Anemia de Fanconi

Anemia de Fanconi
Descrita em 1927 Fanconi Casa mais comum de falncia medular hereditria (1:100mil nascidos-vivos)

Heterozigotos: 1/300
Doena autossmica recessiva / ligada ao X (FANC B) Instabilidade genmica - susceptibilidade aumentada a agentes que provocam quebra do DNA

Anemia de Fanconi

Quadro clnico
Anormalidades congnitas Falncia medular progressiva Risco elevado para neoplasias

Aspectos Hematolgicos
Ao nascimento contagem hematolgica apresenta-se normal / macrocitose frequente Pancitopenia manifesta-se entre 5 - 10 anos (mdia 7 anos) Anormalidades cromossmicas clonais (SMD/LMA)

Presena de malformaes
Abnormality Skeletal (readial ray, hip, vertebral scoliosis, rib) Skin pigmentation Short stature Eyes (microphthalmia) Renal and urinary tract Male genital Mental retardation Gastrointestinal (anorectal, duodeno atresia) Cardiac Hearing Central nervous system No abnormalities British Journal of Haematology 2004 ;126: 176 -191 Frequency(%) 71 64 63 38 34 20 16 14 13 11 8 30

Observaes
Correlao fentipo - gentipo FANC- A : doena moderada, falncia medular mais tardia FANC- C / FANC- G : doena mais severa FANC- D1 = BCRA2

Cara de Fanconi!

4 anos Atresia de esfago Agenesia renal unilateral CIV Malformao de polegares

1 ano Atresia de esfago Agenesia renal unilateral CIV Malformao de polegares microftalmia microcefalia convulses

O Diagnstico precoce importante para o aconselhamento gentico!!

Vertebral anomalies Anal atresia Cardiovascular malformations Tracheo-oEsophageal fistula Renal anomalies Limb anomalies

Cara de Fanconi?!

Flow-chart of the Fanconi anemia (FA) work-up in the 87 BMF patients.

Pinto F O et al. Haematologica 2009;94:487-495

2009 by Ferrata Storti Foundation

Suggested diagnostic strategy for evaluating Fanconi anemia in BMF. Initial assessment should include thorough clinical evaluation with detailed personal/family history and physical exam, and chromosomal breakage test in PBL. Patients with no positive FA si...

Pinto F O et al. Haematologica 2009;94:487-495

2009 by Ferrata Storti Foundation

Anemia de Fanconi
Diagnstico:

Teste de quebras cromossmicas

DEB Mitomicina

Anemia de Fanconi
Diagnstico:

FANCD2 (FANC-D2-UB) Grupo de complementao Pesquisa da mutao

Diagnstico
Mielograma / Bipsia de medula ssea Caritipo Alteraes frequentemente implicadas na progresso para SMD / LMA:
Monossomia 7 (-7, 7q-) Ganho do cromossomo 3q (+3q) Ganho do cromossomo 1q (+1q) Anormalidades no cromossomo 21 (mutaes RUNX1)

Tratamento
Pancitopenia (Hb <8g/dL, Neutrfilos < 0.5 x 109/mm3, Plaquetas <20.000 Oximetolona pode ajudar na pancitopenia nico tratamento curativo - transplante alognico de clulas-tronco hematopoticas (particularidades) condicionamentos reduzidos
Necessidade transfusional SMD / LMA

Transplante de clulas-tronco hematopoticas em Anemia Falciforme

Devido susceptibilidade a drogas que induzem quebras cromossmicas (principalmente agentes alquilantes), o uso de regimes de condicionamento em doses convencionais provoca uma toxicidade proibitiva nos pacientes com AF A reduo da dose de ciclofosfamida de 200mg/Kg para 40-60mg/Kg mudou a histria do TCTH

Transplante de Clulas-tronco Hematopoticas Aparentado Compatvel

Ciclofosfamida 60mg/kg Profilaxia GVHD: CSA+ MTX

Cortesia Dr Stella Davies (Cincinatti) Esquema Gluckmanmodificado

Bonfim C et al Biol Blood and Marrow Transp 2007:13:1455

TMO Aparentado compatvel na Anemia de Fanconi: Experincia Brasileira : 85pts Ciclofosfamida 60mg/kg

48 pts < 10 anos: SG: 96% /5 anos 72 pts: 84,5% / 5 anos 37pts 10 anos: SG: 72%/5 anos Seguimento: 6m- 12ys (M: 5anos)

p=0,012

- Multivariada: Uso de Fludarabina, nmero de transfuses, status CMV dodador/receptor Wagner et al, Blood 2007

Sobrevida Global aps TMO NAP compatvel usando : CY+FLU+ATG

17 pts < 10ys: OS 94%/3ys 26/ 33 pts: SG 79% em 3 anos 16 pts 10ys: OS 62%/3ys

Seguimento: 26pts entre 10m 8 anos ( M: 3 anos)

p=0,02

Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical cord blood from an HLAidentical sibling Gluckman E, Broxmeyer HE, Auerbach AD, Freidman HS,
Douglas GW, Devergie A, Esperou H, Thierry D, Soci G, Lehn P, Cooper S, English D, Kurtzberg J, Bard J, Boyse EA.

N Engl J Med 1989;321:1174-1178

20 years of first CBT

Cumulative incidence of neutrofils engraftment according to the number of nucleated cells infused
Median days =22 (11-43) > 4.9 x 107 (n=44) 68%

0.6

0.8

1.0

< 4.9 x 107 (n=43)

0.4

44%

0.2

0.0

p=0.008
0 10 20 30 40 50

Days

60

1,0

Survival according to number of HLA disparities

,8 6/6 (n=12) ,6 5/6 (n=35) ,4 3/6 (n=5) ,2 4/6 (n=40) 0,0 0 6 12 18 24 30 21%
p=0.005

78%

45%

25%

Months 36

Survival according to number of nucleated cells infused /kg

1,0

,8 > 4.9 x 107 (n=44)

,6

50 %

,4 < 4.9 x 107 (n=43) ,2

p=0.005

26 %

0,0 0 6 12 18 24 30 36

Months

1,0

Survival according to use of Fludarabine in conditioning regimen

,8

,6

Fludarabine (n=57)

52%

,4

Other (n=36)

19%

,2

p=0.002
0,0 0 6 12 18 24 30 Months36

Anemia de Fanconi Doadores alternativos

Cordo Umbilical no-aparentado
Alto ndice de falha de pega Recomendaes:
Compatibilidade > 5/6 Dose celular > 5 x 107 Sobrevida global aps o TSCU NAP utilizando o esquema de CY+FLU+ATG : 30% Usar outro regime de condicionamento ? ( Mineapolis)

Haploidntico??
Alta DRM e DECH

Acompanhamento
Evoluo para neoplasias (16 anos)
9 7 5 3 % % % % LMA SMD tumores slidos (TGI e ginecolgicos) tumores hepticos

O TCTH corrige apenas as manifestaes hematolgicas da doena. Ateno para as complicaes tardias Pacientes que sobrevivem falncia medular ou ao TMO Tumores de cabea / pescoo (20-30 anos)

Clinical and molecular features associated with biallelic mutations in FANCD1/BRCA2.

Blanche P. Alter, Philip S Rosenberg, Lawrence C Brody J Med Genet, 2007

The cumulative probability of leukemia was 79% by age 10 years

Solid tumours in patients with Fanconi anaemia due to mutations in FANCD1/BRCA2

(A) Probability of any solid tumour (87% by age 6,7 years) (B) Probability of a brain tumour (85% by age 9 years) (C) Probability of a brain tumour according to the presence or absence of the 886delGT mutation (100% by age 4,5 years) (D) Probability of any malignancy (97% by age 5,2 years)
Alter, B. P et al. J Med Genet 2007;44:1-9
Copyright 2007 BMJ Publishing Group Ltd.

Mosaicismo somtico
Reverso espontnea?? / correo funcional
Mutaes compensatrias (?)

Vantagem proliferativa da clula progenitora corrigida Implicaes para terapia gnica

Nat Genet. 1999 Aug;22(4):379-83. Spontaneous functional correction of homozygous fanconi anaemia alleles reveals novel mechanistic basis for reverse mosaicism. Waisfisz Q, Morgan NV, Savino M, de Winter JP, van Berkel CG, Hoatlin ME, Ianzano L, Gibson RA, Arwert F, Savoia A, Mathew CG, Pronk JC, Joenje H.

Disceratose Congnita
Alteraes de pigmentao cutnea Leucoplaquia Alteraes ungueais Risco aumentado de malignidades: SMD (30%), LMA (10%), tumores slidos (20-30%) Falncia medular acontece em 80% dos pacientes at os 20 anos de idade

Diagnstico
Crescimento intrauterino retardado Hepatopatia / lcera pptica / enteropatia Ataxia / Hipoplasia Cerebelar Hipogonadismo Microcefalia Constrico ureteral Osteoporose / necrose assptica / escoliose Surdez

Disceratose Congnita
7 mutaes em genes envolvidos na manuteno dos telmeros Medida do telmero pode ser mtodo de screening Diagnstico de certeza com o achado da mutao

Tratamento das Complicaes Hematolgicas

Oximetolona - Mecanismo de Ao no elucidado por
completo - Aumento da atividade da telomerase via TERT - 2/3 dos pacientes respondem ao tratamento ( doses variadas )

Transplante Alognico
Graves complicaes por DECH crnica

Transplante em DC
8 pacientes Cy/ TBI Cy / ATG 4 mortes precoces ( toxicidade pulmonar) 2 mortes Tardias ( 8 e 20 anos Complicaes pulmonares)

Langston et al, Br J Haematol 1996

Transplante RIC em DC
6 pacientes Cy/ Flu/ TBI 200 / Alemtuzumabe 4 Vivos ( 3 no aparentados ) 2 mortes : Adenovrus e Sepse

Dietz et al, Bone Marrow Transpl 2011

Anemia de Blackfan-Diamond
Aplasia pura da srie vermelha Primeira descrio - 1930 Falncia (ausncia ou reduo) dos precursores eritrides na medula ssea Autossmica dominante com penetrncia varivel

Incidncia e manifestao
4 -5/1.000.000 nascidos vivos (500 casos) F/M : 1/1,1 10% - anemia severa ao nascimento 25% - at 1 ms de vida 50% - at 2 meses de vida 80% - at 6 meses de vida 90% - at 12 meses de vida

Fisiopatologia
Defeito intrnseco das clulas progenitoras eritrides Haploinsuficincia da protena do ribossomo 25% dos pacientes apresentam mutao no gene RPS19

Diagnstico
Anemia normocrmica e macroctica (ocasionalmente normoctica) Reticulocitopenia MO normocelular com deficincia seletiva de precursores eritrides (< 5%) Aumento de HbF Aumento da atividade da ADAe Testes de fragilidade cromossmica negativos

Diagnstico Diferencial
Differential Diagnosis of Diamond-Blackfan Anemia (DBA) versus Transient Erythroblastopenia of Childhood (TEC)
DBA Pure red cell aplasia Age Inheritance Congenital anomalies Mean corpuscular volume Fetal hemoglobin Red blood cell antigen ADAe activity Present Younger than 1 yr Sporadic/dominant/recessive Present Elevated Elevated Present Elevated TEC Present Older than 1 yr Not inherited Absent Normal Normal Absent Normal

(Wintrobes Clinical Hematology - 2004)

Tratamento
DBAR (J Ped Hematol Oncol 2001) 354 pacientes Corticoterapia
80% resposta inicial
20% sem resposta Somente 37% continuam em corticoterapia com resposta 31% em transfuso crnica 13% em remisso 9% TCTH 9% bito

Suporte hemoterpico + quelantes de ferro Transplante de medula ssea nica alternativa curativa

20 pacientes SG 77.3% doadores irmos 31.5% doadores alternativos SG 90.0% < 9 anos 70.0% > 9 anos SG 47.1% < 2000 72.4% > 2000 Doadores alternativos SG 23.1% < 2000 85.7% > 2000

Overall survival after UCBT for children with BMFS by type of disease
1.0

.8

Inherited BMFS (n=19)

68 %

.6

Fanconi (n=108)
.4

41 %

SAA (n=25)
.2

36 %

0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24

Indicaes de transplante Consenso SBTMO 2012

Blackfan-Diamond
TMO aparentado (2A); no aparentado (2B) Pacientes com necessidade transfusional Falta de resposta a pelo menos 2 cursos de corticoterapia (por no mnimo 3 meses) Uso de quelao de ferro

Concluses
As SFMH devem ser investigadas em todos os casos que se apresentem com anemia aplstica O diagnstico dos subtipos genticos importante para o tratamento correto e para o aconselhamento gentico e planejamento familiar
Diagnstico pr-implantao?

Agradecimentos
HIAE Nelson Hamerschlak Andreza Ribeiro Fabio Kerbauy Jairo Sobrinho Jos Mauro Kutner Gabriele Zamperlini Netto Alessandra Azambuja Carolina Camargo Melina Brumatti Hospital de Clnicas da Universidade Federal do Paran Carmem Bonfim Instituto da Criana HCFMUSP Vicente Odone Filho Marlene Pereira Garanito

Obrigada!!
jfolloni@einstein.br