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Apostila Medico 2004

Apostila Medico 2004

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  • CURSO DE GENÉTICA HUMANA CURSO MÉDICO - 2004
  • MEIOSE E MECANISMOS PRODUTORES DE ABERRAÇÕES CROMOSSOMICAS NUMÉRICAS
  • ABERRRAÇÕES CROMOSSOMICAS NUMÉRICAS
  • FISH: Fluorescent In Situ Hybridization
  • ESTRUTURA E FUNÇÃO DOS GENES
  • PADRÕES DE HERANÇA POUCO USUAIS:
  • OS GENES NAS FAMÍLIAS E NAS POPULAÇÕES:
  • p + q = 1 e p2 + 2pq + q2 = 1
  • p2 : 2pq : q2 (AA : Aa : aa)
  • GENÉTICA DA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
  • Sexo Gonadal: Testículos Ovários
  • ERROS NA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
  • GENÉTICA DO CÂNCER

CURSO

DE GENÉTICA

Apostila de Genética Humana

Curso Médico 3 ª série 2004

Disciplina de Genética Departamento de Morfologia UNIFESP

CURSO DE GENÉTICA HUMANA CURSO MÉDICO - 2004
A BASE CROMOSSÔMICA DA HEREDITARIEDADE O CARIÓTIPO NORMAL Bibliografia: ?? Genética Médica. Thompson e col., 2002. Ed. Guanabara Koogan, 5ª ed. Cap. 2 e 10 ?? Genética Medica. Jorde e col., 2000. Ed. Guanabara Koogan. 2ª ed. Cap. 1, 2 e 6
QUESTÕES: 1) Qual o tecido mais utilizado para o estudo do cariótipo humano? Como são preparadas as células para a obtenção de cromossomos? 2) Quais outras células e tecidos podem ser utilizados para o estudo citogenético?

3) Quais são os critérios utilizados para a organização dos cromossomos para a montagem do
cariótipo?

4) O que são cromossomos sexuais e cromossomos autossomos? Quanto pares de cada existem
na espécie humana? Quais são eles?

5) Observe a figura na próxima página que mostra o resultado de um cariótipo masculino normal sob
bandamento G. Como seria esse cariótipo se esse fosse de um indivíduo do sexo feminino? 6) Foi estabelecido um sistema internacional para padronizar a nomenclatura dos cromossomos (ver figura 1). Pergunta-se: a) O que são bandas cromossômicas ? b) O que significa dizer que o gene que codifica o fator VIII da coagulação (gene que quando mutado acarreta a hemofilia A) está localizado em Xq28? c) O que significa dizer um paciente apresenta deleção 5p14? 7) Qual a relação entre DNA, genes e cromossomos? 8) O que representa a cromatina X (ou cromatina sexual)? De acordo com a Hipótese de Lyon, como ocorre a compensação de dose nos mamíferos? 9) Determine o número de cromatinas X (ou cromossomos X inativos) observado nas seguintes constituições cromossômicas:
CARIÓTIPO 46,XX 46,XY 45,X 47,XXX 47,XXY 47,XYY 48,XXXX FENÓTIPO mulher normal homem normal mulher com a síndrome de Turner mulher com a síndrome do triplo X homem com a síndrome de Klinefelter homem com duplo Y mulher com tetrassomia X Cromatina X

Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Departamento de Morfologia

Disciplina de Genética

LABORATÓRIO DE CITOGENÉTICA HELENEIDE RESENDE DE SOUZA NAZARETH UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO/EPM
PACIENTE: ______________________________________ AG: ________ MÉDICO : ______________________

EXAME: CARIÓTIPO
MATERIAL: sangue periférico NÚMERO TOTAL DE CÉLULAS ANALISADAS : SOB COLORAÇÃO CONVENCIONAL : SOB BANDAMENTO G : 12 15 3

RESULTADO: 46,XY CONCLUSÃO: Cariótipo normal para o sexo masculino com resolução
de 400 – 550 bandas cromossômicas.

3

Figura2 Representação esquemática de cromossomos metafásicos humanos mostrando as bandas cromossômicas de acordo com o sistema proposto na Conferência de Paris (1971): As faixas escuras correspondem às bandas G ou Q; as claras, às bandas R e as faixas hachuradas, às bandas cromossômicas que mostram grande variabilidade de tamanho. Os cromossomos são divididos em braços: (p) braços curtos e (q) braços longos Cada um dos braços é dividido em regiões cromossômicas a partir do centrômero. Cada região pode ser subdividida em outras regiões menores (bandas cromossômicas).

21 e 22) têm braços curtos com satélite que abrigam genes para RNA ribossômico. o número haplóide é 23. conectados no centrômero. região na qual as cromátides-irmãs são mantidas juntas e na qual o cinetócoro é formado. Genoma A seqüência completa de DNA. Alelo Uma das versões alternativas de um gene que podem ocupar um determinado lócus. Cromossomos Sexuais Cromossomos responsáveis pela determinação do sexo. Fenótipo As características bioquímicas. 14. Formas diferentes do gene (alelos) podem ocupar o lócus. No homem. Cromátides Numa célula em divisão. determinadas por seu genótipo e pelo ambiente no qual é expressado. em termos moleculares. com apenas um membro de cada par de cromossomos. Além disso. Na fase S subseqüente. num sentido mais limitado. Cariótipo A constituição cromossômica de um indivíduo. Cromossomo Organelas constituídas pala cromatina condensada que podem ser visualizadas durante a divisão celular. Mitose O processo de divisão celular comum. contendo todas as informações genéticas de um gameta. uma população ou uma espécie. Cromossomos homólogos Par de cromossomos de um tipo. Corspúsculo de Barr A cromatina sexual. as cromátides se separam.4 CONCEITOS Citogenética Estudo dos cromossomos humanos e suas anormalidades. (2) Mais especificamente. Diplóide O número de cromossomos na maioria das células somáticas. necessária à produção de um produto funcional. resultando na formação de duas células geneticamente idênticas à célula-mãe. Centrômero A constrição primária ao longo do cromossomo. as cromátides-irmãs. Genótipo (1) A constituição genética (genoma). Denominado em homenagem a Murray Barr. tendo os mesmos lóci gênicos na mesma ordem. cada um herdado de um dos pais. Acrocêntrico Cromossomo com o centrômero próximo a uma extremidade. no homem. Na anáfase. que representa um cromossomo X inativo. a expressão de um gene ou genes. Gene Unidade hereditária. uma seqüência de DNA cromossômico. Também se usa o termo para uma fotomicrografia dos cromossomos de um indivíduo dispostos numa classificação padrão e para o processo de preparação desta fotomicrografia. vê-se que um cromossomo é composto de dois filamentos paralelos idênticos. XY no homem. um indivíduo. os alelos num lócus. o cromossomo se replica e de novo é constituído de um par de cromátides. . os cromossomos acrocêntricos (13. 15. 22 pares no cariótipo humano. Bandeamento Técnica de coloração de cromossomos num padrão típico de bandas laterais. observadas de um indivíduo. que é o dobro do número encontrado nos gametas. vista em células somáticas femininas. No homem. Cromossomo Autossomo Qualquer cromossomo nuclear que não os cromossomos sexuais. Lócus A posição de um gene num cromossomo. Banda G As bandas transversais escuras e claras vistas nos cromossomos após tratamento com tripsina e coloração de Giemsa. Haplóide O número de cromossomos de um gameta normal. fisiológicas e morfológicas. após síntese de DNA. Em seres humanos. o número diplóide de cromossomos é 46. cada uma tornando-se um cromossomo numa célula-irmã. XX na mulher. Cromatina A associação de DNA e proteínas da qual os cromossomos são compostos.

não foi considerado o processo de permuta ou “crossing-over”. b) No esquema a seguir.5 MEIOSE E MECANISMOS PRODUTORES DE ABERRAÇÕES CROMOSSOMICAS NUMÉRICAS Bibliografia: ?? Thompson e col. 2 e 6 1) Quais os tipos de divisão celular que ocorrem na espécie humana? Caracterize-as quanto : (a) células nas quais ocorrem (b) quando ocorrem (c) número de duplicações cromossômicas e de divisões celulares (d) número de cromossomos da célula mãe e das células filhas (e) finalidade 2) Quanto à MEIOSE.. Cap.Capítulos 2 e 9 ?? Jorde e col. Levando-se em conta a ocorrência de uma permuta entre os genes A e B.. 1993 . que tipos de gametas resultariam? c) Quais são os mecanismos envolvidos na variabilidade do material genético que é transmitido de um genitor para o filho? d) O que são genes ligados (LIGAÇÃO)? . responda: a) Defina permuta ou “crossing-over”. 2000.

há 4 tipos disintos de gametas .b b a a A B b A B d D Duplicação dos cromossomos a b a A A B B Emparelhamento dos homólogos PROFASE ESQUEMA DE MEIOSE (sem permuta) d INTERFASE d d D D D METAFASE I a b A B Sendo n = 2. há 2 possibilidades de disposição dos cromossomos na placa metafásica a b A B d D D d a b a b METAFASE II D D A B A B a b a b A B A B d d D D d d GAMETAS A B D A B a b d a b d D a b D a b D A B d A B d Tipos de Gametas distintos: 2n 6 Sendo n = 2.

Qual será a constituição cromossômica resultante? 6) Conceitue: ?? Aberração cromossômica numérica ?? Aberração cromossômica estrutural ?? Não disjunção ?? Perda anafásica ?? Trissomia ?? Monossomia ?? Triploidia (3n) ?? Tetraploidia (4n) ?? Mosaicismo cromossômico . na parte da figura à esquerda.XY tenha ocorrido uma não disjunção do cromossomo 21. Qual será a constituição cromossômica resultante? 5) Suponha que durante a segunda clivagem de um embrião originado de zigoto normal 46. uma não disjunção cromossômica ocorrendo na meiose II (não separação das cromátides irmãs de um dos cromossomos). Em que resulta os diferentes tipos de gametas formados caso haja fertilização? 4) Suponha que durante a primeira clivagem de um zigoto normal 46. desenhe.7 3) Com base no esquema anterior. uma não disjunção cromossômica ocorrendo na meiose I (não separação de um dos pares de cromossomos homólogos) e.XX tenha ocorrido uma perda anafásica de um dos cromossomos X. na parte à direita.

satélite e/ou braço curto com fluorescência variável Exemplos: fluorescência brilhante (porção escura) fluorescência pálida (porção clara) Em uma série de 20 famílias a análise das variantes polimórficas dos cromossomos 21 foram estudadas nos pais e na criança com síndrome de Down. três (famólias A. 21 e 22 e braço longo do cromossomo Y. Padrões de fluorescência dos cromossomos 21 Braço curto (p) . Estes polimorfismos são encontrados em regiões paracentroméricas dos cromossomos 3 e 4. Destas. 14. B e C) evidenciaramse favoráveis para a averiguação do fenômeno e encontram-se resumidas abaixo: Família: mãe pai criança com trissomia 21 A B C Pergunta-se: a) Em cada família. em qual dos pais (pai ou mãe) ocorreu a não disjunção cromossômica? b) Em qual das divisões meióticas ocorreu o fenômeno? . Estas são denominadas de variantes polimórficas ou heteromórficas e são transmitidas de pais para filhos. braços curtos e satélites dos cromossomos acrocêntricos 13. Esta propriedade tem sido utilizada para averiguar o fenômeno da não disjunção (não separação dos cromossomos) em especial na síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21). 15.8 Problema I O emprego da técnica de banda Q mostrou que algumas regiões cromossômicas apresentam fluorescência variável.

Ex: trissomia do cromossomo 21 na síndrome de Down. A redução do número ocorre durante a meiose I. Além disso. derivadas de um único zigoto. Mosaicismo Num indivíduo ou em um ou mais tecidos. Não-disjunção Falha na separação de dois membros de um par de cromossomos durante a meiose I. ou das duas cromátides de um cromossomo durante a meiose II ou mitose. Monossomia Constituição cromossômica na qual um membro de um par de cromossomos está ausente. Gameta Célula reprodutiva (ovócito ou espermatozóide) com o número haplóide de cromossomos. A maioria das células somáticas é diplóide (2n). Não deve ser confundido com quimera. de modo que ambos seguem para uma célula-filha e a outra célula-filha não recebe nenhum. uma característica da prótese da primeira divisão meiótica. a condição na qual há duas ou mais linhagens celulares derivadas de um único zigoto mas diferentes geneticamente por causa de mutação ou não disjunção pós-zigótica. As formas comuns de aneuploidia no homem são a trissomia (a presença de um cromossomo extra) ou a monossomia (a ausência de um único cromossomo). Perda Anafásica Perda de cromossomo durante a anáfase devido a não ligação correta dele às fibras do fuso celular. Não deve ser confundida com mitose. Mosaico Indivíduo ou tecido com pelo menos duas linhagens celulares de genótipo ou cariótipo diferentes. Trissomia Constituição cromossômica na qual há três representantes de um cromossomo.X. Crossing-over ou permuta Troca recíproca de segmentos entre cromátides de cromossomos homólogos. Aneuplóide Qualquer número de cromossomos que não seja um múltiplo exato do número haplóide. um indivíduo com número aneuplóide de cromossomos. Pode haver aberração cromossômica numérica do tipo triplóide (3n) ou tetraplóide (4n). como na síndrome de Turner 45. . Ocorrem duas divisões meióticas: meiose I e meiose II.9 CONCEITOS Meiose O tipo especial de divisão celular que ocorre nas células germinativas e produz gametas contendo o número haplóide de cromossomos a partir de células diplóides. Eupóide Qualquer número de cromossomos que seja um múltiplo exato do número num gameta haplóide (n).

mãos pequenas e largas com uma única prega palmar transversa (prega simiesca). epicanto. A criança é o 2º filho de um casal constituído por uma mulher de 25 anos e um homem com 27 anos de idade.10 ABERRRAÇÕES CROMOSSOMICAS NUMÉRICAS Bibliografia: ?? Thompson e col. No exame clínico verificaram-se fendas palpebrais oblíquas. orelhas pequenas. 2000. sexo feminino.. 2002 . 2 e 6 PROBLEMA I Uma criança com a seguinte história clínica foi atendida pelo Serviço de Genética: 3 anos de idade. Pergunta-se: a) Qual o cariótipo da paciente? b) Qual a síndrome correspondente? c) Que mecanismo está envolvido na produção desse cariótipo? d) Qual o risco de recorrência da doença na prole desse casal? e) Qual o risco de recorrência e a conduta se a mãe tivesse 42 anos e o pai 43? f) Qual exame seria indicado no caso de uma outra gestação da mãe da criança? PROBLEMA II .. hipertelorismo.Capítulos 9 e 10 ?? Jorde e col. Cap. língua fissurada. ponte nasal baixa. deficiência mental e hipotonia. O pediatra que examinou o paciente solicitou o exame cariotípico cujo resultado você pode saber através do pareamento abaixo. palato ogival.

Na história da paciente consta que é o 10º filho vivo de um casal. micrognatia. hipertonia. esterno curto. crânio longo. calcâneo proeminente e cardiopatia congênita. sendo todos os outros irmãos normais.11 O médico berçarista encaminhou um recém-nascido que apresentava seguintes malformações: retardo psico-motor. fendas palpebrais pequenas. cujo resultado você pode obter analisando a célula abaixo. Todos os parentes paternos e maternos são normais. Foi solicitado o cariótipo da criança. Pergunta-se: a) Qual o cariótipo da paciente? b) Qual a síndrome correspondente? Qual é o desequilíbrio genético? c) Deveria ser indicado o exame de cariótipo nos pais? Justifique. hipertelorismo. limitação dos movimentos da articulação coxo-femural. d) Qual o prognóstico para essa paciente quanto à sobrevida e grau de inteligência? . que a mãe tem 40 anos e o pai 41 anos de idade.

40m. 29 anos de idade.12 PROBLEMA III O cariótipo a seguir foi obtido a partir de células de um paciente com as seguintes características ao exame físico: fenótipo feminino. qual terá sido o tipo de erro ocorrido e na meiose de qual dos seus progenitores ocorreu? d) Como deve ser a cromatina X desse indivíduo? . estatura de 1. seios pequenos. genitália externa infantil. pergunta-se: no caso de o indivíduo afetado ser normal quanto à visão à cores. implantação baixa do cabelo. amenorréia primária (ausência de menstruação). órgãos genitais femininos. peso 40kg. pescoço alado. Pergunta-se: a) Qual o diagnóstico clínico e cromossômico da paciente? b) Como pode se originar uma célula desse tipo? c) Sabendo-se que o pai do indivíduo afetado é daltônico e que o gene para daltonismo é recessivo e está ligado ao cromossomo X.

. O exame foi repetido uma semana mais tarde. qual seria a conduta? Figura.XY. Foi realizada ainda a cultura de células para obtenção do cariótipo das células metafásicas. pois sua DUM havia sido dia 3 de março. não apresentando modificações. O cariótipo encontrado foi 47. casada com D. foi submetida ao exame de rotina utra-sonográfico de sua terceira gestação. com dois filhos normais. porém sem o embrião. Núcleo interfásico com FISH com sonda específica para os cromossomos 13 (vermelha) e 21 (verde).S. com queixa de pequeno sangramento genital e este solicitou uma ultra-sonografia pélvica. . O exame foi realizado a partir de material obtido por amniocentese tendo sido efetuada a técnica de FISH em células interfásicas (utilizando uma sonda específica para o cromossomo 13. que revelou útero aumentado de tamanho.13 PROBLEMA IV R.. Pergunta-se: a) Qual a causa provável do abortamento? b) Qual a freqüência estimada de aberrações cromossômicas em abortamentos do primeiro trimestre? c) Apenas as aberrações incompatíveis com a vida evoluem para abortamento espontâneo? d) Qual o risco de recorrência para perda fetal na próxima gestação do casal? PROBLEMA V Uma mulher de 34 anos de idade. 30 anos. confirmando o diagnóstico de abortamento retido com ovo anembrionado. 32 anos. gesta 0. contendo saco gestacional. O feto era do sexo feminino Pergunta-se: a) Qual deve ser o cariótipo e a síndrome correspondente? b) Quais as características da síndrome? c) Por que foi realizada a técnica de FISH com sonda do cromossomo 13? d) No caso da mulher apresentar ameaças de abortamento. Foram verificadas alterações ao ultra-som (fenda orofacial e microftalmia) motivo pelo qual foi solicitado o exame citogenético do feto. procurou o Obstetra no dia 10 de abril.S. além de sonda para o cromossomo 21) (ver figura). para 0. A paciente foi submetida a uma curetagem e o material enviado ao Laboratório de Genética para estudo cariotípico. No dia 22 de abril a paciente retornou ao médico. O diagnóstico clínico da gravidez foi confirmado pelo aumento sérico de ? HCG.+22. sexo feminino.

Capítulo 9 e Jorde e col.14 ABERRRAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS Bibliografia: Thompson e col. Pergunta-se: a) Qual a constituição cariotípica da paciente? b) Como deve ter se originado este cariótipo? c) Come deve ser a cromatina X desse indivíduo? d) Como se explica que seu fenótipo seja de síndrome de Turner? e) Quais são os cariotipos mais frequentemente encontradas na síndrome de Turner? . abortamento e prole malformada? 3) Em que situações devem ser solicitados os exames cariotípicos dos pais de um indivíduo portador de uma aberração cromossômica? PROBLEMA I Um endocrinologista encaminhou ao Serviço de Genética Clínica uma paciente com 19 anos de idade. 2002 . Capítulo 6 1) Esquematize as seguintes aberrações cromossômicas: ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Deleção Cromossomo em anel Duplicação Isocromossomo Inversão Translocação Recíproca Translocação Robertsoniana (ou fusão cêntrica) 2) O que são aberrações cromossômicas equilibradas (ou balanceadas)? Porque os indivíduos que possuem aberrações equilibradas apresentam maior risco de infertilidade.. que apresentava sinais típicos da síndrome de Turner. 2000.. O médico geneticista solicitou um exame de cariótipo. O resultado deste exame pode ser interpretado pela análise do cariótipo a seguir.

15 .

16 PROBLEMA II Um recém-nascido com características da síndrome de Down foi atendido pelo Serviço de Genética Clínica. . A criança é o produto da terceira gestação de um casal jovem.XY. Pergunta-se: a) Qual o cariótipo da criança e de sua mãe? Analise a figura a seguir para chegar à resposta. O pai mostrou cariótipo normal 46. os de seus pais. 9. b) Por que foi solicitado o exame de cariótipo dos pais c) Por que a mãe da criança é fenotipicamente normal. Escreva os cariótipos encontrados de acordo com as normas internacionais. apesar de ter 45 cromossomos? c) Faça um esquema da meiose materna indicando a morfologia dos cromossomos envolvidos na translocação e os tipos de gametas possíveis (ver livro Thompson fig.13). O primeiro filho é uma menina normal. A segunda gestação terminou em abortamento do primeiro trimestre. d) Qual o risco de recorrência da doença nesta família? e) Você acha que deveria ser indicado o diagnóstico pré-natal? Justifique a sua resposta. O médico solicitou um exame do cariótipo do recém-nascido e. após.

O cariótipo da criança encontra-se abaixo.XX. pregas epicânticas. como se originou a aberração encontrada? e) Qual o risco de recorrência desta síndrome na prole do casal? (alto ou baixo?) f) Por que foi realizado o exame do cariótipo dos pais da criança? Um outro casal teve uma filha com a mesma síndrome e cariótipo da criança acima descrita (monossomia 5p). del (5)(p13)? h) Faça um esquema da meiose materna (considerando os pares cromossômicos envolvidos na translocação) com os possíveis gametas formados. micrognatia. fendas palpebrais antimongolóides. choro muito característico. Neste caso. como deve ser descrito o cariótipo da criança que primeiramente foi referido como 46. o estudo citogenético dos pais revelou que o cariótipo do pai era normal e o da mãe era 46. i) Qual o risco de recorrência da síndrome na prole do casal? .XX. Pergunta-se: f) Qual o tipo de aberração encontrada na mãe da criança? g) Sabendo-se agora que o cromossomo deletado da criança foi herdado de uma translocação equilibrada presente na mãe. palato ogival.17 PROBLEMA III Um casal jovem teve uma criança com as seguintes malformações: retardo neuromotor e mental.q25) . apesar de possuir 46 cromossomos? d) Foi realizado o exame do cariótipo do casal e estes foram normais.10)(p13.ver figura abaixo . Pergunta-se: a) Qual o cariótipo do paciente? b) Qual a síndrome correspondente? c) Por que a criança é anormal. Neste casos.t(5. orelhas malformadas. hipertelorismo. microcefalia.

18 5 der(5) 10 der(10) .

casos de doenças ligadas ao X).add(1)(q36) .mar(X ou Y). ?? Paciente com cariótipo normal que apresenta suspeita de síndrome de Miller Dieker (síndrome de microdeleção 17p13.isto é. Melhor identificação de aberrações cromossômicas: ?? Mulher com disgenesia gonadal e cariótipo 45. Estudo em células interfásicas: ?? ?? ?? Feto que ao ultra-som apresentava sinais indicativos de trissomia 18. Estudos em material de abortamento.X/46. presença de material adicional de origem desconhecida na banda q36 do cromossomo 1.XY. Este é um cariótipo em mosaico no qual a linhagem com 46 cromossomos apresenta um cromossomo marcador pequeno no qual não se sabe se é originário do cromossomo X ou Y.3). Sexagem de embriões pré-implantação (ex.19 FISH: Fluorescent In Situ Hybridization (Hibridação In Situ Fluorescente) Tipos de sondas: ?? Sondas centroméricas ?? Sondas de sequência única ?? Sondas para pintura cromossômica Fale sobre a importância da técnica de FISH e o tipo de sonda que poderia ser utilizado nas seguintes situações: I. II. . ?? Criança com suspeita de duplicação parcial 10q e cariótipo 46.X.

em 3' ("downstream flanking region"): seqüência AATAAA 3. em pares de base (pb). . transcrição tradução DNA ????????RNA ???????? Cadeia Polipeptídica ?? ?? ?? replicação DNA 2.20 CURSO DE GENÉTICA HUMANA CURSO MÉDICO . defina: GENE ÍNTRONS EXONS REGIÕES FLANQUEADORAS: . de um gene? 4. Capítulo 3 e Capítulo 6 Jorde e col.O que são famílias de genes? Exemplifique... Capítulo 2. 1 .em 5' ("upstream flanking region"): CAT box (CCAAT) TATA box (ATAAA) ilhas CpG .2004 ESTRUTURA E FUNÇÃO DOS GENES Bibliografia: Thompson e col. 2000.2002.Qual o tamanho médio.Qual o "dogma central da biologia molecular"? Descreva o esquema abaixo.Quanto à estrutura dos genes.

3' do DNA é denominada de "codante" ou “sentido”? (b) Qual das cadeias do DNA servirá como molde para a transcrição do DNA em RNAm? (c) Em que direção o RNAm vai crescendo quando ocorre a transcrição do DNA? Com relação ao processamento do RNAm: (d) O que ocorre com o RNAm ainda no núcleo? Com relação à tradução: (e) Em qual direção o RNAm será lido? (f) O que são códons? (g) O que são códons iniciadores e finalizadores? Quais são eles (vide quadro da página seguinte)? .Verifique o esquema a seguir (extraído do Thompson. 1993) Com relação à transcrição: (a) Porque a cadeia 5' .21 5.

O que vem a ser mutação gênica? Com que freqüência ocorrem? 7. 6.22 QUADRO DO CÓDIGO GENÉTICO OBS: Os códons são mostrados em termos de RNA mensageiro os quais são complementares aos códons dos DNAs correspondentes. de bases envolvidas múltiplo de 3) ?? mutação de deslocamento do quadro de leitura (no de bases envolvidas não múltiplo de 3) Mutação em seqüências promotoras ( CAT e TATA box ).Exemplifique os seguintes tipos de mutações gênicas e descreva o que elas determinam: Substituição de nucleotídeos (mutação de ponto): ? mutação com sentido errado (substituição de amino ácidos) ? mutação sem sentido (códons finalizadore prematuros) ? mutação no processamento do RNAm (sítios de emenda dos íntrons) Deleções e inserções: ? deleção e inserção de códons ( no. .

Indivíduos por algarismos arábicos.23 PADRÕES DE HERANÇA (I) Heredograma Tipos de Herança (Autossômica / ligada ao X . natimorto abortos interrupção gravidez P gêmeos monozigóticos gêmeos dizigóticos portadora heterozigota P P propósito gravidez I II casal infértil 1 2 2 P 1 3 4 Casal com dois filhos. Nesse caso. Gerações indicadas por algarismos romanos. d) A avó paterna de Roberto. como deve ter surgido a doença na família? A figura abaixo mostra os símbolos mais comumente utilizados na construção de heredogramas (outros símbolos: Recommendation for Standartized Human Pedigree Nomenclature. indicando as gerações e o número de cada indivíduo.Dominante ou Recessiva) Mutação Nova Penetrância e Expressividade Variável de genes Bibliografia: Thompson e col. 2000 . Essa senhora possui 3 irmãos mais jovens normais.Capítulo 4 e 5 Problema I Roberto possui Sindrome de Marfan. i homem mulher i afetados casamento casamento consangüíneo 3 d. o 3º irmão é um homem normal e o 4º é uma mulher também afetada. O avô paterno de Roberto é normal enquanto que a avó apresenta a síndrome de Marfan. enquanto que o 3º e 4º indivíduos são respectivamente homem e mulher portadores da doença. b) Qual o padrão de herança da síndrome de Marfan? Cite os principais critérios utilizados para identificá-la. 1995). Os 2º. American Journal of Human Genetics.Capítulo 5 Jorde e col. II-3 . I-1. o 2º indivíduo da irmandade é o pai de Roberto. 35 y SB 30 w female male 3 homens sexo ignorado falecido aos 35 a. a mais velha é normal. O pai de Roberto é afetado pela mesma anomalia e possui 3 irmãos. 2002 . um abortamento e uma gravidez em curso. c) Escreva o genótipo de alguns indivíduos (afetados e normais) da família. 56: 745-752. que apresenta a síndrome de Marfan.. refere que seus pais eram normais e não havia nenhum caso na família.. a) Construa a genealogia de Roberto. A tia mais nova de Roberto teve 2 filhos homens normais e um abortamento espontâneo. É o primeiro filho de uma irmandade de 5 indivíduos. Ex. 5º irmãos são mulheres normais.

qual os genótipos do casal III-6 e III-7 e qual prognóstico para o próximo filho? c) Qual a chance de IV-3 ser heterozigoto? (Genealogia B). quais os genótipos de IV-9 e III-5? d) Considerando a genealogia B. qual o provável genótipo de III-7? GENEALOGIA: A B 2 3 2 2 5 2 2 3 4 . O tipo de herança seguido está representado nas 2 genealogias abaixo: Pergunta-se: a) Qual o tipo de herança? Justifique. provoca uma degeneração progressiva e irreversível dos músculos. Essa síndrome resulta de mutações no gene PSD. costumam surgir nos cinco primeiros anos de vida levando o afetado à morte ao redor da 2ª década da vida por comprometimento cardíaco ou respiratório.24 Problema II A síndrome de Pendred é um tipo de surdez congênita associada a alterações da tireóide sendo que o bócio aparece em geral na segunda infância. 2 2 Genalogia A Problema III Genalogia B A miodistrofia muscular tipo Duchenne é uma afecção que. o qual codifica uma proteína denominada pendrina que tem sido relacionada ao transporte de íons. lcalizado em 7q. b) Quais os genótipos dos indivíduos afetados? c) Considerando a genealogia B. Pergunta-se: a) Qual o tipo de herança? Justifique. devido a alterações no gene que codifica a distrofina. As genealogias abaixo representam duas famílias onde aparece esta afecção. geralmente fraqueza na musculatura da cintura pélvica. Os primeiros sintomas. b) Considerando a genealogia B.

I I-2. Pergunta-se: a) Qual o tipo de herança seguido? Justifique. II-3.25 Problema IV A genealogia abaixo refere-se a uma família onde ocorre raquitismo resistente à vitamina D. I-2. Os símbolos escuros indicam hipofosfatemia e raquitismo resistente à Vitamina D e os símbolos pontilhados apenas hipofosfatemia. Como você explicaria tal fenômeno? I II III IV 2 3 . e III-10? c) Tem-se verificado que essa doença é mais grave e menos variável em sua expressão nos homens do que nas mulheres. III-5. b) Quais os genótipos dos indivíduos I-1. Os afetados apresentam defeitos esqueléticos e níveis baixos de fosfato no sangue. III-3.

Como se explica tal fenômeno? I II 4 2 Genealogia A 2 III 2 2 2 6 2 Genealogia B . esclerótica azul e otosclerose. O nanismo e as malformações esqueléticas aparecem nos indivíduos que apresentam fragilidade óssea. qual o tipo de herança nessas famílias? b) Como se explica o fato de alguns indivíduos apresentarem as três características da síndrome e outros apenas esclerótica azul? c) Os indivíduos II-5 e III-9 da genealogia B são sadios apesar de possuírem um ascendente e um descendente afetado. sendo normais quanto à inteligência e às outras características da síndrome. esclerótica azul e otosclerose. A genealogias A e B abaixo referem-se a famílias onde há vários indivíduos afetados. Os símbolos pontilhados indicam a manifestação de apenas esclerótica azul. Pergunta-se: a) Considerando a genealogia A.26 Problema V A osteogênese imperfeita caracteriza-se por fragilidade óssea. Muitos dos afetados manifestam apenas esclerótica azul. Os símbolos escuros indicam que o indivíduo possui fragilidade óssea..

Multialelismo . 5 e 12 Problema I Quantos alelos determinam o sistema sanguíneo ABO? Qual o tipo de herança e a relação entre os alelos? Conceitue: . O risco de recorrência após 2 indivíduos afetados..Herança Codominante Problema II Conceitue: . prosencéfalo e mesencéfalo. (2) Se a expressão da doença no probando é mais grave.Caráter poligênico .Capítulos 5 e 15 Jorde e col.Herança limitada ao sexo .3%. Pergunta-se: a) Qual o risco de recorrência para um futuro filho deste casal? b) O que são riscos empíricos.. (4) O risco de recorrência para a doença diminui em geral rapidamente nos parentes mais distantes entre si. Observa-se um número maior de mulheres afetadas.Herança influenciada pelo sexo Problema III Um casal saudável e não consangüíneo teve. . em primeiro grau de parentesco. (3) O risco de recorrência é maior se o probando é do sexo menos comumente afetado.27 PADRÕES DE HERANÇA (II) Herança Codominante Herança limitada ao sexo e Herança influenciada pelo sexo Herança Multifatorial Heterogeneidade Genética Bibliografia: Thompson e col.Herança multifatorial Problema IV Comente os seguintes critérios para se identificar uma Herança Multifatorial: (1) O risco de recorrência é maior se mais de um membro da família for afetado. 2002 . (5) Se a prevalência da doença em uma população é f.Capítulo 4. O risco de ocorrência para a população brasileira é de cerca de 0. uma criança do sexo feminino com anencefalia. Já o risco de recorrência é de 3 a 6% em parentes em primeiro grau. em que se verifica ausência de pele. de herança multifatorial. 2000 . como seu primeiro filho. O casal deseja saber o seu prognóstico para uma futura gestação. A anencefalia é um defeito do tubo neural (DTN). membranas de revestimento. o risco para a prole e irmãos dos probandos é de aproximadamente ? f. crânio. o risco de recorrência é maior. é da ordem de 10%. como são obtidos e qual a sua utilização no estudo de caracteres qualitativos? c) O que é efeito de limiar? d) Conceitue: .

Entre os casos genéticos. Pergunta-se: a) Levando em conta os heredogramas A e B. foram mapeados em Xp21. Hoje sabe-se que ambas as doenças são decorrentes de mutações em um mesmo gene extremamente grande (de cerca de 2. Problema IV De cada 1. havendo confinamento à cadeira de rodas por volta dos 12 anos de idade e improbabilidade de sobrevivência após os 20 anos de idade devido à insuficiência respiratória ou cardíaca. uma nasce com surdez. A distrofia muscular de Becker (BMD) é semelhante à DMD mas produz um fenótipo mais leve podendo os pacientes deambularem após os 16 anos de idade. havendo uma variabilidade significativa da progressão da doença. b) Considerando o padrão de herança que você determinou para os heredogramas A e B.000 crianças.28 Problema V A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença associada a uma deterioração muscular progressiva. herança mitocondrial ou cromossômica. daí o aparecimento do heredograma do tipo C. Pergunta-se: a) Como você explicaria que a DMD e a BMD são decorrentes de mutações em um mesmo gene? b) Que tipos de mutação você poderia supor que estariam ocorrendo em cada um desses tipos de distrofia muscular? c) O que vem a ser heterogeneidade genética? Esse seria um caso de heterogeneidade genética? No caso afirmativo.300 kb) que codifica uma proteína denominada distrofina a qual auxilia a manutenção da integridade da fibra muscular. qual o padrão de herança da surdez? Justifique a sua resposta. como se explica o aparecimento de indivíduos normais na geração IV da genealogia C? c) Qual o nome deste fenômeno? Genealogia A Genealogia B 2 Genealogia C . 75% apresenta herança autossômica recessiva. O gene de ambas as doenças. de herança recessiva ligada ao X. com início no 1o ou 2a ano de vida. A grande maioria dos casos de surdez segue o padrão de herança apresentado nas genealogias A e B. seria uma heterogeneidade alélica ou não-alélica? Justifique. 10-15% herança autossômica dominante e os demais herança ligada ao X. Cerca de 60% dos casos tem causa genética. O casamento entre surdos é freqüente.

quando estão em um mesmo cromossomo muito próximo um do outro e portanto. Capítulo 4 e Capítulo 6 (pág.2002. Capítulo 3 Conceitos importantes: ?? Enzimas de restrição ?? Hibridação molecular ?? Sondas ?? Southern blotting ?? DNA fingerprinting ?? PCR ?? Sequenciamento de DNA ?? Northern blotting ?? Western blotting ?? Estudos de ligação para o diagnóstico de doenças genéticas ao nível molecular ?? Polimorfismos de DNA: .. indiretamente.RFLP (“Restriction Fragment Length Polymorphism”) Polimorfismo de tamanho dos fragmentos de restrição .29 AS FERRAMENTAS DA GENÉTICA MOLECULAR: DIAGNÓSTICO DAS DOENÇAS GENÉTICAS PELO DO DNA Bibliografia: Thompson e col.ASO). . Jorde e col. Quando diferentes mutações podem causar uma determinada síndrome e não há mutações preferenciais (situação na qual eu poderia usar sondas alelo específicas . i.. A distância genética entre genes é estimada através da frequência de recombinação entre eles. estão ligados.VNTR (“Variable Number of Tandem Repeats”) Número variável de repetições em tandem LIGAÇÃO (“linkage”): Genes demostram ligação. posso pesquisar a presença de uma mutação.e.. mapeamento e diagnóstico de genes responsáveis por doenças hereditárias. 78-82). através da avaliação de um marcador ligado ao gene em questão. apresentam tendência a serem transmitidos juntos ao longo da meiose. 1999. O principal valor da análise de ligação na genética humana e médica é auxiliar na identificação. Os métodos de mapeamento genético baseiam-se na segregação observada de cromossomos homólogos (e portanto dos alelos que eles possuem) na meiose em estudos de famílias.

e) Com base nas respostas anteriores. .30 PROBLEMA I Exemplo de estudo de ligação utilizando VNTR no diagnóstico de doenças genéticas: Aa aa (1-3) (2-2) (3-2) Aa (2-2) (1-2) aa aa (1-2) (3-2) (3-2) (3-2) P P aa Aa aa Aa aa (3-2) (2-2) (3-2) (2-2) (2-2) Aa aa Aa aa (3-2) (2-2) (3-2) Aa aa alelo 1 alelo 2 alelo 3 Pergunta-se: a) Considerando-se que o indivíduo I-1 é afetado e apresenta os alelos 1 . discuta as limitações dos estudos de ligação. a qual dos marcadores (alelo 1 ou alelo 3) o gene mutado deve estar ligado? b) Através do estudo de ligação.3 do VNTR. em que situação poderia haver um erro na previsão do fenótipo? d) Podemos prever o fenótipo de III-8? Justifique. c) No caso de III-5. podemos prever o fenótipos de III-5? Justifique.

Observe a figura abaixo e responda: a) Nos meninos afetados II-2 e II-3. vários estudos de ligação utilizam polimorfismos de DNA para o diagnóstico de doenças genéticas. Utilizou-se um marcador de DNA ligado ao gene do fator VIII da coagulação (a uma distância de recombinação de 1 a 5 %). verifica-se o heredograma de uma família com hemofilia A e o resultado do estudo de polimorfismos de DNA para o diagnóstico pré-natal da última gestação do casal. qual dos alelos (A ou B) está ligado ao gene mutante? b) O pai tem um alelo distinto (C ) no lócus do marcador ligado. Isso é compatível com os marcadores da família? c) Quais os genótipos da mãe e da filha quanto aos alelos do marcador de DNA? E quanto ao gene da doença? d) Qual o diagnóstico do feto quanto à hemofilia A? e) Qual a chance de erro quanto a esse diagnóstico? E como poderia este ser diminuído? C . Na figura abaixo.31 PROBLEMA II Atualmente.

6 kb. e um filho homozigoto para o alelo normal. No entanto. encontram-se fragmentos de 4. quando o DNA de indivíduos com ? -talassemia oriundos da Índia é quebrado com a enzima de restrição Bgl II e hibridado com a sonda do gene ? -globina. um filho heterozigoto.2 kb. Analise e interprete os dados da figura abaixo.32 PROBLEMA III A grande maioria das mutações que geram ? talassemia são mutações de ponto. Pergunta-se: a) Qual a base molecular desse tipo de ? -talassemia? b) Que tipos de fragmentos são esperados no Southern-blot de indivíduos heterozigotos? c) Faça um esquema de um Southern blot de um casal heterozigoto para essa mutação (deleção) e que tenha um filho afetado. enquanto que em indivíduos normais os fragmentos são de 5. .

i. acidose e vaso-constrição.15 1.Heredograma de uma família com anemia falciforme e o resultado do Southern mostrando o efeito da enzima de restrição MstII sobre o gene normal e sobre o gene da anemia falciforme. apesar de não apresentarem manifestações clínicas.. Este aspecto também aparece in vivo quando os pacientes estão sujeitos a fatores precipitantes de hipoxemia. quando mantidas em baixa tensão de oxigênio.. tem hemácias que se tornam falciformes quando submetidas a baixas tensões de oxigênio. A anemia falciforme é uma hemoglobinopatia que ilustra o tipo mais simples de mutação gênica. d) Por que o fragmento de restrição (RFLP) produzido por MstII no cromossomo que possui a mutação S é diferente do que o encontrado no cromossomo que possui o alelo normal? e) O casal I-1 e I-2 ..CCT GAG GAG. Pro Val Glu .15 kb sonda Figura 3 .. Qual o resultado obtido neste exame? codons: 5 6 7 Pro Glu Glu . realizou um exame diagnóstico pré-natal através de técnicas moleculares para saber o risco de recorrência da anemia falciforme de sua quarta gestação. Nos heterozigotos. desidratação.33 PROBLEMA IV A anemia falciforme ou anemia siclêmica é um tipo de anemia cujas hemácias dos afetados adquirem in vitro o aspecto de foice.CCT GTG GAG.35 kb ßS ßA AS SS AS AA AS 1. encontramse hemoglobina A e hemoglobina S. isto é. A mutação responsável pela anemia siclêmica é sempre a mesma e não varia de indivíduo para indivíduo.35 1..e.. Os indivíduos heterozigotos. . isto é. nos indivíduos com estigma siclêmico. a substituição de uma única base ou mutação de ponto. Este estado é denominado de estigma ou traço siclêmico. Observe a figura abaixo e responda: a) Qual a diferença entre as hemoglobinas A e S? b) Qual a diferença entre os genes ßA ßS ? Qual deve ser a sequüência de reconhecimento da enzima MstII? (Lembre-se que a seqüência de restrição é uma sequência palindrômica.. pode ser lida igualmente de 5’? 3’ como de 3’? 5’). ßA ? ßS kb 1.. que possui um filho com anemia falciforme.. Os afetados apresentam apenas hemoglobina S.

A CFTR é importante como um canal de cloro essencial no transporte ativo de íons através da membrana das células epiteliais. Amersham. ?? ASO .Oligonucleotídeos alelo-específicos (hibridação de ASOs aos dot-blots dos produtos de PCR) (ver fig 6. 70% dos indivíduos com FC são homozigotos para essa mutação.480 aminoácidos denominada CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Condutance Regulator). mais da metade dos afetados são homozigotos para a mutação ? F508. o que você sugeriria para o diagnóstico? Comente as seguintes possibilidades: ?? PCR com detecção de alelos específicos para as mutações mais freqüentes OBS: Há o CF(4)m-PCR kit comercial (Johnson & Johnson Clinicas Diagnostics.Em populações de descendência da Europa Setentrional. O gene da FC localiza-se em 7q31. Pergunta-se: a) Qual a primeira abordagem que deve ser realizada para o diagnóstico da doença ao nível molecular? b) No caso de não ser detectada a mutação ? F508 através dessa abordagem.K. pâncreas e glândulas sudoríparas resultando em infecção pulmonar crônica e insuficiência pancreática. No Brasil essa taxa é de 47%. Mais de 500 diferentes mutações podem acarretar a doença. A mutação ? F508 resulta em uma deleção de 3pb a qual resulta na perda de uma fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácidos da proteína e está associada com fenótipos mais graves da doença. UK) que testa as 4 mutações mais frequentes na U. É u gene grande com cerca de 250kb e 27 exons que codifica um m mRNA de 6. na maioria das populações. .22 livro Thompson) ?? Algumas mutações podem ser detectadas pela digestão com enzimas de restrição dos produtos do PCR.34 PROBLEMA V A fibrose cística (FC) do pâncreas é uma doença de herança autossômica recessiva que resulta de um transporte defeituoso de íons nas células exócrinas dos pulmões. No entanto.5kb que é transcrito em uma proteína de 1.

verificou-se que havia uma dissomia uniparental materna não havendo contribuição do cromossomo 15 paterno. Curiosamente. O padrão de herança desse RM que é o recessivo ligado ao X apresenta também características pouco usuais para esse padrão de herança conforme a seguir: 80% 35% 100% 55% 80% 35% % de homens e mulheres afetados entre os portadores do gene portadores assintomáticos Pergunta-se: a) O que estaria diferente na transmissão dessa doença para se encaixar num padrão de herança recessiva ligada ao X? b) Qual a explicação atual para elucidar esse fenômeno? c) Podemos considerar que nessa doença há "imprinting genômico"? Justifique sua resposta. Cap. cerca de 50% dos pacientes apresentam deleção 15(q11-q13) semelhante à observada na s.Cap. a deleção envolve consistentemente o cromossomo de origem materna. Dissomia uniparental. o cromossomo 15 deletado é sempre de origem paterna. 5 (pág. curiosamente. hipogonadismo hipogonadotrófico. mãos e pés pequenos.24) ou um rearranjo cromossômico envolvendo essas bandas. 5 e 6 PROBLEMA I A síndrome de Prader-Willi é caracterizada por hipotonia na infância. 2000. Numa menor porcentagem de pacientes. Nos casos em que não eram detectadas deleções nem no nível molecular. fácies característico e retardo mental. .35 PADRÕES DE HERANÇA POUCO USUAIS: "Imprinting". O que você poderia supor que estaria resultando na síndrome de Angelman? PROBLEMA II Uma das síndromes que determina retardo mental ligado ao X demonstra uma característica citogenética peculiar: algumas células podem apresentar uma fragilidade cromossômica no cromossomo X na banda Xq27.. de Prader-Willi.. 62-67) Jorde e col. obesidade com hiperfagia. O que vem a ser essas síndromes? b) O que os dados apresentados no problema sugerem quanto à presença do cromossomo paterno (ou pelo menos da parte crítica 15q11-q13) no fenótipo da síndrome de Prader-Willi? c) Na síndrome de Angelman (ataxia + fácies característico + convulsão).2002 . Pergunta-se: a) A síndrome de Prader-Willi é considerada uma síndrome de genes contíguos.3 resultando em quebras cromossômicas (síndrome do sítio frágil do X). Expansão de trinucleotídeos Síndrome dos genes contíguos (microdeleções) e Herança Mitocondrial Bibliografia: Thompson e col. a deleção só pode ser detectada através de análises moleculares e. através de citogenética de alta-resolução (cromossomos prometafásicos) observa-se que cerca de 60% dos pacientes apresentam uma microdeleção em 15(q11-q13) (ver prancha 3. A maioria dos casos é esporádica e.

a identificação dos indivíduos portadores do gene. II-3 e III-3 e III-4? c) Atualmente já é possível.36 PROBLEMA III A doença de Huntington (coréia de Huntington) é uma doença neurodegenerativa fatal de herança autossômica dominante caracterizada por movimentos involuntários e demência progressiva.29 y 29 y 28 y 50 y 47 y 45 y 40 y 35 y 34 y 29 y 27 y 25 y 27 y 25 y 25 y 22 y 10 y 9y 11 y 7y 5y 6y 3y 1y PROBLEMA IV O heredograma abaixo representa uma família com neuropatia óptica de Leber de herança mitocondrial com penetrância incompleta. através de estudos moleculares. Você teria alguma sugestão para explicar esse fenômeno? e) O que vem a ser antecipação? Qual sua correlação com a expansão ou repetição de trinucleotídeos que se observa em famílias com Coréia de Huntighton? d. Os indivíduos afetados demonstram uma perda bilateral da visão geralmente acompanhada por alterações vasculares da retina. Pergunta-se: a) Como se caracteriza esse tipo de herança? b) Porque a herança mitocondrial é também conhecida como herança citoplasmática? c) Qual o risco de II-3 transmitir a doença? I II III IV n n .35 y 65 y d. É interessante o fato que aproximadamente 90% desses casos de aparecimento precoce (com crianças afetadas) vem de famílias nas quais os pais e não as mães são os progenitores afetados. aproximadamente 10% dos casos são caracterizados pelo estabelecimento juvenil e mais grave. Observe o heredograma abaixo que representa uma família com a doença (mostrando a idade dos indivíduos). II-1. Que implicações éticas poderiam surgir a partir desses exames? d) Apesar de essa doença ter aparecimento tardio. O aparecimento da doença se dá entre os 30-50 anos de idade sendo 38 anos a idade média de aparecimento. Pergunta-se: a) Porque o início tardio da doença dificulta a interpretação do heredograma? b) Quais os genótipos de I-1.61 y d.

2000. 19 Jorde e col. presente em um ancestral comum.. probabilidade de um consangüíneo de um heterozigoto ser também heterozigoto. de herança autossômica recessiva. Problema I Um casal de primos em 2º grau deseja casar-se e procura um Serviço de Aconselhamento Genético para informar-se sobre os riscos que a consangüinidade pode acarretar para sua futura prole. Esta síndrome é muito rara. Pergunta-se: a) Qual o parentesco e o coeficiente de consangüinidade entre III-3 e III-4? b) Qual o genótipo dos pais da criança afetada? c) Qual a probabilidade desse casal vir a ter outro filho afetado? d) Quais os possíveis genótipos dos irmão da criança afetada? e) Em que situação os irmãos sadios da criança afetada correm risco alto de terem filhos afetados? I II III IV n n . Cap. Pergunta-se: a) qual o coeficiente de consangüinidade e o de endocruzamento para primos em 2º grau? b) como fornecer os possíveis riscos para o casal? Problema II A síndrome de Hurler é uma das mucopolissacaridoses mais graves. A genealogia abaixo refere-se a uma família com um afetado.37 OS GENES NAS FAMÍLIAS E NAS POPULAÇÕES: CONSANGUINIDADE EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG AVERIGUAÇÃO Bibliografia: Thompson e col. Coeficiente de endocruzamento (f): probabilidade de um indivíduo ter dois genes idênticos quanto à sua origem.000 indivíduos. ou de um filho de consangüíneos ser homozigoto por terem os seus alelos idênticos se originado de um mesmo. com prevalência de 1:40. 2002 . 4 A consangüinidade entre os indivíduos pode ser medida e expressa de acordo com os coeficientes abaixo: Coeficiente de consangüinidade (r): Proporção de todos os genes que foram herdados de um ancestral comum. tendo ambos os parentes recebido o mesmo gene recessivo de um ancestral comum.Cap 7 e Cap.

passou a ser conhecida como lei de Hardy-Weinberg: "Em uma população panmítica (população em que os casamentos são casuais). b) Em se casando com uma mulher normal não aparentada e sem história de albinismo na família. 1968).005. nas seguintes situações: a) No caso de se casar com uma prima em 1o grau. Georgi Hardy e um médico alemão. qual o risco de produzir um filho afetado ? d) Em países cuja população apresenta um grande contingente de negróides.5%). seria interessante a detecção de portadores do gene ?. a) Qual a freqüência do gene da doença ? b) Qual a % de indivíduos heterozigotos nessa população ? c) Se o pai de uma criança afetada se casar de novo. ou 0. não apresentando nem mutações. um matemático inglês. teremos: p+q=1 e p2 + 2pq + q2 = 1 p2 : 2pq : q2 (AA : Aa : aa) Assim. PROBLEMA IV Na população de Porto Alegre. Considerando que p é a freqüência do alelo dominante e que q é a freqüência do alelo recessivo. se a frequência de um gene determinante de uma afecção for 1/200 (0.16% (=16/10. entre as crianças de uma população negróide foi estimada em 0. OBS: Sabe-se que a freqüência de albinismo na população é de 1:20.000 . PROBLEMA III A incidência de anemia falciforme.000 (Roisemberg. em sua homenagem. Wilhelm Weinberg. Justifique. formularam independentemente hipótese que.38 Em 1908. e a frequência da doença na população é 1/200 X 1/200 (aa = p2).000). ligada ao X) foi estimada em 1:10. a frequência para o alelo normal é de 199/200. de herança autossômica recessiva. Pergunta-se: Qual a freqüência de mulheres heterozigotas e hemofílicas na população de Porto Alegre? PROBLEMA V Um indivíduo cujo irmão é portador de albinismo dirige-se a um Serviço de Aconselhamento Genético para saber o risco de ter filhos ablinos. nem seleção. a freqüência de homens com hemofilia A (recessiva. em equilíbrio. a freqüência dos genes e dos genótipos permanece absolutamente constante d uma geração para e outra”. com um número elevado de indivíduos.

39 .

40 PROBLEMA VI Um professor pediu a seus 129 alunos. todos do sexo masculino. que determinassem a proporção sexual humana. Os dados estão exemplificados a seguir. _______________________________________________________ Alberto 1 1 André 1 0 Carlos 3 2 Daniel 2 1 Roberto 2 0 Samuel 1 2 Valente 1 0 _______________________________________________________ TOTAL 228 95 _______________________________________________________ TOTAL GERAL 323 Pergunta-se: a) Qual a proporção sexual observada? b) Esta proporção está de acordo com a proporção esperada? Por quê? Faça a comparação pelo teste do qui-quadrado (? 2). Lembre-se: ? 2 = ? (O – E) 2 E Onde: ? = Somatória O = valor Observado E = valor Esperado c) Por que a proporção observada diferiu da esperada? O tipo de averiguação usado foi adequado? d) O que deve ser feito para se atingir a proporção esperada? . Sexo fem. Irmãos ALUNOS __________________________ Sexo masc. somando o número de homens e separadamente o número de mulheres existentes nas irmandades a que eles próprios pertenciam.

Cap.41 GENÉTICA DA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL Bibliografia: Thompson e col.XY ? Testículos ? ? Células de Leydig Células de Sertoli 46.. Ductos Muller ? testosterona ? hormônio anti-Mulleriano ? Regressão dos Ductos de Muller di-hidro testosterona ? Desenvolvimento dos Genitais Externos Masculinos ? Desenvolvimento dos Genitais Externos Femininos QUESTÃO II Como foi reconhecido o gene SRY como sendo o fator determinante testicular? ..6 QUESTÃO I Quais as etapas da diferenciação sexual? Utilize o esquema a seguir. 2002.XX ? Ovários ? Regressão Ductos Wolff Desenv. ESQUEMA DA DETERMINAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL Sexo Genético: Sexo Gonadal: Sexo Fenotípico: ? Desenvolvimento Ductos de Wolff 46.10 Jorde e col. 2000. Cap.

ovários) ? Hiperplasia adrenal congênita virilizante(ex: deficiência da 21-hidroxilase) ?Produção ou ingestão materna de substância virilizantes (ex: luteoma) ?Associado a malformações urinárias e intestinais ?Idiopática . deleções de Xp e variantes) ?? Disgenesia ovariana com deleção de Xq ?? S.Klinefelter 47.X.XY.i(Xq).42 ERROS NA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL (I) ERROS NA DETERMINAÇÃO DO SEXO GENÉTICO (CROMOSSÔMICO): ?? Turner (45.XX) (III) ERROS NA DETERMINAÇÃO DO SEXO FENOTÍPICO: ?? Pseudo Hermafroditismo Masculino (46.XX. Persistência dos Ductos de Muller) ? ?PHM associado a síndromes dismórficas ? ?PHM indeterminado ? ? ? ? ?? Pseudo Hermafroditismo Feminino (46.XY) (II) ERROS NA DETERMINAÇÃO DO SEXO GONADAL: ?? Homens 46. testículos) ? ? Bloqueio da síntese de andrógenos (ex: deficiência da 17-hidroxilase) ? ? Insensibilidade Androgênica (defeito no receptor androgênico) ? ? Forma Completa (S.XXY e variantes ?? Disgenesia Gonadal Mista 45. 46.X/46.XY e variantes ?? Aberrações estruturais de Y ?? Hermafroditismo Verdadeiro com aberração cromossômica (46.X/46.XX.XX/46. 45.XY ?? Hermafroditismo Verdadeiro (maioria 46.X. Feminização Testicular) ? ? Forma Parcial ? ? Deficiência da 5-? redutase ? ? Deficiência do Hormônio Anti-Mulleriano (S.XX ?? Disgenesia Ovariana 46.

Como consequência. O defeito molecular mais frequentemente encontado é a deficiência de 21-hidroxilase que causa comprometimento da biosíntese do cortisol pela supra-renal.XX? QUESTÃO IV Na disgenesia gonadal pura 46. haverá uma superprodução de esteróides com atividade androgênica. Os níveis séricos de andrógenos eram normais (apesar de não haver virilização). Como a moça estava noiva. Nestas mulheres. Ao exame radiológico verificou-se ausência de útero e tuba uterina e presença de testículos no canal inguinal. Pergunta-se: a) Qual o tipo de pseudo-hermafroditismo encontrado em uma criança com HAC e cariótipo 46.XY. a paciente apresentava genitália externa feminina. Em fetos do sexo feminino acarretará virilização da genitália externa. a falta de hormônios femininos leva à falta de desenvolvimento puberal normal e amenorréia. Ao exame clínico. Que tipo de herança pode ser postulado para essa doença lembrando que o gene do receptor androgênico está localizado em Xq ? d) Qual foi a resposta do geneticista com referência à fertilidade da paciente? QUESTÃO VII A deficiência da 5-alfa-redutase é um tipo de PHM que afeta somente crianças do sexo masculino. mamas desenvolvidas. A deficiência de cortisol resulta em um aumento na produção de ACTH (hormônio adreno corticotrófico) pela hipófise acarretando uma hiperplasia da supra-renal.XX? b) Como poderão ser os genitais externos dessa criança? c) Qual o genótipo de uma criança afetada quanto ao gene HAC e qual o risco de recorrência na prole de seus pais? . Como é calculado o risco de recorrência dessa síndrome de herança autossômica recessiva? QUESTÃO VIII A hiperplasia adrenal congênita (HAC) na maioria das vezes é causada por um gene de herança autossômica recessiva localizado no cromossomo 6. um pseudo-hermafrodita masculino e um pseudo-hermafrodita feminino? QUESTÃO VI Uma senhora procurou um Serviço de Aconselhamento Genético preocupada com o fato se sua filha de 18 anos nunca haver menstruado. Você teria alguma hipótese para explicar o fato dessas mulheres serem 46.43 QUESTÃO III Você teria alguma hipótese para explicar alguns raros casos de pacientes do sexo masculino que possuem cariótipo 46. as pacientes tem sexo fenotípico feminino. Pode haver casos de disgenesia gonadal pura XY esporádicos e casos familiares (de herança recessiva ligada ao X ou autossômica dominante limitada ao sexo masculino). raros pelos pubianos e axilares.XY.XY? QUESTÃO V O que caracteriza um hermafrodita verdadeiro. a família estava interessada em saber as possibilidades que a mesma teria de vir a ter filhos. trato genital feminino e gônada disgenética ("em fita"). vagina com desenvolvimento incompleto (em fundo cego).. Foi solicitado o exame do cariótipo da paciente o qual revelou um cariótipo 46. Pergunta-se: a) Qual é a hipótese diagnóstica? b) Como você explicaria a ocorrência desse cariótipo masculino em uma mulher? Qual deve ser o defeito molecular envolvido nessa síndrome? c) A mãe da paciente possuia 2 irmãos normais e 4 irmãs das quais 2 nunca haviam menstruado.

O retinoblastoma é um tumor ocular de origem embrionária. a proteina produzida pelo oncogene c-myc é igual à proteina das células normais.000 nascimentos. para um novo sítio no cromossomo 14. situado originalmente no cromossomo 8.. 2000. .14) e o linfoma de Burkitt. Cite exemplos e discuta-os. 11 01. b) Cite outros mecanismos envolvidos na ativação de proto-oncogenes. O proto-oncogene c-myc. cuja incidência é de 1:20.16 Jorde e col. próximo ao gene da cadeia pesada da imunoglobina. 2002.Cap. no entanto sua expressão está aumentada. 02. Nas células tumorais. O linfoma de Burkitt é um tumor das células B e a alteração cromossômica mais frequente (80% dos casos) é uma translocação entre os braços longos dos cromossomos 8 e 14.44 GENÉTICA DO CÂNCER Bibliografia: Thompson e col. a) Discuta a relação entre a t(8 . nessa translocação. Quais as informações que eles fornecem ? . Cap. é deslocado. As genealogias abaixo representam famílias com tal afecção. Observe os heredogramas..

que está localizado na banda 13q14 produz uma proteína de 110 quilodaltons (p110). Pergunta-se: a) Qual o significado dessas observações? b) As alterações citogenéticas nos permitem sugerir que tipo de gene(s) se localiza em 13q14 e 6p ? c) O gene RB1. nas células tumorais que os dois cromossomos homólogos possuiam a deleção 13q14 (Figura 2b).Cromossomos 13 do paciente III-3 da genealogia D. presença de várias cópias adicionais do braço curto do cromossomo 6 (amplificação). O estudo citogénetico constitucional desse paciente revelou uma deleção que envolve a banda q14 do cromossomo 13(del 13q14) em um dos cromossomos do par 13 (Figura 2a). nas células tumorais. apresentava deficiência mental e fácies sindrômico. a) par 13 presente nas células constitucionais b) par 13 presente nas células tumorais. Após a retirada do tumor. Como podemos relacionar essa observação com os achados acima ? d) Qual a relação e as diferenças observadas entre genes supressores de tumor e protooncogenes ? Figura 2 .45 . Essa proteína está ausente nas células tumorais. Na genealogia B da figura anterior. verificou-se que o indivíduo III-1. verificou-se. . Verificou-se também. portador de retinoblastoma bilateral.

Essa fase caracteriza-se por um aumento do número de células imaturas na medula óssea e sangue periférico.22). um cromossomo acrocêntrico menor que um cromossomo do grupo G. com duração de aproximadamente 3 anos.22) ocorre o deslocamento do proto-oncogene ABL. a doença entra em uma fase mais maligna denominada fase acelerada e eventualmente entra na fase terminal denominada crise blástica. trambocitopenia. de 9q34 para 22q11 e vice versa. relativamente benigna denominada fase crônica. a gênese e progressão do tumor ? b) Qual a função do gene híbrido ? c) Quais as abordagens laboratoriais possíveis nas investigações em LMC ? . Após a fase inicial. Pergunta-se : a) Qual a relação entre as observações citogenéticas.Esse cromossomo é resultado de uma translocação entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22 t(9. A fase crônica da doença caracteriza-se pela presença do cromossomo nomeado de Filadelfia (Ph1). A leucemia mielóide crônica é uma doença clonal da medula óssea caracterizada pela produção excessiva de granulócitos. Quando ocorre progressão da doença. Na t(9 . Essa aberração cromossômica é a única presente na maior parte da fase crônica da doença.q11) (ver Figura). 75 a 80% apresentam outras aberrações cromossômicas associadas a t(9 . A região de quebra no cromossomo 22 é conhecida como BCR ( break point cluster region).22)(q34. sendo comum a observação de um cromossomo Ph1 extra. trissomia do cromossomo 8 e a presença de um isocromossomo de braço longo do cromossomo 17 na fase blastica da doença.46 03. algumas vezes acúmulo extramedular de células blásticas e marcada redução da resposta à terapia citostática. anemia progressiva. Essas alterações não são casuais.

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