Prescrizione e Terapia medica

Prescrizione dei Farmaci

1. Iter regolatorio di un farmaco
Medicinale: 1) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente propriet curative o profilattiche delle malattie umane; 2) ogni sostanza o associazione di sostanze che pu essere utilizzata sulluomo o somministrata alluomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando unazione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi Specialit medicinale: medicinali preparati industrialmente e immessi in commercio con una denominazione speciale e in confezione particolare. Non rientrano in questa definizione: medicinali GENERICI i medicinali preparati nella farmacia ospedaliera per l'impiego interno i medicinali destinati a malati determinati, preparati in farmacia in base a prescrizione medica: GALENICI MAGISTRALI i medicinali preparati in farmacia sulla base della FU e destinati ai clienti della farmacia stessa: GALENICI OFFICINALI Per essere impiegato, un medicinale deve ottenere lAutorizzazione allImmissione in Commercio (AIC), attraverso una procedura che ne accerti lefficacia e la sicurezza. Lautorizzazione rilasciata da Ministeri della Salute oppure da Enti governativi (Agenzie) a ci preposti: negli USA la Food and Drug Administration (FDA); in Italia Il Ministero della Salute, in particolare la nuova Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA); per la Comunit Europea la European Agency for the Evalutation of Medicinal Products (EMEA). Le procedure di autorizzazione dei farmaci sono 4: a) Procedura centralizzata: presso lAgenzia Europea per la Valutazione dei Medicinali (EMEA) con sede a Londra; obbligatoria per farmaci da biotecnologie e per farmaci innovativi aventi come oggetto cancro, AIDS, patologie neurodegenerative, diabete, patologie autoimmuni e virali. Lautorizzazione allimmissione in commercio (AIC) valida per tutti gli Stati Membri della UE. b) Procedura di mutuo riconoscimento: dallAgenzia regolatoria di uno Stato Membro della UE (reference member state o RMS) parte la richiesta ad altri paesi della UE (concerned member states o CMS) di riconoscere lautorizzazione gi erogata (vedi oltre i dettagli della procedura). c) Procedura decentralizzata: si applica ai medicinali che non abbiano ancora ottenuto lAIC in alcuno degli Stati Membri. La Ditta invia un dossier identico a tutti gli Stati in cui chiede lAIC e ne indica uno come RMS. Questultimo prepara un assessment report entro 120 giorni e lo invia ai CMS. I CMS possono approvare la procedura oppure, in caso negativo, avviare larbitrato allEMEA. Questa procedura coinvolge gli Stati Membri sin dallinizio della valutazione di un medicinale (a differenza del Mutuo Riconoscimento), al fine di ridurre i possibili disaccordi tra Stati. d) Procedura nazionale: presso lAutorit regolatoria nazionale, riguarda prodotti del mercato interno il dossier presentato segue gli stessi standard utilizzati per le altre procedure Il dossier inviato contiene informazioni amministrative e scientifiche (qualit, sicurezza ed efficacia) e consiste di cinque Parti (Moduli): Modulo 1: Informazioni amministrative (compresa la Scheda Tecnica) Modulo 2: Riassunti dei moduli 3, 4, e 5. Modulo 3: Documentazione chimico-farmaceutica/biologica: il medicinale deve essere conforme ai requisiti della Farmacopea Europea e prodotto secondo la Good Manufacturing Practice (GMP) Modulo 4: Documentazione farmaco-tossicologica (preclinica): gli studi devono essere eseguiti secondo la Good Laboratory Practice (GLP) Modulo 5: Documentazione clinica: gli studi clinici devono essere eseguiti secondo la Good Clinical Practice (GCP) LAIFA L' AIFA organismo di diritto pubblico che opera sulla base degli indirizzi e della vigilanza del Ministero della Salute, in autonomia, trasparenza ed economicit, in raccordo con le Regioni, l'Istituto Superiore di sanit, gli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, le Associazioni dei pazienti, i

Medici e le Societ Scientifiche, il mondo produttivo e distributivo. La autorevolezza e la autonomia scientifica dell'AIFA supportata dalla attivit di 4 Commissioni tecnico-scientifiche composte da esperti di comprovata e documentata esperienza nel settore: Commissione Tecnico Scientifica (CTS): valuta ed esprime parere consultivo sulle domande di registrazione nazionali e comunitarie e classifica i medicinali ai fini della rimborsabilit; la CTS assorbe le funzioni gi attribuite alla Commissione Unica del Farmaco (CUF) Comitato Prezzi e Rimborso (CPR): svolge la attivit di negoziazione con le Aziende farmaceutiche per la definizione del prezzo dei farmaci rimborsati dal SSN, secondo tempi, modalit e procedure trasparenti fissati dalla delibera CIPE - 1 febbraio 2001 Centro di collegamento Agenzia-Regioni: assicura una stretta collaborazione tra AIFA e Regioni; in particolare, analizza l'andamento e i determinanti della spesa farmaceutica a livello nazionale e regionale, raccorda i flussi informativi sui farmaci, promuove i generici e definisce proposte per l'informazione e la pubblicit sui farmaci, la Farmacovigilanza e la Sperimentazione clinica Commissione per la promozione della Ricerca e Sviluppo (R&S): promuove la ricerca scientifica a carattere pubblico e traslazionale nei settori strategici dell'assistenza, favorisce gli investimenti di soggetti privati sul territorio nazionale, propone criteri per il riconoscimento di un premio di prezzo dei farmaci innovativi, promuove la integrazione dei diversi organismi e dei differenti progetti di ricerca clinica a livello nazionale Le aree di intervento dellAIFA sono: Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC): l'AIFA autorizza la commercializzazione dei farmaci con procedura nazionale o europea secondo criteri di qualit, sicurezza ed efficacia previsti dalla normativa comunitaria Farmacovigilanza: l'AIFA opera un monitoraggio continuo delle reazioni avverse e del profilo di beneficio - rischio dei farmaci, attraverso la rete nazionale di Farmacovigilanza che collega tutti i responsabili di farmacovigilanza delle ASL, delle Aziende Ospedaliere, degli IRCSS, delle Regioni e delle Industrie Farmaceutiche; Sperimentazione Clinica: l'AIFA cura la applicazione delle direttive europee e delle normative nazionali sulla Sperimentazione Clinica, favorisce la ricerca traslazionale, promuove la rete informatica e culturale dei Comitati Etici locali, garantisce il funzionamento dell'Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche (OsSC) per verificare il grado di innovativit e le aree della ricerca pubblica e privata in Italia Informazione: l'AIFA fornisce una informazione pubblica e indipendente, al fine di favorire un corretto uso dei farmaci, di orientare il processo delle scelte terapeutiche, di promuovere l'appropriatezza delle prescrizioni, nonch l'aggiornamento degli operatori sanitari attraverso le attivit editoriali, lo svolgimento come provider di programmi di formazione a distanza (FAD) e la gestione del proprio sito internet Promozione della ricerca: l'AIFA promuove sperimentazioni cliniche no-profit di tipo comparativo atte a dimostrare il valore terapeutico aggiunto dei nuovi farmaci rispetto a quelli disponibili, utilizzando un fondo apposito istituito per norma (5% delle spese sostenute dalle Aziende per le attivit promozionali) Governo della spesa farmaceutica: L'AIFA responsabile del rispetto del tetto di spesa farmaceutica programmato, attraverso meccanismi di ripiano automatico degli sfondamenti, di revisione periodica del Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN) e di negoziazione dei prezzi; tramite l'Osservatorio nazionale sull'impiego dei Medicinali (OsMED), l'AIFA garantisce il monitoraggio e la congruenza della spesa e dei consumi a livello nazionale, regionale e locale e trasmette mensilmente i dati alle singole Regioni

2. Fasi di sviluppo clinico di un farmaco

Fase I: orientata al farmaco, ha come obiettivi la valutazione di farmacocinetica, tollerabilit (dose massima tollerata), farmacodinamica (modificazioni di parametri fisiologici). Si effettua su volontari sani oppure pazienti (farmaci antineoplastici), in numero di 100-200. Il disegno non controllato. Fase II: orientata alla malattia, ha come obiettivi lo screening di attivit, lidentificazione dellintervallo di dosi attive e della posologia ottimale. Si effettua su pazienti accuratamente selezionati con patologia per la quale il farmaco elettivamente indicato, in numero di 500600. Il disegno in fase IIa aperto (non controllato) e in fase IIb controllato. Fase III: orientata al paziente, ha come obiettivi la valutazione dellefficacia terapeutica (efficacy) e la conferma della tollerabilit, nonch la farmacocinetica in popolazioni speciali (con insufficienze dorgano, anziani, bambini) e la valutazione delle interazioni principali. Si effettua su pazienti inclusi con criteri meno selettivi e su popolazioni speciali (anziani, bambini, insufficienza renale/epatica), in numero di 2000-4000. Il disegno randomizzato e controllato, eventualmente in condizioni di cecit singola o doppia. Fase IV: post marketing. Si tratta di studi terapeutici, osservazionali o di farmacovigilanza. Ha come obiettivi la conferma dellefficacia (effectiveness) e la tollerabilit in confronto ad altri prodotti; si stima inoltre il rapporto rischio-beneficio e costo-beneficio. Possono emergere nuove indicazioni o nuove posologie, nonch eventi avversi rari (<1/1000). Si effettua su soggetti trattati nella situazione naturale, in numero che pu variare da poche centinaia a migliaia di pz. I prodotti farmaceutici di nuova istituzione vengono valutati dallIstituto Superiore di Sanit prima di essere immessi sul mercato; se per vi sono gi sufficienti dati relativi a qualit e sicurezza del farmaco esso viene valutato dal Comitato Etico della struttura sanitaria presso la quale esso dovr essere inserito in una sperimentazione, a meno che non si tratti di un farmaco per terapie cellulari, terapia genica o contenente OGM che allora verr valutato dallAIFA. Il Comitato Etico un organismo indipendente, composto da membri medici e non medici, secondo criteri di interdisciplinarit che ha la responsabilit di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti coinvolti in ogni sperimentazione clinica di medicinali e/o in qualsiasi procedura diagnostica o terapeutica innovativa e di fornire pubblica garanzia di tale tutela. Il CE opera applicando la normativa vigente in materia ed il suo parere vincolante per la realizzazione di ogni sperimentazione sulluomo. Caratteristiche degli studi clinici Per dimostrare scientificamente lefficacia di un farmaco necessario che lo studio sia: controllato: stima delleffetto del nuovo farmaco rispetto ad un termine di confronto (placebo o farmaco di riferimento) randomizzato: lassegnazione delluno o dellaltro trattamento effettuata tramite sorteggio, quindi al riparo di distorsioni (bias) dovute a sbilanciamento dei gruppi di soggetti a confronto cieco o doppio cieco (non obbligatorio): linformazione su quale dei due trattamenti sia stata somministrata nascosta al pz (cieco) o sia al pz che al medico somministratore (doppio cieco), al riparo da distorsioni dovute alla soggettivit dellosservatore o del paziente e che abbia obiettivi (end-points) clinicamente rilevanti Le sperimentazioni possono essere non controllate nei casi di malattie rare che non consentano la composizione di due gruppi statisticamente accettabili, oppure quando il nuovo trattamento sia

evidentemente migliore dei presenti, quando manchino trattamenti alternativi o quando la malattia abia decorso prevedibile e fatale. Dal punto di vista della struttura (disegno) degli studi clinici possiamo individuare Studi paralleli: il gruppo di sperimentazione viene diviso in due sottogruppi che verranno trattati diversamente per tutta la durata dello studio (es, met pz trattati con il farmaco A e met trattati con il farmaco B) Studi sequenziali: lintero gruppo viene trattato prima con un farmaco, poi con laltro Studi cross-over: come negli studi paralleli, ma dopo un congruo periodo di tempo i farmaci somministrati vengono scambiati tra i due gruppi. In tutti e tre i tipi di studi il confronto pu avvenire tra due farmaci (quello nuovo e quello utilizzato canonicamente per la stessa condizione) o tra il farmaco in oggetto e un placebo. In questo caso, esiste un decalogo per lutilizzo dei placebo: 1) ammissibile solo nel contesto della ricerca clinica 2) luso deve essere giustificato nel protocollo, valutando rischi e benefici 3) linformazione al pz deve esplicitamente descrivere il placebo come sostanza inattiva rispetto al farmaco di confronto 4) i trials molto numerosi o di lunga durata dovrebbero prevedere unanalisi ad interim 5) la somministrazione di un farmaco attivo in dispensabile quando esiste prova conclusiva della sua efficacia e quando la mancata somministrazione potrebbe essere dannosa al pz 6) luso del placebo in sostituzione a trattamento efficace per brevi periodi di tempo pu essere giustificato in studi di dose finding, in periodi di run in o wash out, nei crossover trials e nella valutazione a breve termine di end points intermedi, purch la mancata somministrazione del farmaco attivo non sia prevedibilmente dannosa 7) la dimostrazione di efficacia di un farmaco su variabili intermedie non preclude necessariamente luso del placebo nella valutazione di end points di sopravvivenza. 8) in interventi preventivi luso del placebo accettabile quando il farmaco attivo non di provata efficacia su hard end points (sopravvivenza o eventi clinici maggiori) 9) eticamente accettabile aggiungere un placebo a farmaci attivi standard per valutare nuovi farmaci 10) luso di placebo in studi clinici su volontari sani ed in studi farmacocinetici perfettamente accettabile Innovazione in Farmacologia 1.laccezione commerciale secondo cui innovazione ogni farmaco me too, ogni nuova sostanza, nuova indicazione, nuova formulazione, e nuovo metodo di trattamento di recente commercializzazione 2.laccezione tecnologica che si applica ad ogni innovazione industriale come limpiego di biotecnologie, o lintroduzione di nuovi metodi di rilascio del principio attivo (cerotti, spray, ecc.), o la selezione di un isomero o di un metabolita 3.infine laccezione di reale novit terapeutica, secondo cui un nuovo trattamento innovativo quando offre al paziente benefici maggiori rispetto alle opzioni precedentemente disponibili, tanto pi quanto pi grave la patologia per cui studiato

3. Modalit di accesso ai farmaci, rimborsabilit dei farmaci

Galenici magistrali Il medico pu prescrivere preparati magistrali unicamente se i principi attivi sono: - descritti nelle Farmacopee dei paesi dellU.E. - contenuti in medicinali prodotti industrialmente ed autorizzati nellU.E - contenuti in prodotti non farmaceutici per uso orale (o esterno, se cosmetici) regolarmente in commercio nellU.E. [L. N. 94 del 8/4/98] REQUISITI FORMALI: gli stessi della RR o della RNR. Lidentificazione del paziente auspicabile, ma diventa obbligatoria se la sostanza soggetta a scarico. Il dosaggio devessere in lettere per evitare errori nella preparazione; la quantit massima prescrivibile libera, ma il medico deve riportare lassunzione di responsabilit se i dosaggi superano quelli presenti nella Tab. 8 della F.U. VALIDIT: 3 mesi (limite a 30gg per non pi di 3 volte per Tab. II-E) Il medico si deve attenere alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalit di somministrazione previste dallAIC; se il preparato non prescritto per le indicazioni terapeutiche corrispondenti a quelle presenti nei medicinali industriali autorizzati, il medico, dopo aver ottenuto il consenso del paziente al trattamento, deve riportare sulla ricetta un riferimento (numerico a dati di archivio in proprio possesso) che consenta, su richiesta dellautorit sanitaria, di risalire allidentit del paziente, e le esigenze particolari che motivano la ricetta. Specialit medicinali Le specialit medicinali e i medicinali a denominazione generica autorizzati allimmissione in commercio possono essere dispensati secondo le seguenti modalit: OSP: medicinale da utilizzare in ospedale e casa di cura; vietata la vendita al pubblico (pi esattamente suddivisi in OSP 1 e OSP2); RL: medicinale da vendersi dietro presentazione di ricetta medica su indicazione di un centro ospedaliero; RMR: medicinale da vendersi dietro presentazione di ricetta a ricalco in triplice copia (Tab. IIA e allegato IIIbis) prevista dal DM 10/3/2006; RNR: da vendersi dietro presentazione di ricetta medica da rinnovare volta per volta; RR: da vendersi dietro presentazione di ricetta medica; OTC: da vendersi senza prescrizione medicinale di automedicazione; SP: medicinale non soggetto a prescrizione medica. N.B. i gruppi OSP, RL, RNR e RR prevedono delle sottocategorie. Ricetta ripetibile: data e firma del medico; il medico deve essere identificabile (dallintestazione a stampa presente sulla ricetta o in sua mancanza da un timbro in chiaro, o da timbro recante il codice regionale, o da qualsiasi altro mezzo utilizzato, ma non dallapplicazione della sola firma); valida sei mesi ed ripetibile automaticamente fino a dieci volte (tre volte per farmaci della tabella IIE); una volta scaduta di validit resta di propriet del paziente; il medico pu modificare per iscritto la validit nel tempo (ad es. limitandola) o il numero di dispensazioni; se il medico indica un numero di confezioni superiore allunit, la ricetta valida soltanto per le quantit precisate. Ricetta non ripetibile validit: 30 giorni (3 mesi per i galenici magistrali) nome e cognome del paziente (solo nei casi previsti), quantit totale da dispensare (nr di confezioni), dosaggio, se in commercio ne presente pi di uno, confezione, se in commercio ne presente pi di una; data e firma del medico; il medico deve essere identificabile (dallintestazione a stampa presente sulla ricetta o in sua mancanza da un timbro in chiaro, o da timbro recante il codice regionale, o da qualsiasi altro mezzo utilizzato, ma non dallapplicazione della sola firma) Nuova legislazione sugli stupefacenti DPR 309/90: testo unico sulle sostanze stupefacenti e psicotrope. Nel corso degli anni ha subito integrazioni e modificazioni, quali ad es. la legge 12/2001, finalizzata ad agevolare luso degli oppiacei nella terapia del dolore. Le ultime modifiche sono contenute nella legge 49/2006.

Precedentemente le sostanze stupefacenti, contenute nella tab.7 della FU, erano raggruppate in 6 tabelle identificate con numeri romani. Le sostanze delle prime 3 tabella erano dispensabili con ricetta ministeriale o a ricalco, le sostanze della tabella IV con RNR, le sostanze della tabella V con RNR e quelle della tabella VI con RR. Con la Legge 49/2006 le vecchie tabelle I, II, III, IV, V e VI sono state sostituite da due tabelle (I e II). La tabella II si articola nelle sezioni A, B, C, D ed E. TABELLA I: include le sostanze con potere tossicomanigeno ed oggetto di abuso (oppio e derivati, cocaina e suoi alcaloidi, amfetamine, allucinogeni). TABELLA II: include le sostanze che hanno attivit farmacologica usate in terapia. suddivisa in 5 sezioni indicate con le lettere A, B, C, D ed E, dove sono distribuiti i farmaci in base al loro potenziale di abuso (decrescente).
Sezione A Acetildiidrocodeina, alfentanil, amobarbital, buprenorfina, ciclobarbital, codeina, destromoramide, difenossilato, difenossina, diidrocodeina, dipipanone, eptabarbital, etilmorfina, fentanil, flunitrazepam, folcodeina, glutetimide, idrocodone, idromorfone, ketamina, levorfanolo, metaqualone, metadone, metilfenidato, morfina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina, ossicodone, ossimorfone, pentobarbital, petidina, propiram, remifentanil, secobarbital, sulfentanil, tebaina, tiofentanil, zipeprolo. I medicinali in grassetto sono quelli compresi nellallegato III-bis. Sezione B Acido gamma-idrossibutirrico (GHB), acido 5-etil-5-crotilbarbiturico, alazepam, allobarbital, alossazolam, alprazolam, amfepramone, amineptina, aprobarbital, barbexaclone, barbital, benzfetamina, brallobarbitale, bromazepam, brotizolam, butalbital, butallilonale, butobarbitale, butorfanolo, camazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, clordiazepossido, clossazolam, clotiazepam, delorazepam, destropropossifene, diazepam, estazolam, etil loflazepato, etinamato, etizolam, fencamfamina, fendimetrazina, fenobarbital, fenproporex, fentermina, fludiazepam, flurazepam, ketazolam, lefetamina, loprazolam, lorazepam, normetazepam, mazindolo, medazepam, mefenorex, meprobamato, metarbitale, metilfenobarbitale, metiprilone, midazolam, mimetazepam, nitrazepam, nordazepam, ossazepam, ossazolam, pentazocina, pinazepam, pipradolo, pirovalerone, prazepam, propilesedrina, quazepam, secbutabarbital, temazepam, tetrabamato (associazione molecolare di fenobarbital, febarbamato, diferbabamato), tetrazepam, tramadolo, triazolam, vinilbital, zaleplon, zolpidem, zopiclone. Sezione C Composizioni medicinali contenenti: barbexaclone, destropropossifene, fenobarbital, pentazocina. Sezione D - Composizioni ad uso diverso da quello parenterale, le quali, in associazione con altri principi attivi o in quantit totale per confezione non superiore alla dose massima delle 24 h (FU tabella n.8), contengono acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali per un quantitativo complessivo delle suddette sostanze, espresso come base anidra, compreso tra l1% e il 2,5% inclusi o per le composizioni monodose una quantit superiore a 0,010 g per unit di somministrazione per via orale o a 0,020 per unit di somministrazione rettale, fino ad un massimo di 0,100 g per unit di somministrazione o comunque in quantit totale, per ciascuna confezione, non superiore a 0,500 g delle suddette sostanze; le suddette composizioni debbono essere tali da impedire praticamente il recupero dello stupefacente con facili ed estemporanei procedimenti estrattivi. - Composizioni ad uso diverso da quello parenterale, le quali, in associazione con altri principi attivi non stupefacenti, contengono alcaloidi totali delloppio con equivalente ponderale in morfina, espresso come base anidra, non superiore allo 0,05%; le suddette composizioni debbono essere tali da impedire praticamente il recupero dello stupefacente con facili ed estemporanei procedimenti estrattivi. - Composizioni di difenossilato contenenti, per unit di dosaggio, come massimo 2,5 mg di difenossilato calcolato come base anidra e come minimo una quantit di solfato di atropina pari all1% della quantit di difenossilato. - Composizioni di difenossina contenenti, per unit di dosaggio, come massimo 0,5 mg di difenossina e come minimo una quantit di atropina pari al 5% della quantit di difenossina. - Composizioni che contengono, per unit di somministrazione, non pi di 0,1 di propiram mescolati ad una quantit almeno uguale di metilcellulosa. - Composizioni per uso diverso da quello iniettabile, le quali contengono destropropossifene con altri principi attivi. - Composizioni per uso parenterale contenenti: clordemetildiazepam (delorazepam), diazepam, lorazepam, midazolam. Sezione E - Composizioni ad uso diverso da quello parenterale, le quali, in associazione con altri principi attivi o in quantit totale per confezione non superiore alla dose massima delle 24 h (FU tabella n. 8), contengono acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, norcodeina e loro sali per un quantitativo complessivo delle suddette sostanze, espresso come base anidra, non superiore all1% per le composizioni multidose, o per le composizioni monodose una quantit non superiore a 0,010 g per unit di somministrazione per via orale o a 0,020 g per unit di somministrazione per via rettale, e comunque in quantit totale, per ciascuna confezione, non superiore a 0,250 g delle suddette sostanze; le suddette composizioni debbono essere tali da impedire praticamente il recupero dello stupefacente con facili ed estemporanei procedimenti estrattivi. - Composizioni le quali, in associazione con altri principi attivi, contengono i barbiturici od altre sostanze ad azione ipnotico-sedativa comprese nelle tabelle II sezione A e sezione B. - Composizioni ad uso diverso da quello parenterale contenenti: alazepam, alprazolam, bromazepam, brotizolam, clobazam, clonazepam, clorazepato, clordiazepossido, clotiazepam, delorazepam, diazepam, estazolam, etizolam, flurazepam, ketazolam, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobramato, midazolam, nimetazepam, nitrazepam, nordazepam, ossazepam, ossazolam, pinazepam, prazepam, quazepam, temazepam, tetrazepam, triazolam, zaleplon, zolpidem, zopiclone.

La prescrizione per i farmaci della Tabella II sez. A e per quelli dellallegato III-bis deve essere effettuata utilizzando un apposito ricettario ministeriale a ricalco: la ricetta va compilata dal medico in duplice copia per i medicinali non forniti dal SSN e in triplice copia per i medicinali a carico del SSN. Una copia rimane al paziente come giustificativo del possesso del medicinale; nella ricetta devono essere indicati cognome e nome del paziente, prescrizione con dose, posologia e via di somministrazione (non pi a tutte lettere), recapiti professionali del medico, data, firma e timbro del medico. La prescrizione pu comprendere un solo medicinale per una cura di durata non superiore a trenta giorni, nel caso di principi attivi presenti nella Tabella II, sez. A; Per i medicinali di cui allallegato III-bis, se prescritti per la terapia del dolore severo in corso di patologia neoplastica o degenerativa, la prescrizione pu comprendere fino a due medicinali diversi tra loro o uno stesso medicinale con due dosaggi differenti per una cura di durata non superiore a trenta giorni. Se non prescritti per la terapia del dolore severo in corso di patologia neoplastica o degenerativa, vedi punto 1. La prescrizione per i farmaci della Tabella II sezioni B, C e D avviene con ricetta non ripetibile a validit 30gg, senza limiti di quantit. La prescrizione per i farmaci della Tabella II sezione E avviene con ricetta ripetibile. Prescrizione negli stati di disassuefazione (comma 5): la ricetta a ricalco deve essere utilizzata anche per la prescrizione di medicinali compresi nella tabella II, sezione A, utilizzati per il trattamento di disassuefazione dagli stati di tossicodipendenza da oppiacei o di alcooldipendenza, nel rispetto del piano terapeutico predisposto da una struttura sanitaria pubblica o da una struttura privata specificamente autorizzata. Prescrizione per approvvigionamento ad uso urgenze: il medico autorizzato a detenere e trasportare i medicinali del III-bis utilizzando la ricetta a ricalco. Non ci sono limiti quali-quantitativi; il medico deve tenere un registro delle prestazioni effettuate e conservare la terza copia della ricetta. Limiti quantitativi della prescrizione su ricetta SSN - fino a 2 confezioni di una stessa specialit medicinale di classe A o di un di un farmaco preconfezionato prodotto industrialmente prescrivibile - una confezione di una specialit medicinale (o farmaco preconfezionato prodotto industrialmente) pi una confezione di una specialit medicinale (o farmaco preconfezionato prodotto industrialmente) diversa dalla prima - fino a 6 pezzi di antibiotici iniettabili monodose. ammessa la prescrizione di 2 tipi diversi di antibiotici - fino a 6 pezzi di specialit medicinali e/o farmaci preconfezionati prodotti industrialmente somministrati esclusivamente per fleboclisi Pluriprescrizioni: ai soggetti affetti da malattie croniche, invalidanti e malattie rare possono essere rilasciate prescrizioni contenenti fino ad un massimo di 3 confezioni di medicinali al fine di consentire una copertura terapeutica fino a 60 giorni. ACCORDO COLLETTIVO NAZIONALE PER LA DISCIPLINA DEI RAPPORTI TRA FARMACIE E SSN (DPR n. 371, 8/7/1998) La ricetta ha validit in ambito regionale: sono spedibili le ricette rilasciate da Medici operanti nella Regione in cui ha sede la farmacia, indipendentemente dalla residenza dell'assistito (accordi speciali per le aree di confine tra Regioni). La ricetta, redatta a cura del medico, valida ai fini dell'erogazione in regime SSN quando in essa risultino i seguenti elementi: a. cognome e nome dell'assistito (o iniziali nei casi previsti dalla legge) b. numero della tessera sanitaria o codice fiscale c. prescrizione d. data di prescrizione e. firma e timbro del medico f. sigla della provincia dell'azienda di iscrizione dell'assistito per prescrizione di farmaci, o di residenza per prescrizione di altri prodotti. La ricetta ha validit 30 giorni, escluso quello del rilascio. Classificazione dei farmaci in base alla rimborsabilit1 SSN Classe A: farmaci erogabili a totale carico del SSN per le indicazioni approvate dallAIFA e riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP o scheda tecnica). La normativa prevede che le

singole Regioni possano introdurre una quota di compartecipazione del cittadino (in genere una quota fissa per confezione o per ricetta) individuando eventualmente le categorie esenti. I farmaci in classe A con nota limitativa sono erogabili a totale carico del SSN solo per alcune delle indicazioni riportate in RCP, per le rimanenti sono a carico del cittadino. CLASSE C: farmaci a totale carico del cittadino. CLASSE C-bis: farmaci da banco non soggetti a ricetta medica che possono essere oggetto di pubblicit al pubblico (OTC). Sono a totale carico del cittadino. CLASSE H: farmaci a carico del SSN a condizione che siano utilizzati esclusivamente in ambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile. Farmaci equivalenti Medicinali con uguale composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonch bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilit. CLASSE A CON PREZZO DI RIMBORSO: farmaci equivalenti (a brevetto scaduto) inseriti nelle liste di trasparenza dellAIFA per i quali a parit di principio attivo, dosaggio, via di somministrazione e modalit di rilascio stato definito un prezzo massimo di rimborso. Nel caso in cui un medico prescriva un farmaco equivalente a prezzo superiore al prezzo di rimborso e indichi sulla ricetta la non sostituibilit o il paziente non accetti la sostituzione proposta dal farmacista la differenza di prezzo tra il farmaco prescritto e quello massimo di rimborso a carico dellassistito. importante precisare che il medico, prescrivendo un farmaco delle lista di trasparenza, pu vietare, con unapposita indicazione sulla ricetta (non sostituibile), la sostituzione dello stesso da parte del farmacista. Invece, nel caso in cui il medico non ne faccia espresso divieto, il farmacista pu sostituire la prescrizione con un medicinale equivalente a prezzo inferiore o uguale a quello di rimborso purch il paziente accetti la sostituzione proposta. CLASSE C: il farmacista, in presenza di farmaci equivalenti, tenuto ad informare il paziente delleventuale presenza in commercio di farmaci di uguale composizione in principi attivi, forma farmaceutica, via di somministrazione, modalit di rilascio e dosaggio e prezzo inferiore. Su richiesta del paziente, qualora il medico non abbia apposto sulla ricetta lindicazione di non sostituibilit, il farmacista tenuto a dispensare il farmaco equivalente a prezzo pi basso. In questa categoria sono compresi sia i farmaci che richiedono una prescrizione medica sia quelli senza obbligo di prescrizione (i cosiddetti SOP) per i quali non consentita la pubblicit. Prescrizione off-label Pu essere effettuata dietro assunzione di responsabilit da parte del medico prescrivente, in mancanza di alternative terapeutiche e con il consenso informato del pz. pu essere posta a carico del SSN solo in determinate circostanze. Classificazione dei farmaci ATC (Anatomica Terapeutica Chimica) 1 livello - gruppo anatomico principale 2 livello - gruppo terapeutico principale 3 livello - sottogruppo terapeutico 4 livello - sottogruppo terapeutico/chimico 5 livello - sottogruppo chimico (sostanza) Unit di misura del consumo dei farmaci DDD (Defined Daily Dose) Stabilita dal WHO International Working Group on Drug Statistics Methodology, la dose media del farmaco assunta giornalmente per l'indicazione principale in un paziente adulto. Deriva dalla valutazione complessiva di: a. Dosaggi suggeriti dai produttori e approvati dagli organismi nazionali di registrazione dei farmaci b. Informazioni su dose realmente prescritta dai medici in campioni di popolazione (PDD, Prescribed Daily Dose) c. Equipotenza con altri farmaci dello stesso gruppo farmacologico La DDD non va considerata un valore esatto, ma un compromesso internazionale basato sulla documentazione disponibile. Si possono cos confrontare confezioni diverse dello stesso farmaco contenenti un diverso numero di unit posologiche, farmaci diversi con uguali indicazioni (es. ranitidina vs omeprazolo), gruppi di farmaci diversi e dati di diverse nazioni. I dati di prescrizione nella medicina generale si esprimono in DDD/1000 abitanti/die, e i i dati di consumo ospedalieri si esprimono in DDD/100 giornate di degenza.

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4. La farmacosorveglianza
La farmacosorveglianza un insieme di attivit mirate allo studio sistematico dei rischi e dei benefici derivanti dalluso dei farmaci correntemente in commercio (Cavazzuti, 1983) Efficacia: completare il profilo di efficacia del farmaco, fornendo dati ulteriori in merito a effetti a lungo termine sulla prevenzione della progressione, della ricaduta e delle complicazioni della malattia, valutazione dellimpiego in sottogruppi di pazienti esclusi dai trial clinici, scoprire nuove indicazioni terapeutiche, ecc. Sicurezza: rilevare e identificare le reazioni avverse che non sono state evidenziate durante gli studi pre-marketing (ad esempio quelle che si possono verificare solo dopo un uso prolungato del farmaco), ed in particolar modo quelle gravi. In sostanza, gli obiettivi della farmacosorveglianza sono: riconoscere, il pi rapidamente possibile, nuove ADR; migliorare ed allargare le informazioni su ADR sospette o gi note; valutare i vantaggi di un farmaco su altri o su altri tipi di terapia; comunicare l'informazione in modo da migliorare la pratica terapeutica. Adverse Drug Reaction (ADR) "Reazione sensibilmente nociva e non intenzionale, derivante da un intervento connesso con l'uso di un prodotto medicinale, che predice il rischio derivante dal suo uso futuro e richiede prevenzione o trattamento specifico, modifica del regime di dosaggio o sospensione del prodotto stesso" (Lancet, 2000; 356: 125559) Evento avverso (AE) Qualsiasi evento medico non desiderato, che insorga in un paziente o in un soggetto incluso in uno studio clinico cui venga somministrato un medicamento, e che non necessariamente abbia una relazione di causalit con il trattamento. Un AE pu quindi essere qualsiasi segno (es alterazione di un parametro di laboratorio), sintomo, o patologia sfavorevole ed indesiderato, associato temporalmente con lutilizzo di un medicamento, che sia o meno considerato correlato al medicamento stesso. (Linea guida europea) Questo termine comprende quindi unampia variet di incidenti che possono insorgere nel corso di una terapia farmacologica: le reazioni avverse da farmaco, gli errori medici, il fallimento terapeutico, i sintomi di astinenza e loverdose. La base perch un AE venga considerato unADR che esista il sospetto di un rapporto di causalit fra terapia farmacologica ed evento avverso, ed in primo luogo che vi sia una ben definibile relazione temporale. Reazione avversa inattesa: reazione avversa la cui natura o severit non concorda con quanto riportato nel foglietto illustrativo. Reazione avversa grave: reazione che per qualsiasi dose metta in pericolo la vita del paziente, ne richieda lospedalizzazione o prolunghi unospedalizzazione gi avvenuta, provochi disabilit o causi linsorgenza di neoplasie o difetti congeniti. Segnale: informazione circa un possibile rapporto causale fra evento avverso e farmaco. Di solito necessario pi di un singolo case-report.
Classifi cazi one A: Aumentata Caratteri sti che principali Dose-dipendenza Comune Prevedibile Correlata alle caratteristiche del farmaco Bassa mortalit Dose- indipendenza Rara Imprevedibile Non correlata alle caratteristiche Alta mortalit Dose e tempo dipendenza Rara Normalmente dose-dipendente Effetto ritardato Rara Da sospensione della terapia Rara Da fallimento della terapia Dose dipendente Comune Spesso dovuta a interazione Aspetti Connessa allazione farmacologica (effetto tossico o effetto collaterale) Digossina Esempi

B: Bizzarra C: Continua o Cronica D: Delayed E: End

Indipendente dallazione farmacologica (su base idiosincrasica o immunologia) Dipendente dallaccumulo del farmaco o dal suo uso cronico Insorge solo dopo un certo lasso di tempo e/o quando il farmaco assunto in un determinato periodo Compare solo alla sospensione di un farmaco usato per un periodo prolungato Conseguente ad un trattamento inefficace

Ipertermia maligna da alotano, rash cutaneo da penicillina, aplasia da ticlopidina Insufficienza renale da FANS, depositi corneali da amiodarone Talidomide assunta nel primo trimestre di gravidanza e focomelia alla nascita Soppressione dellasse ipofisi- surrene da sospensione acuta di un glucocorticoide Crisi ipertensiva da controllo insufficiente

F: Failure

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Attribuzione della relazione di causalit

Il primo aspetto da valutare dovrebbe essere il rapporto temporale fra l'uso del farmaco e linsorgenza della reazione. Sono essi collegati in maniera plausibile? La reazione si riduce o scompare quando la dose del farmaco ridotta (dechallenge) o se la somministrazione viene sospesa (per le reazioni dose-dipendenti)? Nel caso si sospetti una interazione farmacologica, laggiunta/sospensione del farmaco interagente coincide con la comparsa/scomparsa della reazione avversa? Nel caso ci siano i segni di una reazione allergica, il paziente stato precedentemente sensibilizzato? La mancanza di una precedente esposizione non elimina del tutto la possibilit di reazione allergica, ma generalmente una costante di tale fenomeno. Se l'effetto un'anomalia congenita, l'esposizione al farmaco avvenuta ad un tempo gestazionale compatibile? Se l'effetto un tumore, lintervallo di tempo sufficientemente lungo perch il tumore si sviluppi? La risposta a questa domanda dipender dalla conoscenza della cinetica del tumore. Per concludere sarebbe opportuno considerare la risomministrazione del farmaco (rechallenge), specialmente se il paziente pu trarre giovamento dalla conoscenza acquisita.

Segnalazione delle ADR I medici e gli altri operatori sanitari sono tenuti a segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengano a conoscenza nell'ambito della propria attivit. Vanno comunque segnalate tutte le sospette reazioni avverse osservate, gravi, non gravi, attese ed inattese da tutti i vaccini e da farmaci posti sotto monitoraggio intensivo ed inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della salute. (Art. 132, D. L. 219/2006) La segnalazione va inviata al responsabile della Farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza o della ASL, il quale dovr inviarne copia alla Regione e entro 7gg al Ministero, che provveder a comunicarlo allOMS e allEMEA. Si utilizza un modello unico:

Paziente e data di insorgenza: i dati di questa sezione sono importanti per lidentificazione del caso ed il
riconoscimento di duplicati (insieme alle informazioni su farmaco e reazione). Per motivi di privacy non possibile scrivere per esteso il nome e cognome del paziente; sar comunque sufficiente riportare le iniziali di nome e cognome. Le iniziali, insieme alla data di nascita,consentono di distinguere i casi, operazione necessaria soprattutto in occasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverse da vaccini derivanti da una stessa struttura. La data di insorgenza della reazione insieme alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili perch consentono di stabilire la correlazione temporale tra assunzione e reazione avversa. Reazione: la compilazione di questo campo ovviamente fondamentale, oltre alla descrizione della reazione prevista anche la sua diagnosi ed i risultati di eventuali accertamenti diagnostici. opportuno che tale descrizione avvenga nel modo pi chiaro possibile considerato che la descrizione dovr poi essere interpretata e codificata da un altro operatore allatto dellinserimento della scheda in banca dati. Gravit: limportanza di una reazione avversa varia anche in relazione alla sua gravit; va ricordato che la gravit non deve essere stabilita su base soggettiva per cui non hanno senso le affermazioni media gravit o gravit moderata ecc. Nel caso di anomalie congenite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza, la scheda sar compilata con i dati della madre, ma alla scheda stessa dovr essere allegata unaccurata relazione clinica che oltre ai dati anamnestici dettagli la reazione a carico del feto o del neonato e lesito della stessa. Esami di laboratorio e strumentali: vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della reazione avversa, degli esami effettuati e possibilmente le date a cui si riferiscono. La sola citazione dellesame senza conoscere il risultato non dirimente. importante anche precisare se la reazione stata trattata e come. Il segnalatore pu allegare alla scheda eventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, relazioni cliniche rispettando comunque la tutela della privacy del paziente. Esito: analogamente alla gravit importante riportare lesito della reazione facendo attenzione alle voci poste al di sotto dellesito decesso. Andranno riportate anche le date di guarigione o di decesso. Farmaco sospetto: importante riportare il nome commerciale del farmaco e non solo il principio attivo sia per consentire eventuali accertamenti legati alla produzione dello stesso sia per consentire alle aziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto di assolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanza nazionale ed internazionale previsti dalla legge. Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome del principio attivo deve essere aggiunto il nome dellazienda. Deve essere indicato il dosaggio e non solo lunit posologica. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini necessario riportare anche lora della somministrazione ed il numero di dose (I, II III o di richiamo). Inoltre vanno specificati il lotto e la data di scadenza. Non va tralasciata lindicazione terapeutica per la quale il farmaco stato assunto. Farmaci concomitanti: linformazione di eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto in relazione alle possibili interazioni. Nellapposita sezione andrebbero riportate anche le altre possibili interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini necessario riportare anche i vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti.

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 Condizioni predisponenti: la disponibilit di queste informazioni consente di accertare la presenza o

meno di cause alternative nel determinare la reazione avversa. In particolare nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini necessario riportare dati anamnestici, storia clinica e farmacologica rilevante. Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere chiaramente identificabile,anche se i suoi dati sono tutelati, in primo luogo perch spesso ce la necessit di contattare il segnalatore per chiarimenti o followup ed inoltre non sono accettabili schede anonime. Qualora la fonte venga riportata come Altro deve essere specificato chiaramente la tipologia di segnalatore.

Fitosorveglianza la sorveglianza e la segnalazione delle reazioni avverse da prodotti a base di erbe officinali; i prodotti genericamente identificati come prodotti erboristici, fitoterapici o pi genericamente "prodotti a base di erbe officinali" contengono piante medicinali, loro derivati e costituenti chimici dotati di attivit biologica. A livello di opinione pubblica diffusa lopinione che le erbe medicinali siano sostanzialmente innocue, e, pertanto, vengono abitualmente utilizzate come forma di automedicazione, spesso senza informare il medico curante. Questo aumenta i rischi di possibili interazioni con farmaci di sintesi (es. pompelmo e inibizione del Cyp3A4), reazioni allergiche, ecc.; in ultimo, da sottolineare il frequente ricorso a rimedi naturali in corso di gravidanza e allattamento proprio allo scopo di evitare farmaci di sintesi. Nell'ambito del progetto nazionale sulle Terapie non Convenzionali coordinato dall'Istituto Superiore di Sanit stato attivato uno studio pilota sulla sorveglianza delle reazioni avverse da prodotti a base di erbe officinali e integratori alimentari. Le segnalazioni saranno effettuate, tramite una scheda messa a punto appositamente per lo studio, da chiunque osservi una reazione avversa da tali prodotti e inviate via fax all'Istituto Superiore di Sanit.

5. Fonti di documentazione e informazione sui farmaci

Classificazione delle fonti aggiornamento DI PRIMO LIVELLO O PRIMARIE Studi e case report nelle riviste biomediche Forniscono informazioni dettagliate su metodologia e risultati. DI SECONDO LIVELLO O SECONDARIE Raccolte di dati tratti dalle fonti primarie: archivi, rassegne, (overview, meta-analisi,) bollettini DI TERZO LIVELLO O TERZIARIE Testi, repertori, linee guida o banche dati elettroniche, in cui sono elaborate le informazioni delle fonti primarie e secondarie solidit Riassunto delle caratteristiche del prodotto
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 3. FORMA FARMACEUTICA 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche 4.2 Posologia e modo di somministrazione 4.3 Controindicazioni 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni 4.6 Gravidanza ed allattamento 4.7 Effetti sulla capacit di guida e sulluso di macchinari 4.8 Effetti indesiderati 4.9 Sovradosaggio 5. PROPRIET FARMACOLOGICHE 5.1 Propriet farmacodinamiche 5.2 Propriet farmacocinetiche 5.3 Dati preclinici di sicurezza 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 6.2 Incompatibilit 6.3 Periodo di validit 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione 6.5 Natura e contenuto del contenitore 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE/I ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Foglio illustrativo
Il principio attivo Gli eccipienti sono... 1. CHE COS' X E A CHE COSA SERVE 2. PRIMA DI <PRENDERE> <USARE> X Non <prenda> <usi> X: Faccia attenzione soprattutto: Gravidanza Allattamento Guida di veicoli e utilizzo di macchinari: Informazioni importanti su alcuni eccipienti di X: 3. COME USARE X <Se ha l'impressione che l'effetto di X sia troppo forte o troppo debole, Se <prende> <usa> pi X di quanto deve:

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Se si dimentica di prendere X: Effetti quando si interrompe il trattamento con X: 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI 5. COME CONSERVARE X

6. ALTRE INFORMAZIONI Questo foglio stato approvato lultima volta il {data}

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6. Valutazione del rapporto rischio-beneficio

Number needed to treat (NNT) una misura dellefficacia del trattamento. Indica il numero di pazienti da trattare con uno specifico trattamento per un certo periodo di tempo, per ottenere un beneficio (o per prevenire un esito negativo) in pi (es, per evitare una complicanza in un pz). Si parla anche di number needed to harm (NNH), misura del danno derivante da un trattamento. Indica il numero di casi trattando i quali, con uno specifico intervento per un certo periodo di tempo, si causa un evento avverso in pi. Statisticamente parlando analogo al NNT. Absolute risk reduction (ARR) Inverso del precedente, rappresenta la riduzione del rischio dovuto ad uno specifico trattamento ripetto ad un altro. Ad esempio, si pu valutare la riduzione del rischio di cancro del colon retto in un gruppo di pz trattati con un particolare farmaco rispetto alla popolazione generale: se lincidenza di CCR nella popolazione di 1/3000 e quella nel gruppo trattato 1/6000, avremo ridotto lincidenza di un caso ogni due. Esempio
Abbreviation CS ES CE EE CER EER ARR RRR NNT OR, RR Variable subjects in control group subjects in experimental group events in control group events in experimental group control event rate experimental event rate absolute risk reduction (or increase) relative risk reduction (or increase) number needed to treat/number needed to harm odds ratio, relative risk Equation = CE / CS = EE / ES = EER CER = |(EER CER)| / CER[2] = 1 / ARR = CER / EER Value 250 150 100 15 0.4, or 40% 0.1, or 10% -0.3, or -30% 0.75 3.33 4

6b. Valutazione del rapporto costo-beneficio

ANALISI DI MINIMIZZAZIONE DEI COSTI (COST-MINIMIZATION ANALYSIS) ANALISI COSTO-EFFICACIA (COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS) ANALISI COSTO-BENEFICIO (COST-BENEFIT ANALYSIS) ANALISI COSTO-UTILIT (COST-UTILITY ANALYSIS) LAzienda farmaceutica dovr supportare la propria richiesta di prezzo con una documentazione dalla quale si evinca: 1. Un rapporto costo-efficacia favorevole in una delle seguenti situazioni: il nuovo medicinale si dimostra utile per la prevenzione o il trattamento di patologie o di sintomi rilevanti nei confronti dei quali non esiste alcuna terapia efficace; Il nuovo medicinale si dimostra utile per la prevenzione o il trattamento di patologie o di sintomi rilevanti nei confronti dei quali i medicinali gi disponibili forniscono una risposta inadeguata; il nuovo medicinale ha un rapporto rischio/beneficio pi favorevole rispetto a medicinali gi disponibili in Prontuario per la stessa indicazione. 2. Ovvero altri elementi di interesse per il SSN opportunamente quantificati qualora Il nuovo medicinale non presenti una superiorit clinica significativa rispetto a prodotti gi disponibili sia quantomeno ugualmente efficace e sicuro di altri prodotti gi disponibili; sia quantomeno ugualmente efficace e sicuro di altri prodotti gi disponibili. 3. In ogni caso dovranno essere forniti altri elementi relativi: al prodotto oggetto della contrattazione se gi commercializzato in altri paesi (prezzi, consumi, condizioni di rimborsabilit, ecc); alla classe terapeutica di appartenenza; alle quote di mercato acquisibili nei successivi 24 mesi nello specifico segmento di mercato;

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alle variazioni di spesa prevedibili per il Servizio Sanitario Nazionale nelle distinte componenti; ad ogni altra informazione che possa risultare utile alle parti.

7. Interazioni tra farmaci

Le interazioni tra farmaci sono numerosissime, ma non tutte sono clinicamente rilevanti; molti dei farmaci oggetto di interazioni rilevanti hanno una curva dose/risposta ripida, un basso indice terapeutico, un alto legame con le proteine plasmatiche o sono metabolizzati estesamente da un solo enzima.
Farmaci metabolizzati Acetaminofene Alfentanil Amjodarone Chinidina Ciclosporina Cocaina Cortisolo Diazepam Diidroergotamina Diltiazem Etinilestradiolo Lidocaina Lovastatina Macrolidi Metadone Miconazolo Progesterone Rapamicina Ritonavir Spironolattone Sulfametossazolo Tacrolimus Testosterone Tamoxifene THC Triazolam Verapamil Antidepressivi triciclici Aloperidolo Bupranolo Clormipramina Clozapina Codeina Destrometorfano Flecainide Fluoxetina Idrocodone Metoprololo Ossicodone Paroxetina Propoxifene Risperidone Timololo Esobarbitale Fenitoina Ibuprofene Tolbutamide Warfarin Acetaminofene Clormipramina Tamoxifene Teofillina Warfarin Induttori del citocromo Inibitori del citocromo

1.
Interazioni chimico-fisiche dirette (terapeutiche come limpiego di antidoti, o sfavorevoli come lazione chelante delle tetracicline; bisogna tener conto della struttura chimica dei farmaci in particolare per le infusioni venose, evitando per quanto possibile di infondere pi farmaci attraverso lo stesso flacone) 2. Interazioni farmacocinetiche a livello 2.1. dellassorbimento gastrointestinale (dirette, prima che avvenga lassorbimento, o indirette, attraverso la modifica di caratteristiche fisiologiche del tratto digerente quali la secrezione acida o enzimatica o lequilibrio batterico intestinale) 2.2. del legame con le proteine plasmatiche (rilevante soprattutto per i farmaci che le legano estesamente, in particolare se hanno Vd piccolo) 2.3. del metabolismo epatico (da accelerazione o da inibizione) 2.4. dellescrezione renale (da alterazione del pH urinario, per influenza sui meccanismi di trasporto attivo) 3. Interazioni farmacodinamiche 3.1. di tipo recettoriale (dirette, quali sinergismo o antagonismo, o indirette, quali sommazione di effetti analoghi da diverse vie di segnalazione) 3.2. di tipo funzionale (modifica degli effetti di un farmaco per alterazione, da parte di un altro, di parametri coinvolti nella azione del primo)

3A4

Barbiturici Carbamazepina Fenitoina Glucocorticoidi Rifampicina

Claritromicina Diltiazem Eritromicina Itraconazolo Chetoconazolo Succo di pompelmo Norfluoxetina Spironolattone

2D6

Chinidina Chinina Fluoxetina Paroxetina

2C9

Barbiturici Rifampicina Fumo di sigaretta Alimenti cotti a vapore Omeprazolo

Fluvoxamina Spironolattone

1A2

Fluvoxamina

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8. Farmaci nelle situazioni speciali. Monitoraggio terapeutico

Pediatria
Il bambino, e in particolar modo il neonato, differisce dall'adulto per la risposta ai farmaci. Va prestata attenzione particolare nel periodo neonatale (i primi 30 giorni di vita) e la dose dovrebbe essere sempre calcolata con attenzione. A questa et, il rischio di tossicit aumentato per la ridotta efficacia della filtrazione glomerulare, il deficit enzimatico relativo, la differente sensibilit dell'organo bersaglio, l'inadeguatezza dei sistemi di detossificazione che causano un ritardo nell'escrezione. Nel bambino dovrebbero essere evitate le iniezioni intramuscolari dolorose. Se possibile, i farmaci dovrebbero essere prescritti nei limiti dell'autorizzazione di commercializzazione del prodotto (AIC). Tuttavia, molti bambini possono richiedere farmaci non autorizzati per uso pediatrico. Si raccomanda particolare attenzione nell'identificare e segnalare tutti i possibili effetti indesiderati imputabili ai farmaci, poich l' esperienza in campo pediatrico pu essere ancora limitata. Ci importante soprattutto perch: - l'azione dei farmaci e la loro farmacocinetica nei bambini (in particolare se molto piccoli) pu essere diversa da quella negli adulti; - nei bambini la sperimentazione dei farmaci avviene in maniera limitata; - molte molecole non hanno un'autorizzazione specifica per l'uso pediatrico; - spesso non sono disponibili formulazioni adeguate per il dosaggio richiesto; - la natura e il corso della malattia varia tra adulti e bambini. Compilazione delle ricette: particolarmente importante indicare il dosaggio delle capsule o compresse. Molti bambini sono capaci di inghiottire compresse o capsule e possono preferire una dose di farmaco in forma solida; utile coinvolgere il bambino e i genitori nella scelta della formulazione. Sebbene le preparazioni liquide siano particolarmente adatte per i bambini esse possono contenere zucchero che favorisce la carie dentaria. Farmaci senza zucchero sono preferibili nei trattamenti a lungo termine. Si devono avvisare i genitori di tenere lontano dalla portata dei bambini tutte le medicine e di non aggiungere i farmaci agli alimenti perch possono esserci delle interazioni per esempio con il latte o altri liquidi. Dosaggio: le dosi del bambino possono essere calcolate dalle dosi dell'adulto usando l'et, il peso corporeo o l'area della superficie corporea, o con una combinazione di questi fattori. I metodi pi affidabili sono quelli basati sull'area della superficie corporea. Possono poi essere basate su intervalli di et (primo mese, fino ad 1 anno, 1-5 anni, 6-12 anni). Il peso corporeo pu essere usato per calcolare le dosi espresse in mg/kg . I bambini pi piccoli possono richiedere una dose per chilogrammo pi alta degli adulti a causa della loro maggiore velocit di metabolizzazione. Devono essere considerate altre differenze. Per esempio, il calcolo per peso corporeo nel bambino obeso pu comportare che venga somministrata una dose molto pi alta di quella necessaria; in simili casi, la dose dovrebbe essere calcolata partendo da un peso ideale, correlato allaltezza e allet. Le stime basate sull'area della superficie corporea sono pi accurate per calcolare le dosi in ambito pediatrico rispetto a quelle basate sul peso corporeo poich molti fenomeni fisiologici sono meglio correlati allarea della superficie corporea. Larea media di superficie corporea di un uomo di 70 kg circa 1,8 m2. Pertanto, per calcolare la dose per un bambino pu essere usata la formula seguente: dose approssimativa per il bambino = [area sup. del bambino (m2) / 1,8 ] x dose adulto Valori della superficie corporea pi precisi possono essere calcolati con un nomogramma peso-altezza.

Geriatria
1. Politerapia: aumenta il rischio di interazioni, di reazioni avverse e pu compromettere la compliance. Anche se si dovrebbe evitare di prescrivere farmaci quando non sono indispensabili, ai pazienti anziani non dovrebbero essere negati trattamenti di provata efficacia, per esempio per la profilassi dell' ictus cerebrale, per la fibrillazione atriale o per l'osteoporosi. 2. Preparazioni farmaceutiche: i pazienti anziani o debilitati hanno difficolt a inghiottire le compresse le quali, nel caso rimangano in bocca, rischiano di provocare ulcerazioni. Dovrebbero quindi essere sempre incoraggiati ad assumere compresse o capsule con quantit di liquidi adeguate; in alcuni casi utile discutere con il paziente la possibilit di prescrivere, se disponibile, il farmaco in forma liquida. Si ricordi anche la problematica delle compresse divisibili (non sempre facilmente divisibili).

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3. Manifestazioni dellinvecchiamento e sensibilit ai farmaci: nei soggetti molto anziani i segni fisiologici dellinvecchiamento possono essere mal interpretati come sintomi di malattia e portare a una prescrizione inappropriata. Per esempio, i farmaci come la proclorperazina sono spesso prescritti in modo scorretto per il trattamento delle vertigini dovute alla perdita dellequilibrio posturale data dallet avanzata. Non solo la cura inefficace, ma il paziente pu manifestare gravi effetti collaterali come parkinsonismo, ipotensione ortostatica e stato confusionale. Durante linvecchiamento il sistema nervoso mostra un aumento di sensibilit a molti farmaci utilizzati comunemente, come analgesici oppioidi, benzodiazepine, antipsicotici e farmaci antiparkinsoniani, tutti da usare con cautela. In modo analogo, altri organi potrebbero essere pi sensibili alleffetto di alcune molecole come per esempio gli antipertensivi o i FANS. 4. Autoprescrizione: lautoprescrizione di farmaci da banco o di farmaci assunti in precedenza per una malattia analoga (anche di unaltra persona) pu essere una complicazione aggiuntiva. utile avere colloqui con il paziente e i suoi familiari cos come fare visite domiciliari per stabilire con precisione quali medicinali sono stati assunti. Farmacocinetica nellanziano Leffetto pi importante legato all'avanzare dellet la riduzione della clearance renale. Molti anziani eliminano i farmaci lentamente e sono assai suscettibili ai farmaci nefrotossici. Le malattie acute possono portare a una rapida riduzione della clearance renale, soprattutto se accompagnate da disidratazione. Pertanto, un paziente stabilizzato con un farmaco che abbia uno stretto margine tra dose terapeutica e tossica (per esempio digossina) pu sviluppare rapidamente eventi avversi nel periodo che segue un infarto del miocardio o un'infezione del tratto respiratorio. Anche il metabolismo dei farmaci a livello del fegato pu essere ridotto nell'anziano. Inoltre, la composizione corporea si modifica con let pu influire sulla distribuzione di alcuni principi attivi. Le variazioni nella cinetica di un farmaco determinano, in genere, un aumento di oltre il 50 per cento delle concentrazioni tessutali; i pazienti debilitati possono avere variazioni anche superiori. Linee guida per la prescrizione 1- LIMITARE IL NUMERO DEI FARMACI: il farmaco davvero indicato? 2- RIDURRE LA DOSE: in genere, opportuno prescrivere all'anziano una dose ridotta rispetto a quella indicata per un paziente pi giovane; di solito si inizia con una quantit pari a circa il 50% della dose adatta all'adulto giovane. 3- RIVEDERE REGOLARMENTE: le prescrizioni che vengono ripetute vanno riesaminate con regolarit. In molti pazienti il farmaco potrebbe essere sospeso, tenendo sotto controllo il miglioramento clinico. Pu essere inoltre necessario ridurre la dose di alcuni medicamenti se la funzionalit renale diminuisce. 4- SEMPLIFICARE GLI SCHEMI POSOLOGICI: i pazienti anziani traggono beneficio da uno schema posologico semplificato. Andrebbero prescritti solo i farmaci che hanno una indicazione chiara e da assumere 1 o 2 volte al giorno. In particolare, vanno evitati i regimi posologici che richiedono una serie di intervalli di dose soggetti a confusione. 5- LIMITARSI NELLE RICETTE RIPETIBILI E FAR ELIMINARE LE SCORTE DI FARMACI: istruire il paziente su che cosa deve fare quando i farmaci finiscono e come eliminare quelli che non servono pi. Cercare di limitare la prescrizione alle quantit necessarie. Seguendo queste linee guida, la maggior parte dei soggetti anziani sapr usare in modo appropriato i farmaci prescritti. Se cos non fosse, essenziale chiedere aiuto a una terza persona, di solito un parente o un amico.

Insufficienza renale
Ricordare che linsufficienza renale modifica un parametro farmacocinetico essenziale: il tempo di emivita (vedere appunti del corso di farmacologia del IV anno). Il livello di funzionalit renale al di sotto del quale la posologia del farmaco deve essere ridotta dipende dal fatto che il farmaco sia eliminato interamente attraverso lescrezione renale o sia parzialmente metabolizzato e dalla sua tossicit. Per molti farmaci che non causano o causano solo lievi effetti collaterali dose-dipendenti non sono necessarie riduzioni accurate del regime posologico, ma pu essere sufficiente utilizzare un semplice schema per la riduzione della dose. Per i farmaci pi tossici con margine di sicurezza ristretto, bisognerebbe scegliere un regime posologico che tenga conto della velocit di filtrazione glomerulare.

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Per i farmaci la cui efficacia e tossicit dipendono strettamente dalle concentrazioni plasmatiche, i regimi raccomandati devono essere intesi solo come una guida per il trattamento iniziale; il trattamento successivo deve essere corretto tenendo conto della risposta clinica e delle concentrazioni plasmatiche. Poich lemivita plasmatica dei farmaci escreti dal rene maggiore nell'insufficienza renale, la riduzione della posologia pu far s che debbano passare diversi giorni prima che vengano raggiunte concentrazioni plasmatiche nell'intervallo terapeutico. La dose di carico dovrebbe solitamente essere equivalente alla dose iniziale per un paziente con funzione renale normale (salvo particolari casi). La dose giornaliera totale di mantenimento di un farmaco pu essere ridotta sia riducendo le singole dosi sia aumentando lintervallo tra le somministrazioni. Per alcuni farmaci, se si prevede la necessit di somministrare una dose di mantenimento ridotta, al fine di ottenere un effetto immediato importante somministrare una dose di carico. Se possibile, i farmaci nefrotossici non dovrebbero essere somministrati a pazienti con insufficienza renale, in quanto probabile che la nefrotossicit sia ancora pi grave quando la riserva renale gi ridotta. Utilizzo delle tavole posologiche: le raccomandazioni posologiche sono basate sulla gravit dell'insufficienza renale. Quest'ultima viene espressa in termini di velocit di filtrazione glomerulare (VFG), che viene solitamente misurata con la clearance della creatinina. Alternativamente, possibile utilizzare la concentrazione sierica della creatinina come indice della funzionalit renale, ma essa costituir una guida solo molto approssimativa, se non viene corretta per et, peso e sesso. Sono disponibili dei nomogrammi per effettuare le correzioni opportune, e il loro utilizzo cruciale nei casi in cui la precisione importante. Per facilitare la prescrizione, l'insufficienza renale viene arbitrariamente classificata in 3 gradi. La funzionalit renale declina con l'et e molti pazienti anziani hanno una VFG < 50 ml/min, che, a causa della ridotta massa muscolare, potrebbe non essere svelata da un aumento della creatinina sierica. Quando effettua una prescrizione nell'anziano, consigliabile assumere che vi sia almeno una lieve insufficienza della funzionalit renale. FORMULA DI COCKCROFT Clearance della creatinina (ml/min) nelluomo oltre i 20 anni: Grado VFG Creatinina sierica (vn 125 ml/min) (vn 50-110 moli/l) Lieve 20-50 ml/min 150-300 moli/l Moderato 10-20 ml/min 300-700 moli/l Grave <10 ml/min 700 moli/l

(140 et) * peso( Kg ) (140 et) * peso( Kg ) oppure 0,814 * PCr ( mol / Lt ) 72 * PCr (mg / dL)

Epatopatie
Le malattie epatiche possono modificare la risposta ai farmaci in molti modi. quindi importante che ai pazienti con insufficienza epatica grave si prescriva il numero minore di farmaci possibile. I problemi maggiori si presentano nei pazienti con ittero, ascite o segni di encefalopatia. Metabolismo: il metabolismo epatico la via principale di eliminazione di molti farmaci, ma, poich la riserva epatica ampia, solo malattie epatiche gravi sono in grado di alterare significativamente il metabolismo del farmaci. I normali test di funzionalit epatica non forniscono indicazioni veramente utili sulla capacit del fegato di metabolizzare i farmaci e non possibile prevedere fino a che punto sia compromesso il metabolismo di un dato farmaco nei singoli pazienti. Un gruppo ristretto di farmaci, come rifampicina e acido fusidico, vengono escreti immodificati nella bile e possono accumularsi nei pazienti con ittero ostruttivo intraepatico o extraepatico. Ipoprotidemia: nell'insufficienza epatica grave l'ipoalbuminemia associata a una riduzione del legame alle proteine plasmatiche con un aumento della tossicit di alcuni farmaci altamente legati a esse come fenitoina e prednisolone. Alterazioni della coagulazione: attenzione agli anticoagulanti e antiaggreganti. Encefalopatia epatica: in presenza di malattie epatiche gravi, alcuni farmaci possono ulteriormente alterare le funzioni cerebrali e concorrere a precipitare lencefalopatia epatica. Tra questi farmaci sono compresi tutti i sedativi, gli analgesici oppioidi, i diuretici che inducono ipopotassiemia e i farmaci che causano stitichezza. Sovraccarico di volume: nelle malattie epatiche croniche, i farmaci che causano ritenzione di liquidi, come farmaci antinfiammatori non steroidei e corticosteroidi possono esacerbare gli edemi.

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Farmaci epatotossici: l'epatotossicit pu essere sia dose-dipendente sia imprevedibile (idiosincrasica). I farmaci con tossicit dose- dipendente possono essere tossici a dosi pi basse che nei pazienti con funzionalit epatica normale e, per alcuni farmaci, la frequenza delle reazioni idiosincrasiche pu essere maggiore nei pazienti con malattie epatiche. Dosaggio Se lalbumina <30 g/Lt o se lINR elevato: - farmaci ad elevata clearance epatica - 50% - farmaci a bassa clearance epatica - 25% - utilizzare farmaci eliminati per via renale

Gravidanza e allattamento
Effetti dei farmaci sulla gravidanza I farmaci possono avere effetti dannosi sul feto in qualsiasi periodo della gravidanza. importante tenere sempre presente questo aspetto prima di effettuare la prescrizione in una donna in et fertile. In generale, in gravidanza i farmaci dovrebbero essere prescritti solo se i benefici attesi per la madre sono di gran lunga maggiori del rischio a cui si espone il feto (epilessia, asma,). I farmaci che sono stati estensivamente utilizzati in gravidanza, e che perci appaiono generalmente sicuri, andrebbero preferiti ai farmaci nuovi o non valutati, ed norma generale somministrare la minima dose efficace. Se possibile, nessun farmaco dovrebbe essere somministrato nel primo trimestre. Nel secondo e terzo trimestre, i farmaci possono alterare la crescita e lo sviluppo funzionale del feto o avere effetti tossici sui tessuti fetali. I farmaci somministrati subito prima o durante il travaglio di parto possono avere effetti indesiderati sul parto stesso o sul neonato immediatamente dopo la nascita (es. FANS, antidepressivi). impossibile tenere a mente i farmaci che possono avere effetti nocivi sulla gravidanza. Pertanto necessario saper consultare i repertori esistenti (ad esempio: Farmaci e gravidanza, Briggs, TERIS vedi Lezione sulle fonti di documentazione). Categorie di rischio, secondo lFDA - A definizione FDA: studi controllati nell'uomo non hanno dimostrato un rischio per il feto nel I trimestre (e non c' evidenza di rischio nella seconda parte della gravidanza), e la possibilit di danno fetale sembra remota - B definizione FDA: studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto ma non esistono studi controllati sull'uomo oppure, studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilit) che non stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c' evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza - C definizione FDA: studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) e non ci sono studi controllati in donne oppure non sono disponibili studi n sull'uomo n sull'animale. Il farmaco dovrebbe essere dato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto - D definizione FDA: c' un evidenza di rischio fetale nell'uomo, ma i benefici dell'uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio (ad es. se il farmaco necessario per la sopravvivenza della paziente oppure per una grave malattia per la quale farmaci pi sicuri non possono essere usati o sono inefficaci) - X definizione FDA: studi negli animali o nell'uomo hanno evidenziato anomalie fetali o c' evidenza di rischio fetale basato sull'esperienza umana o entrambe le situazioni, e il rischio dell'uso del farmaco in gravidanza chiaramente supera ogni possibile beneficio. Il farmaco controindicato in donne che sono o potrebbero diventare gravide Effetti della gravidanza sui farmaci In gravidanza aumentano la gittata cardiaca e la VFG ( aumento clearance renale) e c induzione degli enzimi epatici ( aumento clearance epatica); in pi aumenta il volume di distribuzione e diminuisce la concentrazione relativa di albumina. Pu essere necessario aumentare i dosaggi. Allattamento La tossicit nel bambino pu esplicarsi quando il farmaco viene escreto nel latte in quantitativi farmacologicamente significativi. La concentrazione nel latte di alcuni farmaci (come gli ioduri) pu addirittura superare quella nel plasma materno e, per questa ragione, le dosi terapeutiche per la madre

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diventano tossiche per il bambino. La somministrazione di alcuni farmaci (come ergotamina) a donne che allattano al seno pu causare tossicit al bambino mentre la somministrazione di altri farmaci ha solo scarsi effetti sul neonato. Alcuni farmaci inibiscono la produzione del latte (come la bromocriptina); altri farmaci (come il fenobarbital) inibiscono il riflesso di succhiamento nel bambino. Tutti i farmaci che vengono escreti nel latte possono, almeno teoricamente, causare ipersensibilit nel bambino anche quando sono in concentrazioni troppo basse per avere effetti farmacologici. Per molti farmaci non esistono elementi sufficienti per formulare linee guida e durante l'allattamento al seno pertanto consigliabile somministrare alle madri solo i farmaci indispensabili, facendo uso di repertori che per spesso non forniscono informazioni esaurienti sotto questo profilo.

Il monitoraggio delle terapie farmacologiche

IL FARMACO VIENE ASSUNTO DAL PAZIENTE? IL FARMACO ARRIVA AL SITO DAZIONE? IL FARMACO PRODUCE LEFFETTO DESIDERATO? LEFFETTO SI TRADUCE IN BENEFICIO PER IL PAZIENTE? IL FARMACO VIENE BEN TOLLERATO?

Il monitoraggio farmacodinamico pu essere effettuato attraverso la valutazione di parametri laboratoristici o indagini che valutino direttamente leffetto del farmaco (es. emoglobina glicata, FEV1). Il monitoraggio farmacocinetico, quindi la valutazione dei livelli plasmatici, necessario per quei farmaci il cui livello plasmatico non sia direttamente riconducibile alla dose, per i farmaci a basso IT, per quelli la cui concentrazione plasmatica correla con la risposta terapeutica: ad esempio Litio, antiepilettici, Digitale. Si pu valutare la concentrazione di steady-state o le concentrazioni di picco (dopo lassunzione) e/o di valle (appena prima della somministrazione successiva). Il monitoraggio della tollerabilit si effettua per: - STATINE: valutazione periodica CPK, enzimi epatici - CLOZAPINA: conteggio leucociti (settimanale!) e formula leucocitaria - TICLOPIDINA: conteggio leucociti e piastrine (ogni 15 gg nei primi 3 mesi) - DAPSONE: valutazione metemoglobinemia - RIBAVIRINA: monitoraggio valori emoglobina - Farmaci che prolungano lintervallo QT dellECG (antiaritmici di classe III e molti farmaci non impiegati per patologie cardiovascolari): monitoraggio ECG Le schede tecniche, purch aggiornate, sono spesso utile fonte di informazioni (possono anche avere valore medico-legale).

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Terapia medica
1. Cardiopatia ischemica
Angina cronica stabile Sindromi coronariche acute Angina instabile Infarto miocardico senza sopraslivellamento ST Infarto miocardico con sopraslivellamento ST Insufficienza cardiaca Morte improvvisa Ischemia silente

Epidemiologia In Italia le malattie cardiovascolari sono causa del 45-50% della mortalit globale; la cardiopatia ischemica da sola a sua volta responsabile del 35% dei decessi dovuti a malattie cardiovascolari. Si stima che la mortalit annuale per le forme tipiche della cardiopatia ischemica (angina, infarto e morte improvvisa) sia tra 70.000 e 80.000 casi. In Italia vivono circa un milione di soggetti affetti da cardiopatia ischemica nelle sue forme pi tipiche. Laterosclerosi coronarica di gran lunga la causa pi frequente di cardiopatia ischemica e da un punto di vista pratico essa pu esserne considerata la causa esclusiva. Numerosi studi epidemiologici, condotti negli ultimi venticinque anni, hanno consentito di individuare alcune variabili individuali che si associano a un maggior rischio di malattia; queste variabili sono state definite fattori di rischio coronarico. Fattori di rischio non modificabili: et, sesso, fattori genetici (iperomocisteinemia), storia personale. Fattori di rischio parzialmente modificabili: ipertensione arteriosa, diabete, ipercolesterolemia, basso HDL, obesit. Fattori di rischio modificabili: fumo, abuso di alcool. In condizioni basali il cuore consuma circa 6,5-10 ml O 2/min/100 gr di tessuto; tale dispendio serve per il 3-5% per lattivit elettrica, per il 20% per il mantenimento dellintegrit cellulare e per il 72-75% per lattivit contrattile. A livello miocardico per lelevata lestrazione di O 2 (circa il 70%) lunico meccanismo di compenso in caso di aumentato fabbisogno di O 2 rappresentato da un proporzionale aumento del flusso coronarico, determinato da una vasodilatazione del distretto coronarico arteriolare (vasi di resistenza). La capacit massima di vasodilatazione secondaria a uno stimolo metabolico definita riserva coronarica. La patologia ischemica pu quindi insorgere o in seguito ad aumento delle richieste o in seguito ad occlusione totale o parziale del circolo coronarico.

Angina stabile o da sforzo

Ischemia miocardica acuta transitoria associata a sforzo fisico o emozione che si produce in condizioni omogenee e stabili nel tempo (costante e ripetibile discrepanza fra domanda di O 2 da parte del miocardio e insufficiente disponibilit di flusso coronarico). Sintomi: dolore in sede retrosternale con irradiazione al dermatomero T1 (regione mediale di braccio e avambraccio sx, ovvero zona ulnare), respiro corto, vertigini, palpitazioni, debolezza. Il dolore tipico durante lo sforzo di breve durata (in genere 5 min, comunque < 20 min), c regressione con il riposo e sensibilit ai nitroderivati. Diagnosi: ECG, ECG da sforzo (sottoporre a coronarografia e a valutazione della funzione ventricolare sn i pazienti con angina refrattaria o test da sforzo positivo) Scintigrafia miocardica da stress (sforzo, adenosina, dipiridamolo) Ecocardiografia da sforzo e da stress TC spirale multislice (16-64) Angiografia Terapia: Identificazione e correzione dei fattori di rischio Aspirina (negli allergici clopidogrel) -bloccanti: riducono il consumo miocardico di O2 diminuendo frequenza cardiaca, PA e contrattilit miocardica; riducono mortalit nei pazienti con storia di infarto. I pi utilizzati sono i 1-selettivi (metoprololo e atenololo) a dosi che determinano una frequenza cardiaca di 50-60/min a riposo e 90-100/min dopo sforzo. Sono controindicati in pazienti con BPCO e/o marcata bradicardia.

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Nitrati: effetto antianginoso consistente nellaumento della capacitanza venosa che riduce il volume e la pressione ventricolare e migliora la perfusione subendocardica; questo effetto aumentato dalla vasodilatazione coronarica, dal miglioramento del flusso collaterale e dalla riduzione del postcarico. - Nitroglicerina sublinguale (0.3-0.6 mg) o spray (0.4 mg/erogazione): picco dazione 2 min, durata 30 min. Da assumere non appena si avverte angina pectoris o prima di attivit a rischio - Nitrati a lunga durata dazione: isosorbide-5-mononitrato, isosorbide dinitrato. Indicati nel trattamento a lungo termine dellangina refrattaria al -bloccante - Nitroglicerina transdermica: applicare per 12-14 ore al giorno Effetti collaterali: cefalea, vampate, ipotensione. Tolleranza da nitrati: Questo fenomeno si pu verificare con tutti i tipi di preparazioni per cui importante lasciare, nellarco delle 24 ore, un intervallo libero da nitrati Calcio antagonisti: effetto antianginoso dovuto a vasodilatazione coronarica diretta e a riduzione delle resistenze vascolari periferiche. Essendo potenti vasodilatatori sono particolarmente indicati nel vasospasmo coronarico (angina di Prinzmetal). Hanno potenziale effetto inotropo negativo, ma la funzione cardiaca di solito preservata per la riduzione del postcarico. Sono indicati nellangina stabile e instabile e sono di scelta nei pazienti che non tollerano -bloccanti e nitrati. - Nifedipina: sconsigliata nellangina instabile a meno che non si somministri assieme a -bloccante; tachicardizzante - Verapamil: ha marcato effetto inotropo negativo, antiaritmico; usare con cautela in associazione a -bloccanti - Diltiazem: minori effetti inotropi negativi e meno bradicardizzante - Amlodipina, felodipina, nicardipina: non riportati bradicardia e blocco AV Terapia della iperdislipidemia (statine) Rivascolarizzazione - Interventi coronarici percutanei Angioplastica con palloncino (PTCA) Stent intracoronarico - By-pass aortocoronarico - Farmaci da utilizzare: Aspirina indefinitamente Clopidogrel per 30 giorni dopo stent Eparina durante procedura percutanea

Angina instabile e NSTEMI

Il dolore toracico simile per qualit a quello dellangina da sforzo, sebbene spesso sia pi intenso, possa persistere fino a 30 min e possa svegliare il paziente dal sonno. Il riposo e i nitrati per via sublinguale, che controllano langina cronica, spesso danno un sollievo solo temporaneo ed incompleto. A.i. evolutiva: angina di nuova insorgenza (entro gli ultimi 2 mesi) per sforzi minimi o a riposo Angina ingravescente (entro gli ultimi 2 mesi); aggravamento di una angina preesistente per la comparsa di episodi anginosi pi intensi, prolungati, frequenti e causati da sforzi meno intensi. C rischio di progressione a infarto miocardio. Diagnosi: Generalmente ECG alterato: sottoslivellamento ST, inversione intermittente delle T Nellinfarto aumento enzimi di citonecrosi: troponina, CPK-MB Terapia Aspirina (100-325 mg/d) Clopidogrel, ticlopidina (Clopidogrel 75 mg/d) Eparine a basso peso molecolare (es. enoxaparina 1 mg/kg s.c. due volte al giorno) Inibitori del recettore glicoproteico (GP) IIb/IIIa piastrinico: abciximab Terapia antianginosa Nitroglicerina e.v. per 24 ore poi nitrati a lunga durata per os -bloccante, se non controindicazioni Verapamil o diltiazem: seconda scelta Farmaci ipolipemizzanti: statine Analgesici (nel dolore refrattario a terapia medica aggressiva: solfato di morfina)

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Rivascolarizzazione (precoce coronarografia consente stratificazione del rischio basata sullanatomia coronarica ed eventuale rivascolarizzazione)

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Infarto miocardico acuto STEMI

Ha una mortalit del 33%, di cui la met entro unora dallesordio; viene per ridotta da una rapida ospedalizzazione con idoneo trattamento. Diagnosi: clinica (anamnesi + sintomatologia) alterazioni ECG (ischemia, necrosi: monitoraggio) aumento enzimi di miocardiocitonecrosi (valutazioni ripetute) Ecocardiografia con Doppler: per valutazione funzionale Coronarografia Terapia Identificare pazienti per terapia riperfusionale Alleviare il dolore ischemico Riconoscere e trattare le complicanze potenzialmente fatali: aritmie, ipotensione, edema polmonare Misure generali Riposo a letto Incannulazione vena periferica Prelievo per enzimi, emogramma, Na, K, Mg, colesterolo Monitoraggio continuo ECG, segni vitali, saturazione O2 Antiaggreganti piastrinici (Aspirina 160-325 mg) Anticoagulanti Eparina e.v. 60-80 U/kg in bolo poi 14 U/kg/ora Eparina a basso peso molecolare s.c. Attenzione se si somministra streptochinasi !! -bloccanti Riducono lischemia miocardica e possono limitare lestensione dellinfarto Evitarli se segni di edema polmonare, FC <60, PA <90, PR >250 msec, BAV avanzato, BPCO, severa vasculopatia periferica Metoprololo e.v. 5 mg in bolo ripetibile tre volte ogni 5 min poi 50 mg per os ogni 6-12 ore Nitroderivati (Nitroglicerina e.v. 10 g/min con aggiustamento della dose mediante monitoraggio FC e PA) Trattamento analgesico (Solfato di morfina 2-4 mg e.v. ripetibile fino a controllo del dolore o a comparsa di effetti collaterali; riduce catecolamine circolanti e consumo miocardico di O2) Sedazione (Benzodiazepine) Ossigenoterapia (2-4 l/min mediante cannula nasale) Soluzione ripolarizzante (Sodi-Pallares: Glucosata + insulina + KCl) Riperfusione coronarica acuta Il 90% dei pazienti con IMA hanno unocclusione trombotica completa della arteria correlata allinfarto: la riperfusione riduce la mortalit a 6 mesi. Terapia fibrinolitica: entro 3-4 ore. Ha vasta disponibilit e rapida somministrazione; c un rischio di emorragia intracranica dello 0.7-0.9%. Determina lisi del trombo nel 60-90%, normalizzazione del flusso nel 30-60%. Sono controindicazioni assolute: emorragie in atto, procedure chirurgiche recenti, traumi severi recenti, ictus, gravidanza, sospetta dissecazione aortica; si valuta ssulla base di costi, efficacia, facilit di somministrazione. Streptochinasi e.v.: induce uno stato fibrinolitico generalizzato e d ipotensione nel 10%. Alteplase e.v.: attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante: tromboselettivo e non causa reazioni allergiche o ipotensione Reteplase Tenecteplase PTCA primaria (angioplastica): determina riperfusione meccanica di una occlusione trombotica coronarica con ripristino del flusso nel 95%. Ha tempi pi lunghi di esecuzione e non disponibile in tutti gli ospedali. Terapie aggiuntive alla PTCA: Aspirina Eparina per 24-48 ore Stent intracoronarici Contropulsazione aortica con pallone By-pass aortocoronarico in emergenza: nei pazienti nei quali PTCA fallita o con complicanze meccaniche dellIMA.

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Complicanze dellIMA Aritmie Sopraventricolari Ventricolari BAV Shock cardiogeno Edema polmonare acuto Ipertensione Pericardite Rottura del setto interventricolare Rottura di una corda tendinea Aneurisma del ventricolo sn Embolie periferiche Embolia polmonare

Terapia successiva allIMA Progressiva ripresa dellattivit motoria Controllo della dieta e dellalvo Sedazione leggera Antiaggreganti (Aspirina, clopidogrel) Anticoagulanti (Eparina in trattati con trombolitici a breve emivita o PTCA, scompenso cardiaco, FA, IMA anteriore esteso) ACE inibitori (riducono la mortalit a breve termine se iniziati entro 24 ore; Captopril o ramipril. Attenzione allipotensione) -bloccanti (per prevenzione secondaria) Nitrati (molti consigliano di continuare terapia transdermica o orale nei pazienti con infarto esteso o in pazienti con infarto complicato da insufficienza cardiaca o ischemia ricorrente)

2. Scompenso cardiaco
Linsufficienza cardiaca una patologia che colpisce, dopo i 25 anni, circa 4 persone su 100; si tratta della progressiva incapacit del cuore di fare fronte alle necessit dellorganismo. La diminuzione della gittata d una sintomatologia presente prima solo in caso di esercizio fisico, ma progressivamente il pz lamenta incapacit allo sforzo crescente, fino allassoluta impossibilit a svolgere le azioni quotidiane. Dal punto di vista fisiologico assistiamo a modifiche progressive sia della struttura che delle dimensioni del cuore, con una iniziale ipertrofia che riesce temporaneamente a sopperire alle carenze di contrazione, ma che poi esita in un ulteriore affaticamento del cuore a causa della maggiore necessit di ossigeno: le miocellule iniziano a sfibrarsi, aumenta il tessuto fibroso e appaiono miociti di tipo fetale; il cuore, infine, si dilata e si irrigidisce. Ovviamente, sin dai primi momenti di deficienza funzionale, entrano in campo vari sistemi ormonali volti a sopperire alle mancanze del cuore: inizialmente il calo della gittata stimola i barocettori con attivazione sia del sistema simpatico (effetto inotropo e cronotropo positivo), sia del sistema renina angiotensina aldosterone, che causa un aumento delle resistenze periferiche sinergico a quello simpatico, nonch ritenzione di sodio ed acqua. Laldosterone inoltre media il rimodellamento del cuore. Se questi sistemi inizialmente compensano le carenze del cuore, poi per lo affaticano ulteriormente con laumento sia del precarico che del postcarico: si hanno quindi poi edema e congestione venosa polmonare e/o sistemica. Si parla a questo punto di scompenso cardiaco, ovvero incapacit del cuore a mantenere una gittata cardiaca adeguata a soddisfare le richieste metaboliche dellorganismo. Ha morbilit e mortalit elevate. Lapproccio terapeutico: differenziato in base allo stadio del pz: inizialmente tuttavia si procede con una riduzione dei fattori di rischio (dislipidemie, diabete, ipertensione) sia basata sulla modifica dello stile di vita che farmacologica; si inizia poi con la terapia farmacologica specifica dello scompenso, che in prima battuta vede gli ACE inibitori o gli ARB; una volta che i livelli di questi si siano stabilizzati ma il pz lamenti ancora i sintomi si aggiunger un beta-bloccante; lo step successivo vede laggiunta dello spironolattone. Se ancora il pz sintomatico si aggiunger un diuretico ed infine un inotropo positivo come la digitale. I pz con scompenso grave sono candidabili al trapianto cardiaco. Cause determinanti: Insufficienza miocardica: difetto della capacit contrattile per cardiomiopatie, cardiopatia ipertensiva, cardiopatia ischemica, valvulopatie Alterazione del pre-carico: condizione di inadeguato o impedito riempimento ventricolare, per stenosi mitralica o tricuspidalica, pericardite essudativa... Alterazione del post-carico: sovraccarico di lavoro cardiaco, per insufficienza aortica, crisi ipertensive acute... Cause precipitanti: infezioni, anemia, aritmie, abusi fisici o dietetici, stress emotivi, embolia polmonare, ipertiroidismo, farmaci e agenti inotropi negativi (antiaritmici, alcool).

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Patogenesi
Alterazione della contrattilit miocardica: disfunzione sistolica Alterato rilasciamento e riempimento ventricolare con normale funzione contrattile: disfunzione diastolica Disfunzione sisto-diastolica

Classificazioni delle forme di insufficienza cardiaca Insufficienza cardiaca sistolica (manifestazioni cliniche: astenia, ipoperfusione
periferica) e diastolica (sintomi secondari all'aumento della pressione di riempimento) Insufficienza cardiaca ad alta portata (soprattutto nei pazienti scompensati affetti da ipertiroidismo, anemia, fistola artero-venosa, beri-beri, malattia di Paget, stato di gravidanza) e bassa portata (soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca secondaria a cardiopatia ischemica, ipertensione, miocardiopatia dilatativa, malattie valvolari e pericardiche) Insufficienza cardiaca acuta e cronica Insufficienza cardiaca destra (quando il processo patologico interessa primitivamente il ventricolo destro: sono pi evidenti i sintomi da ipertensione venosa sistemica come edema ed epatomegalia congestizia) e sinistra (quando presente sovraccarico meccanico del ventricolo sinistro o depressione muscolare dello stesso con sintomi quali dispnea e ortopnea) Insufficienza cardiaca anterograda (per un inadeguato svuotamento del ventricolo sinistro nel sistema arterioso) e retrograda (uno dei due ventricoli non in grado di espellere in modo normale il suo contenuto o di riempirsi adeguatamente) Clinica

Scompenso cardiaco prevalentemente sinistro: edema polmonare acuto Dispnea ingravescente con ortopnea Ascoltazione polmonare: rantoli a marea montante Rx torace: cardiomegalia, ridistribuzione vascolare del flusso con segni di trasudazione, strie di Kerley, versamento pleurico Scompenso cardiaco prevalentemente destro: Edema periferico Turgore delle giugulari Epatomegalia dolente Scompenso cardiaco congestizio (sinistro e destro) Segni e sintomi dello scompenso cardiaco sinistro e del destro

Terapia: in primo luogo necessario inquadrare il paziente valutando causa e fattori precipitanti del suo scompenso, segni vitali, peso, volume urinario, effettuando lesame obiettivo e le indagini diagnostiche di primo livello (rx torace, ECG, PA, emogasanalisi, esami laboratoristici). Gli obiettivi della terapia sono: Ridurre il lavoro cardiaco Contrastare gli effetti del sistema neuro-ormonale Aumentare la contrattilit miocardica Ridurre il volume circolante (nei pazienti con sovraccarico di volume) Principi generali del trattamento: Non farmacologici: Mettere il paziente a riposo Restrizione di liquidi e Na Ossigenoterapia Farmacologici: Vasodilatazione Controllo della ritenzione di Na e liquidi b-bloccanti Supporto inotropo della funzione del ventricolo sn depressa Diuretici vanno riservati ai pazienti con sovraccarico di volume Ridurre i farmaci con effetto inotropo negativo (b-bloccanti, verapamil, diltiazem)

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A. Vasodilatazione I farmaci con propriet vasodilatatrici arteriose (in assenza di ostacoli al deflusso dal ventricolo sn) riducono il postcarico riducendo le resistenze vascolari sistemiche, determinando un aumento della gittata cardiaca, una riduzione delle pressioni di riempimento ventricolare e una riduzione dello stress di parete miocardico. I farmaci con propriet venodilatatrici riducono il precarico e le pressioni di riempimento ventricolare. Beneficiano di riduzione del postcarico con vasodilatatori arteriosi: scompenso cardiaco grave con elevate resistenze vascolari periferiche scompenso cardiaco con associata ipertensione arteriosa pazienti con insufficienza valvolare Volume intravascolare e precarico condizionano efficacia e tossicit della terapia vasodilatatrice: i vasodilatatori arteriosi e venosi possono determinare ipotensione, insufficienza renale prerenale. Bisogna utilizzare i vasodilatatori con cautela nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (gittata cardiaca fissa) o con cardiomiopatia restrittiva (predominante disfunzione diastolica). 1. Vasodilatatori orali: da utilizzare nel paziente con scompenso cardiaco cronico e alla sospensione della terapia parenterale; vanno utilizzati farmaci con breve emivita. a. Nitrati (nitroglicerina, isosorbide dinitrato, isosorbide-5-mononitrato) Sono prevalentemente venodilatatori e contribuiscono ad alleviare i sintomi della congestione venosa e polmonare; riducono le pressioni di riempimento ventricolare e dilatano le arterie coronarie con conseguente riduzione dellischemia miocardica. Possono causare ipotensione nei pazienti con ridotto precarico. b. Idralazina Agisce sul muscolo liscio arterioso producendo vasodilatazione e riducendo il postcarico. utile nello scompenso da insufficienza valvolare; da usare con cautela nella cardiopatia ischemica in quanto pu dare tachicardia riflessa e aumento del consumo di O2. c. ACE inibitori (captopril, enalapril, ramipril, fosinopril, ecc) Riducono la vasocostrizione, lipoperfusione degli organi vitali, liponatriemia, lipokaliemia, la ritenzione di liquidi secondaria allattivazione del sistema renina-angiotensina; riducono le pressione di riempimento ventricolare e le resistenze ventricolari sistemiche; aumentano la gittata cardiaca con scarsa variazione della PA e della frequenza cardiaca: nel complesso, migliorano la sopravvivenza. Possono determinare ipotensione e insufficienza renale, se il precarico ridotto; possono determinare insufficienza renale acuta, se il pz ha stenosi bilaterale dellarteria renale. Controllare periodicamente funzione renale (ed eventualmente aggiustare il dosaggio) e associare con cautela risparmiatori di K. d. Antagonisti dei recettori dellangiotensina II (irbesartan, losartan, valsartan) Inibiscono il sistema renina-angiotensina attraverso un blocco specifico dei recettori dellangiotensina II; si valutano nei pazienti che non tollerano ACE-inibitori. e. Calcio antagonisti Rilasciano direttamente la muscolatura vascolare liscia e inibiscono lingresso di Ca nelle cellule miocardiche. Hanno effetto benefico sul rilasciamento diastolico e sono utili nel trattamento della cardiopatia ischemica. Ricordare che leffetto benefico vasodilatatorio controbilanciato dalle propriet inotrope negative (diltiazem, verapamil). 2. Vasodilatatori parenterali Da utilizzare nel paziente con scompenso cardiaco grave con posologia guidata dai parametri emodinamici. Iniziare a basse dosi e, prima di sospendere, ridurre gradatamente. Nitroglicerina: potente vasodilatatore, prevalentemente venoso, riduce la congestione venosa polmonare e sistemica. un efficace vasodilatatore coronarico per cui il farmaco preferito nello scompenso cardiaco in corso di infarto miocardico o angina instabile. Nitroprussiato di sodio: potente vasodilatatore, prevalentemente arterioso, reduce il postcarico ed efficace nei pazienti con ipertensione arteriosa e con grave insufficienza valvolare. Da usare con grande cautela nei pazienti con ischemia miocardica. Enalaprilato: metabolita dellenalapril, utilizzabile e.v., ad azione rapida.

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B. Antagonisti dei recettori -adrenergici (-bloccanti) Bloccano gli effetti cardiaci della stimolazione adrenergica cronica che comprendono la tossicit diretta sui miociti e la down-regulation dei -recettori adrenergici. Hanno effetti benefici su stato funzionale e sopravvivenza e dovrebbero essere aggiunti alla terapia vasodilatatrice e diuretica nel paziente con quadro clinico di insufficienza cardiaca stabilizzata. Iniziare con basse dosi controllando PA e FC. Metoprololo: 1 selettivo, migliora sopravvivenza e stato funzionale in pazienti con cardiopatia sia ischemica che non ischemica. Iniziare con 12.5-25 mg/d per os (in due somministrazioni o in una se si utilizza prodotto a lento rilascio) Bisoprololo: 1 selettivo Carvedilolo: antagonista non selettivo 2, 1 e C. Diuretici In associazione alla restrizione di Na e liquidi; importante non determinare una eliminazione di liquidi troppo rapida, per evitare una deplezione di volume intravascolare. In terapia diuretica necessario controllare la funzione renale e gli elettroliti. Diuretici dellansa (furosemide, torasemide, acido etacrinico): da utilizzare nei pazienti in cui si desidera diuresi significativa e nei pazienti con ridotta funzione renale. La Furosemide riduce acutamente il precarico determinando, se somministrata e.v., vasodilatazione diretta: utile in scompenso cardiaco grave ed edema polmonare acuto Diuretici tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone): nei pazienti con funzione renale normale in cui si desidera solo lieve incremento della diuresi. Risparmiatori di potassio (antialdosteronici: spironolattone): da soli non realizzano un effetto diuretico potente, ma lo Spironolattone a basso dosaggio migliora la sopravvivenza. Il rischio di iperkaliemia accentuato dalluso concomitante di ACE-inibitori o FANS e dalla presenza di insufficienza renale. D. Agenti inotropi positivi 1. Farmaci simpaticomimetici: effetti sia benefici che avversi determinati dalla stimolazione dei recettori miocardici -adrenergici. Il principale effetto collaterale sono le aritmie: questa terapia necessit di attento monitoraggio emodinamico ed ECG. 2. Dopamina: leffetto inotropo positivo si realizza a dosi di 2-8 g/kg/min e.v. ed secondario alla stimolazione dei recettori 1-adrenergici. Da utilizzare prevalentemente per la stabilizzazione dei pazienti ipotesi. 1-3 g/kg/min: vasodilatazione renale e mesenterica; 7-10 g/kg/min: stimolazione recettori -adrenergici con conseguente vasocostrizione periferica che pu essere deleteria in pazienti con insufficienza cardiaca 3. Dobutamina: analogo sintetico della dopamina che stimola selettivamente i recettori 1-adrenergici (poco i 2 e ). Iniziare 1-2 g/kg/min ed aumentare progressivamente fino ad effetto emodinamico desiderato ( meno tachicardizzante). 4. Inibitori della fosfodiesterasi: aumentano la contrattilit miocardica e producono vasodilatazione, aumentando ladenosin-monofosfato ciclico intracellulari. 5. Amrinone: indicato nel trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco refrattario Ha effetti favorevoli simili alla dobutamina, ma ha maggiore effetto vasodilatatore. Iniziare con bolo e.v. di 750 g/kg in 2-3 min seguito da infusione continua di 2.5-10 g/kg/min. Principali effetti collaterali: aritmie atriali e ventricolari, trombocitopenia 6. Glicosidi digitalici Aumentano la contrattilit miocardica; il carico pu essere effettuato per os o ev, la terapia di mantenimento calibrata su et, peso e funzione renale. A causa della tossicit necessario un attento monitoraggio dei livelli sierici (ipokaliemia e ipossiemia la accentuano). Principale indicazione di impiego: FA (fibrillazione atriale) per ridurre la risposta ventricolare. Controindicati in BAV (blocchi atrio-ventricolari). Segni di intossicazione: BAV, aritmie, sintomi gastrointestinali e neuropsichici

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Edema polmonare acuto schema di trattamento Edema polmonare acuto con pressione arteriosa normale o alta, gittata cardiaca normale o bassa, ipoperfusione sistemica: Il paziente va posto in posizione seduta Solfato di morfina 2.5mg e.v. ripetibile: riduce l'ansia e dilata le vene polmonari e sistemiche Furosemide (iniziare con 20-40 mg e.v.) potente venodilatatore, riduce la congestione polmonare dopo pochi minuti dalla somministrazione e.v., prima che inizi la sua azione diuretica (salasso bianco) Nitroglicerina e.v.:potente venodilatatore (riduce il ritorno venoso) Edema polmonare acuto con ipotensione arteriosa sistemica moderata (sistolica 70-100 mmHg), gittata cardiaca normale o bassa, ipoperfusione periferica presente: Dobutamina per migliorare la contrattilit miocardica. Dose iniziale 2-3g/Kg/min Nitroglicerina o nitroprussiato e.v. se la pressione arteriosa > 100mmHg. Edema polmonare acuto con ipotensione arteriosa spiccata (sistolica<70), funzione cardiaca depressa, ipoperfusione sistemica importante Dopamina (4-5 g/Kg/min) per la sua azione inotropa positiva associata a quella vasopressoria 1-agonista. Se non si ottengono valori pressori superiori o uguali a 80 mmHg si pu associare Noradrenalina in infusione continua CPAP - Maschera a pressione positiva continua delle vie aeree: consiste nellapplicazione di una pressione superiore a quella atmosferica alle vie aeree di un paziente in respiro spontaneo durante tutto il ciclo respiratorio. Viene applicata tramite una maschera facciale a tenuta, collegata a una valvola limitatrice di pressione. Il paziente deve essere vigile e collaborante. Inizialmente si applica una pressione CPAP di 5 cm H2O monitorando la PaO2 e la SaO2; se PaO2 rimane <60 mmHg (SaO2 <90%) incrementare fino a 10-15 cm H2O (cautela in paziente con BPCO, ipercapnia, ipotensione severa). Gli obiettivi sono laumento della PaO2 e la riduzione del lavoro dei muscoli respiratori, entrambi conseguiti attraverso il reclutamento di unit polmonari collassate o ripiene di liquido. Scompenso cardiaco cronico schema di trattamento Inizialmente si procede con una ricerca ed eventuale rimozione delle cause, associata a riposo e attivit fisica controllata, dieta iposodica e riduzione dei fattori di rischio cardiovascolari generici; si inizia poi con la terapia farmacologica specifica dello scompenso, che in prima battuta vede gli ACE inibitori o gli ARB; una volta che i livelli di questi si siano stabilizzati ma il pz lamenti ancora i sintomi si aggiunger un beta-bloccante; lo step successivo vede laggiunta dello spironolattone. Se ancora il pz sintomatico si aggiunger un diuretico, lAspirina ed infine un inotropo positivo come la digitale. I pz con scompenso grave sono candidabili al trapianto cardiaco. Se si associa angina si somministrano amlodipina o nitroderivati; se c fibrillazione atriale, FE<30% o trombi atriali si associano dicumarolici. Supporto circolatorio: da prendere in considerazione nei pazienti in cui la terapia farmacologica ha fallito, nei pazienti con disfunzione cardiaca transitoria, nei pazienti in attesa di procedura definitiva Contropulsatore intraortico con palloncino Dispositivi di assistenza ventricolare Trapianto cardiaco: in pazienti selezionati (<65 anni) con malattia cardiaca grave allo stato terminale (NYHA III-IV), refrattaria alla terapia medica, e per la quale non vi siano altre opzioni terapeutiche.

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3. Ipertensione arteriosa
PA sistolica PA diastolica Lipertensione una patologia ad altissima incidenza Normale <130 <85 specie nellet medio-avanzata, in cui si raggiungono Normale alta 130-139 85-89 prevalenze anche del 50%; si definisce ipertensione la presenza di Ps>140 mmHg e Pd>100 mmHg. Ipertensione: 1 140-159 90-99 Nella maggior parte dei casi (>90%) lipertensione stadio definita essenziale perch non possibile individuare 2 stadio 160-179 100-109 una causa organica alla base della disfunzione; si pensa 3 stadio 180 110 per che si tratti di un complesso di alterazioni a livello dei sistemi di regolazione. In pi, possono intervenire anche stili di vita errati come unalimentazione con eccessivo apporto di sodio. La regolazione della pressione arteriosa affidata in prima battuta al sistema nervoso simpatico, che reagisce ai cali di pressione rilevati dai barocettori con vasocostrizione ed aumento della gittata, volti a ripristinare valori ottimali di pressione. a lungo termine invece la regolazione della pressione dovuta allattivazione del sistema R-A-A, che tramite la renina secreta dal rene provoca la formazione di AII e Ald, i quali aumentano il volume ematico agendo sul rene. In meno del 10% dei casi si parla di ipertensione secondaria ad alterazioni organiche: Ipertensione renale Nefrovascolare (per stenosi dellarteria renale o di uno dei suoi rami) Parenchimale (per glomerulonefrite, pielonefrite cronica, malattia policistica del rene) Ipertensione endocrina (surrenale, ipertiroidismo, acromegalia, iperparatiroidismo) Coartazione dellaorta Iatrogena (amine simpaticomimetiche, cortisone, ciclosporina, F.A.N.S., contraccettivi orali) In questi casi la terapia dovr essere mirata alla condizione di base; da sospettare unipertensione secondaria nei casi ad insorgenza acuta o che compaiono prima dei 30 o dopo i 60 anni, e nei casi di ipertensione resistente al trattamento.

Ipertensione essenziale
Considerazioni generali Effettuare pi misurazioni in assenza di condizioni stressanti Utilizzare sfigmomanometro calibrato Rilevare la PA in entrambe le braccia (utilizzare valore pi alto) Rilevazione in clino e in ortostatismo Monitoraggio della PA (holter PA) Pu essere considerata significativa una sola misurazione se >210/120 o se sono gi presenti danni di un organo bersaglio Attenzione alla pseudoipertensione dellanziano (per vasi rigidi) Eseguire esami laboratoristici di screening (emogramma, creatinina, esame urine, glicemia, potassiemia, calcemia, creatinina, clearance della creatinina, uricemia, colesterolo, trigliceridi), Rx torace, ECG, Ecocardiografia e Fundus oculi Varianti cliniche atipiche PA sistolica aumentata, isolata (>140): frequente nellanziano; si inizia con terapia non farmacologica per poi utilizzare farmaci per ridurre la pressione a meno di 160 (se era >180) o per ridurre PA di 20 (se era 160-180). Crisi ipertensiva: urgenza ipertensiva. Aumento consistente della PA (di solito diastolica >120); necessario ridurre la PA nellarco di diverse ore. Emergenza ipertensiva: PA >210/130, presenza di cefalea, offuscamento della vista, sintomi neurologici focali, papilledema (ipertensione maligna). Necessaria immediata riduzione della PA per prevenire o ridurre al minimo i danni dorgano: encefalopatia ipertensiva, emorragia intracranica, infarto miocardico, edema polmonare, aneurisma dissecante dellaorta, eclampsia. Scopo primario della terapia ridurre la PA a meno di 140/90 per prevenire le conseguenze a lungo termine sugli organi bersaglio e ridurre il rischio di morbilit e mortalit cardiovascolare. Nei pz con altre condizioni di rischio (diabete, IMA, ictus, IRC, proteinuria) il valore da raggiungere 130/80. Terapia non farmacologica Abolizione del fumo

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 Riduzione del peso corporeo se in sovrappeso Dieta ipolipidica Dieta iposodica (NaCl 6 g/d): in commercio sostituti del sale da cucina con meno sodio e pi potassio Consumo moderato di alcoolici (<300 ml di vino) Incrementare lattivit fisica (attivit isotonica per 30-45 per 3 volte/settimana) Non pi di 2 caff al giorno, distanziati Evitare farmaci che aggravano ipertensione: contraccettivi orali, steroidi, FANS, simpaticomimetici Terapia farmacologica Iniziare subito con una terapia farmacologica aggressiva se sono gi presenti danni dorgano o altri fattori di rischio cardiovascolare (diabete, ipercolesterolemia, fumo, ecc.), o se lipertensione diagnosticata al 2 stadio o oltre. La riduzione della PA dovr essere graduale per evitare ischemia tissutali. fondamentale leducazione del paziente: il trattamento infatti sar nella maggior parte dei casi a vita, nonostante la sintomatologia iniziale sia poca o nulla. Si deve far capire quali complicanze il pz rischia senza trattamento, e come la sua prognosi migliori se lo segue correttamente. 1. Diuretici Utili nel ridurre lincidenza di ictus e di eventi cardiovascolari, promuovono la natriuresi e successivamente la riduzione del volume intravascolare. Di solito sono impiegati a bassi dosaggi in associazione con altri farmaci. Tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone): bloccano il riassorbimento di Na nel tubulo contorto distale. Effetti collaterali (si riducono a bassi dosaggi): ipostenia, crampi, impotenza, IPOKALIEMIA, iperlipemia, IPONATRIEMIA. Diuretici dellansa (furosemide, acido etacrinico): bloccano il riassorbimento di Na nellansa ascendente di Henle (sono i pi efficaci nel paziente con creatinina >2.5 mg/dl). Effetti collaterali: IPOKALIEMIA, OTOTOSSICITA. Spironolattone: antialdosteronico, risparmiatore di K. Effetti collaterali: IPERKALIEMIA, GINECOMASTIA. Triamterene, amiloride: risparmiatori di K. Effetti collaterali: danno tubulare renale e calcoli renali. 2.1. Inibitori dellenzima di conversione da angiotensina I a II (ACE-inibitori) Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril: possono avere effetti benefici nei pazienti con concomitante insufficienca cardiaca o malattie renali e ridurre il tasso di mortalit, infarto miocardico e ictus nei pazienti con insufficienza cardiaca o bassa frazione di eiezione. Sono molto efficaci nella ipertensione con renina elevata. Utili nei diabetici perch riducono linsulino resistenza e ritardano il danno renale. Riducono le resistenze vascolari periferiche senza aumentare la gittata cardiaca, la frequenza e la contrattilit Bloccano la produzione di angiotensina II, un vasocostrittore, inibendo competitivamente lACE con conseguente vasodilatazione arteriosa e venosa e natriuresi Riducono la secrezione di aldosterone con conseguente lieve natriuresi e risparmio di K Aumentano i livelli di bradichinine vasodilatatrici Alcuni stimolano direttamente la produzione di prostaglandine vasodilatatrici Non causano tachicardia riflessa Effetti collaterali: tosse secca (20%), per il Captopril disturbi del gusto, leucopenia, glomerulopatia con proteinuria; peggioramento della funzionalit renale in pazienti con preesistente insufficienza renale. Possono determinare IPERKALIEMIA, per cui devono essere usati con cautela in pazienti con ridotto filtrato glomerulare e in pazienti trattati con diuretici risparmiatori di k. Sono controindicati in gravidanza. Possono causare aumento degli enzimi epatici, angioedema e sincope da prima dose. 2.2. Antagonisti dei recettori dellangiotensina II (ARA) Losartan, valsartan, irbesartan: efficaci, sono unutile alternativa nei pazienti che non tollerano ACE-inibitori. Antagonizzano gli effetti vasocostrittori sulla muscolatura liscia con conseguente riduzione delle resistenze vascolari periferiche e on aumentano i livelli di bradichinina, che possono essere responsabili di alcuni effetti collaterali degli ACE-inibitori. Effetti collaterali: raramente tosse; rari: angiodema, reazioni allergiche, rash cutaneo.

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3. Calcio antagonisti Sono efficaci, non hanno effetti significativi sul SNC. Determinano vasodilatazione arteriolare mediante blocco selettivo dei canali del calcio; inizialmente determinano anche natriuresi, che pu scomparire. Sono metabolizzati nel fegato. Difenilalchilamine (verapamil) e Benzotiazepine (diltiazem) hanno effetto inotropo e cronotropo negativo Diidropiridine (1 generazione: nifedipina. 2 generazione: amlodipina, felodipina: sono pi vasoselettivi e hanno emivita pi lunga) Effetti collaterali Verapamil: stipsi, nausea, cefalea, ipotensione ortostatica Diltiazem: nausea, cefalea, rash cutanei Diidropiridine: edemi arti inferiori, vampate, cefalea, rash cutanei, maggiore incidenza di infarto in ipertesi con diabete di tipo 2 4.1. -bloccanti Si distinguono in -bloccanti non selettivi (1 e 2) e -bloccanti cardioselettivi (1): Atenololo e metoprololo (1) Propranololo e nadololo (1 e 2) Pindololo (antagonisti con attivit agonista parziale, ASI attivit simpaticomimetica intrinseca: causa meno bradicardia) Utili in pazienti con aumentata attivit adrenergica, ipertrofia ventricolare sn, pregresso infarto miocardico; inibiscono gli effetti delle catecolamine sui recettori -adrenergici con riduzione della frequenza cardiaca e della gittata sistolica, riducono la renina plasmatica e determinano rilascio di prostaglandine vasodilatatrici. Effetti collaterali: Blocchi A-V, insufficienza cardiaca, impotenza, Raynaud Effetti negativi su trigliceridi e HDL di -bloccante senza ASI Somministrare bloccanti con cautela in BPCO, diabete, vasculopatia Sospensione improvvisa pu determinare aumento PA e pu precipitare angina pectoris 4.2. -bloccanti Doxasozina, terasozina: bloccano gli 1 -recettori postsinaptici determinando vasodilatazione arteriosa e venosa. Effetti collaterali spesso transitori: ipotensione ortostatica, sincope, vertigini, cefalea. 4.3. Farmaci con azione mista e -bloccante Labetalolo, carvedilolo: bloccano recettori e recettori 1 periferici; leffetto sui recettori si riduce con trattamento cronico. Effetti collaterali: ipotensione ortostatica, danno epatocellulare, sindrome simil lupus. 4.4. Farmaci adrenergici ad azione centrale Clonidina, metildopa: sono potenti antipertensivi; la Clonidina disponibile in commercio anche in cerotto transdermico settimanale. Agiscono mediante stimolazione dei recettori 2adrenergici presinaptici nel SNC con conseguente riduzione del tono simpatico periferico che riduce le resistenze vascolari sistemiche. Determinano modesta riduzione della gittata e della frequenza cardiaca. Effetti collaterali: Ipotensione ortostatica, bradicardia, secchezza delle fauci, incubi, disfunzioni sessuali Sindrome della sospensione acuta: aumento PA, tachicardia Anemia emolitica secondaria a metildopa 4.5. Altri simpaticolitici Reserpina, guanetidina: sono stati fra i primi antipertensivi disponibili, oggi sono poco utilizzati per gli effetti collaterali. Inibiscono il rilascio di noradrenalina dai neuroni periferici; la Reserpina ha anche effetti sul SNC. Effetti collaterali Reserpina: determina grave depressione Guanetidina: pu determinare grave ipotensione ortostatica 5. Vasodilatatori ad azione diretta Idralazina, minoxidil: sono potenti antipertensivi attualmente riservati alle ipertensioni refrattarie (quindi ai casi che non rispondono al trattamento con almeno altri due farmaci).

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Producono vasodilatazione arteriosa diretta; lazione antipertensiva cronica limitata per la ritenzione di Na e liquidi e per iperattivit simpatica riflessa (tachicardia), per cui si rende necessario lassociazione di diuretici o -bloccanti. Effetti collaterali: Cefalea, nausea, vomito, tachicardia, ipotensione posturale Usare con grande cautela in coronaropatici Sindrome simil lupus (idralazina) Minoxidil: aumento di peso, ipertricosi, ritenzione idrica, versamento pericardico 6. Farmaci per lemergenza ipertensiva 6.1. Nitroprussiato di sodio e.v: il farmaco di scelta nella maggior parte delle emergenze; vasodilatatore arterioso e venoso diretto, riduce rapidamente la PA. Ha breve durata di azione. preferibile limitare luso a 48-72 ore per evitare intossicazione, se insufficienza renale, da tiocianato (parestesie, tinnito, visione offuscata, delirio, crisi comiziali) e, se insufficienza epatica, da accumulo di cianuro (acidosi metabolica, dispnea, atassia, sincope). 6.2. Nitroglicerina e.v.: da utilizzare nei casi in cui controindicato il nitroprussiato (insufficienza coronarica, renale, epatica). Da preferirsi nellipertensione moderata in corso di ischemia coronarica acuta. 6.3. Labetalolo e.v.: leffetto antagonista -adrenergico superiore allaffetto antagonista adrenergico, quando somministrato e.v.; utilizzabile nella crisi ipertensiva anche in paziente con infarto miocardico acuto in fase precoce e nellemergenza ipertensiva in gravidanza. necessario tenere il paziente supino in quanto pu dare severa ipotensione ortostatica. Si somministra a boli intermittenti. utile nei casi di iperattivit adrenergica: feocromocitoma, sospensione clonidina, post bypass coronarico. 6.4. Esmololo e.v.: -bloccante cardioselettivo a breve durata dazione, pu essere utilizzato in associazione. Utile nella dissecazione aortica. 6.5. Nicardipina e.v.: calcio-antagonista da somministrare con catetere venoso centrale, utilizzato nellipertensione post-operatoria. Effetti collaterali: cefalea, vampate, tachicardia. 6.6. Enalaprilato e.v.: ACE-inibitore utilizzato con successo in ipertensione maligna, ma riportati anche risultati variabili. 6.7. Diazossido, idralazina e.v.: poco utilizzati, a parte idralazina in gravidanza. Terapia orale nella crisi ipertensiva Clonidina (0.2 mg seguiti da 0.1 mg/ora) con aggiunta, dopo alcune ore, di diuretico Nifedipina sublinguale: ricordare i potenziali effetti cardiovascolari avversi Captopril sublinguale: meno effetti collaterali Algoritmo terapeutico Farmaci di 1 scelta: ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dellangiotensina, calcioantagonisti, -bloccanti, -bloccanti, diuretici Nellipertensione in stadio 1 e 2 spesso pu bastare un solo farmaco, la cui scelta influenzata da fattori coesistenti: et, angina, insufficienza cardiaca, insufficienza renale, obesit, dislipidemia, broncospasmo. Si ricordi che i diuretici tiazidici e i -bloccanti riducono mortalit e morbilit cardiovascolare e cerebrovascolare. La risposta della PA a farmaci della stessa classe di solito simile, per cui se un farmaco non efficace conviene cambiare classe; una variazione nellambito della stessa classe pu essere utile per ridurre gli effetti collaterali . Utilizzare la minima dose efficace. Alcune indicazioni: Nel giovane preferire ACE inibitori, calcio antagonisti, (-bloccanti) Nellanziano sono utili i diuretici, sicuri ACE inibitori e calcio antagonisti Nel diabetico in terapia con antidiabetici orali sono sconsigliati i diuretici e i -bloccanti, mentre sono sicuri gli ACE inibitori Nei pazienti con BPCO sono controindicati i -bloccanti Nei dislipidemici sono sconsigliati -bloccanti e diuretici tiazidici In gravidanza: riposo a letto e come farmaci utilizzare metil dopa o clonidina Ca antagonisti sembrano pi utili nei confronti dellictus ACE inibitori sembrano pi utili nei confronti degli eventi coronarici

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Terapia farmacologica aggiuntiva: se il primo farmaco inefficace aggiungerne un secondo, di unaltra classe: si avr un effetto aggiuntivo. Scegliere il secondo fra quelli di 1 scelta, di solito preferendo un diuretico (in commercio esistono molte associazioni). Se la risposta terapeutica insoddisfacente considerare compliance, stile di vita, interazioni farmacologiche, ipertensione secondaria.

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4. Malattia tromboembolica
I farmaci anticoagulanti Sono controindicati nei pazienti con diatesi emorragiche congenite, nei pazienti con lesioni a rischio di emorragie, nei pazienti non collaboranti.

Eparina: promuove linattivazione della trombina e del fattore Xa da parte dellAT-III, mentre non influenza il fattore VIIa, determinando quindi un allungamento del tempo di trombina e dellaPTT. Leffetto anticoagulante si manifesta immediatamente dopo somministrazione e.v. Ha emivita di 1 h. Si somministra sulla base del peso e in seguito si provvede ad aggiustare dosaggio sulla base di aPTT: bolo 60-80 U/kg e.v. seguito da 14-18 U/kg/h in infusione continua e.v. Complicazioni: manifestazioni emorragiche (fatali <1%) accentuate da associazione con antiaggreganti; esiste un antagonista, il solfato di protamina e.v. (1 mg/100 U di eparina in circolo; calcolare met della dose oraria di eparina).
Posologia per Eparine a basso peso molecolare: somministrate per uso profilattico via s.c., inattivano il fattore Xa pi della trombina per Nadroparina 0.3-0.6 ml ogni 24 h cui aPTT e tempo di trombina sono poco modificati. (2850-5700 U) Hanno unattivit anticoagulante pi prevedibile ed un Enoxaparina 2000-4000 U ogni 24 h minor rischio emorragico, pertanto non necessitano di monitoraggio laboratoristici. La Protamina annulla parzialmente leffetto anticoagulante. Posologia per uso terapeutico 0.4-1 ml ogni 12 ore (3800-19000 U) 100 U/kg ogni 12 h

Eparina calcica: utilizzo s.c.; 5000 U ogni 8-12 h per uso profilattico e 12500 U ogni 12 ore per uso terapeutico. Si controlla il dosaggio sulla base di aPTT. da impiegare nei casi in cui sono controindicate eparine a basso peso molecolare.

Piastrinopenia da eparina: nel 3-9% benigne e transitorie, ma nel 0.1-0.2% gravi, immunomediate, dovute ad anticorpi antipiastrine che provocano aggregazione piastrinica: sospendere il farmaco e associare aspirina. Possono associarsi a trombosi venose e arteriose che possono determinare embolie polmonari, ictus, infarti.

Dicumarolici: warfarin, acenocumarolo. Inibiscono la conversione della vit. K nella sua forma attiva con conseguente riduzione dei fattori della coagulazione vit. K dipendenti (protrombina - II, VII, IX, X) e delle proteine C e S. Assorbito per via orale, leffetto anticoagulante completo si realizza in 4-5 giorni. Ha emivita 36-42 ore. Inizialmente si somministrano 5 mg/d per os poi regolare il dosaggio su INR: Mantenere INR fra 2-3 in trombosi venose profonde INR fra 2.5-3.5 in pazienti con protesi valvolari meccaniche Complicazioni: diatesi emorragica nel 5%; antagonista Vit. K per os o e.v., plasma fresco. Attenzione alle interazioni farmacologiche (Aspirina, FANS, fenitoina, alcuni antibiotici). Essendo teratogeno, non va usato nel 1 trimestre di gravidanza.

Per ottenere uno stato ipocoagulativo immediato Iniziare con eparina e.v. in bolo (5000 U) seguito da eparina in infusione continua (1000 U/h) Iniziare in contemporanea warfarin 5 mg per os e poi dosare la posologia del warfarin sullINR Sospendere eparina quando INR nel range terapeutico Continuare solo con warfarin Per ottenere uno stato ipocoagulativo rapidamente Iniziare con eparina a basso peso molecolare s.c. a dosaggio pieno Iniziare in contemporanea warfarin 5 mg per os e poi dosare la posologia del warfarin sullINR Sospendere eparina a basso peso molecolare quando INR nel range terapeutico Continuare solo con warfarin

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA

Pu derivare da stasi, ipercoagulabilit, alterazione traumatica della superficie endoteliale delle vene. 1. Tromboflebite superficiale: frequente nelle vene varicose, pu essere il primo sintomo di uno stato di ipercoagulabilit. Terapia: Elevazione dellarto Applicazione di calore FANS

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 Calze compressive Nei casi recidivanti prendere in considerazione trattamento anticoagulante e chirurgico (stripping) 2. Trombosi venosa profonda: edema, dolore ed arrossamento dellarto interessato: pi frequentemente arto inferiore; si diagnostica con ecografia, eco-color-Doppler, flebografia. Terapia: Terapia anticoagulante: Eparina e.v. o Eparina a basso peso molecolare s.c. poi Dicumarolici per os; durata da 6 mesi ad anni, da riprendere in condizioni di rischio. Calze elastiche K2 (mobilizzare il paziente quando INR in range terapeutico) Filtro cavale nei pz. con controindicazioni assolute alla terapia anticoagulante Terapia trombolitica nei pazienti selezionati con trombosi ileo-femorale massiva Complicanze: embolia polmonare (50% nelle non trattate) e sindrome postflebitica: edema cronico, dolore, ulcerazioni. Profilassi della trombosi venosa profonda: diminuisce lincidenza di trombosi venosa e di embolia polmonare. Va protratta fino a completa mobilizzazione del paziente. Nel paziente medico con infarto o ictus ischemico, ricoverato in Terapia intensiva coronarica, ricoverato con fattori di rischio (allettato, scompenso cardiaco, presenza di neoplasia, polmonite), con catetere venoso centrale Eparina a basso peso molecolare a basse dosi s.c. Calze elastiche K2 Sistema di compressione sequenziale Nel paziente chirurgico Calze elastiche K2 Eparina a basso peso molecolare a basse dosi s.c. entrambe nei pazienti >40 anni con fattori di rischio e nei pazienti >60 anni Nel paziente ortopedico Eparina a basso peso molecolare a basse dosi s.c. 3. Trombosi venosa degli arti superiori: di solito secondaria alluso di cateteri venosi centrali o cateteri elettrodi; da valutare la presenza di cause anatomiche favorenti: es. costa cervicale soprannumeraria. Si diagnostica tramite ecografia, eco-color-Doppler, flebografia. Terapia: Elevazione dellarto Se possibile rimozione del catetere Compressione calda Terapia anticoagulante: Eparina e.v. o Eparina a basso PM s.c. poi Dicumarolici per os, con durata fino a 3 mesi dopo la rimozione del catetere. Complicanze: embolia polmonare: 20% nelle non trattate.

EMBOLIA POLMONARE
Importante causa di morbilit e mortalit, specie nei pazienti ospedalizzati; origina prevalentemente da trombosi venosa profonda degli arti inferiori e da trombosi della vena succlavia. Fattori predisponenti: flebopatie profonde arti inferiori, neoplasie, scompenso cardiaco, interventi chirurgici recenti (specie del piccolo bacino), immobilizzazione, apparecchi gessati, gravidanza, familiarit per trombosi venosa. Sintomi: dispnea, ansia, palpitazioni, dolore toracico, tosse. Diagnosi: Emogasanalisi: ipossiemia con ipocapnia D-dimero (<500 ng/ml esclude embolia polmonare) ECG: P polmonare, blocco di branca dx, deviazione assiale dx Rx torace: utile solo per escludere altre patologie Scintigrafia polmonare ventilatoria/perfusionale: zona normoventilata ipoperfusa TC spirale con m.d.c. Arteriografia polmonare (specie in pazienti con compromissione emodinamica) Terapia O2 Terapia anticoagulante: Eparina e.v. o a basso PM poi dicumarolico per os per 6 mesi / a vita Calze K2 (mobilizzare il paziente quando INR in range terapeutico)

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Filtro cavale nei pazienti con controindicazioni assolute alla terapia anticoagulante o con recidive durante adeguata terapia anticoagulante Terapia trombolitica: Streptokinasi, urokinasi (accelerano il dissolvimento del trombo e riducono la morbilit, ma non la mortalit). Da valutare nei pazienti a basso rischio emorragico con con embolia acuta massiva e instabilit emodinamica Embolectomia polmonare (mediante catetere o chirurgica): da riservare ai rari pazienti che rimangono in shock nonostante la terapia trombolitica ICTUS CEREBRI unemergenza medica che richiede diagnosi e trattamento tempestivi. Ictus emorragico Ictus ischemico: sintomi e deficit neurologici ad esordio acuto per linterruzione dellapporto ematico in unarea cerebrale. Vanno definiti con precisione momento di esordio della sintomatologia e progressione dei sintomi, eventuali traumi (dissecazione secondaria di vasi extracerebrali pu determinare ictus ischemico), patologie internistiche che possono essere responsabili di ictus (aritmie, cardiopatie valvolari, collagenopatie) o infine fattori di rischio per ictus (ipertensione, diabete, fumo, contraccettivi orali) Diagnosi differenziale: TC cerebrale senza m.d.c. Programma di gestione del paziente con ictus 1. Ai primi segni dellictus chiamare il 118 2. Loperatore del 118 sulla base di poche domande pu gi identificare il paziente con ictus e quindi attivare un rapido trasporto del paziente in ospedale attrezzato (codice giallo ictus) 3. Allarrivo in P.S. visita medica e neurologica completa, monitoraggio dei parametri vitali (PA, ossimetria, ECG), esami laboratoristici di screening 4. TC cerebrale senza mezzo di contrasto urgente (criteri Aspect): in caso di sospetto ictus emorragico si proceder con una valutazione neurochirurgica; in caso di ictus ischemico si passa il punto 5.

5. in caso di ictus ischemico identificato entro 3 ore dallesordio pu essere effettuata terapia
fibrinolitica con attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante rt-PA (alteplase) in centri autorizzati con presenza di competenze specifiche e di alta tecnologia (TC, RM, angiografia). 5.1. Criteri di esclusione 5.1.a. Esordio > 3 ore 5.1.b. Interventi chirurgici recenti 5.1.c. Trauma cranico 5.1.d. Emorragia gastrointestinale o urinaria in atto 5.1.e. Disturbi della coagulazione o terapia anticoagulante in atto 5.1.f. Ipertensione severa non controllabile 5.1.g. Et avanzata 5.2. Complicanze: emorragie, emorragie cerebrali 6. 7. 8. 9. Attenta valutazione clinico-neurologica Ridurre PA (<185/110), ma non ridurla eccessivamente Altri esami: ecocardiografia Iniziare precocemente terapia riabilitativa

Terapia dellictus su base aterosclerotica Aspirina 300 mg/d, o altro antiaggregante Eventuale endoarterectomia carotidea Trattamento dellembolia cardiogena Terapia anticoagulante Trattamento dei fattori di rischio Controllo ipertensione Controllo diabete Ipolipemizzanti Sospendere il fumo Sospendere i contraccettivi orali

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5. Asma bronchiale e BPCO

ASMA BRONCHIALE Malattia delle vie aeree caratterizzata da infiammazione ed iperreattivit a vari stimoli con conseguente ostruzione delle vie aeree, di varia gravit. parossistica con fasi di esacerbazione separate da periodi intercritici asintomatici: gli attacchi asmatici sono dovuti a esposizione ad agenti irritanti; le esacerbazioni sono favorite da infezioni virali, esposizione ad allergeni, ecc. Valutazione clinica mediante anamnesi, esame obiettivo, RX torace, emogasanalisi e PFR. Terapia dellattacco acuto di asma bronchiale Valutazione della gravit e anamnesi (valutazione del N accessi in PS, delluso di steroidi per os; episodi pregressi di insufficienza respiratoria o crisi epilettiche in attacchi precedenti) Esame obiettivo (ricorda che lintensit dei sibili non indice attendibile di gravit) Elementi di gravit Dispnea a riposo, sudorazione, agitazione Difficolt a pronunciare frasi intere Frequenza respiratoria >28/min Frequenza cardiaca >110/min Polso paradosso >25 mmHg Respiro alternante toracico/addominale PEF (peak espiratory flow) o FEV1 (V di flusso espiratorio al 1 sec) <50% del teorico PaO2 <60 ( lalterazione pi importante) PaCO2 normale o bassa in gradi di ostruzione lieve-moderata; normale o elevata in gradi di ostruzione severa Ossigenoterapia: mantenere saturazione O2 >90% Broncodilatatori Agonisti b2 short acting per via inalatoria: salbutamolo (farmaco di prima linea) 2.5 mg + fisiologica 4 ml a 8 l/min, ripetibile ogni 20 min (fino a risoluzione o comparsa di segni di tossicit quali tachicardia, broncospasmo paradosso, ipopotassiemia). Nelle forme pi gravi si associa a ipratropio (anticolinergico). Broncodilatatori per via parenterale: aminofillina (derivato xantina) ev. ha un ruolo discusso: provoca infatti aritmie come effetti collaterali, e ha una finestra terapeutica ristretta. La clearance variabile in funzione di coesistenti situazioni patologiche e delle numerose interferenze farmacologiche. Sono utilizzati nelle forme refrattarie per effetto positivo sulla performance dei muscoli respiratori. Carico: 6 mg/kg in 20 min (1/2 dose se gi in terapia) Mantenimento: 0.6 mg/kg/h (1/3 dose se insufficienza cardiaca o epatica) Adrenalina (salvavita per reazioni anafilattiche): 0.3 ml 1:1000 sc ogni 20 min fino a tre dosi Corticosteroidi: Metilprednisolone 20-80 mg ev x 2-4/d; prednisone 1 mg/kg/d. Dopo la risoluzione si attua una progressiva riduzione del dosaggio con associazione di cortisone per via inalatoria (es. beclometasone, fluticasone). Hanno azione antiflogistica, antiallergica e sulladenilciclasi riducono edema della mucosa bronchiale, aumentano clearance mucociliare, aumentano sensibilit dei recettori b2. Provvedimenti generali: mantenere il pz a riposo SENZA sedativi che possono deprimere la funzione respiratoria; eliminare i fattori scatenanti come allergeni o fumo, idratare il pz, umidificare le vie aeree, correggere acidosi (sempre presente) e turbe elettrolitiche. Attenzione a freddo, esercizio fisico, infezioni virali e RGE. Terapia cronica dellasma bronchiale La terapia ha come obiettivi il controllo e la prevenzione di tosse e dispnea, mantenendo stabile la funzione respiratoria e prevenendo le riacutizzazioni. Oltre alla terapia farmacologica importante leducazione del paziente, che deve essere in grado di riconoscere ed evitare i fattori scatenanti (es. acari, forfora danimali, fumo, aria fredda e sforzo fisico, aspirina e FANS) e di monitorare come sta controllando la malattia. Farmaci Salbutamolo per via inalatoria 2-3 erogazioni/d Salmeterolo (broncodilatatore a lunga durata) per via inalatoria 2-3 erogazioni/d Corticosteroide per via inalatoria 2-3 erogazioni/d Teofillina per os Corticosteroidi per os Sodio cromoglicato (stabilizza membrana dei mastociti)

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Inibitori dei leucotrieni (azione antinfiammatoria e broncodilatatrice): zafirlukast, montelukast Immunoterapia: efficacia non adeguatamente documentata BRONCO-PNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA Terapia delle riacutizzazioni Ossigenoterapia a basso flusso (obiettivo: PaO2 55-60; SaO2 88-90%) Ventilazioni meccaniche Broncodilatatori Agonisti b2 adrenergici per via inalatoria Anticolinergici per via inalatoria Teofillina (impiego controverso) Corticosteroidi (metilprednisolone 0,5 mg/kg ev ogni 6 h) Antibioticoterapia: impiego controverso, a meno che non sia documentato focolaio broncopneumonico o patologia di base molto grave o riacutizzazioni particolarmente severe Fisioterapia toracica Terapia a lungo termine Ha come obiettivi rallentare la progressione dellostruzione delle vie aeree e la perdita della capacit vitale, migliorare la sintomatologia e gestire le riacutizzazioni. Astensione assoluta dal fumo; evitare fumo passivo Broncodilatatori Agonisti b2 adrenergici per via inalatoria Anticolinergici per via inalatoria Teofillina per os Corticosteroidi per via inalatoria e/o per os Ossigenoterapia, meglio in continuo: obiettivo: PaO2 60 Trattamento del cuore polmonare cronico Vaccino antiinfluenzale, antipneumococco Usare poco gli psicofarmaci Inibitori a1-proteinasi in deficit a1-antitripsina Terapia chirurgica trapianto

6. Infezioni del tratto respiratorio

FARINGITI Sono prevalentemente ad eziologia virale (ricordare mononucleosi, cytomegalovirus, HIV). Nelladulto effettuare esame colturale se c anamnesi positiva per febbre reumatica, contatti con soggetti con faringiti streptococciche, infezioni di grado severo (febbre, essudato, adenopatie), persistenza di sintomi nonostante antibioticoterapia. Terapia: la maggior parte si autolimita e non richiede terapia antibiotica; nella mononucleosi usare claritromicina 500 mg x 2/d per os (non amoxicillina perch pu dare rash cutanei). Streptococco b-emolitico gruppo A: - Penicillina V 500 mg x 2/d per os per 10 gg - Eritromicina 250 mg x 4/d per os per 10 gg o macrolidi (es. claritromicina) - Penicillina G benzatina 1.200.000 U im una sola volta Profilassi secondaria (nella prevenzione della febbre reumatica ricorrente nei pazienti ad alto rischio) - Penicillina G benzatina 1.200.000 U im ogni 4 settimane - Eritromicina 250 mg x 2/d per os o macrolidi - Penicillina V 250 mg x 2/d per os EPIGLOTTITE Consulenza ORL per valutare la perviet delle vie aeree; somministrare antibiotici attivi contro H. influenzae: Ceftriaxone, cefotaxime, cefuroxime. SINUSITE ACUTA Strepto. pneumoniae, H. influenzae, rinovirus, batteri anaerobi. Si caratterizza per tosse, secrezione purulenta, dolore. Ad antibiotici quali Amoxicillina/clavulanato, cotrimoxazolo, cefuroxime si associano decongestionanti sistemici e nasali (fenilefrina) e irrigazioni nasali con soluzione salina. SINUSITE CRONICA

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+ S. aureo, Corynebacterium diphteriae. Si caratterizza per congestione, ostruzione nasale, dolore. Ad antibiotici con azione anche contro anaerobi (amoxicillina o clindamicina) si associa uno teroide per uso topico. BRONCHITE ACUTA Accessi di tosse, produzione di espettorato, con o senza febbre. Ha eziologia prevalentemente virale; raramente Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae, Bordetella pertussis. Terapia Sintomatica per tosse: es. destrometorfano 15 mg x 4/d per os per febbre: analgesico-antipiretico es. paracetamolo, aspirina Riposo, no fumo attivo e passivo, evitare disidratazione Controverso luso routinario di antibiotici Se tosse persistente o come profilassi in pz con insufficienza cardiaca o polmonare: eritromicina 250-500 mg x 4/d per os o doxiciclina 100 mg x 2/d per os o ampicillina 250 mg x 4/d per os, per 14 giorni Se pertosse: eritromicina 500 mg x 4/d per os RIACUTIZZAZIONE DI BRONCHITE CRONICA Tosse con espettorato per almeno tre mesi allanno per due anni; leziologia pi frequente S. pneumoniae, H. influenzae. spesso scatenata dallesposizione a fumo, inquinamento, infezioni virali, allergie, ecc. che devono essere allontanati. Terapia (parzialmente efficace): Sintomatici (antitussigeni e fluidificanti) Antibiotici Cotrimoxazolo 160/800 mg x 2/d per os Doxiciclina 100 mg x 2/d per os Amoxicillina/clavulanato 875 mg x 2/d per os Fluorochinolonici di 3 generazione: es. levofloxacina 250-500 mg/d per os BRONCOPOLMONITI POLMONITI Febbre, tosse, espettorato, dispnea. Diagnosi con esame obiettivo, RX torace ed esame dellescreato. Eziologia: Strepto. pneumoniae (pi comune), anaerobi (Staphylo. aureo, H. influenzae, Chlamydia pneumoniae) e virus respiratori: influenza A e B, respiratorio sinciziale, parainfluenzale (in alcuni casi sovrainfezioni batteriche). Terapia generica: adeguata idratazione, sedativi della tosse solo se davvero necessari, antipiretici ed antidolorifici, ossigenoterapia se vi sono cianosi e/o dispnea. 1. BRONCOPOLMONITI POLMONITI ACQUISITE IN COMUNIT Terapia empirica Paziente domiciliare <40 aa. immunocompetente: Macrolide (azitromicina, claritromicina, eritromicina) o doxiciclina Paziente <60 aa. immunocompetente o con patologie concomitanti Macrolide o fluorochinolone Paziente >60 aa. o con patologie concomitanti Cefalosporine di 2 generazione o amoxicillina-clavulanato con o senza macrolide Paziente ospedalizzato Cefalosporina di 2 (es. cefuroxima) - 3 generazione (es. cefotaxima, ceftriaxone), betalattamico con inibitore delle betalattamasi (piperacillina-tazobactam) con o senza macrolide oppure fluorochinolone Pazienti in condizioni critiche Includere macrolide o fluorochinolone (per rischio Legionella p.) 2. POLMONITI NOSOCOMIALI (0.3-0.7% degli ospedalizzati) Paziente ospedalizzato da almeno 2 giorni con infiltrato polmonare di nuova comparsa, con febbre, con o senza tosse. Si effettuano esami colturali su liquido pleurico, sangue, broncolavaggio. Agenti eziologici pi frequenti: G- (klebsiella, enterobacter, serratia, pseudomonas), Staphyilo. Aureo. Terapia empirica Antibiotici contro G Aminoglicosidi: gentamicina, amikacina, ecc. Derivati della penicillina: mezlocillina, piperacillina, ecc.

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Terapia razionale: basata su antibiogramma Terapia chirurgica: drenaggio degli empiemi

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7. Malattie di esofago, stomaco e duodeno

ACALASIA Incapacit dello sfintere esofageo inferiore di rilasciarsi con la deglutizione e mancata peristalsi del corpo dellesofago. Sintomi principali: disfagia, rigurgito, dolore toracico, calo ponderale, polmonite ab ingestis. Rischio relativo (x 33) di sviluppare carcinoma a cellule squamose. Indagini strumentali: radiografia con pasto baritato (graduale riduzione del diametro dellesofago distale), endoscopia (per escludere una stenosi o una neoplasia), manometria. Terapia: Miorilassanti: nitrati (isosorbide dinitrato) o calcio antagonisti (nifedipina). Sono poco efficaci e sono indicati solo come provvedimento temporaneo Iniezione perendoscopica di tossina botulinica nel LES: attenua i sintomi; utile in anziani e debilitati; pu indurre fibrosi. Dilatazione pneumatica: distrugge le fibre muscolari lisce circolari. Pu residuare reflusso gastro-esofageo. Nel 3-5% perforazione. Miotomia chirurgica: pu residuare reflusso gastro-esofageo. SPASMO ESOFAGEO DIFFUSO Alterazione spastica della peristalsi esofagea; sono presenti le onde peristaltiche primarie, ma si verificano anche contrazioni non peristaltiche durante la deglutizione. Pu esserci rilasciamento incompleto del LES. Sintomi principali: disfagia, dolore toracico Indagini strumentali: manometria, radiografia con pasto baritato (esofago a schiaccianoci). Terapia: Miorilassanti (nitrati o calcio antagonisti): danno miglioramento dei sintomi Antidepressivi triciclici (es. imipramina) o altri antidepressivi (es. trazodone) a basse dosi: possono attenuare il dolore Dilatazione pneumatica, iniezione tossina botulinica, miotomia: solo nei pazienti con disfagia grave e rigurgito IPOMOTILIT ESOFAGEA di solito idiopatica ma pu associarsi a connettivopatie, a diabete mellito e ad esofago di Barrett. La sclerodermia pu provocare una fibrosi che determina assenza di peristalsi e atonia dellesofago distale e del LES. Sintomi principali: disfagia, pirosi retrosternale Terapia Soppressione della secrezione acida Farmaci procinetici: metoclopramide, domperidone. Danno per benefici minimi MALATTIA DA REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO (MRGE) Reflusso del contenuto gastrico nellesofago con incapacit ad eliminare rapidamente dallesofago il materiale refluito. Si presenta nelle varianti erosiva (ERD) e non erosiva (NERD). Sintomi: bruciore retrosternale; dolore toracico, tosse, asma, raucedine, singhiozzo. Sintomi allarmanti: disfagia, inappetenza, calo ponderale, sanguinamenti. Complicanze: ulcerazioni, stenosi, anemia, esofago di Barrett (sostituzione dellepitelio squamoso esofageo con epitelio metaplastico colonnare di tipo intestinale). Indagini strumentali: endoscopia (stadiazione della esofagite sia macroscopica [classificazione di Los Angeles: grado A, B, C, D] che eventualmente bioetica); pH metria; IPP test. Terapia: Modificazioni dello stile di vita Pasti piccoli e frequenti Non fare sforzi fisici in fase postprandiale Coricarsi 2-3 ore dopo il pasto Alzare la testata del letto Ridurre lassunzione di grassi, cioccolata, caff, alcoolici Smettere di fumare Calo ponderale, se in sovrappeso Evitare, se possibile, farmaci che favoriscono il reflusso quali antispastici, teofillinici, bstimolanti, calcio-antagonisti, nitroderivati, benzodiazepine Evitare, se possibile, farmaci lesivi per lesofago quali antinfiammatori, potassio, alendronato

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Antiacidi (efficacia di breve durata) Idrossido di Al + idrossido di Mg (es. Maalox) + Na alginato (Gaviscon) da assumere 1-3 ore dopo i pasti, prima di coricarsi e/o al bisogno Procinetici (aumentano pressione del LES) Metoclopramide (antagonista della dopamina) 10 mg, 20 minuti prima dei pasti e prima di coricarsi: pu aumentare lefficacia degli IPP Domperidone 10 mg prima dei pasti IPP Inibitori della pompa protonica Omeprazolo 20 mg/d, rabeprazolo 20 mg/d, lansoprazolo 30 mg/d, esomeprazolo 40 mg, ecc., sono pi efficaci di anti-H2. Il dosaggio pu essere raddoppiato, se inefficace (es. omeprazolo 20 mg x 2/d); terapia di mantenimento con dosaggio dimezzato (es. omeprazolo 10 mg/d). Anti-H2: es. ranitidina 150 mg x 2/d. Miglioramento nel 60% dei casi (poco utilizzati da quando ci sono IPP) Terapia chirurgica

Terapia iniziale: Pz. con diagnosi clinica o esofagite A-B: IPP a dose standard per 4-6 settimane Pz. con esofagite C-D o non responsivo a dose standard: IPP a dose doppia per 4-8 settimane Al termine, se c remissione dei sintomi, dose dimezzata per 4 settimane poi, se possibile, sospensione Terapia intermittente al bisogno: IPP a dose minima efficace per 2-4 settimane in caso di recidive non frequenti Terapia di mantenimento: si somministra la dose standard nei pz con esofagite severa, esofago di Barrett, recidive frequenti o persistenza di sintomi anche dopo guarigione endoscopica. ULCERA PEPTICA Lulcera gastrica e lulcera duodenale sono la conseguenza di molteplici fattori quali la riduzione delle difese della mucosa e laumento dei fattori aggressivi quali lacido e i farmaci gastrolesivi (aspirina, FANS). La maggior parte delle ulcere peptiche (90% delle duodenali e 70% delle gastriche) si associa ad una infezione da Helicobacter Pylori (bacillo spirale, G-, produttore di ureasi). Sintomo principale: pirosi epigastrica (ritmo a 3 e 4 tempi) Complicanze: emorragia, perforazione, penetrazione, stenosi Indagini strumentali: endoscopia (con biopsie per ulcera gastrica), radiografia con pasto baritato. indispensabile documentare la guarigione nelle ulcere gastriche Terapia: Modificazioni dello stile di vita Fare 3-4 pasti al giorno Evitare pasti abbondanti Evitare i cibi che accentuano la sintomatologia (tuttavia non esistono diete utili) Evitare i farmaci gastrolesivi (es. aspirina, FANS) e, se indispensabili, assumerli a stomaco pieno e associare farmaci gastroprotettori Ridurre lassunzione di alcoolici, specie a digiuno Smettere di fumare (il fumo rallenta la guarigione e favorisce la recidiva) Antiacidi Idrossido di Al + idrossido di Mg (es. Maalox) + Na alginato (Gaviscon) da assumere 1-3 ore dopo i pasti, prima di coricarsi e/o in caso di sintomi. Utilizzati soprattutto come terapia sintomatica, di supporto Ricordare che riducono lassorbimento di anti-H2 e IPP Altri farmaci Sucralfato 1 g 1h prima dei pasti: svolge un ruolo di protezione della mucosa gastrica Misoprostolo (derivato sintetico della prostaglandina E) 200 g per os x 4/d, pu aiutare a prevenire gastrolesivit da FANS IPP Inibitori della pompa protonica Omeprazolo 20 mg/d per os, rabeprazolo 20 mg/d, lansoprazolo 30 mg/d, esomeprazolo 40 mg, ecc. (sono pi efficaci di anti-H2) per 4-8 settimane in caso di ulcera duodenale, o 8-12 in caso di ulcera gastrica. Dosaggio pu essere raddoppiato, se inefficace (es. omeprazolo 20 mg x 2/d) Luso parenterale deve essere riservata al trattamento delle complicanze o dei pazienti che non possono assumere farmaci per os Anti-H2: es. ranitidina 150 mg x 2/d. Miglioramento nel 60% dei casi (oggi poco utilizzati)

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 Terapia chirurgica: riservata al trattamento delle complicanze In caso di positivit ad H.Pylori di fondamentale importanza terapeutica leradicazione del batterio: la presenza di HP pu essere accertata mediante test sierologici, il breath test, ricerca nelle feci o biopsia endoscopica con test rapido allureasi e/o esame istologico. Primo ciclo terapeutico: IPP a dose standard 1 cp x 2/d per 7 giorni Claritromicina 500 mg 1 cp x 2/d per 7 giorni Amoxicillina 1 g 1 cp x 2/d per 7 giorni o Nitroimidazolico (metronidazolo o tinidazolo) 500 mg 1 cp x 2/d per 7 giorni a seguire trattamento con IPP a dose standard 1 cp/d per altre 4 settimane, se presente ulcera peptica Ciclo terapeutico in caso di mancata eradicazione (per almeno 7 gg): IPP a dose standard 1 cp x 2/d Bismuto 120 mg 1 cp x 4/d Metronidazolo o tinidazolo 500 mg 1 cp x 3/d Tetraciclina 500 mg 1 cp x 4/d In alternativa terapia antibiotica sulla base dellesame colturale e del relativo antibiogramma
Emorragia digestiva da ulcera peptica Nel 20% delle ulcere duodenali e nel 10% delle ulcere gastriche. Rappresenta il 50% delle emorragie digestive superiori. Manifestazioni cliniche: ematemesi, melena shock ipovolemico. Provvedimenti terapeutici in emergenza: Ripristino della volemia (emotrasfusioni, plasma expander) Correzione della eventuale coagulopatia Sondino naso-gastrico (con eventuale lavaggio con soluzione fisiologica a temperatura ambiente), protezione delle vie aeree IPP (es. omeprazolo 40 mg) e.v. x 2-4/d Una volta stabilizzato il quadro emodinamico: EGDS per la definizione della causa dellemorragia digestiva superiore Trattamento perendoscopico della lesione ulcerosa sanguinante mediante iniezione di sclerosanti e adrenalina nella sede del sanguinamento se inefficace chirurgia ALTRE MALATTIE DELLO STOMACO Gastrite acuta erosiva: da farmaci, alcool, stress Prevenzione del sanguinamento IPP e.v. poi per os Sospendere sostanze gastrolesive per os Gastrite cronica erosiva Terapia sintomatica: antiacidi, anti-H2, IPP per os Evitare sostanze gastrolesive Gastrite cronica non-erosiva Terapia sintomatica della dispepsia Eradicazione dellHelicobacter Pylori, se presente USO DEGLI IPP COME PREVENZIONE DELLA PATOLOGIA PEPTICA In prevenzione primaria: la cura con IPP pu rappresentare una buona pratica clinica nei: Pazienti con doppia terapia antiaggregante Pazienti trapiantati Pazienti con cirrosi epatica grave Pazienti con neoplasie avanzate Paziente dializzati con insufficienza renale Il trattamento con IPP non raccomandato nella prevenzione primaria dei pazienti trattati con: Eparine a basso peso molecolare Steroidi glicoattivi Anticoagulanti orali Bifosfonati In prevenzione secondaria nei pz con pregressa ulcera gastrica o duodenale o pregresso sanguinamento digestivo

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DISPEPSIA Dolore o malessere cronico o recidivante localizzato a livello addominale superiore. Pu avere una causa organica o funzionale; pu essere simil-ulcerosa, simil-motoria o non specificata. necessario eseguire unanamnesi clinica e farmacologica completa, ed eventualmente una EGDS nei pz con segnali clinici di allarme e in caso di comparsa dopo i 50 anni. Si deve ricercare lHP tramite il breath test o lantigene fecale. Dispepsia funzionale: terapia Dieta equilibrata, abolizione di fumo e caff, astensione dagli alcolici (non chiare evidenze scientifiche) Trattamento empirico con - procinetici, alginati, antiacidi per os - anti-H2 o IPP per os per 2-4 settimane (non rientra in nota 48 e nota 1) Eventuale terapia eradicante HP (efficacia modesta) Trattamenti psicoterapici Nei pazienti che non rispondono a trattamento empirico eseguire (se non gi stata fatta) EGDS.

8. Malattie del piccolo e grosso intestino

MORBO DI CROHN ENTERITE REGIONALE Patologia infiammatoria cronica intestinale, ad interessamento transmurale, che colpisce pi di frequente la parte distale dellileo ma che pu localizzarsi, in maniera segmentaria, in qualunque tratto del tubo digerente, dal cavo orale allano. Pu manifestarsi con diarrea, dolori addominali, calo ponderale. Principali complicanze: fistole, stenosi, ascessi COLITE ULCEROSA Patologia infiammatoria cronica del retto (sempre) e del colon, caratterizzata da infiammazione e ulcerazione della mucosa. Di solito si manifesta clinicamente con diarrea ematica di varia entit, a seconda della gravit e della estensione della malattia. Principali complicanze: emorragia, megacolon tossico, degenerazione neoplastica. TERAPIA DELLE IBD Farmaci che rilasciano 5-aminosalicilati (5-ASA) sulla mucosa intestinale Sulfasalazina: raggiunge il colon dove viene metabolizzata a 5-ASA e sulfapiridina (quindi da utilizzare nelle forme che interessano il colon). Fino a 1.5 g x 4/d per os nella fase acuta. Nel mantenimento 1 g x 2-4/d. Effetti collaterali della sulfapiridina: cefalea, vomito, anoressia, diarrea, anemia, ridotto assorbimento dei folati. Mesalazina (5-ASA senza sulfapiridina) in diverse formulazioni. Da 0.5 a 1.5 g per os x 3-4/d. Meno effetti collaterali. Cortisonici Utili per ottenere la remissione della fase attiva della malattia. Possono essere utilizzati assieme ad altri antinfiammatori nelle forme moderate-severe e nelle riesacerbazioni. Terapia di attacco: prednisone 1mg/kg/d al mattino. Se risposta: scalare progressivamente 10 mg ogni 5-10 giorni. Sarebbero da evitare nella terapia di mantenimento (oltre 2-3 mesi). Budenoside: per os in formulazioni che si liberano nellileo terminale o nel colon (minori effetti sistemici). Immunosoppressori Azatioprina 1-1.5 mg/kg di peso corporeo per os/d. Determina la preferenziale soppressione dellattivazione e del riconoscimento antigenico delle cellule T. Determina meno effetti collaterali dei glucocorticoidi e viene impiegata nelle forme gravi o refrattarie per ridurre il dosaggio dei glucocorticoidi. La risposta tardiva. Da ricordare fra gli effetti collaterali la soppressione reversibile del midollo osseo, pancreatite e reazioni allergiche. Altri meno utilizzati: metotrexato (25 mg sc/sett o 15 mg im/sett), ciclosporina, micofenolato mofetile Antibiotici Metronidazolo (250-500 mg per os x 3/d) come prima linea o in associazione nel Crohn lieve-moderato Ciprofloxacina (500 mg per os x 2/d). Anche in associazione al metronidazolo per lunghi periodi nel Crohn perianale Trimetoprim-sulfametossazolo

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Cefalosporine di III gen. + aminoglicoside in forme gravi (es. megacolon tossico) Infliximab: anticorpo monoclonale diretto contro il tumor necrosis factor-alfa (TNF-a) che induce la lisi delle cellule infiammatorie legandosi ai recettori per il TNF-a sulla superficie cellulare. approvato limpiego nel Crohn fistolizzato (fino a 3 infusioni e.v. di 5 mg/kg a distanza di 4-6 settimane) e nel Crohn semplicemente infiammatorio (infusione singola di 5 mg/kg). Effetti collaterali modesti e di breve durata. Terapia locale La colite ulcerosa del retto e del colon distale pu essere trattata efficacemente con microclismi, schiume o supposte di 5-ASA e/o glucocorticoidi x 2/d Il Crohn perianale pu trarre beneficio dalluso locale di analgesici, creme allidrocortisone in associazione alla terapia sistemica

Terapia di supporto Farmaci antidiarroici (es. loperamide): possono essere impiegati in pz con esacerbazioni lievimoderate. Sono controindicati nelle riacutizzazioni gravi e nel megacolon tossico. Dieta e nutrizione Nelle fasi di remissione non necessaria nessuna restrizione Nelle forme lievi-moderate una dieta povera di fibre pu contribuire a ridurre la sintomatologia Nelle forme gravi la nutrizione parenterale totale consente di mettere a riposo lintestino, di migliorare la sintomatologia e di dare un adeguato apporto calorico/nutrizionale Possono essere necessari (specie nel Crohn dellintestino) supplementi di vitamine (B12, A, D, folati), sali (Mg, Fe) e micronutrienti Terapia chirurgica: riservarla alle complicanze Alcuni suggerimenti Sottoporre i pazienti con colite ulcerosa a periodici controlli endoscopici e bioptici per una diagnosi precoce di displasia Se possibile non effettuare resezioni multiple nel Crohn per evitare la sd da intestino corto I farmaci immunosoppressori devono essere sospesi prima dellintervento Nel megacolon tossico trattare prontamente disidratazione e squilibri elettrolitici. Evitare farmaci anticolinergici ed oppioidi. Iniziare terapia intensiva con corticosteroidi (idrocortisone 100 mg e.v. ogni 6 ore) e antibiotici a largo spettro. Considerare la colectomia durgenza. Nella malattia di Crohn si possono formare stenosi che possono dare luogo ad una ostruzione intestinale che in alcuni casi transitoria (e si risolve con sondino naso-gastrico, riposo intestinale e alimentazione parenterale), mentre in altri casi necessita di intervento chirurgico SINDROMI DA MALASSORBIMENTO Sindromi che derivano da un alterato assorbimento delle sostanze nutritive da parte dellintestino tenue. Il malassorbimento si pu verificare per molte sostanze nutritive o per sostanze specifiche (grassi, carboidrati, ecc.). Sintomi principali: Causati dalle sostanze osmoticamente attive o dai deficit nutrizionali che si sviluppano (anemia microcitica [Fe] o megaloblastica [B12], dolore osseo o tetania [Ca, vit. D], ecchimosi [vit K], parestesie [B1, B12], stomatite [B2]) o in relazione alla causa di malassorbimento (es. pancreatite cronica, ischemia mesenterica, ecc.) Perdita di peso, flatulenza, distensione addominale, diarrea, steatorrea Edema da malassorbimento proteico Deficit endocrini secondari (es. amenorrea) 1. Malattia celiaca (sprue celiaca, enteropatia da glutine) Malassorbimento intestinale causato dallintolleranza al glutine (proteina che si trova in farina, orzo, segale). Diagnosi: Antitransglutaminasi, antiendomisio, (antigliadina) Biopsia intestinale (assenza parziale-totale dei villi) Terapia: Dieta aglutinata per tutta la vita: fornire elenco dettagliato dei cibi da evitare

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Nei casi gravi: supplementi vitaminici, ecc.; pu essere necessario ricorrere temporaneamente a nutrizione parenterale Nelle forme refrattarie ricorrere a cortisonici (prednisone 1 mg/kg/d come attacco poi ridurre in 2-4 settimane); ma la causa pi frequente di refrattariet la scarsa aderenza alla dieta Ricordare come complicanza il linfoma intestinale

2. Sprue tropicale Malattia acquisita ad eziologia sconosciuta (batteri, virus, parassiti, tossine alimentari), caratterizzata da malassorbimento, da deficit nutrizionali multipli e da alterazioni del piccolo intestino. Si verifica soprattutto in India, Asia, Caraibi sia nella popolazione indigena che nei turisti. Diagnosi: Sospettarla in paziente che ha vissuto in area endemica ed in cui compare malassorbimento Biopsia intestinale: assenza parziale-totale dei villi, infiltrazione infiammatoria Terapia: Tetracicline, ossitetracicline 250 mg per os x 4/d per 1-2 mesi, poi 250 mg x 2/d per 6 mesi (a seconda della gravit della malattia e della risposta al trattamento). In alternativa ampicillina o cotrimoxazolo Dieta ipercalorica, iperproteica, ipolipidica. Se necessario integrare con polivitaminici 3. Intolleranza ai carboidrati Diarrea e distensione addominale causate dallincapacit di digerire i carboidrati per la mancanza di uno o pi enzimi intestinali. Il pi comune il deficit di lattasi, deficit selettivo nellorletto a spazzola delle cellule intestinali. Si pu avere deficit temporaneo nelle enteriti virali e batteriche. Diagnosi: breath test allidrogeno, test di tolleranza al lattosio, test di tolleranza al glucosio/galattosio o ex adiuvantibus. Terapia: Eliminazione degli zuccheri che non possono essere assorbiti: es. eliminare i derivati del latte dalla dieta Nei bambini utilizzare il fruttosio al posto di glucosio/galattosio 4. Linfangectasia intestinale Malformazione dei vasi linfatici congenita o acquisita (da fibrosi retroperitoneale, pancreatite, pericardite costrittiva) Diagnosi: biopsia intestinale: teleangectasie linfatiche. Presenza di ascite chilosa Terapia: di supporto. Dieta a basso contenuto di grassi, somministrazione di trigliceridi a catena media. 5. Sindrome dellintestino corto di solito il risultato di una estesa resezione intestinale o di un bypass digiuno-ileale per obesit patologica. Terapia: correzione parenterale delle gravi carenze di vitamine, sali e nutrienti. 6. Malattia di Whipple Malattia rara causata dal batterio Tropheryma whippleii caratterizzata da anemia, pigmentazioni cutanee, poliartralgie, perdita di peso, diarrea, malassorbimento. Diagnosi: biopsia intestinale: macrofagi schiumosi PAS+. Terapia: antibiotici: Penicillina G procaina 1.200.000 U im/d (o ceftriaxone) + streptomicina per 1014 giorni, poi tetraciclina 250 mg per os x 4/d per 10-12 mesi o cotrimoxazolo 7. Infezioni batteriche e virali Possono provocare un malassorbimento transitorio per danno transitorio dei villi. 8. Infezioni batteriche croniche dellintestino tenue Sono rare a parte la sindrome dellansa cieca: tetraciclina o amoxicillina-clavulanato o ciprofloxacina a cicli di 2 settimane. Eventuale correzione chirurgica.

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INTESTINO IRRITABILE Disturbo della motilit che pu coinvolgere lintero tubo digerente. La causa sconosciuta; non stata identificata alcuna causa organica. Fattori emozionali, dieta e farmaci possono aggravare il quadro clinico. Sintomi diurni: dolore e distensione addominale, alvo alterno, muco nelle feci, sensazione di evacuazione incompleta dopo la defecazione, ecc. Diagnosi: indispensabile escludere la presenza di patologie organiche. Terapia: di supporto e palliativa: informare e rassicurare il paziente ed instaurare un buon rapporto. Insegnargli a riconoscere i fattori scatenanti. Dieta di solito libera. Se aumentata flatulenza pu essere utile suggerire leliminazione di fagioli, cavoli, cio degli alimenti che contengono carboidrati fermentabili. Se intolleranza al lattosio ridurre latte e prodotti caseari Aumento delle fibre nella dieta. Es. crusca cruda iniziando con piccole dosi ai pasti insieme ad una maggiore assunzione di liquidi (non eccedere nel dosaggio >25 g/d: rischio distensione addominale e diarrea). In alternativa mucillagine idrofilica di psillio Nei pazienti con stipsi uso di lassativi con cautela. Polietilen-glicole (SELG: soluzione elettrolitica lavaggio gastro-intestinale) Farmaci anticolinergici - antispastici: es. iosciamina 0.125 mg per os 30 prima dei pasti; otilonio bromuro 40 mg x 2-3/d Simeticone e carbone attivo: se marcato meteorismo (utilit dubbia) Nei pz con diarrea si pu somministrare loperamide 2-4 mg prima dei pasti (non in cronico) Antidepressivi possono essere utili: amitriptilina, imipramina 50-100 mg per os/d Benzodiazepine: utilit dubbia STIPSI Una stipsi di lunga durata di solito funzionale, mentre stipsi recente pu essere indicativa di patologia organica. Pu essere favorita da farmaci (anticolinergici, Ca-antagonisti, oppiacei), da malattie sistemiche (diabete, ipotiroidismo), da scarso esercizio fisico, da patologie anali (ragadi, emorroidi). Terapia Adeguato apporto idrico e attivit fisica regolare Dieta ricca di cereali e verdure Supplementi di fibre: farina di crusca o psyllium con acqua x 2-4/d Catartici stimolanti: olio di ricino, antrachinonici (cascara, senna). Uso cronico determina melanosi del colon e atonia colica per atrofia della muscolatura e danno del plesso mioenterico. Catartici osmotici: sali o carboidrati non assorbibili. Lattulosio, lattitolo, latte di magnesia, soluzioni di polietilen-glicole (SELG), fosfati non assorbibili (fosfosoda) Lassativi emollienti (per clisma): sali di docusato e oli minerali Clisteri DIARREA 1. Diarrea acuta Reidratazione per os o ev Infezioni batteriche e virali: E. coli, Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia, virus: spesso sono episodi autolimitanti che non richiedono terapia. Terapia empirica in attesa degli esami colturali: Fluorochinolonici: ciprofloxacina 500 mg per os x 2/d per 3 gg; norfloxacina 400 mg per os x 2/d per 3 gg. Cotrimoxazolo (Trimetoprim 160 mg + sulfametossazolo 800 mg) po x 2/d per 5 gg. Colite pseudomembranosa: in corso di terapia antibiotica, causata da tossine del Clostridium difficile: Metronidazolo 250-500 mg per os (o e.v.) x 3/d per 7-14 gg. Vancomicina 125-250 mg per os (o e.v.) x 4/d nelle forme resistenti al metronidazolo Saccharomycetes boulardii 500 mg per os x 2/d per 30 giorni come adiuvante Colestiramina 1 g per os x 3-4/d per ridurre la diarrea (due ore dopo gli antibiotici) Infezioni parassitarie Amebiasi: ricerca trofozoiti o cisti nelle feci, test anticorpale sierico Metronidazolo 750 mg per os (o 500 mg e.v.) x 3/d per 5-10 gg., poi paromomicina 500 mg per os x 3/d per 7 gg Giardiasi: ricerca trofozoiti nelle feci, nellaspirato duodenale Metronidazolo 250 mg per os (o 500 mg e.v.) x 3/d per 5-7 gg. Tinidazolo 2 g in dose singola

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Diarrea correlata a farmaci (lassativi, digitale, antibiotici, antiacidi): sospensione del trattamento. 2. Diarrea cronica Produzione di feci liquide, con o senza aumento della frequenza delle evacuazioni, per oltre un mese. necessario effettuare un esame microscopico delle feci, e distinguere tra diarrea acquosa (secretiva ed osmotica), diarrea infiammatoria o steatorrea. Diarrea nella infezione da HIV: pu essere causata da agenti opportunisti: Cryptosporidium, Microsporidium, Mycobacterium, infezioni veneree e non veneree, linfoma intestinale, sarcoma di Kaposi. Terapia sintomatica della diarrea Idratazione adeguata Loperamide 2-4 mg fino a 4 volte/d Octreotide 100-200 mg x 2-4/d (in alcuni casi come seconda scelta) Colestiramina 1 g fino a 4 volte/d se diarrea da sali biliari DIVERTICOLOSI Molto frequente (50% sopra i 50 anni), generalmente asintomatica. Possibili complicanze: diverticolite, emorragia diverticolare. Diverticolite: infiammazione intramurale o extracolica di un diverticolo. Sintomi di presentazione: dolore addominale, febbre anche con brivido, aumento GB e alterazioni dellalvo. Terapia Digiuno (riposo delle funzioni intestinali), infusione di liquidi e.v. Antibiotici: ciprofloxacina 500 mg per os x 2/d e metronidazolo 500 mg x 3/d per 1014 giorni. Nei pazienti ospedalizzati antibiotici a largo spettro e.v. (aminoglicosidi e/o cefalosporine di 3 generazione e/o metronidazolo) Intervento chirurgico in emergenza se complicanze Prevenzione delle recidive Evitare stipsi Rifaximina 400 mg o paromomicina 500 mg per os x 2/d per 7 gg al mese

9. Epatiti virali
Profilassi pre-esposizione HAV: vaccino in persone a rischio di esposizione HBV: in Italia vaccinazione obbligatoria dal 1991 per neonati e al compimento dei 12 anni; consigliata in persone a rischio Profilassi post-esposizione HAV: IG 0.02 ml/kg e vaccino HBV: HBIG 0.04.0.07 ml/kg e vaccino entro 48 ore; 2 dose dopo 30 gg 1. EPATITE VIRALE ACUTA Terapia: nella maggior parte dei casi non necessaria alcuna terapia, ma solo un monitoraggio clinicolaboratoristico e un trattamento degli eventuali sintomi: nausea e vomito. I pazienti non necessitano di restrizioni dietetiche particolari, salvo eliminare ogni tipo di bevanda alcolica. Se compaiono segni di insufficienza epatica acuta: ricovero ospedaliero in ambiente con competenze specifiche (si pu arrivare fino al trapianto di fegato in emergenza). 2. EPATITE ACUTA DA ALTRE CAUSE (FARMACI, FUNGHI, ALCOOL) Come sopra, a meno che non esistano antidoti specifici come nel caso dellintossicazione da Paracetamolo ( Acetilcisteina). 3. EPATITE CRONICA HBV-CORRELATA La terapia non si somministra a tutti i pz HBV+: i pazienti con HBV DNA > 2 x 104 UI/mL e ALT persistentemente normali non vanno trattati. La biopsia epatica va considerata con 1 < ALT < 2 volte i limiti, et > 40 anni e IgM anti-HBc > 0.200: se alla biopsia lo score di Ishak S2 si inizia la terapia con IFN (180 mcg alla settimana), per poi passare agli analoghi nucleosidici quando lepatite diventa severa. Nella cirrosi scompensata si associano adefovir e lamivudina.

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Il monitoraggio si effettua quantificando le copie del genoma virale nel siero: se a seguito della monoterapia con NUC non ci sono diminuzioni, si deve valutare il profilo di resistenza del virus. Interferone (IFN): IFN pegilato a-2a 180 mg s.c. una volta alla settimana per 6-12 mesi. Effetti collaterali: sintomi simil-influenzali, leuco-piastrinopenia, disturbi dellumore, ipoipertiroidismi Analoghi dei nucleosidi Lamivudina 100 mg per os/d: pochi effetti collaterali. Determina la comparsa di ceppi mutanti resistenti. Adefovir dipivoxil 10 mg per os /d. Linsorgenza di resistenza pi rara. Entecavir 0,5 mg per os/d Telbivudina 600 mg per os/d 4. EPATITE CRONICA HCV-CORRELATA Interferone (IFN): IFN pegilato a-2b 1.5 mg/kg s.c. o IFN pegilato a-2a 180 mg s.c. una volta alla settimana per 6-12 mesi (a seconda del genotipo e della risposta al farmaco). Effetti collaterali: sintomi simil-influenzali, leuco-piastrinopenia, disturbi dellumore, ipoipertiroidismi + Ribavirina: 800-1200 mg per os/d, suddiviso in due somministrazioni, per la stessa durata. Effetti collaterali: emolisi reversibile, teratogenicit. I genotipi che rispondono meglio sono il 2 e il 3. - HCV1: IFN-PEG 180 mcg/sett + 1,2 g Ribavirina / die, per 48 settimane (risponde il 50% circa) - HCV2-3: IFN-PEG 180 mcg/sett + 0,8 g Ribavirina / die, per 24 settimane (risponde l80% circa, che aumenta al 90% dosando la Ribavirina sul peso) Dopo 12 settimane si controlla la viremia: se le copie del virus sono diminuite di almeno 2 logaritmi si prosegue per altre 12 settimane per il 2 e il 3, e per altre 24 per il 1; se non sono diminuite si sospende il trattamento per rivalutare il paziente. La biopsia epatica si effettua, a differenza dellHBV, solo in caso di fallimento della terapia o per valutare un pz in apparente buona salute. Nel pz HIV non si deve somministrare Didanosina con malattia epatica avanzata, n Zidovudina insieme alla Ribavirina. OK gli inibitori della proteasi. 5. EPATITE CRONICA AUTOIMMUNE Prednisone 40-60 mg/d. Ottenuto il miglioramento clinico e bioumorale viene progressivamente ridotto il dosaggio fino a dose di mantenimento di 5-10 mg/d. In alcuni pazienti necessaria la terapia di mantenimento per tutta la vita Azatioprina: eventualmente in associazione: 1-2 mg/kg per os/d 6. MALATTIE EPATICHE CRONICHE COLESTATICHE - Cirrosi biliare primitiva - Colangite sclerosante primitiva Terapia: non esistono trattamenti curativi. Proposto limpiego di: Acido ursodesossicolico 15 mg/kg per os/d Terapia delle complicanze: Colestiramina 4 g per os prima dei pasti, per il prurito (eventualmente anche antistaminici) Vitamine liposolubili (A, D, E, K) per carenze da malassorbimento Vitamina D (25-colecalciferolo) e Ca per osteoporosi e osteomalacia Trapianto

10. Cirrosi epatica

La terapia della cirrosi epatica la terapia delle sue complicanze, poich la cirrosi, come condizione istologica, non curabile. 1. ENCEFALOPATIA EPATICA Sindrome caratterizzata da alterazione dello stato di coscienza fino al coma. La terapia inizia con lidentificazione e, se possibile, rimozione dei fattori precipitanti: - Farmaci tranquillanti, sedativi - Emorragia gastro-intestinale - Infezioni - Eccesso di terapia diuretica (overdiuresi), insufficienza renale - Stipsi

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- Dieta iperproteica - Shunt porto-sistemico (chirurgico o TIPS) Si somministra poi: Dieta modicamente ipoproteica (30-40 g/d) nelle fasi iniziali arricchita con AA a catena ramificata Disaccaridi non assorbibili: lattulosio, lattitolo per os e per clisma Neomicina 1 g per os x 4/d o metronidazolo 250 mg per os x 3/d 2. EMORRAGIE DIGESTIVE Importanza della endoscopia per il riconoscimento e la stadiazione dei segni endoscopici di ipertensione portale: varici esofagee, varici gastriche, gastropatia ipertensiva. 1. Profilassi del primo sanguinamento: deve essere effettuata nei pazienti cirrotici che non hanno mai sanguinato e che, alla endoscopia digestiva, presentano varici e/o gastropatia ipertensiva a rischio emorragico medio-alto (es. varici esofagee medie-grosse). evidente pertanto limportanza di effettuare, nei pazienti cirrotici, periodici controlli endoscopici del tratto digestivo superiore. Terapia: Beta-bloccanti non selettivi (propanololo, nadololo) ad un dosaggio tale da ridurre la frequenza cardiaca del 25%, comunque non al di sotto di 55/min. Il trattamento efficace se la pressione portale scende al di sotto di 12 mmHg o se scende almeno del 20%. Nitrati (isosorbide 5 mononitrato 20-40 mg per os x 2/d): impiegati in associazione ai betabloccanti, ma la loro efficacia dubbia. Legatura perendoscopica delle varici esofagee, nei pazienti non-responder al trattamento. 2. Terapia della emorragia in atto Stabilizzazione emodinamica - Emoderivati, plasma expander (mantenere Hb 8-9 g/dl) - Derivati della vasopressina: terlipressina (2 mg e.v. ogni 46 ore per 24 ore poi 1 mg e.v. ogni 6 ore per 4 gg), somatostatina (250 mcg/ora e.v. per 5 gg), octreotide - Sonda di Sengstaken-Blakemore (varici esofagee, immagine a lato) o di Linton (varici gastriche) Endoscopia diagnostica e terapeutica - Varici esofagee: legatura o scleroterapia - Varici gastriche: iniezione di colle (bucrilato, cianoacrilato) Nei non-responder: TIPS (Trans-jugular Intrahepatic Porto-systemic Shunt) in urgenza Shunt porto-cava (elevata mortalit) 3. Prevenzione del risanguinamento: deve essere effettuata nei pazienti cirrotici che hanno gi presentato un episodio di emorragia digestiva superiore da varici e/o da gastropatia ipertensiva. Terapia: Beta-bloccanti non selettivi (come sopra) Nei non-responder in successione: 1. Nitrati in aggiunta ai beta-bloccanti 2. Legatura o scleroterapia (iniezione di sostanze sclerosanti: atossisclerolo, polidocanolo, ecc.) perendoscopica delle varici esofagee fino alla loro eradicazione 3. TIPS (shunt transgiugulare intraepatico porto-sistemico) 4. Shunt chirurgico porto-cava o spleno-renale 3. ASCITE Accumulo di liquido nella cavit addominale (gradiente siero-ascite di albumina >1.1 g/dl). 1. Dieta iposodica (2 g/d); restrizione idrica (<1 l/d); riposo a letto 2. Diuretici (calo ponderale non deve essere >0.5-1 kg/d) - Spironolattone 100 400 mg per os/d - Furosemide 20 80 mg per os/d (cp 25 mg; fiala 20 mg) 3. Albumina umana e.v. se c ipoalbuminemia severa (<2.5 g/dl) 4. Paracentesi (ascite tesa); ricordarsi di infondere 6 g di albumina per ogni Lt di ascite rimossa 5. TIPS 3B. PERITONITE BATTERICA SPONTANEA

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(>250 neutrofili/ml) Cefalosporine di 3 generazione: ceftriaxone 2 g e.v./d o cefotaxime 1-2 g e.v. x 3/d per 5 gg Norfloxacina 400 mg per os/d riduce recidive 4. SINDROME EPATO-RENALE - Tipo I progressione rapida a prognosi severa - Tipo II progressione lenta Proposte terapeutiche: sospensione diuretici, infusione albumina, midodrina, octreotide, MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System). 5. INSUFFICIENZA EPATICA CRONICA PROGRESSIVA (Child-Pugh score>9): trapianto di fegato (OLT). 6. EPATOCARCINOMA Resezione segmentaria Chemioembolizzazione arteriosa Trattamento loco-regionale eco-guidato: alcolizzazione, termoablazione OLT: in certe condizioni e con adeguata selezione

11. Calcolosi biliare

Nei casi asintomatici Nessuna terapia farmacologica Consigli dietetici: evitare un eccesso di alimenti con effetto colecistocinetico (es. uova) Eventualmente, nei casi di calcolosi biliare colesterinica (radiotrasparente) <1-2 cm, con colecisti normofunzionante: A. ursodesossicolico 10 mg/kg/d (% di dissoluzione a 2 anni: 20-50%; recidive 50%) Litotrissia extracorporea con onde durto + ac. urso: non viene pi eseguita Nei casi sintomatici, quindi nei casi di colica biliare, colecistite o coledocolitiasi: Digiuno Antispastici (es. butilscopolamina 20 mg e.v.) e/o FANS e.v. Antibioticoterapia (se colecistite): cefalosporine di 3gen e.v. (es. ceftriaxone) o ampicillina Colecistectomia laparoscopica o convenzionale Se coledocolitiasi: ERCP con papillosfinterotomia e asportazione della litiasi o colecistectomia

12. Pancreatiti
1. PANCREATITE ACUTA Cause pi frequenti: alcool, calcolosi biliare Terapia: Sospensione dellalimentazione per os: NPT SNG, specie se ileo o nausea e vomito protratti Correzione e.v. degli squilibri idro-elettrolitici: attenzione a K, Ca, glucosio e perdite idriche Analgesici narcotici: es. meperidina 100-150 mg i.m. ogni 3-4 ore (scarsi effetti sullOddi al contrario di morfina) ERCP con papillosfinterotomia in urgenza, se coledocolitiasi Soppressione della secrezione gastrica con IPP (per prevenire ulcera da stress) Antibioticoterapia: controverso lutilizzo di routine; da utilizzare se rischio di ascessi, febbre (es. imipenem) Farmaci di frequente impiego ma di non provata efficacia: - Gabexato (antienzima che blocca le proteasi lisosomiali) - Somatostatina, octreotide 2. PANCREATITE CRONICA Causa pi frequente: alcolismo cronico Terapia: Astinenza dagli alcoolici Dieta povera di grassi Terapia del dolore: possono essere necessari anche narcotici Enzimi pancreatici, se malassorbimento da insufficienza esocrina pancreatica Supplementazione con vitamine liposolubili Eventuale terapia insulinica del diabete secondario

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ERCP con papillosfinterotomia, se calcolosi o stenosi papillare Drenaggio (eco o TC-guidato) delle eventuali pseudocisti Terapia chirurgica ?!

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13. Infezioni urinarie

Infezioni delle basse vie urinarie Infezioni delle alte vie urinarie, del parenchima renale (pielonefriti, cistopieliti quasi esclusivamente per via ascendente)

1. INFEZIONI DELLE BASSE VIE URINARIE Pi frequenti in et giovanile e senile per fenomeni legati alla igiene, alla incontinenza e, nella donna, in concomitanza con i rapporti sessuali e la gravidanza. Prima infezione Recidiva (dallo stesso germe) Reinfezione (da germi diversi dalla prima) Si sottolinea limportanza di un esame colturale ben fatto al fine di evitare eradicazioni incomplete ed insorgenza di resistenze. Uretrite Sintomi locali: bruciore alla minzione, emissione di pus dal meato Regrediscono spontaneamente o con trattamento minimo se sono date da patogeni comuni: Cotrimoxazolo (trimetoprim + sulfametossazolo) o fluorochinolonico per 3-14 giorni Se Clamidia: azitromicina o doxiciclina Se Tricomonas: metronidazolo Se gonorrea: ceftriaxone Prostatite Sintomi locali (pollachiuria, disuria) ed eventualmente brividi e febbre. Terapia: Forma acuta: trimetoprim 160 mg + sulfametossazolo 800 mg x 2/d o fluorochinolonico (norfloxacina 400 mg x 2/d; ciprofloxacina 250-500 mg x 2/d) o ceftriaxone 1 g/d per 10-14 giorni Forme recidivanti: terapia antimicrobica prolungata (4-12 settimane), se possibile esami colturali Cistiti Possono dare sintomi sistemici (febbre preceduta da brivido) e locali (disuria, stranguria, pollachiuria, ematuria). Nelle donne 80% da E.coli e 5-15% da Staphylo saprophyticus. Profilassi Igiene accurata della regione genitale Cambio frequente degli assorbenti Terapia idropinica Trattare la stipsi Terapia Trimetoprim + sulfametossazolo (cotrimoxazolo) x 3-7 giorni Fluorochinoloni (non indicati in gravidanza) Tetraciclina x 7 giorni, se Clamidia Cistiti ricorrenti Esame colturale e terapia mirata sullantibiogramma. Profilassi con cotrimoxazolo 1 cp o cefalexina 250 mg 1 cp dopo il rapporto sessuale o cotrimoxazolo cp al d o a d alterni. Si ricordi lesistenza della cistite interstiziale, con sintomatologia analoga ma assenza di infezione, che ha forte componente psicogena e necessita di trattamento di supporto psicoterapeutico. Infezioni da cateteri Per contaminazione diretta dal catetere, per via indiretta (tra mucosa e catetere). causa frequente di sepsi da G- in ospedalizzati. Prevenzione tecnica asettica per linserzione del catetere sistema di drenaggio chiuso rimozione del catetere appena possibile Terapia: la batteriuria asintomatica frequente nei cateterizzati; instaurare la terapia solo quando vi sono sintomi.

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2. INFEZIONI DELLE ALTE VIE URINARIE Pielonefrite acuta Edema e insufficienza del rene affetto, febbre settica, leucocitosi, dolore lombare, Giordano +, rene palpabile e dolente. Allecografia il rene appare di dimensioni aumentate; c giuria (assente se c ostacolo delluretere) e pu esserci necrosi papillare (specie in diabetici). Terapia: eseguire urino ed emocolture; in attesa iniziare terapia antibiotica (es. chinolonico per os, se non c vomito); poi: E. coli: ampicillina 1-2 g ev x 4/d eventualmente + gentamicina 1 mg/kg x 3/d Stafilococco: ceftriaxone 2 g ev/d Pseudomonas o Klebsiella: cefalosporine a dosaggio pieno associate, allinizio, a gentamicina (1.5 mg/kg x 3/d) Altri antibiotici frequentemente utilizzati: Piperacillina-tazobactam Ampicillina-sulbactam Aztreonam Imipenem-cilastatina Proseguire antibioticoterapia sulla base dellantibiogramma per almeno 20 gg e comunque per almeno 7 giorni dopo la guarigione; nelle forme severe utilizzare somministrazione ev e continuarla per alcuni giorni dopo miglioramento clinico e defervescenza, poi terapia orale. Eliminare le sorgenti di infezione e/o i fattori favorenti (calcoli, reflusso, anomalie anatomiche, ecc). Pielonefrite cronica batterica Pu seguire una forma acuta o esordire cronicamente (per sintomatologia tardiva). Il rene viene deformato (distorsione di calici e bacinetto, alterazioni del contorno) e si rimpicciolisce; spesso si formano calcoli di struvite a stampo. frequente la batteriuria, associata a proteinuria, ematuria, cilindri leucocitari. Terapia: antibioticoterapia per almeno 45 giorni, embricando ogni 15 giorni nuovo antibiotico a cui il germe sia sensibile, poi ciprofloxacina o trimetoprim + sulfametossazolo per 2 mesi. Trattare, se presenti, calcolosi, anomalie delle vie escretrici, ipertrofia prostatica Cistopielite Seguire le indicazioni della pielonefrite. Tubercolosi renale la forma pi frequente di tbc extrapolmonare. Terapia: dosi massime per almeno 8 mesi sulla base dellantibiogramma e comunque impiego di almeno tre farmaci: Isoniazide 7 mg/kg/d + rifampicina 10 mg/kg/d + etambutolo 20 mg/kg/d per 8 mesi Poi, ogni due mesi, progressiva sospensione di etambutolo, rifampicina e isoniazide.

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U R Presenza di calcoli nel tratto urinario (possono formarsi in ogni tratto delle vie urinarie). Possono essere I unici, multipli, monolaterali, bilaterali (40%), recidivanti (70-80%); hanno maggiore frequenza nel N sesso maschile: M/F = 2/1, con et di insorgenza adulto-giovanile (30-40 anni). C una spiccata E familiarit, con ereditariet per cistinuria e iperossaluria congenita. A Composizione chimica dei calcoli: L Nefrolitiasi calcica (70-80%) C Ossalato di calcio (60%) Ossalato di calcio + fosfato di calcio (30%) A L Fosfato di calcio (10%) Nefrolitiasi mista (5-10%): ossalato di calcio + acidoIurico + fosfato di calcio (30%) N Nefrolitiasi urica (5-15%): acido urico E Nefrolitiasi da infezione (10-15%) Struvite (fosfato-ammonio-magnesio) Struvite + carbonato apatite o urato di ammonio Fosfato di calcio U Nefrolitiasi cistinica (1-2%): cistina R Nefrolitiasi rarissime (0.1%): xantina, ipoxantina, colesterolo, acidi grassi, 2,8-idrossiadenina I La colica renale un dolore acuto dell'uretere. Tale dolore viene provocato dal passaggio dei calcoli, il N movimento provoca prima dilatazione e in seguito spasmi. Tra i sintomi il pi comune il dolore E addominale diffuso a livello lombare, anteriore, con irradiazione verso il basso, fino all'inguine, con irradiazione talvolta fino ai genitali. Esso ha caratteristiche di dolore "colico" cio scompare per A qualche minuto per poi diventare pi intenso, dolori posteriori (o laterali ed irradiati posteriormente o C verso la schiena) di norma non sono dovuti a coliche renali. IL'entit del dolore non commisurata alle dimensioni del calcolo: calcoli molto piccoli possono dare dolore molto intenso e frequentemente D l'irradiazione del dolore si sposta man mano che il calcolo procede nell'uretere verso la vescica. Il E dolore cessa quando il calcolo passa nella vescica (dove spesso subito dopo viene eliminato). Il cessare del dolore, tuttavia pu essere anche dovuto al fatto che il calcolo si arrestato nell'uretere. Tale evenienza pu impedire il normale deflusso di urina attraverso l'uretere, in questo caso si assiste alla dilatazione dell'uretere e in seguito del rene che pu seriamente danneggiarsi e comportare infezioni. Tale condizione rilevabile con una ecografia renale e a volte necessario intervenire per via chirurgica, endoscopica o con il bombardamento con onde d'urto.

14. Calcolosi renale

Terapia della colica renale Riposo Abbondante introduzione di liquidi: terapia idropinica (>2 litri/d di acqua oligominerale, basso residuo). Una diuresi di 2-3 l/d riduce lincidenza di calcolosi del 75% Antidolorifici (FANS (diclofenac, ketorolac), meperidina) Antispastici: il loro impiego dubbio; es. ioscina, floroglucina Antibiotici se c febbre; preferibilmente mirati su urinocoltura Bagni caldi Lespulsione del calcolo spontanea in 48-72 ore nell80% dei casi se il calcolo <4mm, nel 50% se <6mm e nel 10% se >6mm. Se il calcolo si blocca nelluretere a causa delle dimensioni, con il tempo il tessuto si dilata e il dolore scompare, bench permanga lostruzione al deflusso di urina. Poich un ostacolo al deflusso provoca idronefrosi che se dura oltre le 4 settimane causa danno irreversibile del parenchima, nonch aumento del rischio di infezioni, c indicazione al ricovero ospedaliero nei casi di: Rene unico Febbre, leucocitosi e batteriuria Diametro >6 mm Insufficienza renale (aumento creatininemia, azotemia) Nausea e vomito che non permettono il carico idrico per os Sintomatologia dolorosa intrattabile a domicilio Terapia specifica a seconda della composizione dei calcoli 1. Litiasi calcica Sconsigliare alimenti ricchi di calcio (latte e latticini): tuttavia il Ca nella dieta non deve essere ridotto <0.4 g/d se no aumenta escrezione renale di ossalato e diminuisce quella di pirofosfato ricchi di ossalato: spinaci, cioccolata, coca cola, cavoli, pomodori

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Consigliare alimenti ricchi di acido fitico (cereali) che legando il calcio formano composti insolubili e non assorbibili. Terapia farmacologica: - Diuretici tiazidici (clortalidone e idroclorotiazide): riducono calciuria (aumentando riassorbimento nel tubulo distale) e aumentano escrezione urinaria di pirofosfato, zinco e magnesio - Fosfato di sodio e/o di potassio (1.5 g x 3/d): riducono lassorbimento intestinale del calcio con riduzione della calciuria ed aumento dellescrezione di citrati e pirofosfati. Da evitare se patologie gastrointestinali, ipertensione, insufficienza renale cronica, infezioni urinarie - Ossido di magnesio (500 mg/d): chela lossalato a livello intestinale - Piridossina (200-400 mg/d): riduce la formazione di ossalati - Citrato di potassio: un inibitore della cristallizzazione dellossalato e del fosfato di Ca - Fosfato di cellulosa: resina a scambio ionico che riduce assorbimento intestinale del calcio e aumenta quello dellossalato 2. Litiasi uratica Sconsigliare alimenti ricchi di purine: acciughe, aringhe, sardine, crostacei, fegato, animelle, rognoni, cuore, selvaggina, oche, piccioni. - Alcalinizzanti urinari (possono sciogliere calcoli gi formati): citrato di potassio o bicarbonato di sodio (pH urinario ottimale: 6.7 7). - Allopurinolo (300-600 mg/d) se c iperuricemia 3. Litiasi da struvite Poich secondaria ad infezioni ricorrenti anche dovute a malformazioni delle vie, la terapia leradicazione dellinfezione e la correzione chirurgica della eventuale malformazione delle vie urinarie. Ovviamente vanno rimossi gli eventuali calcoli presenti. 4. Litiasi cistinica Sconsigliare alimenti ricchi di metionina (precursore della cistina): uova (specie albume), carne di maiale e di vitello, latte vaccino, acciughe, frutta secca. - Alcalinizzare le urine con citrato di potassio o bicarbonato di sodio (pH ottimale: 7 7.5) - Penicillamina (250-300 mg prima dei pasti): trasforma la cistina in sostanza solubile: poco tollerata quindi poco impiegata Indicazioni alla rimozione dei calcoli Persistenza del dolore Ematuria e/o infezione Lesioni renali Gravi infezioni persistenti o ricorrenti Ostruzione al deflusso dellurina: idronefrosi
Dimensioni <5 mm asintomatici 5-30 mm >30 mm o <10 mm ma nel polo renale inferiore Trattamento Non trattare Litotrissia Nefrolitotomia percutanea

Controindicazioni alla rimozione chirurgica dei calcoli Assenza di sintomi, di infezioni e di danni renali Calcoli intraparenchimali Calcoli a stampo in soggetti anziani o defedati, relativamente asintomatici Danno renale cos importante da giustificare la nefrectomia (se laltro rene normofunzionante) Controindicazioni alla litotrissia extracorporea Episodi flogistici acuti Gravi aritmie cardiache Scompenso cardiaco Portatore di pace-maker Calcificazioni dellaorta addominale o dellarteria renale Gravi coagulopatie Grave scoliosi Creatininemia > 3 mg/dl Calcoli nel tratto pelvico Gravidanza

15. Anemia

fondamentale inquadrare lanemia, definendone causa, grado e rapidit di comparsa. Parametri fondamentali: Hb Hct (ematocrito)

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 ecc.

VCM (volume corpuscolare medio) Reticolociti Esame dello striscio periferico Conta globuli bianchi e piastrine Altri test: elettroforesi Hb, glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, sideremia, transferrina, ferritina, Biopsia del midollo osseo

1. ANEMIE DA RIDOTTA PRODUZIONE DI G.R. a. Anemia da carenza di Fe Anemia ipocromica microcitica Da perdita: mestruale, gastrointestinale, ecc. Da ridotto assorbimento: celiachia, post-gastrectomia, ecc. Da aumentato fabbisogno: allattamento, infanzia Terapia: eziologica e somministrazione di ferro - Orale: Solfato ferroso o Saccarato di ferro. Vanno somministrati prima dei pasti, e possono dare epigastralgie, nausea, crampi, stipsi, pseudomelena. - E.V: Ferro gluconato in infusione lenta (per rischio di sincope e di anafilassi). Fe mg necessari = 0.14 x kg x {100-[(Hb g/dl / 14.8)x 100]} b. Talassemie unanemia microcitica. Malattie congenite caratterizzate dalla ridotta produzione delle catene a o b-globina della Hb danno di membrana, eritropoiesi inefficace, anemia emolitica. La beta talassemia pi grave della alfa (talassemia minor, intermedia, maior (Cooley)). Terapia - Emotrasfusioni per mantenere Hb pre-trasfusione >9-10 g/dl (le emotrasfusioni possono causare aumento dei depositi di Fe: necessit di terapia ferrochelante: desferrioxamina) - Splenectomia (per rimuovere la sede di emolisi extravascolare) quando aumenta il fabbisogno di emotrasfusioni e/o la splenomegalia crea ingombro (sconsigliata sotto i 5 anni) - Trapianto di midollo in casi selezionati: nei giovani con talassemia maior - Trapianto di cellule staminali (dal cordone ombelicale di fratelli sani) - Tentativi di manipolazioni genetiche - Consigliate le vaccinazioni antiinfluenzale, antipneumococcica, ecc. c. Anemie megaloblastiche Anemia macrocitica Alterazioni delle cellule emopoietiche da alterazione della sintesi del DNA per deficit di ac. folico (ridotto apporto per etilismo, malassorbimento, aumentato fabbisogno) o vit. B12 (anemia perniciosa, gastrectomia, ileite, parassitosi intestinale, insuff. pancreatica). Sintomi: anemia, glossite, subittero, splenomegalia; B12: atassia, parestesie, ridotta sensibilit vibratoria e propriocettiva. Aumento LDH e bilirubina indiretta per eritropoiesi inefficace e distruzione precoce dei G.R. Terapia - Ac. folico 1 mg/d per os - Vit. B12 cianocobalamina 1 mg/d im per 7 gg, poi /sett, poi /mese - In 1/3 dei casi si associa deficit di Fe, che deve quindi essere somministrato d. Anemia da insufficienza renale cronica Hct 20-30%, VCM normale Pu comparire quando clearance della creatinina <50 ml; dovuta a carenza di eritropoietina. Terapia: Eritropoietina e.v. nei dializzati o s.c. (piano terapeutico): 50-100 U/kg x 3/sett poi per mantenimento: 75 U/sett.

e. Anemia da malattie croniche Per alterazioni del metabolismo del Fe, della produzione o del metabolismo delleritropoietina, per linibizione della eritropoiesi da parte di sostanze circolanti. Terapia: diretta alla patologia di base ed alla eliminazione dei fattori aggravanti.

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2. ANEMIE DA AUMENTATA PERDITA O DISTRUZIONE DI G.R. a. Anemia da perdita occulta o manifesta Identificare la causa e la sede del sanguinamento. Terapia: trasfusionale. Si ricordi che indispensabile il consenso del paziente. Deve sempre essere annotata e verificata la compatibilit; in un adulto medio una unit di GR fa aumentare lHb di 1 g/dl. La richiesta di emotrasfusione si deve basare su causa e gravit dellanemia, et del paziente, eventuali patologie associate. b. Anemie emolitiche - Emolisi intravascolare - Aptoglobina bassa, pu esserci emoglobinuria - Febbre, brividi, tachicardia, dolore lombare - Emolisi extravascolare - Aptoglobina normale o lievemente ridotta - Ittero e splenomegalia b1. Anemia falciforme (Hb anomale HbS) - Evitare ipossia e disidratazione - Profilassi antimicrobica nei bimbi - Terapia sintomatica delle crisi dolorose venocclusive (fino ad oppioidi) - Emotrasfusioni - Idrossiurea (nelladulto) 15-35 mg/kg/d per os aumenta HbF e riduce episodi dolorosi b2. Deficit di G6PD Nellarea mediterranea episodio emolitico da contatto con fave. Terapia: - Evitare il contatto con fave - Adeguata idratazione per salvaguardare funzione renale - Eventuali trasfusioni - Evitare una serie di farmaci - Rischio stabilito di causare emolisi - Nitrofurantoina - Chinolonici - Sulfonamidi: cotrimoxazolo - Primachina - Rischio probabile di causare emolisi - Aspirina - Clorochina - Probenecid - Chinidina - Chinino b3. Anemia emolitica autoimmune - Da anticorpi caldi (Coombs positivo per IgG) - Idiopatica o associata a neoplasia, collagenopatia, farmaci - Aptoglobina ridotta, LDH alto - Terapia: della malattia di base, cortisone (prednisone 1-2 mg/kg), splenectomia, sospensione farmaci responsabili, ac. folico. Trasfusione G.R. ? Da anticorpi freddi (Coombs positivo C3) - Episodi di emolisi extravascolare e crisi vasocclusive da freddo - Cronica da paraproteina o acuta e transitoria dopo infezione - Terapia: della malattia di base e solo supporto per la fase acuta

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16. Alterazioni della tiroide

IPOTIROIDISMO Ipotiroidismo primario Malattia di Hashimoto (causa pi frequente) Iatrogeno (per tiroidectomia, terapia radiometabolica) Dosaggio TSH molto elevato, fT4 normale-basso Ipotiroidismo secondario Da ridotta secrezione di TSH Dosaggio TSH normale-basso; fT4 basso Terapia: Tiroxina per tutta la vita. Si inizia con un dosaggio molto basso (12.5-25 mg/die al mattino a digiuno) per crescere progressivamente (fino a 75-150 mg/die): nellipotiroidismo primario fino a normalizzazione del TSH (controlli prima trimestrali, poi annuali) nellipotiroidismo secondario fino a normalizzazione fT4 IPERTIROIDISMO Morbo di Basedow Gozzo multinodulare tossico Adenoma di Plummer Iodio-indotto (mezzi di contrasto, amiodarone) Tiroidite subacuta (transitoria) Tiroidite postpartum (transitoria) Per eccessiva assunzione di tiroxina La diagnosi differenziale indispensabile per la terapia che si basa su radioiodio, tionamidi e tiroidectomia. Sono indispensabili controlli periodici in quanto lipertiroidismo pu recidivare oppure pu insorgere ipotiroidismo. Terapia sintomatica b-bloccanti: riducono cardiopalmo, tremore, ansia - Atenololo 25-50 mg/d per os - Propanololo 20-40 mg/d per os Verapamil per tachicardia Opzioni terapeutiche Tionamidi: per 6-24 mesi; monitorare il livello di fT4. - Tiamazolo/metimazolo 10-60 mg/d - Propiltiouracile (inibisce la sintesi di ormoni e la conversione periferica di T4 in T3): iniziare con 100-200 mg x 3/d per os [non in vendita in Italia] Terapia radiometabolica (eccetto gravidanza) Tiroidectomia subtotale/totale

17. Diabete mellito

Tipo 1 da distruzione immunomediata delle cellule b del pancreas Tipo 2 gruppo eterogeneo caratterizzato da gradi variabili di insulino-resistenza, alterata secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosio - Secondario a malattie del pancreas esocrino, a pancreasectomia, a malattie endocrine (es. Cushing), alluso di farmaci - Gestazionale (complica il 4% delle gravidanze e di solito si risolve dopo il parto) Diagnosi: effettuata tramite il rilevamento di una glicemia a digiuno >126 mg/dl in almeno 2 rilievi e con la curva da carico di glucosio. Terapia: ha come obiettivi alleviare i sintomi, raggiungere un buon compenso metabolico e prevenire le complicanze acute e croniche. Si basa sul monitoraggio autogestito della glicemia, sul controllo periodico di Hb glicata, fruttosamina e chetonuria, sulleducazione del pz a gestire la sua malattia, sulla dieta e sullesercizio fisico, che migliora la sensibilit allinsulina, riduce la glicemia a digiuno e postprandiale, assicura effetti positivi metabolici, cardiovascolari e psicologici, nonch sui farmaci. Dieta: 40-45 cal/kg/d: magro o giovane in crescita o che svolge attivit fisica 30-35 cal/kg/d: non obeso di media et 25 cal/kg/d: sovrappeso o ospedalizzato -

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Suddivisione delle calorie nellarco della giornata: 2/11 colazione, 3/11 pranzo, 3/11 cena, tre spuntini da 1/11. Suddivisione delle calorie fra i vari costituenti: - 50-60% zuccheri (4 cal/g): 80% complessi (polisaccaridi: amidi di cereali e leguminose) e 20% semplici - 10-20% proteine (4 cal/g): 50% di origine vegetale - <30% grassi (9 cal/g). privilegiare grassi di origine vegetale (ricchi di polinsaturi); grassi saturi <30% Alcool (9 cal/g): ridurre lapporto; infatti favorisce lacidosi lattica, pu aggravare neuropatia e ipertrigliceridemia, ostacola la gliconeogenesi Fibre alimentari (crusca con almeno 40% di fibre): aggiungerne alla dieta 40 g/d; riducono colesterolo, trigliceridi e, con meccanismo non chiaro, lassorbimento dei carboidrati Sali minerali e vitamine sulla base del fabbisogno Dolcificanti: saccarina o aspartame (ac. aspartico e fenilalanina)

Insulina Umana e analoghe Semisintetica: ottenuta dalla suina sostituendo Inizio Picco Durata Durata Insuline lalanina con la treonina alla fine della catena B (h) (h) effetto (h) max (h) Biosintetica: prodotta con la tecnica del DNA Lispro 0,1-0,5 0,5-2,5 3-4 ricombinante da E. coli e, pi recentemente, dal Aspart 0,1-0,3 0,5-1,5 4-6 lievito del pane Glargine 2-4 nessuno 20-24 Lispro: prodotta con la tecnica del DNA Regolare 0,5-1 2-3 8-10 4-6 ricombinante con una lisina e una prolina in NPH 2-4 4-10 12-18 14-18 posizione 28-29 invertite; azione rapida e breve Lenta 2-4 4-12 12-20 16-20 Aspart: insulina pronta; differisce dalla umana Ultralenta 6-10 10-16 18-24 20 per la sostituzione in posizione 28 della catena b della prolina con acido aspartico Glargine: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; azione inizia dopo 1.5 h, la durata di 20 h Suina: differisce da quella umana per un AA della catena B Bovina: differisce per tre AA da quella umana La risposta anticorpale massima con linsulina bovina e minima con quella umana; oggi un nuovo trattamento deve iniziare con insulina umana o analoga. Ipoglicemizzanti orali Antidiabetici orali a. Solfaniluree b. Biguanidi c. Inibitori degli enzimi intestinali d. Glitazoni e. Meglitinidi a. Solfaniluree (derivati sulfamidici) - Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas - Diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato - Trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici allinsulina Di scelta nei pazienti normopeso Controindicate in gravidanza, allattamento, insufficienza renale, cirrosi epatica, allergie, condizioni acute di stress (infezioni, episodi cardiovascolari acuti, interventi chirurgici). Solfaniluree 1 generazione - Tolbutamide cp 0.5 g: 1-4 cp/d - Clorpropamide cp 0.25 g: 1-2 cp/d Solfaniluree 2 generazione - Glibenclamide cp 5 mg: 1-2 cp/d - Glipizide cp 5 mg: 1-2 cp/d - Glicazide cp 80 mg: - 1 cp prima dei pasti - Glimepiride cp 2 mg: 1 cp/d Effetti collaterali: crisi ipoglicemiche, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, iposodiemia, potenziamento azione insulinica, aumento di peso, ecc. Interferenze farmacologiche - Farmaci che antagonizzano leffetto ipoglicemizzante (diuretici tiazidici, corticosteroidi, estrogeni, fenilidantoina, ecc.)

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Farmaci che potenziano leffetto ipoglicemizzante (cumarinici, salicilati, fenilbutazone, propanololo, clofibrato, etanolo, ecc.)

b. Biguanidi - Aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello periferico - Diminuiscono la gluconeogenesi epatica - Diminuiscono lassorbimento intestinale del glucosio - Aumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti adiposi - Inibiscono il glucagone Di scelta nei pazienti in sovrappeso Non provocano ipoglicemie Agiscono solo nei diabetici Vanno sospese prima di interventi chirurgici o indagini con mezzo di contrasto (angiografie, urografie, ecc) che possono ridurre temporaneamente la funzione renale e predisporre allacidosi lattica. Metformina cp 500 mg: 2-4 cp/d Fenformina (in commercio solo in associazione a solfaniluree) Effetti collaterali: nausea, astenia, vomito, stipsi, diarrea, sapore metallico in bocca, dimagrimento, acidosi lattica letale. Controindicazioni allimpiego delle biguanidi: insufficienza epatica o renale, ipossia tissutale, abuso di alcoolici, pancreatite, dopo interventi chirurgici, terapia intensiva, anziani, gravidanza, storia di acidosi lattica, impiego di mezzi di contrasto ev. c. Inibitori degli enzimi intestinali In monoterapia, associati alla dieta o in associazione ad una solfanilurea riducono la glicemia postprandiale e lHb glicata. Acarbosio cp 100 mg: oligosaccaride di origine microbica, rallenta lassorbimento degli zuccheri inibendo gli enzimi intestinali a glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello della mucosa del tenue. 25-100 mg 10 prima dei pasti Effetti collaterali locali: flatulenza, diarrea, meteorismo, ridotto assorbimento del Fe Pu essere associato a solfaniluree, ma non a metformina Controindicazioni: gravidanza, enteropatie d. Glitazoni Troglitazone (ritirato dal commercio per tossicit epatica). - Meccanismo di azione: riduce le resistenze allinsulina, la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato, la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumenta la captazione e lutilizzazione di glucosio nel muscolo scheletrico - Riduce glicemia e ipertrigliceridemia, non provoca ipoglicemia, pu determinare aumento ponderale - Effetti collaterali: tossicit epatica Rosiglitazone - Stessa efficacia del troglitazone - Finora non rilevata tossicit epatica Pioglitazone - Unico approvato dalla FDA per luso in associazione allinsulina e. Meglitinidi Repaglinide - Stimola la liberazione di insulina anche se non ha nella struttura la solfanilurea, provoca meno ipoglicemie - Dosaggio 1-4 mg 30 prima dei pasti - Pu essere impiegato solo o in associazione alla metformina - Utile in corso di insufficienza renale cronica Indicazioni alla terapia insulinica e controindicazioni agli antidiabetici orali - Diabete giovanile - Intolleranza agli antidiabetici orali - Diabete instabile delladulto - Gravidanza - Diabete con tendenza alla chetoacidosi - Insufficienza renale - Pazienti con infezioni frequenti e gravi - Insufficienza epatica severa - Pazienti in preparazione per interventi - Coma diabetico chetoacidosico chirurgici - Paziente acuto

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DIABETE MELLITO TIPO 1 Obiettivi ottimali da raggiungere Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl Hb glicata <7% Insulina s.c.: fabbisogno teorico 0.5-0.75 U/kg/d. Iniziare con un dosaggio minore del fabbisogno previsto, suddiviso in 2/3 al mattino e 1/3 alla sera, dei quali 2/3 intermedia e 1/3 rapida. In seguito si adatta il dosaggio sulla base dellautocontrollo della glicemia preprandiale e prima di coricarsi. Se somministrazioni multiple: 40-50% insulina intermedia o protratta in 1-2 somministrazioni (insulinizzazione) 50-60% insulina rapida suddivisa prima dei tre pasti (empiricamente o sulla base del contenuto di carboidrati) Alcuni problemi particolari: Iperglicemia del mattino - Troppo cibo o basso dosaggio serale: aumentare dose serale NPH - Effetto Somogy: iperglicemia del mattino dopo ipoglicemia notturna: graduale riduzione del dosaggio serale - Sindrome dellalba: ridotta sensibilit tissutale allinsulina nelle prime ore del mattino (5-8) forse in rapporto a picchi del STH Fattori che aumentano la richiesta di insulina - Aumento del peso - Aumento del cibo - Gravidanza - Infezioni - Ipertiroidismo, acromegalia, ipersurrenalismo - Farmaci iperglicemizzanti: cortisone, estroprogestinici, difenilidantoina, diuretici - Fumo Farmaci ipoglicemizzanti - Salicilati, fenilbutazone, dicumarolici, morfina, barbiturici DIABETE MELLITO TIPO 2 Obiettivi ottimali da raggiungere Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl Hb glicata <7% Calo ponderale in pazienti in sovrappeso Antidiabetici orali Insulina - Se iperglicemia refrattaria alla terapia orale - Se complicanze - In gravidanza - In condizioni in cui sono controindicati gli antidiabetici orali CHETOACIDOSI DIABETICA COMA DIABETICO CHETOACIDOSICO Glicemia >250 pH <7.3 Bicarbonati <15 mEq/l Chetoni nel siero Insulina: bassi dosaggi del tipo rapido: 0.1 U/kg e.v. seguiti da 0.1 U/kg/h in infusione continua (glicemia non deve scendere di oltre 50 mg/h per rischio edema cerebrale); se glicemia non scende raddoppiare i dosaggi; se glicemia <300 dimezzare i dosaggi. Nelle prime 12-24 ore mantenere glicemia non <200, e continuare insulina ev fino a scomparsa di chetoni nelle urine Liquidi: vigorosa terapia reidratante con soluzione fisiologica (NaCl 0.9%): 1 litro nella prima ora poi calare fino a circa 4.5 ml/kg/h (ipotonica se ipernatremia). Glucosate al 5% quando glicemia <250, per evitare ipoglicemie Concentrazione Dose da somministrare Elettroliti: K - Potassio 10 mEq/h controllando potassiemia ed ECG. Non < 3 mEq/l 0.8 mEq/kg/h somministrare insulina prima di avere reintegrato il K. 3-4 0.6 - Bicarbonato: usarlo solo se pH <7.1 o K >6.5: 50-100 4-5 0.3 mEq/l ipotonica, fino a riportare pH >7,2 e bicarbonati >12 5-6 0.2 mEq/l. >6 no

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Cateterizzare il paziente SNG, se necessario Terapia antimicrobica se infezioni Controllo orario della glicemia Eparina a basso peso molecolare (per prevenzione TVP)

COMA IPEROSMOLARE Glicemia >600 Osmolarit >310 mOsm/l Osmolarit mOsm/l = 2 [Na + K] + [glucosio (mg/dl)/18] pH >7.3 Bicarbonati >14 mEq/l Gap anionico normale <14 mEq/l Insulina del tipo rapido a dosaggi pi bassi rispetto al coma cheto-acidosico: 0.05-0.1 U/kg/h Liquidi: terapia reidratante fino a 4-6 litri in 8-10 h (iniziare da 1-2 l/h, poi calare fino a 150250 ml/h) - soluzione ipotonica (NaCl 0.45%) se Na >155 - soluzione fisiologica (NaCl 0.9%) se il paziente in coma - glucosata 5% 500 ml + 8 U insulina rapida se glicemia <300, per evitare ipoglicemie - pu essere necessario somministrare albumina o sangue Elettroliti - Sulla base delle necessit: potassio 10 mEq/h fino a controllo (controllare potassiemia, fosfatemia, ECG) Controllare equilibrio acido-base Cateterizzare il paziente SNG se necessario Terapia antimicrobica se infezioni Controllo orario glicemia COMA DA ACIDOSI LATTICA pH <7.3 Bicarbonati <15 mEq/l Gap anionico >15 mEq/l Lattato sierico >5 mmol/l Chetoni assenti Pu essere provocato dalle biguanidi (fenformina); ha mortalit elevata. Ristabilire la perfusione tissutale - Dopamina se c shock - Trattamento della ipossia Alcalinizzanti: bicarbonato 70-80 mEq/h inizialmente e poi in base alle necessit (mantenere pH >7.2) Emodialisi: pu essere utile se bicarbonato mal tollerato COMA IPOGLICEMICO IATROGENO (DA ANTIDIABETICI O INSULINA) Glucosata e.v. 20 ml al 33% poi al 10% Glucagone 1 mg i.m. o s.c.

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18. Iperdislipidemie
Target dei valori di LDL (mg/dl) <130 nel soggetto normale <100 nel soggetto con rischio medio < 70 nel soggetto con rischio elevato

a. Dieta: va fatta per alcuni mesi prima di iniziare la terapia farmacologica.

Ipocalorica, se eccesso ponderale Colesterolo <300 mg/d Grassi <30% (10% saturi, 10% monoinsaturi, 10% polinsaturi) Se ipertrigliceridemia: no alcool, ipoglicidica, povera di grassi Alcuni suggerimenti: Evitare cibi ricchi in colesterolo: uova, carni grasse, fegato Preferibili gli acidi grassi vegetali (olio di mais, di soia crudi) a quelli animali (burro, latte intero, panna, insaccati, certi formaggi) Abbondanti fibre vegetali: frutta, crusca, verdura Utili le leguminose: fagioli, piselli ecc. Dieta a base di soia Uso controllato di caff e alcoolici Non fumare Attivit fisica: se fatta costantemente (30-40 minuti di esercizio aerobico 3-4 volte alla settimana) aumenta HDL e riduce LDL e VLDL

b. Inibitori della HMG-CoA reduttasi Statine (nota 13) Simvastatina cp 10-20 mg: riduce colesterolemia del 40% Pravastatina cp 20 mg: riduce colesterolemia del 35% Fluvastatina cp 40 mg: riduce colesterolemia del 25% Atorvastatina cp 10-20-40 mg: riduce colesterolemia del 50% e trigliceridi
Monosomministrazione serale (la sintesi del colesterolo massima fra le 24 e le 3); hanno effetto massimo dopo 4-6 settimane. Effetti collaterali: disturbi intestinali, mialgie, rabdomiolisi, cefalea, nausea, prurito, aumento transaminasi. Lassociazione con gemfibrozil, eritromicina, ciclosporina predispone a miopatia e rabdomiolisi.

c. Ezetimibe
Riduce lassorbimento intestinale del colesterolo agendo a livello dellorletto a spazzola dellintestino tenue, si trova in commercio in Italia dal novembre 05, per ora solo in associazione con la simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg). Non agisce sui trigliceridi. Evitare in caso di epatopatie Rischio di miopatie se associato a ciclosporina

d. Derivati dellacido nicotinico

Acipimox cp 250 mg. pi attivo sulle ipertrigliceridemie.

e. Fibrati Gemfibrozil cp 600 mg; riduce trigliceridi del 25% e colesterolo del 10%
Bezafibrato cp 200-400 mg Fenofibrato cp 200 mg Effetti collaterali: disturbi intestinali, alopecia, dolori scheletrici, anemia, leucopenia. Lassociazione con statine predispone a miopatia e rabdomiolisi.

f. Resine sequestranti sali biliari

Bloccano i sali biliari a livello intestinale con conseguente ridotto assorbimento del colesterolo; sono di 1 scelta solo in bambini e in gravidanza. Colestiramina bustine 4 g. Va assunto prima dei pasti

g. Altri farmaci
Ormoni tiroidei Neomicina (antibiotico ad azione topica intestinale) Estrogeni (nelle donne in post-menopausa) Tiadenolo (azione simile a clofibrato, ma strutturalmente diverso) Grassi omega-3 Carbone attivato

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LDL-aferesi

18b. Iperuricemia
Pu essere primitiva o secondaria (da iperproduzione o da ridotta escrezione). ATTACCO ACUTO DI GOTTA riposo, applicazione di ghiaccio FANS (indometacina, naproxene, diclofenac) [salicilati di solito inefficaci] Colchicina (oggi di 2 scelta) Cortisonici: utili in pazienti che non rispondono a FANS Non iniziare il trattamento per luricemia in vicinanza dellattacco acuto, ma aspettare almeno 2 mesi (c rischio che diventi refrattario). importante evitare farmaci che possono scatenare lattacco acuto bloccando eliminazione di ac. urico: diuretici, acido nicotinico, etambutolo, alcool. TERAPIA CRONICA (mantenere uricemia <6 mg/dl) Dieta: escludere cibi particolarmente ricchi di purine (acciughe, aringhe, sardine, crostacei, fegato, animelle, rognoni, selvaggina); abbondante introduzione di liquidi Uricosurici (ma possono favorire formazione di calcolosi renale: alcalinizzare le urine) - Probenecid, sulfinpirazone, benziodarone Inibitori della uricogenesi: Allopurinolo 100-300 mg al mattino Uricolitici: Rasburicasi: per il trattamento ev delliperuricemia grave da lisi tumorale in caso di neoplasie ematologiche (alto costo) Indicazioni alla terapia farmacologica Iperuricemia asintomatica >13 mg/dl nelluomo e >10 mg/dl nella donna Uricosuria >1100 mg/d Chemio o radioterapia Frequenti crisi (>4/anno) Tofi Artropatia gottosa Calcolosi renale di gotta

19. Osteoporosi
Prevenzione Attivit fisica No fumo, ridurre alcool e caff Attenzione ai fattori favorenti: menopausa, cortisone, insufficienza renale cronica, ipertiroidismo, immobilizzazione prolungata Ca Vit D Dieta ricca di latte e latticini, Ca e vit. D 19-50 aa. 1000 mg/d 200 U/d 1200 mg/d 400 U/d (600 >70aa) Densitometria ossea: utile per stabilire la necessit di instaurare la >50 aa terapia per prevenire o trattare losteoporosi Estrogeni: aumentano la massa ossea riducendone il riassorbimento. Tuttavia, per laumento del rischio di Ca endometriale (rischio ridotto con lassociazione di un progestinico) e della mammella, e per laumento del rischio cardiovascolare oggi non sono di prima scelta se la menopausa non sintomatica. Terapia Raloxifene: modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni, ha effetto simil-estrogenico su osso e cardiovascolare, effetto antiestrogenico su utero e mammella con minor rischio di tumori della mammella. Effetti collaterali: rischio tromboembolico, crampi, vampate di calore Difosfonati: inibiscono gli osteoclasti riducendo il riassorbimento osseo. Sono efficaci nel prevenire le fratture nelle donne in menopausa con osteoporosi. - Alendronato 5 (prevenzione) 10 (trattamento) mg/d - Risedronato 5 mg/d o 35 mg/sett. Effetti collaterali: epigastralgie, esofagite, dolore addominale, diarrea - Zoledronato ev. Calcitonina: inibisce il paratormone e diminuisce il riassorbimento osseo mediante inibizione degli osteoclasti. Oggi poco impiegata dopo un periodo di entusiasmo. Paratormone ricombinante: aumenta la densit dellosso stimolandone la formazione Tibolone: steroide per os con lieve azione estrogenica, progestinica e debolmente androgenica Osteomalacia Ricerca e rimozione delle cause, quali deficienze dietetiche, malassorbimento, terapia anticonvulsivante. Vitamina D: 50.000 U/d poi ogni 1-2 settimane per 6-12 mesi, poi 400 U/d

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 Calcio: 800 mg/d (utile ed economico carbonato di Ca) Fosforo: 2-4 g/d se fosfaturia Alcalinizzanti se c acidosi tubulare renale 20. Artrite reumatoide e malattie del connettivo
ARTRITE REUMATOIDE Malattia sistemica caratterizzata da infiammazione simmetrica dei tessuti sinoviali, da manifestazioni extraarticolari (noduli reumatoidi, fibrosi polmonare, sierositi, vasculiti) e dalla presenza nel siero del fattore reumatoide. Sindrome di Felty: AR con splenomegalia e granulocitopenia. Ha decorso cronico e progressivo; il trattamento combinato medico, riabilitativo e chirurgico. Scopi del trattamento: - soppressione dellinfiammazione articolare e degli altri tessuti - mantenimento della funzione articolare e muscolare e prevenzione delle deformit - riparazione del danno articolare per alleviare il dolore e migliorare la funzione Nel caso di articolazione infiammata in modo sproporzionato considerare la possibilit della coesistenza di una artrite settica. Terapia farmacologica FANS (es. naproxene, ibuprofene, ecc.) e inibitori della Cox-2 (alcuni ritirati dal commercio: es. rofecoxib): costituiscono la terapia iniziale, sono dei sintomatici. Preferire i preparati a lunga durata di azione Corticosteroidi: sono tra i pi potenti antinfiammatori ma non modificano la storia naturale della malattia. Una volta iniziati difficile sospenderli. Indicazioni allimpiego: - Terapia sintomatica in attesa di azione degli immunosoppressori - Sinovite persistente nonostante le altre terapie - Gravi sintomi generali o extra-articolari Dosaggio: Prednisone da 5 mg/d per os fino a 1 mg/kg/d. possibile la somministrazione intra-articolare Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs: DMARD (immuno-modulatori e immunosoppressori): incidono sulla storia naturale della malattia ritardando la progressione delle erosioni ossee e la perdita di cartilagine. Non hanno immediato effetto analgesico (utilizzati in aggiunta a FANS o corticosteroidi), hanno un inizio di azione lento e richiedono regolare monitoraggio degli effetti collaterali. - Idrossiclorochina, sulfasalazina: scelta iniziale per AR lieve - Metotrexato: scelta iniziale per AR medio-severa. Iniziare con basse dosi 7.5-15 mg/sett. Provoca intolleranza gastrointestinale, tossicit midollare, tossicit epatica, polmonite da ipersensibilit; la tossicit ridotta dalla somministrazione di acido folico - Leflunomide: inibitore della sintesi pirimidinica (efficace come i precedenti) - Inibitori del TNF (etanercept s.c., infliximab e.v.): utilizzati soli o in combinazione ai precedenti se insoddisfacente la risposta ai precedenti - Anakinra: antagonista del recettore dellinterleuchina-1 - Azatioprina: immunosoppressore, pu essere efficace in pazienti con AR refrattaria e vasculite - Sali doro: oggi poco impiegati, sostituiti dal metotrexato - Penicillamina: ormai utilizzata solo in pazienti che non tollerano altre terapia Proposte terapeutiche: Iniziare con un FANS e un DMARD 1. Idrossiclorochina: se AR lieve 2. Insuccesso con idrossiclorochina sulfasalazina 1. Metotrexato: se AR moderata/severa 2. Insuccesso con metotrexato leflunomide Inibitori TNF in sostituzione o in associazione a metotrexato se inefficace o anche come DMARD di prima scelta Terapia di associazione pu essere pi efficace di monoterapia Procedure chirurgiche-ortopediche - Sinoviectomia - Sostituzione articolare - Artrodesi Altri provvedimenti combinati - Buon rapporto fra attivit fisica e riposo

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Fisioterapisti, psicologi, infermieri, sociologi

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO LES Malattia multisistemica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da autoanticorpi antinucleo. Ha decorso variabile ed imprevedibile con manifestazioni cliniche estremamente variabili: da fatica, malessere, artrite, artralgie, febbre, eritema e sierosite fino a forme severe con trombocitopenia, anemia emolitica, nefrite, encefalite, vasculite, polmonite, miosite, miocardite. Il LES pu recidivare nel terzo trimestre di gravidanza e nel periodo vicino al parto Terapia farmacologica: molte sono forme benigne che richiedono solo terapia di supporto e pochi farmaci. FANS, Inibitori della Cox-2: controllano le artralgie ma non altre manifestazioni cliniche. Evitarne limpiego se c nefrite, per la epato-nefrotossicit. Idrossiclorochina: utile nel trattamento di eritema, artralgie, LES cutaneo Corticosteroidi: d utilizzare nei pazienti con glomerulonefrite, interessamento del SNC, anemia emolitica e con manifestazioni debilitanti e refrattarie alle terapie. - Prednisone 1-2 mg/kg/d in dosi refratte, poi calo del dosaggio del 10% ogni 7 gg Immunosoppressori: in pazienti complessi (vedi cortisone) e/o con importanti effetti collaterali degli steroidi - Ciclofosfamide - Azatioprina - Metotrexate Plasmaferesi: ha risultati transitori, ma spesso notevoli SCLERODERMIA Malattia sistemica ad eziologia sconosciuta caratterizzata da ispessimento e indurimento della cute e dei visceri. Pu essere diffusa o limitata (sindrome CREST calcinosi, Raynaud, esofagite, sclerodattilia, teleangectasie). Terapia Evitare lesposizione al freddo Fisioterapia per evitare le contratture Ridurre il reflusso gastro-esofageo (IPP) Nessun farmaco in grado di influenzare la storia naturale della malattia POLIMIOSITE DERMATOMIOSITE paraneoplastica nel 25% dei pazienti di et >40 anni Nelle forme primitive: Prednisone 1 mg/kg/d per un mese, poi a scalare: dose di mantenimento oltre 2 anni Immunosoppressori POLIMIALGIA REUMATICA Prednisone 0.5 mg/kg/d per un mese, poi a scalare: dose di mantenimento 2 anni POLIMIALGIA REUMATICA + ARTERITE TEMPORALE Prednisone 1-2 mg/kg/d per un mese, poi a scalare: dose di mantenimento oltre 2 anni

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21. Tubercolosi
Malattia sistemica causata da M. tubercolosis. In Italia si osservato un incremento del numero dei casi a partire dalla met degli anni 80 per diffusione dellinfezione da HIV e immigrazione da paesi ad elevata prevalenza. Da riattivazione di infezione primaria o da recente acquisizione. Localizzazioni: polmonare (pi frequente) o extra (infonodale, genitourinaria, ossea, disseminazione miliare, meningite, pericardite, peritonite). Diagnosi: coltura (anche sistemi di coltura radiometrici e sonde di DNA specie-specifiche) e antibiogramma su tutti gli isolati iniziali e su quelli dei pazienti non responsivi alla terapia. Prevenzione 1. Identificazione dei casi contagiosi e loro appropriato trattamento 2. Vaccinazione con BCG: bacillo di Calmette-Guerin da ceppo attenuato di M. Bovis. Esistono molti vaccini preparati con BCG con diversa efficacia (0-80%); in Italia la vaccinazione con BCG obbligatoria dal 1970 per alcune categorie di persone negative allintradermoreazione: - Soggetti di et compresa fra 5 e 15 anni, figli di tubercolotici o abitanti in nuclei familiari di ammalati o ex ammalati di tubercolosi - Figli di personale di assistenza in sanatori - Soldati allarruolamento - Addetti agli ospedali, cliniche ed ospedali psichiatrici - Persone tra i 5 e 15 anni che vivono in zone depresse ad alta morbosit - Controindicata in pazienti con infezione HIV sintomatica 3. Chemioprofilassi (terapia della TBC latente): il test Reazione Gruppo a rischio tubercolina (mm) cutaneo alla tubercolina lunico mezzo per diagnosticare una TBC latente. Il 5% dei soggetti con Infezione HIV 5 TBC latente sviluppa la malattia tubercolare attiva Contatti stretti 5 entro 2 anni dallinfezione, e i candidati alla Lesioni fibrotiche al Rx torace 5 chemioprofilassi vengono identificati sottoponendo a Soggetti infettati recentemente 10 test cutaneo con PPD (derivato proteico purificato) gli Condizioni mediche a rischio elevato* 10 * diabete, terapia prolungata con corticosteroidi, terapia appartenenti a gruppi a rischio elevato immunosoppressiva, tossicodipendenza, alcune malattie Va somministrata dopo aver escluso la TBC attiva. ematologiche, malattia renale allo stadio terminale - Isoniazide 300 mg/d per 9 mesi - in alternativa Rifampicina 600 mg/d per 4 mesi - oppure Rifampicina 600 mg/d + Pirazinamide 20-25 mg/Kg per 2 mesi Terapia della TBC: somministrare in contemporanea almeno due agenti a cui il batterio sia sensibile (riduce il rischio di resistenze) con un trattamento protratto per un lungo periodo (tempo di riproduzione dei micobatteri molto lungo). Spesso laderenza a regimi polifarmacologici protratti scarsa. Farmaci di 1 scelta: isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo, streptomicina. Sono dotati di attivit battericida e sterilizzatrice. Isoniazide: il pi efficace, meno tossico, meno costoso - Posologia: 10 mg/kg/d per os. Nelladulto 300 mg/d - Metabolizzato a livello epatico, metaboliti eliminati per via renale - Effetti collaterali: neuropatie (associare 10-25 mg /d di piridossina-B6), convulsioni, atassia, epatotossicit - Controindicazioni: epatopatie Rifampicina - Posologia: 600 mg/d per os - Eliminazione per via biliare e renale - Effetti collaterali: disturbi intestinali, epatotossicit, alterazioni ematologiche (trombocitopenia, anemia emolitica, leucopenia), nefrite interstiziale, uveite, dismenorrea, sd simil influenzale. I liquidi biologici possono colorarsi di rosso (anche le lenti a contatto). - Ha importanti interazioni farmacologiche, in particolare riduce lattivit di analgesici, -bloccanti, glucocorticoidi, ipoglicemizzanti orali, contraccettivi, verapamil, warfarin Pirazinamide - Posologia: bambini 15-30 mg/Kg/d per os; adulti <50 Kg = 1.5 g/d; >50 Kg = 2 g/d; >75 Kg = 2.5 g/d - Metabolizzato a livello epatico, eliminato per via renale - Effetti collaterali: epatotossicit, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, artralgie, iperuricemia

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- Controindicazioni: gravidanza Etambutolo - Posologia: 20 mg/kg/d per 2 mesi, poi 15 mg/Kg/d per os - Eliminazione per via renale - Effetti collaterali: neurite ottica, aumento transaminasi, dermatiti, artralgie, febbre, iperuricemia, reazioni anafilattiche Streptomicina: aminoglicoside, utilizzato come sostituto delletambutolo nei casi di M. Tubercolosis resistente. Non supera la barriera emato-encefalica. - Posologia: 15 mg/Kg/d i.m. - Effetti collaterali (10-20%): tossicit sull VIII n.c., tossicit renale, febbre, vertigini

Farmaci di 2 scelta: rifabutina, chinolonici, capreomicina, amikacina, kanamicina, acido paraminosalicilico (PAS), tiacetazone, etionamide, cicloserina. Da utilizzare per forme farmacoresistenti o quando i farmaci di prima scelta non possono essere impiegati. Cortisone: uso controverso, pu essere associato in forma miliare ipertossica, nelle pericarditi, pleuriti, peritoniti, meningiti. Terapia chirurgica: oggi impiegata raramente. SCHEMI DI TERAPIA 1. TBC polmonare Fase iniziale battericida durata 2 mesi: deve di norma includere 4 farmaci. Isonizide + rifampicina + pirazinamide + etambutolo (o streptomicina, a scelta fino ai risultati dei test di sensibilit) Fase di consolidamento durata 4 mesi: Isoniazide + rifampicina; se il paziente a rischio di deficit vitaminico (alcolismo, denutrizione, gravidanza, HIV, ecc) associare Piridossina (10-25 mg/d) Schemi alternativi isoniazide + rifampicina + pirazinamide per 6 mesi isoniazide + rifampicina per 9 mesi rifampicina + etambutolo per 12 mesi isoniazide + etambutolo per 18-24 mesi 2. TBC extra-polmonare: negli adulti pu essere trattata nello stesso modo della localizzazione polmonare con regimi terapeutici di 6-9 mesi. 3. TBC in gravidanza Isoniazide e rifampicina per 9 mesi Letambutolo pu essere inizialmente impiegato Evitare pirazinamide e streptomicina Associare piridossina 4. TBC farmaco-resistente: comparsa in Italia dagli anni 90. Resistenza primitiva: in pazienti mai trattati prima; resistenza acquisita: insorta durante trattamento, spesso conseguente a monoterapia, o alla non corretta assunzione della terapia. Resistenza all isoniazide (forma pi comune): sospendere il farmaco e mantenere i restanti tre per tutta la durata del trattamento. Resistenza a isoniazide + rifampicina o multifarmacoresistenza: effettuare lantibiogramma. Utilizzare almeno tre farmaci a cui il microrganismo sia sensibile Proseguire per almeno 12 mesi (possibilmente 24) dopo la negativizzazione dei colturali Consultare centri esperti Proposte per aumentare la compliance al trattamento Adoperare schemi intermittenti (3 volte/settimana o tutti i giorni per 2 mesi poi 2 volte/settimana), formulazioni di combinazioni di pi farmaci, educazione del paziente e supervisione. Monitoraggio effetti collaterali della terapia: emogramma, funzione epatica e renale, controlli mensili della vista durante lassunzione di etambutolo, istruzione del paziente. Valutazione della risposta alla terapia Esami batteriologici-colturali (ove possibile) ogni 1-2 sett fino a negativizzazione poi 1/mese Esami clinico-strumentali

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Se fallimento terapia: aggiungere almeno 2, preferibilmente 3 farmaci, che non siano mai stati utilizzati. Se recidive: iniziare con tutti i 5 farmaci di prima scelta.

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22. Stati febbrili e sepsi

FEBBRE Rialzo della temperatura corporea che supera le normali variazioni giornaliere: febbricola, febbre, iperpiressia. Misurazione: ascellare, timpanica, orale, rettale. Tipi di febbre: febbricola, intermittente, remittente, ondulante, erratica, ricorrente (terzana, quartana) Si sottolinea il ruolo fondamentale di anamnesi, esame obiettivo, indagini di laboratorio e strumentali, esami microbiologici; la maggior parte delle febbri di origine virale, quindi a risoluzione spontanea. Luso routinario di antipiretici non giustificato e pu mascherare il quadro clinico Obiettivi del trattamento della febbre - ridurre lelevata soglia ipotalamica - facilitare la dispersione di calore Non vi evidenza che la febbre faciliti il recupero da una infezione o che stimoli il sistema immunitario. Trattare la febbre non rallenta la risoluzione delle comuni infezioni virali o batteriche. La terapia della febbre con antipiretici riduce anche i sintomi sistemici associati come cefalea, mialgie e artralgie; la febbre incrementa il fabbisogno di ossigeno e pu aggravare una preesistente insufficienza cardiaca, polmonare o cerebrovascolare. Nei bambini con anamnesi di convulsioni ridurre la febbre in maniera aggressiva per rischio recidive . Terapia reidratante: importante in bambini e anziani Terapia con mezzi fisici: - materassi termici: solo nei casi pi gravi per rischio ipotermia - bagni freddi o borse di ghiaccio da sconsigliare; meglio bagnare il corpo con acqua tiepida Terapia farmacologica Paracetamolo: di 1 scelta Acido acetilsalicilico: non consigliato come solo antipiretico (gastrolesivo, effetto su coagulazione e piastrine, interazione con dicumarolici, sindrome di Reye nel bambino: encefalopatia e steatosi epatica) Ibuprofene (FANS): azione rapida e pi duratura del paracetamolo; gastrolesivo, interferisce con aggregazione piastrinica Vie di somministrazione: orale, parenterale, rettale. Anche i glucocorticoidi hanno effetto antipiretico. BATTERIEMIA Presenza di batteri nel torrente sanguigno SEPSI Grave infezione, localizzata o batteriemica, accompagnata da manifestazioni sistemiche di infiammazione. Quadro tipico: segni sistemici di infezione con tachipnea, brividi, picco febbrile. - Infezioni sovradiaframmatiche pi frequentemente G+ - Infezioni sottodiaframmatiche pi frequentemente GTerapia: rimuovere presidi invasivi che potrebbero essere responsabili (es. cateteri endovascolari o urinari); iniziare antibioticoterapia empirica dopo aver raccolto le emocoltura e procedere al drenaggio o intervento chirurgico di eventuali raccolte. Il ritardo comporta aumento della mortalit. SHOCK SETTICO Lo shock una condizione clinica in cui si ha una diffusa, marcata riduzione della perfusione tissutale che, se dura nel tempo, porta ad una generalizzata compromissione delle funzioni cellulari. La riduzione del flusso la conseguenza di una insufficiente gittata cardiaca o di maldistribuzione del flusso periferico, in genere accompagnata da ridotta circolazione periferica, ipotensione e contrazione della diuresi. Emergenza ad altissimo rischio, gravata da elevata mortalit. 3-20% shock tossico (avvelenamenti e intossicazioni) 40-70% shock settico >85% shock cardiogeno La diagnosi di shock conclamato per lo pi facile; pi difficile riconoscere gli aspetti clinici precoci. Nello shock il danno cellulare secondario allipossia e levoluzione non immediata. necessario un certo tempo perch si instauri un deficit funzionale ed anatomico incorreggibile. Questo decorso temporale distingue lo shock da altre cause di morte su base ischemica. I meccanismi patogenetici dello shock possono essere ricondotti sostanzialmente a tre: 1. Volume circolatorio inadeguato (caratteristica principale dello shock ipovolemico) 2. Compromissione del tono vascolare (caratteristica principale dello shock distributivo) 3. Deficit critico della portata cardiaca (caratteristica principale dello shock cardiogeno)

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CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DELLO SHOCK

1. SHOCK IPOVOLEMICO Perdita di liquidi allesterno: Emorragia esterna (traumi, ematemesi, rettorragia, ...) Perdite gastrointestinali: vomito, diarrea Perdite renali: Diabete mellito (poliuria) Diabete insipido (poliuria) Abuso di diuretici Perdite cutanee: Ustioni Lesioni essudative Sudorazione intensa e prolungata non reintegrata Sequestro interno: Emorragie interne (fratture, emotorace, emoperitoneo) Occlusione intestinale Ascite 2. SHOCK CARDIOGENO (riduzione prima della gittata): Miopatico: Infarto miocardico acuto Miocardiopatia dilatativa Depressione contrattilit cardiaca Meccanico: Insufficienza mitralica o aortica acuta Rottura del setto interventricolare (post-infartuale) Aritmico 3. SHOCK OSTRUTTIVO (riduzione della gittata per ostacolo al riempimento o alleiezione): Embolia polmonare massiva Pnemotorace iperteso bilaterale Aneurisma dissecante dellaorta Tamponamento cardiaco Intracardiaco Mixoma atriale Trombo valvolare a palla 4. SHOCK DISTRIBUTIVO (da disregolazione del tono vasomotorio): Neurogeno: Tossicit da farmaci: eroina, anestetici, ipotensivanti, nitroderivati, fenotiazine, barbiturici, ganglioplegici. Trauma midollare Ipotensione ortostatica Settico Anafilattico 5. ALTRI SHOCK Insufficienza endocrina Addison Mixedema

ASPETTI CLINICI GENERALI Il riconoscimento di uno stato di shock legato alla presenza di almeno due delle seguenti condizioni: PA max <90 mmHg o diminuzione della stessa di almeno 40 mmHg dai livelli basali Flusso urinario <0.5 ml/kg/ora Riduzione del flusso ematico periferico: cute fredda ed umida (estremit cianotiche, marezzature cutanee) Alterazioni dello stato mentale Acidosi metabolica Non confondere i valori della PA con il grado di perfusione tissutale: vi possono essere pazienti ipotesi non in shock e pazienti normotesi in shock!!! importante ricordare che la batteriemia non indispensabile per sviluppare una sepsi; possono essere sufficienti la diffusione di molecole segnale o di tossine microbiche. Microrganismi pi frequentemente responsabili di sepsi: AEROBI (O ANAEROBI FACOLTATIVI) 1) Gram positivi: Cocchi: Stafilococco aureo, Streptococco piogeno (gruppo A), Streptococco pneumoniae (pneumococco), Streptococco faecalis (enterococco gruppo D) Bacilli: Listeria monocytogenes, Antracis 2) Gram negativi: Cocchi: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis (meningococco) Bacilli: Enterobatteriacee: Acinetobacter Escherichia coli, Citrobacter, Salmonella, Shigella Klebsielle: Klebsiella, Enterobacte, Serratia Proteiformi: Proteus, Providencia Pseudomonas Haemophilus ANAEROBI 1) Gram positivi: Cocchi* Peptococco, Peptostreptococco Bacilli Clostridi (perfrigens, difficile, botulino) 2) Gram negativi: Bacilli Batteroidi * sono di solito rilevati in infezioni miste. Il loro ruolo patogenetico non noto

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Epidemiologia La batteriemia da Gram negativi e lo shock settico si verificano prevalentemente nei pazienti ospedalizzati, che hanno patologie concomitanti. Sono fattori favorenti diabete mellito, cirrosi, leucemie, linfomi, carcinomi metastatizzati, terapie antiblastiche o immunosoppressive, interventi chirurgici, infezioni biliari, urinarie e gastrointestinali. Sono pazienti a alto rischio bambini, gravide, anziani con ipertrofia prostatica. Incidenza di batteriemia da Gram negativi: 12 casi/1000 ricoveri. Nella batteriemia da Gram positivi sono fattori favorenti i cateteri vascolari, i dispositivi meccanici permanenti, le ustioni e luso di sostanze stupefacenti. Quadro clinico La setticemia inizia bruscamente con Brividi Febbre: quasi sempre presente ma i periodi febbrili sono talora di breve durata e possono passare inosservati se non si misura la Tc ogni 4 ore. Nausea, vomito, diarrea, prostrazione (specialmente nelle sepsi da Gram-) Quando alla setticemia si aggiunge lo shock compaiono i segni tipici: Tachicardia, tachipnea, ipotensione, estremit fredde e pallide, talora cianotiche, confusione mentale, oliguria Unici segni possono essere: Ipotensione inspiegabile, confusione e disorientamento ingravescenti, iperventilazione Talora ipotermia (difficile diagnosi). Col progredire dello shock si instaurano le complicanze tipiche: Oliguria, insufficienza cardiaca, respiratoria, coma, CID Terapia Quando ci si trova di fronte ad un paziente con una grave sepsi che sta evolvendo verso lo shock conclamato non si pu e non si deve aspettare lesito dellemocoltura per iniziare il trattamento antibiotico. Tuttavia unantibioticoterapia mirata il cardine per una corretta risposta terapeutica. In questi casi la condotta terapeutica pi appropriata consiste nell'iniziare subito unantibioticoterapia sulla base dellesame obiettivo e del sospetto clinico. 1. Effettuare emocoltura. Se il paziente non critico, si effettuano due o pi emocolture ottenute durante il picco febbrile (o i brividi) da vene diverse. Prelevare lurina per urinocoltura. 2. Ricercare e rimuovere foci o cateteri o protesi infette. Eseguire un attento esame della cute (compresa regione perianale) e delle mucose. 3. Antibiotici di prima istanza: Sospetto Gram negativi: Ceftriaxone 2-4 g/die o Ceftazidime 1-6g/8-12h Sospetto Gram positivi: Vancomicina 1g/12h in 60 o Teicoplanina 400mg il primo giorno e 200mg/die successivamente anche monodose. Sospetto anaerobi si aggiunge Clindamicina 25mg/Kg/die in 4 somministrazioni. N.B. : Non appena possibile iniziare antibioticoterapia mirata che deve essere prolungata per almeno 10 gg dopo la scomparsa della febbre. 4. Sostegno emodinamico e respiratorio 5. Cristalloidi/colloidi 1-2 litri in 1-2 ore 6. Se espansione inefficace dopamina; dobutamina se ridotta funzione cardiaca; eventualmente associate se inefficaci: noradrenalina 7. Cortisonici: Metilprednisolone 30mg/Kg e.v. seguiti da 10-30/mg/Kg/8-12h e.v. Controverso il loro impiego; comunque da sospendere non appena le condizioni del paziente si stabilizzano e non richiedono supporto. 8. Antagonisti dei mediatori della sepsi: anticorpi antiendotossine, anti-TNF, antagonisti dei recettori per IL1 e recettori solubili del TNF: finora non dimostrata riduzione significativa della mortalit.

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