Quimerismo em Seres Humanos

Biomedicina Disciplina de Gentica e Evoluo Monitora: Sulen Merlo

Quimera - Histrico
Quimera uma figura mtica oriunda da Anatlia e cujo tipo surgiu na Grcia durante o sculo VII a.c. e que sempre exerceu atrao sobre a imaginao popular. De acordo com a verso mais difundida da lenda, a quimera era um monstruoso produto da unio entre Equidna - metade mulher, metade serpente - e o gigantesco Tifon.

Setembro de 2002 Cincia hoje - 67

Quimera - Histrico
Na mitologia grega, a quimera representa um ser constitudo por partes de diferentes animais; a principal criatura descrita era constituda de uma cabea de leo, corpo de capricrnio e cauda de serpente. Essa foi tambm a mais comum na arte crist medieval, que fez dela um smbolo do mal. Em linguagem popular, o termo quimera alude a qualquer composio fantstica, absurda ou monstruosa, constituda de elementos disparatados ou incongruentes, significando tambm utopia.
Na biologia, o termo quimerismo empregado para descrever indivduos que contenham populaes de clulas derivadas de diferentes indivduos (clulas no prprias); quando h baixos nveis destas clulas, utiliza-se o termo microquimerismo.

Quimerismo X Mosaicismo
QUIMERISMO: ocorre nos estgios iniciais do desenvolvimento, clulas de dois embries distintos se fundem para dar origem a um nico indivduo, que ter ento algumas reas formadas por um tipo de clulas e outras por clulas de outro tipo. MOSAICISMO: um fenmeno em que, apesar de a pessoa tambm possuir duas ou mais linhagens celulares, estas so derivadas de modificaes em clulas de um nico embrio, quase sempre em decorrncia da perda ou duplicao de cromossomos. Assim, no mosaico, algumas clulas so geneticamente iguais s iniciais e outras so modificaes destas. Portanto, a origem de quimeras e mosaicos completamente diferente.

Quimerismo X Mosaicismo

Quimerismo em seres humanos

Na espcie humana, so raros os exemplos de quimeras verdadeiras resultantes da fuso de clulas de dois embries.
A quimera na espcie humana quase sempre descoberta quando o portador resultou da fuso de zigotos de sexos opostos, o que permite uma gama variada de alteraes no desenvolvimento sexual. Durante a tipagem de clulas sangneas, alguns indivduos revelaram pertencer a mais de um grupo; alguns estudos mostraram que muitas so quimeras sangneas.

Quimerismo em seres humanos

A maioria dos casos de microquimerismo envolve transferncia de clulas sangneas e podem surgir, de forma induzida, no tratamento de certas leucemias em pacientes que sofreram transplante de medula. Naturalmente pode ocorrer entre gmeos no idnticos ou dizigticos e entre filho e me.
Mesmo durante uma gestao normal, algumas clulas do feto passam para a circulao materna, assim como da me para o filho. Nas duas situaes foi relatada a permanncia dessas clulas vrios anos aps o parto.

Quimerismo em seres humanos

O microquimerismo pode ocorrer tambm na gestao de gmeos dizigticos. possvel haver um intercmbio entre as clulas que iro dar origem s clulas sangneas no adulto e, como conseqncia, esses gmeos tero clulas sangneas geneticamente de dois tipos.
Esse fato por si s no parece causar problemas de sade aos indivduos.

Quimerismo em seres humanos

Recentemente, no entanto, alguns estudos comeam a correlacion-lo a doenas auto-imunes, especialmente em mulheres que tm clulas de seus filhos na circulao. As pesquisas devem ajudar a compreender esse intrigante fenmeno biolgico e esclarecer seu real significado na origem de algumas doenas. Embora no saibamos exatamente quo freqentes so o quimerismo e o mosaicismo na espcie humana nem o que pode caus-los, possvel que o fenmeno tenha abrangncia maior do que se pensa.

Microquimerismo Fetal-Materno nas Doenas Reumticas Auto-Imunes

Durante a gestao ocorre um trfico bidirecional entre a me e o feto, sendo que as clulas fetais passam, rotineiramente, para a circulao materna durante uma gravidez normal.
Clulas fetais so encontradas no sangue perifrico materno no primeiro trimestre da gravidez, sendo detectadas j a partir de cinco semanas da gestao. A informao de DNA fetal aumenta progressivamente ao longo da gravidez, com um incremento ainda maior na poca do parto.

Estudos demonstram que clula fetais podem ser detectadas no sangue perifrico materno at 27 anos aps o parto.

Rev Bras Reumatol, v. 44, n. 1, p. 53-61, jan./fev., 2004

Microquimerismo Fetal-Materno nas Doenas Reumticas Auto-Imunes

As doenas auto-imunes em geral apresentam predileo por mulheres e algumas dessas doenas possuem pico de incidncia na mulher madura ou mesmo aps os anos frteis femininos.
J foi demonstrado que os hormnios sexuais apresentam efeitos na funo imunolgica e na autoimunidade; entretanto, apenas as diferenas nos hormnios sexuais entre homens e mulheres parecem no ser suficientes para explicar a predominncia feminina em doenas autoimunes. Gravidez um evento unicamente feminino com drsticas mudanas hormonais; a exposio a clulas fetais representa um evento imunolgico, uma vez que essas clulas expressam produtos genticos que so herdados do pai, sendo, ento, estranhos para a mulher grvida.

Microquimerismo Fetal-Materno nas Doenas Reumticas Auto-Imunes

Como as clulas fetais podem persistir na circulao materna por dcadas aps o trmino da gestao e as doenas reumticas autoimunes apresentam maior incidncia em mulheres, bem como manifestaes clnica similares s da GVHD (doena enxerto-versus hospedeiro) crnica, foi sugerida a hiptese de que o microquimerismo fetal esteja envolvido na patognese de algumas doenas reumticas auto-imunes.
H outras possveis origens para o microquimerismo em mulheres nuligestas e em homens, tais como o enxertamento de clulas atravs de uma transfuso sangnea ou o enxertamento atravs de gmeos. Como as clulas maternas tambm passam para a circulao fetal, outra origem para o quimerismo pode ser materna; foi descrito que clula maternas so, normalmente, encontradas em amostras de cordo umbilical.

Microquimerismo na esclerose sistmica

A doena enxerto-versus hospedeiro uma condio conhecida de quimerismo e possui similaridades clnicas com algumas doenas autoimunes reumticas. A ES apresenta maior incidncia em mulheres, com maior incidncia na meia idade. Certas caractersticas da ES so compartilhadas por pacientes com GVHD crnica. Ambos os tipos de pacientes apresentam endurecimento progressivo da pele, resultando em considervel disfuno da mesma e contraturas nas juntas.
Rev Bras Reumatol, v. 44, n. 1, p. 53-61, jan./fev., 2004

Microquimerismo na esclerose sistmica

Ademais, ambas as doenas normalmente envolvem o intestino e os pulmes.
Dessa forma, houve um grande interesse em testar a hiptese do microquimerismo celular fetal estar envolvido na patognese da ES. Um estudo conduzido por Nelson et al. em mulheres com ES e controles saudveis (todas com pelo menos um filho do sexo masculino) foi realizado atravs de PCR quantitativa para testar a presena de uma seqncia especfica do cromossomo Y em sangue perifrico.

Microquimerismo na esclerose sistmica

A mdia de clulas masculinas nas mulheres com ES (11,1, variando de 0 a 61) foi significantemente maior do que nos controles (0,38, variando de 0 a 2).
Em algumas pacientes, mesmo com filhos nascidos havia muitos anos, a informao de DNA masculino era maior do que a encontrada na maioria das mulheres hgidas grvidas de fetos normais masculinos. Em 1998, Artlett et al. investigaram espcimes de bipsias de pele, um tecido alvo preferencial em pacientes com ES. O estudo foi realizado com o intuito de identificar seqncias do cromossomo Y em DNA extrado de clulas do sangue perifrico e de leses da pele de mulheres com ES.

Microquimerismo na esclerose sistmica

Seqncias do cromossomo Y foram encontradas no sangue perifrico em 32 das 69 mulheres esclerodrmicas (46%) e em apenas 1 das 25 mulheres normais (4%).
Seqncias do cromossomo Y foram encontradas nas bipsias de pele em 11 das 19 pacientes (58%), entretanto no foram encontradas nas bipsias de pele dos controles. Ademais, em cada paciente esclerodrmica o teor de seqncia de DNA masculino foi estatisticamente superior entre clulas da pele em comparao s clulas do sangue perifrico.

Microquimerismo na esclerose sistmica

Recentemente, foi realizado um trabalho com o objetivo de identificar e quantificar uma possvel especificidade tecidual do microquimerismo fetal em mulheres com ES.
Mltiplos espcimes de tecidos obtidos em autpsia de mulheres com ES que tiveram filhos homens, assim como de mulheres que haviam morrido de causas no relacionadas auto-imunidade, foram analisados atravs de hibridizao in situ fluorescente para a deteco de clulas masculinas.

Os tecidos estudados eram provenientes de glndula adrenal, corao, intestino, rins, fgado, pulmo, linfonodos, pncreas, paratireide, pele e bao.

Microquimerismo na esclerose sistmica

Nas mulheres com ES, clulas masculinas foram identificadas em pelo menos um dos tipos de tecido, sendo encontradas com maior freqncia no bao.
Estas clulas no foram encontradas nos espcimes teciduais das mulheres que haviam morrido de causas no relacionadas autoimunidade. Esses resultados sugerem que as clulas fetais migram da circulao perifrica para os mltiplos rgos em mulheres com ES.

Microquimerismo na esclerose sistmica

A presena das clulas fetais em rgos internos sugere uma possvel participao das mesmas na etiopatogenia da doena.
Alternativamente, esta presena pode representar uma conseqncia da doena em razo da migrao de clulas progenitoras preferencialmente para as reas de tecido danificado. Nos ltimos anos, alguns dos mecanismos patognicos responsveis pelas alteraes vistas nos pacientes com ES tm sido parcialmente esclarecidos. Um nmero aumentado de clulas T CD4+ foi encontrado em leses da pele e em outros rgos de pacientes com ES nos primeiros estgios da doena.

Microquimerismo na esclerose sistmica

Citocinas capazes de alterar as funes das clulas endoteliais ou de induzir fibrose foram detectadas no soro e nos tecidos de esclerodrmicos sugerindo, assim, que citocinas secretadas pelas clulas T ou por outras clulas do sistema imunolgico talvez tenham uma importante participao na patognese da doena.
As clulas T CD4+ apresentam duas subpopulaes conhecidas como tipo 1 (Th1) e tipo 2 (Th2), distintas pelo perfil de citocinas produzidas.

As clulas Th1 produzem IL-2, IFN e TNF, e dessa maneira so responsveis pela resposta imunolgica dependente de fagcito, envolvida na proteo contra parasitas intracelulares.

Microquimerismo na esclerose sistmica

As clulas Th2 produzem IL-4, IL-5 e IL-13, sendo, ento, responsveis pela resposta mediada por anticorpos e resposta independente de fagcito.
Foi descrita a existncia de ativao predominante de clulas Th2 produtoras de IL-4 em pacientes com esclerose sistmica, o que poderia estar associado s principais alteraes presentes na doena. A origem dessa resposta imune mediada principalmente por clulas Th2 nesses pacientes ainda no est clara, mas intrigante que na GVHD tambm predomine uma resposta mediada por clulas Th2.

O Quimerismo dos gmeos dizigticos

Durante a vida intra-uterina dos pares DZ possvel a ocorrncia de anastomoses placentrias devido proximidade das placentas, e, assim, haver trocas de clulas circulatrias nucleadas entre os gmeos. Clulas fetais contendo clulas tronco hematopoiticas de cada feto so trocadas permanentemente com clulas tronco do outro feto. Por ser essa troca de clulas feita antes do desenvolvimento da imunocompetncia, cria-se entre os gmeos um estado de tolerncia imunolgica permanente.

Beiguelman, Bernardo: O ESTUDO DE GMEOS, pg 31-31.

O Quimerismo dos gmeos dizigticos

Assim, nesses indivduos coexistem populaes celulares geneticamente diferentes, uma vez que so originrias de zigotos distintos.
Em conseqncia dessa tolerncia imunolgica, em tais tipos de gmeos no ocorrer rejeio de enxertos recprocos eventualmente feitos neles. Essas observaes abalaram profundamente a idia, divulgada por muito tempo, de que a aceitao de enxerto recproco de pele em gmeos humanos serviria para rejeitar a hiptese de que eles seriam DZ. A existncia de quimerismo em gmeos DZ j vinha sendo demonstrada desde a dcada de 50, com a constatao, em alguns deles, de uma heterogeneidade na populao de hemcias quanto aos grupos sangneos.

O Quimerismo dos gmeos dizigticos

Assim, verificou-se a existncia de casos em que um dos indivduos do par, ou ambos, apresentavam uma populao de hemcias do grupo O e outra do grupo A ou B, ou ainda, populaes diferentes de hemcias quanto aos grupos sangneos do sistema Rh. Entretanto, a demonstrao citogentica da existncia desse fenmeno foi feita, pela primeira vez, em 1963, por Chown e colaboradores, que constataram nas culturas de leuccitos de um par DZ em que os gmeos eram discordantes quanto ao sexo, que 30% das clulas da menina apresentavam caritipo masculino (46,XY), enquanto que 22% das clulas do menino mostravam caritipo feminino (46,XX).

Quimerismo em seres humanos

Na fertilizao in vitro, normalmente, se transfere mais de um embrio para ser implantado na me. justamente isso que explica a elevada incidncia de nascimento de gmeos no idnticos em tais casos. Esse aumento implica pelo menos um risco proporcional de anomalias raras associadas gestao de gmeos, entre as quais o quimerismo. Em 1998 foi descrito um menino que era uma quimera, pois resultara da fuso de dois vulos fecundados por dois espermatozides distintos. Trata-se de um dos raros casos de quimerismo j descritos, e a criana resultou de fertilizao in vitro. Um nico embrio pode ser formado a partir de dois vulos e dois espermatozides diferentes

Mdicos de Massachusetts, Estados Unidos, descobriram uma mulher que possui dois tipos de clulas geneticamente diferentes.
Mdicos descobrem mulher criada a partir da fuso de gmeos. A paciente, identificada apenas como Jane, foi examinada no Centro Mdico Beth Israel Deaconess, em Boston, quando precisou de um transplante de rim, mas seus filhos, que foram concebidos naturalmente, no puderam fazer a doao. Jane, de 52 anos, e seus filhos no eram biologicamente relacionados. Exames mostraram que a paciente era uma quimera: a me de Jane ficou grvida de gmeos no idnticos que acabaram se fundindo no tero durante a gestao, formando uma nica pessoa. http://www.bbc.co.uk/portuguese/ciencia/story/2003/11/031113_embryofn.shtml

Mdicos de Massachusetts, Estados Unidos, descobriram uma mulher que possui dois tipos de clulas geneticamente diferentes.
Jane, segundo os exames, tinha clulas de um dos gmeos em seu sangue e tambm em outros tecidos. Mas os testes realizados em outros tecidos, inclusive nos ovrios, mostraram a dominncia de clulas do outro gmeo. A condio da paciente foi revelada por acaso e os cientistas afirmam que muitas outras pessoas com essa anomalia gentica levam uma vida normal sem saber de sua condio. Alguns at mostram alguns sinais mais visveis como olhos de cores diferentes. Em outros casos, h problemas no sistema reprodutivo da pessoa, sendo encontrados rgos reprodutores masculinos e femininos, pois estas pessoas possuem clulas dos dois sexos em seus corpos.

Equipe acha primeira quimera partenogentica humana

Cientistas demonstraram pela primeira vez a existncia de uma quimera partenogentica humana: um garoto de trs anos e meio que tem clulas com origens genticas diferentes. No caso do garoto, algumas clulas vm apenas da me, e outras so resultado de fecundao normal entre vulo e espermatozide. De acordo com os pesquisadores da Universidade de Edimburgo (Esccia, Reino Unido), o garoto, identificado apenas pelas iniciais FD, no tem apenas clulas com origens diferentes. Ele tambm comeou a ser formado antes mesmo da entrada do espermatozide no vulo, por meio de um mecanismo que os pesquisadores chamam de auto-ativao. Por isso, os cientistas britnicos dizem na "Nature Genetics" que FD um caso nico do que chamam "quimera partenogentica". Devido mistura de clulas, o garoto possui, por exemplo, clulas sangneas com o mesmo material gentico da me, mas seus tendes tm clulas que mesclam material gentico da me e do pai.

Equipe acha primeira quimera partenogentica humana

Segundo a equipe de Strain, o lado direito de seu rosto normal. Mas o lado esquerdo deformado e assimtrico. Nascido de parto normal, ele tambm demonstra ter um comportamento agressivo e dificuldades de aprendizado. Os pesquisadores s conseguiram identificar o caso porque o garoto foi descrito como um caso de reverso de sexo: um menino, mas clulas suas tm cromossomos sexuais femininos. Os cientistas concluram que o garoto s poder ter clulas com informao gentica apenas materna se tiver havido partenognese.

Equipe acha primeira quimera partenogentica humana

La explicacin dada por los especialistas a ste fenmeno es que un vulo no fertilizado se auto-activ y comenz a dividirse por s mismo en clulas idnticas, siendo fertilizada, a continuacin, una de stas clulas por un espermatozoo del padre, y el conglomerado resultante de clulas comenz a desarrollarse como un embrin normal.

Equipe acha primeira quimera partenogentica humana

Un caso incidental de partenognesis parcial en un ser humano ha sido descrito en el New Scientist de fecha 7 de Octubre de 1995 bajo el ttulo "El nio cuya sangre no tiene padre" (El informe relata la investigacin de David Bonthron y colaboradores y se refiere al ejemplar de Octubre de 1995 de Nature Genetics, donde se encuentra el informe original): En el caso de los varones, todas las clulas han de poseer un cromosoma Y, pero en este caso particular de un nio de tres aos, las clulas blancas de su sangre slo evidenciaron contener cromosomas XX. El autor menciona tambin que, en ocasiones, los cromosomas femeninos son portadores de un cromosoma X, lo que se conoce como ausencia del gen masculino, y que los especialistas consideraron, en primera instancia, que se trataba de un caso con este sndromelo que padeca el nio. Sin embargo, cuando emplearon tecnologa de alta sensibilidad para el DNA, no fueron capaces de detectar ningn rastro de material de cromosoma Y en las clulas blancas de la sangre del nio. No obstante, se descubri que la piel del nio era genticamente diferente a su sangre, y que posea ambos cromosomas X e Y. Un anlisis ms detallado de los cromosomas X de la piel y sangre del nio revel que todos sus cromosomas X eran idnticos y derivaban por completo de la madre. De manera similar, ambos miembros de cada uno de los 22 pares de cromosomas restantes de su sangre eran idnticos y procedan, por completo, de la madre. La explicacin dada por los especialistas a ste fenmeno es que un vulo no fertilizado se auto-activ y comenz a dividirse por s mismo en clulas idnticas, siendo fertilizada, a continuacin, una de stas clulas por un espermatozoo del padre, y el conglomerado resultante de clulas comenz a desarrollarse como un embrin normal. Esto ilustra que las clulas creadas partenogenticamente en los mamferos, no siempre son destruidas. En el caso de este nio, fueron capaces de crear un sistema sanguneo normal.

Mdicos descobrem novo tipo de gmeos nos Estados Unidos

Gmeos normalmente so classificados como idnticos (com o mesmo DNA) ou fraternos (com DNA diferente). Um grupo de mdicos acaba de descobrir, porm, um terceiro tipo de fraternidade, um grau de semelhana intermedirio entre os dois tipos j conhecidos. Um grupo liderado pela pesquisadora Vivienne Souter, do Centro Mdico Samaritano Banner Good, nos EUA, fez a descoberta ao analisar o DNA de dois bebs de identidade no-revelada. Um nasceu hermafrodita; o outro um menino aparentemente normal. Ao analisar os bebs, os cientistas descobriram que seus alelos (genes de uma das duas cpias de DNA) herdados por parte de me eram iguais, mas a herana paterna era diferente. FOLHA DE SO PAULO - NOTCIA DO DIA: 27/3/2007

Mdicos descobrem novo tipo de gmeos nos Estados Unidos

Os gmeos compartilham 100% aproximadamente 50% dos paternos. dos alelos maternos e

Segundo os pesquisadores, o fenmeno aconteceu porque os gmeos se originaram de um nico vulo fecundado por dois espermatozides do mesmo pai. O zigoto formado teria ento se dividido em dois, dando origem a dois embries. Ao que tudo indica, o fenmeno muito raro. J se sabia que a fertilizao dupla era possvel: ocorre em cerca de 1% dos casos, mas em geral o embrio no sobrevive. Para que ela resulte em gmeos semi-idnticos, porm, ainda preciso que ocorra a diviso do zigoto.

Mdicos descobrem novo tipo de gmeos nos Estados Unidos

Alm de raros, os gmeos quase-idnticos so difceis de descobrir. As duas crianas mencionadas no estudo provavelmente no teriam despertado a curiosidade de cientistas se uma delas no tivesse problemas anatmicos.

Uma caracterstica relevante da composio gentica dos gmeos, descoberta pelos cientistas, que eles so quimeras, ou seja, nem todas as clulas no corpo de cada um deles possua DNA igual.
A proporo de clulas XX [femininas] e XY [masculinas] varia entre os gmeos e entre tecidos analisados. Isso significa que, dependendo da parte do corpo de onde eles extraam as clulas para a anlise gentica, um DNA diferente estava presente, tanto na criana hermafrodita quanto no beb normal.

Mdicos descobrem novo tipo de gmeos nos Estados Unidos

Gmeos semi-idnticos
Surgem quando dois espermatozides fecundam um nico vulo, que depois se divide em dois embries. Quando esse fenmeno raro acontece, os bebs que nascem passam a ter uma herana gentica idntica por parte da me, mas diferente por parte de pai. Alm disso, as crianas que nascem so consideradas quimeras, nem todas as clulas de cada uma delas possuem o mesmo DNA.

Quimerismo em seres humanos

Diante dos resultados que comeam a surgir, deve-se dar cada vez mais ateno para o significado clnico do quimerismo e do mosaicismo.
Embora a fertilizao in vitro contribua para a soluo de um nmero bastante grande de casos de infertilidade, importante considerar os riscos que corre um casal que opta por esse procedimento. So necessrias mais pesquisas sobre o tema para que se tenha uma real dimenso dos riscos que oferece, seja nas doenas que pode causar as de etiologia ainda no conhecidas inclusive ou mesmo no transplante de clulas-tronco, que em futuro prximo dever funcionar como terapia eficaz no combate a algumas doenas.

OBS: Cuidar com o termo errneo carga gentica de alguns artigos, esse termo no deve ser utilizado.

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