CITOGENTICA HUMANA

Dra. Cacilda Casartelli Durante a metfase, devido ao fato de a cromatina estar muito condensada, pode-se visualizar bem o nmero e a forma dos cromossomos. Numa clula somtica humana normal encontramos 46 cromossomos: 22 pares de autossomos e um par de cromossomos sexuais (XX ou XY). Cada cromossomo metafsico constitudo por duas cromtides ligadas entre si por uma regio estrangulada (constrico primria), cujo ponto central denominado centrmero. por intermdio do centrmero que os cromossomos se prendem ao fuso.

A posio do centrmero determina a forma dos cromossomos metafsicos. Quando o centrmero ocupa posio central ou praticamente central, separando dois braos cromossmicos iguais ou praticamente iguais, o cromossomo dito metacntrico. Quando o centrmero no tem posio central, de modo a dividir o cromossomo em dois braos de tamanhos desiguais, ele denominado submetacntrico. Se o centrmero tiver posio sub-terminal ou praticamente terminal, de modo a separar um brao muito curto ou praticamente no detectvel, o cromossomo ser denominado acrocntrico. Os cromossomos acrocntricos podem apresentar, no brao curto, regies que, sob colorao padro, apresentam-se com forma arredondada e como se estivessem quase destacadas do restante dos cromossomos. Tais formaes denominam-se satlites e prendem-se s cromtides do brao curto por intermdio de regies aparentemente estranguladas, denominadas constrices secundrias. TIPOS DE CROMOSSOMOS QUANTO POSIO DO CENTRMERO E COMPRIMENTO DOS BRAOS

METACNTRICO

SUBMETACNTRICO

ACROCNTRICO

Os cromossomos humanos foram classificados por ordem decrescente de tamanho em sete grupos: Grupo A - Cromossomos 1-3. So os 3 pares mais longos: 1 e 3 so metacntricos e 2 submetacntrico. Grupo B - Cromossomos 4-5. So 2 pares de submetacntricos grandes. Grupo C - Cromossomos 6-12 e X. So todos os submetacntricos de tamanho mdio. Grupo D - Cromossomos 13-15. Trs pares de acrocntricos de tamanho mdio. Grupo E - Cromossomos 16-18. 16 metacntrico e 17 e 18 so submetacntricos pequenos. Grupo F - Cromossomos 19-20. Dois pares de metacntricos muito pequenos. Grupo G - Cromossomos 21-22 e Y. Acrocntricos muito pequenos.

46,XY

46,XX

ABERRAES CROMOSSMICAS Para uma dada espcie, existe um conjunto bsico (haplide) de cromossomos que diferem entre si morfologica e geneticamente. Os gametas dos mamferos normalmente contm um conjunto haplide de cromossomos. O zigoto fertilizado contm dois conjuntos haplides: o conjunto diplide (2n) de cromossomos. Este conjunto diplide o conjunto normalmente encontrado em clulas somticas normais e em geral apresenta o nmero de cromossomos referido para a espcie. As anormalidades dos cromossomos podem ser numricas ou estruturais e afetar os autossomos ou os cromossomos sexuais, ou mesmo ambos, simultaneamente. Uma determinada anormalidade pode estar presente em todas as clulas do corpo ou pode haver duas ou mais linhagens de clulas, em que uma ou mais delas sejam anormais. Esta condio chamada de mosaicismo, desde que as clulas tenham a mesma origem. ABERRAES NUMRICAS As mudanas numricas surgem principalmente dos processos de no disjuno. Aps a metfase, os cromossomos migram para os plos opostos do fuso (disjuno), durante a anfase. NO DISJUNO uma falha na separao dos cromossomos bivalentes, na diviso mittica ou na primeira ou segunda diviso meitica. Se um cromossomo bivalente no sofrer disjuno, os dois cromossomos migraro para o mesmo plo. Uma das clulas ficar desprovida de um dos cromossomos, enquanto a outra apresentar dois cromossomos. RETARDO ANAFSICO - quando os membros de um par de cromossomos deixam de fazer sinapse, eles no se separam corretamente no fuso. Este um tipo de no disjuno que pode fazer com que um ou ambos os membros do par no sejam includos em nenhuma das clulas filhas.

No disjuno - Mitose

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Retardo anafsico

A ocorrncia da no disjuno leva s mudanas numricas: aneuploidias e euploidias. Aneuploidias - nmeros cromossmicos desviam do nmero bsico ou de um mltiplo exato dele. hipodiploidia - nmero de cromossomos menor que 2n. nulissomia (2n-2) - ambos os membros de um determinado par de cromossomos est ausente monossomia (2n-1) - um membro do componente diplide bsico est faltando hiperdiploidia - um ou mais cromossomos esto presentes em excesso em relao ao complemento bsico diplide trissomia (2n+1) - h um cromossomo extra trissomia dupla (2n+1+1) - dois pares cromossmicos apresentam um cromossomo extra tetrassomia (2n+2) - um par cromossmico est presente duas vezes. Euploidias - nmeros cromossmicos so mltiplos exatos do nmero haplide bsico (n). Assim, todos os indivduos com n, 2n, 3n....so euplides. Poliploidia - mltiplos do nmero haplide bsico, maiores do que o diplide, tais como triplide (3n), tetraplide (4n)...etc.. A poliploidia um tipo de euploidia. ABERRAES ESTRUTURAIS Os rearranjos estruturais resultam da quebra dos cromossomos, seguida de reconstituio em forma anormal. As quebras cromossmicas normalmente ocorrem em baixa freqncia, mas podem tambm ser induzidas por uma grande variedade de agentes tais como radiaes ionizantes, infeces virais, produtos qumicos, alteraes metablicas presentes em clulas tumorais etc.. Os rearranjos estruturais so definidos como balanceados, se o conjunto de cromossomos possuir o complemento normal de informaes genticas, ou no balanceados, se houver informaes a mais ou a menos. A mudana na estrutura cromossmica, resultante da quebra, pode ser estvel, ou seja, capaz de se manter inalterada quando sujeita diviso celular e instvel, quando se altera. Os tipos de aberraes estveis so as delees, duplicaes, inverses, translocaes, inseres e isocromossomos. Os tipos instveis, que no conseguem se manter aps uma diviso celular comum so os cromossomos acntricos, dicntricos e os anis. s vezes os anis conseguem se manter; em relao aos dicntricos, pode s vezes ocorrer inativao de um centrmero e eles podem ento ser mantidos nas clulas em diviso.

DELEO ou DEFICINCIA - a perda de um segmento do cromossomo. Pode ser terminal, em conseqncia de uma nica quebra cromossmica e intersticial ou intercalar , entre dois pontos de quebra. Se a poro suprimida no possuir centrmero, um fragmento acntrico, que ser perdido.

DELEO INTERCALAR OU INTERSTICIAL

DELEO TERMINAL

Um cromossomo em anel um tipo de deleo cromossmica em que ambas as extremidades se perdem e as duas extremidades rompidas se unem formando uma estrutura circular. Se ele tiver um centrmero, poder se replicar, mas pode sofrer alteraes na estrutura.

ANEL (r)

FRAGMENTOS ACNTRICOS

DUPLICAO - a presena de um segmento extra de cromossomo, que pode ter origem a partir de um crossing-over desigual. As duplicaes so mais comuns e muito menos prejudiciais que as delees. Na verdade, pequenas duplicaes (repeties) podem ser um mecanismo evolutivo para a aquisio de novos genes, que podem ento evoluir em genes com funes bem diferentes daqueles dos quais eles se originaram. A duplicao de partes do cromossomo pode ocorrer como conseqncia de vrios tipos de rearranjos estruturais. 5

CROMOSSOMO CROMOSSOMO COM DUPLICAO COM DELEO

INVERSO - envolve a ruptura do cromossomo por 2 quebras, seguida pela reconstituio com inverso do segmento do cromossomo que ficava entre as 2 quebras. Se a inverso for em um nico brao do cromossomo, ela paracntrica (sem envolvimento do centrmero), mas se inclui a regio do centrmero pericntrica (envolvendo o centrmero). Em vista das inverses interferirem com o pareamento dos cromossomos homlogos nos heterozigotos para inverso, pode no haver crossing-over entre eles. Isto pode fazer com que uma espcie retenha grupos de genes que podem evoluir como unidades. As inverses tem, portanto, importncia na evoluo. Geralmente uma mudana na ordem dos genes causada por uma inverso, no leva a um fentipo anormal. A importncia clnica das inverses est ligada s geraes subseqentes e decorrente das conseqncias do crossing-over entre um cromossomo normal e um com uma inverso.

INVERSO PARACNTRICA

INVERSO PERICNTRICA

Resultado da meiose de cromossomos onde ocorreu uma inverso paracntrica, considerando-se a existncia de um crossing-over.

Resultado da meiose de cromossomos onde ocorreu uma inverso pericntrica, considerando-se a existncia de um crossing-over.

TRANSLOCAO - a transferncia de parte de um cromossomo para um cromossomo no homlogo. O processo requer a quebra de ambos os cromossomos, com reconstituio em uma posio anormal. s vezes as translocaes so recprocas. Resultam da quebra de cromossomos no homlogos com troca recproca de segmentos. Uma translocao balanceada no provoca necessariamente um fentipo anormal, mas assim como as inverses, as translocaes podem levar formao de gametas desequilibrados e, portanto, implicar em alto risco de formao de prole anormal.

* pontos de quebra

Foto retirada do livro -Gentica mdica -Thompson, M.W., McInnes, R.R.; Willard, H.F.

Os autossomos acrocntricos (pares 13, 14, 15, 21 e 22) podem apresentar translocaes entre suas regies centromricas ou sub-centromricas. O brao curto desses cromossomos, extremamente pequeno, responsvel pela produo do RNA ribossmico, mas como os 5 pares podem produzir esse RNA, se algum deixar de produzi-lo, no acarretar danos ao indivduo (em cada diviso, nem todos apresentam atividade). Uma translocao entre as regies centromricas de dois cromossomos acrocntricos chamada translocao robertsoniana e, quando ocorre, braos inteiros de cromossomos so trocados. uma translocao recproca e balanceada. Tambm pode levar formao de gametas desequilibrados.

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Cromossomos dos gametas que teoricamente podem ser produzidos por um portador de uma translocao robertsoniana t(13;21). A - Complemento normal e balanceado. B - No balanceados: um gameta com o cromossomo com translocao e um cromossomo 21 normal e o outro gameta apenas com o cromossomo 13. C - No balanceados: um gameta com o cromossomo com translocao e um cromossomo 13 normal e o outro gameta apenas com o cromossomo 13.

Resultado da unio dos gametas teoricamente produzidos por um portador da translocao t(13;21) com os gametas produzidos por um indivduo normal.

Insero um tipo de translocao no recproca, que envolve trs quebras cromossmicas. Um cromossomo apresenta uma deleo intersticial e o segmento deletado se insere no meio de uma quebra cromossmica de um cromossomo no homlogo.

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ISOCROMOSSOMO - durante a diviso celular o centrmero se divide de maneira errada, que separa os dois braos em vez das duas cromtides. Assim, um brao est ausente e o outro duplicado.

MOSAICO - Refere-se a um indivduo que apresenta duas ou mais linhagens celulares, como conseqncia de uma alterao cromossmica num estgio inicial da diviso do zigoto (ps-zigtica) ao invs de durante a gametognese (pr-zigtica). Pode ocorrer uma no disjuno num estgio inicial ps-zigtico e ento teramos uma linhagem normal e uma linhagem com alterao numrica. Poderia tambm ocorrer um mosaico com alteraes estruturais.

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DISSOMIA UNIPARENTAL E IMPRINTING GENMICO

Dissomia uniparental a presena de dois cromossomos provenientes de um nico progenitor, ou seja, o par cromossmico herdado somente de um dos pais, sem que haja uma cpia cromossmica do outro. A dissomia uniparental geralmente ocorre devido a um erro na meiose. Dois cromossomos do vulo ou do espermatozide falham em se separar e ambos passam para o feto. Quando ocorre na Anfase I no h a separao dos bivalentes. Quando ocorre na Anfase II ou na Mitose no h a separao das cromtides. Com isso o contedo final de DNA ser dobrado.

Como um resultado, o feto herda trs cromossomos (trissomia) em vez de dois. Em situaes relativamente raras, um dos trs cromossomos perdido (chamada trissomia rescue), resultando em um estado de dois cromossomos normais (dissmicos) aps a fertilizao. Um tero das vezes, esta perda ir resultar na dissomia uniparental. 11

A existncia da dissomia uniparental foi detectada em condies recessivas, nas quais somente um dos pais era portador. Como o caritipo normal, a deteco de dissomia uniparental requer anlise de DNA.

Classificao
Heterodissomia = ambos os homlogos de um progenitor No-disjuno na meiose I Informaes gnicas diferentes Isodissomia = cromossomos idnticos, em duplicata No-disjuno na meiose II Mesmas informaes gnicas

Mecanismos responsveis pela Dissomia Uniparental (UPD uniparental dissomy)

Normal

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Principais conseqncias da UPD (uniparental dissomy)

Trissomias = sndromes cromossmicas; Monossomias = no compatveis com a vida; Homozigosidade para alelos recessivos = transmisso de alterao cromossmica apenas do progenitor afetado; Imprinting Genmico 13

IMPRINTING GENMICO
O imprinting genmico ou imprinting gamtico (MARCA), em mamferos, um fenmeno gentico especfico, que determina a expresso ou represso de genes conforme sua origem parental. Consiste em uma modificao gameta-especfica que ocorre em certos genes, na gerao parental, modificao esta reversvel, que pode levar a diferenas funcionais entre os genomas materno e paterno nas clulas diplides dos descendentes. Pensava-se que todos os genes autossmicos fossem expressos igualmente, independentemente da origem materna ou paterna. Para muitos genes, isto permanece sendo verdade; contudo, para outros, h um padro pr-estabelecido de expresso gnica em relao sua origem. Imprinting Genmico um processo normal, no qual genes especficos so reversivelmente modificados, seguindo um padro (materno ou paterno), durante a gametognese. Existem enzimas metilase e desmetilase que adicionam e removem, respectivamente, radicais metil num gene determinado. Tanto a metilao como a desmetilao ocorrem durante a embriognese. Um padro tpico de metilao estabelecido em cada sexo durante a gametognese. Gametognese Embriognese padro de metilao especfico alterao do padro de metilao

Durante a gametognese, antes da fertilizao, alguns genes so marcados pelo imprinting, de forma que sua origem paterna ou materna seja reconhecida. Aps a concepo, ocorrer a supresso da expresso dos alelos submetidos a esse mecanismo em alguns ou todos os tecidos somticos do embrio, e mesmo no perodo ps-natal at a idade adulta, envolvendo centenas de divises celulares. Mesmo assim, o imprinting deve ser reversvel: um alelo de origem paterna submetido ao imprinting, quando herdado por uma mulher, deve ser convertido na sua linhagem germinativa, de modo que, quando ela o transmitir a sua prole, ele seja reconhecido como de origem materna. O mesmo deve ocorrer com um gene materno transmitido a um homem. O controle sobre esse processo de converso parece ser exercido por um elemento no DNA chamado de centro de imprinting, localizado em uma regio do cromossomo submetido a esse mecanismo. As sndromes de Prader-Willi e Angelman ilustram bem essa situao.

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CROMOSSOMOPATIAS
- Sndromes causadas por anomalias cromossmicas Como a informao gentica est contida nos cromossomos, de se esperar que os zigotos que apresentam anomalias cromossmicas (aberraes ou mutaes cromossmicas) mostrem, na maioria das vezes, desenvolvimento alterado, visto que as aberraes cromossmicas devem provocar desorganizao daquela informao. A estimativa de 10% no mnimo, o percentual das concepes com aberraes cromossmicas. Nem todas as aberraes cromossmicas numricas so compatveis com a sobrevivncia ou a continuidade reprodutiva das clulas somticas por elas afetadas. O estudo sistemtico das cromossomopatias revelou que no caso das aberraes autossmicas, todas as alteraes numricas e estruturais, no importa qual o autossomo afetado, esto fortemente associadas a retardamento neuropsicomotor, anomalias esquelticas e cardiopatias congnitas, independentemente de outras expresses clnicas em outros rgos e sistemas. Sinais freqentes so deficincia mental, peso corporal baixo ao nascer, retardamento no desenvolvimento fsico (ponderal e/ou estatural), tnus muscular alterado e diminuio dos reflexos. O mximo de polissomia autossmica que j se observou na espcie humana foi a trissomia, devendo-se assinalar, porm, que nem todas as trissomias autossmicas so viveis. Assim, entre os recm-nascidos vivos sem mosaicismo, as nicas trissomias autossmicas que puderam ser detectadas at o presente foram as dos cromossomos 8, 9, 13, 14, 18, 21 e 22, algumas dessas sendo muito raras. Entre os recmnascidos com trissomia autossmica, a grande maioria (84%) constituida por trissomicos com sndrome de Down (trissomia do cromossomo 21). O restante dos casos composto por indivduos com trissomia do cromossomo 18 (8,4%), que determina a sndrome de Edwards, com trissomia do cromossomo 13 (5,95), que determina a sndrome de Patau e com trissomia do cromossomo 8 (1,7%). Algumas polissomias parciais, ou seja, polissomias de um brao cromossmico, s vezes so encontradas. TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21 - SNDROME DE DOWN a mais comum e mais conhecida das aberraes cromossmicas humanas. Foi descrita pela primeira vez por Down em 1866. Duas caractersticas marcantes de sua distribuio populacional chamaram a ateno: a idade materna avanada e o padro peculiar dentro das famlias - a concordncia em todos os gmeos monozigticos e a discordncia quase completa nos gmeos dizigticos. Em 1959, a teoria de que havia uma anomalia cromossmica nessas crianas foi confirmada por Lejeune e descobriu-se que elas tinham 47 cromossomos, sendo o elemento extra um cromossomo 21. A denominao mais antiga, mongolismo, que j est deixando de ser usada, refere-se ao tipo de fisionomia semelhante de um oriental, produzido pelas pregas epicnticas caractersticas e a inclinao das fendas palpebrais para cima, que do aos olhos um aspecto oblquo. A sndrome de Down pode normalmente ser diagnosticada por ocasio do nascimento ou pouco depois, pelas suas caractersticas fenotpicas. A hipotonia muitas vezes, a primeira anomalia observada. O retardo mental existe, sendo que o QI varia normalmente entre 25 e 50, quando a criana j tem idade suficiente para ser testada. A cabea braquiceflica, com um occipital achatado. Os olhos apresentam pregas epicnticas e a ris possui manchas em torno da margem. O nariz tem raiz baixa. A lngua normalmente se projeta para fora da boca e pode ser fissurada. As mos so pequenas e largas, com prega palmar de flexo nica. H clinodactilia do quinto dedo. Nos ps, muitas vezes, existe um intervalo aumentado entre o 1 e o 2 dedos. Freqentemente o palato ogival; as orelhas so pequenas; os genitais externos tambm podem ser pouco desenvolvidos. Aproximadamente 40% dos pacientes apresentam malformao congnita do corao. Apresentam baixa estatura relativa. Geralmente o diagnstico no apresenta nenhuma dificuldade especial, mas indicado que se faa o caritipo de 15

qualquer maneira para confirmao de diagnstico e para se determinar qual o caritipo da criana. A trissomia do cromossomo 21 pode se apresentar em trs formas principais: trissomia livre (95% dos casos), originada por no disjuno na gametognese parental, trissomia por translocao (4%), em geral herdada de um dos pais portador da translocao balanceada e mosaicismo (1%), de ocorrncia ps-zigtica. A trissomia livre est associada ao aumento da idade materna. Quando ocorre translocao, em geral ela do 21 (brao longo do cromossomo 21) para um cromossomo do grupo D ou G. Uma criana que tenha uma translocao t(13q;21q) por exemplo, tem 46 cromossomos no total, mas o caritipo efetivamente trissmico para o cromossomo 21 e as consequncias fenotpicas so indistinguveis daquelas da trissomia livre do cromossomo 21. Aproximadamente 1% dos pacientes com sndrome de Down mosaico, geralmente 46/47 (apresentam clulas com 46 e clulas com 47 cromossomos). Tais pacientes possuem as caractersticas menos marcantes e so menos retardados que os trissmicos tpicos. No entanto, eles prprios podem apresentar um alto risco de terem filhos com sndrome de Down, se o mosaicismo se estender para as clulas da linhagem germinativa.

Um problema comum no aconselhamento gentico a taxa de risco de nascimento de uma criana com sndrome de Down. O risco varia com os respectivos caritipos e com a histria reprodutiva com relao sndrome de Down e outras trissomias. Para o caso da trissomia livre, o risco varia com a idade materna e paterna. A idade materna mdia por ocasio do nascimento de uma criana com sndrome de Down por trissomia livre de 34 anos ao passo a idade materna mdia para crianas normais de 26 anos. As mes dos pacientes que apresentam a sndrome de Down por translocao, tem a mesma distribuio de idade que as mes controle. Existe tambm uma responsabilidade da idade paterna na sndrome de Down. O efeito se torna evidente a partir da idade de 55 anos. TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 18 - SNDROME DE EDWARDS Provavelmente 95% dos fetos com trissomia do 18 so abortados espontaneamente. A sobrevivncia psnatal tambm pequena, em geral de apenas 2 meses, embora alguns sobrevivam 15 anos ou mais. 16

Geralmente a causa mais comum a no disjuno, embora raramente esteja presente uma translocao. Cerca de 10% so mosaicos. O retardo mental e a ausncia de melhora esto sempre presentes. A observao de hipertonia caracterstica. A cabea tem um occipital proeminente e os maxilares hipoplsicos. As orelhas tem baixa implantao e so malformadas. O esterno pequeno. Os membros inferiores acham-se fletidos, assumindo posio de "tesoura". As malformaes congenitas do corao esto presentes em quase todos os casos. As mos em geral apresentam sobreposio do segundo e quinto dedos sobre o terceiro e quarto. TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 13 - SNDROME DE PATAU Esta sndrome muito grave, fatal em aproximadamente metade das crianas nativivas, durante o primeiro mes. Ela muito rara ou mesmo desconhecida nos abortos do primeiro trimestre e normalmente no diagnosticada nos exames pr-natais, mesmo que a idade materna mdia seja avanada. Aproximadamente 20% dos casos so provocados por translocao, taxa essa bem maior que a ocorrncia de translocao na sndrome de Down. O fentipo da trissomia 13 inclui graves malformaes do sistema nervoso central, tais como arrinencefalia e holoprosencefalia. Existe atraso no crescimento e retardo mental grave. O frontal oblquo e pode haver microftalmia, coloboma de ris e at ausncia dos olhos. As orelhas so malformadas . Os lbios e o plato so fendidos. As mos e os ps podem apresentar polidactilia ps-axial. Os ps so arqueados, com o calcneo proeminente. Existem pregas simiescas nas palmas das mos. comum haver defeitos congnitos do corao e defeitos urogenitais, incluindo criptorquidia no sexo masculino, teros bicrneos e ovrios hipoplsicos no sexo feminino. Os rins podem ser policsticos. Deste conjunto de defeitos, os mais marcantes so o aspecto geral do rosto, com lbio e palato fendidos, anormalidades oculares, polidactilia.
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As descries das monossomias autossmicas em abortos so raras e referem-se a casos de abortamento precoce. Foram descritos rarssimos casos de monossomia do cromossomo 21 e passou-se a aceitar a idia de que a monossomia autossmica impede, em geral, a viabilidade celular, mas que excepcionalmente ela pode no ser letal. Crianas com monossomia do cromossomo 21 apresentam graves anormalidades e tem desenvolvimento mental e do crescimento retardados. Monossomias parciais (ou delees) foram descritas e as mais freqentes so as monossomias 5p e 4p. MONOSSOMIA 5p (5p-) - SNDROME DO MIADO DO GATO OU"CRI DU CHAT" A falta de parte do brao curto do cromossomo 5 resulta em uma sndrome que recebeu essa denominao pela semelhana do choro da criana afetada com o miado de um gato. O aspecto fisionmico caracterstico, com microcefalia, hipertelorismo, fendas palpebrais antimongolides, epicanto, baixa implantao das orelhas, algumas vezes com apndices pr-auriculares e micrognatia. Grave retardo mental e de desenvolvimento, hipotonia e baixo peso ao nascer, apesar do tempo de gestao normal, so caractersticos das crianas com "cri du chat". O retardo no crescimento e a hipotonia se mantm at a idade adulta. O QI em geral abaixo de 35. A maioria dos casos espordica, mas de 10 a 15% so filhos de portadores de translocaes. MONOSSOMIA 4p (4p-) Refere-se a uma deleo no brao curto do cromossomo 4. Entre os sinais mais frequentemente manifestados, devem ser mencionados o baixo peso e pequena estatura ao nascer (em torno de 2000 g e 44 cm); microcefalia, protuberncias frontais, que se acentuam com o tempo, fronte alta e defeitos na linha 17

mediana do couro cabeludo; orelhas dismrficas, mas com implantao geralmente normal; hipertelorismo ocular, pregas epicnticas e coloboma de ris; nariz largo, com ponte praticamente da mesma largura que sua ponta; palato ogival, associado a lbio superior muito fino ou leporino; micrognatia, pescoo longo; cardiopatia congenita; hipospdia. Apresentam deficincia mental profunda (QI menor que 20). Frequentemente h costelas cervicais supranumerrias e fuso de vrtebras.
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ANORMALIDADES DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS As anormalidades dos cromossomos sexuais, a exemplo das anormalidades autossmicas, podem ser numricas ou estruturais e apresentar-se em todas as clulas ou na forma de mosaico. A aneuploidia dos cromossomos X e Y relativamente comum e as anormalidades dos cromossomos sexuais esto entre os distrbios genticos humanos mais observados, com uma freqncia total de cerca de 1 em 500 nascimentos. Os fentipos associados a estes defeitos cromossmicos so, em geral, menos intensos do que os associados a distrbios autossmicos comparveis, porque a inativao do X e o contedo aparentemente baixo de genes do Y, reduzem as conseqncias clnicas do desequilbrio dos cromossomos sexuais. Sem dvida, os defeitos mais comuns dos cromossomos sexuais, em crianas nativivas e em fetos so as trissomias (XXY, XYY e XXX), mas elas so raras em abortos espontneos. Por outro lado, a monossomia do X relativamente rara em nativivos, mas a anomalia cromossmica mais vista em abortos espontneos.

SNDROME DE TURNER (45,X e variantes) So indivduos do sexo feminino. Suas caractersticas so: baixa estatura, disgenesia gonadal (de regra, gnadas vestigiais - ovrios em fita, sendo o estroma da gnada desprovido de clulas germinativas), linha posterior de implantao dos cabelos baixa, trax largo com mamilos amplamente espaados e uma frequncia elevada de anomalias renais e cardiovasculares. Ao nascimento, essas crianas apresentam edema linftico nas mos, nos ps e no pescoo. Quando essas crianas crescem , elas apresentam o chamado "pescoo alado", devido sobra de pele no pescoo. Por apresentarem gnadas em fita, na puberdade no ocorre diferenciao dos caracteres sexuais secundrios (os pelos axilares e pbicos so em geral esparsos; no h desenvolvimento de mamas); no menstruam. Como isto acarreta certos distrbios emocionais, normalmente lhes ministrado um tratamento hormonal estrognico e elas passam a menstruar. Em mulheres normais, na puberdade, a hipfise comea a enviar um estmulo gonadotrfico para que o ovrio comece a aumentar seus folculos, a produzir estrgeno e toda a sequncia hormonal que ocorre no indivduo do sexo feminino. Por estmulo da hipfise, portanto, o ovrio responde com a produo hormonal, que atravs da inibio por "feed-back" freia a produo do hormnio hipofisrio. As pessoas com sndrome de Turner no tem ovrios para produzir esse hormnio que inibe a hipfise. No momento em que se d a teraputica hormonal substitutiva, h um freio hipofisrio e essas pessoas passam a menstruar.

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Em geral no h retardo mental associado sndrome de Turner. A constituio cromossmica mais frequente (50 a 60% dos casos) a de monossomia do cromossomo X 45,X. O restante tem uma variedade de caritipos com uma variante estrutural do X ou mosaicismo. A mais frequente delas o mosaicismo, seguida por isocromossomo do brao longo do X - i(Xq). Outras variantes estruturais so XXr, XXp-, XXq-, as quais, quanto maior a perda de material do brao curto, mais prximas do fentipo 45,X.

SNDROME DE KLINEFELTER - (47, XXY e variantes)

Os pacientes, do sexo masculino, so altos e magros. Na puberdade, os testculos permanecem pequenos, descem para a bolsa escrotal e h hialinizao dos tbulos seminferos. A genitlia externa masculina, o impulso sexual masculino, mas o testculo azoosprmico. Geralmente os caracteres sexuais secundrios so pouco desenvolvidos; pode ocorrer ginecomastia (desenvolvimento de mamas). No apresentam crescimento acentuado de barba. A altura dos pacientes mais custa de membros. Devido deficincia de hormnio andrognico, a cartilagem de conjugao das epfises, que responsvel pelo crescimento em extenso dos ossos longos, fecha-se tardiamente e quando se faz a medida da altura e da envergadura, verifica-se que a envergadura maior que a altura. Dois teros dos pacientes apresentam problemas educacionais.. Muitos dos meninos afetados apresentam uma adaptao psico-social relativamente fraca. Existem diversas variantes da sndrome de Klinefelter, com caritipos incluindo 48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY.

47, XYY
Apesar de a constituio cromossmica 47,XYY no estar associada a nenhum fentipo obviamente anormal, ela despertou grande interesse mdico e cientfico aps observar-se que a proporo de homens XYY era bem maior entre os detentos de uma priso de segurana mxima, sobretudo entre os mais altos, do que na populao em geral (Jacobs et al, 1968). Cerca de 3% dos homens em penitencirias e hospitais de doentes mentais, possuem um caritipo 47, XYY; no grupo de altura acima de 1,80 m, a incidncia bem maior (cerca de 20%).

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SNDROME 47, XXX (trissomia do X) A trissomia do X e as sndromes mais raras de tetrassomia do X (48,XXXX) e pentassomia do X (49,XXXXX) so os equivalentes na mulher da sndrome de Klinefelter masculina. As mulheres com trissomia do X, embora de estatura geralmente acima da mdia, so fenotipicamente normais. Algumas so identificadas em clnicas de infertilidade e em algumas instituies para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem sem diagnstico. Os estudos de acompanhamento mostraram que essas mulheres passam pelas alteraes normais da puberdade na idade apropriada, mas h relatos de puberdade precoce. H um deficit significativo do desempenho em testes de QI e cerca de 70% das pacientes tem problemas de aprendizado graves. DISGENESIA GONADAL MISTA Esta condio caracteriza-se pela presena de testculo de um lado (geralmente intra-abdominal), fita gonadal do outro lado e persistncia dos derivados de Muller, sendo que o caritipo mais frequente o mosaico 45,X/46,XY. A genitlia externa ambgua. Na puberdade, se no for retirada a gnada masculina, haver masculinizao do afetado. Tanto a fita quanto o testculo devem ser retirados devido ao risco que esses pacientes apresentam de desenvolver gonadoblastoma. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS De Grouchy, J.; Turleau, C. - Clinical Atlas of Human Chromosomes. A Wiley Medical Publication. John Wiley & Sons. Thompson, M.W., McInnes, R.R.; Willard, H.F. - Gentica mdica. Guanabara Koogan, sexta edio, 2002.

DISSOMIA UNIPARENTAL E IMPRINTING SNDROME DE PRADER WILLI (PW) A sndrome de Prader-Willi caracteriza-se por movimentos fetais diminudos, retardo mental, hipotonia (falta de tnus muscular), baixa estatura, mos e ps pequenos , hipogonadismo (gnadas pouco desenvolvidas) e obesidade grave, que se estabelece na primeira infncia devido hiperfagia (ingesto de comida em excesso). Os afetados apresentam um marcante quadro obsessivo-compulsivo em relao comida. a mais freqente causa gentica de obesidade em humanos e sua prevalncia estimada em um afetado em 10-15 mil nascimentos. A puberdade tardia e incompleta. Na maioria dos casos da sndrome, o risco de recorrncia (ter outro filho afetado) muito pequeno (prximo a 1%). A causa gentica da sndrome de Prader-Willi a ausncia de expresso de alelos paternos da regio 15q11q13. Dessa forma, esses indivduos possuem informao gentica em 15q11-q13 derivada somente de suas mes. Em aproximadamente 70% dos casos, existe uma deleo envolvendo a regio proximal do brao longo do cromossomo 15 (15q11-q13) herdado do pai do paciente. Aproximadamente 30% dos pacientes com SPW no possui delees citogenticas, mas sim so portadores de um par intacto de cromossomos 15, ambos herdados de sua me (dissomia uniparental). 20

possuem informao gentica em 15q11-q13 derivada somente de suas mes ausncia de expresso de alelos paternos da regio 15q11-q13. 70% dos casos deleo envolvendo a regio proximal do brao longo do cromossomo 15 (15q11q13) herdado do pai do paciente ~ 30% dos casos dissomia uniparental Os pacientes so portadores de um par intacto de cromossomos 15, ambos herdados de sua me

SNDROME DE ANGELMAN (AS)

A sndrome de Angelman caracteriza-se por retardo mental grave, alteraes do comportamento, baixa estatura, convulses, dificuldades para falar e algumas caractersticas fsicas prprias. Uma caracterstica marcante dos afetados aparncia facial feliz, com acessos de riso pouco motivados. A prevalncia estimada de um caso em 10 15 mil nascimentos. Na maioria dos casos da sndrome, o risco de recorrncia muito pequeno (perto de 1%).

Existe uma deleo da mesma regio cromossmica que a Sndrome de Prader Willi, s que no cromossomo 15 de origem materna. Esses pacientes, ento, possuem informao gentica em 15q11-q13 provinda apenas de seus pais. Essa circunstncia no usual demonstra claramente que a origem do material gentico (neste caso, no cromossomo 15), pode afetar profundamente a expresso clnica de um defeito cromossmico. Apenas uma pequena parcela dos pacientes com SA (de 3 a 5%) possuem dois cromossomos 15 intactos de origem paterna (dissomia uniparental). possuem informao gentica em 15q11-q13 derivada somente de seus pais ausncia de expresso de alelos maternos da regio 15q11-q13. ~95% dos casos deleo envolvendo a regio proximal do brao longo do cromossomo 15 (15q11-q13) herdado da me do paciente 3 a 5% dos casos dissomia uniparental Os pacientes so portadores de um par intacto de cromossomos 15, ambos herdados de seu pai

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Nesses casos, estamos diante de uma dissomia uniparental, o que apia a teoria de que a SPW e a SA resultam da perda da contribuio paterna e materna dos genes localizados em 15q11-q13, respectivamente.

X X X

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