especializadas, que tem no organismo afinidade de interar-se com substncias endgenas com funo fisiolgica, e que podem tambm reagir com substncias exgenas, que tenham caractersticas qumicas e estruturais comparveis s substncias que ocorrem naturalmente no organismo.2
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(Prof Dr W.P.B. Ramos Apostila de Farmacologia Unesp)

Os receptores ligados diretamente ao canal inico so constitudos por macromolculas contendo vrias subunidades que, pelo modo como se distribuem, formam um canal central (ionforo). Em pelo menos uma dessas subunidades encontra-se o local de reconhecimento de ligantes ou de frmacos. Os receptores vinculados s protenas G, quando ativados, desencadeiam um processo de transduo e amplificao, cujo resultado final resulta de uma ativao em cascata de sistemas enzimticos. Os receptores ligados a protenas de transduo so receptores de membrana que incorporam um domnio intercelular de protena quinase ( em geral, tirosina quinase) em sua estrutura. Podem fazer uma acoplamento direto ou indireto, ex. receptor de insulina, receptor de fator de crescimento. Os receptores nucleares so receptores que regulam a transcrio de genes. ? Exemplos de medicamentos que atuam sobre receptor. 2.2) Ligao frmaco-receptor

Tipos: Ligaes covalentes Ligaes inicas Ligaes de H ou pontes de H Ligaes dipolo-dipolo Ligaes de Van der Walls
A ligao covalente uma ligao forte e estvel podendo ser irreversvel; as outras ligaes no so permanentes, e as mais observadas. Isso decorre no intervalo e na regularidade das doses. Assim tem-se: Uma molcula de frmaco combina-se reversivelmente com um nico receptor. Todos os receptores so idnticos e acessveis ao frmaco. Somente pequena frao do frmaco participa da formao de

complexos. A resposta biolgica proporcional ao grau de ocupao. 2.3) Conseqncias da ligao frmaco-receptor A afinidade de uma droga por algum componente macromolecular especfico da clula e sua atividade esto intimamente relacionados a sua estrutura qumica. A configurao espacial, o arranjo atmico, e a disposio da molcula determinam especificidade e encaixe com o receptor farmacolgico. Se a estrutura do frmaco for especfica ao receptor ocorrer uma interao farmacolgica situao, podendo ou no decorrer em atividade intrnseca. Chama-se agonista a droga que apresenta afinidade pelo receptor e atividade intrnseca na clula; agonista parcial aquela que possui afinidade e atividade intrnseca reduzida; o agonista inverso a droga que apresenta afinidade e atividade intrnseca contrria a ao original da mesma. O antagonista possui afinidade mas no apresenta mesma atividade intrnseca. O conhecimento da localizao e funo do receptor de frmacos permite ao farmacologista prever com segurana os efeitos colaterais e interaes que possam ocorrer com o uso clnico dos medicamentos. O estudo do mecanismo de ao da droga de grande importncia, no s para o uso racional adequado e consciente da droga, como para a elucidao de fenmenos fisiolgicos e bioqumicos nos diversos nveis da estrutura do organismo ? Traar as curvas dose/efeito para agonistas e antagonistas

3) FARMACOCINTICA
A farmacocintica estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo, desde a sua administrao at a sua eliminao. Pode ser definida, de forma mais exata, como o estudo quantitativo dos processos de absoro, distribuio, biotransformao e eliminao dos frmacos ou dos seus metablitos. O frmaco no

cria aes no organismo, ele atua aumentando ou diminuindo o metabolismo em determinada situao. Existem conceitos bsicos na farmacocintica cuja compreenso fundamental para a utilizao dos medicamentos. O primeiro deles refere-se ao que chamado de biodisponibilidade: a quantidade de uma substncia que, introduzida no organismo, ganha a circulao e, portanto, torna-se disponvel para exercer sua atuao teraputica. Com a via intravenosa a biodisponibilidade de 100%, pois toda substncia alcana a corrente circulatria . Mas no caso da via oral (ou outra via que no a intravenosa), a absoro nunca total e, portanto, a substncia no ficar 100% disponvel, pois certo que parte no conseguir chegar corrente sangnea. Biodisponibilidade : a frao da droga no alterada que atinge seu local de ao aps a administrao por qualquer via. A concentrao mxima (Cmax) que a substncia atinge no plasma e o tempo mximo (Tmax) para aquela concentrao ser atingida, so aspectos do comportamento das drogas dentro do organismo utilizados como parmetros que definem as doses teraputicas, as reaes adversas e as intoxicaes com medicamentos . Bioequivalncia o aspecto no qual comparamos a biodisponibilidade de dois medicamentos, isto , como ambos se comportam no organismo em termos de disponibilidade para exercer sua ao teraputica. Caso ambos tenham Cmax e Tmax semelhantes, ou seja, AUC equiparveis, so considerados bioequivalentes. Assim tem-se um medicamento genrico, caso tenha passado pela prova da bioequivalncia, sendo sua biodisponibilidade semelhante quela do medicamento padro ou de referncia. Para ilustrar, usaremos um paciente que toma um comprimido de diclofenaco (Cataflam): Cintica: Ele desintegrado pelo estmago, absorvido pelo intestino vai para a corrente sangnea onde transportado at o local da inflamao. Dinmica: L o diclofenaco atua inibindo a atividade da ciclooxigenase e consequentemente diminui a produo de prostaglandinas as quais, por serem vasodilatadores potentes, aumentam a permeabilidade vascular e causam as reaes inflamatrias, ou seja, o diclofenaco diminue a produo de prostaglandinas e a inflamao.

Cintica: Depois de exercer sua funo o diclofenaco metabolizado pelo fgado e depois eliminado pelos rins.

Farmacodinmica

Farmacocintica

3.1) Absoro e distribuio das drogas

A absoro definida como a passagem de um frmaco de seu local de administrao para o plasma. A absoro deve ser considerada para todas as vias de administro exceto para a endovenosa. H casos, como a inalao de um aerossol, ou para aplicao tpica, em que a absoro no necessria para a ao do frmaco, mas para grande maioria, s ocorre ao farmacolgica se houver absoro. Dessa forma, a via de administrao um fator importante na ao teraputica do frmaco. Vias de Administrao de Frmacos a-) Administrao sublingual necessria uma resposta rpida, uma vez que a regio sublingual extremamente irrigada e conectada aos vasos de bom calibre, especialmente se o frmaco instvel ao pH gstrico ou metabolizado rapidamente pelo fgado. b-) Administrao oral Na grande maioria, os frmacos so tomados pela boca e engolidos. Via de regra cerca de 75% de um frmaco oralmente administrado so absorvidos em 1-3 h. Deve-se considerar a motilidade gastrintestinal, o fluxo sanguneo esplncnico, o tamanho das partculas, a formulao e fatores fsico-qumicos. As formas de administrao por via oral, como comprimidos, drgeas, cpsulas, xaropes so simples e prticos, conferindo comodidade ao usurio. Devido s necessidades teraputicas, as preparaes farmacuticas so formuladas normalmente de modo a produzir as caractersticas de absoro desejadas. Assim, as cpsulas podem ser elaboradas de modo a permanecerem intactas por algumas horas aps a ingesto, para retardar sua absoro ou os comprimidos podem ter um revestimento resistente com a mesma finalidade. Pode-se ter includo numa cpsula uma mistura de partculas de liberao lenta e rpida , para produzir absoro prolongada.Essas preparaes podem reduzir a frequncia de administrao necessria, e diminuir os efeitos adversos relacionados com elevadas concentraes plasmticas logo aps a administrao. c-) Administrao retal A administrao retal utilizada para frmacos que tm, necessariamente, produzir um efeito local, ou para a produo de efeitos sistmicos. A absoro por via

retal muitas vezes no confivel, mas esta via pode ser til em pacientes incapazes de tomar medicaes pela boca (apresentando vmitos, crianas, idosos, portadores de transtornos psiquitricos ou em estado de coma). d-) Administrao cutnea Esta utilizada principalmente quando se quer um efeito local sobre a pele. A absoro considervel, podendo levar aos efeitos sistmicos. Muitas drogas so mal absorvidas pela pele devido baixa solubilidade das mesmas. Tem-se aumentado o uso de formas de administrao transdrmica, em que o frmaco incorporado a uma embalagem presa com fita adesiva a uma rea de pele fina. Essas embalagens adesivas produzem um estado de equilbrio estvel e tm diversas vantagens, especialmente a facilidade de retirada no caso de efeitos indesejveis. Contudo, o mtodo s adequado para certos frmacos relativamente lipossolveis, e essas preparaes so caras. Muitos frmacos podem ser aplicados como gotas oculares, baseando-se na produo de seus efeitos pela absoro atravs do epitlio do saco conjuntival. e-) Administrao por inalao A inalao a via usada para anestsicos volteis e gasosos. Para esses agentes o pulmo serve como via de administrao e eliminao, e as trocas rpidas que so possveis em conseqncia da grande rea de superfcie e do grande fluxo sangneo permitem a obteno de ajustes rpidos na concentrao plasmtica. f-) Administrao por injeo A injeo endovenosa a via mais rpida e mais precisa para administrao de um frmaco. A concentrao mxima eficaz que chega aos tecidos depende fundamentalmente da rapidez da injeo. Na administrao endovenosa no ocorre absoro, apenas distribuio. A injeo subcutnea ou intramuscular de frmacos produz geralmente um efeito mais rpido que a administrao oral, mas a taxa de absoro depende muito do local de injeo e de fatores fisiolgicos , especialmente do fluxo sangneo local. Os fatores que limitam a velocidade na absoro a partir do local de injeo so: difuso atravs do tecido, remoo pelo fluxo sangneo local, formao de complexos entre frmacos (ex: insulina + protamina, benzilpenicilina) ou injees oleosas (para hormnios). As drogas comumente utilizadas apresentam um tamanho molecular pequeno e portanto essas drogas deixam facilmente a circulao por filtrao capilar, embora

isso possa ser modificado pela extenso de ligao da droga s protenas plasmticas como a albumina. Em presena de ligao s protenas, a concentrao de droga livre menor, a atividade farmacolgica diminui, e a depurao da droga por filtrao glomerular e por processos ativos tambm est diminuda. A protena ligada serve como reservatrio de frmaco. Uma droga extensamente ligada s protenas plasmticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que tambm apresente ligao extensa. Aps absoro o frmaco se distribui nos lquidos corporais podendo ser armazenado nos tecidos, metabolizado ou excretado diretamente. O volume de distribuio um volume aparente, pois a distribuio no se d de forma homognea nos lquidos corporais, e este parmetro definido como o volume de lquido necessrio para conter a quantidade total do frmaco no corpo na mesma concentrao presente no plasma. 3.2) Fatores que influenciam na absoro e distribuio das drogas Existem propriedades qumicas do frmaco e variaes fisiolgicas do organismo que interferem na sua absoro. Sabe-se que as drogas so absorvidas na sua forma ntegra, no ionizada, uma vez que as membranas celulares so essencialmente bicamadas lipdicas contendo vrias molculas proticas que regulam a homeostasia celular. Dessa forma o pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a frao da mesma na forma no ionizada que pode se difundir atravs das membranas celulares. Um conceito til o de que as substncias tendem a existir na forma ionizada quando expostos a ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portanto as drogas cidas so crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais bsicos; enquanto as drogas bsicas tornam-se crescentemente ionizadas com a diminuio do pH, em locais cidos. O coeficiente de partio, pode exercer papel importante na absoro da droga, pois reflete a solubilidade da molcula em um solvente lipdico em relao sua solubilidade em gua ou em um tampo fisiolgico. Outros fatores devem ser considerados: Natureza qumica da molcula Peso molecular Motilidade gstrica rea da superfcie de absoro Fluxo sangneo Eliminao pr-sistmica Ingesto com ou sem alimentos

4) TRANSPORTE DE FRMACOS ATRAVS DAS MEMBRANAS

A absoro, a distribuio, a biotransformao e a eliminao de uma substncia envolvem a sua passagem atravs das membranas celulares. Por conseguinte, essencial conhecer os mecanismos pelos quais os frmacos atravessam as membranas e as propriedades fsico-qumicas das molculas e das membranas que influenciam esta transferncia. A capacidade da droga em atravessar as paredes capilares, membranas celulares e outras barreiras, para circular livremente, depende em grande parte do tamanho e forma moleculares e da sua solubilidade em meios aquosos e lipdicos. Os seguintes mecanismos de transporte atravs de membranas so relevantes para o transporte das drogas.

4.1) Difuso passiva de drogas hidrossolveis: Depende, em grande parte, do tamanho molecular da droga. Isto se deve ao fato de canais aquosos da membrana celular ter em aproximadamente 8 e restringirem a passagem de qualquer molcula maior do que as que possuem peso molecular de 150. Esses canais da membrana celular consistem em vias atravs das protenas. No o principal mecanismo de transporte de drogas. 4.2) Difuso passiva das drogas lipossolveis: Principal mecanismo de transporte dos frmacos. A velocidade de difuso depende dos seguintes fatores: Concentrao da droga Coeficiente de partio leo/gua Concentrao de prtons (pH) rea para difuso da droga

4.3) Transporte Ativo : Ocorre entre membranas neuronais, clulas tubulares renais e hepatcitos. As caractersticas do transporte ativo: Seletividade Inibio competitiva Demanda de energia Saturabilidade Movimento contra um gradiente eletroqumico

4.4) Pinocitose e Fagocitose: A pinocitose envolve a invaginao de uma parte da membrana celular e o encerramento, no interior da clula, de uma pequena vescula contendo componentes extracelulares .O contedo da vescula pode ento ser liberado na clula ou expulso pelo outro lado desta. Este mecanismo parece ser importante no transporte de algumas macromolculas, mas no h nenhuma evidncia de que contribua de modo aprecivel para o movimento de molculas pequenas. 4.5) Difuso Facilitada: Transporte mediado por transportadores, no qual no existe demanda de energia e o movimento da substncia a favor do gradiente eletroqumico. A difuso facilitada ocorre principalmente para substncias endgenas, que tm baixa velocidade de difuso simples pelas membranas. 4.6) Passagem atravs de lacunas intercelulares: Nos capilares o fluxo macio atravs dos poros intercelulares o principal mecanismo de passagem de frmacos, com exceo do Sistema Nervoso Central. Estas lacunas intercelulares so suficientemente grandes para que a difuso atravs da maioria dos capilares seja limitada pelo fluxo sangneo e no pela lipossolubilidade ou pH (no precisa ocorrer passagem pelas membranas). Isto um fator importante na filtrao pelos glomrulos nos rins e na absoro de drogas administradas por via IM e SC.

5) BIOTRANSFORMAO DE FRMACOS

A maioria das drogas metabolizada antes da catabolizao no organismo. Aps as reaes de metabolizao, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolveis e com menor atividade biolgica. As reaes de metabolizao das drogas foram classificadas em duas categorias com processos de fases 1 e 2. Os processos de fase 1 envolvem oxidao, reduo, e hidrlise. Essas reaes fornecem um grupo funcional que aumenta a polaridade da droga, e um stio que utilizado em reaes para o metabolismo de fase 2. Nessa fase ocorre converso do frmaco original em um metablito mais polar atravs de oxidao, reduo ou hidrlise. O metablito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, s vezes, mais ativo que a molcula original. Quando o prprio metablito a forma ativa, o composto original denominado pr-droga (p. ex. enalapril). Assim, as pr-drogas so compostos qumicos convertidos em substncias farmacologicamente ativas aps a biotransformao. Os processos de fase 2 envolvem a conjugao ou reaes sintticas em que um grupamento qumico grande ligado molcula. Isto tambm aumenta a solubilidade em gua e facilita a excreo do metablito. Deve-se ressaltar que um mesmo frmaco pode sofrer vrias vias de metabolizao no organismo, e que no necessariamente ambas as fases ou na ordem que elas se apresentam. As enzimas que metabolizam as drogas apresentam uma multiplicidade de formas e diferenas inter-individuais na expresso gentica que podem contribuir para as diferenas inter-individuais no metabolismo das mesmas. A sntese enzimtica elevada como resultado da presena de um composto qumico exgeno referida como induo, e pode ser decorrente de alteraes nos cidos nuclicos, ou nos processos ps-traduo, por exemplo. Esta estimulao pode ser produzida por certas drogas e constituintes alimentares, lcool e tabagismo. Embora o fgado seja considerado o rgo mximo de metabolizao das drogas, a maioria dos tecidos capaz de metabolizar drogas especficas, isso vai depender da expresso gentica da enzima no tecido. a-) Metabolismo de fase 1 - Oxidao: Grande parte do metabolismo oxidativo das drogas catalisada pelos citocromos P-450, que constituem uma superfamlia de isoformas enzimticas das protenas.

As enzimas do citocromo so susceptveis induo enzimtica. Os frmacos so catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que fazem N- e O- desalquilao, hidroxilao de cadeia lateral e de anel aromtico, formao de sulfxido, N- oxidao, N- hidroxilao, desaminao de aminas primrias e secundrias e substituio de um tomo de enxofre por um de oxignio (dessulfurao). A maioria das reaes oxidativas realizada por um grupo de hemoprotenas estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que so encontradas principalmente no retculo endoplasmtico heptico, porm podem ocorrer tambm no crtex adrenal, nos rins, na mucosa intestinal, os quais so locais de metabolizao de droga. Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a Diaminooxidase (DAO) que so mitocondriais e desaminam oxidativamente aminas primrias e aldedos. A MAO est envolvida no metabolismo das catecolaminas e alguns antidepressivos so seus inibidores e podendo interferir no metabolismo de outras drogas.A DAO metaboliza histamina. - Reduo: As reaes de reduo so muito mais raras que as de oxidao, mas algumas delas so importantes, por exemplo as que envolvem a converso de um grupo cetona em hidroxila. Os glicocorticides so administrados como cetonas que devem ser reduzidas a compostos hidroxilados correspondentes. Existem reaes de reduo que tambm envolvem enzimas microssmicas. O frmaco warfarina inativado por converso de um grupo cetnico em um grupo hidroxila. - Hidrlise: As reaes hidrolticas podem envolver enzimas microssmicas hepticas, ou ocorrerem no plasma e em muitos tecidos. Tanto ligaes ster, como amida so susceptveis hidrlise, as primeiras mais facilmente que as ltimas. As proteases hidrolisam os polipeptdeos e protenas e tm grande importncia na aplicao teraputica. b-) Metabolismo de fase 2 - Conjugao:

Se houver um stio adequado, que pode decorrer da fase 1 ou que ela j pode possuir naturalmente, a molcula do frmaco susceptvel conjugao, isto , a fixao de um grupo substitutivo. Os grupos mais freqentes envolvidos na formao de conjugados so: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil. Exemplo:

Exemplo do cido acetilsaliclico que por hidrlise metabolizado a cido saliclico (que ainda possui atividade farmacolgica) e depois conjugado ao cido glicurnico ou a glicina, gerando, portanto, dois metablitos diferentes, que j no apresentam atividade e so mais hidrossolveis, sendo facilmente excretados pelos rins.

6) EXCREO DAS DROGAS

As drogas podem ser excretadas por vias incluindo os rins(urina), o trato gastrintestinal(bile e fezes), os pulmes(ar exalado), glndula mamria e suor, sendo as mais comuns a via renal e fecal. A pele e o cabelo no so rgos de excreo, mas servem de depsito para algumas substncias. 6.1) Excreo renal Os produtos do metabolismo de fase 1 e de fase 2 , so quase sempre eliminados mais rapidamente que o composto original. H trs processos responsveis por essas grandes diferenas na excreo renal: Filtrao glomerular Reabsoro ou secreo tubular ativa Difuso passiva atravs do epitlio tubular pH compatvel com o da urina: a influncia do pH na excreo de drogas notria.O pH final da urina, entretanto, pode variar de 4,5 a 8 de acordo com a acidez ou alcalinidade da urina. Se esta estiver cida, teremos reabsoro de cidos fracos (saliclico,barbitrico,sulfonamidas.); se estiver bsica, teremos a reabsoro de bases fracas (anfetamina.). A presena de nefropatias pode prejudicar a excreo de algumas drogas. As interaes entre drogas podem alterar a velocidade de eliminao das drogas por qualquer uma das vias excretoras (por exemplo fezes, bile, suor, lgrimas e pulmes). Todavia, as nicas interaes desse tipo que foram alvo de estudos cuidadosos so as que envolvem a excreo renal. As unidades anatmicas funcionais do rim so os nfrons. O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomrulos, que filtram parte da gua plasmtica e seu contedo. Muitas substncias tambm so excretadas nos tbulos proximais. A maior parte da gua reabsorvida ao longo do nfron, seqencialmente pelos tbulos proximais distais e coletores. Numerosas substncias tambm podem ser reabsorvidas pelo epitlio tubular e liberadas no lquido intersticial renal e, a seguir, no plasma. Consequentemente, a excreo renal de drogas resulta de trs processos: filtrao glomerular, secreo tubular e reabsoro tubular.

Assim:

A) FILTRAO GLOMERULAR A filtrao glomerular limitada pelo tamanho dos poros no endotlio capilar e pela membrana de ultrafiltrao (400 600 A). Desse modo, somente as pequenas molculas so filtradas pelos glomrulos no lquido tubular. As macromolculas, inclusive a maioria das protenas, no podem atravessar o filtro. Assim somente as drogas livres que no esto ligadas s protenas plasmticas podem ser filtradas. O processo de filtrao passivo e relativamente lento, limitado pela velocidade de difuso atravs do filtro e fluxo sangneo. B) SECREO TUBULAR As clulas dos tbulos contornados proximais transportam ativamente certas substncias do plasma para a urina tubular. Neste local, a transferncia das drogas ocorre contra o gradiente de concentrao pois as drogas tornam-se relativamente concentradas no interior da luz tubular. O processo de transporte ativo caracteriza-se por: Necessidade de energia

 Cintica de saturao, ou seja , uma droga precisa de um transportador (protena da membrana celular) para atravessar as membranas, portanto se duas drogas utilizarem o mesmo transportador elas competiro entre si. A secreo tubular ativa um processo relativamente rpido, que depura rapidamente toda a droga do sangue. Existe pelo menos dois mecanismos de transporte, um para substncias cidas e outra para substncias bsicas. Os cidos orgnicos (como a penicilina) e metablitos (como os glicurondeos so transportados pelo sistema que secreta substncias endgenas (como por exemplo o cido rico). Bases orgnicas, como o tetraetilamnio, so transportadas por um sistema separado que secreta colina, histamina e outras bases endgenas. C) REABSORO TUBULAR

Pode ocorrer via transporte ativo principalmente para substncias endgenas como a glicose e cido rico. A maioria dos frmacos so reabsorvidos pelo processo passivo. Essas substncias deixam o filtrado para penetrar nas clulas tubulares e devem ser capazes de sair novamente da clula para circular no sangue. Desse modo, devem atravessar pelo menos duas membranas lipdicas. Como devemos lembrar as substncias lipossolveis so capazes de atravessar as membranas celulares e, por tal motivo, sofrem reabsoro passiva. Em geral, as molculas com cargas no tm capacidade de atravessar as membranas das clulas epiteliais tubulares e, por isto, so excretadas na urina. Foram observados os seguintes tipos principais de interaes ao nvel de excreo: A filtrao glomerular de drogas aumenta em conseqncia de seu deslocamento da albumina. A secreo tubular de drogas diminuda por competio pelos sistemas de transporte ativo (por exemplo, a probenecida bloqueia a secreo de penicilinas), com conseqente prolongamento de sua meia-vida no organismo. A reabsoro tubular das drogas diminuda em alguns casos por diurticos. As drogas cidas (salicilatos, barbitricos) tm sua reabsoro diminuda por alcalinizantes da urina como NaHCO3, acetazolamina, etc. As drogas de carter bsico (anfetaminas, metadona, quinidina e procainamida) tm sua reabsoro diminuda por acidificantes da urina como por exemplo, cido ascrbico, NH4Cl.

Esses processos decorrem de alteraes na ionizao da droga, modificando consequentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de ser reabsorvida no sangue a partir dos tbulos renais aumentado assim a depurao renal da droga. A alterao significativa da eliminao do frmaco por causa de mudana do pH urinrio depende da magnitude e da persistncia dessa mudana. Em alguns casos a alcalinizao da urina pode produzir uma elevao de quatro a seis vezes na excreo de uma droga cida como o salicilato, enquanto a cimetidina e amiodarona podem inibir a excreo de drogas bsicas como a procainamida. Um exemplo da explorao deste tipo de interao a utilizao de bicarbonato como alcalinizante da urina para aumentar a eliminao de barbitricos em casos de intoxicao. A determinao da velocidade de excreo de certas drogas pelos rins serve como valioso subsdio no diagnstico da funo renal. Pode ser obtido pelo mtodo de depurao ou Clearance, que consiste em medir a quantidade absoluta de uma substncia excretada pelos rins em um minuto, relacionando-a com sua concentrao plasmtica. DEPURAO OU CLEARANE Quantidade de frmaco removida do organismo/ unidade de tempo. CL=VD.Kel * constante de eliminao: a frao da droga eliminada do corpo ,em qualquer perodo de tempo. Kel = 0.69 t1/2 * volume de distribuio: o volume aparente de distribuio. . VD = dose. co

7) INIBIO ENZIMTICA
A inibio das enzimas microssomais: - Diminui a velocidade de produo de metablitos - Diminui a depurao total

- Aumenta a meia vida da droga no soro - Aumenta as concentraes sricas da droga livre e total - Aumenta os efeitos farmacolgicos se os metablitos forem inativos Os inibidores clinicamente importantes da biotransformao de drogas incluem: Exposio aguda ao etanol Cloranfenicol e alguns outros antibiticos Cimetidina Dissulfiram Propoxifeno Metronidazol O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldedo Desidrogenase e provoca a acmulo de acetaldedo aps o consumo de lcool. Dentre as numerosas enzimas que sofrem interferncia de inibidores, assumem especial importncia as colinesterases, a Monoaminooxidase (MAO), Aldedo Desidrogenase, lcool Desidrogenase e o Citocromo P450.

8) INDUO ENZIMTICA
A estimulao da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substncias representa importante problema clnico. Centenas de drogas, inclusive analgsicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranqilizantes, estimulam a sua prpria biotransformao e a de outras drogas. A induo enzimtica: - Aumenta a velocidade de biotransformao heptica da droga - Aumenta a velocidade de produo dos metablitos - Aumenta a depurao heptica da droga - Diminui a meia-vida srica da droga - Diminui as concentraes sricas da droga livre e total - Diminui os efeitos farmacolgicos se os metablitos forem inativos. As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas na biotransformao de drogas no ser humano incluem os barbitricos (por exemplo, fenobarbital), hidrocarbonetos da fumaa de cigarro, carbamazepina, ingesto crnica e excessiva de etanol e rifampicina. No caso dos barbitricos so necessrios cerca de 4 a 7 dias para que surja algum efeito clinicamente significativo e podem ser necessrios duas a quatro semanas para que desaparea a induo enzimtica. Muitas enzimas so capazes de aumentar em quantidade e em atividade, respostas a certas substncias conhecidas como indutoras. Um indutor pode estimular ativamente a sntese de uma enzima.

Em muitos casos, um indutor tambm um substrato para a enzima que ele induz, porm alguns substratos no so bons indutores e alguns indutores no so substratos. O citocromo P450 rapidamente induzido por muitas drogas.

9) INTERAES DE MEDICAMENTOS COM ALIMENTOS

O alimento pode causar alteraes nos efeitos farmacolgicos ou na biotransformao do frmaco e este , por sua vez, pode modificar a utilizao do nutriente, com implicaes clnicas tanto na eficcia teraputica medicamentosa como na manuteno do estado nutricional. A ocorrncia dessas interferncias progride ao longo do trato gastrointestinal, sendo desprezvel ao nvel da boca, garganta e esfago, maior no estmago e intensa durante a passagem pelo intestino. As interaes so dependentes de: Natureza dos nutrientes Elementos que compem o alimento Caractersticas do frmaco Tempo de trnsito nos diferentes segmentos do tubo digestivo Freqncia de contato com as vilosidades intestinais Mecanismos de absoro intestinal

O volume, a temperatura, a viscosidade, a presso osmtica, o carter cido bsico dos alimentos, altera o tempo de esvaziamento gastrintestinal e as condies de solubilizao atravs da formao de quelatos ou complexos e, consequentemente, absoro de frmacos. De forma semelhante, os frmacos modificando a motilidade gastrointestinal, o pH intra-lumenal, a morfologia celular da mucosa e a atividade de enzimas intestinais, a flora bacteriana e formando complexos mais ou menos insolveis, alteram a solubilizao e a absoro de nutrientes. Os alimentos alcanando o intestino aps um perodo de tempo varivel de acordo com a natureza do bolo alimentar, estimulam mais ou menos a secreo da bile. Os cidos e sais biliares, pelas suas propriedades tensoativas e a capacidade de formar meio coloidal, aumenta a dissoluo e favorecem a absoro de nutrientes e de frmacos. Esse mecanismo explica o aumento da absoro de certos frmacos lipossolveis quando administrados durante uma refeio gordurosa. O estado nutricional, por exemplo, aumenta ou retarda as funes digestivas, hepticas e pancreticas, influenciando o metabolismo ou a biotransformao tanto na

mucosa intestinal, como no fgado. Desta forma, a meia-vida plasmtica de muitos frmacos pode ser reduzida quando dietas forem predominantes proticas ou aumentado com dietas ricas em acares e gorduras, uma vez que os aminocidos aumentam a atuao enzimtica do sistema citocromo P450 heptico, enquanto os glicdios e cidos graxos exercem efeitos opostos no mesmo sistema enzimtico. As interaes por competio pelas protenas plasmticas podem ser intensificadas em estado subnutricionais devido a hipoalbuminemia. Do ponto de vista clnico, as interaes entre os alimentos e frmacos so importantes quando houver diminuio da eficcia teraputica, aumento de efeitos txicos ou quando resultarem em m absoro e utilizao incompleta de nutrientes, comprometendo o estado nutricional ou acentuando a desnutrio j existente. Tais situaes despertam interesse particularmente em pacientes com idade avanada, devido presena muitas vezes de doenas crnicas e utilizao de mltiplos medicamentos. Em algumas circunstncias, recomenda-se a administrao de determinados medicamentos com o estmago cheio, a fim de minimizar a ao irritativa destas drogas sobre a mucosa gastrointestinal. Em muitos casos, a prpria ao pretendida do medicamento exige que ele seja administrado de forma seqencial com as refeies. Tal seria o caso dos digestivos (euppticos ou antidisppticos) e muitas vezes dos antiemticos, medicamentos utilizados no tratamento da hiper acidez gstrica e lcera pptica, antiflatulentos (antifisticos), hepatoprotetores, vitaminas, etc. Alm disso, o tipo de alimentao ingerida pode dificultar ou impedir a ao de medicamentos como, por exemplo, a ingesto excessiva de aucares em pacientes fazendo uso de antidiabticos ou dieta inadequada no caso de doentes usando medicamentos hipocolesterolemiantes, antigotosos, antihipertensivos e diurticos etc. Assim, a ingesto de um medicamento longe, prximo, imediatamente antes ou depois e durante as refeies pode ter muita importncia na obteno de efeito desejado. Tais fatos devem ser do conhecimento do profissional que deve advertir seus pacientes a respeito.

Exemplos de interaes entre alimentos e medicamentos:

- Medicamentos cidos fracos: Como cido acetilsaliclico, aminoglicosdeos, barbitricos, diurticos, penicilinas, sulfonamidas, podem ter sua excreo aumentada por dietas predominantemente alcalinas, devido alcalinizao da urina pelos resduos alcalinos dos alimentos.

- Bases fracas: Amitriptilina, anfetamina, cloroquina, morfnicos, teofilina podem ter sua excreo aumentada por dietas predominante cida ou que gerem metablitos cidos (como a ameixa, carnes, frutos do mar, pes, biscoitos, bolachas) devido acidificao da urina. A tiramina presente em alimentos com queijos fermentados, iogurte, chocolate, vinho tinto, cerveja, carnes e peixes embutidos ou defumados, atuam liberando noradrenalina nas terminaes adrenrgicas, o que pode potencializar os efeitos dos IMAO causando crises hipertensivas. A Piridoxina (Vit. B6) acelera a converso da L-Dopa em dopamina plasmtica pela ativao da Dopa Descarboxilase. O cido tnico presente no caf, ch, mate, frutas e vinhos pode precipitar vrios tipos de medicamentos como clorpromazina, flufenazina, prometazina, alcalides, entre outros. As tetraciclinas, apesar de irritarem o estmago, devem ser administrada longe das refeies, pois alm de formar complexos insolveis com o clcio de leite e derivados, as tetraciclinas so instveis em meio cido e a diminuio da motilidade gastrointestinal pelos alimentos diminui a sua absoro. A L-Dopa e a Metildopa competem com os aminocidos provenientes de uma dieta protica, pelo transporte para o Sistema Nervoso Central. Penicilina V deve ser administrada pelo menos com 2 horas de diferena com as refeies, pois estas aumentam a ocorrncia da inativao (abertura do anel betalactmico). Os alimentos causam retardo do esvaziamento gstrico, da liberao e da dissoluo de muitos medicamentos diminuindo e/ou prolongando o seu tempo de absoro. Medicamentos muito lipossolveis, como Carbamazepina, Fenitona, Griseofulvina, Nitrofurantona, tem sua absoro aumentada com dietas hiperlipdicas, pois aumenta a excreo de sais biliares, a formao de miclios e a solubilizao. Medicamentos de difcil absoro gastrointestinal ou instveis em meio cido devem ser administrados longe das refeies. Os medicamentos que causam efeitos irritativos sobre a mucosa gastrointestinal como os Antiinflamatrios no esterides (AINE) devem ser administrados junto com as refeies. A ingesto de alimentos com o propranolol reduz o efeito de primeira passagem e aumenta a sua biodisponibilidade. Interaes de medicamentos com lcool.

O Etanol sob a forma de bebida alcolica, a substncia psicoativa mais consumida no mundo. Alm do comprometimento de rgos como o fgado, corao e pncreas, o consumo excessivo e crnico de etanol ocasiona dano cerebral, levando a incapacidade fsica e intelectual. Ademais, as deficincias nutricionais, particularmente as vitamnicas, comuns em alcolatras, so responsveis por sndromes neuropsiquitricas como a psicose de Korsakoff, a polineuropatia e a encefalopatia de Wernicke. Devido a seu baixo peso molecular (46) CH3CH2OH , o etanol atravessa facilmente os canais de gua das membranas celulares. Consequentemente, distribuise e se equilibra rapidamente em todo o lquido contido no organismo; se difunde para todos os tecidos e compartimentos, incluindo o SNV, suor, urina e respirao . Sob o ponto de vista farmacolgico, o etanol um depressor do sistema nervoso central. A ao depressora do etanol se exerce de modo no seletivo. Em doses moderadas, o etanol tem efeito euforizante. Esta desinibio resultante da depresso dos sistemas inibitrios. Com o aumento da dose, evolui para fala incompreensvel, diminuio da acuidade visual e mental, incoordenao motora, perda de conscincia, coma e morte. Doses moderadas de etanol provocam vasodilatao perifrica com ruborizao e perda de calor, acarretando a instalao de hipotermia, que pode levar morte, dependendo das condies climticas. Estimulam as secrees gstricas e salivares. O etanol tem efeito diurtico, pois inibe a liberao do hormnio antidiurtico pela hipfise posterior. Muitos efeitos do lcool se devem a seu metabolismo:

 Biotransformao do Etanol Uma quantidade insignificante de etanol conjugada aos cidos glicurnico e sulfrico e excretada pela urina. De longe, a reao de biotransformao mais importante , entretanto, a oxidao em acetaldedo e da para acetato, que ocorre primariamente no fgado. Os trs principais mecanismos enzimticos responsveis por sua oxidao em acetaldedo so; lcool desidrogenase, catalase e sistema microssomal de oxidao do etanol (SMOE) que essencialmente parte do citocromo P450. A lcool desidrogenase a enzima mais importante para a oxidao do etanol. Entretanto a ingesto crnica de lcool leva a uma induo e aumento da taxa de oxidao pelo Citocromo P450.

O Acetato convertido em acetil-CoA no fgado, que oxidada ou convertida em aminocidos, cidos graxos ou glicognio da mesma forma que a acetil-CoA proveniente de outros tecidos.

Efeitos metablicos do lcool.

Elevao de lactato e de acidose metablica. Como o lactato inibe a secreo renal de cido rico, pode precipitar ataques de gota. O aumento do nvel de NADH, estimula a sntese de cidos graxos no fgado, enquanto a oxidao via ciclo de Krebs est bloqueada. Acmulo de Triglicerdios neutros no fgado e lipidemia. O aumento de NADH e a diminuio de piruvato provocam reduo de gliconeognese. Conseqentemente, se o suprimento de glicognio heptico

estiver depletado pela falta de uma ingesto alimentar adequada, o etanol causar hipoglicemia. A ingesto crnica e acentuada de lcool aumenta no somente a oxidao mas tambm o consumo de O2. Conseqentemente, o risco de hipxia no fgado est aumentado, causando necrose das clulas hepticas nos alcolatras.

Interaes entre medicamentos e etanol

As interaes do lcool com os medicamentos podem se dar nos seguintes sentidos:

- Ingesto aguda de lcool concomitante com medicamentos

O etanol estimula a secreo cida, desnatura certos frmacos, retarda o esvaziamento gstrico e facilita a dissoluo de substncias lipossolveis, causando, ocasionalmente, a absoro de substncias que, em outras circunstncias, no seriam absorvidas. Na presena de etanol no organismo o metabolismo de muitas drogas como benzodiazepnicos, barbitricos, tetraciclinas, antidepressivos, hipoglicemiantes orais, etc. esto com o seu metabolismo diminudo, podendo exacerbar seus efeitos. Uma interao muito relevante potencializao do efeito depressor do SNC do lcool por ansiolticos, hipnticos e sedativos. A depresso resultante desta interao bem maior que a simples soma dos efeitos. Consistindo, com freqncia, grave ameaa vida. Nessas circunstncias, a morte pode advir por falncia cardiovascular, depresso respiratria ou grave hipotermia.

Concentraes sanguneas de barbitricos e etanol associados ocorrncia de morte em vrios grupos de pacientes com superdosagem.

Concentrao mdia de barbitrico no sangue (mg/l) Morte por Barbitrico apenas 3,67 Morte por Barbitrico + Etanol 2,55 Concentrao mdia de barbitrico no sangue (mg/l) Morte por Etanol apenas 6500 Morte por Barbitrico + Etanol 1750 O lcool pode interferir no tratamento da gota, uma vez que diminui a excreo do cido rico devido ao aumento de lactato (que compete pela secreo de cido rico) A vasodilatao produzida pela nitroglicerina aumentada pelo etanol, podendo levar a hipotenso. O lcool diminui acentuadamente a capacidade motora e alerta em pacientes usando anti-histamnicos, anticonvulsivantes, anfetaminas e antidepressivos. Devido ao efeito hipoglicemiante do lcool, ele pode aumentar o risco de hipoglicemia grave em pacientes diabticos, que fazem uso de hipoglicemiantes.

- Ingesto crnica de lcool que causam mudanas bioqumicas e fisiolgicas e alteram a ao dos medicamentos.
Consumo excessivo de etanol interfere com a absoro de nutrientes essenciais, levando a deficincias minerais e vitamnicas. cido acetilsaliclico pode causar hemorragia gastrointestinal devido a seu efeito aditivo de irritao gstrica. Acelerao de biotransformao de frmacos, em decorrncia da induo de enzimas hepticas. Os consumidores crnicos de bebidas alcolicas desenvolvem tolerncia ao etanol e a outros frmacos (tolerncia cruzada). Essa tolerncia devida, em parte,

adaptao do sistema nervos central (tolerncia farmacodinmica) e induo enzimtica (tolerncia farmacocintica). Assim os alcolatras, quando sbrios, necessitam de doses maiores que os abstmios para evidenciar efeitos farmacolgicos de anticoagulantes, anticonvulsivantes, antidiabticos, antimicrobianos e outros frmacos biotransformados pelo sistema oxidase de funo mista. Tendo em vista que a tolerncia persiste por vrios dias ou mesmo semanas, aps a interrupo do consumo abusivo do lcool, esses frmacos devem ser prescritos em doses maiores para pacientes em fase de recuperao do alcoolismo. Medicamentos e produtos que tm efeitos hepatotxicos como Clorofrmio, Paracetamol, Isoniazida tem sua hepatotoxicidade aumentada pelo efeito aditivo do lcool.

Interaes em nvel de biotransformao do etanol

Alguns frmacos como cido etacrnico, fenilbutazona, clorpromazina, hidrato de cloral, inibem a lcool desidrogenase, promovendo o acmulo de etanol no organismo elevando a exacerbao de seus efeitos. Algumas substncias, Dissulfiram, Metronidazol, Griseofulvina, Tolbutamida, Fentolamina, Cloranfenicol, Quinacrina, Cefalosporinas, inibem a aldedo desidrogenase, elevando a concentrao sangnea em 5-10 vezes de acetaldedo e desencadeando a sndrome do acetaldedo ou Antabuse. Essa sndrome caracteriza-se por intensa vasodilatao, cefalia, dificuldade respiratria, nusea, vmito e taquicardia. Interaes medicamentosas potencialmente perigosas podem ocorrer durante o tratamento com o dissulfiram, pois este interfere com o sistema oxidase de funo mista e inibe a biotransformao de antidiabticos, anticonvulsivantes, benzodiazepnicos, antimicrobianos e outros frmacos.

II - FARMACOLOGIA DE SISTEMAS Frmacos que atuam sobre o SNA

A diviso autnoma do sistema nervoso amplamente independente no sentido de que suas atividades no esto sob controle voluntrio direto. Ela diz respeito fundamentalmente s funes viscerais necessrias vida.

Anatomicamente, o sistema nervoso autnomo consiste em duas divises principais: a diviso simptica, que parte da regio tracolombar da coluna vertebral, e a diviso parassimptica , crniossacral. Os termos simptico e parassimptico, so anatmicos, e no necessariamente apresentam aes antagonistas. A atividade simptica tende a predominar no estresse (resposta de luta ou fuga), sendo altamente catablico. J a atividade parassimptica predomina durante a saciedade e o repouso, sendo anablico. Entretanto ambos sistemas funcionam continuamente, quando o corpo no est em nenhum extremo. As fibras pr ganglionares do SNA so colinrgicas, ou seja agem por liberao de acetilcolina. As fibras ps ganglionares do simptico so adrenrgicas, agem por liberao da norepinefrina, e as do parassimptico so tambm colinrgicas. importante lembrar que numa terminao nervosa ocorrem os processos de sntese, armazenamento, e liberao. Junto aos neurotransmissores pode haver liberao de outras molculas, como peptdeos p.ex., que podem atuar como cotransmissores, ainda no totalmente conhecidos. As terminaes dos neurnios colinrgicos possuem um grande nmero de pequenas vesculas ligadas membrana, concentradas perto da poro sinptica da clula, elas contm acetilcolina em alta concentrao e alguns co-transmissores. A maior parte da acetilcolina sintetizada no citoplasma a partir da colina proveniente da alimentao, e do acetil CoA que sintetizada nas mitocndrias a partir do ciclo de Krebs, atravs da ao cataltica da enzima colina-acetiltransferase. A liberao do transmissor ocorre quando um potencial de ao atinge o terminal e dispara um influxo de ons Ca2+ que desestabiliza as vesculas de armazenamento. Ocorre a fuso das membranas vesiculares com a membrana neuronal e expulso das molculas para a fenda sinptica, a acetilcolina liberada pode ligar-se aos receptores, colinoceptores, e finalmente encontram uma molcula de acetilcolinesterase que degrada a acetilcolina em colina, que ser utilizada para a sntese de outra molcula, e acetato que muito hidrossolvel e se difunde no citoplasma. Os neurnios adrenrgicos tambm estocam suas substncias transmissoras em vesculas ligadas membrana, mas a sntese de catecolaminas mais complexa que a da acetilcolina. Na medula adrenal e em certas reas do crebro, a norepinefrina convertida em epinefrina. Vrios mecanismos de transporte no terminal nervoso adrenrgico so stios de ao de drogas. Um deles transporta noradrenalina para o citoplasma da clula, e pode ser inibido por frmacos do tipo da cocana e antidepressivos tricclicos. Um outro transporte de alta afinidade para catecolaminas localizado dentro da vescula de armazenamento, e pode ser inibido pela classe dos alcalides da reserpina. O mecanismo de liberao de NOR na fenda sinptica parece ser clcio dependente como para a acetilcolina, aps serem liberadas ligam-se aos adrenoceptores e so metabolizadas por vrias enzimas, em especial pela monoaminooxidase. Os produtos metablicos so excretados na urina, uma estimativa da

renovao das catecolaminas pode ser obtida por anlise laboratorial. O VMA (cido vanil mandlico) um metablito usado como elemento de diagnstico, dosado na urina de 24h, e em altos nveis significa liberao em excesso de NOR, que pode ser devida a uma situao de estresse, hipertenso ou tumor na glndula supra renal conhecido como feocromocitoma. O fim da transmisso noradernrgica resulta em vrios processos incluindo a difuso para longe do stio receptor, com metabolizao final no plasma ou fgado, e recaptao para a terminao nervosa (captao 1) ou para a glia ou msculo liso perissinptico (captao 2). FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTNOMO O sistema autnomo controla: msculo liso (visceral e vascular); secrees excrinas (e algumas endcrinas); freqncia e fora do corao; alguns processos metablicos (por ex. utilizao da glicose). Os sistemas simptico e parassimptico possuem aes opostas em algumas situaes. Por exemplo, controle da freqncia cardaca, msculo liso gastrointestinal, mas no em outros (como glndulas salivares, msculo ciliar). A atividade simptica tende a predominar no estresse - resposta de luta ou fuga enquanto a atividade parassimptica predomina durante a saciedade e o repouso. Entretanto, ambos os sistemas funcionam continuamente, quando o corpo no est em nenhum extremo.

- Transmissores do sistema nervoso autnomo

Os principais transmissores so a acetilcolina e a noradrenalina. Os neurnios pr-ganglionares so colinrgicos; a transmisso ganglionar ocorre via receptores nicotnicos da Ach, embora tambm haja receptores muscarnicos da Ach excitatrios presentes nas clulas ps-ganglionares. Os neurnios parassimpticos ps-ganglionares so colinrgicos, atuando em receptores muscarnicos de rgos-alvo. Os neurnios simpticos ps-ganglionares so principalmente noradrenrgicos, embora alguns sejam colinrgicos, como exemplo, as glndulas sudorparas.

 Outros transmissores alm da noradrenalina e acetilcolina (transmissores NANC) ocorrem em vrias situaes, principalmente no sistema nervoso entrico, mas tambm em vrias partes dos sistemas simptico e parassimptico. Os transmissores NANC incluem 5 - HT, ATP, dopamina, GABA e vrios neuropeptdeos. A co-transmisso pode ser um fenmeno geral. RECEPTORES DA ACETILCOLINA A principal subdiviso em subtipos nicotnicos (nAChR) e muscarnicos (mAChR). Os nAChR so diretamente acoplados aos canais catinicos e medeiam transmisso sinptica excitatria rpida na juno neuromuscular, gnglios autnomos e em vrios stios do SNC. Os nAChR musculares e neuronais diferem em sua estrutura molecular e farmacolgica. Os mAChR so receptores acoplados protena G, causando: ativao da fosfolipase C (portanto, a formao de InsP3 e DAG como segundos mensageiros) inibio da adenilato-ciclase ativao dos canais de potssio ou inibio dos canais de clcio. Os mAChR medeiam efeitos da Ach nas sinapses, causando secreo,contrao do msculo liso visceral, relaxamento vascular. Todos os mAChR so ativados pela Ach e bloqueados pela atropina. H tambm agonistas e antagonistas seletivos para os subtipos. DROGAS QUE ATUAM NOS RECEPTORES MUSCARNICOS - AGONISTAS MUSCARNICOS Importantes compostos incluem a ACh, carbacol, metacolina, muscarina e pilocarpina. Variam em seletividade muscarnica / nicot nica e na susceptibilidade a colinesterase.

 Os principais efeitos so bradicardia e vasodilatao endotlio-dependente, levando reduo da presso arterial; contrao do msculo liso vesical (intestino, bexiga, brnquios, etc.); secrees excrinas; constrio pupilar e contrao do msculo ciliar, levando reduo da presso intra-ocular. O principal uso no tratamento do glaucoma (principalmente a pilocarpina). - ANTAGONISTAS MUSCARNICOS As substncias mais importantes so atropina, hioscina e pirenzepina. Os principais efeitos so: inibio das secrees, taquicardia, dilatao pupilar e paralisia de acomodao; relaxamento do msculo liso (intestino, brnquios, vias biliares, bexiga); inibio da secreo de cido gstrico (principalmente pirenzepina); efeitos no SNC (principalmente excitatrios com a atropina; depressor, incluindo amnsia, com a hioscina), incluindo efeito antiemtico e antiparkinsoniano. Principais usos: pr-medicao anestsica (principalmente hioscina); lcera pptica (principalmente pirenzepina); hipermotilidade gastrointestinal; em oftalmologia, para produzir midrase; cinetose (principalmente hioscina); distrbios motores extrapiramidais. ? Exemplo de especialidades farmacuticas de colinrgicos diretos muscarnicos. ? Citar alguns exemplos de especialidades farmacuticas que encerram atropina ou homatropina ou hiosciamina ou mesmo beladona com alcalides totais. COLINESTERASE E DROGAS ANTICOLINESTERSICAS H duas formas principais de colinesterase (ChE): acetilcolinesterase (AChE), que se liga membrana, relativamente especfica para a ACh e responsvel pela rpida hidrlise da Ach nas sinapses colinrgicas; butilcolinesterase (BChE) ou pseudocolinesterase, que relativamente no seletiva e est presente no plasma e vrios tecidos. Ambas as enzimas pertencem famlia das hidrolases sricas.

 As drogas anticolinestersicas so de trs tipos principais: ao curta (edrofnio); ao mdia (neostigmina, fisostigmina); irreversvel (organofosforados, diflos, ecotiopato). Diferem na natureza de sua interao qumica com o local ativo da ChE.

Os efeitos das drogas anti-ChE decorrem principalmente do estmulo da transmisso colinrgica em sinapses autnomas colinrgicas e na juno neuromuscular. Os anti-ChE que atravessam a barreira hematoenceflica (por ex.: fisostigmina, organofosforados) tambm possuem acentuados efeitos no SNC. Os efeitos autnomos incluem bradicardia, hipotenso, secrees excessivas, broncoconstrio, hipermotilidade gastrointestinal, reduo da presso intra-ocular. A ao neuromuscular causa fasciculao muscular e aumento da tenso de contrao, podendo produzir bloqueio por despolarizao. Usos de drogas anti-ChE: reverso da ao de bloqueadores neuromusculares no despolarizantes usados em anestesia; glaucoma (geralmente na forma de colrios); tratamento de miastenia grave. Pode haver envenenamento por anti-ChE causado pela exposio a inseticidas ou gases nervosos.

 Os anticolinestersicos ou inibidores de acetilcolinesterase so usados como inseticidas e pesticidas e, acidentalmente, podem provocar intoxicaes. Tambm pode ocorrer superdosagem no seu uso teraputico.

? Quais so os sintomas da intoxicao aguda provocada pelo acmulo de acetilcolina

nas sinapses?

? Como deve ser o tratamento desta? ? Se a intoxicao causada por um organofosforado, qual deve ser a conduta?
? Cite exemplos de especialidades farmacuticas anticolinestersicas TRANSMISSO ADRENRGICA Sntese do transmissor: A L-tirosina convertida em DOPA pela tirosina-hidroxilase (etapa de limitao da velocidade). A tirosina-hidroxilase s encontrada nos neurnios catecolaminrgicos. A DOPA convertida em dopamina pela dopamina-descarboxilase. A dopamina convertida em NA pela dopamina--hidroxilase (DBH), localizada em vesculas sinpticas. Na medula supra-renal, a NA convertida em adrenalina pela feniletanolamina-M-metiltransferase. Armazenamento do transmissor: A NA armazenada em altas concentraes em vesculas sinpticas juntamente com ATP, cromogranina e DBH, todos liberados por exocitose. O transporte da NA no interior das vesculas ocorre por um transportador sensvel a reserpina. Em condies normais, o contedo de NA do citosol baixo, em virtude da presena de monoamino-oxidase nas terminaes nervosas. Liberao do neurotransmissor:

Ocorre normalmente atravs do processo de exocitose mediada por clcio a partir das varicosidades existentes na rede terminal. A probabilidade de liberao em resposta a um potencial de ao pr-sinptico bem menor do que nas terminaes colinrgicas. Ocorre liberao no-exocittica em resposta a drogas simpaticomimticas de ao indireta (por exemplo, anfetaminas) que deslocam a NA das vesculas. A ao do transmissor termina principalmente com a recaptao de NA nas terminaes nervosas. Essa captao (captao1) bloqueada por antidepressivos tricclicos. A liberao de NA controlada por retroalimentao auto-inibitria, mediada por receptores 2. Ocorre co-transmisso em numerosas terminaes nervosas adrenrgicas, com freqente liberao concomitante de ATP e neuropeptdeo Y juntamente com a NA. CLASSIFICAO DOS RECEPTORES ADRENRGICOS Principal classificao farmacolgica em subtipos e , baseada originalmente na ordem de potncia entre agonistas e, mais tarde, em antagonistas seletivos. Tanto os receptores quanto os receptores so divididos em dois subtipos : 1, 2, 1 e 2. Estudos de clonagem mostram que todos se assemelham quanto a sua estrutura e pertencem superfamlia de receptores acoplados protena G. Segundos mensageiros: os receptores 1 ativam a fosfolipase C, produzindo IP3 e DAG como segundos mensageiros; os receptores 2 inibem a adenilato ciclase e, por conseguinte, reduzem a formao de AMPc; ambos os tipos de receptores estimulam a adenilato ciclase. Os principais efeitos da ativao dos receptores incluem: receptores 1: vasoconstrio, relaxamento do msculo liso gastrointestinal, secreo salivar e glicogenlise heptica; receptores 2: inibio da liberao de transmissor (incluindo liberao de NA e Ach dos nervos autnomos), agregao plaquetria;

 receptores 1: aumento da freqncia e da fora cardacas, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal; receptores 2: broncodilatao, vasodilatao, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenlise heptica e tremor muscular. receptores 3: liplise AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENRGICOS Existem drogas seletivas para todos os quatro subtipos principais de receptores 1, 2, 1 e 2. A prpria NA exibe certa seletividade pelos receptores em relao aos receptores ; a adrenalina possui pouca seletividade. Os agonistas 1-seletivos incluem a fenilefrina e a oximetazolina, que podem ser utilizadas como descongestionantes nasais. A adrenalina por vezes utilizada em conjuno com anestsicos locais para produzir vasoconstrio e retardar a dissipao do anestsico. Os agonistas 2-seletivos incluem a clonidina, guanfacina, metilnoradrenalina. Provocam queda da presso arterial, em parte, atravs de uma ao central. A metilnoradrenalina formada como falso transmissor a partir da metildopa, utilizada como droga hipotensora. Os agonistas 1-seletivos incluem a dobutamina. A ao cardaca pode ser til no tratamento de certos tipos de choque circulatrio. Entretanto, todos os agonistas 1 podem causar disritmias cardacas. Os agonistas 2-seletivos incluem salbutamol, principalmente pela sua ao broncodilatadora na asma. terbutalina, utilizados

A dopamina exerce alguma ao sobre os receptores 1 e , sendo utilizado no choque circulatrio.

? Citar exemplos de especialidades farmacuticas: agonistas 1-seletivos agonistas 2-seletivos agonistas 1-seletivos agonistas 2-seletivos ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENRGICOS A maioria dos antagonistas seletiva para os adrenorreceptores alfa e beta (exceo: labetalol). Drogas que bloqueiam os receptores 1 e 2: fenoxibenzamina (antagonista haloalquilamina irreversvel), fentolamina, tolazolina (antagonistas competitivos reversveis). Essas drogas podem ser utilizadas para produzir vasodilatao no tratamento da doena vascular perifrica, porm no so empregadas na hipertenso, em virtude da hipotenso postural e taquicardia reflexa.

 Alguns alcalides do esporo do centeio (em particular a ergotamina e a diidroergotamina) so antagonistas dos adrenorreceptores , com alguns efeitos agonistas parciais. Alm disso, afetam os receptores de 5-HT e de dopamina. Os antagonistas 1 seletivos incluem o prazosin, que utilizado no tratamento da hipertenso. A hipotenso postural e a impotncia constituem efeitos adversos. A ioimbina um antagonista 2- seletivo. No utilizada clinicamente. Os antagonistas dos receptores incluem o propranolol, alprenolol. oxprenolol (no seletivos entre 1 e 2), atenolol (1-seletivo). Alguns como alprenolol e oxprenolol possuem atividade agonista parcial, tida como vantajosa por algumas autoridades. Essas drogas so utilizadas principalmente no tratamento da ansiedade. Os riscos associados incluem broncoconstrio, bradicardia e insuficincia cardaca (possivelmente de menor grau com agonistas parciais). Os efeitos colaterais incluem extremidades frias, insnia, depresso. Podem sofrer rpido metabolismo durante a sua primeira passagem, com consequente biodisponibilidade baixa. O labetalol bloqueia ambos os receptores e . utilizado na hipertenso, sobretudo no feocromocitoma. ? Citar exemplos de especialidades farmacuticas antagonistas dos receptores adrenrgicos.

DROGAS QUE ATUAM SOBRE TERMINAES NERVOSAS ADRENRGICAS

As drogas que inibem a sntese de NA incluem: -metiltirosina bloqueia a tirosina-hidroxilase; no utilizada clinicamente; carbidopa bloqueia a dopa descarboxilase, sendo utilizada como adjuvante no tratamento do parkinsonismo com L-dopa, a fim de evitar a descarboxilao perifrica. No tem muito efeito sobre a sntese de NA. A metildopa d origem a um falso transmissor (metil-NA) que um potente agonista 2, produzindo uma poderosa retroalimentao inibidora pr-sinptica (tambm exerce aes centrais), Utilizada como agente anti-hipertensivo.

 A reserpina bloqueia o acmulo de NA nas vesculas mediado por transportador, com conseqente depleo das reservas de NA e bloqueio da transmisso. Eficaz na hipertenso, embora possa causar grave depresso. As drogas bloqueadoras de neurnios adrenrgicos, como a guanetidina e bretlio so seletivamente concentradas nas terminaes pela captao 1 e bloqueiam a liberao de transmissor, em parte atravs de sua ao anestsica local. Eficazes na hipertenso, todavia provocam efeitos colaterais graves, como hipotenso postural, diarria, congesto nasal, etc., de modo que so atualmente pouco utilizadas. A 6-hidroxidopamina seletivamente neurotxica para neurnios adrenrgicos, uma vez que captada e convertida em metablito txico. Utilizadas experimentalmente para eliminar os neurnios adrenrgicos. No tem nenhuma aplicao clnica. As aminas simpaticomimticas de ao indireta, como anfetamina, efedrina, tiramina, so acumuladas pela captao 1 e deslocam a NA das vesculas, permitindo o seu escapamento. O efeito intensificado por inibio da MAO, podendo resultar em grave hipertenso aps a ingesto de alimentos ricos em tiramina por pacientes tratados com inibidores da MAO. As drogas que inibem a captao1 incluem cocana e antidepressivos tricclicos. Os efeitos simpticos so intensificados por tais drogas. ? Citar exemplos de especialidades farmacuticas que atuam sobre as terminaes nervosas adrenrgicas. BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Substncias que bloqueiam a captao de colina: hemicolnio, trietilcolina - no usadas clinicamente. Substncias que bloqueiam a liberao de ACh: antibiticos aminoglicosdeos, toxina botulnica. Drogas usadas para causar paralisia durante a anestesia:

 bloqueadores neuromusculares no despolarizantes: tubocurarina, galamina, pancurnio, atracrio. Estas atuam como antagonistas competitivos em nAChR e diferem principalmente na durao de ao; bloqueadores neuromusculares despolarizantes: suxametnio, succinilcolina. Importantes caractersticas das drogas bloqueadoras no despolarizantes e despolarizantes: O bloqueio no despolarizante reversvel por drogas anticolinestersicas; o bloqueio por despolarizao no; O bloqueio despolarizante produz fasciculaes iniciais e freqentemente dor muscular ps-operatria. Principais efeitos colaterais: tubocurarina: causa bloqueio ganglionar, liberao de histamina e, portanto, hipotenso, broncoconstrio. suxametnio: pode causar bradicardia, arritmias cardacas por liberao de potssio (principalmente em pacientes queimados e traumatizados), aumento da presso intraocular, hipertermia maligna (rara). ? Citar : UFT dos bloqueadores neuromusculares interaes medicamentosas reaes adversas exemplos de especialidades farmacuticas bloqueadores neuromusculares

Casos Clnicos
1) Amanda C., uma oftalmologista de 58 anos, apresentou dificuldades motoras. Seus movimentos tornaram-se lentos e sua postura rgida. Ela comeou a apresentar dificuldades para levantar-se de sofs e cadeiras, ou acompanhar seus amigos em

caminhadas. Ela tambm notou um irritante tremor em suas mos. Reconhecendo os sinais precoces do mal de Parkinson, ela consultou seu mdico, que prescreveu o tratamento com L-dopa. Entretanto, o tratamento no foi bem sucedido pois ela no tolerou a nusea persistente e vmitos ocasionais. Ela decidiu, ento, diminuir a dose de L-dopa e combin-lo com carbidopa. Desta maneira, conseguiu trabalhar, apesar de sentir, s vezes, tonturas. Gradualmente, entretanto, ela comeou a apresentar movimentos anormais involuntrios (discinesia), durante o tempo em que a droga est presente, e tambm uma perda da mobilidade como se o efeito do frmaco parasse repentinamente (sndrome on/off). Bromocriptina foi ento prescrita iniciando com uma dose de 2,5 mg/dia e gradualmente aumentando at 40 mg. Isto aliviou o problema, mas com altas doses, ela comeou a ter alucinaes visuais e confuso, que desapareciam quando a dose era reduzida. Durante os prximos 2 anos, ela comeou a queixar de deteriorao gradual de memria, e com 65 anos ela aposentou-se de suas atividades profissionais e pblicas. 2) Uma senhora de 55 anos observou que seus ciclos menstruais estavam mais curtos, e consultou seu mdico aps 4 meses de amnorria. Ela queixou-se de ondas de calor, distrbios do sono e ressecamento vaginal. Foram, ento, prescrito estrgenos conjugados 0,625 mg diariamente e medroxiprogesterona 5 mg nos dias 16 a 25 de cada ms. Este tratamento produziu um retorno do sangramento menstrual normal ao final de cada ciclo. Inicialmente, ela sentiu algumas nuseas, e engordou 3 kg, mas o desconforto desapareceu aps 3 ciclos de tratamento. Quatro anos aps, a paciente notou uma pequena massa com aproximadamente 2 cm de dimetro no seu seio esquerdo. A investigao radiolgica e uma bipsia de aspirao revelaram um carcinoma de seio. O estrgeno e a progestina foram suspensos, e a paciente submeteu-se a uma mastectomia e recebeu tratamento radioativo ps-operatrio. O carcinoma provou ser fortemente positivo para estrgenos, e ela iniciou o tratamento com tamoxifeno 40 mg diariamente. Ela permaneceu bem com este tratamento, e no houve sinais de metstases durante os prximos 5 anos. O tamoxifeno foi retirado e ela continuou sentindo-se bem.

3) Um homem de 30 anos queixou-se de dor epigstrica que o acometia durante a noite. Em geral, a dor no se estendia s costas nem para os lados do corpo. Ele disse que poderia comer alimentos gordurosos sem sentir dor, muito embora ele tenha abandonado os alimentos muito picantes e quentes durante algum tempo. Na verdade, a dor parecia acontecer quando ele passava mais tempo sem se alimentar, e comer fazia com que se sentisse melhor. Ocasionalmente, ele tomava algum anticido

lquido por sua prpria conta, mas, ultimamente isso no estava resolvendo. Ele negou que apresentasse fezes endurecidas ou vmitos com sangue. O exame clnico revelou um homem com bom estado fsico, bem nutrido. O abdmen no estava distendido, mas havia sensibilidade epigstrica com apalpao. Testes laboratoriais foram solicitados. A taxa de hemoglobina estava um pouco baixa (12,2 mg/mL) e a contagem de plaquetas, ligeiramente elevada. A endoscopia do estmago e do duodeno mostraram gastrite nodular com uma lcera de 1 cm na parte superior do duodeno. Bipsia de antro foi coletada para histologia e cultura. O paciente iniciou o tratamento com ranitidina (300 mg) na hora de deitar, noite. Ele sentiu-se melhor. Aps 7 dias, os dados laboratoriais estavam disponveis: as bipsias gstricas foram positivas para Helicobacter pylori. Desta forma, o tratamento foi alterado: a ranitidina foi suspensa e a terapia trplice includo um supressor cido e antibitico foi substitudo. Uma vez que o paciente era alrgico penicilina, amoxicilina foi substituda pela claritromicina. Com uma combinao de omeprazol, claritromicina e metronidazol, o paciente sentiu-se bem apesar da queixa de nusea persistente. Quando tentou beber vinho no jantar, ele vomitou. Aps 2 semanas, o tratamento foi suspenso e ele sentiu-se melhor. Seis meses depois, os sintomas disppticos retornaram. A endoscopia do trato gastrointestinal superior foi repetida, mas o estmago e o duodeno pareciam normais. Em particular, nenhuma lcera foi encontrada. A bipsia gstrica foi feita e mostrouse novamente positiva para H. pylori. O tratamento foi reinstitudo com subsalicilato de bismuto, claritromicina e tetraciclina. O tratamento cessou aps 2 semanas e os sintomas no recorreram.

4) Uma mulher com 48 anos, com menopausa precoce, aparentava boa sade e estava fazendo reposio hormonal, apresentou alergia sazonal nos ltimos invernos e outonos. Nestes perodos ela se auto medicava com difenidramina, ou outros antihistamnicos relacionados, que proporcionava melhora dos sintomas, mas acompanhados de moderado grau de sedao. Uma propaganda veiculada em uma revista a convenceu que os novos anti-histamnicos poderiam causar significante melhora sem sedao ao longo do dia. Assim, ela passou a usar terfenadina (60 mg) 3 vezes ao dia. Uma vez que esse medicamento vendido sem prescrio mdica, ela no se importou em avisar seu mdico. Ela estava feliz com a sua escolha porque no se sentia sedada nem apareceram outros fenmenos colaterais. Ao final do perodo alrgico, ela foi acometida de uma infeco aguda do trato respiratrio superior, para qual seu mdico prescreveu claritrimicina (250 mg) 3 vezes ao dia. Aps 3 dias, tomando terfenadina e claritromicina, ela queixou-se de fadiga, dor de cabea, palpitao e fraqueza nos membros inferiores. Um ECG mostrou um prolongamento significante no intervalo QT, com disritmia ventricular (torsades de pointes). Quando

questionada, ela contou ao seu mdico sobre a terfenadina, e ele trocou por difenidramina durante a terapia com antibitico. Ela foi avisada para no misturar anti-histamnicos chamados no sedativos com outros medicamentos sem antes consultar seu mdico. 5) Um garoto de 6 anos com um histrico de febre feno mdica, tratada sucessivamente com vrios tipos de medicamentos, teve uma reao anafiltica como resultado de uma picada de abelha. Num pronto-socorro, foi ordenado que se administrasse adrenalina 0,3 mg, em gua estril por via subcutnea. Entretanto, por um erro, a adrenalina foi administrada intravenosa, por uma jovem enfermeira atendente de emergncia. Isto resultou em um perigoso aumento da presso arterial (180/125 mmHg) e aumento dos batimentos cardacos. O garoto estava bastante assustado e tenso. Ele estava com finos tremores nas mos, a pele estava fria e pareceu estar com dificuldade respiratria. Foi administrado imediatamente nitroprussiato de sdio por infuso contnua, numa taxa de 0,5 Kg/min, assim como propranolol por infuso endovenosa lenta numa concentrao em torno de 1,0 mg/min. Houve cuidadosa monitorizao da presso sangunea, da funo cardaca com ECG acompanhada de interveno quando necessrio. Atropina foi deixada para ser utilizada se a diminuio dos batimentos cardacos se tornasse muito intensa e um problema se iniciasse. A hipertenso e a taquicardia foram sucessivamente controladas, as condies do garoto se tornaram estveis em algumas horas e, ento, ele estava pronto para retornar a sua casa. O mdico da famlia sugeriu que os pais do garoto tivessem sempre um kit contendo adrenalina SC e orientou para que o usasse no caso do garoto sofrer um ataque subsequente. 6) Uma mulher com 55 anos de idade,fumava mais de 20 cigarros ao dia, at trs meses antes de sentir dores no peito. A dor era localizada atrs do esterno irradiada para o brao esquerdo. A dor aparecia quando subia escadas e era notada quando ela caminhava ao vento frio. A sensao melhorava aps 2 ou 3 minutos de cessar o exerccio. Ao exame mdico, a paciente demonstrou sobrepeso (30% acima de seu peso ideal), a presso estava em 180/100 mmHg (tomada aps 4 minutos na posio supina) e o corao, avaliado : o ECG demonstrou um desvio nos batimentos dos ventrculos esquerdos, mas nenhuma evidncia de doena valvular. A paciente foi instruda para usar nitroglicerina sublingual ao sentir a dor no peito, ou antes de iniciar qualquer atividade que sabidamente produzisse dor.

Ela permaneceu bem por vrios meses durante o vero e outono. Mas no incio do inverno, apareceram novamente as dores no peito que ocorriam ao se exercitar. Um frmaco bloqueador do canal de clcio (diltiazem) foi prescrito comeando com a dose de 180 mg de Cardizem CD, o que promoveu reduo significativa na freqncia e severidade da dor ao exerccio. 7) Um senhor de 64 anos foi ao consultrio mdico devido dificuldade de respirao, cansao e aparecimento de edema perifrico. H 20 anos apresenta uma histria de Diabetes Melitus no insulino-dependente, tratada com hipoglicemiantes orais. No passado ele teve 2 infartos do miocrdio, e desde ento vem utilizando Captopril 50 mg, duas vezes ao dia, e ocasionalmente Furosemida , quando necessrio. Ao exame, foi observada fibrilao atrial, que no havia sido vista anteriormente. Os batimentos cardacos eram 130 bpm na sstole e 100 na distole. O exame clnico revelou edema em ambas pernas e joelhos e finos estentores na base de ambos pulmes. Ao paciente foi prescrita Digoxina na dose de 0,25 mg ao dia , e Furosemida 40 mg duas vezes ao dia, e foi recomendado diminuir a ingesto de sal. Dez dias aps a consulta, o paciente queixou-se de palpitaes pois estava sentindo perodos de batimentos cardacos irregulares vrias vezes ao dia. Um eletrocardiograma (ECG) realizado mostrou batimentos cardacos ventriculares prematuros com taquicardia ventricular. Ele foi encaminhado ao cardiologista de planto no hospital , e os exames mostraram que a creatinina srica estava duas vezes acima do normal. Os nveis de Digoxina eram 3,8 nmol/L (faixa teraputica: 1,0 a 2,6 nmol/L); o potssio srico estava normal. O cardiologista retirou a Digoxina e internou o paciente no hospital para monitorizao do ECG. Aps 6 dias as arritmias ventriculares desapareceram e os nveis de Digoxina estavam em 1,8 nmol/L. O paciente recebeu alta com 0,125 mg de Digoxina diariamente, e a velocidade dos batimentos cardacos passou a 80-90 bpm. 8) Um homem de 53 anos e histria de hipertenso grave por pelo 20 anos, geralmente bem controlada com medicamentos, interrompia periodicamente o tratamento, s vezes por perodos prolongados. Algumas semanas antes de admisso ao hospital, ele resolveu interromper os medicamentos que incluam lisinopril, nifedipina e atenolol. Alguns dias antes do internamento esse homem apresentou cefalia, e sua esposa observou um certo grau de confuso mental. No internamento foram encontrados sinais neurolgicos multifocais. A presso sangnea estava em 240/135 mmHg, e o paciente apresentava papiledema, rudos em ambos os pulmes e inmeros eritrcitos na urina.

9) Um homem de 45 anos consultou o mdico, pois estava apresentando muita vontade de urinar durante a noite, muita sede e fadiga. Nesta poca, ele apresentava sobrepeso e seus hbitos eram sedentrios. Os testes laboratoriais mostraram que os nveis de glicose em jejum estavam em 180 mg/dL (normal 70 110 mg/dL), mas no havia presena de cetonas na urina, ou outro desvio metablico. Diabetes Melitos foi o diagnstico, e o paciente foi orientado a seguir uma dieta com restries de acar e gorduras. Aps 2 meses com esta dieta ele apresentou um nvel de glicose em jejum de 115 mg/dL, e 2 horas aps o lanche seu nvel foi de 188 mg/dL. Os nveis de hemoglobina Alc estavam em 10,5% (normal < 6%). Iniciou-se ento o tratamento com Glibenclamida na dose de 5 mg antes do caf da manh e 5 mg antes do jantar, mas os nveis de glicose ainda permaneceram elevados. A dose foi ento aumentada para 10 mg, duas vezes ao dia, quando apresentou um bom resultado. No ano seguinte, durante visitas de rotina ao mdico, sua presso estava 140/190 mmHg, 150/95 mmHg, 150/100 mmHg. Seu mdico iniciou terapia anti-hipertensiva com enalapril e propranolol. Trs semanas depois, o paciente foi encontrado em casa em estado semi-consciente, como resultado de uma severa hipoglicemia, porque havia caminhado um pouco mais durante a manh. Aps ser reanimado, ele relatou que no sentiu qualquer sintoma de hipoglicemia.

10) Um senhor de 65 anos de idade, com histria de DPOC e DMNID, procurou seu mdico com queixa de excreo urinria entrecortada e nocturia. Ao exame fsico, a prstata demonstrou aumento na palpao. Ele foi encaminhado ao urologista e agendado para prostatectomia transuretal. Trs semanas antes da cirurgia, ele desenvolveu disuria e hematria. A cultura de urina confirmou cistite por E. coli, sensvel a ampicilina e quinolonas e resistente ao sulfametoxazol-trimetropim. A infeco foi tratada com ampicilina oral (250 mg) 4 vezes ao dia, por 7 dias, e a recuperao ocorreu totalmente. Trs semanas aps, o paciente foi internado para prostatectomia, que foi realizada sob profilaxia antibitica perioperativa intravenosa, com ampicilina (1g) e gentamicina (80 mg) administradas 1 hora antes e nas 6 horas aps a cirurgia. Ele recuperou bem deste procedimento. Uma semana aps a alta, ele foi ao urologista para retorno. Um teste de VDRL (Veneral Diseases Research Laboratory) e um teste confirmatrio, que havia sido feitos como parte da rotina hospitalar, mostraram-se positivos. O paciente no se lembrava de histria de sfilis, mas havia se relacionada com prostitutas quando serviu como soldado na Segunda Guerra. Ele no apresentava nenhuma evidncia clnica de sfilis terciria no SNC e SCV. Muito embora, um resultado falso positivo no teste VDRL no pudesse ser descartado, ele foi tratado com penicilina G benzatina 2.400.000U, semanalmente por 3 semanas, devido possibilidade de sfilis latente no tratada.

Trs anos depois, ele deu entrada emergncia com sintomas de dor retroesternal no peito por 3 horas. Foi feito um diagnstico de angina peitoral instvel. Aps um cateterismo coronrio de urgncia, foi confirmada uma disfuno vascular. Procedimento de ponte arteriolar foi feito, durante o qual ele recebeu profilaxia antibitica endovenosa com cefazolina 1g antes e 1 g aps, de 6 em 6 horas, at 48 horas. A cirurgia foi bem sucedida, mas 48h aps ele apresentou febre e elevao na contagem da srie branca, bem como um infiltrado pulmonar observado pelo exame de raio X peitoral. O diagnstico de pneumonia nosocomial foi feito, e ele foi tratado com cefotaxima (1g) a cada 8 horas. Tal deciso foi baseada no conhecimento de que organelas Gram-negativas so os patgenos usuais em pneumonias hospitalares. Uma cefalosporina de terceira gerao foi escolhida neste caso, porque o paciente apresentou elevao da creatinina srica para 300mol/mL aps a cirurgia, e seu mdico preferiu descartar os aminoglicosdeos devido a nefrotoxicidade. Quarenta e oito horas aps, a cultura do exudato mostrou-se positiva para Klebsiella pneumoniae resistente ampicilina e sensvel cefotaxina, e uma cepa de Pseudomonas aeroginosa sensvel tobramicina e imipenem, e resistente a cefotaxima e ceftazidima. Cefotaxima foi ento alterada para imipenem (500 mg) a cada 6h por 48horas. Apesar de continuar o tratamento antibacteriano, a inciso no local da remoo da veia ficou vermelha e quente. Uma coleta foi feita do exudato purulento e mostrou cultura positiva de staphylococcus aureus, meticilina-resistente. Vancomicina intravenosa, 1g a cada 12h, foi adicionada ao regime antibitico e o paciente foi mantido no isolamento. A situao melhorou com a pneumonia resolvida, e o paciente teve alta do hospital aps mais 2 semanas de terapia. 11) Miguel F., um adolescente ativo, era o primeiro aluno de sua sala na escola rural de Manitoba, para onde ia de bicicleta. Com 12 anos de idade, ele comeou a relatar vises e geralmente apresentava-se mal humorado e confuso. Um diagnstico de esquizofrenia foi feito, e ele iniciou o tratamento com haloperidol. Ele comeou a apresentar tremor muscular, e seu mdico adicionou benzatropina sua medicao. Com esse tratamento, ele apresentou-se sonolento, no responsivo e confuso, e foi hospitalizado para melhor investigao. Aps 12 dias, Miguel teve uma convulso tnico/clnica. Sob esta condio foi feito um novo diagnstico de epilepsia parcial complexa, e ele comeou o tratamento com carbamazepina. No incio, ele reagiu com confuso e diplopia geralmente 2 horas aps cada dose. Ento foi alterada para uma preparao de liberao lenta e os sintomas desapareceram. Carbamazepina previniu os ataques tnico-clnicos posteriores, mas ele ainda experimentava experincias ocasionais de convulses parciais complexas, nos quais percebia alucinaes auditivas e visuais semelhantes quelas que apresentou no incio da doena. Ele foi capaz de

continuar os estudos, mas precisa fazer um cuidadosa monitorizao da dose do frmaco. 12) Uma frgil senhora de 72 anos, foi admitida no hospital com um histrico de dor lombar com durao de 3 semanas. O mdico de sua famlia fez um diagnstico de artrite degenerativa da espinha lombar e precreveu AINEs para dor e diazepam como relaxante muscular e sedativo. O dor persitiu, entretanto, e o exame radiogrfico revelou uma fratura comprimindo a 4 vrtebra lombar. Na admisso, a paciente media 1,62m e pesava 44,5Kg. Na seqncia foi prescrito sulfato de morfina 7,5 mg IM 6/6h. A 1 injeo produziu uma grande reduo da dor, entretanto ela sentiu um pouco nauseada e no teve apetite para a comer a refeio que lhe foi servida. No segundo dia deste tratamento, ela sentiu muita sonolncia e confuso mental. Seu volume de urina baixou para 270ml em 24h e no teve movimento no intestino. Sua cor se tornou acizentada e sua respirao diminuiu, se tornou superficial e irregular. Neste ponto, uma injeno de Naloxona 100g foi administrada e sua cor e respirao voltaram quase que imediatamente, entretanto a dor tambm retornou. Uma hora depois, ela se sentiu bastante sonolenta e com depresso respiratria. Em considerao a este quadro, foi ordenado retirar a morfina IM e foi iniciado o PCA ( analgesia controlada pelo paciente) com morfina EV, 1-2mg/injeo e um limite mximo permitido de 7mg em 1 hora. Como terapia suplementar doses baixas de AINEs tambm foi considerado, mas foi suspenso uma vez que o PCA promoveu em efeito calculado

Referncias Bibliogrficas:

PAGE, C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN, B.Farmacologia Integrada. So Paulo: Manole, 1999. RANG, H.P et al., Farmacologia. 5 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

FARMACOLOGIA. Disponvel em : <http: //www.farmacologia.com.br>. Acesso em: 02 outubro 2002. KATSUNG,B.G; Farmacologia Bsica e Clnica. 8 ed. So Paulo: Editora Guanabara S.A, 2003.