Princípios de Farmacologia

I. Fármacos que interferem com o sistema colinérgico

1. Fármacos que interferem com a síntese e libertação de acetilcolina e regeneradores da colinesterase

Hemicolíneo

Composto estruturalmente similar à colina, que é capaz de inibir o transportador responsável pela captação neuronal de colina. Assim, ao induzir diminuição da disponibilidade de colina, este fármaco inibe a síntese neuronal de acetilcolina.

Obidoxima

Composto nucleofílico forte que pode ser utilizado como regenerador da colinesterase, em situações de intoxicações por organofosfarados. A sua administração deve ocorrer antes do envelhecimento enzimático, de modo a que seja assegurada a quebra da ligação fósforo-enzima.

Pralidoxima

Composto nucleofílico forte que pode ser utilizado como regenerador da colinesterase, em situações de intoxicações por organofosfarados. A sua administração deve ocorrer antes do envelhecimento enzimático, de modo a que seja assegurada a quebra da ligação fósforo-enzima.

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Vesamicol

Fármaco capaz de inibir o trocador responsável pelo armazenamento da acetilcolina em vesículas sinápticas.

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2. Parassimpaticomiméticos de acção directa

2.1. Alcalóides

Muscarina

Parassimpaticomimético de acção directa, pertencente à categoria dos alcalóides e com elevada afinidade para os receptores muscarínicos. Dado ser uma amina quaternária, é dificilmente absorvida pelo tracto gastro-intestinal, embora seja capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica(podendo, por isso, ser tóxica, quando ingerida).

Nicotina

Parassimpaticomimético de acção directa, pertencente à categoria dos alcalóides e com elevada afinidade para os receptores nicotínicos. Dado ser um alcalóide terciário, é bem absorvida pelo tracto gastro-intestinal e atravessa facilmente a barreira hemato-encefálica. Assim, a nicotina desempenha importantes efeitos centrais – em doses moderadas, aumenta a atenção, enquanto em doses mais elevadas, pode causar tremor, vómito, estimulação do centro respiratório, convulsões e coma. No sistema cardiovascular, a nicotina induz hipertensão e taquicardia, enquanto nos sistemas gastro-intestinal e genito-urinário, as acções da nicotina são predominantemente parassimpaticomiméticas.

Pilocarpina

Parassimpaticomimético de acção directa, pertencente à categoria dos alcalóides terciários. Ao nível cardiovascular, induz hipertensão (por activação dos receptores M 1 dos neurónios pós-ganglionares simpáticos), exercendo um efeito oposto ao dos restantes alcalóides parassimpaticomiméticos. Para além disso, é utilizada para induzir secreção salivar.

2.2. Ésteres de colina

Acetilcolina

Neurotransmissor abundante no sistema nervoso central e no sistema nervoso periférico.

Ao nível do sistema nervoso autónomo, é o neurotransmissor libertado pelos neurónios autonómicos pré-ganglionares e pelos neurónios parassimpáticos pós-ganglionares. Actua em dois tipos de receptores (ambos coexistentes no sistema nervoso central e gânglios autonómicos) – os receptores nicotínicos (N) existem ao nível do sistema nervoso central e da placa motora, enquanto os receptores muscarínicos (M) predominam nas estruturas viscerais. Ao actuar nesses receptores, a acetilcolina induz contracção do músculo liso visceral, estimulação da secreção glandular, vasodilatação e contracção do músculo esquelético. No que concerne ao seu metabolismo, a acetilcolina é sintetizada a partir do acetil-CoA e da colina, sendo essa reacção catalisada pela acetiltransférase da colina. Já a degradação da acetilcolina ocorre, maioritariamente, por acção da acetilcolinesterase.

Betanecol

Parassimpaticomimético de acção directa pertencente à classe dos ésteres de colina.

Apresenta particular afinidade para o receptor muscarínico M 3, mas desprezável acção sobre os receptores nicotínicos e reduzida susceptibilidade à hidrólise pelas colinesterases. Na prática clínica, é utilizado na terapêutica de doenças que envolvem uma diminuição da actividade muscular lisa dos tractos gastro-intestinal e urinário.

Carbacol

Parassimpaticomimético de acção directa pertencente à classe dos ésteres de colina. Apresenta elevada afinidade para os receptores muscarínicos e nicotínicos, mas reduzida susceptibilidade à hidrólise pelas colinesterases (apresentando, por isso, um efeito prolongado).

Metacolina

Parassimpaticomimético de acção directa pertencente ao grupo dos ésteres de colina.

Actua selectivamente nos receptores muscarínicos, apresentando acção desprezível sobre os receptores nicotínicos. Apresenta menor susceptibilidade à degradação pelas colinesterases, quando comparada

com a acetilcolina (mas maior susceptibilidade que o betanecol e carbacol).

3. Parassimpaticomiméticos de acção indirecta

3.1. Álcoois com um grupo quaternário

Edrofónio

Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente à categoria dos álcoois com um grupo amónio quaternário. Apresenta baixa lipossolubilidade e curta duração de acção. Na prática

clínica, é utilizado na diferenciação de uma crise miasténica de uma crise colinérgica. Para além disso,no passado, este fármaco foi utilizado no tratamento de taquicardias supra-ventriculares.

3.2. Carbamatos

Fisostigmina

Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo dos carbamatos terciários. Apresenta elevada solubilidade, sendo bem absorvida por todos os locais de administração, e podendo ser aplicada no olho. Atravessa facilmente a barreira hemato-encefálica, motivo pelo qual é mais tóxica que os carbamatos quaternários. Quando administrada em baixas concentrações, induz uma resposta subjectiva de alerta, enquanto em concentrações mais elevadas, pode causar convulsões generalizadas, coma, e paragem respiratória. Em termos terapêuticos, pode ser utilizada na reversão da intoxicação por antagonistas dos receptores muscarínicos.

Neostigmina

Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo dos carbamatos quaternários. Apresenta baixa lipossolubilidade e, por isso, praticamente não penetra no sistema nervoso central e é mal absorvida pela pele, conjuntiva e pulmões. Clinicamente, é utilizada na terapêutica da miastenia gravis, devido (entre outros factores) ao seu baixo tempo de actuação. Para além disso, é utilizada na terapêutica de doenças que envolvem uma diminuição da actividade muscular lisa dos tractos gastro-intestinal e urinário.

Piridostigmina

Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo dos carbamatos quaternários. Apresenta baixa lipossolubilidade e, por isso, praticamente não penetra no sistema nervoso central e é mal absorvida pela pele, conjuntiva e pulmões. Terapeuticamente, é utilizada na terapêutica da miastenia gravis, devido (entre outros factores) ao seu baixo tempo de actuação.

3.3. Organofosfarados

Ecotiofato

Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo dos organofosfarados.

Contrariamente aos restantes organofosfarados, é um composto polar, que apresenta um grupo amónio quaternário. Assim, revela-se estável em solução aquosa e apresenta um tempo de acção prolongado.

Deste modo, pode ser utilizado em oftalmologia, sendo que os seus efeitos podem se manter durante semanas.

Malatião

Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo dos organofosfarados. É volátil, muito lipossolúvel, e com um tempo de actuação prolongado. Em termos práticos, é utilizado como insecticida. Embora na sua forma original, o malatião seja um composto tiofosfatado inactivo, quando internalizado pelos animais e plantas, este composto é activado, podendo exercer as suas acções. Todavia, no ser humano, este composto é rapidamente inactivado por vias metabólicas alternativas.

Paratião

Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo dos organofosfarados. É volátil, muito lipossolúvel, e com um tempo de actuação prolongado. Em termos práticos, é utilizado como insecticida. Embora na sua forma original, o paratião seja um composto tiofosfatado inactivo,quando internalizado pelos animais e plantas, este composto é activado, podendo exercer as suas acções. Revela-se mais perigoso que o malatião, na medida em que, no ser humano, não é inactivado por nenhuma via metabólica alternativa.

3.4. Parassimpaticomiméticos usados no tratamento do Alzheimer

Donepezil

Parassimpaticomimético de acção indirecta utilizado na terapêutica da doença de Alzheimer. Apresenta um elevado período de semi-vida, podendo ser administrado apenas uma vez por dia. De entre os parassimpaticomiméticos utilizados na terapêutica do Alzheimer, este fármaco é aquele que apresenta maior selectividade para a acetilcolinesterase e, por conseguinte, menos efeitos adversos

Galantamina

Parassimpaticomimético de acção indirecta utilizado na terapêutica da doença de Alzheimer. Apresenta menor selectividade para a acetilcolinesterase, quando comparada com o donepezil, mas maior selectividade quando comparada com a rivastigmina. Apresenta elevada biodisponibilidade, necessitando de duas administrações diárias.

Rivastigmina

Parassimpaticomimético de acção indirecta, utilizado na terapêutica da doença de Alzheimer. Apresenta menor selectividade para a acetilcolinesterase, por comparação com a galantamina e com o donepezil.

4. Antagonistas dos receptores muscarínicos

4.1. Alcalóides naturais

Atropina (hiosciamina)

Alcalóide natural anti-muscarínico, pertencente à classe química das aminas terciárias. Possui boa absorção por via oral e pela conjuntiva, bem como boa capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica. Possui uma semi-vida de cerca de duas horas, sendo excretada por via renal. Apresenta uma acção sedativa, midriática, ciclopégica, taquicárdica, broncodilatadora e antisecretora. Na prática clínica, pode ser utilizada em situações de bradicardia sinusal, com fins oftalmológicos e no tratamento de diarreia do viajante e de intoxicações por cogumelos. Todavia, quando administrada em doses elevadas, a atropina bloqueia todas as funções parassimpáticas – a intoxicação por atropina está associada ao desenvolvimento de hipertermia, boca seca, midríase,

taquicardia, pele quente e ruborizada, agitação e delírio.

4.2. Aminas terciárias

Benzatropina

Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias, utilizado na terapêutica da doença de Parkinson.

Biperideno

Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias, utilizado na terapêutica da doença de Parkinson.

Ciclopentolato

Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias que, devido ao seu curto período de semi-vida, pode ser utilizado como midriático.

Darifenacina

Antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M3. Na prática clínica, é utilizada no tratamento da incontinência urinária (sobretudo, em pacientes com patologia neurológica) e dos espasmos vesicais que se desenvolvem após cirurgia urológica. Quando comparada com a oxibutinina e com o tróspio, apresenta maior selectividade para os receptores M 3 e maior período de semi-vida.

Diciclomina (dicicloverina)

Antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M1. Em termos clínicos, é utilizada no tratamento da hipermotilidade intestinal e dos sintomas da síndrome do intestino irritável. Este fármaco é muito popular em crianças, embora o seu uso em indivíduos com menos de sete meses de idade esteja desaconselhado.

Escopolamina (hioscina)

Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias, que apresenta rápida e eficaz distribuição para o sistema nervoso central. Apresenta boa absorção pelo tubo digestivo, pela conjuntiva, e por via transdérmica. As suas acções centrais incluem sonolência, amnésia e, em doses tóxicas, excitação, agitação, alucinações e coma. Em termos terapêuticos, revela-se particularmente eficaz na prevenção ou reversão das perturbações vestibulares, embora induza sedação e sensação de boca seca. Para além disso, pode ser utilizada com o objectivo de facilitar a endoscopia alta, ou determinados procedimentos radiológicos gastro-intestinais.

Homatropina

Antagonista dos receptores muscarínicos, utilizado como midriático e cicloplégico. Induz prevenção de adesões e cicloplegia incompleta, tendo menor duração de acção que a escopolamina e a atropina. Os seus efeitos laterais incluem irritação local, aumento da pressão intra-ocular, hiperemia, edema e conjuntivite.

Mebeverina

Anti-muscarínico utilizado na terapêutica de estados espasmódicos do tracto gastro intestinal (incluindo da síndrome do intestino irritável). Apresenta boa tolerância, não acarretando efeitos laterais significativos, quando administrada em doses terapêuticas.

Oxibutinina

Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias, utilizado no tratamento da incontinência urinária (sobretudo, em pacientes com patologia neurológica) e dos espasmos vesicais que se desenvolvem após cirurgia urológica. Apresenta uma certa selectividade para os receptores M3.

Pirenzepina

Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias, que bloqueia selectivamente os receptores M1. Esta selectividade leva a que a telenzepina reduza a secreção gástrica sem induzir tantos efeitos adversos como outros análogos menos selectivos.

Solifenacina

Antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M3. Na prática clínica, é utilizada no tratamento da incontinência urinária (sobretudo, em pacientes com patologia neurológica) e dos espasmos vesicais que se desenvolvem após cirurgia urológica. Quando comparada com a oxibutinina e com o tróspio, apresenta maior selectividade para os receptores M 3 e maior período de semi-vida.

Tolterodina

Antagonista selectivo dos receptores M3 utilizado no tratamento da incontinência urinária. Partilha de várias propriedades da darifenacina e da solifenacina.

Tri-hexifenidilo

Antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M 1. Actualmente é utilizado na terapêutica do Parkinson.

Telenzepina

Análogo (mais potente) da pirenzepina, que bloqueia selectivamente os receptores muscarínicos M1. Esta selectividade leva a que a telenzepina reduza a secreção gástrica sem induzir tantos efeitos adversos como outros análogos menos selectivos.

Tropicamida

Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias que, devido ao seu curto período de semi-vida, pode ser utilizado como midriático.

Zamifenacina

Antagonista muscarínico selectivo para os receptores M 3 intestinais. Na prática clínica, é utilizada na terapêutica da síndrome do intestino irritável, não induzindo efeitos laterais significativos.

4.3. Aminas quaternárias

Butilescopolamina

Anti-muscarínico pertence à classe das aminas quaternárias, utilizado na terapêutica da doença ulcerosa péptica e da hipermotilidade gastro-intestinal.

Clidínio

Antagonista dos receptores muscarínicos, quimicamente pertencente à classe das aminas quaternárias. Utilizado na terapia da doença ulcerosa péptica, da hipermotilidade gastro-intestinal, e de patologias genito-urinárias.

Ipratrópio

Anti-muscarínico pertence à classe das aminas quaternárias, utilizado na terapêutica da asma brônquica e da DPOC. Pode ser administrado por via inalatória, de modo a que passem a ser disponibilizadas grandes concentrações deste fármaco junto da biofase (o que minimiza a ocorrência de efeitos sistémicos indesejáveis).

Otilónio

Anti-muscarínico utilizado na terapia de estados espasmódicos do tracto gastro intestinal(incluindo na síndrome do cólon irritável). Em termos farmacocinéticos, este fármaco apresenta fraca biodisponibilidade oral e escassa difusão para o sistema nervoso central, o que permite que exerça uma acção intestinal tópica quando administrado por via oral. Para além de eficaz quando activo nos receptores muscarínicos da parede do cólon, este fármaco demonstra ainda capacidade de antagonizar os receptores NK2 das taquicininas, contrariando a acção estimulante mediada pela neurocinina A. Os seus efeitos adversos incluem secura de boca, taquicardia, retenção urinária e agravamento de glaucoma. De qualquer modo, estes efeitos são pouco frequentes, sendo que este fármaco é relativamente seguro.

Tiotrópio

Anti-muscarínico pertence à classe das aminas quaternárias com acções similares às do ipratrópio. Apresenta uma duração de acção longa e também pode ser administrado por via inalatória.

Tróspio

Antagonista muscarínico não-selectivo, utilizado no tratamento da incontinência urinária(sobretudo, em pacientes com patologia neurológica) e dos espasmos vesicais que se desenvolvem após cirurgia urológica.

5. Antagonistas dos receptores nicotínicos

5.1. Bloqueadores neuro-musculares

Atracúrio

Bloqueador neuromuscular competitivo com tempo de latência e duração do efeito moderados. Induz libertação de histamina e, quando administrado em doses extremamente elevadas, interfere com as funções autonómicas. A sua eliminação ocorre maioritariamente por via nãoenzimática (eliminação de Hoffmann), de tal modo que os seus parâmetros farmacocinéticos não são alterados pela insuficiência hepática ou pela insuficiência renal. A sua biotransformação origina laudonosina e outros produtos.

Cis-atracúrio

Bloqueador neuromuscular competitivo pertencente à família do atracúrio. Apresenta maior potência que o atracúrio, é praticamente desprovido de efeitos cardiovasculares, e não induz libertação de histamina (podendo, por isso, ser administrado em doses elevadas). A sua eliminação ocorre apenas por via não-enzimática (eliminação de Hoffmann), de tal modo que os seus parâmetros farmacocinéticos não são alterados pela insuficiência hepática, pela insuficiência renal, ou pela idade.

Mivacúrio

Bloqueador neuromuscular competitivo pertencente ao grupo benzilisoquinoleico. É rapidamente hidrolisado pelas colinesterases plasmáticas e, consequentemente, apresenta rápida duração de acção e rápido período de recuperação. Induz libertação de histamina.

Pancurónio

Bloqueador neuromuscular competitivo esteróide que, para além de bloquear os receptores neuro-musculares, bloqueia os receptores muscarínicos do nó sinusal, os receptores dos terminais pós-ganglionares simpáticos, e os receptores muscarínicos inibitórios expressos nos interneurónios dos gânglios simpáticos. Assim, o pancurónio induz vários efeitos laterais, nos quais se incluem taquicardia, hipertensão, e complicações respiratórias pós-operatórias.

Rocurónio

Bloqueador neuromuscular competitivo de natureza esteróide, com tempo de latência e potência inferior ao vecurónio,