Curso de Ps-Graduao Latu Sensu em Medicina Intensiva

dilise na insuficincia heptica

Elizabeth Maccariello, MD, PhD

23 de Julho 2010

Suporte Heptico

Suporte Heptico

1. Necessidade clnica 2. Possveis abordagens patofisiolgicas 3. Realidade atual . Experimental . Evidncia clnica

A Necessidade Clnica de Suporte Heptico

Insuficincia Heptica Aguda
Insuficincia Heptica Fulminante (IHF) Letalidade sem TxH 80 % Probabilidade de TX (?) Insuficincia heptica crnica agudizada (AoCLF) Letalidade no definida ( 60 %) Probabilidade de TX (?)

IHC

Recuperao Expontnea ?

IHC terminal

Suporte Heptico

Suporte clnico TX

Possveis Abordagens Patofisiolgicas

TX hepatcitos TX Heptico auxiliar

Aumento da Massa Heptica Funcionante Insuf Hep Aguda Recuperao da Funo Heptica

Regenerao Suporte Heptico Extra-Corpreo

Sistemas biolgicos Incoporao celular

Sistemas no biolgicos Tcnicas de hemodilise

Suporte Heptico ExtraCorpreo

1. Artificiais
1. 2. 3. 4. 5. hemodilise CRRT plasmafrese hemoperfuso combinaes

2. 3.

Bioartificiais - Sistemas hbridos Biolgicos - Perfuso heptica extra-corprea; Xeno transplante

1.

Hemodilise - pequenas molculas Amonia; GABA; octopamina

Toxinas Hepticas e Depurao Extra-Corprea

2.

Hemofiltrao - molculas mdias Citocinas; mercaptans; fenis

Toxinas Hepticas e Depurao Extra-Corprea

3.

Plasmafrese - ligadas ALBUMINA Aa aromticos; cidos biliares; bilirrubina; indis; mercaptans; fenis; endotoxinas; cidos graxos de cadeia curta

Toxinas Hepticas e Depurao Extra-Corprea

4.

Hemoperfuso cidos biliares; bilirrubina; citocinas; mercaptans; fenis

Toxinas Hepticas e Depurao Extra-Corprea

Suporte Heptico ExtraCorpreo

1. Artificiais
1. 2. 3. 4. 5. hemodilise CRRT plasmafrese hemoperfuso combinaes

2. 3.

Bioartificiais - Sistemas hbridos Biolgicos - Perfuso heptica extra-corprea; Xeno transplante

Combined Plasma Filtration Adsortion

Dilise Heptica Biologic-DT

Suporte Heptico ExtraCorpreo

Sistemas Biolgicos
PROS Potencial de funo sinttica CONS Dificuldade em obter clulas adequadas constantemente Necessidade de massa mnima biologicamente ativa Tecnologia complexa Risco de xenotransmisso

Sintemas No-Biolgicos
PROS Uso relativamente simples Funo de depurao Hidro-solveis Ligadas protenas Aplicao clnica mais avanada CONS No oferece funo de sntese

Suporte Heptico ExtraCorpreo

Sistemas Biolgicos
ELAD (linhagem celular de hepatoma) Hepat-assist (clulas de porco criopreservadas)

Sistemas No-Biolgicos
Molecular adsorbent recirculating system (MARS) Fractionated plasma separation and adsorption (FPSA_Prometheus)

Dilise com ALBUMINA

diferentes sistemas de dilise com albumina

FPSA (Prometheus) MARS

MARS Based on plasma separation including albumin (large size pore MW cut-off 250 kD) Adsorption Dialysis Undergo continuous recirculation and adsorption Based on removal of protein-bound and water-soluble toxins (MW cut-off 50 kD) against albumin-enriched dialysate

MARS membrane

Albumin non-permeable Asymetric Biocompatible

Suporte Heptico ExtraCorpreo

1. Necessidade clnica 2. Possveis abordagens patofisiolgicas 3. Realidade atual . Experimental . Evidncia clnica

Suporte Heptico ExtraCorpreo

quais so os seus possveis benefcios?

Sem S et al. Am J Gastroenterol 2005;100:468-475

depurao de bilirrubina

Suporte Heptico ExtraCorpreo

efeitos fisiolgicos relevantes efeitos clnicos relevantes

Efeitos da Dilise com Albumina na Hemodinmica. MARS vs. PROMETHEUS

Laleman et al. Critical Care 2006

Efeito da Dilise com Albumina (MARS) na hipertenso porta

Sen S et al. J Hepatol 2005

Efeitos Patofisiolgicos MARS e FPSA

Variables Bilirubin Biliary acids IL6 IL8 IL10 TNF alpha STNF alphaR1 Heart rate MAP Stroke volume SVR Aldosterone Norepineph rine ADH Nitrites/nitrates No change No change No change No change No change No change No change No change No change No change No change No change No change No change No change No change No change No change MARS
Molecular Adsorbent Recirculating System

FPSA
Fractioned Plasma Separation and Absorption

efeitos fisolgicos relevantes

diminuio da presso intracraniana na IHA
Sen S. et al, Crit. Care Med 2006 (porcos) Puglise et al, Transplantation Proc 2007 (humanos)

melhora da hemodinmica
Jalan et al. Gut 2003 (humanos)

aumento da presso arterial diminuio dos nveis de NO diminuio da hipertenso porta

Catalina et al. AASLD 2004 (humanos) qual a traduo para os defechos clinicamente relevantes ?

Suporte Heptico ExtraCorpreo

estudo clnicos randomizados

Sem S et al. Am J Gastroenterol 2005;100:468-475

SHR tipo 1 n=13 Hemodiafiltrao n=5 MARS n=8

Desenho do estudo: - Prospectivo, controlado, randomizado - Total number of patients: 13 (power 28) suspenso antes por alterao nos critrios de SHR - Comparao de CVVH (SMT) vs MARS + SMT - End point primrio = sobrevida em 30 dias Indicaes: - IHC agudizada _ Ao Chronic SHR tipo I
Mitzner et al. Liver Transplantation 2000

Mitzner et al. Liver Transplant 2000

cumulative survival

0,8

p = 0,0123

0,6

MARS(n=8)
0,4

0,2

HDF(n=5)
0 0 5 10 15 20 25 30

treatment days

MARS na IHC agudizada

Cirrose + IHA bilirubina > 20 mg/dL n=46 Critrios de excluso; n=8 diminuio bilirrubina Pr MARS n=12 includos n=24 SMT n=12 SMT + MARS n=12
IHA(1) Sepse (1) Sangramento ativo (1) SHR (4)

desfecho primrio = Bb< 15 mg/dl por 3 dias desfecho secundrio = letalidade hospitalar
Heeman et al. Hepatology 2002

MARS na IHC agudizada

Cirrose + IHA bilirubina > 20 mg/dL n=46 Critrios de excluso; n=8 diminuio bilirrubina Pr MARS n=12 includos n=24 SMT n=12 2/12 (17 %) 6/12 (50 %) Desfecho primrio Bilirubina < 15 mg/dL (3 dias) Desfecho secundrio Letalidade intra-hospitalar SMT + MARS n=12 5/12 (42 %) 1/12 (8 %)
Heeman et al. Hepatology 2002
IHA(1) Sepse (1) Sangramento ativo (1) SHR (4)

MARS na IHC agudizada

Amostra pequena Seleo de pacientes Desfecho primrio no foi letalidade

No houve diferena em eventos adversos

Heeman et al. Hepatology 2002

indicao HRS- HepatoRenal Syndrome

Desenho do estudo Multicenter, prospective, randomised, controlled Multicenter, prospective, randomised, controlled

no. de pacientes 13

publicaes Liv Transpl, Vol. 6, No 3 (May), 2000: pp277-286 Hepatology, Vol. 36, No. 4, 2002: pp949-958

ELF- Excretorial Liver Failure ADIC- Albumin Dialysis in Cirrhosis HALF- HyperAcute Liver Failure, improvement of systemic hemodynamics Acute on chronic liver failure in alcoholic liver disease Hypoxic liver failure after cardiogenic shock Hepatic Encephalopathy (HE)

24

Multicenter, prospective, randomised, controlled

13

Liver Transpl Vol. 9, 2003: pp290-297

Multicenter, prospective, randomised, controlled Multicenter, prospective, randomised, controlled Multicenter, prospective, randomised, controlled

16

Liver Transpl. 2004 Sep; 10(9):1109-19 ASAIO Journal 2004

40

70

Hepatology 2007 Dec; vol.46, n6, pp 1853-1862

Hassanaien et al. Hepatology 2007

MARS na encefalopatia heptica

Cirrose com EH (grau III or IV) No crterios incluso n=10 n=82 Critrios de excluso n=2

Pacientes incluidos n=70

MARS n=39

SMT n=31

Desenho do estudo: Prospectivo, controlado, randomizado n= 70 Comparao de SMT vs MARS Indicao: HE in patients with end stage, chronic liver disease Desfecho primrio = melhora da EH em 2 graus

a sobrevida foi maior em pacientes com rpida recuperao da encefalopatia

Hassanaien et al. Hepatology 2007

Meta- anlise: Suporte Heptico Artificial na IHA

1973 1988 1994 1999 1997 1998 2000 2001

JAMA 2003

Meta-anlise: Suporte Heptico Artificial na IHC agudizada

Amostras pequenas Definies de AoC no homogneas SMT no homogenea

JAMA 2003

Suporte Heptico

Suporte clnico TX

Suporte Heptico ExtraCorpreo

realidade

experimentao

indicaes de suporte heptico

1. 2. 3. Ponte para transplante Insuficincia heptica aguda com encefalopatia Insuficincia heptica crnica agudizada com encefalopatia e/ou sndrome hepatorenal Prurido

4.

Suporte Heptico ExtraCorpreo

o primeiro paciente

Suporte Heptico ExtraCorpreo

agregando especialistas

Reunio de Consenso em Suporte Heptico

Hospital Quinta- DOR
Novembro 2003 Julho 2008

TIPO I

SHR*
NO Resposta ao Tratamento

TIPO II

Tratamento Clnico por at 14 dias Expanso volmica: albumina 20% - 1g/Kg (max 100g) D1 e aps 20 a 40 g/dia Vasoconstrictores: Terlipressina 0.5 a 1.0 mg (SF 100ml) 4/4h ou 6/6h Se no houver resposta: < Scr 25% em 2 dias - dobrar a dose a cada 2 dias < Scr 50% em 7 dias ou zero em 3 dias suspender TIPS segundo indicao

Listado para TXH

SIM

NO

NO

MELD>30 e encefalopatia grau III-IV e necessidade de dilise

NO

Suporte Heptico

Resposta ao Tratamento
SIM

SIM
(*) Critrios do International Ascites Club

Manter Tratamento Clnico

HEPATITE FULMINANTE *
Paciente Elegvel para o Transplante Heptico e Sem evidncia de hepatopatia crnica (US) e 60 anos de idade e 35 kg

No

Critrios para Trmino do Suporte Heptico Contra-indicao para o transplante Recuperao da funo heptica espontnea ou ps-transplante

NO NO Suporte Heptico Suporte Heptico Sim SIM

(*) Critrios do Kings College

PACIENTES EM PS-OPERATRIO DE CIRURGIA HEPTICA

GRUPO - TRANSPLANTE

GRUPO - OUTRAS CIRURGIAS

receptor

doador

Hepatopatia crnica No Sim

MELD > 30 Encefalopatia Grau III-IV Insuficincia Renal mximo: 5 sesses Ponte para re-TX

Precoce?

mximo: 5 sesses

trauma

outras

SIM

Suporte Heptico

NO

Suporte Heptico

Suporte clnico TX

Suporte Heptico ExtraCorpreo

a primeira srie no Rio de Janeiro

Suporte Heptico com MARS

experincia inicial no RJ
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sexo Idade M M M F F F M F F F 58 52 78 40 25 30 70 60 60 54 Hospital Copa DOr Copa DOr Copa DOr HUCFF HIG Quinta DOr Bambina Samaritano Quinta DOr HIG IRA Diagnstico/ Indicao do procedimento S S S N S S S S S S Hepatectomia parcial- politraumatismo Hepatite isqumica - sepse Hepatectomia parcial tumor heptico Disfuno primria heptica ps-transplante Hepatite Fulminante - ponte p/ TX Hepatite fulminante - ponte p/ TX IHC Agudizada - ponte p/ TX Hepatite isqumica - ponte p/ TX Encefalopatia Heptica - ponte p/ TX Ponte para Re TX

Suporte Heptico ExtraCorpreo

futuro

Suporte Heptico ExtraCorpreo

protocolos de tratamento

Suporte Heptico ExtraCorpreo perguntas a serem respondidas

Definio de populao-alvo para terapia e as suas indicaes clnicas Definio do timing de incio e durao Estudos randomizados positivos

timing importante?
Recovery of previous liver function
100 % Triggering event

Bridging to LT

Liver function

Threshold for target organ failure

Too Late ? 0 Time (Months)

Restricted to Hospital with LT facilities

MARS Clinical trials, planned, ongoing

indication/study title study design no. of patients Pilot phase: 59 Actual: 172 primary objective 28 day survival RELIEF Multicenter, Recompensation of prospective, exacerbated liver insufficiency randomised, with hyperbilirubinemia and/or controlled encephalopathy and/or hepatorenal syndrome

FULMAR Evaluation of the significance of the MARS liver purification system in patients with acute liver failure

Multicenter, prospective, randomised, controlled

80 evaluable (110 180 day survival patients)

63

RELIEF Study
Study Design: - Prospective, controlled, randomised parallel group trial - Total number of patients: pilot: 59, main 172 - Comparison of SMT versus SMT+MARS Indication: - Acute decompensation of chronic liver failure related to a recent trigger event

64

RELIEF Study
Baares R and the Relief Group Journal of Hepatology 2010

Reduo da SCr e Bb Reduo da SCr e Bb Melhora da EH

65

FULMAR Study
Study Design: Prospective, controlled, randomised parallel group trial Total number of patients: 80 evaluable Comparison of SMT versus SMT + MARS

Indication: Fulminant or subfulminant hepatic failure, with and without indication for liver transplantation

Centers: - 16 French hospitals

66

Suporte Heptico ExtraCorpreo

1. Artificiais
1. 2. 3. 4. 5. hemodilise CRRT plasmafrese hemoperfuso combinaes

2. Bioartificiais - Sistemas hbridos 3. Biolgicos - Perfuso heptica extra-corprea; Xeno transplante

Suporte Metablico Extra-Corpreo