Grupos Protectores

Sntesis orgnica Capitulo 4. Grupos protectores. 4.1. 4.2. 4.3. Reacciones cinticas vs. reacciones termodinmicas.
Concepto de grupo ortogonal Grupos protectores. 4.3.1. Proteccin de aldehdos y cetonas 4.3.2. Proteccin de cidos carboxlicos 4.3.3. Proteccin de alcoholes 4.3.4. Proteccin de 1,2 y 1,3-dioles 4.3.5. Proteccin de aminas Tabla resumen grupos protectores
Gustavo A. Escobar P_
4.4.
4.1. Reacciones cinticas vs. reacciones termodinmicas. En el capitulo 2 se trataron los diferentes mtodos reductivos frente a carbonilos e instauraciones (reacciones quimioselectivas). Este tipo de reacciones presentan una quimioselectividad cintica, es decir, un grupo funcional reacciona mas rpidamente que los otros, lo que permite modificarlo sin afectar al resto. Ahora analicemos el siguiente ejemplo (sntesis del analgsico isobucaina). En ambos casos se emplea el mismo electrfilo: cloruro de benzoilo, sin embargo en medio cido reacciona el alcohol para formar el ester y en medio bsico la amina para generar la amida:
O HO Ph O amino alcohol N PhCOCl, Et3N HO HN PhCOCl, H+ Ph O HN
Por lo tanto estaremos hablando de diferentes selectividades. De hecho es posible interconvertir el ester y la amida simplemente tratndolos en medio bsico o cido:
O base Ph O HN acido O HO Ph N
Este ejemplo es tpico de una quimioselectividad termodinmica, en donde dependiendo del pH del medio se forma el compuesto mas estable (la amida o el ester) y no necesariamente el mas rpido. En medio bsico predomina
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la amida mientras que en medio cido, se protona la amina, que deja de competir como nuclefilo con el alcohol y por lo tanto prevalece el ester. En muchos textos se habla de producto cintico y termodinmico haciendo referencia a la quimioselectividad cintica y termodinmica respectivamente. Frecuentemente cuando se efecta una reaccin qumica es normal notar la formacin de un producto (producto cintico) el cual se va transformando en otro a medida que transcurre el tiempo (producto termodinmico). Experimentalmente este hacho se puede observar haciendo placas cromatograficas a diferentes tiempos de reaccin. Por ejemplo a un tiempo 0 solo se observara el reactivo de partida, sin embargo a los 30 minutos aparece un compuesto nuevo (azul) con trazas del reactivo de partida. A los 150 minutos solo se detectan trazas de los productos de partida y del compuesto que revela azul y una nueva mancha que revela rojo, por lo tanto podemos concluir que el producto que aparece inicialmente y que revela azul es un producto cintico que se va transformando al producto termodinmico (rojo) a medida que trascurre el tiempo. Hay que aclarar que este tipo de comportamientos no siempre es detectable, ya que en general cuando se hace una reaccin se hace bajo condiciones que favorezcan el producto termodinmico, implicando tiempos de vida muy cortos para el producto cintico.
Por lo tanto cuando se realizan reacciones qumicas es importante monitorear la reaccin (TLC, HPLC) para ir determinando las condiciones ptimas de formacin del producto deseado.
4.2. Concepto de grupo ortogonal Un conjunto ortogonal es un grupo de grupos protectores cuya eliminacin se lleva a cabo en cualquier orden con reactivos y condiciones de reaccin que no afectan a otro conjunto ortogonal de grupos protectores.
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Cuando se intenta la transformacin del siguiente ceto-aldehdo con un agente reductor, se obtiene bajo condiciones cinticas el respectivo ceto-alcohol:
Este resultado muestra la diferencia de reactividades presentes entre un aldehdo y una cetona. Ahora bien, como se hara para reducir la cetona sin afectar el aldehdo?
Esta claro que la reduccin directa no es posible, por lo tanto hay que recurrir a los grupos protectores. En este caso habr que: 1. Proteger quimioselectivamente el aldehdo (mas reactivo). 2. Reducir el carbonilo cetnico. 3. Desproteger el carbonilo del aldehdo.
El grupo protector (acetal) una vez instalado en el sustrato oculta al grupo funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la siguiente transformacin no puede atacar al grupo funcional que est protegido. En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha permanecido oculto bajo el grupo protector:
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4.3. Grupos protectores La proteccin de grupos funcionales es una estrategia sinttica que hay que aplicar cuando se desea efectuar una reaccin de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales ms reactivos. Sin embargo esta estrategia implica dos reacciones de ms por cada grupo protector que se emplee: la proteccin y la desproteccin, que si bien en trminos generales son reacciones eficientes, tienen su efecto en el rendimiento y el costo final del producto, por lo tanto esta estrategia solo es til si y solo si, no hay otra posibilidad sinttica. Para conseguir este tipo de transformaciones se procede a: 1. Proteger el grupo o los grupos funcionales ms reactivos. 2. Efectuar la reaccin sobre el grupo funcional libre. 3. Desproteger los grupos funcionales. Una reaccin de proteccin no es ms que una reaccin quimioselectiva en la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones que debe cumplir un buen grupo protector son: 1. Barato. 2. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera quimioselectiva y de manera fcil y eficiente. 3. Fcil de caracterizar y evitar complicaciones tales como la generacin de nuevos centros estereognicos. 4. Estable en el mayor rango posible de tcnicas de separacin y purificacin por ej. cromatografa. 5. Debe ser estable a las condiciones de reaccin que va a sufrir el grupo funcional libre. 6. Fcil de eliminar selectiva y eficientemente en condiciones altamente especificas. 7. Los subproductos de la desproteccin deben ser fcilmente
separados del sustrato.
4.3.1. Proteccin de aldehdos y cetonas Como ya lo hemos visto, los carbonilos de aldehdos y cetonas se suelen proteger en forma de acetales. La ecuacin muestra un equilibrio qumico entre el aldehido o cetona con su correspondiente acetal, el cual debe afectar para
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favorecer la formacin del acetal, hecho que se logra al ir eliminando el agua a medida que esta se forma.
Frecuentemente se adiciona un desecante al medio de reaccin (tamices moleculares o sales anhidras) o se emplea una trampa Dean-Stark (pagina 41, cap. 2). Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrlisis cida. En la siguiente reduccin de un cetoster a cetoalcohol:
La proteccin de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearn en la conversin del grupo ster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de sntesis completa que permite conseguir la reduccin del ster sin afectar a la cetona:
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reaccin con etilenglicol en presencia de un catalizador cido (pTsOH). En la segunda etapa se 70
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reduce el ster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio cido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerndose el grupo carbonilo cetnico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reaccin preferente de un grupo funcional en presencia de otro. Los estudios cinticos de formacin de cetales y acetales de ciclohexanona e hidrlisis con HCl/dioxano sugieren el siguiente orden de reactividad. Formacin:
HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH
Ruptura:
Uno de los grupos protectores para carbonilos (aldehdos y cetonas) preferidos son los 1,3-dioxolanos. En la siguiente tabla se presenta las reacciones tpicas de su formacin:
Selectividad:
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Ruptura:
4.3.2. Proteccin de cidos carboxlicos Los cidos carboxlicos presentan generalmente problemas de reacciones cido-base y su carbonilo, a pesar de que no se le considera un buen electrfilo, eventualmente pudiera reaccionar con nuclefilos fuertes. Por lo tanto, una de las estrategias de proteccin son su conversin a esteres, lo que soluciona el problema de acidez y proporciona un impedimento estrico importante sobre el carbonilo, cuyo efecto depender del tipo de ester que se forme.
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a). steres de etilo y metilo. Aunque es una forma de proteccin bastante corriente, su desproteccin requiere frecuentemente fuertes condiciones de acidez o basicidad (saponificacin), lo que posiblemente tenga consecuencias negativas en molculas polifuncionalizadas. Estos steres se pueden obtener fcilmente mediante la reaccin de esterificacin de Fischer:
b). steres de t-Butilo (pivaloilo) Este grupo protector es estable al ataque de nuclefilos y puede ser hecho con isobuteno en cido sulfrico:
O R OH H2SO4 R O O
cido carboxlico
ster de terbutilo
Estos steres presentan un fuerte impedimento estrico sobre el carbonilo lo que los hace resistente a la hidrlisis bsica, pero hidrolizan al respectivo cido carboxlico, con relativa facilidad, debido a la formacin del carbocatin t-butilo.
El mecanismo de la hidrlisis cida de los steres de t-butilo se inicia con la protonacin del ster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heteroltica generando un carbocatin t-butilo, relativamente estable, que en medio acuso, se transforma en t-butanol.
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c). steres de bencilo Los steres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.
O R O + H2 Pd/C R ster de bencilo O + OH tolueno
H3C
cido carboxlico
4.3.3. Proteccin de alcoholes a). Como acetales Los alcoholes son quizs uno de los grupos funcionales que mas diversidad de reactivos emplea, debido fundamentalmente a que esta funcin esta presente en la mayora de las molculas orgnicas, la cual esta asociada a un sinnmero de actividades biolgicas. No pretendo mostrar todas las posibilidades de proteccin de hidroxilos, ya que ocupara demasiado espacio, solo deseo mostrar las principales, incluyendo los teres de silicio, los de mayor aplicabilidad. El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversin de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desproteccin se efecta mediante hidrlisis cida.
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El mecanismo de la formacin de los tetrahidropiranil teres se inicia con la protonacin regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta reaccin genera una especie carbocatinica que deslocaliza la carga positiva sobre el tomo de oxgeno. La reaccin de este intermedio catinico con el alcohol (ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneracin del catalizador cido.
Ejemplo:
Ruptura: Generalmente se requieren de condiciones suaves de hidrlisis: AcOH-THF-H2O. Cuando el agua constituye un problema por la solubilidad de la muestra, se utiliza metanol o etanol como disolvente.
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b). Proteccin como metoximetil ter (MOMO). Otra forma habitual de proteger un alcohol como un acetal es el metoximetil ter (MOM o MOMO), el cual emplea el cloruro de metoximetil ter (CH3OCH2Cl) en medio bsico (NaH, iPr2EtN) y THF o CH2Cl2 como solvente:
La desproteccin se logra bajo condiciones drsticas de acidez (HCl 6 N) por lo que se debe tener en cuenta esta situacin cuando se quiera aplicar como grupo protector, ya que pocos grupos funcionales resisten estas condiciones de reaccin. Veamos algunos ejemplos:
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c). Como tritil teres Los tritil teres, o teres de trifenil metano (ROCPh3), se emplean para la proteccin quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupo hidroxilo secundarios y terciarios, al estar estricamente ms impedidos que los primarios, no forman teres de tritilo dado que el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso. Es hecho permite diferenciar los grupos hidroxilos presentes en la misma molcula. Los teres de trifenilmetano (teres de tritilo) se obtienen mediante la reaccin de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleoflica, como la piridina. La misin de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reaccin.
Cl
R O R alcohol 1 OH
o
Pyr
+ Piridina-HCl
ter de tritilo
La desproteccin de este tipo de teres se consigue mediante hidrlisis cida suave.
El mecanismo que explica esta reaccin se inicia con la protonacin del ter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuacin, una fcil ruptura heteroltica que genera el alcohol y un carbocatin trifenilmetilo muy estable (elevada deslocalizacin de la carga positiva), que se convierte en trifenilmetanol por reaccin con el H2O.
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Desproteccin: Con cidos prticos: a) cido frmico en ter, condiciones bastante suaves como para que no se alteren ni acetales de isopropiliden, ni teres de TBS. b) cido actico 80% a reflujo. c) HCl 1M en dioxano
d). Como slil teres. La O-sililacin se introdujo en lo aos 50 para aumentar la volatilidad de los compuestos polares, facilitando as, su anlisis mediante la espectroscopia de masas y la cromatografa de gases. El uso como GP para el grupo OH no se produjo hasta los aos 70, en la actualidad es uno de los GP ms utilizado. Se sintetizan a partir de la reaccin de un alcohol (que se va a proteger) y el cloruro de trialquil silicio en presencia de una base dbil, usualmente imidazol o trietilamina los cuales tambin actan como catalizadores nucleoflicos.
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O base O
+ R'3Si-X
SiR'3
si X = Cl, la base: Imidazol iPr2NEt Et3N, DMP si X = SO2CF3, la base: 2,6-dialquilpiridina
El Silicio tiene una gran afinidad por elementos electronegativos como el O, F y el Cl, por lo tanto los trialquil teres de silicio son atacados por el grupo OH, agua, o el ion fluoruro pero son estables frente a bases carbonadas y nitrogenadas o a la mayora de nuclefilos. Usualmente son removidos con cidos acuosos o sales de fluoruro, especialmente Bu4N+F- (fluoruro de tetrabutil amonio) soluble en muchos solventes orgnicos. Se forman y se rompen muy fcilmente en condiciones suaves, y su estabilidad puede modificarse variando los sustituyentes sobre el tomo de Si. La cual depende bsicamente del tamao del sustituyente y de efectos electrnicos. La velocidad de ruptura es inversamente proporcional al tamao del silil eter, as por ej. los trimetilsilileteres se eliminan fcilmente (tratamiento con MeOH) mientras que los terbutildimetilsilileteres son ms resistentes (tratamiento con HF).
Frecuentemente se abrevian de la siguiente manera: TMS: TES: TBDMS O TBS: TBDPS: TIPS: TMS El mas sensible de los silileteres, frecuentemente se sintetizan a bajas temperaturas y se trabajan as para evitar su descomposicin. Se suele emplear el TMSCl (ms barato) como reactivo de sililacin, aunque tambin se utilizan algunas variantes mas reactivas como por ejemplo los trimetilsililter trietilsililter terbutildimetilsililter terbutildifenilsililter triisopropilsililter
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complejos denominados TMSDEA (Trimetilsilildietilamino, Me3SiNEt2), TMSI (Ntrimetilsililimidazol), o el TMSOTf (trimetilsililtriflato, ms reactivo). La sililacin se hace en presencia de una base (Py, Et3N, i-Pr2NEt, imidazol o DBU (1,8 diazabiciclo [5,4,0] undeco-7-eno) en medio acuoso, lo que permite ir eliminando el clorhidrato de la amina o del triflato (F3CSO2-) a medida que se va formando.
Sin embargo es posible utilizar solventes como el CH2Cl2, CH3CN, THF DMF (dimetilformamida) en lugar de agua, ya que permiten la produccin de sales insolubles en los mismos, facilitando su eliminacin por filtracin. Su desproteccin requiere condiciones suaves de acidez o basicidad en metanol.
TES (Trietisilileteres) Solo recientemente han sido valorados como GP de importancia. Son lo suficientemente estables para llevar a cabo columnas cromatogrficas, igualmente frente a las reacciones de oxidacin, reduccin y con organometlicos. El TES es ms estable que el TMS a la hidrlisis o al ataque por Nu-, pero mucho ms lbil que el TBS. Se forman por la reaccin entre el alcohol y el cloruro de tretilsilil (TESCl) en presencia de una base no nucleoflica (DMAP o Imidazol) empleando como solvente DMF (dimetilformamida).
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La proteccin de -hidroxialdehdos, -hidroxicetonas, -hidroxiesteres se efecta con TESOTf (trietilsilil triflato) con Py (piridina) o toluidina como base.
Se desprotegen en medios cidos acuosos: AcOH-H2O-THF. TBDMS TBS (ter-BUTILDIMETILSILILETERES) Son estables en cromatografa. Resisten por debajo de 0 C frente a bases no prticas como alquil-litio, reactivos de Grignard, enolatos y otros. Es estable frente a bases suaves, pero reaccionan en medio cido suave en ausencia de un cido de Lewis. Estable a hidruros metlicos como el LiAlH4, pero el DIBAL (iBu)2AlH) los hidroliza a temperatura ambiente. Su caracterizacin por RMN es muy sencilla, lo que facilita su utilizacin. Se preparan fcilmente por reaccin entre el t-BuLi y el cloruro de dimetilsilano con buenos rendimientos. Ms estables que los TMS a la hidrlisis. Son compatibles con muchos reactivos sintticos. Son selectivos a la proteccin y desproteccin debido a sus efectos estricos. Se obtienen por la reaccin entre el TBSCl y el imidazol o DMAP. Ideales para alcoholes con poco impedimento estrico.
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Sntesis orgnica
En el caso de que se quiera proteger un alcohol secundario o terciario en presencia de uno primario, se debe inicialmente proteger el primario (TBSCl) y luego se protegeran los otros hidroxilos con TBSOTf en presencia de bases tales como 2,6-lutidina, trietilamina (TEA), etildiisopropilamina o piridina (Py). El TBSOTf se prepara fcilmente a partir de cido triflico (CF3SO3H) y TBSCl.
Desafortunadamente se presentan reacciones colaterales: Las cetonas se convierten en enolsilileteres (capitulo 9) en las mismas condiciones en las que se protege el OH, por lo tanto es conveniente proteger los carbonilos (aldehdos y cetonas) presentes en la molcula. La desproteccin se logra en medio cido acuoso, al igual que los TES, condiciones en las cuales los grupos protectores como TBDPS y los TIPS permanecen inertes.
Incluso el PPTS (tosilato de piridinium)/MeOH hidroliza el TBS, sin desproteger el TMS
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Sntesis orgnica
Selectividad Es posible proteger-desproteger un GP en presencia de otros GP, simplemente con la seleccin del reactivo apropiado, por ejemplo: CF3COOH acuoso, permite la ruptura del TBS menos impedido.
HF/MeCN: compatible con teres, tiocacetales, bueno para TBS de alcoholes allicos primarios
Otro Agente desprotector selectivo, muy empleado es el TBAF (floruro de tetrabutilamoniun), el cual se consigue como un hidrato, higroscpico, costoso y muy bsico por lo que a veces genera reacciones de eliminacin. Se le suele emplear en THF y con tamiz molecular, el cual elimina el agua y lo convierte en una especie mas reactiva.
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Sntesis orgnica
TBDPS (ter-BUTILDIPHENYLSILILETERES). Ms estable que el TBS frente a la hidrlis en medio cido. Ms estable frente a muchos reactivos que son incompatibles con el TBS. Soporta las reducciones con DIBAL, estable frente a AcOH (80%), que hidroliza los teres de Tritilo, THP y TBS. Estable en CF3COOH/THF, condiciones en las que se desprotegen los acetales de bencilideno.
Los teres del TBDPS se desprotegen en las mismas condiciones que las utilizadas para el TBS, por ejemplo, TBAF-THF, HF-MeCN, HF-Py-THF. En general se requieren mayores tiempos de reaccin, por lo que la eliminacin del grupo TBS en presencia del TBDPS es bastante comn. TIPS (TRIISOPROPILSILILETER) Su gran tamao permite proteger alcoholes primarios en presencia de secundarios en un amplio rango de condiciones. Son ms estables que los TBS y los TBDPS frente a la hidrlisis bsica y a nuclefilos fuertes, pero menos estables que los TBDPS frente a la hidrlisis cida. Igualmente son inertes frente a bases fuertes como el t-BuLi.
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Sntesis orgnica
Generalmente se emplean como reactivos el TIPSCl TIPSOT en medio bsico (imidazol, DMAP 2,6-lutidina) y DMF cloruro de metileno como solvente. La desproteccin se efecta como con los TBS pero son necesarios tiempos de reaccin ms prolongados.
e). Como teres de bencilo Puesto que los teres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extraar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia qumica de los teres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desproteccin obliga, en muchos casos, a la utilizacin de condiciones de reaccin muy drsticas. Es por ello que, en la prctica, el nmero de tipos de ter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los teres ms empleados en el proceso de proteccin de alcoholes es el bencil ter (ROBn). La etapa de proteccin se consigue por ionizacin previa del alcohol, por ejemplo con NaH (incompatible con GF sensibles a bases), seguida de ataque SN2 del alcxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
Ejemplo:
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Sntesis orgnica
Para sustratos sensibles al NaH que contienen esteres, amidas y epxidos fundamentalmente, se utiliza 2,2,2-tricloroacetimidato en lugar de bromuro de bencilo (BnBr) en medio ligeramente cido.
Selectividad Se protegen los alcoholes primarios, frente a los secundarios
Los bencilteres son muy populares porque conjugan una gran facilidad de introduccin, una gran inercia qumica, y una gran quimioselectividad en la etapa de desproteccin. La desproteccin se efecta en condiciones neutras, y a temperatura ambiente, mediante una reaccin de hidrogenolisis cataltica con Pd/C, aunque en algunos casos se puede emplear HBr en AcOH como solvente.
OMe OBn OMe Pd-C, EtOH H2 OH OMe OMe
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Sntesis orgnica
f). Como metil teres Se les emplea con alcoholes relativamente impedidos aunque su mayor utilidad se presenta en la proteccion de fenoles. Se desprotegen en condiciones drsticas, por lo que son incompatibles con muchos GP. Se utiliza como agente metilante el MeI, diazometano (CH2N2) y el alcohol se hace reaccionar inicialmente con una base (NaH) o K2CO3 para los fenoles.
La desproteccin se logra con: a) TMSI (ioduro), en CHCl3, CH2Cl2 CH3CN b) BBr3/CH2Cl2 (ms comn) c) cido de Lewis/nuclefilo blando (BBr3/Me2S)
g). Proteccin como steres Los esteres (conjunto ortogonal de GP) constituyen un mtodo barato y eficaz para la proteccin del grupo hidroxilo en reacciones de oxidacin, formacin de pptidos y formacin de glicsidos (azucares).
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Sntesis orgnica
La desproteccin se realiza mediante solvolsis bsica. Existen un gran No de esteres disponibles que pueden utilizarse como GP (acetatos, pivaloatos, benzoatos, etc). Limitaciones por su reactividad frente: 1. a la sustitucin por nuclefilos fuertes (ej. reactivos de Grignard) 2. a la reduccin (hidruros metlicos) y similares 3. reacciones de hidrlisis. Los acetatos, benzoatos y pivaloatos son muy apreciados puesto que pueden ser utilizados en un amplio rango de condiciones sintticas, especialmente los acetatos y los benzoatos ya que pueden eliminarse con K2CO3 NH3 en MeOH. Los pivaloatos pueden requerir para su hidrlisis condiciones bsicas muy fuertes (KOH/MeOH) incompatibles con otros grupos funcionales como TBS etc, en esos casos se utiliza LiAlH4, i-Bu2AlH, o KBHEt3.
4.3.4. Proteccin de dioles. Los alcoholes vecinos (dioles 1,2 o 1,3) se protegen generalmente en forma de dioxolano (anillo de 5 miembros) o dioxanos (anillo de 6 miembros). La reaccin de un diol 1,2 con una cetona o con 2-metoxipropeno conduce a la formacin de un dioxolano, mientras que para un diol 1,3 se produce un dioxano. En algunos casos la formacin de dioxolanos o dioxanos conlleva la formacin de un nuevo centro estereognico, bien con selectividad total o bien formndose los dos diasteremeros posibles. Puesto que este nuevo centro desaparece en la desproteccin, el uso de estos grupos protectores no debera constituir un problema. Otros GP de dioles de inters son: carbonatos cclicos y boronatos cclicos.
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Sntesis orgnica
R3 OH OH O R3 R2 R4 cat. H+ O R1 R2 1,3-dioxolano O R4
R1
El mecanismo cuando se emplea de 2-metoxipropeno es el siguiente:
a). Isopropiliden acetales (reaccin entre el diol y acetona). Se emplean para la proteccin de 1,2 y 1,3 dioles. Se preparan fcilmente y son estables en la mayora de condiciones de reaccin, excepto a medios cidos fuertes y ciertos cidos Lewis. Formacin: Diol + acetona seca 2-metoxipropeno + catalizador cido cidos tpicos: PTSA, TsOH y CSA (cido camforsulfonico)
O SO3H
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Sntesis orgnica
Las condiciones de reaccin requieren un sistema de deshidratacin para eliminar el agua que se produce, por ejemplo un tamiz molecular, CuSO4 o una trampa Dean-stark. Los acetonidos, se hidrolizan fcilmente mediante cualquiera de las siguientes opciones: a) actico-agua b) trifluoroactico-agua c) HCl-THF d) Resina intercambiadora Dowex.
Los 1,2-dioxanos se hidrolizan antes que los 1,3-dioxolanos.
Mecanismo de ruptura en medio cido:
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Sntesis orgnica
b). Como benciliden acetales. Reaccin entre el benzaldehdo y el diol. GP tpicos en la qumica de carbohidratos. Resistente a muchas bases fuertes, oxidantes suaves, hidruros
metlicos (en ausencia de un cido de Lewis). Atacables por ozono o NBS (Nbromo succinimida). Sufren hidrogenolisis en presencia de Pd Pt. Pueden romperse reductivamente para dar un ROH y un ter benclico. Formacin: a) El diol reacciona con benzaldehdo en presencia de un cido de lewis por ejemplo ZnCl2
b) El diol reacciona con el dimetilacetal del benzaldehdo en presencia de un catalizador cido.
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Hidrlisis: a) La hidrogenolisis cataltica los rompe dando el diol y tolueno. Se hidrogenan ms lentamente que los benzilteres y las olefinas.
b) Hidrlisis catalizada por cidos:
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Sntesis orgnica c) Ozonolisis:
4.3.5. Proteccin de aminas El par electrnico libre situado sobre el tomo de nitrgeno de las aminas es el responsable de su nucleofilia y basicidad. Una de las formas de ocultar estas propiedades es su conversin en compuestos en el que el par electrnico del nitrgeno est conjugado con un grupo electrn-atrayente. La conversin de aminas en amidas como grupo protector, puede, a priori, ser una buena solucin, sin embargo la hidrlisis de las mismas hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que podran afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por lo tanto se utilizan uretanos en lugar de amidas. Los ms empleados son el benciloxicarbonilo (CBz) y el t-butiloxicarbonilo (Boc BOC).
Los Boc son muy resistentes a medios bsicos gracias al enorme impedimento estrico que tiene su carbonilo. Se sintetizan a partir del anhdrido del Boc (Boc2O) en lugar del cloruro ya que este es muy inestable. La ventaja de estos grupos protectores es que pueden eliminarse quimioselectivamente en condiciones suaves de acidez o hidrogenolisis.
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Sntesis orgnica
En ambos casos se genera un cido carbmico inestable que se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre y CO2 que se desprende del medio de reaccin, aumentando drsticamente el rendimiento. Ejemplo: En la sntesis de un tetrapptido, the american pharmaceutical company, encontr casualmente que el dipptido entre el cido aspartico y el metil ester de la fenil alanina era 200 veces mas dulce que la glucosa, al cual se le denomino aspartame y se le comercializo bajo el nombre de nutrasweet . Inicialmente se protege la amina del cido aspartico como Cbz y se forman los esteres de bencilo, de los cuales solo uno de ellos (el que esta bajo el mayor efecto inductivo del uretano) es hidrolizado (rxn quimioselectiva). El cido libre se esterifica con 2,4,6 triclorofenol y se hace reaccionar con el metil ester de la fenilalanina, que a pH bsico genera la amida (quimiselectividad termodinmica) (pagina 65). Finalmente la reaccin de hidrogenolisis produce el aspartame.
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Fmoc Un tercer grupo protector que se desarroll bajo esta misma idea (resonancia del par electrnico de la amina) son los Fmoc (Fluorenil metiloxicarbonilo) que tiene una susceptibilidad inversa a los Boc y los Cbz, es decir, resisten medios cidos y se hidrolizan en medios bsicos (Et3N). La razn de este comportamiento radica en el alto impedimento estrico que ejerce la porcin del fluorenil y a la elevada acidez del protn de esta (pKa ~ 25)
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Desproteccin:
La proteccin de aminas secundarias se logra mediante la bencilacion con BrBn en medio bsico generando una amina terciaria altamente impedida que resiste bases fuertes que la eventualmente la podran desprotonar obligndola actuar como un nuclefilo fuerte. La desproteccin se logra mediante hidrogenolisis. En el siguiente ejemplo, se pone de manifiesto la utilidad de este grupo protector en la sntesis de un derivado del salbutamol (antiasma). Como se observa, existe en la molcula 3 protones cidos (rojo) que presentaran reaccin cido-base con el Grignard de metilo (CH3MgBr, base fuerte) generando productos no deseados. Por lo que se protegi al menos dos de ellos y el tercero, por fortuna, no reacciono con el organometlico. La sntesis es una disciplina netamente experimental, nada esta escrito
Resumen grupos protectores
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Sntesis orgnica
GRUPO PROTECTOR Acetal (dioxolano) ESTRUCTURA PROTEGE Aldehdos y cetonas Alcoholes en general Alcoholes en general Alcoholes en general Alcoholes en general fenoles RESISTE Nuclefilos y bases Nuclefilos bases C o N Bases fuertes Bases fuertes Casi todo
Cl
REACTIVO
OH
, H+ R3SiCl, base H+, H2O, FH+, H2O

O
HO
DESPROTEC. H2O, H+, cat
Trialquilsilil Tetrahidropiranil (THP) Metoximetil ter (MOMO) Bencil ter (OBn)
CH3
H+, MeOH H2, Pd/C o HBr BBr3, HBr, HI, Me3SiI HCl, H2O, MeOH
NaH, BnBr
Metil ter (ArOMe)
Bases
NaH, MeI o (MeO)2SO2 2-metoxipropeno, TsOH, DMF
1,2-Dioxolano
1,2-dioles
Bases
1,3-Dioxano
1,3-dioles
Bases
PhCHO, ZnCl2
H+, H2O calentamiento
Bencil amina (NBn)
aminas
Bases fuertes Electrfilos
BnBr, K2CO3
H2, Pd/C
Cbz (OCOBn)
aminas
BnOCOCl
HBr, AcOH o H2,Pd/C H+, H2O
Boc (OCOBu-t)
aminas
Electrfilos
(t-BuOCO)2O, base Fmoc-Cl
Fmoc
H O
O N H R
aminas
Electrfilos
Base (amina)
t-Butil ester (CO2Bu-t))
cidos carboxlicos cidos carboxlicos
Nuclefilos y bases Nuclefilos y bases
Isobuteno, H+
H3O+
Bencil ester (CO2Bn)
BnBr, base
H2, Pd/C
97

Grupos Protectores

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Sntesis orgnica Capitulo 4. Grupos protectores. 4.1. 4.2. 4.3. Reacciones cinticas vs. reacciones termodinmicas.

separados del sustrato.

La desproteccin de este tipo de teres se consigue mediante hidrlisis cida suave.

si X = Cl, la base: Imidazol iPr2NEt Et3N, DMP si X = SO2CF3, la base: 2,6-dialquilpiridina

Incluso el PPTS (tosilato de piridinium)/MeOH hidroliza el TBS, sin desproteger el TMS

Selectividad Se protegen los alcoholes primarios, frente a los secundarios

El mecanismo cuando se emplea de 2-metoxipropeno es el siguiente:

Los 1,2-dioxanos se hidrolizan antes que los 1,3-dioxolanos.

Mecanismo de ruptura en medio cido:

b) El diol reacciona con el dimetilacetal del benzaldehdo en presencia de un catalizador cido.

b) Hidrlisis catalizada por cidos:

Sntesis orgnica c) Ozonolisis:

Resumen grupos protectores

, H+ R3SiCl, base H+, H2O, FH+, H2O

DESPROTEC. H2O, H+, cat

Trialquilsilil Tetrahidropiranil (THP) Metoximetil ter (MOMO) Bencil ter (OBn)

Metil ter (ArOMe)

NaH, MeI o (MeO)2SO2 2-metoxipropeno, TsOH, DMF

H+, H2O calentamiento

Bencil amina (NBn)

Bases fuertes Electrfilos

HBr, AcOH o H2,Pd/C H+, H2O

(t-BuOCO)2O, base Fmoc-Cl

t-Butil ester (CO2Bu-t))

cidos carboxlicos cidos carboxlicos

Nuclefilos y bases Nuclefilos y bases

Bencil ester (CO2Bn)

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