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O sistema-renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) um sistema neuroendcrino complexo responsvel pela modulao do equilbrio hidroelectroltico e regulao da presso arterial. Atravs das suas mltiplas interaces contribui para a proteco do tecido endotelial, cardaco, cerebral e renal. Adicionalmente, regula ainda a resposta do endotlio inflamao e leso. A sua activao crnica/desregulao induz hipertenso e perpetuao de uma cascata pr-inflamatria, pr-trombtica e aterognica, que est na base da leso de vrios rgos-alvo (corao, crebro, rim, endotlio). Consequentemente, o SRAA constitui um alvo teraputico importante nestas situaes. O artigo aborda a fisiologia, patofisiologia e mecanismos de modulao farmacolgica do SRAA.
S U M MARY
RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE SYSTEM (RAAS) And its Pharmacologic Modulation The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) is a neuroendocrine complex system that regulates the modulation of salt and water homeostasis, and regulation of blood pressure. Through its multiple interactions it protects the endothelium, heart, brain and kidney. In addition, the RAAS regulates the vascular response to injury and inflammation. Chronic activation/dysregulation of the RAAS leads to hypertension and perpetuates a cascade of proinflammatory, prothrombotic and atherogenic effects associated with endorgan damage (heart, brain, kidney, endothelium). Consequently, the RAAS is an important therapeutic target in these situations. This article presents an overview of physiology, pathophysiology and pharmacologic modulation of the RAAS.
A.G., I.P., M.H.R.: Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Hospital de Santo Antnio (CHP). Porto 2010 CELOM
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Anabela GIESTAS et al, Sistema renina-angiotensina-aldosterona e sua modulao farmacolgica, Acta Med Port. 2010; 23(4):677-688
INTRODUO O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) uma cascata hormonal envolvida no controlo da presso arterial, volemia e equilbrio hidroelectroltico. A desregulao do SRAA desempenha um papel importante na patognese de doenas renais, cardiovasculares e na hipertenso arterial (HTA). Em 1898, Robert Tigerstedt e Per Bergman publicaram um estudo onde mostraram um aumento da tenso arterial ao injectarem extractos de crtex renal em coelhos, e sugeriram que este aumento tensional se devia a uma protena solvel produzida pelos rins que designaram de renina1. Levou mais meio sculo at que fossem identificados os outros elementos deste complexo sistema e articulados num modelo que tem servido de base compreenso da fisiopatologia da HTA2. Fisiologia Os principais elementos da cascata englobam o angiotensinognio, a renina, a angiotensina I (Ang.I), a enzima conversora de angiotensina (ECA) e a angiotensina II (Ang.II). O angiotensinognio consiste numa -2 globulina de 411 aminocidos segregada pelo fgado e cuja produo estimulada em resposta aos glicocorticoides, estrognios e citocinas inflamatrias (interleucina-1, factor de necrose tumoral)3. Circula no plasma como um pptido biologicamente inactivo, servindo de substrato renina. A renina regula a etapa limitante do SRAA ao clivar a poro N-terminal do angiotensinognio para formar o decapptido inactivo Ang.I e sintetizada por clulas justaglomerulares como uma preprohormona. A renina activa forma-se apartir da remoo proteoltica de um segmento pptido na regio N-terminal da prorenina, o precursor da renina. A secreo da renina activa regulada principalmente pelos seguintes factores: a) Alteraes na concentrao de cloreto de sdio (NaCl) detectadas pela mcula densa do tubo distal (que juntamente com as clulas justaglomerulares formam o aparelho justaglomerular); b) Mecanismo baroreceptor renal na arterola aferente sensvel a alteraes da presso de perfuso renal; c) Estimulao nervosa simptica via receptores adrenrgicos -1; d) Feedback negativo por aco directa da Ang.I nas clulas justaglomerulares4. A secreo de renina estimulada por redues da presso de perfuso ou do contedo de NaCl e por aumento da actividade simptica.
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A enzima conversora de angiotensina (ECA), descrita em 1956, uma dipeptidil-carboxilase que activa um vasoconstritor potente ao converter a Ang.I (10 aminocidos) em Ang.II (8 aminocidos). Exerce ainda um efeito antivasodilatador ao inactivar o sistema das cininas (bradicinina, substncia P)5. Est presente no endotlio vascular sistmico (60%), sendo mais abundante no endotlio vascular pulmonar (40%). A angiotensina II (Ang.II) circula no plasma como um octapptido [Ang.(1-8)] biologicamente activo1. Tem origem no pulmo e localmente em vrios tecidos (rins, corao, crebro, adrenais e vasos). O seu tempo de semivida curto ( 2 min) devido rpida clivagem em Ang.III e IV, atravs da remoo de aminocidos da poro N-terminal pelas aminopeptidases. Existe ainda um heptapptido [Ang.(1-7)] formado a partir da Ang.I ou da clivagem da poro C-terminal da Ang.II, por aco de carboxipeptidases, uma das quais possui homologia estrutural com a ECA, designando-se ECA2 (figura 1). Ao contrrio da ECA, esta enzima leva formao de pptidos com efeitos predominantemente vasodilatadores, nomeadamente, a Ang.(1-7), a qual actua em receptores especficos (receptor Mas) que exercem uma aco vasodilatadora e cardioprotectora6.
ECA
Angiotensina I
ECA 2
ECA 2
Os efeitos vasoconstritores da Ang.II devem-se sua ligao aos receptores tipo 1, porm, j foram identificados at data quatro tipos diferentes de receptores de angiotensina (quadro 1)7. Os receptores tipo 1 (AT1-R) medeiam a maioria dos efeitos fisiolgicos e patofisiolgicos atribudos Ang.II. A ligao a estes receptores, amplamente distribudos pelo organismo, resultam em vasoconstrio, inflamao, stress oxidativo, transcrio de factores de crescimento responsveis pela proliferao celular, efeitos cardiovasculares 678
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AT1-R (Receptor Tipo 1 de Angiotensina) Vasoconstrio Inflamao Stress oxidativo Proliferao celular Efeitos cardiovasculares: aterogenicidade; contractibilidade miocrdio; HVE, remodeling; arritmias; actividade SNS Efeitos renais: reabsoro Na+ no tubo proximal; Inibe libertao renina Vasoconstrio arteriolar (+eferente) Efeitos cortex SR (zona glomerulosa): libertao aldosterona Efeitos SNC: libertao ADH AT2-R (Receptor Tipo 2 de Angiotensina) Desenvolvimento tecido fetal Vasodilatao Inflamao Apoptose Anti-proliferao (fibroblastos, endotlio, micitos) Composio MEC Melhoria funo cardaca e efeito cronotrpico reabsoro Na+ no tubo proximal AT3-R (Receptor Tipo 3 de Angiotensina). ? AT4-R (Receptor Tipo 4 de Angiotensina) Libertao IAP-1 atravs Ang.II e pptidos N-terminais (Ang.III e IV)
ADH Hormona Anti-diurtica; IAP-1 Inibidor do activador de plasminognio 1; HVE - Hipertrofia Venticular Esquerda; MEC Matriz Extracelular; SNS Sistema Nervoso Simptico; SNC Sistema Nervoso Central; SR Supra-Renal; / Diminuio/ Aumento
(aterogenicidade; aumento da contractibilidade miocrdica; hipertrofia venticular; remodeling; aumento das arritmias), estimulao da actividade do sistema nervoso simptico (SNS), efeitos renais (aumento da reabsoro de sdio no tubo proximal; inibio da libertao da renina; vasoconstrio arteriolar renal, preferencialmente da arterola eferente, com consequente aumento da taxa de filtrao glomerular e reduo do fluxo sanguneo renal), libertao da hormona antidiurtica (ADH) na hipfise posterior, efeitos no crtex da suprarenal com libertao de aldosterona na zona glomerulosa e reteno de sdio e gua a nvel do tubo distal5,8. Os receptores tipo 2 (AT2-R) so abundantes em vrios tecidos durante o perodo fetal, mas o seu nmero diminui aps o nascimento. A activao destes receptores produz efeitos benficos, como vasodilatao, anti-proliferao (fibroblastos, endotlio, micitos), melhoria da funo cardaca e diminuio da reabsoro de sdio no tubo proximal9. 679
A funo dos receptores tipo 3 (AT3-R) no est bem esclarecida, mas os receptores tipo 4 (AT4-R) induzem a libertao do inibidor do activador de plasminognio 1 (IAP-1) atravs da ligao da Ang.II e seus pptidos Nterminais (Ang. III e IV)7. A Ang. II pode ainda interferir com toda a sinalizao intracelular dos receptores de insulina, impedindo a deslocao dos receptores de glicose, sendo assim uma das bases fisiopatolgicas da insulinoresistncia. Estudos recentes identificaram a presena de receptores de membrana angiotensina independentes especficos para a renina e prorenina em vrios tecidos (placenta, crebro, corao, endotlio vascular e rim)10. Estes receptores tm uma aco pr-fibrtica e pr-inflamatria, estimulam a proliferao celular e podero contribuir para o desenvolvimento de nefropatia diabtica experimental. Existe ainda evidncia de produo local de Ang.II em vrios tecidos (cardaco, renal, enceflico, endotlio vascular, tecido adiposo). A desregulao deste SRAA local
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Anabela GIESTAS et al, Sistema renina-angiotensina-aldosterona e sua modulao farmacolgica, Acta Med Port. 2010; 23(4):677-688
vo induzir um estado de stress oxidativo com disfuno endotelial, causando activao da Ang.II loCatepsina G calmente, que por sua vez, Renina Passo Calicreina-like (tonina) limitante atravs da ligao aos diferentes receptores vai inSubst.P Ang.I (1-10) duzir um estado pr-inflaBradicinina Quimase matrio, pr-trombtico e ECA inactivo pr-fibrtico, contribuindo assim para o desenvolAng.II (1-8) AP Ang.III (2-8) AP Ang.IV (3-8) vimento de leses cardioinactivos ECA2 vasculares e renais13 (figuCP ra 3). Ang.(1-7) A desregulao do SRAA tambm est envolMas-R AT1-R AT2-R AT3-R AT4-R vida na patognese de vrias doenas hipertenFig. 2 Sistema-renina-angiotensina-aldosterona sivas. A relao entre AT1-R Receptor Tipo 1 de Angiotensina; AT2-R Receptor Tipo 2 de Angiotensina; AT3-R SRAA, hipertenso arteriReceptor Tipo 3 de Angiotensina: AT4-R Receptor Tipo 4 de Angiotensina; AP al e leso de rgos-alvo Aminopeptidases; CP Carboxipeptidases; ECA - Enzima Conversora de Angiotensina; Mas-R Receptor Mas; NaCl Cloreto de sdio; S.N.S. Sistema Nervoso Simptico; Subst.P Substncia P explicada pelo papel do SRAA na homeostase hitambm contribui para a patognese de doenas cardiodroelectroltica e na resposta vascular leso. O aumento vasculares e renais11. da tenso de cisalhamento causado pela elevao da tenA sntese de Ang.II depende em grande parte da renina. so arterial causa leso no endotlio e activao do SRAA. A renina libertada em resposta restrio de sdio, estiA activao do SRAA contribui para o aumento da tenso mulao do sistema nervoso simptico, hipotenso arteriarterial e estimulao de uma resposta inflamatria local al e outras situaes de hipoperfuso renal (ex. insuficinpara reparar a leso. A agresso mantida e repetida leva a cia cardaca, desidratao, hemorragia, diarreia). A renina disfuno endotelial e doena microvascular. As progrescirculante converte o angiotensinognio em Ang.I. Na via sivas alteraes patofisiolgicas resultam nas manifestaclssica (figura 2) a ECA responsvel pela converso de es clnicas das leses dos rgos-alvo, incluindo enfarte 60% do decapptido inactivo Ang.I no octapptido activo do miocrdio, insuficincia cardaca, trombose, doena Ang.II. A converso dos restantes 40% de Ang.II procesarterial perifrica e doena renal14. sa-se atravs de uma via alternativa (figura 2) pela aco de outras enzimas (quimase, catepsina G e outras proteases Modulao Farmacolgica do SRAA serinas)12. O envolvimento do SRAA em leses cardiovasculares e renais prova que os aumentos de renina e angiotensina Patofisiologia II exercem feitos deletrios em vrios rgos. A activao excessiva do SRAA tem sido reconhecida O tratamento com agentes moduladores do SRAA vai como elemento de importncia na progresso de leses permitir uma proteco cardio-renal resultante da activade rgos-alvo, como hipertrofia ventricular esquerda, o patolgica do SRAA. A abordagem teraputica insuficincia cardaca congestiva, hipertrofia vascular, farmacolgica sobre o SRAA pode ser efectuada em vriremodeling ventricular aps enfarto do miocrdio e doenas etapas da sua cascata (quadro 2). as renais. A sndrome metablica (SM) est associada estiBloqueadores Beta mulao do SRAA e ao risco de doena cardiovascular e O bloqueio dos receptores simpticos 1 justaglorenal crnica. Os componentes clnicos que constituem o merulares inibe a libertao da renina, havendo uma reduSM incluem a obesidade central, hipertenso arterial, diso de 75% dos nveis de renina no plasma. H ainda evilipidemia, insulinorresistncia e microalbuminria. Estes dncia que o bloqueio beta impede a converso intrarenal