Consideraes Iniciais Sobre Neurotransmissores e Receptores

Neurotransmissores so substncias qumicas, que na sua maioria derivam de precursores de protenas ou so produzidas pelos neurnios, as clulas nervosas. Por meio destas, informaes a outras clulas podem ser enviadas, alm de estimularem a continuidade de um impulso ou efetuar a reao final no rgo ou msculo alvo. Os neurotransmissores so produzidos na clula transmissorae acumulados nas vesculas sinpticas. Isso pode ocorrer por ao direta de uma substncia qumica, como um hormnio. Quando um potencial de ao acontece, as vesculas se fundem com a membrana plasmtica e os neurotransmissores so liberados na fenda sinptica por exocitose e captados por terminais ps-sinpticos por meio de receptores localizados na membrana ps-sinptica (protenas que se situam na membrana plasmtica), quando h passagem do impulso nervoso de uma clula para outra(o que chamamos de transmisso sinptica). Os receptores ativados geram modificaes no interior da clula receptora, atravs dos segundos mensageiros e essas modificaes que originaro a resposta final desta clula. De acordo com a propriedade funcional do neurotransmissor e do terminal ps-sinptico, os neurotransmissores so conhecidos por promoverem respostas excitatrias ou inibitrias entre neurnios que se comunicam por sinapses qumicas. Protenas especiais da clula transmissora retiram o neurotransmissor da fenda sinptica, atravs de bombas de recaptao e algumas enzimas, inativam quimicamente os neurotransmissores, interrompendo a sua ao. Muitos outros neurotransmissores so derivados de precursores de protenas, os chamados peptdeos neurotransmissores. Demonstrou-se que cerca de 50 peptdeos diferentes tm efeito sobre as funes das clulas neuronal. Vrios desses peptdeos neurotransmissores so derivados da protena propiomelanocortina. Os neuropeptdeos so responsveis pela mediao de respostas sensoriais e emocionais tais como a fome, a sede, o desejo sexual, o prazer e a dor. Os neurotransmissores atuam no encfalo, na medula espinhal e nos nervos perifricos e na juno neuromuscular ou placa motora. A grande maioria dos receptores de neurotransmissores pertence a uma classe de protenas conhecida como receptores em sepertina. Essa classe exibe uma estrutura transmembrana caracterstica. Isto , ela cruza a membrana celular, no apenas uma e sim sete v ezes. A ligao entre os neurotransmissores e o sinal intracelular realizada atravs da associao ou com protenas G (pequenas protenas que se ligam e hidrolisam a GTP) ou com as enzimas protena -quinases, ou com o prprio receptor na forma de um canal de on controlado pelo ligante (por exemplo, o receptor de acetilcolina). Uma caracterstica adicional dos receptores de neurotransmissores que eles esto sujeitos a dessensibilizao induzida pelo ligante, isto , eles podem deixar de responder ao estmulo em seguida a uma exposio prolongada a seus neurotransmissores. Os neurotransmissores devem ser reconhecidos por receptores especficos, que norteiam suas aes nas clulas ps-sinpticas. Tambm podem ser encontrados receptores pr-sinpticos, com funo principal

de regular a secreo do neurotransmissor. So identificadas duas grandes categorias de receptores: ionotrpicos (neurotransmissores de ao direta) e metabotrpicos (neurotransmissores de ao indireta). Os receptores ionotrpicosesto relacionados a alteraes nos canais inicos e seus neurotransmissores ligam-se diretamente a protenas receptoras integradas aos canais citados, gerando modificaes na configurao destas e consequentemente, abertura ou fechamento do canal. Essa interao caracterizar uma alterao rpida e de durao reduzida no potencial de membrana da clula ps-sinptica. O potencial ps-sinptico pode ser excitatrio, ocorrendo quando os ons se movimentam em relao membrana celular de modo a tornar o neurnio ma positivo interiormente. Tipicamente, os is canais ativados pelas protenas receptoras sero catinicos, ocasionando grande entrada, geralmente, de ons sdio, contra uma pequena sada de ons potssio, com balano final positivo para o interior celular. O potencial pode ser tambm inibitrio, quando o movimento de ons vem tornar a clula mais negativa interiormente. Os canais aninicos ativados geralmente transportam ons cloreto para dentro do neurnio, causando uma hiperpolarizao que impede que a clula atinja o limiar de ao e gere, consequentemente, um potencial de ao. Os receptores metabotrpicos, por sua vez, necessitam da produo de uma segundo mensageiro para a ativao dos canais inicos especficos. Dessa forma, a ligao com o neurotransmis ir ativar a sor resposta de uma protena de membrana, a protena G. Quando ativada essa protena, sua subunidade alfa se libera das subunidades beta e gama, migrando na membrana para ativar (em uma atividade base de GTP) a enzima adenilatociclase, o que culmina com a produo do segundo mensageiro em questo: AMPc. O efeito de excitao ou inibio induzido por essa forma de recepo indireta dos neurotransmissores gera um potencial resultante mais lento e de maior durao. Neurotransmissores como a acetilcolina, o glutamato, o cido amino-gamabutrico (GABA) e a serotonina podem ligar-se a protenas de receptores ionotrpicos ou metabotrpicos, gerando respostas diretas ou indiretas. As catecolaminas (como adopamina), por sua vez, bem como os neuropeptdeos, iro ocasionar somente respostas diretas.

Principais Neurotransmissores
Acetilcolina (ACh) A acetilcolina (ACh) foi o primeiro neurotransmissor descoberto. Tem um papel importante tanto no sistema nervoso central, como no sistema nervoso perifrico (SNP). um ster do cido actico e da colina, cuja ao mediada pelos receptores nicotnicos e muscarnicos. o nico neurotransmissor utilizado no sistema nervoso somtico e um dos muitos neurotransmissores do sistema nervoso autnomo (SNA). tambm o neurotransmissor de todos os gnglios autnomos. No sistema nervoso somtico, a contrao muscular ocorre devido liberao desta substncia pelas ramificaes do axnio. Das colinas, a mais importante e controla atividades de reas cerebrais relacionadas com a ateno, aprendizagem e memria. Por exemplo, durante a fase de sono profundo (sono REM), a acetilcolina liberada da ponte; em animais de laboratrio, ao bloquear a liberao da acetilcolina, cria-se um dficit na aprendizagem e memria (em alguns casos somente a colina sugerida facilitar o processo de aprendizado e memria); a Doena de Alzheimer est associada, em 90% dos casos, com perda de neurnios colinrgicos no pr-encfalo basal e hipocampo.

No sistema vascular, age promovendo vasodilatao, diminuio da frequncia cardaca, deduo de fora de contrao cardaca e diminuio de conduo nervosa nos nodos sinoatrial e atrioventricular. A acetilcolina produz tambm o fechamento do esfncter ps-capilar, causando enchimento dos sinusides venosos e extravasamento de lquidos, aumento do volume da submucosa e vasodilatao. Ativa as glndulas serosas, com o conseqente aumento das secrees, provocando a rinorria. No SNC, os sistemas acetilcolinrgicos existem no cerebelo, sistema reticular ascendente, tlamo e crtex cerebral, com atividades excitatrias e inibitrias. Os neurnios que sintetizam e liberam ACh so chamados neurnios colinrgicos. Quando um potencial de ao alcana o boto terminal de um neurnio pr-sinptico, um canal de clcio controlado pela voltagem aberto. A entrada de ons clcio (Ca2+) estimula a exocitose de vesculas pr-sinpticas que contm ACh, a qual consequentemente liberada na fenda sinptica. A colina participar de uma reao de acetilao com Acetil-CoA, por ao da enzima colina acetiltransferase. As terminaes nervosas, onde se processam essas snteses, so ricas em m itocndrias que disponibilizam a Acetil-CoA necessria para a reao. Como etapa final da sntese, ocorre a captao da acetilcolina pelas vesculas sinpticas, cujo transportador conta com o gradiente de prtons para dirigir essa coleta. Para que exera sua funo corretamente, a acetilcolina, bem como os demais neurotransmissores, deve ser removida ou inativada de acordo com as demandas de tempo para cada resposta sinptica especfica pretendida. Portanto, atua nesse processo a enzima acetilcolinesterase, que catalisa a hidrlise da acetilcolina, liberando colina no lquido extracelular, que pode ser reaproveitada para os processos se sntese neuronais. Dessa forma, essa enzima capaz de modular a intensidade da resposta sinptica, por exemplo, sabe-se, atravs de mtodos biofsicos, que o tempo necessrio para a hidrlise da acetilcolina na juno neuromuscular inferior a 1 milissegundo, uma vez que a remoo imediata necessria para evitar a difuso lateral e a ativao sequencial dos receptores envolvidos. Duas classes principais de receptores de ACh foram identificadas com base em sua reatividade ao alcalide, muscarina, encontrada no cogumelo e nicotina. Respectivamente, os receptores muscarnicos(que apresentam cinco subtipos)e os receptores nicotnicos(que ainda se subdividem em neuronais e musculares), sendo ambas as classes de receptores abundantes no crebro humano. Os receptores nicotnicos musculares so encontrados nas junes neuromusculares. So receptores ionotrpicos e, portanto, a acetilcolina agir de forma direta, promovendo a abertura de canais inicos e uma resposta rpida que ocasiona a contrao muscular. Os receptores muscarnicos, por sua vez, so do tipo metabotrpicos (ativadores de protena G e da produo de um segundo mensageiro), e a AChpode atuar como neurotransmissor inibitrio ou excitatrio, conforme a regio de recepo. Os receptores muscarnicos encontrados no Sistema Nervoso Central e em msculos controlados pela diviso parassimptica do Sistema Nervoso Autnomo promovero ao indireta da acetilcolina, excitatria, que culmina com potenciais de ao para a co ntrao dos msculos lisos inervados. Aqueles encontrados em regies determinadas do Sistema Nervoso Central e no corao, promovero uma ao indireta da acetilcolina para a inibio da clula ps-sinptica, causando hiperpolarizao e consequente efeito de diminuio da frequncia cardaca. Noradrenalina ou Noraepinefrina A noradrenalina o principal neurotransmissor do sistema autnomo perifrico simptico. Os neurnios que segregam noradrenalina so denominados neurnios adrenrgicos. Este neurotransmissor encontrado no SNC, no tronco cerebral e no hipotlamo, e possui ao depressora sobre a atividade neuronal do crtex cerebral. uma das monoaminas que mais influenciam o humor, ansiedade, sono e alimentao junto com a serotonina, dopamina e adrenalina.Produzido no locuscoeruleos, atua como mediador dos batimentos cardacos, presso sangunea, converso de glicognio em energia e outros. Tais efeitos so mediados por receptores alfa adrenrgicos. Alm de ser um

hipertensor, possui efeito agonista alfa adrenrgico (aumenta a resistncia vascular sistmica, sem aumentar significantemente o dbito cardaco). A liberao da noradrenalina facilita a ateno e o alerta durante o dia. Durante o sono REM os nveis de noradrenalina esto reduzidos; no estresse crnico, verifica-se reduo na liberao da noradrenalina, porm, no estresse agudo a noradrenalina liberada da glndula adrenal e atua na amplificao do sistema nervoso simptico; quanto ao humor, a depresso por reduo na captao de noradrenalina pode ser tratada com algumas drogas que evitam a sua recaptao; a noradrenalina tambm importante nos processos de aprendizado e memria. A noradrenalina ou norepinefrina um neurotransmissor metabolizado em produtos biologicamente inativos por oxidao (catabolizada pela monoamina oxidase - MAO) e metilao (catabolizada pela catecol-O-metiltransferase - COMT). MAO localiza-se na superfcie externa das mitocndrias e encontrase em altas concentraes nas terminaes dos nervos que secretam norepinefrina. COMT tambm encontra-se distribuda em grandes quantidades nas terminaes nervosas e no fgado e rins. COMT cataboliza principalmente a norepinefrina circulante a nvel heptico. Nas terminaes nervosas, a norepinefrina inicialmente inativada pela ao da MAO, em compostos inativos que entram na circulao e so posteriormente metabolizados no fgado pela COMT. A recaptao de norepinefrina da fenda sinptica o principal mecanismo de remoo deste transmissor. A noradrenalina do SNC provm da metabolizao da dopamina pela ao da enzima dopamina beta-hidroxilase que metaboliza, tambm, o 5-hidroxiptofano em 5-hidroxitriptamina ou, ento, origina-se da recaptura do neurotransmissor da fenda sinptica.A noradrenalina liberada na fenda sinptica tem um desses destinos: 1- Excita um receptor ps-sinptico 2- recapturada para o neurnio pr-sinptico 3- metabolizada pela catecol-O- metiltransferase (COMT) 4- metabolizada no lquido extracelular, dando como produtos finais o 3-metoxi-4-cido hidroximandlico (VMA) ou o cido homovanlico (HVA). Serotonina Esta amina biognica encontra-se no SNC, notadamente no tronco cerebral, amgdala, mesencfalo, ncleos talmicos e no hipotlamo, possuindo tanto ao excitatria quanto inibitria. Atualmente a Serotonina est intimamente relacionada aos transtornos do humor ou tra nstornos afetivos, ansiedade e agresso. Pesquisas tm sugerido tambm a participao dos mecanismos serotoninrgicos nos Transtornos de Ansiedade, particularmente nas crises de Ansiedade Generalizada. Esta participao seria um complemento da atividade noradrenrgica, como sugerem evidncias neuroqumicas e farmacolgicas. Apesar de serem poucos os neurnios no nosso crebro com capacidade para produzir e liberar serotonina, existe um grande nmero de clulas que detectam esse neurotransmissor. Desse modo, a serotonina desempenha um importante papel no funcionamento do nosso sistema nervoso e existem numerosas patologias relacionadas com alteraes na atividade desse neurotransmissor. A serotonina parece ter funes diversas, como o controle da liberao de alguns hormnios e a regulao do ritmo circadiano, do sono e do apetite, entre outras. Diversos frmacos que controlam a ao da serotonina como neurotransmissor so atualmente utilizados, ou esto sendo testados, em patologias como a ansiedade, depresso, obesidade, enxaqueca e esquizofrenia, entre outras. Drogas como o ecstasy e o LSD "mimetizam" alguns dos efeitos da serotonina em algumas clulas alvo. No caso do ecstasy, faz com que as clulas transportadoras das molculas de serotonina faam o processo inverso, e as molculas de serotonina sejam novamente capturadas pelos receptores de serotonina, repetindo o efeito desnecessariamente. A diminuio da liberao de serotonina no sistema nervoso central est associada a desordens de humor e depresso. Costuma-se tratar os pacientes com medicamentos que bloqueiam a recaptao da

serotonina para o terminal pr-sinptico. Associada reduo nos nveis de serotonina no sistema nervoso central, a desordem obsessiva compulsiva, geralmente tratada por meio da inibio da recaptao da serotonina.O apetite reduzido por drogas que elevam a serotonina no encfalo. O comportamento agressivo e suicidatem sido associado a reduzidos nveis de serotonina no encfalo. A latncia de sono (tempo que a pessoa levar para dormir) diminuda com triptofano, um aminocido necessrio para a sntese de serotonina (esse dado sugere que a serotonina pode ter um papel importante na induo do sono). As sinapses serotoninrgicas esto presentes no crtex cerebral e esto envolvidas nos processos de percepo tambm. A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) formada pela hidroxilao e descarboxilao do triptofano. A mais alta concentrao de 5HT (90%) encontrada nas clulas enterocromafinas do trato gastrointestinal. A maioria do restante do 5HT corporal encontrada nas plaquetas e no SNC. Os efeitos do 5HT so sentidos de maneira mais proeminente no sistema cardiovascular, com efeitos ad icionais no sistema respiratrio e nos intestinos. A vasoconstrio a resposta clssica administrao de 5HT. Os neurnios que secretam 5HT so denominados serotonrgicos. Em seguida a liberao de 5HT, uma certa poro absorvida pelo neurnio pr-sinptico serotonrgico de modo similar aquele da reutilizao da norepinefrina. A funo da serotonina exercida graas a sua interao com receptores especficos. Vrios receptores de serotonina foram clonados e identificados como 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, e 5HT7.Dentro do grupo 5HT1 existem os subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, e 5HT1F. existem trs subtipos 5HT2, o 5HT2A, o 5HT2B, e 5HT2, assim como dois subtipos 5HT5, o 5HT5a e o 5HT5B. A maioria desses receptores est acoplada a protenas G que afetam a atividade da adenilateciclase ou da fosfolipaseCg. A classe dos receptores 5HT3 so canais inicos. Alguns receptores de serotonina so pr-sinpticos e outros ps-sinpticos. Os receptores 5HT2A so mediadores da agregao plaquetria e da contrao dos msculos lisos. Supe-se que os receptores 5HT2C esto envolvidos no controle alimentar, dado que camundongos desprovidos desse gene tornam-se obesos pela ingesto de alimentos e so tambm sujeitos a ataques fatais. Os receptores 5HT3 esto presentes no trato intestinal e esto relacionados avomitao. Tambm presentes no trato gastrointestinal esto os receptores 5HT4, onde funcionam na secreo e nos movimentos peristlticos. Os receptores 5HT6 e 5HT7 esto distribuos por todo o sistema lmbico cerebral e os receptores 5HT6 apresentam uma alta afinidade por drogas antidepressivas. Dopamina O sistema neuronal que tem como neurotransmissor a dopamina recebe o nome de sistema dopaminrgico. O sistema dopaminrgico no SNC predomina no ncleo caudato, na rea estriada, no sistema mesolmbico, na regio hipotalmico-hipofisria e na medula espinhal. A dopamina um tipo de neurotransmissor inibitrio derivado da tirosina e classificado no grupo das aminas. Produz sensaes de satisfao e prazer, alm de manter o controle motor em muitas reas enceflicas e dos nveis de estimulao. A doena de Parkinsonacontece devido degenerao de neurnios dopaminrgicos oriundos da substncia negra, que enviam suas projees para o estriado, o qual est envolvido no controle motor do movimento. Ela tratada com L-DOPA, o precursor da dopamina no encfalo. J a esquizofrenia uma patologia causada pelo excesso de dopamina liberada para o terminal ps-sinptico. H a hiptese que existe uma excessiva estimulao dopaminrgica no lobo frontal (causado talvez pela ativao de gens). tratada por drogas que bloqueiam a ligao da dopamina no receptor ps-sinptico. Alm dessas patologias, a dopamina tambm est relacionada ao transtorno do dficit de ateno com hiperatividade e psicose. Com o objetivo de tratar doenas relacionadas a falta desse neurotransmissor poderia se pensar em injetar dopamina na veia do paciente, porm aumento da presso arterial e do batimento cardaco, podendo levar ao infarto do miocrdio, so conseqncias que atrapalham este mtodo. Alm disso existe o fato , que, provavelmente ainda mais importante, a dopamina no capaz de ultrapassar a barreira hematoenceflica, mas para isso pode-se injetar L-DOPA (levodopa) no seu lugar, graas ao fato de ela ser

precursora da dopamina. No caso contrrio a este (alta produo) so usados medicamentos capazes de inibir a produo do neurotransmissor ou que bloqueiam os receptores dele. A dopamina, uma catecolamina precursora de noradrenalina e adrenalina, um neurotransmissor produzido no sistema nervoso central (substancia negra e rea tegumentar ventral - VTA) e na medula das glndulas adrenais, sendo tambm liberada pelo hipotlamo como uma neurohormnio, que tem importante funo no crebro, assim como est relacionado ao comportamento e cognio, sensao de motivao e recompensa, ao sono, ao humor, ateno, ao aprendizado, inibio da produo de prolactina, ao controle do vmito, dor. Atua como neurotransmissor na ativao dos receptores de dopamina (D1, D2, D3, D4 e D5) sendo que sua inativao feita por recaptaco neuronal (Reabsoro do neurotransmissor por protenas de membrana) e consequente quebra enzimtica (catecol-O-metil transferase e monoamina oxidase). Neurnios dopaminrgicos, do sistema neurotransmissor, originrios da substncia negra e VTA, projetam seus axnios para partes do crebro por 4 grandes sistemas: mesocortical, mesolmbico, nigrostriatal e tuberoinfundibular. Depois de sintetizada, a dopamina armazenada dentro de vesculas nas sinpticas. Quando chega um impulso eltrico na sinapse, essas vesculas dirigem-se para a periferia do neurnio e liberam seu contedo na fenda sinptica. A dopamina a libertada atravessa essa fenda e se liga aos seus receptores especficos na membrana do prximo neurnio. O neurnio que secreta a dopamina chamado de neurnio pr-sinptico, porque a recebe antes da sinapse e o que recebe a dopamina chamado de neurnio pssinptico. Uma srie de reaes ocorre quando a dopamina ocupa seus receptores (receptores dopaminrgicos) no neurnio ps-sinptico: alguns ons entram e saem desse neurnio e algumas enzimas so libertadas ou inibidas. Aps cumprir sua funo (estimular o neurnio seguinte) a Dopamina recapturada pelo neurnio Pr-Sinptico (o mesmo que a secretou) atravs de protenas chamadas de transportad ores de Dopamina, localizadas neste mesmo neurnio. Glutamato O principal neurotransmissor excitatrio do sistema nervoso. O glutamato atua em duas classes de receptores: os ionotrpicos (que quando ativados exibem grande condutividade a correntes inicas) e os metabotrpicos (agem ativando vias de segundos mensageiros). Os receptores ionotrpicos de glutamato do tipo NMDA so implicados como protagonistas em processos cognitivos que envolvem a aquisio de memria e o aprendizado. O glutamato o principal neurotransmissor do encfalo. A atuao do glutamato fundamental no processo de memria. Curiosamente, o glutamato tambm est envolvido no processo de suicdio celular, uma vez que o excesso de glutamato neurotxico e mata a clula por excesso de influxo de clcio. A Doena do Lou Gherig (ALS), doena em que o glutamato produzido em grande quantidade, causa morte neuronal da medula espinhal e do tronco cerebral. O principal neurotransmissor excitatrio do SNC sintetizado a partir de glutamina, por ao da enzima glutaminase. Pode ser sintetizado, tambm, a partir do -cetoglutarato, um intermedirio do ciclo de Krebs, por ao da enzima GABA transaminase, que o converte em glutamato. Encontra-se amplamente distribudo no crebro e demais regies do SNC, e armazenado em vesculas nas sinapses. Entre os receptores para o glutamato, encontramos receptores ionotrpicos: cido -amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazol propinico (AMPA), cainato e N-metil-D-aspartato (NMDA). Os receptores cainato e AMPA medeiam a despolarizao rpida na maioria das sinapses no crebro e na medula espinhal, geralmente associados a canais de influxo de ons sdio. Os receptores NMDA, por sua vez, relacionam-se entrada de ons clcio na clula, sendo controlados pelo ligante (glutamato) e tambm por voltagem. Isso acontece porque esses receptores (que se encontram bloqueados por magnsio nos potenciais de membrana em repouso) requerem, para sua ativao, no apenas a ligao do glutamato, mas

tambm a despolarizao simultnea da membrana ps-sinptica conseguida pela ativao de receptores AMPA e cainato em sinapses prximas de neurnios de entrada diferentes. Assim, percebe-se que os receptores NMDA so ativados, em geral, quando da descarga simultnea de dois ou mais neurnios distintos. Tambm so encontrados receptores metabotrpicos, acoplados a protenas G, que so subdivididos em trs grupos (mGlu I, II e III) e que possuem atividade mais expressiva em termos pr-sinpticos, para regulao por feedback da liberao do neurotransmissor. Acredita-se que o glutamato atue na memria e cognio do indivduo, fato que pode ser relacionado participao do receptor NMDA na plasticidade sinptica (alterao da fora sinptica, ou seja, da capacidade de excitao ou inibio da clula ps-sinptica) e na induo da potencializao de longo prazo (LTP), que se refere a um aumento prolongado (horas a dias) na magnitude de uma resposta ps-sinptica a um estmulo pr-sinptico. A interferncia do GLU no desenvolvimento neural, no aprendizado e na memria, na epilepsia, na isquemia neural, na tolerncia e na dependncia a dro gas, na dor neuroptica, na ansiedade e na depresso tem limitado o uso de compostos que agem nos receptores de GLU, quando existe a necessidade de aes mais seletivas dessas drogas. Dados pr-clnicos em roedores e humanos tm mostrado que compostos que reduzem a ativao do GLU, pelo bloqueio dos seus receptores ou atravs da reduo da sua liberao dos terminais, produzem um perfil ansioltico em modelos de ansiedade. A aplicao desses compostos em reas especficas do crebro, envolvidas na mediao do comportamento defensivo, tal como a substncia cinzenta periaquedutal dorsal, tambm reproduzem o mesmo perfil ansioltico de ao. Aps sua atividade no receptor, glutamato retirado ou recaptado da fenda sinptica atravs de protenas transportadoras, localizadas na membrana de clulas gliais e no neurnio pr-sinptico, garantindo assim a homeostase. Processa-se, ento, dentro da clula glial, o incio de uma via de reutilizao atravs da converso do glutamato em glutamina (enzima glutamina sintetase). A glutamina transportada atravs da membrana da clula glial para o neurnio pr -sinptico e ento convertida em glutamato pela enzima glutaminase para ser estocado novamente em vesculas. A ao reversa, em condies patolgicas, desses transportadores de recaptao pode levar a uma condio conhecida por excitotoxicidade, na qual a excessiva entrada de ons na clula ps-sinptica, notadamente ons clcio, capaz de ativar mecanismos apoptticos. GABA Esse neurotransmissor sintetizado a partir do glutamato, por ao da enzima glutamato descarboxilase. Consiste no principal neurotransmissor inibitrio do Sistema Nervoso Central, mediando as aes inibidoras dos interneurnios locais no crebro, podendo mediar a inibio pr-sinptica dentro da medula espinhal. Tambm atua dentro do crtex cerebral e entre o ncleo caudado e a substncia negra. Encontra-se estocado em vesculas e sua liberao est correlacionada com a freqncia de estimulao do nervo. Dado um determinado estmulo, o GABA liberado na fenda sinptica para atuar em seus receptores especficos no neurnio ps-sinptico, e aps sua atividade recaptado. Ao contrrio da neurotransmissoglutamatrgica, a ao do GABA em seus receptores resulta em hiperpolarizao de membrana. Interage com receptores ps-sinpticos de dois tipos principais: GABAa, ionotrpico, correspondente a um canal de ons cloreto, que provoca hiperpolarizao da clula ps-sinptica, dificultando o alcance do limiar de despolarizao e diminuindo, portanto, a conduo neuronal (inibio); GABAb, metabotrpico, que se encontra indiretamente acoplado tanto s vias bioqumicas quanto regulao de canais inicos. Encontra-se assim, entre diversas outras aes, relacionado aos processos de ansiedade e regulao do tnus muscular (prevenindo hipertonia), a inibio de sua sntese pode levar a fenmenos de estimulao intensa, a qual pode ser manifestada atravs de convulses. Responsvel pela sintonia fina e coordenao dos movimentos, entres outros.H hipteses que a deficincia de GABA leva a algumas formas de esquizofrenia. Nesse sentido a deficincia da inibio

GABArgica seria o distrbio primrio para a atividade estriatal dopaminrgica excessiva no transtorno. Drogas como o Valium, ressaltam o efeito do GABA na sinapse. A ansiedade talvez seja a principal patologia associada a disfunes tanto de mecanismos inibitrios mediados por GABA quanto de mecanismos excitatrios mediados pelo L -glu. So duas as razes que levam o GABA a figurar como neurotransmissor candidato a estar envolvido nessa condio: 1) um neurotransmissor que se encontra em apreciveis concentraes no sistema lmbico, 2) os benzodiazepnicos - compostos preferenciais no tratamento da ansiedade - atuam em receptores especficos localizados em complexos macromoleculares que tm nos receptores GABA o seu principal efetor. A deficincia de mecanismos mediados por GABA pode estar subjacente a certas manifestaes da ansiedade.
Alteraes em mecanismos mediados por GABA podem tambm contribuir para o aparecimento da

esquizofrenia. Uma das razes disso est em que o GABA um dos principais neurotransmissores envolvidos nos chamados filtros sensrio-motores (sensorimotorgating), que funcionam em circuitos tlamo-crtico-palidais selecionando as informaes que chegam ao nosso crebro e para as quais necessrio acionar os programas de ao apropriados para elaborar e gerar as respostas adequadas a elas. A finalizao das aes do GABA na fenda sinptica (recaptao) realizada atravs de transportadores especficos, localizados na membrana dos terminais pr -sinpticos e clulas gliais, e o seu catabolismo realizado pela enzima GABA transaminase (GABA-T). O semialdedosuccnico, produto do catabolismo, oxidado em cido succnico, que por sua vez na mitocndria convertido em cetoglutarato. Novamente, a ao da GABA-T, converte o -cetoglutarato em L-glu pela trasaminao, e

posteriormente o L-glu convertido em glutamina, pela ao da glutamina sintetase, para ser transportada da clula glial para o neurnio pr-sinptico. No neurnio pr-sinptico, a glutaminase converte a glutamina em L-glu, e este sofre ao da glutamato descarboxilase para a produo e estoque do GABA em vesculas. Dependendo da maneira como os neurnios GABArgicos esto organizados em uma determinada estrutura o seu papel funcional pode ser diferente do que se imagina. Por exemplo, a substncia negra possui neurnios GABArgicos na sua parte reticulada (parsreticulata-SNpr) que se projetam para o teto mesenceflico - onde se encontram a substncia cinzenta periaquedutal e os colculos -, regio conhecida por possuir substratos neurais responsveis pela gerao e elaborao do medo. Acredita-se que estes neurnios GABArgicos de projeo inibem estes substratos neurais do medo no teto mesenceflico.Assim, se um agonista de receptores GABArgicos (por exemplo, o muscimol) for injetado na SNpr ocorrer o processo conhecido como inibio da inibio com a conseqente manifestao de

respostas defensivas ,refletindo o aumento do medo gerado pela remoo dos mecanismos inibitrios provenientes da SNpr. Sabe-se que neurnios excitatrios mediados pelo L-glu provenientes do crtex se projetam em neurnios GABArgicos no estriado. Disfuno nesses mecanismos podem causar uma hiperatividade dos neurnios GABArgicos, que resultaria na sua degenerao ou destruio, reduzindo o freio estriadotalmico sobre o crtex motor. Distrbios nesses mecanismos podem estar na origem da Coria de Huntington. O funcionamento normal do SNC requer um balano entre a excitao e a inibio. Esta homeostase que mantm ou restaura o balano entre a excitao e inibio, se justifica, pois a excitao excessiva pode causar disfunes e morte neuronial. Assim, a homeostase entre as vias excitatria e inibitria em um mesmo neurnio relevante, no apenas para a manuteno da neurotransmisso em condies normais, mas tambm para a sobrevivncia do neurnio. Entretanto, o balano entre a excitao e inibio, pode variar de neurnio para neurnio.