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SECCION I PRINCIPIOS GENERALES INTRODUCCIN La farmacologa comprende el conocimiento de la historia, el origen, las propiedades fsicas y qumicas, la presentacin, los

efectos bioqumicos y fisiolgicos, los mecanismos de accin, la absorcin, la distribucin, la biotransformacin y la excrecin as como el uso teraputico. Se llama frmaco a todo agente qumico que modifica el protoplasma vivo. Para el mdico y el estudiante, la farmacologa es menos amplia. Al clnico le interesa sustancias tiles en la prevencin, l diagnostico y el tratamiento de las enfermedades del ser humano. En segundo plano le interesa tambin el estudio de sustancias de uso teraputico, son causa frecuente de intoxicaciones en el hogar y en la industria, as como de contaminacin ambiental. Por ultimo le interesa resolver el problema sociolgico que representa el abuso de drogas. La farmacocintica, estudia la absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin de los frmacos y tambin la dosis, que rigen la concentracin de un frmaco en sus sitios de accin y, en consecuencia, la intensidad de sus efectos en funcin de tiempo. La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los medicamentos y sus mecanismos de accin. La farmacologa clnica, los efectos medicamentosos se caracterizan por una notable variacin de una especie a otra, y puede ser modificados aun ms por la enfermedad. La farmacoterapia, se ocupa del uso de frmacos destinados a evitar y tratar enfermedades. Muchos medicamentos estimulan o deprimen funciones bioqumicas o fisiolgicas en el ser humano, para aliviar sntomas o, modificar el curso de una enfermedad. Por lo contrario, los quimioterpicos tiles en teraputica porque pueden destruir o eliminar clulas o microorganismos patgenos. Un medicamento sea o no de utilidad teraputica depende de su capacidad de producir los efectos deseados o buscados, y tener efectos no deseados tolerables; por tal motivo una de sus caractersticas ms importante es la selectividad de sus efectos. El padecimiento puede modificar las propiedades farmacocinticas de un medicamento, al alterar su absorcin, eliminacin, o ambos. La toxicologa estudia los efectos adversos de los productos medicinales. No solo frmacos utilizados en teraputica, sino tambin de otras sustancias qumicas que pueden causar intoxicacin en el hogar, el ambiente o la industria. En el pasado, los frmacos solan ser sustancias qumica poco complejas, y haba tambin

unos cuantos que eran hormonas humanas o animales. Los ltimos 10 aos, se han aprobado protenas y frmacos ppticos. Dichas sustancias interactan con un receptor o enzima particulares, a fin de aliviar la enfermedad. En la actualidad, se considera la posibilidad de que un frmaco reemplace directamente a un receptor (o gen) enfermo, o de utilizar agentes que permitirn elaborar sus propias protenas teraputicas, por medio de la geneterapia. Se basa en el mejor tratamiento de las enfermedades de origen gentico, lo cual exige la modificacin directa de estos genes para sustituir o suplir material gentico defectuoso, con genes normales o funcionales. CAPITULO I FARMACOCINTICA Para producir sus efectos, un frmaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios donde acta. Las concentraciones estn en funcin de la dosis del producto administrado, depende de la magnitud y la tasa de absorcin, distribucin, unin o localizacin en tejidos, biotransformacin y excrecin. (Fig. 1-1) SITIOS DE ACCION RECEPTORES ligado libre CIRCULACIN GENERAL ABSORCION frmaco libre Frmaco ligado BIOTRANSFORMACIN Figura 1-1 FACTORES FISICOQUMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FRMACOS POR LAS MEMBRANAS La absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin de un frmaco requieren su paso por membranas celulares. Es esencial considerar los mecanismos por los cuales estas sustancias cruzan las membranas y las propiedades fisicoqumicas de las molculas y metabolitos EXCRECIN DEPOSITOS TISULARES libre ligado

membranas que influyen en dicho deslazamiento. Las caractersticas importantes de un frmaco destacan su tamao y forma molecular, su solubilidad en el sitio de absorcin, su grado de ionizacin, y la liposolubilidad relativa de sus formas ionizadas y no ionizada Para penetrar en una clula, un medicamento debe atravesar su membrana plasmtica; otras barreras pudieran ser una capa de clulas (como el epitelio intestinal) o de varias de ellas (piel). Membranas celulares. La membrana plasmtica est formada por una doble capa (bicapa) de lpidos anfipticos, con cadenas de carbohidratos orientados hacia el interior para formar una fase hidrfoba continua, y sus cabezas hidrfilas orientadas al exterior. Las molculas lipdicas individuales de la doble capa se pueden mover en sentido lateral, y as dar a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran resistencia elctrica e impermeabilidad relativa a molculas fuertemente polares. Las protenas de la membrana que estn dentro de la bicapa sirven como receptores para estimular vas de seales elctricas o qumicas, y constituir blancos u objetivos selectivos para la accin de medicamentos. Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas por medio de procesos pasivos. La molcula medicamentosa por lo comn penetra por difusin pasiva contra un gradiente de concentracin, gracias a su solubilidad en la bicapa de lpido. Dicha transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentracin a uno y otro lado de la membrana, y tambin al coeficiente de particin (reparto) lpido: agua, propio del frmaco. Cuanto mayor sea el coeficiente ms grande ser la concentracin del medicamento en la membrana, y ms rpida su difusin. Una vez que se alcanza un estado de equilibrio dinmico, o estado estable, la concentracin del medicamento libre es igual en uno y otros lados de la membrana. En el caso de compuestos ionizados, las concentraciones en equilibrio dinmico dependern de diferencias de pH entre uno y otro lado de la membrana, lo cual puede influir en el estado de ionizacin de la molcula a cada lado, y tambin en el gradiente electroqumico correspondiente al ion. Casi todas las membranas biolgicas son relativamente permeables al agua, sea por difusin o por intercambio (microporos), lo cual es consecuencia de diferencias hidrostticas u osmticas. El intercambio hdrico (microporos) arrastra con el agua sustancias de pequeo peso que son hidrosolubles. La mayor parte de las membranas celulares slo permiten el paso de agua, urea y otras molculas hidrosolubles de peso pequeo. Los ines inorgnicos son lo bastante pequeos para penetrar la membrana. El gradiente de concentracin de ines inorgnicos depende en gran medida del transporte activo (Na+ y K+). El potencial transmembrana a menudo rige la distribucin de otros ines a

travs de dicha estructura (como el cloruro). Electrolitos dbiles e influencia del pH. Casi todos los frmacos son cidos o bases dbiles que estn en solucin, ionizada o no ionizada. Las molculas no ionizadas por lo general son liposolubles y se difunden a travs de la membrana celular. Las molculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipdica, por su escasa liposolubilidad. La distribucin transmembrana de un electrolito dbil suele depender de su pKa y del gradiente de pH entre uno y otro lado de la membrana. (Fig. 1-2) [1] HA [HA] + [A-] Plasma z [1000] A- + H+ 1001 total

pH= 7.4

Barrera lipdica de la mucosa pH= 1.4 [1] A- + H+ [0.001] 1.001

Jugo gstrico

HA

cido dbil HA No ionizado Figura 1-2

A- + H+ ionizado

pKa= 4.4

Se muestra la particin o reparto de un cido dbil (pKa = 4.4) entre el plasma (pH = 7.4) y el jugo gstrico (pH = 1.4). Se supone que la mucosa gstrica se comporta como una barrera lipdica simple, que es permeable solo a la forma liposoluble no ionizada de la sustancia cida. Las formas no ionizadas y ionizadas en cada valor de pH se calculan fcilmente por medio de la ecuacin de Henderson-Hasselbalch. En el plasma frmaco no ionizado a frmaco ionizado es de 1:1 000; en el jugo gstrico, de 1:0.001; La concentracin total entre el plasma y el jugo gstrico seria de 1 000:1 En el caso de una base dbil con pKa de 4.4 la razn es invertida. Es un proceso meramente fsico y no necesita sistema de transporte activo. Todo lo que se requiere es una membrana con permeabilidad preferencial de un electrolito dbil y un gradiente de pH entre uno y otro lado de ella. El intercambio de agua a travs de poros intercelulares es el principal mecanismo del paso de frmacos a travs de casi todas las membranas del endotelio capilar, con la excepcin

importante del sistema nervioso central. La difusin esta limitada por el flujo de sangre y no por la liposolubilidad de los frmacos o por los gradientes de pH. Este factor es importante en la filtracin por las membranas glomerulares del rin. En la absorcin de frmacos intervienen tambin la Pinocitsis (desplazamiento de vesculas). Transporte transmembrana. El transporte activo de algunos medicamentos se hace a travs de membranas de neuronas, el plexo carotideo, las clulas de los tbulos renales y hepatocitos. Las caractersticas del transporte activo, son selectividad, inhibicin competitiva por congneres, necesidad de energa, saturabilidad y desplazamiento contra un gradiente electroqumico. Se llama difusin facilitada al proceso de transporte mediado por portadores en que no hay incorporacin o utilizacin de energa, y el desplazamiento no se produce contra un gradiente electroqumico. ABSORCIN, BIODISPONIBILIDAD Y VAS DE ADMINISTRACIN DE FRMACOS l termino absorcin es la rapidez con que un frmaco sale de su sitio de administracin, y el grado en que lo hace. Mas que la absorcin, al clnico le interesa la biodisponibilidad. Biodisponibilidad es el grado en que un frmaco llega a su sitio de accin, o un liquido biolgico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Ejemplo, un medicamento que se absorbe en l estomago y el intestino debe pasar en primer trmino por el hgado, antes de llegar a la circulacin sistmica. Si un agente es metabolizado en el hgado o excretado en la bilis, parte del frmaco activo ser inactivado o desviado antes de llegar a la circulacin general y se distribuya a sus sitios de accin. Si es grande la capacidad metablica o excretora del hgado, disminuir su biodisponibilidad, que esta en funcin del sitio anatmico donde ocurre la absorcin; otros factores anatmicos, fisiolgicos y patolgicos. Factores que modifican la absorcin. En la absorcin de los medicamentos influyen muchas variantes adems de los factores fisicoqumicos que modifican el transporte transmembrana. Depende de la solubilidad del producto. Frmacos en solucin acuosa se absorben con mayor rapidez que en soluciones oleosas, suspensiones o en forma slida. Ejemplo, aspirina, relativamente insoluble en el contenido cido estomacal. La concentracin incluye en su velocidad de absorcin. Productos que se introducen en el sitio de administracin en soluciones fuertemente concentradas se absorben con mayor rapidez que los que estn en baja concentracin. La circulacin en el sitio de absorcin tambin influye en el proceso. Un aumento del flujo sanguneo, producido por mensaje o aplicacin local de calor, acelera la absorcin del frmaco; en cambio, la disminucin del flujo, como la causada por vasoconstrictores, el choque u otros factores patolgicos,

retarda la absorcin. Otro factor determinante de la velocidad de absorcin de una sustancia es el rea de la superficie absorbente con la cual entra en contacto. Como el epitelio alveolar pulmonar, la mucosa intestinal, en la piel. El rea de la superficie de absorcin depende en gran medida de la va de administracin. Comparacin entre la administracin enteral (oral) y la parenteral. l mdico debe escoger la va de administracin de un agente teraputico, y es en tales circunstancias cuando asume importancia fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferentes vas que se utilicen. La va oral, (ingestin) el medio ms comn para administrar medicamentos, es la ms innocua y la mas cmoda y econmica. Entre sus desventajas la incapacidad de que absorban algunos frmacos por sus caractersticas fsicas (polaridad), vmito por irritacin de la mucosa gastrointestinal, eventual destruccin por enzimas digestivas o pH gstrico muy cido, irregularidades en la absorcin o propulsin en presencia de alimentos, y la necesidad de contar con la colaboracin del paciente. Adems, en vas gastrointestinales, los medicamentos pueden ser metabolizados por enzimas de la mucosa, por flora intestinal o el hgado, antes que lleguen a la circulacin general. La inyeccin parenteral ofrece algunas ventajas sobre la administracin oral. El uso de la va parenteral resulta indispensable para que las sustancias se absorban en forma activa. La disponibilidad suele ser ms rpida y ms reducible que la ingestin, puede escogerse con mayor precisin la dosis eficaz. El tratamiento de urgencia es particularmente til la va parenteral. Si el sujeto esta inconsciente, no colabora o es incapaz de retener sustancias por va oral, puede ser necesaria la parenteral. La inyeccin tiene algunas desventajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyecta inadvertidamente la sustancia dentro de un vaso, la inyeccin puede ser dolorosa, el propio paciente no puede aplicrsela y no tiene quien se la aplique cuando se necesita automedicacin, mayor costo. Va oral (ingestin) La absorcin por las vas gastrointestinales esta regida por factores, como el rea de superficie para absorcin; el flujo de sangre en el sitio de esta; el estado fsico del medicamento y su concentracin en dicho sitio. La absorcin en las vas gastrointestinales se hacen mediante procesos pasivos, se facilita la absorcin cuando el medicamento esta en su forma no ionizada y ms lipfila. La absorcin de cidos dbiles si fuera optima en el medio cido del estomago, los lcalis fuera ms intensa en el medio relativamente alcalino que priva en el intestino delgado. El epitelio intestinal tiene poca resistencia elctrica y su funcin principal es facilitar la absorcin de nutrimentos. Cualquier factor que acelera el vaciamiento del estomago, acelerara la absorcin de medicamentos, cualquier factor que retrase el vaciamiento, tiende a ejercer

el efecto contrario, sean cuales sean las caractersticas del frmaco. En cualquier sitio de las vas gastrointestinales, el frmaco se absorber con mayor rapidez en su forma no ionizada que en la ionizada. La velocidad de absorcin de un medicamento en el intestino ser mayor que la observada en l estomago. Los medicamentos que son destruidos por el jugo gstrico o que irritan el estmago se administran en presentaciones como un recubrimiento (capa enterica). Preparados de liberacin controlada. La velocidad de absorcin de un frmaco que se administra en forma de tableta o en otra presentacin slida para ingestin, depende de su velocidad de disolucin en los lquidos gastrointestinales; el factor mencionado constituye la base para prepara los frmacos llamados de liberacin controlada, sostenida o de accin prolongada que puedan ser absorbidos en forma lenta y uniforme durante ocho horas o ms. Administracin sublingual. La absorcin en la mucosa bucal tiene importancia para la administracin de ciertos medicamentos, pequea rea de absorcin. Ejemplo, la nitroglicerina es eficaz por va sublingual por que no esta ionizada y es de gran liposolubilidad; se absorbe con gran rapidez. Este frmaco es tan potente que basta con que se absorban de las unas cuantas molculas para que produzca su efecto teraputico. Las venas de la boca drenan en la cava superior, el frmaco no se ve sometido al metabolismo rpido del hgado. Administracin rectal. La va rectal suele ser til cuando la ingestin del medicamento resulta imposible a causa de vmito o incontinencia del enfermo. Cerca de 50% del frmaco que se absorbe por recto esquivar el hgado; la absorcin por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos frmacos irritan la mucosa rectal. Inyeccin parenteral. La forma principal de aplicacin parenteral es: intravenosas, subcutnea e intramuscular. En el caso de las vas subcutnea e intramuscular, la absorcin se hace por difusin sencilla, siguiendo el gradiente que media entre l deposito del frmaco y el plasma. La velocidad depende del rea de las membranas capilares que absorben el producto y de la solubilidad de la sustancia en el lquido intersticial. Las molculas grandes, como las de las protenas, penetran con lentitud en la circulacin a travs de los conductos linfticos. Los frmacos que se administran por cualquier va (excepto la intraarterial) en la circulacin general, estn sujetos a una eventual eliminacin de primer paso por los pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de eliminacin de diversos frmacos, en particular los que son bases dbiles, no ionizadas en el pH de la sangre, por su particin en lpidos. El pulmn tambin sirve como filtro de

partculas que pueden introducirse por va intravenosa y, es un medio para eliminacin de sustancias voltiles. Va intravenosa. La inyeccin intravenosa de frmacos en solucin acuosa permite esquivar los factores que intervienen en la absorcin por las vas digestivas, y obtener la concentracin deseada del medicamento en la sangre, con una exactitud y celeridad. Solo por va intravenosa pueden administrarse algunas soluciones irritantes, porque el interior de las paredes delos vasos es relativamente insensible y porque el frmaco, si se inyecta despacio, se diluye en gran medida en la sangre. La va intravenosa tiene tambin algunos inconvenientes. Tiende a presentarse reacciones desfavorables, por la gran rapidez con que se alcanzan concentraciones altas del producto en el plasma y los tejidos. Una vez inyectado el frmaco es imposible revertir su accin. Los frmacos en vehculo oleoso o los que precipitan los constituyentes de la sangre o causan hemlisis de eritrocitos, no deben proporcionarse por esta va. La inyeccin intravenosa debe hacerse con lentitud, manteniendo una vigilancia constante de las reacciones del enfermo. Va subcutnea. Debe reservarse solo para productos que no irriten los tejidos, a fin de evitar dolor, necrosis y esfcelo intensos. La velocidad de absorcin despus de inyeccin subcutnea suele ser lo bastante baja y constante como para lograr un efecto sostenido. Puede alterarse ejemplo, la absorcin de una suspensin de insulina insoluble es lenta en comparacin con la de un preparado soluble de la misma. La incorporacin de un agente vasoconstrictor en la solucin retarda su absorcin. La absorcin de medicamentos implantados debajo de la piel en la forma de un grnulo slido ocurre lentamente durante un periodo de semanas o meses. Va intramuscular. Los frmacos en solucin acuosa se absorben con gran rapidez, lo que depende de la velocidad del flujo de sangre por el sitio. Ejemplo, cuando se inyecta insulina en el muslo, una persona aficionada a trotar o correr puede presentar una disminucin repentina de la glucemia que no se observa despus de inyectar en el brazo o en la pared abdominal, ya que ese tipo de ejercicio acelera el flujo de sangre a la extremidad inferior. Despus de la inyeccin en el glteo, la velocidad es menor en mujeres, se ha atribuido a la distribucin diferente de la grasa subcutnea entre varones y mujeres, por que este tejido tiene una irrigacin relativamente escasa. Los sujetos muy obesos o demasiado enflaquecidos pueden mostrar patrones irregulares de absorcin. Se produce una absorcin constante y muy lenta por la va intramuscular cuando el frmaco esta en solucin oleosa o suspendido en otros vehculos de deposito.

Va intraarterial. En ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una arteria, este mtodo no tiene valor teraputico probado. Se administran para estudios diagnsticos. La inyeccin dentro de una arteria exige enorme cuidado y debe ser del dominio de expertos. Por va intraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los efectos depuradores de los pulmones. Va intrarraquidea. La barrera hematoenceflica, y la que separa a sangre y liquido cefalorraqudeo, impiden o retardan la penetracin de frmacos en el sistema nervioso central. Si se pretende obtener efectos locales y rpidos en las meninges o el eje cefalorraqudeo (cerebroespinal), como en la raquianestesia o en infecciones agudas del sistema nervioso central a veces se inyectan de manera directa en el espacio subaracnoideo raqudeo. Va intraperitonial. La cavidad peritoneal posee una gran superficie absorbente a travs de la cual el frmaco penetra con rapidez en la circulacin, aunque lo hace mas bien por la vena porta. Tcnica de uso frecuente en el laboratorio. Los peligros de ocasionar infeccin y crear adherencias intraabdominales son grandes. Absorcin pulmonar. Los frmacos gaseosos y voltiles pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vas respiratorias. El producto llega pronto a la circulacin, el rea de superficie es grande. Es posible atomizar las soluciones de medicamentos y as inhalar las gotitas finsimas en el aire (aerosol). Las ventajas de administracin destacan la absorcin casi instantnea en la sangre, la eliminacin de las perdidas de primer paso por el hgado. Ejemplo, pueden administrarse frmacos para el tratamiento del asma bronquial. Las desventajas estn la poca capacidad de regular la dosis, y el hecho de que muchos frmacos gaseosos y voltiles irritan el epitelio pulmonar. Surgen a veces reacciones locales y sistmicas a sustancias alrgenas. Aplicacin loca (tpica). Mucosas. Se aplican frmacos tambin en las mucosas de conjuntivas, nasofaringe, bucofarngea, vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr efectos locales. Se busca la absorcin a nivel sistmico. La absorcin por mucosas se produce con gran rapidez. Piel. Pocos medicamentos penetran fcilmente por la piel intacta; su absorcin es proporcional al rea de superficie en que se aplican, y tambin a su liposolubilidad, porque la epidermis se comporta como una barrera a los lpidos. La dermis es muy permeable a muchos solutos, la absorcin sistmica se produce con mayor facilidad por abrasiones, quemaduras o zonas cruentas de la piel, la inflamacin intensifica el flujo de

sangre por la piel tambin incrementa la absorcin. Dicha absorcin se intensifica al suspender el frmaco en un vehculo oleoso y frotar en la piel, este mtodo se conoce como inuncin. La piel hidratada es ms permeable que la seca. Los parches de liberacin controlada para aplicacin local son una innovacin reciente. Ojo. Los frmacos oftlmicos de aplicacin local se utilizan por su efecto en el sitio de aplicacin. Es indeseable la absorcin sistmica que resulta del drenaje por el conducto nasolagrimal. No esta sujeto a eliminacin de primer paso en el hgado. Pueden surgir efectos no deseados (adversos). Los efectos locales a menudo requieren que el frmaco se absorba por la cornea y, de ese modo, la infeccin o el tratamiento de dicha capa puede generar una absorcin ms rpida. Bioequivalencia. Los productos medicamentosos se consideran como equivalentes farmacuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentracin, presentacin y vas de administracin idnticas. Si la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idneas. DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS Una vez que un frmaco se absorbe o pasa por inyeccin al torrente sanguneo, pude ser distribuido en los lquidos intersticial y celular. Los patrones de distribucin reflejan algunos factores fisiolgicos y propiedades fisicoqumicas. Fase inicial de distribucin, intervencin del gasto cardiaco y el flujo sanguneo regional. El corazn, el hgado, los riones, el encfalo y otros rganos con riego abundante reciben gran parte del frmaco en los primeros minutos de haberse absorbido. La llegada del medicamento a msculos, casi todas las vsceras, piel y grasa es ms lenta, por lo que se necesita el transcurso de minutos u horas para alcanzar el equilibrio dinmico (estable) en dichos tejidos. Una vez logrado este, es posible distinguir una segunda fase de distribucin, tambin limitada por el flujo sanguneo, la cual incluye una fraccin mucho mayor de masa corporal que la primera fase. A los patrones de distribucin de la corriente sangunea se suman factores que rigen la velocidad con que se difunden a los tejidos. La difusin en el compartimiento intersticial se produce con rapidez, por permeable de las membranas endoteliales capilares (excepto encfalo). Los frmacos no liposolubles que penetran poco por las membranas muestran restriccin en su distribucin, llegan en volumen insuficiente a sus posibles sitios de accin. La distribucin tambin puede resentir limitaciones por la unin del frmaco a protenas plasmticas, en particular la albmina en el caso de frmacos cidos, y glucoprotena (1-cida en el de medicamentos alcalinos. Los frmacos pueden

acumularse en los tejidos. El frmaco acumulado en un tejido particular puede constituir un deposito o reservorio. Ejemplo, el tiopental (pentotal) intravenoso, anestsico fuertemente liposoluble. El aporte de sangre al encfalo es muy grande, este frmaco alcanza su concentracin mxima en dicho rgano en termino de un minuto, terminada la inyeccin, la concentracin plasmtica disminuye, al difundirse en otros tejidos, como el msculo. Con la administracin de dosis sucesivas, el frmaco se acumula en la grasa y otros tejidos y puede almacenar grandes cantidades, que sirven de deposito o reservorio para conservar la concentracin plasmtica y la enceflica. Sistema nervioso central y lquido cefalorraqudeo. La distribucin de los frmacos del torrente sanguneo al sistema nervioso central (SNC) se distingue por una fuerte restriccin a su penetracin en el lquido cefalorraqudeo y el espacio extracelular. Las clulas endoteliales de los capilares enceflicos difieren de sus equivalentes por no tener poros intercelulares ni vesculas pinocitticas. Es probable que disposicin peculiar de las clulas gliales pericapilares contribuya a la difusin lenta de cidos y bases orgnicas en el interior del sistema nervioso central. El flujo de la sangre por el encfalo constituye el nico elemento limitado para que los frmacos fuertemente liposolubles penetren en el SNC. Los agentes fuertemente ionizados, como las aminas cuaternarias, por lo regular no pueden penetrar en el SNC desde la circulacin; los ines orgnicos son extrados del lquido cefalorraqudeo y pasan a la sangre en el plexo coroideo. Las sustancias liposolubles salen del cerebro por difusin a travs de los capilares. Los frmacos y los metabolitos endgenos, independientemente de su liposolubilidad y tamao molecular, salen del lquido cefalorraqudeo por la corriente de intercambio a travs de las vellosidades aracnoideas. Dosis demasiado altas de penicilina pueden producir convulsiones, y la inflamacin menngea o enceflica intensifica la permeabilidad local. Depsitos (reservorios) de medicamentos. Los compartimentos corporales en que se acumula un frmaco constituyen depsitos o reservorios posibles, si la sustancia acumulada esta en equilibrio con la presente en el plasma y se libera conforme disminuye su concentracin plasmtica, este ultimo y el sitio de accin se conservan y los efectos farmacolgicos se prolongan. Si l depsito tiene gran capacidad y se llena con rapidez, modifica la distribucin del medicamento. Protenas plasmticas. Muchos medicamentos se ligan a protenas del plasma, los frmacos cidos lo hacen predominantemente con la albmina, y los alcalinos con la (1-

glucoprotena cida. Por lo comn es reversible. La unin de un medicamento a protenas plasmticas limita su concentracin en los tejidos y en su sitio de accin, porque solo el frmaco libre esta en equilibrio entre uno y otro lado de las membranas. La unin tambin limita la filtracin glomerular del medicamento. La unin a protenas plasmticas no suele limitar la secrecin tubular renal ni la biotransformacin, porque tales procesos disminuyen la concentracin del medicamento libre, lo cual va seguido inmediatamente de la disociacin del complejo frmaco-protena. La liga o fijacin de frmacos a protenas plasmticas no es muy selectiva, muchos productos con caractersticas fisicoqumicas similares pueden competir entre s, y tambin con sustancias endgenas, para ocupar los sitios de unin. Las respuestas medicamentosas (eficaz y toxica) estn en funcin de las concentraciones del frmaco libre y por tal razn guardan un equilibrio dinmico (estado estable), y cambiaran solo cuando lo haga el ingreso del frmaco (frecuencia de dosificacin) o por eliminacin de la fraccin libre. Las concentraciones del medicamento libre en equilibrio dinmico no dependen del grado de unin a protenas. Depsitos celulares. Muchos medicamentos se acumulan en clulas musculares y de otro tipo, en concentraciones mayores que en lquidos extracelulares. Ejemplo, la administracin duradera del antipaldico quinacrina, la concentracin de este frmaco en el hgado puede ser miles de veces mayores que la observada en plasma. La acumulacin en las clulas puede deberse a transporte activo o a la unin. La unin se hace a protenas, fosfolpidos o nucleoprotenas, y suele ser reversible. La grasa como deposito. Muchos frmacos liposolubles se almacenan en la grasa neutra. En personas obesas puede llegar a 50%, e incluso en la inanicin sigue siendo 10% del peso corporal, la grasa constituye un deposito importante de productos que le son solubles. Ejemplo, el 70% del tiopental, barbitrico fuertemente liposoluble, puede hallarse en la grasa corporal tres horas despus de administrado. La grasa es un deposito bastante estable, por su flujo sanguneo relativamente lento. El hueso. Las tetraciclinas y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorcin en la superficie cristalina de dicho tejido. El hueso puede convertirse en un deposito de liberacin lenta de agentes txicos, como el plomo o el radio, a la sangre. Depsitos transcelulares. Los frmacos tambin cruzan las clulas epiteliales y se acumulan en los lquidos transcelulares; el principal deposito son las vas gastrointestinales. Las bases dbiles se concentran en l estomago, desde la sangre, por

la enorme diferencia de pH entre los dos lquidos, y algunos medicamentos se secretan de manera activa en la bilis, en la forma de complejos conjugados que se hidrolizan en el intestino. Otros lquidos transcelulares, el cefalorraqudeo, el humor acuoso, la endolinfa y el lquido sinovial. Redistribucin. El efecto de un frmaco termina por intervencin de la biotransformacin y la excrecin, pero tambin puede ser consecuencia de la redistribucin. Transferencia de frmacos por la placenta. La posible transferencia a travs de la placenta es importante, algunos pueden causar anomalas congnitas. Si se dan inmediatamente antes de la expulsin del producto pueden tener efectos adversos en el neonato. Los frmacos cruzan la placenta por difusin simple. Los liposolubles y no ionizados penetran fcilmente en la sangre del feto desde la circulacin de la gestante. La penetracin es mnima en medicamentos con alto grado de disociacin o con escasa liposolobilidad. El feto esta expuesto a todos los frmacos que la madre recibe. BIOTRANSFORMACIN DE LOS FRMACOS Las caractersticas lipfilas facilitan el paso de los medicamentos por las membranas biolgicas y el acceso al sitio de accin, obstaculizan su eliminacin del organismo. La excrecin del frmaco intacto a travs de los riones interviene muy poco, son resorbidos en gran medida por las membranas tubulares. La biotransformacin resulta esencial para que cese su actividad biolgica y sean eliminados del cuerpo. Genera metabolitos inactivos ms polares, que se excretan fcilmente al exterior. Se producen metabolitos con potente actividad biolgica o con propiedades toxicas. Biotransformacin de fase I y fase II. Las reacciones de biotransformacin se clasifican segn sean de funcionalizacin (fase I) o de biosntesis (fase II). Las primeras introducen un grupo funcional del frmaco original. Culminan en la perdida de la actividad farmacolgica. En casos raros, el metabolismo conlleva alteraciones de la actividad farmacolgica. Los pro-frmacos son compuestos farmacolgicamente inactivos que se sintetizan con el objeto de hacer llegar la mxima cantidad del producto activo a su sitio de accin. Estas sustancias inactivas son transformadas rpidamente en metabolitos biolgicamente activos, por hidrlisis de un enlace ster o amida. Si no se excretan con rapidez por la orina, los productos de fase I pueden combinarse con compuestos endgenos y as formar un conjugado muy hidrosoluble.

Las reacciones de conjugacin de fase II culminan en formacin de enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original, y cido glucurnico, sulfato, glutatin, aminocidos o acetato; estos conjugados fuertemente polares cuelen ser inactivos y se excretan con rapidez en orina y heces. Ejemplo metabolito glucornido de morfina. Sitio de biotransformacin. Por lo comn, la conversin metablica de los frmacos es tarea de enzimas. Estn en el hgado. Otros rganos con notable capacidad metablica son riones, vas gastrointestinales, piel y pulmones. Despus de la administracin extraparenteral, parte importante de la dosis puede ser inactivada por mecanismos metablicos en el hgado o los intestinos, antes de llegar a la circulacin general; pueden efectuarse biotransformaciones medicamentosas en mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plasmtica. Los sistemas enzimticos que intervienen en las reacciones de fase I estn situados mas bien en el retculo endoplsmico, los de enzimas que intervienen en la conjugacin (fase II) son mas bien citoslicos. Sistemas de monooxigenasa del citocromo P450. La familia de enzimas del citocromo P450 constituye el principal catalizador de las reacciones de biotransformacin de medicamentos. Citocromico P450 se ha encargado del metabolismo de sustancias ambientales, toxinas en alimentos, y frmacos. La enzima cataliza muy diversas reacciones de oxidacin y reduccin. Las enzimas del citocromo P450 son protenas de membrana con hemo localizadas en el retculo endoplsmatico liso de innumerables tejidos; estn en estrecha relacin con una segunda protena de membrana, la reductasa de NADPH-citocromo P450, a una razn de 10 molculas de citocromo P450 por una de reductasa. Las reacciones oxidativas catalizadas por el sistema de monooxigenasa microsmica necesitan de la hemoprotena citocromo P450, de la reductasa de NADPH-citocromo P450, de NADPH y de oxigeno molecular. La reductasa de citocromo P450 acepta un electrn de NADPH, que a la vez reduce el complejo oxidado de citocromo P450xenobitico. El complejo citocromo P450-sustrato reducido (Fe2+) reacciona con oxigeno molecular y un segundo electrn de NADPH donde a travs de la misma reductasa de flavo protena, para formar una especie de oxigeno activado. Fases finales se liberan un tomo de oxigeno en forma de agua, y otro se transfiere al sustrato. Una vez liberado el sustrato sometido a oxidacin, la enzima oxidada (citocromo P450) se regenera. Las biotransformaciones oxidativas catalizadas por las monoooxigenasas de citrocromo P450 incluyen hidroxilacin aromtica y de cadena lateral, desalquilacin de N, O y S, oxidacin de N, sulfoxidacin, hidroxilacin de N, desaminacin, deshalogenacin y desulfuracin. Tambin catlisis de reacciones reductivas, por lo comn en un medio con baja tensin de oxigeno. La nica caracterstica estructural comn es su gran

liposolubilidad. Principales reacciones de biotransformacin de frmacos I. Reacciones oxidativas Ejemplos N-Desalquilacin Imipramina, diazepam, codena, Eritromicina, morfina, teofilina, Tamoxifeno O-Desalquilacin Codena, indometacina, Dextrometorfn Hidroxilacin aliftica Tolbutamida, ibuprofeno, Pentobarbital, meprobamato, Ciclosporina, midazolam Hidroxilacin aromtica Fernilhidantona, fenobarbital, Propranolol, fenilbutazona, Etinilestradiol N-oxidacin Clorfeniramina, dapsona Guanetidina, quinidina, Acetaminofn S-Oxidacin Cimetidina, clorpromazina, Tioridazina Desaminacin Diazepam, anfetamina II. Reacciones de Hidrlisis Ejemplos Procana, aspirina, clofibrato Lidocana, procainamida, Indometacina III. Reacciones conjugacin Ejemplos

Glucuronidacin Acetaminofn, morfina, diazepam Sulfacin Acetaminofn, esteroides, Metildopa Acetilacin Sulfonamida, isoniazida Dapsona, clonazepam En seres humanos se han identificado 12 familias del gen citocromo P450. La clasificacin se basa en la similitud de secuencias de protenas individuales. Tiene una identidad que

incluye mas de 40% de los aminocidos. Una familia particular del citrocromo P450 suele subdividirse en subfamilias. Las familias 1, 2 y 3 del citrocromo P450 (CYP1, CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones medicamentosas, los productos gnicos de las dems familias del citrocromo son importantes en el metabolismo de compuestos endgenos, esteroides y cidos grasos. Enzimas hidrolticas. Se han identificado diversas esterasas y amidasas inespecficas en el retculo endoplsmico de hgado, intestino y otros tejidos. Los grupos alcohol y amina que quedan libres despus de la hidrlisis de esteres de amidas constituyen sustratos idneos para reacciones de conjugacin. En el retculo endoplsmico de casi todos los tejidos se detecta la hidrolasa de epxido microsmica, cerca citocromo P450. Suele considerarse como enzima de desintoxicacin, porque hidroliza arenxidos fuertemente reactivos generados de oxidacin, hasta metabolitos inactivos hidrosolubles. Reacciones de conjugacin. Las caractersticas de conjugacin de fase II es la necesidad que estas tienen de energa, la glucuronidacin es la reaccin de conjugacin ms importante. La mayor hidrosolubilidad de los conjugados con glucornido estimula y facilita su eliminacin por la orina o la bilis. Otras reacciones de conjugacin importante de los grupos hidroxilo es la sulfacin. Las sulfotransferasas citoslicas catalizan la transferencia del azufre inorgnico proveniente de la molcula donante activada 31fosfoadenosina-51fosfosulfato, al grupo hidroxilo en fenoles y alcoholes alifticos. Culminan en la formacin de conjugados de sulfato fenlico. Casi todos los conjugados con frmacos, los metabolitos acetilados suelen ser menos hidrosolubles que el frmaco original, propiedad que prolonga su eliminacin hacia el exterior. La conjugacin de metabolitos electrfilos de xenobiticos con el glutatin (tripptido) representa una va de desintoxicacin importante para frmacos y carcingenos. Factores que modifican la biotransformacin de los frmacos. En la regulacin de las reacciones de biotransformacin de los frmacos intervienen factores genticos, ambientales y fisiolgicos. Los ms importantes son polimorficos regidos por mecanismos genticos, en las oxidaciones y conjugaciones; la exposicin a contaminantes ambientales y sustancias qumicas industriales, enfermedades, estado general y edad, estos factores explican la menor eficacia, la mayor duracin de los efectos farmacolgicos y la intensificacin de la toxicidad de los frmacos. Induccin. La induccin de la enzima hace que aumente la tasa de biotransformacin y disminuya correspondientemente la disponibilidad o actividad del frmaco original. En el caso de productos que s metabolizan hasta una especie reactiva, la induccin puede

generar mayor toxicidad. Ejemplo de autoinduccin lo ofrece el anticonvulsivo carbamazepina. Los inductores muestran especificidad por una familia particular de citocromo P450, a pesar de que, sustancias con estructuras qumicas diferentes pueden tener efectos similares. Ejemplo, la exposicin a hidrocarburos aromticos policclicos en contaminantes industriales, humo de cigarrillos y carnes asadas al carbn induce en forma extraordinaria la actividad de familia CPYIA en el hgado y fuera de l. Los inductores de otras enzimas de citocromo P450 incluyen los glucocorticoides y anticonvulsivos. Inhibicin. La inhibicin de las enzimas de biotransformacin ocasiona mayores niveles del frmaco original, prolongacin de los efectos intrnsicos y una mayor incidencia de intoxicaciones medicamentosas. La competencia entre dos o ms frmacos por la unin al sitio activo de la misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de dichos agentes. La cimetidina y el ketoconazol inhiben el metabolismo oxidativo al formar un complejo fuertemente unido, con el hierro del hemo del citocromo P450. Antibiticos macrlidos, como la eritromicina y la trolendomicina, un metabolito de dichos compuestos es la especie que se liga a hemo. Polimorfismos genticos. Uno de los factores que explican diferencias en biotransformacin son las genticas en cuanto a la capacidad de cada persona para metabolizar. Todas las deficiencias en la actividad metabolizante de los frmacos se heredan con carcter recesivo autosmico. Enfermedades. La funcin heptica deficiente de sujetos con hepatitis, hepatopata alcohlica, hgado adiposo, cirrosis biliar y hepatocarcinomas, puede culminar en alteraciones en la biotransformacin de frmacos. El grado de disminucin de la actividad de monooxigenasa del citocromo P450 y de la eliminacin por el hgado es proporcional a la gravedad del dao heptico. En individuos con disfuncin heptica, la disminucin de la biotransformacin de tolbutamida, diazepam y morfina se ha relacionado con intensificacin de las respuestas farmacolgicas. La disminucin del flujo de sangre por el hgado, caractersticas de la insuficiencia cardiaca o bloqueo (adrenrgico, tambin afecta y disminuye la rapidez de biotransformacin heptica. La disminucin del flujo de sangre por el hgado hace que se reduzcan la biotransformacin y la eliminacin del frmaco original y prolonga su efecto. Ejemplos: lidocana, propanolol, verapamil y amitriptilina. Edad y sexo. Los neonatos tienen la capacidad de catalizar de manera eficaz casi todas las reacciones de biotransformacin de fase I, si bien lo hacen con mayor lentitud que los

adultos. En recin nacidos, una disminucin notable de la glucuronidacin de bilirrubina constituye a la hiperbilirrubinemia que a veces se observa. Los sistemas enzimticos de fase I y II comienzan a madurar poco a poco despus de las primeras dos semanas de vida. Las disminuciones en la masa, la actividad enzimtica y el riego sanguneo del hgado que trae consigo el envejecimiento, la capacidad metablica global de este rgano es menor en el anciano. La enorme variacin interindividual en cuanto a cambios determinados por la edad y alteraciones en la funcin de los rganos. En la biotransformacin heptica y otras vas metablicas, al parecer, no se alteran en grado extraordinario por la edad. Interacciones metablicas de los frmacos. La administracin simultanea de dos o ms medicamentos suele ocasionar cambios en la eliminacin de uno de ellos. Las interacciones medicamentosas pueden alterar procesos como la absorcin, la unin a protenas y la excrecin por orina, el efecto biotransformacin es l ms intenso. Las interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo dependen del metabolismo de fase I. Medicamentos metabolizados por una misma enzima interactan en forma competitiva por unirse a un sitio de ella, lo que aminora la rapidez del metabolismo. La administracin conjunta de cido valproico y carbamazepina genera incremento de las concentraciones plasmticas del metabolismo farmacolgicamente activo de esta ultima, carbamazepina, surgen tambin signos de neurotoxicosis. La interaccin de cido valproico y carbamazepina disminuye la eliminacin de carbamazepina. Las interacciones nter medicamentosas tambin surgen cuando un frmaco induce el metabolismo de otro. Se reconoce a los barbitricos como inductores del metabolismo de cloropromazina, doxorrubicina, estradiol y fenilhidantona. La rifampicina es un inductor potente de CYP3A4 de intestino e hgado, y ha ocasionado incrementos notables en la eliminacin de corticosteroides, ciclosporina, anticonceptivos orales, quinidina, diazepam, warfarina y digoxina. EXCRECIN (ELIMINACIN) DE FRMACOS Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea inalterados o en la forma de metabolitos. Los rganos de excrecin, excluidos los pulmones, eliminan con mayor eficacia compuestos polares que sustancias de gran liposolubilidad. Los frmacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en compuestos ms polares. Los riones son los rganos ms importantes para la eliminacin de frmacos y sus metabolitos. Las sustancias excretadas en haces son, frmacos que no se absorbieron por la va oral o metabolitos excretados en la bilis, que no se resorbieron en las vas gastrointestinales. La excrecin a travs de la leche materna es importante, no por las

cantidades eliminadas, sino porque los productos excretados son fuerte potencial de efectos farmacolgicos indeseables en el lactante. La excrecin pulmonar es importante por la eliminacin de gases y vapores anestsicos. Excrecin renal. La excrecin de frmacos y sus metabolitos por la orina comprende tres procesos: Filtracin glomerular, secrecin tubular activa, y resorcin tubular pasiva. La cantidad del frmaco que llega al interior del tbulo por filtracin depende de unin fraccionaria a protenas plasmticas y de su filtracin glomerular. En el tbulo renal proximal se agregan al filtrado glomerular aniones y cationes orgnicos. Muchos cidos orgnicos (penicilina) y metabolitos (glucornidos) son transportados por el sistema que secreta sustancias naturales, como el cido rico; las bases orgnicas, como el tertaetilamonio, son transportadas por otro sistema que secreta colina, histamina y otros alcalinos endgenos. Los sistemas de portador son poco selectivos y establecen competencia por el transporte de ines orgnicos. Ambos sistemas son tambin bidreccionales, se secretan y reabsorben de manera activa. El transporte de casi todos los ines exgenos es predominantemente secretor. Ejemplo del trasporte bidireccional de un cido orgnico endgeno por los tbulos, se encuentra en el cido rico. En las porciones proximales y dstales de los tbulos, las formas no ionizadas de cido y bases dbiles experimentan resorcin pasiva. Las clulas de los tbulos menos permeables a las formas ionizadas de electrolitos dbiles, la resorcin depende del pH. Si la orina tubular se torna ms alcalina, se excretan con mayor rapidez los cidos dbiles, porque estn mas ionizados y disminuye la resorcin pasiva. Cuando la orina tubular se vuelve mas cida, disminuye la excrecin de los cidos dbiles. La alcalinizacin y la acidificacin de la orina ejercen efectos contrarios en la excrecin de bases dbiles. En el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, puede acelerarse mediante la alcalinizacin o acidificacin de la orina. La alteracin del pH urinario que ocasiona un cambio notable en la eliminacin depende del grado y persistencia del cambio de pH. El efecto alcanza su mxima expresin en el caso de cidos y bases dbiles, con cifras de pKa con limites del pH urinario (5 a 8) La alcalinizacin ocasiona un incremento de cuatro a seis tantos en la excrecin de un cido fuerte, como saliclico, cuando el pH urinario cambia de 6.4 a 8.0. Excrecin por bilis y heces. Muchos metabolitos que se forman en el hgado son excretados en el tubo digestivo y la bilis. Pueden eliminarse por las heces, pero con mayor frecuencia se resorben para ser excretados al final por la orina. Los aniones orgnicos, como glucurnidos y cationes orgnicos, son transportados de manera activa por la bilis. Ninguno de ambos sistemas es selectivo. Los esteroides y sustancias similares son llevados a la bilis. La eficacia del hgado como rgano de excrecin de conjugados de glucurnido se ve limitada por la hidrlisis despus que la bilis se mezcla

con el contenido del yeyuno-ileon, y que el frmaco original se resorbe en el intestino, para ser excretado al final por los riones. Excrecin por otras vas. La excrecin de frmacos por el sudor, la saliva y las lgrimas es poco importante en trminos cuantitativos. Dependen de la difusin, forma no ionizada liposoluble por las clulas epiteliales de glndulas, y del pH. Los medicamentos excretados por la saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos. Compuestos no electrlitos, como el etanol y la urea, llegan fcilmente a la leche materna, alcanzan igual concentracin que en el plasma, independientemente del pH de la leche. La excrecin por cabellos y piel es desdeable, desde el punto de vista cuantitativo, para la detencin de metales txicos en dichos tejidos tiene importancia en medicina forense. FARMACOLOGA CLNICA Una hiptesis que existe una relacin entre la respuesta farmacolgica o toxica a un medicamento, y la concentracin medible del mismo (sangre). La concentracin del frmaco en la circulacin general guardara relacin con la concentracin que muestra en sus sitios de accin. Las manifestaciones farmacolgicas consisten en el efecto clnico buscado, un efecto toxico o, en fenmenos consecutivos que no guarda relacin ni con la eficacia ni con la toxicidad. La farmacocintica clnica tiene por objeto esclarecer la relacin ms cuantitativa entre dosis y efecto, y el marco de referencia en que es posible interpretar las cuantificaciones de las concentraciones del frmaco en los lquidos biolgicos. La importancia en la atencin clnica depende de la mayor eficacia que pueda alcanzarse, cuando se escogen y modifican los regmenes posolgicos. l calculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de diversas variables fisiolgicas y fisiopatolgicas. Los tres ms importantes son: depuracin o eliminacin, que es la expresin de la capacidad del organismo para eliminar el frmaco; volumen de distribucin, que mide el espacio disponible en el cuerpo para contener el frmaco, y biodisponibilidad, referente a la reaccin del medicamento que se absorbe como tal en la circulacin general. De menor importancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y distribucin del agente. Depuracin El clnico intenta conservar concentraciones de equilibrio dinmico del frmaco dentro de limites teraputicos predeterminados. Si se supone que existe biodisponibilidad completa, el equilibrio dinmico se lograra cuando la tasa de eliminacin sea igual a la de administracin del frmaco. El concepto de depuracin es de enorme importancia porque la que corresponde a un

frmaco suele ser constante en muy diversas concentraciones de uso clnico. Los sistemas de eliminacin de frmacos no estn saturados y la rapidez absoluta de eliminacin esta en funcin directa de la concentracin del frmaco en plasma. La eliminacin no seala la cantidad de frmaco que se extrae o depura, sino el volumen de liquido biolgico, como la sangre o el plasma, que tendra que estar libre del frmaco para poder explicar la eliminacin. La depuracin se expresa en volumen por unidad de tiempo. Depuracin de la sangre (CLb), la del plasma (CLp). Depuracin por el hgado. Medicamentos que son eliminados por el hgado, biotransformacin, excrecin o ambas, del producto intacto en la bilis. En este caso, ser pequea la concentracin del medicamento en la sangre que salga del hgado, la razn de extraccin se acercara a la unidad, y depuracin del frmaco de la sangre tendr como elemento limitante el flujo de este liquido por el hgado. Los frmacos que son eliminados eficazmente por esta visera (cuya tasa de depuracin excede de 6 ml/min1/kg-1, como la clorpromazina, el diltiazem, impiramina, lidocana, morfina y el propanolol) muestran restriccin en su tasa de eliminacin, por la rapidez con que son transportados por la sangre a los sitios de eliminacin presentes en el hgado. La induccin enzimtica o las hepatopatas pueden cambiar la tasa de metabolismo de un frmaco en el sistema aislado de las enzimas microsomicas hepticas, pero no modificar la depuracin en el organismo. Depuracin por los riones. La depuracin de un frmaco por los riones culmina en su aparicin sin modificaciones en la orina; los cambios en farmacocinticas de los medicamentos causados por nefropata. Es necesario considerar las complicaciones que derivan de la filtracin, la secrecin activa y la resorcin. La velocidad de filtracin de un medicamento depende del volumen de liquido filtrado por el glomrulo y la concentracin libre del frmaco en plasma, dado que no se filtra el que esta ligado a protenas. Distribucin Volumen de distribucin. El segundo parmetro fundamental que resulta til para entender los procesos de eliminacin de un frmaco es el volumen. El volumen de distribucin (V) relaciona la cantidad de frmaco en el organismo con la concentracin que presenta (C) en la sangre o el plasma, segn l liquido que se mida. No necesariamente se refiere a un volumen fisiolgico, sino al volumen de liquido que se requerira para contener todo el frmaco en el cuerpo a las mismas concentraciones en que este presente en la sangre o el plasma. El volumen plasmtico en varn de 70 kg es de 3 L; el sanguneo, de unos 5.5 L; el volumen

de liquido extracelular (fuera del plasma) es de 12 L, y el del agua corporal en el plasma total, de unos 42 litros. El volumen de distribucin puede variar ampliamente con pKa del frmaco, el grado de unin a las protenas plasmticas, el coeficiente de particin del frmaco en grasa, el grado de unin a otros tejidos, y otros factores. El volumen de distribucin cambia en funcin de la edad, el sexo del individuo, las enfermedades, y la composicin corporal. Para describir la distribucin de los medicamentos suelen utilizarse algunos trminos volumtricos. Vida media La vida media (periodo de semieliminacin, semivida, t() es el tiempo que necesita la concentracin plasmtica o la cantidad del frmaco en el cuerpo para disminuir a la mitad. La vida media puede calcularse fcilmente y utilizarse para la dosificacin del medicamento. La vida media es un parmetro derivado que cambia en funcin de la depuracin y del volumen de distribucin. La depuracin es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el frmaco. Sin embargo, los rganos de eliminacin solo captan y expulsan de la sangre o el plasma sustancias con las que entran en contacto directo. Al disminuir la capacidad de depuracin, por algn proceso patolgico, cabra esperar que aumentara la vida media del frmaco. Esta relacin reciproca es exacta solo cuando la enfermedad no modifica el volumen de distribucin. Ejemplo, la vida media del diazepam aumenta conforme lo hace la edad del individuo, sin embargo, lo que cambia en la funcin de la edad no es la depuracin, sino el volumen de distribucin. De igual modo, los cambios en la unin del frmaco a protenas pueden alterar su depuracin y tambin su volumen de distribucin. Ejemplo, la vida media de la tolbutamida es menor en sujetos con hepatitis viral aguda, la enfermedad modifica la unin a protenas en plasma y tejidos, de tal manera que, en vez de que cambie el volumen de distribucin, la depuracin total aumenta, porque existen mayores concentraciones del frmaco libre. La vida media seala el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinmico despus de iniciar el rgimen de dosificacin, (ejemplo cuatro vidas medias para llegar aproximadamente a 94%), as como del tiempo necesario para que el frmaco sea eliminado del cuerpo; adems, es una manera de calcular el intervalo adecuado entre una dosis y otra. Equilibrio dinmico. Se alcanzar una concentracin de equilibrio dinmico si el frmaco se administra a un ritmo constante. La eliminacin igualar el ndice de actividad o

disponibilidad del frmaco. Durante cada intervalo entre una y otra dosis la concentracin del producto aumenta y disminuye. (Fig. 1-3) Biodisponibilidad. Es la cantidad del frmaco que llega a la circulacin se expresa como fraccin de la dosis variable. Todo depende de causas de absorcin incompleta, si el medicamento es metabolizado en hgado o excretado en la bilis, si parte es absorbido en vas gastrointestinales terminar por inactivarse por hgado antes de llegar a la circulacin general y se distribuya a sus sitios de accin. Velocidad de absorcin. La velocidad de absorcin de un frmaco no influye en la concentracin promedio en equilibrio dinmico en que esta el plasma, pero influye en la farmacoterapia. Si se absorbe el frmaco con rapidez (va intravenosa rpida) y tiene un volumen central pequeo. La concentracin del frmaco ser grande al principio, despus disminuir a medida que se diluya, hasta alcanzar su volumen final. Si el mismo frmaco se absorbe con mayor lentitud (goteo lento) se distribuir durante el lapso de su administracin, y las concentraciones mximas sern menores y surgirn mas tarde. Un frmaco puede producir efectos deseables e indeseables en diferentes sitios del organismo, y la distribucin en esos sitios quiz no sea la misma. Equilibrio dinmico ( Se alcanza despus de unas 4 vidas medias ( Tiempo para alcanzarlo, independiente de la dosificacin

c 2 o n c e n t 1r Concentraciones en equilibrio dinmico a (Proporcionales al intervalo dosis-dosificacin c (Proporcional a f/CL i Fluctuaciones o (Proporcionales al intervalo dosis / vida media n 0(((((( 012345 TIEMPO (mltiplos de la vida media de eliminacin) Figura 1-3 Diseo y optimacin de los regmenes de dosificacin.

Al emprender la administracin de un frmaco durante un periodo prolongado, hay que plantearse preguntas de farmacodinmica: Que grado del efecto del frmaco es deseable y alcanzable? Si puede medirse con facilidad algn efecto del medicamento (como seria la presin arterial) surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con que debe cambiarse la dosificacin, y el grado de estas modificaciones; ejemplo, no cambiar la dosificacin mas de 50%, ni con una frecuencia que exceda de cada 3 o 4 vidas medias). Concentracin deseada. En algunos casos es difcil medir los efectos del frmaco (o este se administra con fines profilcticos), hay el peligro latente de toxicidad e ineficacia, o el ndice teraputico es muy estrecho. Hay que ajustar con cuidado las dosis, y adoptar estrategias de concentracin deseada. Se escoge una concentracin deseada de equilibrio dinmico en plasma y se calcula una dosis que a juicio del operador lograra dicho objetivo. Mas tarde se miden las concentraciones si es necesario. Para llevar a la practica la estrategia de la concentracin deseada es importante definir el objetivo teraputico, lo que suele denominarse margen teraputico. Dosis de sostn (dosis de mantenimiento). En seres humanos casi siempre se administran en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso continuo, para conservar una concentracin equilibrada y estable en plasma dentro de un margen teraputico particular. El objetivo es calcular la dosis adecuada de sostn. Para conservar la concentracin deseada o de equilibrio dinmico, se ajusta el ritmo de administracin de modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de egreso o prdida. Dosis de saturacin. La dosis de saturacin inicial, o dosis de carga, es una dosis o una serie de ellas que pueden administrarse al comienzo del tratamiento con el fin de alcanzar pronto la concentracin deseada. El empleo de dosis de saturacin tiene desventajas, se corre el riesgo de exponer de improviso a una concentracin toxica a un sujeto. Individualizacin de las dosis. Para planear un rgimen posolgico el clnico debe conocer elementos como CL= depuracin o eliminacin, Vss= equilibrio dinmico, F= biodisponibilidad de la dosis y vida media, y tener idea de las tasas (velocidad) de absorcin y distribucin del frmaco. Es importante juzgar que variaciones de dichos parmetros podran esperarse en un paciente particular. CAPITULO 2 FARMACODINAMIA

La farmacodinamia, se define como el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. El anlisis de la accin medicamentosa busca definir las interacciones qumicas o fsicas entre el medicamento y la clula blanco e identificar la sucesin o secuencia completa y amplitud de acciones de cada agente. Para el empleo teraputico racional de cada frmaco, y para la formulacin de nuevos y mejores agentes teraputicos. MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MEDICAMENTOS Los efectos de casi todos los frmacos son consecuencia de su interaccin con componentes macromoleculares del organismo; modifican la funcin del componente y con ello inician los cambios bioqumicos y fisiolgicos que caracterizan la respuesta o reaccin al frmaco. l termino receptor componente del organismo con el cual se supone interacta el agente qumico. El receptor de un frmaco puede ser cualquier componente macromolecular funcional del organismo. El medicamento es capaz de modificar la velocidad con que ocurre cualquier funcin corporal, y otra, que no genera efectos, sino modula funciones. Receptores de frmacos Desde el punto de vista cuantitativo, las protenas constituyen la clase ms importante de receptores de frmacos. Ejemplo, los receptores de hormonas, factores de crecimiento y neurotransmisores, las enzimas de vas metablicas o reguladoras cruciales (como dihidrofolato reductasa, la acetilcolinesterasa); las protenas que intervienen en procesos de transporte (como Na+, K+-ATPasa), o las que desempean funciones estructurales (como la tubulina). Tambin propiedades de unin especificas de otros constituyentes celulares; los cidos nucleicos son receptores importantes, en particular de los quimioterpicos antineoplasicos. Un grupo importante de receptores de frmacos son las protenas que normalmente actan como receptores de ligando reguladores endgenos (ejemplo hormonas, neurotransmisores), estn especializados para identificar o reconocer y reaccionar a molculas especiales de sealizacin con gran selectividad. Los frmacos que se ligan a receptores fisiolgicos o remedan los efectos de los compuestos reguladores endgenos reciben el nombre de agonistas. Otros se ligan a los receptores, pero no simulan la unin del agonista endgeno sino que la interfieren, por si mismos carecen de actividad reguladora intrnseca, pero ejercen su efecto al inhibir la accin de un agonista (ejemplo, estableciendo competencia por los sitios de unin del agonista) reciben el nombre de

antagonistas. Los agentes que son parcialmente eficaces como agonistas reciben el nombre de agonistas parciales, y los que estabilizan al receptor y lo protegen de cambios independientes del agonista se denominan antagonistas negativos o agonistas inversos. La unin de los frmacos con los receptores comprende todos los tipos conocidos de interacciones: inica, por uniones de hidrgeno, hidrfobas, por fuerza de Van Der Waals y covalentes. Si la unin es covalente, a menudo, se prolonga la accin del medicamento. Las interacciones no covalentes de alta afinidad son, en esencia, irreversibles. Sitios de accin de los medicamentos en las clulas. El sitio y el grado de accin de un medicamento dependen de la localizacin y capacidad funcional de los receptores especficos con los que debe interactuar, y de la concentracin o cantidad del frmaco que se presenta al receptor. Si un producto acta en un receptor cuyas funciones son comunes a la generalidad de las clulas, sus efectos sern amplios y generales. Si tiene una funcin de mxima importancia, vital, ser muy difcil o peligroso utilizar el medicamento. Dicho producto puede tener importancia clnica. Los glucsidos digitlicos en tratamiento de la insuficiencia cardiaca, son inhibidores potentes de un proceso de transporte inico de importancia vital para casi todas las clulas. En su forma original y sin control, causaran una intoxicacin generalizada y su margen de inocuidad o seguridad seria pequeo. Si un frmaco interacta con receptores selectivo con unos cuantos tipos de clulas diferenciadas, sus efectos sern ms especficos. El frmaco ideal debe producir su efecto teraputico por una accin. De este modo se llevaran al mnimo los efectos adversos, aunque quiz no sus efectos txicos. Si la funcin diferenciada fuera de mxima importancia, o vital, este tipo de medicamentos seria muy peligroso. Agentes qumicos ms letales, como la toxina botulnica muestra dicha especificidad y caractersticas txicas. Receptores de molculas reguladoras fisiolgicas l termino receptor se ha aplicado para cualquier macromolcula celular la cual se liga un frmaco para iniciar sus efectos. Receptores importantes de medicamentos estn las protenas celulares, cuya funcin es servir de receptores de ligandos endgenos corrientes, en particular hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides. La funcin de tales receptores fisiolgicos consiste en unin al ligando apropiado, y la consecuente propagacin de su seal reguladora en la clula blanco. Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus

objetivos celulares, o pueden ser transmitidas a blancos celulares por molculas intermediarias, que son los transductores. Se conoce como sistema de receptor-efecto o va de transduccin de seales al conjunto de receptor. Tal vez ni la protena efectora ser el componente celular final, sino que puede liberar otra molcula, por lo comn un metabolito o un ion tambin denominado segundo mensajero. Los receptores actan como integradores de informacin extracelular, porque coordinan seales de mltiples ligandos, tanto entre s como con las actividades metablicas de la clula. Una propiedad de los receptores fisiolgicos, es que actan por mecanismos catalticos y, por tanto, son amplificadores de seales bioqumicas. Resulta evidente cuando uno de estos es una enzima. Receptores como enzimas: Proteincinasas receptoras. Los receptores de hormonas peptdicas que regulan el crecimiento, la diferenciacin y el desarrollo suelen ser proteincinasas de protenas blanco pueden ser enzimas y protenas reguladoras, y la fosforilacin puede alterar sus protenas reguladoras o efectores. Receptores que son proteincinasas de tirosina estn los especficos de insulina, factor de crecimiento epidrmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas y algunas linfocinas. Canales (conductos) inicos. Los receptores de varios neurotransmisores forman canales regulados por agonistas y con selectividad inica en la membrana plasmtica, que se ha denominado conductos o canales inicos, para la entrada de ligandos que emiten sus seales al modificar el potencial de membrana celular o la composicin inica, incluye el receptor colinrgico nicotnico; El de GABAA para cido (-aminobutrico y los receptores de glutamato, aspartato y glicina. Receptores acoplados a protena G. Receptores en membrana plasmtica regulan diferentes protenas efectoras por mediacin de un grupo de protenas ligadas a GTP, las llamadas protenas G. Los receptores de aminas bigenas, los eicosanoides y muchas hormonas peptdicas utilizan receptores acoplados a protenas G. Las protenas G se ligan a la faz interior de la membrana plasmtica; son molculas heterotrimricas (subunidades (, ( y (), y su clasificacin se basa en la identidad de sus diferentes subunidades (. Factores de transcripcin. Los receptores de hormonas esteroides, hormonas tiroidea, vitamina D y los retinoides son protenas ligadoras de DNA soluble que regulan la transcripcin de genes especficos. Son integrantes de una familia que pueden ser regulados a su vez por fosforilacin, por asociacin con otros factores protenicos.

Segundos mensajeros citoplsmico. Las seales fisiolgicas tambin se integran dentro de la clula, como resultado de interacciones entre vas de segundos mensajeros. Los segundos mensajeros influyen directamente entre s, por alteracin de sus metabolismos y, de manera indirecta, al compartir blancos intracelulares; permite a las clulas reaccionar a agonistas, solo o en combinacin con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplsmicas. Regulacin de receptores Los receptores, a mas de iniciar la regulacin de las funciones fisiolgicas y bioqumicas, en si mismos estn sometidos a muchos mecanismos de control homeosttico y de regulacin. Ejemplo, la estimulacin in-interrumpida de clulas por agonistas suele culminar en un estado de desensibilizacin (estado refractario o de regulacin sustractiva), de modo que disminuye el efecto que surge con la exposicin continua a la misma concentracin. (Fig. 2-1) Ejemplo respuestas atenuadas al empleo repetido de agonistas (-adrenrgicos, como los broncodilatadores para el tratamiento del asma. A respuesta inicial Agonista B desensibilizacin homloga desensibilizacin Agonista agonista en: receptor B receptor A o B receptor A reaplicar el reaplic Agonista agonista al en el receptor A receptor A o B AoB Figura 2-1 Son varios los mecanismos que explicaran la desensibilizacin. En algunos casos se recuperacin Agonista C desensibilizacin heterloga Agonista en:

agonista en el receptor A

agonista en receptor

atena solamente la seal proveniente del receptor estimulado desensibilizacin homologa, el cual puede entraar la modificacin o su recolocacin dentro de la clula. La sntesis de receptores tambin esta sometida a regulacin por retroalimentacin. Pueden perder eficacia receptores para hormonas diversas que actan en una sola va de sealizacin, cuando uno de ellos recibe estimulacin continua; dicha desensibilizacin heterloga puede ser consecuencia de modificacin de cada receptor por un mecanismo de retroalimentacin comn. A menudo se observa hiperreactividad o supersensibilidad a agonistas de receptores despus de disminucin duradera del grado de estimulacin de receptores. Ejemplo, administracin duradera de antagonistas (-adrenrgicos, como el propanolol. Enfermedades consecutivas a disfuncin de los receptores. La variabilidad entre individuos en las reacciones a los frmacos, se sabe que ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de los receptores o de los sistemas receptores-efectores. La perdida de un receptor en un sistema de sealizacin altamente especializado puede ocasionar un trastorno fenotpico relativamente limitado como la deficiencia gentica de receptor de andrgeno en el sndrome de feminizacin testicular. Las deficiencias de sistemas de sealizacin ms amplios conllevan efectos ms generales, como en la miastenia grave o en algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente, que son consecuencia de la deplecin antiinmunitaria de los receptores colinrgicos nicotnico. La deficiencia heterocigtica de protena G, activa la adenilil ciclasa en todas las clulas, ocasiona cuadros endocrinos mltiples. La expresin de receptores, efectos o protenas de acoplamiento aberrantes o ectpicos, puede culminar en supersensibilidad, subsensibilidad u otras respuestas nocivas. Clasificacin de los receptores y efectos de los medicamentos Los receptores de medicamentos se han identificado y clasificado mas bien conforme al efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos. Ejemplo, efectos de la acetilcolina que son remedados por el alcaloide muscarina y son antagonizados de manera selectiva por atropina, reciben el nombre de muscarnicos. Otros efectos de la acetilcolina que son simulados por la nicotina y que no son antagonizados fcilmente por la atropina, pero que de manera selectiva son bloqueados por otros agentes como la tubocurarina, han recibido el nombre de nicotnico. Importancia de los subtipos de receptores. Al ampliarse la diversidad y selectividad de los frmacos se ha podido observar que existen mltiples subtipos de receptores. Receptores colinrgicos nicotnico, se advierten diferencias en cuanto a sus propiedades de unin a ligandos y las referentes a funciones, entre los receptores que estn en los

ganglios del sistema nervioso autnomo y los que se localizan en la unin neuromuscular somtica. Antagonistas que actan de modo preferente en los receptores nicotnico o en los ganglios, pueden utilizarse para regular la presin arterial sin paralizar el msculo estriado. La tubocurarina constituye el ejemplo contrario. Los mecanismos de accin de algunos subtipos de receptores pueden ser muy semejantes, y diferir solo en su cintica o su actividad reguladora, otros subtipos muestran diferencias en sus actividades bioqumicas o de regulacin celular; ejemplos receptores (1 y (2 adrenrgicos, y los receptores colinrgicos muscarnicos M1 y M2. Los cuatro subtipos de receptores regulan protenas G. Los subtipos de receptores permiten que un solo agonista desencadene respuestas peculiares en clulas o tejidos. Acciones de frmacos no mediadas por receptores Si la definicin de lo que son los receptores se restringiera a las macromolculas, algunos frmacos actan por mecanismos que no entraan su combinacin con receptores. Algunos frmacos interactan de modo especifico con molculas. Ejemplo la neutralizacin teraputica del cido gstrico por medio de un anticido alcalino. Otros agentes actan mas por sus efectos coligativos que por mecanismos qumicos ms clsicos; dichos mecanismos se caracterizan porque no necesitan una estructura qumica. Ejemplo, algunos compuestos atxicos, como el manitol, pueden administrarse en cantidades suficientes para incrementar la osmolaridad de varios lquidos corporales, y con ello producir cambios adecuados en la distribucin de agua. Este efecto puede aprovecharse para estimular la diuresis, la catarsis, la expansin de volumen circulante en el comportamiento vascular, o la disminucin del edema cerebral. CUANTIFICACION DE LAS INTERACCIONES FRMACO-RECEPTOR Y LA RESPUESTA PRODUCIDA Un frmaco agonista interacta de modo reversible con su receptor, que el efecto resultante es proporcional al numero de receptores ocupados y que surge un efecto mximo cuando estn ocupados todos ellos. La potencia, es la dependencia que muestra el efecto receptor de su concentracin. (Fig. 2-2) Los antagonistas se unen al receptor del mecanismo efector para inhibir la accin de un agonista, no desencadenan por s mismos efectos algunos. Si la inhibicin puede vencerse mediante incrementos de la concentracin del agonista, se lograra el mismo efecto mximo, en cuyo caso se dice que el antagonista es competitivo o superable.

% de efecto mximo 100 A B 50 EC50 0 (Agonista) ocupacin de 100 respuesta C L N D M 50 log (agonista) receptores EC50

EC50 0 Log (agonista) log (agonista)

EC50

Figura 2-2 La figura 2-2, A es la fraccin de los receptores ocupados por el frmaco es igual a esta reaccin expresada por hiprbola rectangular simple. La figura 2-2, B se puede registrar magnitud del efecto contra log (se expresa grficamente diversas concentraciones de frmacos y puede compararse la potencia de diferentes medicamentos) se expresa con curva sigmoide efecto-log dosis. La figura 2-2, C permite hacer comparaciones entre potencia y eficacia relativa de los agonistas. La figura 2-2, D si hay relacin lineal entre la ocupacin de receptores y respuestas al frmaco. La concentracin que un medicamento alcanza la mitad de su eficacia mxima es decir CE50 seria igual a su Kp. Un antagonista no competitivo evita que el agonista, en cualquier concentracin, produzca un efecto mximo en un receptor particular, esto quiz se deba a la interaccin irreversible del agonista en cualquier sitio para evitar la unin del agonista o a la interaccin reversible o irreversible con un componente del sistema. Los antagonistas pueden clasificarse como de accin reversible o irreversible, agonista parcial, antagonistas negativos o inversos. CAPITULO 3

PRINCIPIOS DE TERAPUTICA LA TERAPUTICA COMO CIENCIA Hace mas de 100 aos, Claude Bernard formalizo los criterios en medicina experimental, los aspectos diagnsticos de la medicina se abordan con un criterio cientfico cada vez ms complejo, las decisiones teraputicas suelen basarse en impresiones y tradiciones. En los ltimos 30 aos se han definido los principios de experimentacin en seres humanos, y las tcnicas de las intervenciones teraputicas han progresado hasta el punto en que hoy se considera absolutamente falto de tica el arte de la teraputica, a cualquier paciente que de manera directa (adulto o nio) o indirecta (feto) reciba frmacos con fines curativos. En la actualidad, es necesario que predomine en la teraputica la valoracin objetiva de una base adecuada de conocimientos reales, basados en hechos. Obstculos conceptan a la consagracin de la teraputica como ciencia. El obstculo que ms ha frenado el desarrollo de la teraputica como ciencia parece haber sido la idea de que las variables que intervienen en enfermedades, y los efectos de los frmacos, no son controlables. Los fenmenos clnicos pueden ser definidos, descritos y cuantificados con cierta precisin. Otros obstculos los rtulos o etiquetas diagnsticas tradicionales de las enfermedades; l mdico concibiera la enfermedad como un fenmeno esttico en vez de dinmico, aplicar a los pacientes la etiqueta de una poblacin homognea en vez de heterognea. Por el contrario, lo que se necesita es una actitud que vuelva al medico responsable de identificar y de compensar los cambios que ocurren en la fisiopatologa. No tomar en consideracin las variables, cuando se planea alguna maniobra teraputica, puede dar ineficacia de tal medida en pacientes, y la exposicin a toxicidad evitable, en otros. Un tercer obstculo es la nocin inexacta de datos derivados de fuentes empricas. El empirismo suele definirse como la practica de la medicina basada en la mera experiencia, sin el auxilio de la ciencia y del conocimiento de los principios. Estudios clnicos. La aplicacin del mtodo cientfico a la teraputica experimental en estudios o ensayos clnicos. Estos constituyen la base de las decisiones teraputicas de los mdicos, es esencial que los facultativos puedan valorar con sentido critico los resultados y conclusiones. La clave de cualquier ensayo clnico reside en sus controles (estudio clnico controlado) el ensayo con testigo, doble ciego y con asignacin aleatoria cuenta con el diseo ms eficaz para evitar errores sistemticos.

Existen exigencias o consideraciones en el diseo de los ensayos clnicos. 1) Es necesario medir los resultados especficos de la terapia que tenga importancia clinica y sean cuantificables; incluyen evaluaciones subjetivas, para saber si un tratamiento mejoro el bienestar del enfermo. 2) La exactitud del diagnostico y la intensidad o gravedad de la enfermedad deben ser similares en los grupos que se cotejan; pueden surgir errores positivos y negativos falsos. 3) Las dosis de los medicamentos deben escogerse e individualizarse de modo que permitan comparar la eficacia relativa contra toxicidades equivalentes, o toxicidades relativas contra eficacias equivalentes. 4) Los efectos de placebo pueden causar confusin en muchos estudios. 5) El incumplimiento debe valorarse antes de asignar a sujetos al grupo de experimentacin o testigo. El incumplimiento puede generar cifras falsamente bajas de los beneficios o toxicidad reales de un tratamiento. 6) Calcular el tamao de la muestra antes de comenzar un ensayo clnico, para precisar el alcance que habr de tener la investigacin. 7) Las consideraciones ticas pueden constituir determinantes decisivos que pueden utilizarse, y deben ser evaluadas. INDIVIDUALIZACION DE LA FARMACOTERAPIA La teraputica no se ocupa simplemente de la evaluacin y prueba de nuevos frmacos en animales y seres humanos, sino que concede igual importancia al tratamiento de cada enfermo. Terapeutas de diversa ndole reconocen y aceptan que en un solo individuo puede haber enorme variacin en la respuesta a un mismo frmaco. (Fig. 3-1) Consideraciones farmacocinticas Al escoger un rgimen farmacoterpico, el clnico debe tomar en consideracin las variaciones entre uno y otro enfermo, en cuanto a la biotransformacin de cada medicamento. Un producto determinado puede mostrar amplias variaciones en sus propiedades farmacocinticas entre una persona y otra. La importancia relativa de los muchos factores que contribuyen a tales diferencias depende del propio medicamento y de su vida usual de eliminacin. Los productos que se excretan sin cambios por el rin, tienden a diferencias menores en su biotransformacin y eliminacin entre uno y otro enfermo. Las sustancias que son metabolizan extensamente, tienen mayor depuracin metablica, en tanto que aquellas con biotransformacin ms lenta tienden a mostrar la mayor variacin en la velocidad de eliminacin. En innumerables frmacos, entre los factores determinantes de su velocidad de eliminacin estn las variaciones fisiolgicas y patolgicas en la funcin de diversos rganos, ejemplo, la depuracin de la digoxina y la gentamicina depende de la velocidad de filtracin glomerular, lidocana y propanolol

dependen de la velocidad del flujo sanguneo por el hgado. El efecto de enfermedades que afectan los riones o el hgado, consiste en disminuir la eliminacin e incrementar la variabilidad en la depuracin o expulsin de frmacos. En dichas situaciones cabe utilizar medicamentos de concentraciones de frmacos y lquidos biolgicos para auxiliar en la individualizacin y adaptacin de la farmacoterapia. La edad avanzada y las nefropatas o hepatopatas afectan a veces la reactividad de los tejidos blanco (como cerebro). Dosis Prescrita (cumplimiento por parte del paciente (errores en la medicacin Dosis Administrada (rapidez y magnitud de la absorcin (talla y composicin corporales (distribucin de lquidos corporales (unin en plasma y tejidos (velocidad de eliminacin Concentracin en el sitio de accin (variables fisiolgicas (factores patolgicos (factores genticos (interacciones con otros medicamentos (aparicin de tolerancia (interaccin frmaco-receptor (estado funcional (efectos de placebo Intensidad del efecto Figura 3-1 Una prueba no debe realizarse por el solo hecho de que exista. La medicin de las concentraciones del producto medicamentoso en sangre, suero y plasma es particularmente provechosa si se cumplen criterios bien definidos. 1) Debe existir una

relacin entre la concentracin del frmaco en plasma y el efecto teraputico final que se busca, el efecto toxico que debe evitarse o ambos efectos. 2) Debe haber una variabilidad notable entre uno y otro enfermo en la eliminacin del medicamento. 3) Debe vigilar en forma seriada los efectos deseados o indeseables de los frmacos, el ajuste de la dosis del frmaco puede ser facilitado por medicamentos de la concentracin del mismo en la sangre. 4) El nivel del medicamento necesario para producir efectos teraputicos debe ser cercano a la cifra que produce efectos txicos notables. Consideraciones farmacodinmicas Subsiste notable variacin entre un enfermo y otro en su reaccin a los frmacos, despus de ajustar la concentracin de los agentes en plasma a una cifra predeterminada; en algunos medicamentos, dicha variabilidad farmacodinmica explica gran parte de la variacin total en las reactividades entre uno y otros enfermos. (Fig. 2-2). Cuando los frmacos se administran a pacientes, no hay alguna relacin caracterstica entre la concentracin del frmaco en plasma y el efecto cuantitativo; la curva de concentracinefecto puede mostrar una concavidad hacia arriba o hacia abajo, ser rectilnea o sigmoide, o en forma de U invertida. Dicha curva compuesta de concentracin-efecto se transforma en curvas ms sencillas, independientemente de su forma exacta, puede tener cuatro variables caractersticas: potencia, pendiente, eficacia mxima y variacin individual; (todas ellas se ilustran en Fig. 3-2) en la clsica curva sigmoide de logaritmo de la dosis efecto. Intensidad del efecto pendiente Potencia Concentracin Figura 3-2 Potencia. El sitio que ocupa la curva de concentracin-efecto en el eje de concentracin constituye una expresin de la potencia del frmaco. No depende de la dosis necesaria para producir un efecto, la potencia depende mas de la concentracin del medicamento

efecto mximo variabilidad

en plasma. La potencia modifica la dosificacin del medicamento pero, por si sola, tiene poca importancia. No hay justificacin en cuanto a que los medicamentos mas potentes constituyan mejores agentes teraputicos. Eficacia mxima. El efecto mximo que puede ejercer un medicamento es lo que se llama eficacia clnica o mxima. La eficacia mxima depende de las propiedades del frmaco y de su sistema de receptor-efector, y se traduce en la fase de estabilizacin de la curva de concentracin-efecto. En la practica clnica la dosificacin puede sufrir restricciones por intervencin de los efectos adversos, y quiz no se alcance la eficacia mxima real. Pendiente. La pendiente de la curva de concentracin-efecto refleja el mecanismo de accin de un medicamento, la forma de la curva describe la unin de la sustancia con su receptor. La pendiente de la curva es lo que rige los limites de la dosis que es til para alcanzar un efecto clnico. Variabilidad biolgica. Personas diferentes varan en la magnitud de su respuesta a una misma concentracin de medicamentos similares. Es probable que una sola persona no siempre reaccione de modo uniforme a la misma concentracin del medicamento. Una curva de concentracin-efecto es valida solo para un sujeto en un momento determinado o promedio. Curva de concentracin porcentaje o de concentracin efecto de todo o nada. La concentracin de un medicamento que genera un efecto especifico en un paciente dado recibe el nombre de concentracin efectiva individual, reaccin o respuesta de todo o nada. Por lo comn, las concentraciones efectivas individuales muestran una distribucin logartmica normal, una curva de variacin normal es el resultado de registrar en una grafica los logaritmos de la concentracin en funcin de la frecuencia de pacientes que muestran el efecto definido (Fig. 3-3, A). La curva de concentracin-porcentaje, o curva de concentracin-efecto de todo o nada, seala la distribucin de frecuencia acumulativa de personas que terminan por mostrar el efecto definido. A 100 distribucin de frecuencia acumulativa 60

80 Numero de personas que respondieron 40 20

distribucin de

frecuencia 0 5 7 10 Concentracin (mg/L) Figura 3-3, A La dosis de un agente necesaria para producir un efecto especifico en la mitad de la poblacin (50%) es la dosis efectiva media, que se abrevia DE50 (figura 3-3, B). En la investigacin preclnica de frmacos, la dosis letal media se abrevia DL50. El cociente o razn entre DL50 y DE50 (DL50: DE50) denota el ndice teraputico, que seala el grado de selectividad que posee un frmaco para generar los efectos buscados. Ningn frmaco genera un solo efecto, variara el ndice teraputico correspondiente. B ndice LD50 Teraputico ED50 = 400 = 4 100 20

% de individuos 100 que respondieron 80 60

hipnosis

muerte

________________ 40 20 ED50 LD1 0 50 DOSIS (mg) 100 200 400 800 ED99 LD50

Figura 3-3, B MECANISMOS DE ACCION DE LOS FARMACOS Y RELACION ENTRE SU CONCENTRACION Y EFECTO. La farmacodinamia es el estudio de efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y

sus mecanismos de accin. Los objetivos del anlisis de la accin de los frmacos son identificar la accin primaria, delinear las interacciones qumicas o fsicas entre frmaco y clula y caracterizar la secuencia completa y el alcance de las acciones y efectos. Este anlisis sienta las bases para el empleo teraputico racional de un frmaco y para el diseo de agentes teraputicos nuevos y superiores.. Tambin permite obtener una visin fundamental de la regulacin bioqumica y fisiolgica. Mecanismos de accin de los frmacos. Los efectos de la mayora de los frmacos se deben a interaccin con componentes macromoleculares del organismo. Esta interaccin altera la funcin del componente y modifica bioqumica y fisiolgicamente caractersticas de la respuesta al frmaco. Los trminos sustancia receptora y receptor indican el componente del organismo con el cual se supona que actuaba el agente qumico. Un frmaco es potencialmente capaz de alterar la velocidad de cualquier funcin del organismo. Los frmacos no crean efectos sino que solamente modulan las funciones existentes; un compuesto no puede conferir una nueva funcin a una clula. Cualquier componente macromolecular del organismo puede actuar como receptor de frmacos, protenas normalmente actan como receptores para ligandos reguladores endgenos (hormonas, neurotransmisores). Aquellos que imitan los efectos de los compuestos reguladores endgenos se denominan agonista. Otros compuestos pueden fijarse al receptor pero no poseen actividad reguladora intrnseca: el resultado puede ser una interferencia. Los compuestos que carecen de actividad reguladora intrnseca pero causan efectos de inhibicin de la accin de un agonista, se denominan antagonista. Receptores de frmacos. Las protenas de la clula, la clase ms importante de receptores. Receptores fisiolgicos naturales, las enzimas de vas metablicas o reguladoras cruciales, ejem. dihidrofolato reductasa, acetilcolinesterasa, protenas que intervienen en procesos de transporte ejem. (Na+, K+, -ATPasa) o protenas que cumplan funciones estructurales (ejem. tubulina). Tambin tiles las propiedades de los cidos nucleicos. El componente celular afectado directamente por la accin de un medicamento se llama sustancia receptora o receptor. Los grupos qumicos que participan en la combinacin de frmaco y receptor y las porciones adyacentes que favorecen o impiden el acceso del frmaco a esos grupos activos se llaman receptores o sitios receptores. Sitios celulares de accin de los frmacos. Los sitios donde actan los frmacos y el

grado de su accin estn determinados por la localizacin y la capacidad funcional de los receptores especficos con los cuales interacciona el frmaco y por la concentracin de agente a la cual esta expuesto el receptor. La localizacin selectiva de la accin del frmaco no depende necesariamente de la distribucin selectiva del compuesto. Receptores para molculas reguladoras fisiolgicas. La funcin de receptores fisiolgicos consiste en fijar l ligando apropiado y propagar su seal reguladora en la clula efectora, ya sea en virtud de un efecto intracelular directo o promoviendo la sntesis o liberacin de otra molcula reguladora intracelular, denominada segundo mensajero. En algunos casos, una molcula de un receptor individual puede interaccionar con protenas celulares estrechamente relacionadas, generando as su efecto; esto constituye un sistema receptor-efecto. Los receptores tambin actan como integradores de informacin extracelular ya que coordinan seales de mltiples ligandos entre s y con las actividades metablicas de la clula. Regulacin de receptores. Los receptores no slo inician la regulacin de funciones fisiolgicas y bioqumicas sino que tambin ellos estn sujetos a muchos controles reguladores y homeostticos, ejem. En general la estimulacin continua de las clulas con agonistas provoca un estado de desensibilizacin. Existen mltiples mecanismos que son responsables de diferentes tipos de desensibilizacin. En algunos casos, solo se atena la seal del receptor estimulado, proceso denominado desensibilizacin homloga. En otras situaciones, los receptores para diferentes hormonas que actan sobre una sola va de seales se hacen menos efectivos. Esta desensibilizacin heterloga. Hiperreactividad o supersensibilidad predecible a los agonistas de receptores luego de la reduccin del nivel crnico de estimulacin del receptor. La administracin prolongada de antagonistas. CLASIFICACION DE RECEPTORES Y EFECTOS FARMACOLOGICOS. Los receptores de frmacos se clasifican e identifican principalmente fundndose en el efecto o la falta de efecto de agonistas y antagonistas selectivos y por la potencia relativa de agonistas caractersticos. Ejem. Los efectos de la acetilcolina que remeda los de un alcaloide, la muscarina, y que son antagonizados selectivamente por atropina, se llama efecto muscarnico. Otros efectos de la acetilcolina que semejan los de la nicotina y que no son antagonizados fcilmente por la atropina sino bloqueados selectivamente por distintos agentes se llaman efectos nicotnicos.

Por extensin, se dice que estos dos tipos de efectos colinrgicos estn mediados por receptores mucarnicos o nicotnicos. Sitios de accin. El receptor para un frmaco puede ser cualquier componente macromolecular funcional que se presenta en el organismo. Este tiene algunos corolarios. Primero, un frmaco tiene la capacidad de modificar la velocidad con la cual se efecta cualquier funcin corporal; Segundo, los frmacos no crean acciones sino que, sencillamente, modulan los ndices o la velocidad de la funcin ya en marcha. El sitio de accin farmacolgico no depende obligadamente de la distribucin selectivamente del medicamento. Si un medicamento acta por interacciones con un receptor relativamente no especializado, sus efectos sern difusos. Si se trata de una funcin vital, el medicamento ser particularmente peligroso. Cuando un frmaco presenta interacciones con receptores especializados, peculiares a tipos especficos de clulas diferenciales, sus efectos son ms especficos. Disminuirn los efectos secundarios, pero quiz no lo hiciera la toxicidad. Si la funcin diferencial es vital, puede ser peligrosa, algunos agentes qumicos ms mortales conocidos (agentes toxina botulnica). Tambin diversos frmacos no actan por virtud de combinacin con componentes o receptores celulares funcionales. Los agentes de quelacin que tienen diversos cationes metlicos. Algunos frmacos que son anlogos estructuralmente de componentes biolgicos normales pueden incorporarse en componentes celulares y modificar de esta manera su funcin, llamado mecanismo facilitado de incorporacin hay un grupo de agentes que actan por mecanismos ms fsicos ejem. Algunos compuestos relativamente inactivos pueden administrarse en grandes dosis, suficientes para aumentar la osmolaridad de diversos lquidos corporales. Los anestsicos generales voltiles presentan accin mutua con las membranas y disminuyen la excitabilidad. FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS Y LA DOSIS DE LOS FARMACOS. Hay muchos factores que modifican los efectos de los frmacos. Algunos, la aparicin de alergia, producen diferencias cualitativas e impiden usarlo con seguridad. Otros producen variaciones cuantitativas, los cuales se contrarrestan y deben tomarse en cuenta antes de prescribir un frmaco, y la dosis teraputica de un frmaco debe considerarse como la dosis para el paciente medio, factores ms importantes que modifican el efecto farmacolgico que influye en las dosis teraputicas de un medicamento. Factores que rigen la relacin entre la dosis recetada de medicamentos y el efecto farmacolgico.

Errores de medicacin y cumplimiento por parte del paciente. Un paciente a veces recibe el medicamento equivocado en hospitales, o la receta quiz no se escribi o surti de manera exacta. Muy pocos pacientes ingieren o se aplican los medicamentos exactamente como se haba planeado; parte importante no cumplen en absoluto, u otros lo hacen en exceso. Efecto de placebo. Se identifica especialmente con la administracin de una sustancia inactiva disfrazada como medicamento, los efectos de placebo acompaan a la administracin de cualquier frmaco, activo o inactivo. Los efectos resultan de relacin medico-paciente, importancia del esfuerzo teraputico por el enfermo y el escenario mental impartido por el medio teraputico y el facultativo. Un placebo es elemento indispensable del ensayo clnico. El alivio o la falta de alivio de los sntomas al administrarse un placebo es base fidedigna para precisar si los sntomas tienen origen psiquitrico o somtico. Peso corporal y volumen de distribucin La dosis farmacolgica debe ajustarse para sujetos obesos y para quienes presentaron deshidratacin o edema intenso. Edad. Casi todos los frmacos se sintetizan y se someten a pruebas en adultos jvenes o de edad madura. En cada extremo de edades, los individuos difieren en la forma en que biotransforman los medicamentos (farmacocintica), as como en su reaccin (farmacodinmica). Tales diferencias pueden obligar a hacer modificaciones en las dosis o el rgimen posolgico para obtener el efecto buscado en nio o en sujeto muy anciano. Los nios a menudo son ms susceptibles que los adultos a la accin de los frmacos en el metabolismo del agua y de los electrolitos o metabolismo cido-base. Debe tenerse precaucin al usar hormonas u otros frmacos que influyan en el crecimiento. Muchos de los medicamentos no fueron sintetizados para nios. No existe formula fidedigna generalizable para transformar las dosis utilizadas en adultos a otras que sean innocuas y eficaces en nios, puede ser muy riesgoso calcular (incluso para lactantes) a partir de la dosis para adultos; ejemplo, disminuyndolas con base en el solo pero corporal o el rea de superficie corporal. En el neonato, el prematuro, las vas de depuracin de medicamentos (hgado y riones) son inmaduras y limitadas. La fisiologa del neonato a acumulado en desastres teraputicos como el sndrome del nio gris (glucuronidacin inadecuada del cloroformo, con acumulacin del frmaco) y el kerncterus inducido por sulfonamidas (desplazamiento de la bilirrubina de las protenas plasmticas, al aumentar la produccin de dicho pigmento por recambio eritrocitico fetal, menor conjugacin de bilirrubina, acidosis e ineficacia de la barrera hematoenceflica). Las diferencias farmacodinmicas entre nios y adultos han causado resultados inesperados del tratamiento e incluso efectos adversos. Ejemplo, los antihistamnicos y los barbitricos causan sedacin en adultos, hacen que muchos nios se vuelvan

hiperactivos. En particular cuando se utilizan durante largo tiempo en el desarrollo fsico e intelectual. La administracin del fenobarbital durante periodos largos puede tener efectos notables en el aprendizaje y en comportamiento de nios. Las tetraciclinas se depositan en los dientes en desarrollo y los mancha en forma permanente. Los nios estn en peligro de sufrir todos los efectos adversos de la corticoterapia prolongada, y los corticoides disminuirn el crecimiento longitudinal (estatura). La dosis para nios mayores puede calcularse como una reaccin de la del adulto segn el peso o la superficie corporal, la dosis para nios pequeos, en especial para lactantes, debe conocerse como tal y no calcularse por frmula, se han determinado dosis ptimas infantiles de solo unos cuantos frmacos. Ajustar las dosis farmacolgicas para lactantes de muy corta edad, prematuros por diferencias en el volumen relativo de los compartimientos lquidos celulares, la disminucin de la conjugacin de frmacos a protenas plasmticas, la inmadurez de la funcin renal o los mecanismos enzimticos para inactivacin farmacolgica o el desarrollo incompleto de la barrera hematoenceflica. Los ancianos a veces reaccionan a los frmacos en forma algo anormal ya por haber disminuido su capacidad para inactivar o excretar los frmacos y por otras causas patolgicas concomitantes. Sexo. Se cree que las mujeres son ms susceptibles a los efectos de algn frmaco que los hombres. Durante el embarazo hay que tener cuidado al administrar frmacos que pudieran daar al tero o al feto. Vas de administracin. Como la rapidez y extensin de la absorcin difieren segn la va en que se aplica el frmaco, la dosis se ajustara con arreglo a este efecto. El momento en que se aplica un frmaco influye a veces en la dosis, sobre todo en la va bucal. La absorcin es ms rpida cuando l estomago y la porcin superior del intestino esta libre de alimentos. Un medicamento que irrite l estomago se tolera mejor si este contiene alimentos. La sedacin y otros efectos adversos menores de un frmaco que se administra una vez al da pueden ser menos, molestos si se dan al acostarse. ndice de eliminacin. Ajustar los sntomas de dosificacin para pacientes de trastornos de la eliminacin renal o heptica de los frmacos Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a frmacos principalmente los opiceos, barbitricos y otros depresores del S.N.C. los nitritos, las xantinas y algunos estimulantes del S.N.C. Si ocurre esto puede aparecer tambin tolerancia cruzada. El factor ms importante de tolerancia a opiceos, barbitricos y etanol es una forma de adaptacin neuronal o tolerancia farmacodinmica. Variables fisiolgicas. Las alteraciones del equilibrio del agua y electrolitos, estado cido-

base, temperatura corporal y otros factores fisiolgicos pueden modificar los efectos de los frmacos. Factores patolgicos. Algunas enfermedades modifican los efectos de ciertos medicamentos. Los efectos de los frmacos dependen tambin de los factores nutricionales. Factores genticos. Contribuye a la variabilidad normal de los efectos de un frmaco y causan importantes modificaciones cuantitativas y cualitativas en la actividad farmacolgica. Frmaco gentica no solo identifica las diferencias en los efectos de los frmacos que tienen una base gentica sino tambin elaborar mtodos sencillos para reconocer individuos susceptibles antes de administrar un frmaco. Interacciones de los frmacos. Los efectos de un frmaco pueden ser modificados por la administracin previa o simultanea de otro frmaco y a veces se mejora el tratamiento haciendo uso prudente de la medicacin combinada. Tratamiento con varios frmacos, es justificado si brinda mayor eficacia que la que se obtiene con dosis totales de un solo medicamento, mayor margen de seguridad, mejor comienzo o ms satisfactoria duracin del efecto. A veces se administra en combinacin para, antagonizar un efecto txico, es ms conveniente disminuir la dosis del frmaco txico o cambiar la medicacin. Las interacciones fisicoqumicas son las que ocurren en solucin antes de la administracin. Las interacciones farmacocinticas son las que modifican la absorcin, la distribucin o la eliminacin de un medicamento. Principalmente muchos mecanismos, entre ellos cambios de pH gstrico, o motilidad gastro-intestinal, competencia para la conjugacin plasmtica o tisular, inhibicin de la biotransformacin, induccin de los sntomas enzimticos microsomicos, competencia hacia la secrecin tubular renal y cambios en el pH de la orina. Las interacciones farmacolgicas son aquellas que se refieren a las acciones o a los efectos del frmaco. Otros factores que modifican los resultados teraputicos. La variacin de los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos explican gran parte de la necesidad de individualizar el tratamiento en cada paciente. Otros factores deben considerarse como determinantes de buenos resultados o ineficacia de la terapia. Ancianos. Conforme el adulto envejece se suceden cambios graduales en la cintica y los efectos de los medicamentos, con lo cual aumenta la variabilidad interindividual de las dosis necesarias para lograr un efecto particular. Los cambios son consecuencia de modificaciones en la composicin del organismo y en la funcin de rganos. La

disminucin en la masa corporal, en la albmina serica y en el agua corporal total, ocasiona cambios en la distribucin de los medicamentos, con base en su liposolubilidad y su unin a protenas. En el anciano disminuye la depuracin de muchos productos medicinales. La funcin renal disminuye a un ritmo variable hasta llegar a la mitad de la que tiene el adulto joven. El flujo sanguneo por el hgado y la funcin de algunas de las enzimas farmacometabolizantes tambin disminuyen en el anciano. En trminos generales, aminoran las actividades de las enzimas del citocromo P450, pero conservan una funcin relativamente adecuada os mecanismos de conjugacin. A menudo aumenta la vida media. Interacciones medicamentosas. El empleo simultaneo de varios frmacos suele ser esencial para alcanzar ciertos objetivos teraputicos. La eleccin par administracin conjunta debe basarse en principios farmacolgicos. Para el tratamiento de la hipertensin, un solo frmaco es eficaz en porcentaje pequeo de pacientes. En caso de insuficiencia cardiaca, a menudo resulta esencial dar un diurtico junto con un vasodilatador o un glucsido cardiaco (o ambos) para lograr el gasto cardiaco adecuado y liberar al paciente del edema. Cuando se utilizan al mismo tiempo varios medicamentos, afrontan el problema de saber si una combinacin especifica tendr alguna interaccin y en tal caso la forma de aprovecharla. Se llama interaccin potencial a la probabilidad de que un frmaco altere la intensidad de los efectos intrnsicos de otro, administrado de manera simultanea. El resultado puede ser la intensificacin o la disminucin de los efectos de uno o ambos medicamentos, o la aparicin de un nuevo efecto. La intensificacin de los efectos beneficiosos y el reconocimiento y la prevencin de las interacciones adversas obligan a tener un conocimiento amplio de los efectos buscados y posibles de los frmacos utilizados, y la observacin adecuada del paciente. Las interacciones pueden ser de ndole farmacocintica (modificaciones en la absorcin, distribucin o eliminacin de un frmaco por otro) o farmacodinmica (como interacciones entre agonistas y antagonistas a nivel de los receptores de medicamentos). Las interacciones adversas se observan con frmacos que pueden tener efectos txicos graves y bajo ndice teraputico. Interacciones farmacocinticas. Los frmacos pueden interactuar en cualquier punto de su absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin y, como resultado puede haber un incremento o decremento de su concentracin en el sitio de accin. La distribucin o difusin del frmaco en la circulacin sangunea puede alterarse por interacciones fisicoqumicas que surjan antes de su absorcin. Ejemplo, los medicamentos pueden interactuar en una solucin intravenosa para producir un

precipitado insoluble. En el intestino, pueden mostrar quelacin con ines metlicos o adsorberse a resinas medicinales. La colestiramina adsorbe e inhibe la absorcin de tiroxina, glucsidos cardiacos, warfarina, corticosteroides. Los antibiticos que alteran la flora gastrointestinal pueden disminuir la tasa de sntesis bacteriana de vitamina K, de tal manera que se intensifique el efecto de los anticoagulantes ingeridos. Muchos frmacos se unen vidamente a la albmina plasmtica (agentes cidos) o a la glucoprotena cida (1 (alcalinos). Las interacciones que intervienen en el metabolismo de frmacos incrementan o disminuyen la cantidad del medicamento disponible para actuar, por inhibicin o induccin del metabolismo, respectivamente. Interacciones farmacodinmicas. Frmacos que interactan en el sitio de un receptor comn o que muestran efectos aditivos o inhibidores por acciones en diferentes sitios en un rgano. Combinaciones en dosis fijas. El empleo concomitante de dos o ms medicamentos vuelve ms complejo el ajuste individual de la farmacoterapia. Es importante adaptar la dosis para lograr beneficio optimo, resulta esencial el cumplimiento del paciente. Efecto placebo. El efecto neto de un frmaco es la suma de sus efectos intrnsicos y de los efectos placebo especficos que acompaan al intento teraputico. Los efectos placebo (sustancia inerte) son consecuencia de la relacin medico-paciente, y de entorno psquico. Los efectos placebo suelen manifestarse por alteraciones en el estado de animo, y otros efectos subjetivos y objetivos que estn bajo el control del sistema autnomo o son voluntarios. Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a los efectos de muchos frmacos, en particular a los opiides, depresores del sistema nervioso central (SNC) y a nitratos orgnicos. Puede aparecer tolerancia cruzada a los efectos de medicamentos farmacolgicamente similares, que actan en el mismo sitio receptor, y habr que aumentar la dosis para conservar el efecto teraputico buscado. La tolerancia puede disminuir el ndice teraputico. El factor de mayor importancia en la aparicin de tolerancia es cierto tipo de adaptacin celular, denominada tolerancia farmacodinmica, interviene innumerables mecanismos. Se ha atribuido a la deplecin del mediador activo. Factores genticos. Los factores genticos intervienen en forma determinante en la variabilidad normal de los efectos medicamentosos, y de ellos dependen diversas diferencias cualitativas y cuantitativas. Los ejemplos bsicos 1) es comn la variacin

allica: 2) a menudo varios alelos distintos sintetizan protenas variantes en un locus particular; 3) algunas variantes allicas son silenciosas y no tienen consecuencias funcionales, otras pueden alterarla biotransformacin de compuestos heterlogos; 4) es probable que varen las frecuencias genticas a distintos allos; 5) algunas variantes allicas se clasifican de polimorfismos. Las consecuencias de la variacin incluyen: 1) alteraciones en la eliminacin o depuracin de frmacos, con lo cual surge una sobredosis funcional en individuos que no metabolizan dichos compuestos; 2) incapacidad para transformar un pro frmaco en un frmaco activo; 3) alteracin de la farmacodinamia y 4) reacciones idiosincrsicas a frmacos, como seria la anemia aplstica o la hepatotoxicidad. TOXICIDAD DE LOS FARMACOS Ningn frmaco carece de efectos txicos. Algunos efectos son trivalentes, pero pueden ser grandes, incluso mortales. Los hay que aparecen rpidamente y otros solo despus de larga administracin del frmaco. Hay efectos txicos que ocurren solo en algunos pacientes o solo en combinacin con otras substancias. Algunos efectos txicos se producen por exceso del efecto deseado y solo se evitan ajustando adecuadamente la droga. Alergia por medicamentos. (Hipersensibilidad) La frecuencia de reaccin de los frmacos es baja. La alergia medicamentosa tiene muchas formas, tempranas o tardas entre ellas. Las reacciones cutneas varan desde una erupcin leve hasta la grave dermatitis exfoliativa. Las reacciones vasculares varan desde urticaria aguda y angioedema hasta arteritis intensa con degeneracin localizada de la tnica media. La fiebre por medicamentos es un fenmeno de alergia que se asemeja mucho a la enfermedad del suero; se manifiesta por fiebre, leucocitosis, artralgias y reacciones cutneas. La rinitis, el asma y aun el choque anafilctico son reacciones de alergia que pueden ser provocados por medicamentos. Discrasia sangunea. Son complicaciones graves, a veces mortales, de la farmacoterapia, aparece como leucopenia, granulositopnia, anemia aplastica, anemia hemoltica, trombositopnia y en algunos casos defectos en los factores de la coagulacin. La anemia hemoltica causada por frmacos es la deficiencia hereditaria de la deshidrogenas de glucosa-6-fosfato de los eritrocitos. Hepatotoxicidad y Nefrotoxicidad. Los frmacos se concentran en el hgado y rin, la lesin de estos rganos es una forma comn de toxicidad, pueden presentarse como

alergia de medicamentos. En los efectos adversos en el hgado est la toxicidad hepatocelular de hidrocarburos halogenados, el sndrome de hepatitis potencialmente mortal, semejante a la hepatitis por virus. Tambin pueden dificultar el metabolismo de la bilirrubina y las muchas funciones metablicas del hgado. Desencadenar, coma heptico en pacientes enfermos del hgado. La glomerulopata y un sndrome nefrtico, la nefritis intersticial y la necrosis tubular son efectos txicos. Efectos teratgenos. Los frmacos pueden tener influencia adversa en el desarrollo del feto, es limitada al informar clnicamente. Debe evitarse la administracin de cualquier medicamento innecesario durante el embarazo. Toxicidad en el comportamiento. Consiste en supresin de la ansiedad normal, disminucin de la motivacin, trastornos de la memoria y del aprender, distorsin del juicio, comportamiento sin finalidad o adecuado y otros efectos adversos en el estado anmico, la conducta y funcionamiento psicolgico. La incoordinacin motora y deterioro de la amplitud para manejar mquinas o un vehculo de motor. Dependencia de los frmacos y adiccin. Todos los frmacos que alteran el estado anmico o la conducta tienden a provocar el abuso y a producir dependencia cuando se toma repetidamente. Entre las substancias estn los opiceos, barbitricos, sedantes hipnticos, el etanol, anfetaminas, cocana y estimulantes del S.N.C., LSD y otros alucgenos y marihuana. La dependencia varia segn la substancia, un carcter comn es la dependencia psquica, anhelo impulsivo que requiere la administracin peridica o crnica del frmaco en busca del efecto placentero o del alivio del malestar. Dependencia fsica. Se caracteriza por la aparicin de sntomas fsicos cuando se suspenden la administracin del frmaco. Estos sntomas se llaman sndrome de supresin o abstinencia. Envenenamiento. El accidente es un importante problema de salud, y aproximadamente la mitad de todos los envenenamientos corresponden a nios menores de cinco aos. Hay que advertir a los padres que no dejen medicamentos al alcance de los nios y que enseen a sus hijos que los medicamentos no son caramelos. El envenenamiento accidental no es raro entre los adultos y suele ser causado por intentos de automedicacin o confundir un medicamento por otro. El mdico debe familiarizarse con los detalles del tratamiento para las sustancias txicas

ms comunes y medicamentos utilizados para el suicidio como barbitricos, depresores del S.N.C., monxido de carbono y las intoxicaciones industriales. Diagnostico del envenenamiento por frmacos. El diagnstico puede ser difcil, pues apenas habr un sndrome txico que no puede simular una enfermedad. Hay muchas orientaciones clnicas tiles que ayudan a diagnosticar el envenenamiento agudo. Los alimentos contaminados son frecuentemente fuente de envenenamiento. El comienzo de los sntomas suela ser sbito y ocurre despus de una buena salud. Muchos frmacos dejan un olor que los delata, irritan la mucosa bucal o faringea o causan efectos farmacolgicos tpicos. Como prueba final, hay ensayos qumicos sencillos que pueden confirmar el diagnstico. El diagnstico del envenenamiento crnico es a menudo difcil, los sntomas y signos no son suficientemente caractersticos para sealar el agente txico y es esencial hacer pruebas de laboratorio. Los tipos menos frecuentes de envenenamiento industrial pueden pasar inadvertidos hasta que el paciente sufre una lesin irreparable. Tratamiento de la intoxicacin aguda. El envenenamiento por frmacos es sintomtico, ya que el xito depende de la rapidez y no puede perderse tiempo valioso en la identificacin de la causa especifica de la enfermedad del paciente. El tratamiento se facilita si el agente causal y el grado de exposicin o la cantidad ingerida pueden ser determinada. Los pasos del tratamiento son 1) teraputica de sostn o sintomtica, 2) eliminacin del veneno, 3) administracin de antdotos. Medidas de sostn son las mismas y son: medicin en serio y el registro de los signos vitales y de los reflejos importantes. El enfermo debe permanecer en cama, abrigado, bajo vigilancia con especial atencin a la respiracin, la circulacin, las funciones hepticas y renales, la temperatura corporal y el equilibrio cido-base y de lquidos y electrolitos. Los venenos que se han aplicado en forma externa se eliminan mediante el lavado copioso con agua o disolvente orgnico. Debe desecharse las ropas contaminadas. Para disminuir la absorcin ulterior de un veneno ingerido cabe emplear administracin oral de carbn activado, provocar el vmito y hacer lavado gstrico. Los emticos y el lavado gstrico estn contraindicados en la intoxicacin por corrosivos, estricnina, otros convulsivantes, keroseno y otros hidrocarburos disolventes. Los emticos y vmito estn contraindicados en el envenenamiento por corrosivos y enfermos inconscientes. El jarabe de ipecacuana es emtico eficaz, pero el vmito no se produce hasta 20 o 30 minutos despus de ingerido el jarabe. La apomorfina obra ms rpidamente y con mayor certeza, pero debe ser administrada por va parenteral. Puede causar emesis prolongada y depresin del S.N.C. Estos efectos perjudiciales son antagonizados por naloxona.

El lavado gstrico efectuado por personas adiestradas, til para vaciar l estomago. Hay que tener cuidado de evitar la aspiracin respiratoria del contenido gstrico y del lquido del lavado. Despus de vaciado completamente l estomago, suele darse un purgante salino para aminorar la absorcin del veneno en el intestino. En algunos casos puede aumentar la excrecin renal del txico administrado, con un diurtico osmtica. En casos graves de intoxicacin por medicamentos, son eficaces la dilisis peritoneal y el uso de rin artificial. Los antdotos tienen un papel limitado para tratar envenenamientos. Antdotos tiles son: los agentes de quelacin en la intoxicacin con metales, los nitritos y el tosulfuro en la intoxicacin con cianuro, y el azul de metilo en la metahemoglobinemia y la atropina y los reactivadores de la acetilcolinesterasa en el envenenamiento con insecticida y la naloxona en el envenenamiento por atropina. NORMATIVIDAD, PRODUCION Y USO DE FRMACOS No es funcin del medico general la evaluacin directa de los medicamentos. Debe estar familiarizado con las leyes que regulan el uso de los medicamentos. Origen y descubrimiento de nuevos frmacos. Los primeros medicamentos eran polvos, jugos o extractos de materias crudas, llamadas drogas, de origen animal, vegetal o mineral, y estas continan siendo las nicas fuentes de frmacos. Produccin y evaluacin de nuevos frmacos. Estn estrictamente controladas por el reglamento federal bajo la autoridad de la administracin de alimentos y medicamentos. Para que sean autorizados los estudios iniciales en el hombre, debe explorarse primero extensamente en animales, el espectro farmacolgico, caracteres farmacocinticos y farmacodinmicos, pruebas de toxicidad aguda o crnica. Los ensayos clnicos iniciales deben someterse a los frmacos a estudios farmacolgicos clnicos. Los requisitos son un mtodo sensible de valoraciones, nmero suficiente de sujetos, carencia de perjuicios, comparacin del medicamento con un frmaco de referencia en una gama de dosis y validacin estadstica adecuada. Los ensayos deben hacerse a ciegas, el paciente ignora el medicamento que se le Va administrar, o el paciente y las personas relacionadas con la direccin y la valoracin del ensayo no conocen el medicamento (a ciegas doble). Adems de compararse con frmacos de referencia, se compara con una substancia inerte o medicamento ficticio que sirve como control.

La evaluacin de la eficacia de un frmaco puede continuar en el periodo de uso clnico general. Normas en la produccin y evaluacin de frmacos. La historia de todos los gobiernos del mundo para asegurar algn grado de eficacia e inocuidad (seguridad) de los agentes medicinales distribuidos en el comercio. La primera ley estadounidense en este sentido es la Federal Food and Drog Act de 1906 y fue enmendada en 1938. Esta reforma se encomend a la Food and Drog Administration (FDA). Estas reformas constituyen normas estrictas: exigen se realice buena investigacin farmacolgica y toxicolgica en animales antes de probar el medicamento en humanos. Los resultados de estudios deben enviarse a FDA mediante una solicitud para investigacin de nuevo producto (IND), antes de efectuar estudios en humanos. Se han definido tres fases en la investigacin clnica, para generar los datos que se utilizan en apoyo de solicitud. (Cuadro 3 1) ESTUDIOS PRECLNICOS A corto Estudios en vitro Estudios en animales plazo Revisin de la FDA ESTUDIOS (CLNICOS) EN SERES HUMANOS FASE 1 Quienes? Voluntarios normales, Poblaciones especiales (deficiencias renales y hepticas) Por que? Inocuidad (seguridad), efectos Biolgicos, metabolismo, cintica Interacciones medicamentosas Por quienes? Farmaclogos clnicos FASE 2 Quienes? Pacientes escogidos Por que? Eficacia teraputica, limites de Dosis, cintica, metabolismo Por quienes? Farmaclogos e investigadores

plazo A largo

Clnicos (ambos) FASE 3 Quienes? Muestra grande de Pacientes escogidos empleo Por que? Inocuidad y eficacia teraputico Por quienes? Investigadores clnicos REVISIN PARA NUEVO FRMACO VIGILANCIA DESPUS DE DISTRIBUCIN COMERCIAL FASE 4 Quien?

Pacientes que reciben el frmaco con Fines teraputicos Por que? Reacciones adversas, patrones de utilizacin del medicamento e identificacin de otras indicaciones Por quienes? Todos los mdicos

Cuadro 3 1 Los estudios preclnicos tienen una duracin de 1 a 5 aos (promedio de 2-6 aos) La revisin de seguridad (30 das) de la FDA Los estudios clnicos en humanos se llevan a cabo de 2 a 10 aos (promedio de 5-6 aos) Inmediatamente se integra solicitud de nuevo frmaco. Revisin para nuevo frmaco de 2 meses a 7 aos (promedio de 2-6 aos) Aprobacin de nuevo frmaco. CAPITULO 4 PRINCIPIOS DE TOXICOLOGA Y TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIN PRINCIPIOS GENERALES La toxicologa es la ciencia que se ocupa de los efectos adversos que ejercen las sustancias qumicas en los organismos vivos. Esta disciplina suele dividirse en: Toxicologa descriptiva que se ocupa de realizar estudios toxicolgicos para informacin que pueda usarse en la evaluacin del peligro que impone a los seres humanos, y al entorno, o contacto con una sustancia qumica. Toxicologa mecanista con

prioridad de conocer la forma en que las sustancias qumicas ejercen efectos nocivos en los organismos vivos; Los estudios son esenciales para la elaboracin de pruebas que permitan detectar riesgos, a fin de facilitar la bsqueda de sustancias qumicas ms innocuas y un tratamiento racional de manifestaciones de intoxicacin. Toxicologa normativa juzga si un frmaco conlleva o no riesgos para su puesta en el mercado. En EEUU, la Food and Drug Administratin (FDA) encargada de la reglamentacin referente a frmacos, dispositivos mdicos, cosmticos y aditivos de alimentos. La Environmental Protectin Agency (EPA) encargada de normar plaguicidas, sustancias qumicas toxicas, desechos peligrosos y contaminantes txicos en el aire y el agua. La Ocupacional Safety and Health Administratin (OSHA) determina si los patrones, ofrecen a sus trabajadores un entorno de trabajo innocuo y seguro; concentraciones de una sustancia en el aire del lugar de trabajo debe conservarse por debajo de un valor limite umbral. En medicina tiene importancia dos reas especializadas de la toxicologa. La toxicologa forense, que combina mtodos de qumica analtica y toxicologa fundamental, se ocupa de aspectos medicolegales de productos qumicos. Los toxiclogos forenses auxilian en estudios post mortem para definir la causa o circunstancias dela muerte. La toxicologa clnica se ocupa de enfermedades causadas por sustancias toxicas. l mdico debe evaluar la posibilidad de que los signos y sntomas de un sujeto sean causados por sustancias toxicas presentes en el entorno o administradas con fines teraputicos. RELACIN DOSIS RESPUESTA La evaluacin de relacin dosis-respuesta o dosis-efecto, importante para toxiclogos. Se considera que esta relacin es de grados, o gradual, en un individuo, y de todo o nada en la poblacin. Las dosis graduales de un frmaco que se administra a una persona suelen generar una respuesta de mayor magnitud conforme se las aumentan. Relacin de todo o nada de dosis-respuesta, el porcentaje de la poblacin afectada aumenta conforme se incrementa la dosis, tiene importancia en la toxicologa, y se utiliza para definir la dosis letal media (DL50), que se calcula en forma experimental. RIESGO Hay notables diferencias en la DL50 de diversas sustancias. Algunas causan la muerte administradas en dosis de fracciones de microgramos (toxina botulnica es de 10 pg/kg), en tanto que otras pueden ser relativamente innocuas en dosis incluso de gramos o ms. Diferencias entre las formas aguda y crnica de exposicin. Los efectos del contacto

inmediato (agudos) se producen cuando se administra la dosis una sola vez; la crnica probablemente la exposicin a pequeas cantidades por largo tiempo, lo cual genera acumulacin lenta en el organismo. ESPECTRO DE EFECTOS INDESEABLES En las sustancias qumicas puede ser muy amplio y poco definido (Fig. 4-1). En teraputica, un medicamento produce innumerables efectos, pero por lo comn se escoge solo uno de ellos como principal objetivo de su administracin; la mayor parte de los dems se denominan efectos indeseables del frmaco. Los efectos secundarios de los medicamentos no siempre son nocivos. Los efectos txicos es un preludio necesario para evitarlos o, en caso de que surjan, para eliminarlos de una manera racional y completa. EFECTOS DESEABLES (Teraputicos) NO NOCIVOS (efectos adversos) farmacolgicos patolgicos genotxicos Figura 4 - 1 Formas qumicas de frmacos que producen toxicosis. El frmaco original o primero que se administra a menudo es la forma qumica que produce el efecto teraputico deseado. Los efectos txicos suelen deberse a acciones nocivas del frmaco original. Dichas manifestaciones perjudiciales y otras sustancias qumicas pueden ser causadas por metabolitos producidos por enzimas, luz o especies de oxigeno reactivo. Metabolitos txicos. En el caso de muchas sustancias qumicas, sus metabolitos son los que generan su toxicidad. Casi todos los insecticidas organofosforados son biotransformados por el sistema de citocromo P450, y as producen su toxicidad, ejemplo, el partin es biotransformado en paraoxn, un metabolito estable que se liga a la NO DESEABLES

NOCIVOS (efectos txicos)

colinesterasa y la inactiva. Algunos metabolitos que son qumicamente estables se denominan intermediarios reactivos; Ejemplo el metabolito del acetaminofn de enrome reactividad y que se une a nuclefilos como el glutatin; si se agota el glutatin celular, el metabolito se une a macromolculas celulares, y por este mecanismo el acetaminofn daa y destruye hepatocitos. El paratin y el acetaminofn son ms txicos despus de exposicin a etanol o fenobarbital. Tipos de reacciones txicas. Los efectos txicos de los frmacos pueden clasificarse en farmacolgicos, patolgicos o genotxicos (alteraciones del DNA), y su incidencia y gravedad guardan relacin con la concentracin de la sustancia qumica toxica en el organismo. Ejemplo de efecto txico farmacolgico seria la depresin excesiva del sistema nervioso central (SNC) causada por barbitricos; efecto patolgico, el dao heptico por acetaminofn; de efectos genotxicos, una neoplasia producida por una mostaza nitrogenada. Si la concentracin del producto qumico en los tejidos no excede de un nivel critico, los efectos suelen ser reversibles. Por lo general, los efectos farmacolgicos desaparecen cuando disminuye la concentracin del frmaco en los tejidos, por biotransformacin o excrecin desde el organismo. Los efectos patolgicos y genotxicos pueden repararse; si no se reparan las lesiones ms sutiles de DNA puede surgir cncer en un plazo de meses o aos, (de 10 aos o ms en seres humanos. Reacciones fototxicas y fotoalrgica. Muchas sustancias qumicas son activadas y generan metabolitos txicos por biotransformacin enzimtico. Algunas pueden activarse en la piel por accin de rayos ultravioleta o la luz visible. En la fotoalergia, la radiacin absorbida por el frmaco, (ejemplo, sulfonamida) lo transforman en un alrgeno ms potente que el compuesto original. Las manifestaciones clnicas pueden variar desde reacciones urticarianas agudas, que surgen minutos despus de exposicin a la luz solar, hasta lecciones eccematosas o papulosas, que aparezcan despus de 24 hr. o ms. A diferencia de las reacciones fotoalrgicas, las fototxicas no incluyen un componente inmunitario. Los medicamentos que se absorben en forma local en la piel o que han llegado a ella a travs de la circulacin general, pueden ser objeto de reacciones fotoqumicas intra cutneas; ello puede ocasionar de manera directa reacciones de fotosensibilidad qumico inducidas. Ejemplos de sustancias fototxicas son tetraciclinas, sulfonamidas, clorpromazinas y cido nalidxico. Especies de oxigeno reactivo. El paraquat res un herbicida que produce dao pulmonar intenso. Su toxicidad no proviene del compuesto original ni de sus metabolitos sino, de especies de oxigeno. Diferencia entre efectos txicos local y sistmico. Se llama efecto toxico local al que surge en el sitio del primer contacto entre el sistema biolgico y l txico. Pueden ser

causados por ingestin de sustancias custicas o inhalacin de materiales irritantes. Un efecto toxico sistmico, o toxicosis, se requiere la absorcin y distribucin del txico; muchas sustancias, con excepcin de las especies qumicas muy reactivas, producen efectos txicos sistmicos. Estas categoras no son mutuamente excluyentes, ejemplo, el plomo tetraetlico daa la piel en el sitio de contacto y afecta de modo nocivo el sistema nervioso central despus de ser absorbido en la circulacin. Casi todos los txicos sistmicos afectan predominantemente uno o varios rganos. El rgano preferente en que se manifiesta la toxicosis no necesariamente es el sito de acumulacin de la sustancia. Ejemplo, el plomo se encuentra en huesos, su accin toxica primaria se ejerce en los tejidos blandos; el clorofenotano (DDT) se concentra en tejidos adiposos, pero no ejerce en l sus efectos. Diferencias entre efectos txicos reversibles e irreversibles. Los frmacos que se utilicen en seres humanos debern tener efectos reversibles; de otro modo serian prohibitivamente txicos. Si una sustancia qumica ocasiona lesin a un tejido, la capacidad de este para regenerarse o recuperarse ser el elemento que determine en mayor medida la reversibilidad del efecto. Lesiones al hgado, que tiene gran capacidad de regenerarse, por lo comn son reversibles, si bien las del SNC son en gran medida irreversibles, porque las neuronas altamente diferenciadas que lo integran no se dividen ni regeneran. Toxicidad tarda. Casi todos los efectos txicos de los frmacos surgen en un lapso predecible despus de su administracin; no siempre ocurre as. Ejemplo, la anemia aplstica por cloranfenicol puede surgir semanas despus de haber interrumpido el consumo de dicho antibitico. Los efectos carcingenos de sustancias qumicas tienen un largo periodo de latencia y a veces transcurren 20 a 30 aos para que surjan neoplasias. Carcingenos qumicos. Los carcingenos se clasifican en dos grandes grupos, los genotxicos y los no genotxicos. Los primeros interactan con DNA, lo cual no hacen los segundos. La mayor parte de los carcingenos genotxicos no son reactivos por si mismos, pero se transforman en carcingenos primarios o ltimos en el organismo. La interaccin del carcingeno ultimo con el DNA en una clula, es la fase inicial en la carcinognesis qumica. Los carcingenos no genotxicos, llamados promotores, no producen tumores por si solos, sino que potencian los efectos de los carcingenos genotxicos. La promocin entraa la facilitacin del crecimiento y el desarrollo de las llamadas clulas tumorales inactivas o latentes. El periodo de latencia es de 15 a 45 aos. A fin de saber si una sustancia qumica es o no un carcingeno potencial para el ser humano, se realizan dos tipos de estudios de laboratorio. Uno permite saber si la sustancia qumica es mutgena o no, como la prueba de Ames. El segundo consiste en

alimentar animales de laboratorio (ratones y ratas) con una sustancia qumica en dosis grandes durante toda su vida. Se realizan necropsias y estudios histopatolgicos. Se compara la incidencia de tumores en animales testigo y en otros que han recibido la sustancia, para saber si esta produjo una mayor incidencia de las neoplasias. Reacciones alrgicas. La alergia de tipo qumica es la reaccin adversa que surge por sensibilizacin previa a una sustancia qumica particular. Las reacciones de esa ndole son mediadas por el sistema inmunitario. Las reacciones alrgicas se dividen en cuatro grandes categoras, con base en el mecanismo de participacin inmunolgica. En el ser humano las de tipo I, o anafilcticas, son mediadas por anticuerpos de tipo IgE. Se liberan algunos mediadores (histamina, leucotrienos, prostaglandinas) que ocasionan vasodilatacin, edema y una reaccin inflamatoria. Los sitios preferentes son las vas gastrointestinales (alergias a alimentos); la piel (urticaria y dermatitis atpica); Las vas respiratorias (renitis y asma) y los vasos (choque anafilctico). Tales reacciones tienden a surgir rpidamente despus de la estimulacin con un antgeno al cual la persona se haya sensibilizado, y reciben el nombre de reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las reacciones de tipo II, o citolticas, son mediadas por anticuerpos de los tipos IgG e IgM, se atribuyen a su capacidad de activar el sistema de complemento. Los principales tejidos blanco en que ocurren las reacciones son las clulas en el aparato circulatorio. Ejemplo anemia hemoltica inducida por penicilina y la autoinmunitaria inducida por metildopa; la prpura trombocitopnica provocada por quinidina; la granulositopnia inducida por sulfonamidas y el lupus eritematoso sistmico desencadenado por hidralazina o procainamida. Las reacciones autoinmunitarias a frmacos suelen ceder a los pocos meses de eliminar el agente lesivo. Las reacciones de tipo III, o de Arthus, son mediadas por IgG; el mecanismo entraa la generacin de complejos antgeno-anticuerpo que ms tarde fijan complementos, los complejos se depositan en el endotelio vascular, donde desencadenan una inflamacin destructiva llamada enfermedad del suero. La respuesta inflamatoria es inducida por los anticuerpos. Los sntomas clnicos incluyen erupciones urticarianas, artralgia o artritis, linfadenopata y fiebre. Dichas reacciones persisten durante seis a 12 das, para ceder una vez eliminado el agente lesivo. Frmacos como sulfonamidas, penicilinas, ciertos anticonvulsivos y yoduros inducen enfermedades del suero. El sndrome de StevensJohnson, como el causado por sulfonamidas, es una forma mas grave de vasculitis inmunitaria; sus manifestaciones son eritema multiforme, artritis, nefritis, anormalidades del SNC y miocarditis. Las reacciones del tipo IV o de hipersensibilidad tarda son mediadas por linfocitos T y macrfagos sensibilizados. Cuando clulas sensibilizadas se ponen en contacto con el

antgeno, ejemplo, ser la dermatitis por contacto causada por el zumaque. Reacciones idiosincrsicas. Es la reactividad anormal a una sustancia qumica, determinada por mecanismos genticos. La respuesta es cualitativamente semejante en todas las personas, puede asumir la forma de sensibilidad externa a dosis bajas o insensibilidad extraordinaria a dosis altas del agente. Ejemplo, varones de raza negra (cerca de 10 %) presentan anemia hemoltica grave cuando reciben primaquina. Es porque tiene deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritroctica. Interacciones entre sustancias qumicas. La existencia de innumerables txicos obliga a considerar sus posibles interacciones (Fig. 4-2). Las exposiciones concomitantes pueden alterar la farmacocintica de un producto al modificar sus tasas de absorcin, el grado de unin a protenas, o los ritmos de biotransformacin o excrecin de uno o ambos. La farmacodinamia de las sustancias puede alterarse al estas competir por el receptor; ejemplo, se utiliza atropina para tratar la intoxicacin por insecticidas organofosforados, porque bloquean los receptores colinrgicos muscarnicos y evita que sean estimulados por el exceso de acetilcolina que resulta de la inhibicin de la acetilcolinesterasa por parte del insecticida. La reaccin a sustancias toxicas en combinacin puede ser igual, mayor o menor que la suma de los efectos de cada una de ellas. La interaccione farmacolgicas y toxicolgicas se clasifican con adjetivos innumerables, (Fig. 4-2, B). Se llama efecto aditivo, la suma de los efectos que causa cada una de dos sustancias en combinacin. Efecto sinrgico, es aquel en que el efecto combinado de dos sustancias resulta mayor que la suma de efectos de cada una. La potenciacin es el mayor efecto de un agente txico que acta en simultaneidad con otro atxico. El antagonismo es la interferencia de una sustancia con la accin de otra. Ser conveniente contra con un agente antagonista como antdoto. El antagonismo funcional o fisiolgico se produce cuando dos productos generan efectos contrarios en la misma funcin fisiolgica. El antagonismo qumico o inactivacin, es una reaccin entre dos sustancias que se neutralizan en sus efectos. Antagonismo por eliminacin es la alteracin en la eliminacin de una sustancia. El antagonismo a nivel del receptor comprende el bloqueo del efecto de un agonista como un antagonista apropiado que compite por el mismo sitio de accin. A Mecanismo de Interacciones qumicas FARMACOCINTICA FARMACODINAMIA

biotransformacin distribucin absorcin excrecin B

no receptor receptor

Clasificacin de Interacciones qumicas

ADITIVAS SINERGICAS POTENCIALES ANTAGONISMO funcionales qumicas por eliminacin de receptores Figura 4 2 PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDAD EN ANIMALES Dos principios forman la base de todas las pruebas descriptivas de toxicidad que se realizan en animales. En primer lugar, los efectos de sustancias qumicas producidos en animales de laboratorio, si son lo suficientemente fidedignos, pueden aplicarse a la toxicidad en seres humanos. Cuando se calculan con base en la dosis por unidad de superficie corporal. Con base en el peso corporal. Esta informacin se utiliza para escoger dosis en estudios clnicos de posibles agentes teraputicos, y para fijar limites de la exposicin o contacto permisibles, a txicos ambientales. El segundo principio importante es que la exposicin de algunos animales a dosis altas de agentes txicos, es mtodo necesario y valido para identificar posibles riesgos para seres humanos expuestos a dosis mucho menores. El principio se base en dosis-respuesta de todo o nada. Por razones practicas, el nmero de animales utilizados en experimentos con materiales txicos suelen ser muy pequeo en comparacin con la gran magnitud de las poblaciones humanas que pueden estar en peligro. La toxicidad de las sustancias qumicas se somete a prueba por medio del calculo de DL50

en dos especies animales, por dos vas de administracin; una de ellas seria la va prevista de exposicin de seres humanos al agente de estudio. Se registra l numero de animales que fallecen en un lapso de 14 das despus de recibir una sola dosis; tambin se les explora en busca de signos de intoxicacin, letargo, alteraciones conductuales y morbilidad. En siguiente termino se estudia la toxicidad de la sustancia qumica mediante una exposicin subaguda, por 90 das. El estudio subagudo se realiza con mayor frecuencia en dos especies. Se vigilan diversos parmetros durante ese lapso y al final del estudio un patlogo examina rganos y tejidos. Los estudios a largo plazo se realizan en animales al mismo tiempo que se emplean en seres humanos. El tiempo de exposicin depende del empleo clnico planeado. El frmaco habr de utilizarse durante lapsos breves bajo supervisin medica, un antimicrobiano, bastara la exposicin de los animales durante seis meses (crnica). En seres humanos por periodos ms largos, se necesitara un estudio durante dos aos. Los estudios de la exposicin a largo plazo (crnica) a menudo se utilizan para precisar el potencial carcingeno de sustancias qumicas; por lo regular se realizan en ratas y ratones, y duran la vida promedio de cada especie. Otros mtodos se orientan a evaluar la teratogenicidad (tendencia a causar malformaciones congnitas), la toxicosis perinatal y la posnatal, y los efectos en fecundidad. Adems se somete a los frmacos a estudios para conocer su potencial mutgeno. PREVENCIN Y TRATAMIENTO DE INTOXICACIONES Con fines clnicos se divide a los agentes txicos en dos clases; en los que se cuenta con tratamiento y un antdoto especifico, y otros en los que no existe terapia especifica alguna. En la mayor parte de los casos (frmacos y otras sustancias) no existe un tratamiento especifico y la nica estrategia es la asistencia medica sintomtica de apoyo a las funciones vitales. La terapia de apoyo o sostn. Un principio bsico importante en toxicologa clnica es tratar al paciente y no al envenenamiento. La conservacin de la respiracin y de la circulacin es el elemento prioritario. La medicin seriada y el registro de signos vitales y reflejos importantes son tiles para juzgar la evolucin de la intoxicacin, la respuesta o mejora con el tratamiento, y la necesidad de terapia adicional. Una vigilancia seriada de esta ndole a menudo obliga a hospitalizacin. La clasificacin del cuadro 4 1 suele utilizarse para indicar la gravedad de la intoxicacin del sistema nervioso central. Es importante utilizar con cautela y parquedad los antdotos qumicos. El tratamiento de la intoxicacin aguda debe ser inmediato. El objeto primordial es conservar las funciones vitales si se advierte que es inminente su

deterioro. El segundo objetivo es conservar en los niveles ms bajos posibles la concentracin del toxico en tejidos cruciales, al evitar su absorcin e intensificar su eliminacin. El tercer objetivo es combatir los efectos farmacolgicos y toxicolgicos en los sitios efectores. Signos y sntomas de intoxicacin del sistema nervioso central Grado de intensidad Caractersticas

Depresores 0. Sujeto somnoliento, si bien que puede ser despertado y contesta preguntas I Semicomatoso, retira la extremidad a los estmulos dolorosos; no hay depresin respiratoria ni circulatoria y casi todos los reflejos estn intactos. II Comatoso, no retira la extremidad de los estmulos dolorosos; no hay depresin respiratoria ni circulatoria y casi todos los reflejos estn intactos. III Comatoso, falta total de los reflejos (o casi todos), pero sin depresin de la respiracin o de la circulacin. IV Comatoso, arreflxico, depresin respiratoria con cianosis o insuficiencia circulatoria y choque (o ambos). Estimulantes I Inquietud, irritabilidad, insomnio, temblor, hiperreflexia, sudacin, midriasis, hiperemia cutnea. II Confusin, hiperactividad, hipertensin, taquipnea, taquicardia, extrasstoles, sudacin, midriasis, hiperemia cutnea, hiperpirexia leve. III Delirio, mana, dao autoprovocado, Hipertensin notable, taquicardia, Arritmias, hiperpirexia. IV igual que en III, adems de convulsiones,

coma y colapso circulatorio. Prevencin de la absorcin persistente del toxico. Emesis. Esta indicado provocar l vomito despus de intoxicacin por la ingestin de casi cualquier sustancia qumica, esta medida esta contraindicada en algunas situaciones. 1) Si la persona ha ingerido un toxico corrosivo, como un cido o lcali potente (ej., hidrxido de sodio en limpiadores de excusados), la emesis agrava la posibilidad de perforacin gstrica y mayor necrosis del esfago. 2) Si el individuo esta comatoso e en estupor o delirio la emesis puede ocasionar broncoaspiracin del contenido gstrico. 3) Si la persona ha ingerido un estimulante del SNC la nueva estimulacin que acompaa al vomito puede desencadenar convulsiones. 4) Si el enfermo ha ingerido un destilado de petrleo (queroseno, gasolina o pulimento liquido para muebles, a base de petrleo), los hidrocarburos regurgitados pueden ser broncoaspirados con facilidad y ocasionar neumonitis qumica. Hay que considerar la provocacin de la emesis si la solucin ingerida contiene compuestos peligrosos como plaguicidas. Se advierten notables diferencias en destilados de petrleo para producir neumona por hidrocarburos, que es un proceso necrosante hemorrgico agudo. Ipecacuana. El emtico casero mas til es el jarabe de ipecacuana. Administrado por la boca y necesita 15 a 30 minutos par producir el vmito. La dosis ingerible es de 15 mi en nios de seis meses a 12 aos, y de 30 ml en nios de mayor edad y adultos. La emesis tal vez no se produzca si l estomago esta vaco, la administracin de ipecacuana debe ir seguida de ingestin de agua. La ipecacuana acta como emtico por efecto irritante local en las vas digestivas. No debe administrarse carbn activado junto con la ipecacuana, porque dicha sustancia la absorbe y aminora su efecto emtico. Si no surge la emesis habr que extraer la ipecacuana por lavado gstrico. El abuso crnico de dicha sustancia para disminuir de peso puede ocasionar cardiomiopata, fibrilacin ventricular y muerte. Apomorfina. Estimula la zona de desencadenamiento de quimiorreceptores, para producir emesis. La apomorfina no es eficaz despus de ingerida y debe aplicarse por va parenteral, subcutnea a dosis de 6 mg en adultos y de 0.06 mg/kg en nios. Esto representa ventaja puede administrarse a sujetos no colaboradores, e inducir vmito en un plazo de 3 a5 minutos. La apomorfina es depresora de la funcin respiratoria, as que no debe utilizarse en casos de intoxicacin por depresores del SNC, o cuando la respiracin es lenta y laboriosa. La depresin respiratoria y la emesis producida por la apomorfina se revierten por medio de antagonistas de los opiides, como la naloxona. Lavado gstrico. Se introduce una sonda o tubo en l estomago y se irriga con agua,

solucin salina normal o al 0.45 N, para eliminar l toxico sin absorber. El procedimiento debe realizarse a la brevedad posible. El lavado puede ser til hasta seis horas despus de haberse ingerido un toxico, y si se ha retrasado el vaciamiento gstrico, puede serlo hasta 24 horas despus de ingerir la sustancia nociva. Las contraindicaciones, las mismas que en la emesis. Durante el lavado gstrico hay que colocar al individuo en decbito lateral izquierdo, con la cabeza colgando boca abajo sobre el borde de la mesa de exploracin. Hay que elevar la zona de la mesa correspondiente a los pies. Esa tcnica lleva al mnimo las posibilidades de broncoaspiracin. El contenido gstrico debe aspirarse con una jeringa de lavado y guardarse para anlisis qumico. Deben introducirse solo volmenes pequeos (120 a 200ml) de solucin en l estomago cada vez, de tal manera que no se desplace l toxico a los intestinos. El lavado debe repetirse hasta que l liquido que salga este claro, lo cual necesita 10 a 12 lavadas y un total de 1.5 a 4 L de liquido. Una vez completado el lavado puede dejarse vaco l estomago o instalar en el un antdoto por la sonda. Si no se conoce antdoto especifico, se administra una sustancia acuosa de carbn activado y un catrtico. Absorcin qumica. El carbn activado se adsorbe vidamente en frmacos y sustancias qumicas en la superficie de las partculas, y as evita su absorcin y su toxicidad. El carbn vegetal activado interrumpe la circulacin entero heptica de frmacos, e intensifica el ndice neto de difusin de la sustancia qumica, ejemplo, la administracin de dosis seriadas de carbn vegetal activado intensifica la eliminacin de la teofilina y el fenobarbital. Inactivacin qumica. Los antdotos cambian la naturaleza qumica de los txicos al hacer que pierdan su potencia lesiva o al evitar su absorcin. Las tcnicas, rara vez se utilizan, porque pueden hacer que se pierda un tiempo til, en tanto que los emticos y el lavado gstrico son rpidos y eficaces. Catrticos. El objeto del uso de catrticos osmticas consiste en llevar al mnimo la absorcin de estos, al acelerar su paso por las vas gastrointestinales. Dichos productos se consideran innocuos. Los catrticos estn indicados despus de ingestin de tabletas con capa enterica cuando el tiempo transcurrido desde la ingestin excede de una hora, y en intoxicaciones por hidrocarburos voltiles. Los agentes preferidos son los sulfatos de sodio o de magnesio, y el sobitol, se tendr gran cautela en el uso del sulfato de magnesio en personas con insuficiencia renal, no usar catrticos a base de sodio en individuos en insuficiencia cardiaca congestiva.

Inhalacin y exposicin de la piel a los txicos. Una vez inhalado un toxico, la prioridad absoluta es alejar al sujeto de la fuente de exposicin o contacto. Hay que lavar perfectamente la piel con agua si ha habido contacto con la sustancia nociva. Hay que quitar las ropas contaminadas. El tratamiento inicial de todos los tipos de lesiones por sustancias qumicas que afectaron los ojos debe ser rpido; hay que irrigar de inmediato los ojos con agua abundante durante 15 minutos. Aceleracin de la eliminacin del toxico Biotransformacin. Una vez absorbida la sustancia qumica, se recurre a veces a procedimientos que aceleran su eliminacin. Muchos frmacos son metabolizados por el sistema de C. P450 en el retculo endoplsmico de los hepatocitos. Ejemplo, se utiliza el etanol para inhibir la conversin del metanol, el acetaminofn es transformado por el sistema de C. P450 en metabolito electrfilo que es destoxicado por el glutatin. El hgado puede ser protegido si se conserva la concentracin de glutatin, lo cual puede lograrse con la administracin de N-acetilcistena. La desintoxicacin por cianuro puede acelerarse con la administracin de tiosulfato. Excrecin biliar. El hgado excreta en bilis muchos frmacos, pero sus efectos comienzan lentamente. Excrecin por orina. Los frmacos y los txicos se excretan por la orina, por intervencin de la filtracin glomerular y la secrecin tubular activa; se resorben en la sangre, si estn en forma liposoluble. No hay mtodos para acelerar el transporte activo de txicos y paso a la orina, y la intensificacin de la filtracin glomerular no constituye un recurso practico para facilitar la eliminacin de sustancias dainas. Pueden modificarse la resorcin pasiva desde el interior del tbulo. La furosemida se utiliza con frecuencia, al igual que los diurticos osmticos. Los compuestos no ionizados se resorben con mayor rapidez que las molculas polares ionizadas, as, el cambio de la forma no ionizada a la ionizada del toxico por alteracin del pH del liquido tubular puede apresurar la eliminacin. Compuestos cidos como el fenobarbital y los salicilatos se eliminan con mayor rapidez en orina alcalina. La excrecin renal de frmacos alcalinos como las anfetaminas, puede intensificarse al acidificar la orina, y se logra con la administracin de cloruro de amonio o cido ascrbico. Dilisis. La hemodilisis o la hemoperfusin tienen empleo limitado en el tratamiento de la intoxicacin por sustancias qumicas. Hay circunstancias en que pueden salvar la

vida. La utilidad de la dilisis depende de la cantidad de toxico en la sangre. La cintica de eliminacin de un toxico por medio de la dilisis depende tambin de la velocidad de disociacin del compuesto desde los sitos de unin en los tejidos. La dilisis peritoneal requiere un mnimo de personal y puede emprenderse tan pronto el individuo es hospitalizado. La hemodilisis (dilisis extracorporal) es mucho ms eficaz que la peritoneal, y pude resultar esencial en casos de intoxicaciones potencialmente mortales, como las causadas por metanol, etilenglicol y salicilatos. SECCION II FARMACOS CON ACCIONES EN LAS UNIONES SINAPTICAS Y NEUROEFECTORAS CAPITULO 6 NEUROTRANSMISIN SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO Y MOTOR SOMATICO Los nervios transmiten informacin a travs de la mayor parte de las sinapsis y las uniones neuroefectoras por medio de agentes qumicos especficos, denominados transmisores neurohumorales o neurotransmisores. ANATOMIA Y FUNCIONES GENERALES DE LOS SISTEMAS NERVIOSOS AUTNOMO Y MOTOR SOMATICO El sistema nervioso autnomo se denomina tambin sistema nervioso visceral, autnomo o involuntario. En la periferia esta constituido por nervios, ganglios y plexos, que brindan innervacin a corazn, vasos sanguneos, glndulas, otros rganos viscerales y msculo liso. Esta distribuido con amplitud por todo el cuerpo y regula las funciones autonmicas que se producen sin control de la conciencia. Diferencia entre los sistemas nerviosos autnomo y somtico. Los ganglios eferentes del sistema involuntario o autnomo envan impulsos a todos los tejidos inervados del cuerpo, salvo el msculo estriado, que se encuentra inervado por nervios somticos. Las uniones sinpticas ms dstales del arco reflejo autonmico se producen en ganglios. Se trata de estructuras pequeas complejas, que contienen sinapsis axodendrticas entre neuronas pre y posganglionares. Los nervios somticos no poseen ganglios perifricos, y

sus sinapsis se localizan por completo dentro del eje cefalorraqudeo. Muchos nervios autonmicos forman plexos perifricos extensos, estas redes no se encuentran en el sistema somtico. Los nervios motores para los msculos estriados son mielnicos, los nervios autonmicos posganglionares son por lo general amielnicos. Cuando se interrumpen los nervios eferentes raqudeos, los msculos estriados que inervan carecern de tono migeno, se encontrarn paralizados y se atrofiarn, en tanto que los msculos lisos y las glndulas manifestarn casi siempre cierto nivel de actividad espontnea independiente de la inervacin intacta. Fibras viscerales aferentes. Las fibras aferentes de rganos viscerales son el primer enlace de los arcos reflejos del sistema autnomo. Con excepciones, como los reflejos axonianos locales, la mayor parte de los reflejos viscerales se encuentran mediados por el sistema nervioso central (SNC). Las fibras aferentes son amielnicas y transcurren hacia el interior del eje cefalorraqudeo por los nervios vagos, plvicos, esplcnicos y autonmicos de otros tipos. Ejemplo, casi 80% de las fibras del nervio vago son sensoriales. Otras fibras aferentes autonmicas de los vasos sanguneos del msculo estriado y ciertas estructuras tegumentarias transcurren por los nervios somticos. Los cuerpos celulares de las fibras viscerales aferentes se encuentran en los ganglios de la raz dorsal de los nervios raqudeos, y en los ganglios sensoriales de algunos nervios craneales. Las fibras nerviosas autonmicas se encargan de la mediacin de la sensibilidad visceral (incluso dolor y dolor irradiado) con los reflejos vasomotor, respiratorio y viscerosomtico, y con la regulacin de las actividades viscerales interrelacionadas. Ejemplo de sistema autnomo aferente, se origina en terminaciones barorreceptoras del seno carotdeo y el cayado artico; este sistema es importante en el control reflejo de la presin arterial, frecuencia cardiaca y respiracin, y sus fibras aferentes pasan por los nervios glosofarngeo y vago hacia el bulbo raqudeo en el tallo enceflico. Conexiones autonmicas centrales. Las reacciones somticas conllevan siempre reacciones viscerales, y viceversa. Los reflejos autonmicos se pueden desencadenar antes de la medula espinal. Sus manifestaciones son sudacin, cambios en la presin arterial, reacciones vasomotoras a los cambios de temperatura y vaciamiento reflejo de vejiga urinaria, recto y vesculas seminales. Existen ramificaciones centrales extensas del sistema nervioso autnomo por arriba del nivel de la medula espinal. Ejemplo, la integracin del control de la respiracin en el bulbo raqudeo. Hipotlamo y ncleo del haz solitario se consideran, en general, los sitios principales de integracin de las funciones del sistema nervioso autnomo, que incluyen regulacin de la temperatura corporal, equilibrio hdrico, metabolismo de carbohidratos y grasas, presin arterial, emociones, sueo, respiracin y reacciones sexuales. Las seales se reciben a travs de

las vas espino bulbares ascendentes. Divisiones del sistema autnomo perifrico. En el lado eferente, el sistema nervioso autnomo est constituido por dos grandes divisiones: 1) la va de salida simptica o toracolumbar, y 2) la va de salida parasimptica o craneosacra. El neurotransmisor de todas las fibras autonmicas preganglionares, de todas las fibras parasimpticas posganglionares y de unas cuantas fibras simpticas posganglionares es la acetilcolina (Ach); estas llamadas fibras colinrgicas. Las fibras adrenrgicas constituyen la mayor parte de las fibras simpticas posganglionares. En estas el transmisor es noradrenalina (levarterenol). No se ha identificado al transmisor o transmisores de las fibras aferentes primarias. Probablemente se trate de sustancia P y glutamato, que se encuentra en grandes concentraciones en las regiones dorsales de la medula espinal. Dale (1954) Los trminos colinrgicas y adrenrgicas, para referirse a las neuronas que descargan Ach y noradrenalina, respectivamente. Sistema nervioso simptico. Las clulas que dan origen a las fibras preganglionares se encuentran, en las columnas intermediolaterales de la medula espinal, y se extiende desde el primer segmento torcico hasta el segundo o el tercer segmentos lumbares. Los axones corren por races anteriores, y hacen sinapsis con neuronas en los ganglios simpticos fuera del eje cefalorraqudeo. Los ganglios simpticos tienen tres localizaciones: paravertebral, prevertebral y terminal. Los ganglios simpticos paravertebrales consisten en 22 pares, cada uno colocado a cada lado de la columna vertebral. Los ganglios se conectan entre s por troncos nerviosos y con los nervios raqudeos, por ramos comunicantes. Los ramos blancos se restringen a la va toracolumbar; transportan a las fibras mielnicas preganglionares que salen de la medula espinal por las races raqudeas anteriores. Los ramos grises se originan en los ganglios y llevan fibras posganglionares de vuelta hacia los nervios raqudeos para la distribucin hacia las glndulas sudorparas y los msculos pilomotores, y vasos sanguneos del msculo estriado y la piel. Los ganglios prevertebrales se encuentran en abdomen y pelvis, cerca de la superficie ventral de la columna vertebral sea, y consisten principalmente en ganglios celiacos (solares), mesentricos superiores, aortorrenales y mesentricos inferiores. Los ganglios terminales son escasos, se localizan cerca de los rganos que inervan; la vejiga urinaria y el recto y a los ganglios de la regin cervical. Las fibras preganglionares que surgen de la medula espinal pueden hacer sinapsis con las neuronas de mas de un ganglio simptico. Las fibras posganglionares que se originan en los ganglios simpticos inervan estructuras viscerales de trax, abdomen, cabeza y cuello. Tronco y extremidades inervados por

fibras simpticas. Los ganglios prevertebrales inervan a las glndulas y al msculo liso de las vsceras abdominales y plvicas. Muchas de las fibras simpticas torcicas superiores provenientes de los ganglios vertebrales forman plexos terminales, como los plexos cardiaco, esofgico y pulmonar. La distribucin simptica hacia cabeza y cuello (vasomotora, pupilodilatadora, secretora y pilomotora) est por la cadena simptica cervical y sus ganglios. Sistema nervioso parasimptico. Constituido por fibras preganglionares que se originan en tres reas del SNC y sus conexiones posganglionares. Las regiones de origen central son mesencfalo, bulbo raqudeo y parte sacra de la medula espinal. Las fibras mesenceflicas, o tectales, surgen del ncleo de Edinger-Westphal del III par, y pasa hacia el ganglio ciliar de la orbita. Las fibras bulbares estn constituidas por parasimpticos de los nervios craneales VII, del tmpano, que inerva a los ganglios que se encuentran sobre las glndulas submaxilares y sublinguales. Forman el nervio petroso superficial mayor, que inerva al ganglio esfenopalatino. Los componentes autonmicos del IX par, o glosofarngeo, inervan al ganglio auditivo. Las fibras parasimpticas posganglionares de estos ganglios inervan esfnter del iris, msculo ciliar, glndulas salivales y lagrimales, y glndulas mucosas de nariz, boca y faringe. El X par, o vago, se origina en el bulbo raqudeo y contiene fibras preganglionares, la mayor parte no hace sinapsis hasta las vsceras de trax y abdomen. Las fibras preganglionares son, por tanto muy largas, en tanto que las posganglionares son muy cortas. Las fibras sacras parasimpticas eferentes constituidas por axones que se originan en clulas que se encuentran en los segmentos segundo, tercero y cuarto de la medula sacra, y que viajan como fibras preganglionares para formar los nervios plvicos (nervios erectores). Hacen sinapsis en los ganglios terminales que se encuentran cerca de vejiga, recto y rganos sexuales. Funciones generales del sistema nervioso autnomo. El sistema nervioso autnomo regula las actividades de las estructuras que no se encuentran bajo el control voluntario y que funcionan por debajo del nivel del conocimiento. Por tanto, respiracin, circulacin, digestin, temperatura corporal, metabolismo, sudacin y secreciones de algunas glndulas endocrinas. Los sistemas simptico y parasimptico tienen funciones constantes en la regulacin del ambiente interno NEUROTRANSMISIN Los impulsos nerviosos desencadenan reacciones en msculos liso, cardiaco y estriado,

glndulas exocrinas y neuronas posinpticas, mediante la liberacin de neurotransmisores qumicos especficos. Etapas de la neurotransmisin l termino conduccin se reserva para el paso de un impulso a lo largo de un axn o una fibra muscular, transmisin se refiere al paso de un impulso a travs de una unin sinptica o neuroefectora. Conduccin axoniana. (Hodgkin y Huxley 1952) En reposo, el interior del axn tpico de mamfero es unos 70 mV negativos respecto del exterior. El potencial en reposo es, un potencial de difusin que se basa primordialmente en la concentracin cuatro veces mayor del K+ en el axoplasma que en l liquido extracelular, y la permeabilidad relativamente alta de la membrana axoniana en reposo a este ion. El potencial de accin esta constituido por dos fases. La inicial se debe a un intercambio rpido de la permeabilidad al Na+ a travs de canales (conductos) de este ion sensible al voltaje. El resultado es el paso de Na+ hacia el interior y la despolarizacin rpida a partir del potencial en reposo, que prosigue hasta el rebasamiento hacia la positividad. La segunda fase es resultado de inactivacin rpida del canal de Na+ y apertura retrasada del de K+, lo que permite el paso de K+ hacia el exterior para terminar la despolarizacin. Transmisin por las uniones. 1. Almacenamiento y descarga del transmisor. 2. Combinacin del transmisor con los receptores posinpticos y produccin del potencial posinptico. 3. Inicio de la actividad posinptica. 4. Destruccin o disipacin del transmisor. 5. Funciones no electrgenas. Transmisin colinrgica Dos enzimas, aceticolintransferasa y acetilcolinesterasa (AChE), participan en la sntesis y degradacin, respectivamente, de la Ach. Acetilcolintransferasa. Cataliza la etapa final en la sntesis de la Ach: ha sido de utilidad la enzima para identificar los axones y los cuerpos de las clulas nerviosas que son colinrgicos.

La acetilcolintransferasa, como otros constituyentes proteicos de la neurona, se sintetiza dentro del pericarin y se transporta a todo lo largo del axn hasta su terminacin. Contiene gran numero de mitocondrias, en las cuales se sintetiza la acetilCoA. La colina se capta desde l liquido extracelular hacia el axoplasma por transporte activo. La etapa final de la sntesis se produce dentro del citoplasma, despus secuestra la mayor parte de la Ach dentro de las vesculas sinpticas. Existen inhibidores moderadamente potentes de la acetilcolintransferasa, carece de utilidad teraputica. El transporte de colina desde el plasma hacia el interior de las neuronas se efecta mediante sistemas definidos de transporte de alta afinidad y de baja afinidad. El sistema de alta afinidad exclusivo de las neuronas colinrgicas, depende del Na+ extracelular y es inhibido por el hemicolinio. Este sistema encargado de la descarga de colina en la terminacin nerviosa colinrgica. Despus de su sntesis, la Ach se transporta hacia vesculas sinpticas y se almacenan. El vesamicol inhibe este sistema de transporte. Acetilcolinesterasa. A fin de que la Ach funcione como neurotransmisor en la transmisin neuroefectora perifrica, su ster debe retirarse o inactivarse. La acetilcolinesterasa se encuentra en neuronas colinrgicas (dendritas, pericarin y axones), vecindad de las sinapsis colinrgicas y en otros tejidos. A nivel de placas motoras terminales del msculo estriado, la mayor parte de la AChE se localiza en la superficie y en repliegues de la membrana posinptica. Para la hidrlisis rpida de la Ach despus de la produccin de un potencial de placa terminal. Almacenamiento y descarga de acetilcolina. Fatt y Katz (1992) registraron registros de la placa motora terminal del msculo estriado aleatoriamente habra pequeas despolarizaciones espontneas (0.1 a 3.0 mV) a una frecuencia de una por segundo. La magnitud de estos potenciales debajo del umbral requerido para descargar el potencial de accin muscular; se debe a la descarga de Ach por la intensificacin dada por la neostigmina (agente anti-ChE) y su bloqueo por la tubocurarina (antagonista que acta a nivel de los receptores nicotnicos). La Ach se descarga desde las terminaciones nerviosas motrices en cantidades constantes. Cuando un potencial de accin llega a la terminacin nerviosa motora, se produce una descarga sincrnica de 100 o ms cuantos (o vesculas). La despolarizacin permite la entrada del Ca2+, facilita la fusin de las membranas axoniana y vesicular, lo que da expulsin del contenido de las vesculas. El contenido de Ach de las vesculas sinpticas varan entre 1 000 y cerca de 50 000 molculas por vescula, y se ha calculado que una sola terminacin nerviosa motora contiene 300 000 o ms vesculas.

Las toxinas de Clostridium inhiben la descarga de Ach, por exocitosis a travs de la membrana presinptica. La toxina A botulnica se fija a las terminaciones nerviosas motoras colinrgicas, y origina parlisis flccida. La toxina tetnica, de Clostridium, se fija de manera selectiva a las neuronas raqudeas, y bloquea la descarga de glicina y produce parlisis espstica. Caractersticas de la transmisin colinrgica en diversos sitios. Existen diferencias entre los diversos sitios de transmisin colinrgica con respecto a arquitectura y estructura fina, las distribuciones de la AChE y los receptores. Msculo estriado. La estimulacin de un nervio motor da descarga de Ach desde el msculo prefundido; la inyeccin intraarterial de Ach produce una contraccin muscular semejante a la desencadenada por estimulacin del nervio motor. La seccin y la degeneracin del nervio motor del msculo estriado, o de las fibras posganglionares que van hacia los efectores autonmicos, se producen una reduccin notable en las dosis umbral de los transmisores, para desencadenar una reaccin, ha ocurrido supersensibilidad de desnervacin. Efectos autonmicos. La estimulacin o la inhibicin de las clulas efectoras autonmicas se producen con la activacin de los receptores colinrgicos muscarnicos. El efector se acopla al receptor por medio de una protena G En el msculo estriado y las neuronas, el sistema de conduccin del msculo liso y del corazn (nodo SA, auricular, nodo AV y sistema de His-Purkinje) manifiestan normalmente una actividad intrnseca, tanto elctrica como mecnica, que se modifica pero no es iniciada por los impulsos nerviosos. En el estado basal, el msculo liso manifiesta ondas de despolarizacin, espigas o ambas, se propagan de clula a clula a ritmos bastante ms lentos. Las espigas se inician de fluctuaciones rtmicas en el potencial de la membrana en reposo. La aplicacin de Ach (0.1 a 1(M) al msculo intestinal aislado produce disminucin del potencial en reposo, (se vuelve menos negativo) e incremento de la frecuencia en la produccin de espiga, aumento en la tensin. Una accin primaria es la despolarizacin parcial de la membrana celular, por incremento del Na+ y la conductancia del Ca2+. La Ach puede producir contraccin de algunos msculos lisos cuando se ha despolarizado por completo la membrana mediante concentraciones altas de K+, en tanto se encuentre presente Ca2+. En el sistema de conduccin cardiaco en los nodos SA y AV, la estimulacin de la innervacin colinrgica o aplicacin directa de Ach produce inhibicin, aunada a hiperpolarizacin y disminucin en la tasa de despolarizacin. Estos efectos se deben, al

incremento selectivo de la permeabilidad al K+. Ganglios autonmicos. La va primaria de la transmisin es semejante a la unin neuromuscular del msculo estriado. Las clulas ganglionares se pueden descargar mediante cantidades muy pequeas de Ach en el ganglio. La despolarizacin inicial es resultado de activacin de los receptores colinrgicos nicotnicos. La transmisin ganglionar es un proceso muy complejo. Acciones de la acetilcolina en los sitios presinpticos. La posible participacin de sitios receptores de colina presinpticos en la transmisin colinrgica como no colinrgica. Es limitada la inervacin colinrgica de los vasos sanguneos, parece haber receptores muscarnicos colinrgicos presinpticos sobre los nervios vasoconstrictores simpticos. Su activacin inhibe la descarga de noradrenalina. La dilatacin de los vasos sanguneos por steres de colina abarca varios sitios de accin, sinapsis inhibidoras y receptores colinrgicos inhibidores en los vasos sanguneos que no estn inervados. Receptores colinrgicos y transduccin de seal. Henry Dale observ diversos steres de la colina que desencadenaban reacciones semejantes a las de la nicotina o la muscarina. Dale sugiri que la Ach era un neurotransmisor en el sistema nervioso autnomo; tenia acciones dobles, accin nicotnico y accin muscarnica. La tubocurarina y la atropina para bloquear los efectos nicotnicos y muscarnicos de la Ach. Los receptores nicotnicos son canales inicos con ligando, y su activacin produce incremento rpido de la permeabilidad celular al Na+ y al Ca2+, despolarizacin y excitacin. Los receptores muscarnico pertenecen a receptores acoplados con protena G. Las reacciones a los agonistas muscarnicos son ms lentas; pueden ser excitadoras o inhibidoras. Los receptores nicotnicos existen como distribuciones pentamricas de una a cuatro subunidades definidas, que son de secuencia homloga. Una de las subunidades (. Los receptores muscarnicos pertenecen a la superfamilia de las protenas receptoras cuyas funciones son mediadas por la interaccin con protenas G. Subtipos de receptores nicotnicos. No todos los receptores nicotnicos son idnticos. La heterogeneidad de este tipo de receptor resulto an ms clara de estudios de clonacin molecular. Ejemplo, el receptor muscular contiene cuatro subunidades ((2((( o (2(((). Los receptores del msculo embrionario desnervado contienen subunidad (, en tanto hay una subunidad ( que sustituye a la ( en el msculo inervado del adulto. Esto

origina pequeas diferencias en la selectividad del ligando. Los receptores nicotnicos del SNC se encuentran tambin en forma de pentmeros. Ante la diversidad de las subunidades receptoras nicotnicas neuronales, se han designado como los subtipos ( y (. Son ocho los subtipos de ( ((2 - (9) y cuatro los de ( ((2 - (5) en el sistema nervioso del mamfero. Aunque no todas las combinaciones de ( y ( son funcionales. Subtipos de receptores muscarnicos. Se han identificado mediante clonacin molecular cinco subtipos de receptores colinrgicos muscarnicos. A diferencia de receptores nicotnicos, los muscarnicos actan por dos sistemas de seales de segundo mensajero. No se sospechaba la diversidad de receptores muscarnicos hasta fines de 1970; estudios en la pirenzepina y estudio de otros agonistas y antagonistas, se obtuvo adelanto en la clonacin de diversos cDNA que codifican receptores muscarnicos, los cuales han identificado cinco subtipos de receptores. Se han designado M1 a M5 Hay receptores M1 en los ganglios de diversas gandulas secretoras; los receptores M2 predominan en el miocardio y parecen encontrarse tambin en el msculo liso; se encuentran receptores M3 y M4 en ste y en las glndulas secretoras. Los cinco subtipos se hallan en el SNC. Diversos tejidos pueden contener varios subtipos de receptores muscarnicos, y la complejidad de la neurotransmisin muscarnica se incrementa por presencia de ganglios parasimpticos dentro de los tejidos Los subtipos M1, M3 y M5 activan a la protena G denominada Gq/11. Transmisin adrenrgica. Se incluyen noradrenalina, tambin de la mayor parte de las fibras simpticas posganglionares y de ciertas vas del SNC, y dopamina, transmisor predominante del sistema extrapiramidal del mamfero y de vas neuronales mesocorticales y mesolmbicas, lo mismo que adrenalina, hormona principal de la mdula suprarrenal. Las catecolaminas con importancia de las interacciones entre las catecolaminas endgenas y frmacos empleados para tratar la hipertensin, trastornos mentales y otras alteraciones. Sntesis, almacenamiento y descarga de las catecolaminas. propuso, la sntesis de adrenalina a partir de la tirosina. TIROSINA Tirosina-3-monooxigenasa (tirosinhidroxilasa) tetrahidrobiopterina Sntesis. Blaschko (1939)

DOPA L-aminocido aromtico descarboxilasa Fosfato de piridoxal DOPAMINA Dopamina-(-hidroxilasa Ascorbato NORADRENALINA Feniletanolamina N-metil transferasa S-adenosilmetionina ADRENALINA Etapas de la sntesis enzimtica de dopamina, noradrenalina y adrenalina. Casi todo el contenido de noradrenalina se confina a las fibras simpticas posganglionares; desaparece en unos cuantos das despus de la seccin de dichos nervios. En la medula suprarrenal las catecolaminas se almacenan en grnulos cromafines. Se encuentran dos tipos de vesculas de almacenamiento en las terminaciones nerviosas simpticas; grandes vesculas centrales densas que corresponden a los grnulos cromafines, y pequeas vesculas centrales densas que contienen noradrenalina. Las neuronas adrenrgicas, las enzimas que participan en la formacin de noradrenalina se sintetizan en los cuerpos celulares de las neuronas, se transportan a lo largo de los axones hasta sus terminaciones. Dentro del citoplasma ocurren la hidroxilacin de la tirosina hasta dopa y la descarboxilacin de la dopa hasta dopamina. Un 50 % de la dopamina se transporta de manera activa hasta las vesculas de almacenamiento, donde se convierte en noradrenalina; el resto, que escapo a la captura de las vesculas, se desamina hasta cido 3,4-dehidroxifenilactico (DOPAC) y, s O-metila hasta cido homovanlico (HVA). La medula suprarrenal tiene dos tipos de clulas diferentes que contienen catecolaminas: las que guardan noradrenalina y las que tienen primordialmente adrenalina. La noradrenalina formada en los grnulos sale de estos por difusin, y s metila en el citoplasma hasta adrenalina. Esta ultima reingresa en las glndulas cromafines, donde se almacena hasta su descarga. En el adulto, la adrenalina constituye aproximadamente 80% de las catecolaminas de la medula suprarrenal, y la noradrenalina conforma la mayor parte del resto. Almacenamiento de catecolaminas. Estas hormonas se almacenan en vesculas para

garantizar su descarga regulada. La reserpina es un frmaco que inhibe el transporte de monoaminas hacia el interior de estas vesculas, que culmina en agotamiento de las catecolaminas de las terminaciones nerviosas simpticas y del cerebro. El sistema de transporte de aminas a travs de las membranas axoplsmicas depende del Na+, y lo bloquean de manera selectiva diversos frmacos, entre ellos la cocana y antidepresores tricclicos como la imipramina. Descarga de catecolaminas. No se ha esclarecido la secuencia total de etapas por medio de las cuales el impulso nervioso efecta la descarga de noradrenalina desde las fibras adrenrgicas. En la medula suprarrenal, la liberacin de Ach por fibras preganglionares y su interaccin con receptores nicotnicos sobre clulas cromafines para producir despolarizacin localizada; entrada del Ca2+ da expulsin del contenido granular por exocitosis y adrenalina. La entrada del Ca2+ tiene funcin esencial en acoplamiento del impulso nervioso, la despolarizacin de la membrana y la abertura de los canales del Ca2+ con compuerta de voltaje, con liberacin de noradrenalina. Terminacin de las acciones de las catecolaminas. Las acciones de noradrenalina y adrenalina terminan en: 1) recaptacin de las mismas en las terminaciones nerviosas, 2) dilucin por difusin hacia el exterior del surco del intersticio y captacin en sitios extraneuronales, y 3) transformacin metablica. Son dos enzimas las importantes en las etapas iniciales de la transformacin metablica de las catecolaminas: monoaminooxidasa (MAO) y catecol-O-metil transferasa (COMT; Axelrod, 1966; Kopin, 1972). La MAO como COMT estn distribuidas con amplitud por todo el cuerpo, incluso el encfalo; las concentraciones ms altas de cada una se encuentran en hgado y rin. Clasificacin de los receptores adrenrgicos. De importancia para comprender los efectos tan diversos de las catecolaminas y los agentes simpaticomimticos relacionados con clasificacin y propiedades de diferentes tipos de receptores adrenrgicos. Ahlquist (1948) propuso la existencia de ms de un receptor adrenrgico. Estos frmacos podran producir contraccin y relajacin del msculo liso segn el sitio, la dosis y el agente elegido. Ejemplo, la noradrenalina ejerce efecto excitador potente sobre el msculo liso, y actividad correspondientemente baja como inhibidor. La adrenalina podra excitar como inhibir al msculo liso. Por tanto las designaciones ( y ( para receptores ubicados sobre el msculo liso. El orden de potencia de los agonistas es isoproterenol > adrenalina ( noradrenalina para los receptores ( adrenrgicos, y adrenalina ( noradrenalina >> isoproterenol para los receptores (-adrenrgicos. Esta clasificacin inicial de receptores adrenrgicos se corrobor al identificar que algunos antagonistas producen bloqueo selectivo de los efectos de los impulsos nerviosos

adrenrgicos y de los agentes simpaticomimticos a nivel de receptores (-adrenrgicos (ejemplo, fenoxibenzamina), otros productos bloqueo (-adrenrgicos selectivo (ejemplo, propanolol). Los receptores (-adrenrgicos s subclasifican an en (1 (ejemplo, los del miocardio) y (2 msculo liso). Hace poco se aisl un gen humano que codifica un tercer receptor (adrenrgico (designado (3) el cual es 10 veces ms sensible a la adrenalina que a la adrenalina, resistente al bloqueo por antagonistas como, propanolol, puede medir reacciones atpicas. Se reconoce tambin heterogeneidad entre los receptores (-adrenrgicos. En consideraciones funcionales y anatmicas cuando se percibi que la noradrenalina y otros agonistas (-adrenrgicos podan inhibir en grado profundo la descarga de noradrenalina desde las neuronas. Este efecto inhibidor de la noradrenalina sobre descarga desde las terminaciones nerviosas se encuentra mediado por receptores (, que desde el punto de vista farmacolgico son distintos de los receptores ( posinpticos clsicos. Se designaron (2, en tanto los receptores ( excitadores posinpticos se designaron (1. La clonidina son agonistas ms potentes a nivel de los receptores (2 que de los (1: en contraste, fenilefrina y metoxamina activan de manera selectiva a los receptores (2 posinpticos. Son tres los receptores (1-adrenrgicos desde el punto de vista farmacolgico y clonados ((1A, (1B, (1D). Son tres los receptores (2-adrenrgicos clonados ((2A, (2B, (2C). Receptores (-adrenrgicos. Los tres receptores (-adrenrgicos comparten una identidad de secuencia de aminocidos cercana a 60% dentro de aplicacin de la membrana, de ligandos para adrenalina y noradrenalina. El receptor (2-adrenrgico que interactan sobre la molcula agonista de catecolamina. Todos los receptores (-adrenrgicos estimulan a la adenilil ciclasa por interaccin de GS. La estimulacin del receptor produce acumulacin de cAMP, como resultado de su fosforilacin. Receptores (-adrenrgicos. Se han clonado seis genes distintos de los receptores (adrenrgicos: tres genes (1 ((1A, (1B (1D; Ford y col., 1994) y tres genes (2 ((2A, (2B, (2C; Bylund, 1992). Se ajustan al receptor acoplados con protena G que abarca la membrana. Dentro de los dominios de amplitud de la membrana, los tres receptores (1-adrenrgicos comparten una identidad aproximada de 75% en cuanto a residuos aminocidos, al igual que los tres receptores (2-adrenrgicos, pero los subtipos (1 y (2 no son ms semejantes que lo que son los subtipos ( y ( (de 30 a 40 %). Receptores (2-adrenrgicos. Se acoplan a diversos efectores (Aantaa y col., 1995). La inhibicin de la actividad de la adenilil ciclasa fue el primer efecto observado, en algunos

sistemas la enzima recibe estimulacin de unidades Gi (( o estimulacin directa dbil de GS. Los receptores (2-adrenrgicos activan a los canales del K+ con compuerta de protena G, da por resultado hiperpolarizacin de la membrana. Puede ser dependiente del Ca2+, en otros no lo es u resulta del acoplamiento directo mediado por protena G de los receptores en los canales del K+. Los receptores (2-adrenrgicos pueden tambin inhibir a los canales del Ca2+ con compuerta de voltaje. Receptores (1-adrenrgicos. La estimulacin de estos receptores da por resultado regulacin de, por lo menos, cuatro sistemas efectores. El modo primario de transduccin de seales consiste en la movilizacin del Ca2+ intracelular desde los sitios endoplsmicos de almacenamiento. Un componente de primera importancia de las reacciones que ocurren despus de la activacin del receptor consiste en la regulacin de diversas proteincinasas. La estimulacin (1-adrenrgica de la fosfolipasa A2 produce descarga de araquidonato libre, que se desplaza por vas de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa hasta las prostaglandinas y los leucotrienos. La estimulacin de la actividad de la fosfolipasa A2 por diversos agonistas (adrenalina, que acta a nivel de los receptores (1-adrenrgicos) ocurre en muchos tejidos y en muchas lneas celulares. Localizacin de los receptores adrenrgicos. Los receptores (2 y (2-adrenrgicos localizados a nivel presinptico satisfacen funciones importantes en la regulacin y descarga de neurotransmisores desde las terminaciones nerviosas simpticas. Los receptores (2-adrenrgicos presinpticos pueden mediar tambin la inhibicin de la descarga de neurotransmisores distintos de la noradrenalina en los sistemas nerviosos central y perifrico. Los receptores tanto (2 como (2-adrenrgicos estn tambin localizados en sitios posinpticos; ejemplo, sobre muchos tipos de neuronas del cerebro. En tejidos perifricos los receptores (2-adrenrgicos posinpticos se encuentran en clulas de msculo liso vasculares y de otros tipos como, adipositos y muchos tipos de clulas epiteliales secretoras (intestino, renales, endocrinas). Los receptores (2-adrenrgicos posganglionares se pueden encontrar en miocardio (donde median la contraccin) y tambin en clulas vasculares y de msculo liso de otros tipos (donde median la relajacin). Los receptores tanto (2 como (2-adrenrgicos se ubican en sitios relativamente remotos de las terminaciones nerviosas que descargan noradrenalina. Estos receptores extrasinapticos se encuentran, de manera caracterstica, en las clulas de msculo liso vascular y en elementos sanguneos (plaquetas y leucocitos). Los receptores (1 y (1-adrenrgicos localizados principalmente en la vecindad inmediata de las terminaciones nerviosas adrenrgicas en rganos blanco perifricos, colocados para

que se activen durante la estimulacin de estos nervios. Refractariedad a las catecolaminas. Cuando las clulas y tejidos sensibles a las catecolaminas se exponen a agonistas adrenrgicos, se produce disminucin progresiva de su habilidad para reaccionar a dichos compuestos, y se denomina, refractariedad, desensibilizacin o taquifilaxia. El patrn de refractariedad varia segn el grado en que se modifican los diversos componentes. La desensibilizacin puede limitarse a las acciones de los agentes (-adrenrgicos. Se denominan desensibilizacin homloga. En otros casos, la estimulacin por un agonista (-adrenrgico puede producir disminucin de la reactividad a gran variedad de estimuladores mediados por los receptores de la sntesis del cAMP. Desensibilizacin heterloga quiz se deba a cambios en los receptores. Uno de los mecanismos ms importantes en la funcin de los receptores (-adrenrgico es la estimulacin agonista de la fosforilacin del receptor, que disminuye la sensibilidad a la estimulacin ulterior de las catecolaminas. Mecanismos para la desensibilizacin heterloga. Esta cinasa permite concluir un ciclo regulador de retroalimentacin negativa, que fosforila y desensibiliza al receptor encargado de su estimulacin. Mecanismos para la desensibilizacin homloga. Una proteincinasa dirigida al receptor, denominada cinasa del receptor (-adrenrgico, fosforila los receptores slo cuando estn ocupados por un agonista. La protena homloga en el sistema visual se denomina arrestina (paro). Se fija con mayor rapidez a las formas fosforiladas por protena G de los receptores que a las formas no fosforiladas. Los agonistas, adems, un secuestro rpido (minutos) y reversible de sus receptores y una regulacin decreciente ms lenta (horas) de los receptores, en el cual disminuye l numero real de receptores en la clula. REACCIONES ENTRE LOS SISTEMAS NERVIOSO Y ENDOCRINO La teora de la transmisin neurohumoral implica, semejanzas por lo menos superficiales entre los sistemas nervioso y endocrino. Actualmente la semejanza se extiende mucho ms profunda, sobre todo al sistema nervioso autnomo. En la regulacin de la homeostasis, este sistema es el encargado de la rpida adaptacin a los cambios del ambiente total, tanto a nivel de las sinapsis ganglionares como al de las terminaciones posganglionares, mediante liberacin de agentes qumicos que actan de manera transitoria en sus sitios inmediatos de descarga. El sistema endocrino regula adaptacin

mas generalizadas y lentas, al liberar en la circulacin general hormonas que actan en sitios distantes muy diseminados durante periodos que duran minutos, horas o das. Ambos sistemas tienen representaciones centrales en el hipotlamo, lugar donde se integran entre s y con las influencias subcorticales, corticales y raqudeas. CONSIDERACIONES FARMACOLGICAS Se presentan una clasificacin de los frmacos que actan sobre el sistema nervioso perifrico y sus rganos efectores durante alguna etapa de la neurotransmisin. Interferencia en la sntesis o la descarga del transmisor. Frmacos colinrgicos. El hemicolinio, compuesto sinttico, bloquea al sistema de transporte del cual se acumula colina en las terminaciones de las fibras colinrgicas, con lo que limita la sntesis de la Ach almacenada disponible para la descarga. El vesamicol bloquea el transporte de Ach hacia el interior de las vesculas de almacenamiento, con lo que previene su descarga. La terminacin nerviosa presinptica donde la toxina botulnica inhibe la descarga de Ach; suele sobrevenir la muerte por parlisis respiratoria. La toxina botulnica se inyecta de manera local en el tratamiento de las distonas musculares, las parlisis y algunos trastornos oftalmolgicos que se caracterizan por espasmo de los msculos oculares. Frmacos adrenrgicos. La (-metiltirosina (metirosina) bloquea la sntesis de noradrenalina al inhibir a la tirosinhidroxilasa, cataliza la etapa limitante del ritmo. La metildopa, inhibidor del L-aminocido descarboxilasa. El bretilio y la guanetidina previenen la descarga de noradrenalina por medio del impulso nervioso. Sin embargo, tanto la guanetidina como el bretilio pueden estimular de manera transitoria dicha descarga. La guanetidina puede agotar las reservas tisulares de catecolaminas al inhibir el sistema de transporte vescular. Promocin de la descarga del transmisor. Frmacos colinrgicos. La propiedad de los agentes colinrgicos para promover la descarga de Ach es limitada, quiz por que stos y otros agentes colinomimticos son compuestos del amonio cuaternario y no cruzan con facilidad la membrana axoniana hacia la terminacin nerviosa. Se sabe que el veneno de la araa viuda negra produce una descarga transitoria de Ach. Frmacos adrenrgicos. Varios frmacos que favorecen la descarga de mediador adrenrgico. Predominar uno de dos efectos oponentes, segn la velocidad y duracin de la descarga de noradrenalina desde las terminaciones adrenrgicas inducida por frmacos. Por tanto, tiramina, efedrina, anfetamina y compuestos relacionados producen

una liberacin relativamente rpida del transmisor y un efecto simpaticomimtico. La reserpina, al bloquear la captacin vescular de aminas, origina un agotamiento lento y prolongado del transmisor adrenrgico a nivel de las vesculas de almacenamiento adrenrgico, donde s metabolza en gran medida por accin de la MAO intraneuronal. El agotamiento genera el equivalente del bloqueo adrenrgico. La reserpina produce tambin agotamiento de serotonina, dopamina. Y muchos de sus efectos mayores puede ser consecuencia del agotamiento de transmisin distintos de la noradrenalina. El sndrome causado por deficiencia de dopamina-(-hidroxilasa; se caracteriza por ausencia de noradrenalina y adrenalina, concentraciones altas de dopamina, fibras aferentes barorreflejas e inervacin colinrgica intactas, y concentraciones imperceptibles de actividad plasmtica de dopamina-(-hidroxilasa. Los pacientes presentan hipotensin postural grave, aunada a otros sntomas. La dihidroxifenilserina reduce la hipotensin postural de este trastorno. Acciones agonistas y antagonistas en los receptores. Frmacos colinrgicos. Los receptores nicotnicos de ganglios autonmicos y del msculo estriado no son idnticos; reacciones de manera diferente a algunos agentes estimuladores y bloqueadores. El tetraetilamonio , trimetafn y hexametonio sus sustancias de bloqueo ganglionar con eficacia como de los ganglios autonmicos. El decametonio produce bloqueo neuromuscular selectivo. Frmacos adrenrgicos. Gran numero de compuestos sintticos semejanza estructural con las catecolaminas naturales pueden interactuar con los receptores ( o (-adrenrgicos, y produce efectos simpaticomimticos. La fenilefrina acta de manera selectiva a nivel de los sitios receptores (1-adrenrgicos, la clonidina es un agonista (2-adrenrgico selectivo. El isoproterenol manifiesta actividad agonista a nivel de los receptores tanto (1 como (2-adrenrgicos. La terbutalina con accin selectiva sobre los receptores (2adrenrgicos; genera broncodilatacin eficaz con efectos mnimos en el corazn. El agente de bloqueo (1-metoprolol, que suprime los efectos cardiacos de las catecolaminas sin producir un grado equivalente de antagonismo a nivel de los bronquolos. Prazosina y yohimbina son antagonistas (1 y (2-adrenrgicos. Diversos frmacos que promueven la descarga de noradrenalina o agotan a este transmisor se parecen, en sus efectos, a los activadores o bloqueadores de los receptores posinpticos (ejemplo, tiramina y reserpina, respectivamente). Interferencia en la destruccin del transmisor. Frmacos colinrgicos. Los agentes antiChE cuya accin primaria es la inhibicin de la AChE, con acumulacin consecuente de Ach endgena. La acumulacin de Ach a nivel de la unin neuromuscular produce despolarizacin de las placas terminales y parlisis flccida. En los sitios efectores

muscarnicos posganglionares, la reaccin consiste en estimulacin excesiva que da por resultado contraccin y secrecin, o inhibicin mediada por hiperpolarizacin. En los ganglios se observa despolarizacin e incremento de la transmisin. Frmacos adrenrgicos. La recaptacin de noradrenalina por las terminaciones nerviosas adrenrgicas, es el principal mecanismo de interrupcin de su accin transmisora. Las acciones antidepresivas y efectos adversos de la imipramina y frmacos relacionados se deben a una accin similar a nivel de las sinapsis adrenrgicas en el SNC. OTROS NEUROTRANSMISORES AUTONMICOS En los ltimos aos se han acumulado pruebas de que la mayor parte de las neuronas de los sistemas nerviosos tanto central como perifrico contienen ms de una sustancia con actividad potencial. En algunos casos, sobre todo a nivel de estructuras perifricas, existen dos o ms de estas sustancias dentro de terminaciones nerviosas individuales y que se descargan de manera simultanea tras la estimulacin nerviosa. Aunque la separacin anatmica de componentes del parasimptico y simptico del sistema autnomo y las acciones de Ach y noradrenalina (sus principales neurotransmisores) brindan la estructura esencial para el estudio de funcin anatmica , otros mensajeros qumicos, como purinas, eicosanoides y pptidos, modulan o median las reacciones que ocurren tras la estimulacin de las neuronas preganglionares del sistema nervioso autnomo. La neurotransmisin autonmica se est ampliando para incluir casos en los que se descargan sustancias distintas de Ach o noradrenalina, y que pueden funcionar como cotransmisores, moduladores o incluso transmisores primarios. El origen de estas sustancias activas pueden ser neuronas locales, como las intestinales o las interneuronas en los ganglios, o las clulas en contacto directo con estructuras blanco, como las clulas del endotelio vascular. Las pruebas a favor de transmisin no adrenrgica y no colinrgica, en el sistema nervioso autnomo abarca las siguientes consideraciones: 1) todas o una parte de las reacciones a la estimulacin de los nervios preganglionares o posganglionares, o a la estimulacin de campo de las estructuras blanco, persisten en presencia de concentraciones mximas de agentes de bloqueo muscarnico o adrenrgico; 2) la sustancia probable se puede identificar dentro de las fibras nerviosas que llegan a los tejidos blanco; 3) la sustancia se puede recuperar en la sangre venosa o l liquido de perfusin que se descarga despus de estimulacin elctrica, descarga que suele quedar bloqueada por la tetrodotoxina, y 4) se imitan los efectos de la estimulacin elctrica al aplicar la sustancia, y se inhiben presencia de antagonistas (o anticuerpos) especficos.

La lista creciente de pptidos que se encuentran en la mdula suprarrenal, las fibras nerviosas o los ganglios del sistema nervioso autnomo, o en las estructuras que ste inerva. Incluye encefalinas, sustancias P, somatostatina, hormona liberadora de gonadotropina, colecistocinina, pptido relacionado con el gen de la calcitonina, galanina, pptido intestinal vasoactivo y neuropptido. Transmisin no adrenrgica y no colinrgica por las purinas y el xido ntrico. El msculo liso de muchos tejidos inervados por el sistema nervioso autnomo se relaja despus de la estimulacin mediante electrodos de campo. La adenosina se puede generar por transporte desde el citoplasma celular para activar los receptores extracelulares sobre las clulas adyacentes. Contribuyen a recambio rpido la captacin eficaz por los transportadores celulares y su tasa rpida de metabolismo hasta inosina o hasta adeninnucletidos. Los receptores purinrgicos que se encuentran en la superficie celular se pueden clasificar en receptores de adenosina (A o P1) y ATP (P2). Las , como cafena y teofilina, bloquean de manera preferencial a los receptores de adenosina. Hay subtipos de estos receptores en cerebro, tejidos perifricos y eritrocitos circulantes. CAPITULO 7 AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS La acetilcolina es el neurotransmisor endgeno, a nivel de la sinapsis y las uniones neuroefectoras colinrgicas, en los sistemas nerviosos central y perifrico. Las acciones de la acetilcolina son mediadas por receptores colinrgicos nicotnicos y muscarnicos, que traducen las seales por mecanismos distintos. Los receptores muscarnicos se encuentran primordialmente sobre las clulas efectoras vegetativas que estn inervadas por nervios parasimpticos posganglionares. l termino parasimpaticomimtico se refiere a efectos de los agonistas. Los receptores muscarnicos se ubican tambin en encfalo, ganglios y algunas clulas, como las de los vasos sanguneos. Los agonistas colinrgicos imitan los efectos de la acetilcolina en estos sitios. I. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS Los agonistas de receptores muscarnicos colinrgicos se clasifican en dos grupos: 1) acetilcolina y diversos colinsteres sintticos, y 2) alcaloides colinomimticos naturales (pilocarpina, muscarina y arecolina) y sus congneres sintticos.

COLINSTERES La acetilcolina (Ach) carece virtualmente de aplicaciones teraputicas. De los derivados sintticos de colina, solo se han hallado aplicaciones clnicas metacolina, carbacol y betanecol. Mecanismos de accin. En capitulo anterior se describen mecanismos de accin de Ach endgena. Estas sinapsis se encuentran en 1) sitios efectores autnomos inervados por fibras parasimpticas posganglionares, 2) clulas ganglionares simpticas y parasimpticas de la mdula suprarrenal inervadas por fibras autonmicas preganglionares, 3) placas motrices terminales del msculo esqueltico inervadas por los nervios motores somticos y 4) algunas sinapsis dentro del sistema nervioso central (SNC). La Ach acta tambin sobre receptores presinpticos en los sistemas nerviosos perifrico y central. Al administrar Ach por va general acta en todos estos sitios. Es limitada su penetracin en el SNC. La muscarina agente que acta de manera selectiva a nivel de las clulas efectoras autonmicas para producir, los mismos efectos que la Ach, las acciones de esta ltima y sustancias afines a estos niveles se conocen como muscarinas. Los receptores muscarnicos se encuentran tambin en las clulas ganglionares autonmicas y en la medula suprarrenal. Todas las acciones de la Ach y sus congneres en los receptores muscarnicos se pueden bloquear con atropina. Propiedades y subtipos de los receptores muscarnicos. Los receptores muscarnicos se identifican en la periferia y en el SNC. Los efectos diferenciales de dos agonistas muscarnicos, betanecol y McN-A-343, hicieron que se designaran a los receptores muscarnicos como M1 (ganglionares) y M2 (de las clulas efectoras) (Goyal, 1988). Las bases para la selectividad son inciertas. La clonacin de los cDNA ha permitido identificar cinco productos gnicos distintos (Bonner y col, 1987). Cuando se expresan en clulas, las propiedades de cuatro corresponden al punto de vista farmacolgico y designan M1, M2, M3, y M4. An falta aclarar las relaciones del producto gnico M5, desde el punto de vista farmacolgico. Todos los subtipos de receptores muscarnicos interactan con miembros de protenas reguladoras de fijacin de nucletido de la guanina (protena G). El carbacol y betanecol son carbamoilsteres no sustituidos, resistentes a la hidrlisis de Ach o de colinesterasas inespecficas. El betanecol tiene acciones muscarnicas, pero ambos frmacos actan con cierta selectividad en la motilidad de tubo digestivo y vejiga urinaria. El carbacol conserva una actividad nicotnico importante, en particular sobre los ganglios autonmicos.

Propiedades farmacolgicas Aparato cardiovascular. La Ach tiene cuatro efectos: vasodilatacin, disminucin de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrpico negativo), reduccin de la velocidad de conduccin en los tejidos especializados de los nodos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV) (efecto dromotrpico negativo), y disminucin de la fuerza de la contraccin cardiaca (efecto inotrpico negativo). El ltimo efecto tiene menor importancia en el msculo ventricular que en el auricular. Algunos de los efectos pueden enmascararse por acciones directas de la ACh. Rara vez se administra ACh por va general, sus acciones cardiacas tienen importancia por participacin de impulsos vgales colinrgicos en acciones de los glucsidos cardiacos. La inyeccin intravenosa de dosis pequeas de Ach produce disminucin evanescente de la presin arterial a causa de vasodilatacin generalizada, aunada a taquicardia refleja. Se requiere dosis mayor para desencadenar bradicardia o bloqueo de la conduccin nodal AV por accin de Ach en el corazn. Si se inyectan grandes dosis de Ach despus de la administracin de atropina, se observar un incremento de la presin arterial; este aumento se debe a la estimulacin de la descarga de catecolaminas desde medula suprarrenal, y a la activacin de los ganglios simpticos. La Ach produce dilatacin de todos los lechos vasculares, incluso de pulmonares y coronarios. La dilatacin de los lechos vasculares se debe a la presencia de receptores muscarnicos, del tipo M3 (Bruning y col., 1994), a pesar de la falta de una innervacin colinrgica. Tambin puede generarse vasodilatacin, secundaria, al inhibir la Ach la descarga de noradrenalina de terminaciones nerviosas adrenrgicas. La hipotensin y bradicardia que produce la administracin intravenosa de dosis altas de metacolina son idnticas a las causadas por la Ach. Despus de dosis subcutneas de 20 mg, sobrevienen una disminucin transitoria de la presin arterial y taquicardia compensadora. Los efectos cardiovasculares del carbacol y el betanecol son, menos notorio despus de dosis subcutnea u orales ordinarias que afectan a las vas gastrointestinales y urinarias. Tubo digestivo. Todos los compuestos de este tipo puede producir incremento del tono, de la amplitud de las contracciones y de la actividad peristltica de estomago e intestinos, aumento de la actividad secretora del tubo digestivo. La mayor motilidad puede ocasionar nuseas, eructos, vmito, clicos y defecacin. Vas urinarias. El carbacol y el betanecol, a diferencia de Ach y metacolina, estimulan a las vas urinarias, tubo digestivo. Los colinsteres de colina aumentan el peristaltismo

ureteral, contraen el msculo detrusor de la vejiga urinaria, incrementan la presin mxima de la miccin voluntaria y disminuyen la capacidad de la vejiga. Relajan tambin al trgono y esfnter externo. Efectos diversos. La Ach y sus anlogos estimulan la secrecin de todas las glndulas que reciben innervacin parasimptica, incluso las lagrimales, traqueobronquiales, salivales, digestivas y sudorparas exocrinas. Los principales efectos en aparato respiratorio son, incremento de la secrecin traqueobronquial, broncoconstriccin y estimulacin de los quimiorreceptores de los cuerpos carotdeos y artico; cuando se instilan en el ojo, produce miosis. Sinergismos y antagonismos. La AChE hidroliza a la ACh y a la metacolina, y sus efectos se intensifican con la administracin previa de anticolinesterasas. Los ltimos frmacos generan solo efectos adictivos. La atropina bloquea de manera selectiva los efectos muscarnicos de los frmacos de este tipo, por ocupacin competitiva de los sitios receptores colinrgicos en clulas efectoras autonmicas y receptores muscarnicos de clulas ganglionares autonmicas. El hexametonio y medicamentos relacionados bloquean acciones nicotnicas de la ACh y sus derivados a nivel de ganglios autonmicos; la tubocurarina y otros agentes de bloqueo competitivo antagonizan sus efectos a nivel de unin neuromuscular del msculo esqueltico. Aplicaciones teraputicas. El cloruro de betanecol (Urecholine, se emplea como estimulante del msculo liso del tubo digestivo y, de la vejiga; es una alternativa de la pilocarpina para promover la salivacin. El cloruro de metacolina (Provocholine) puede seguir utilizndose para l diagnostico de la hiperreactividad bronquial y los trastornos asmticos. Trastornos gastrointestinales. El betanecol puede ser til en distensin abdominal posoperatoria, y de atona y retencin gstrica o gastroparesia. Se ha empleado en algunos pacientes con leo adinmico causado por estados txicos. Puede ser necesario insertar una cnula rectal para facilitar la evacuacin de la flatulencia. til en ciertos casos de megacolon congnito. El betanecol es beneficioso para tratar el reflujo esofgico. Se incrementa la presin del esfnter esofgico inferior y la motilidad esofgica, y disminuye el reflujo cido hacia esfago. Su empleo ha sido sustituido en este trastorno por el de agentes procinticos con actividad agonista colinrgica y antagonista de la dopamina (metoclopramida), actividad agonista de la serotonina (cisaprida). Este ultimo eficaz en trastornos de la

motilidad de la parte baja de las vas gastrointestinales. Trastornos de la vejiga. El betanecol til para combinar la retencin urinaria y el vaciamiento insuficiente de la vejiga cuando no hay obstruccin orgnica, como en retencin urinaria posoperatoria y posparto, y de vejiga hipotnica, migena o neurgena. Se ha informado que los antagonistas (-adrenrgicos son auxiliares tiles para reducir la resistencia ofrecida a la salida de la orina por el esfnter interno. El betanecol intensifica las contracciones del msculo detrusor despus de lesin raqudea, cuando est intacto el reflejo vesical, y se han observado beneficios en la parlisis sensitiva o motora parcial de la vejiga. Puede evitarse el sondeo. En la retencin aguda, se inyecta por va subcutnea 2.5 mg del frmaco; puede repetirse despus de 15 a 30 min. l estomago debe estar vaco al momento de la inyectar el frmaco. En casos crnicos, se administra por va oral 10 a 50 mg del frmaco dos a cuatro veces al da con las comidas, para evitar nuseas y vmitos, hasta que se inicie el vaciamiento voluntario o automtico; a continuacin se suprime con lentitud su administracin. Una dosis demasiado grande ocasiona disinergia entre detrusor y esfnter. Xerostoma. Se ha propuesto utilizar betanecol y metacolina, en vez de pilocarpina para tratar la disfuncin de las glndulas salivales. Precauciones, toxicidad y contraindicaciones. La ACh y sus anlogos agonistas deben administrarse slo por va oral o subcutnea con objetivos de lograr efectos generales; se aplican directamente en el ojo. Si se administran por va intravenosa o intramuscular, perdern su selectividad de accin, y se incrementan en gran medida la incidencia y gravedad de sus efectos txicos. Si sobreviene una reaccin toxica grave a estos frmacos, debe aplicarse sulfato de atropina (0.5 a 1.0 mg) por va subcutnea o intravenosa. Tambin til adrenalina (0.3 a 1.0 mg por va subcutnea o intramuscular). Entre las contraindicaciones principales destacan asma, hipertiroidismo, insuficiencia coronaria y enfermedad ulcerosa pptica. Otros posibles efectos son bochornos, sudacin, clicos, eructos, sensacin de opresin en la vejiga, dificultad para la acomodacin visual, cefalalgia y salivacin. ALCALOIDES COLINRGICOS NATURALES Y ANLOGOS SINTTICOS Los tres alcaloides naturales principales de este grupo, pilocarpina, muscarina y arecolina. La muscarina acta casi exclusivamente a nivel de sitos receptores muscarnicos. La arecolina acta a nivel de receptores nicotnicos. La pilocarpina genera un efecto muscarnico dominante, pero produce reacciones cardiovasculares

anmalas, y las glndulas sudorparas son sensibles a este frmaco. Aunque estos alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes farmacolgicos, su empleo clnico actual se restringe, al uso de la pilocarpina como agente sialogogo y mitico. Propiedades farmacolgicas Msculo liso. Cuando se aplica de manera local en el ojo, la pilocarpina produce constriccin pupilar, espasmo de la acomodacin e incremento transitorio de la presin intraocular. La miosis dura desde varias horas hasta un da, el efecto en la acomodacin desaparece en plazo aproximado de dos horas. Los alcaloides muscarnicos estimulan al msculo liso del tubo intestinal e incrementan su tono y su motilidad; grandes dosis generan espasmo y tenesmo. Se estimula tambin la musculatura bronquial. Pacientes asmticos reaccionan a la pilocarpina, con reduccin de la capacidad vital, puede desencadenar un ataque asmtico. La pilocarpina y la muscarina intensifican el tono y la motilidad de los urteres, vejiga urinaria, vescula biliar y conductos biliares. Glndulas exocrinas. La pilocarpina (10 a 15 mg por va subcutnea) genera diaforesis notable en el ser humano; ste puede secretar 2 a 3 L de sudor despus de su administracin. Se incrementa la salivacin. Por va oral la pilocarpina produce saliva de manera ms sostenida. La muscarina y la arecolina son tambin agentes diaforticos potentes. Efectos adversos concomitantes pueden ser hipo, salivacin. Nuseas, vmito, debilidad y, en ocasiones, colapso. Estos alcaloides estimulan tambin a las glndulas lagrimales, gstricas, pancreticas e intestinales, y a las clulas musculares de las vas respiratorias. Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares despus de la inyeccin intravenosa de dosis muy pequeas (0.01 a 0.03 (g/kg) de muscarina consisten en disminucin notable de la presin arterial y retardo o interrupcin temporal del latido cardiaco. La atropina previene las reacciones vasodepresoras como presora. Sistema nervioso central. La inyeccin intravenosa de dosis pequeas de pilocarpina, muscarina y arecolina desencadenan una estimulacin cortical. Aplicaciones teraputicas La pilocarpina se proporciona por va oral a dosis de 5 a 10 mg en el tratamiento de la xerostoma que sobreviene tras la radioterapia de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el sndrome de Sjgren. Este ultimo es un trastorno autoinmunitario que afecta a mujeres; estn alteradas las secreciones de las glndulas salivales. Se logran aumento de la secrecin salival, facilidad para deglutir y mejora subjetiva de la hidratacin de la cavidad bucal, el parnquima salival conserva una funcin residual. Los efectos adversos son los

caractersticos de la estimulacin colinrgica, y la sudacin es la molestia ms frecuente. El betanecol produce menos diaforesis. La pilocarpina se utiliza para tratar el glaucoma, se instala en solucin en el ojo, a una concentracin de 0.5 a 4.0%; se dispone de una solucin al 10%. Es el agente colinrgico estndar en el tratamiento inicial del glaucoma de ngulo abierto. Se produce reduccin de la presin intraocular en plazo de unos cuantos minutos, y dura cuatro a ocho horas. La accin mitica de la pilocarpina es de utilidad para superar la midriasis originada por la atropina; alternada con midriticos, se emplea para disolver las adherencias entre iris y cristalino. Toxicologa La intoxicacin con pilocarpina, muscarina o arecolina se caracteriza por intensificacin de sus efectos parasimpaticomimticos diversos y es similar a la produccin por el consumo de hongos del gnero Inocybe. El tratamiento administrar por va parenteral atropina a dosis suficientes para que crucen la barrera hematoenceflica, y en aplicar medidas adecuadas para apoyar la respiracin y circulacin, y contrarrestar el edema pulmonar. Intoxicacin por hongos (micetismo). Los sntomas de intoxicacin atribuibles a la muscarina se desarrollan con rapidez, en plazo de 30 a 60 min despus de la ingestin; stos consisten en sialorrea, epifora, nuseas, vmito, cefalalgia, trastornos visuales, clicos, diarrea, broncospasmo, taquicardia, hipotensin y choque. Estos efectos se bloquean con tratamiento con atropina (1 a 2 mg por va intramuscular cada 30 min). La intoxicacin producida por A. muscarina y las especies de Amanita se origina en las propiedades neurolgicas y alucingenas del muscinol, el cido ibotnico y otros derivados del isoxazol. Los sntomas varan entre irritabilidad, inquietud, ataxia, alucinaciones y delirio, y somnolencia con sedacin. El tratamiento es principalmente de sostn; estn, indicadas las benzodiazepinas cuando predomina la excitacin, la atropina suele exacerbar el delirio. Los Gyromitra sp. (solanos falsos) originan trastornos gastrointestinales y hepatotoxicosis retrasada. La foema grave de micetismo es la producida por Amanita phaloides, y las especies de Lepiota y Galerina. Estas especies constituyen casi 90% de todos los casos letales. Puede serlo la ingestin de apenas 50 g de A. phalloides (seta mortfera). Esto produce muerte celular, a nivel de mucosa gastrointestinal, hgado y rin. Los sntomas iniciales a menudo pasan inadvertidos, consisten en diarrea y clicos. Se produce un periodo asintomtico que dura hasta 24 h, seguido de mal funcionamiento heptico y renal. La muerte sobreviene en cuatro a siete das, a causa de insuficiencia renal y heptica. El tratamiento es penicilina, cido titico y silibinina.

Con la gravedad de la toxicosis y las estrategias teraputicas en la intoxicacin por hongos dependen de la especie ingerida, debe lograrse su identificacin. II. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS La clase de frmacos antagonistas de los receptores muscarnicos abarca atropina. Los antagonistas de los receptores muscarnicos impiden los efectos de la Ach al bloquear su fijacin a los receptores colinrgicos muscarnicos a nivel de los sitios neuroefectores en msculo liso, msculo cardiaco y clulas glandulares, ganglios perifricos y sistema nervioso central. Los antagonistas de los receptores muscarnicos producen poco bloqueo de los efectos de la Ach en los sitios nicotnicos receptores. La atropina genera bloqueo parcial slo a dosis relativamente altas. Los anlogos del amonio cuaternario de la atropina, manifiestan, un grado ms alto de actividad bloqueadora nicotnica y, tienden a interferir en la transmisin ganglionar o neuromuscular. Efectos de la atropina en relacin con la dosis Dosis Efectos 0.5 mg Disminucin leve de la frecuencia cardiaca; cierta sequedad bucal; inhibicin de la sudacin 1.0 mg Sequedad bucal definida; sed; incremento de la frecuencia cardiaca, en ocasiones precedido de disminucin; dilatacin pupilar leve 2.0 mg Frecuencia cardiaca rpida; palpitaciones; sequedad bucal notable; pupilas dilatadas; visin cercana un tanto borrosa 5.0 mg Todos los sntomas mencionados, pero en grado notable; dificultad para hablar y deglutir; inquietud y fatiga; cefalalgia; piel seca y caliente; dificultad para orinar; reduccin del peristaltismo intestinal 10.0 mg y ms Los sntomas mencionados, pero ms notables an; pulso rpido y dbil; iris prcticamente obliterado. Visin muy borrosa; piel enrojecida, caliente, seca y de tonalidad escarlata; ataxia, inquietud y excitacin; alucinaciones, delirio; coma Las dosis pequeas de antagonistas de los receptores muscarnicos deprimen las

secreciones salival y bronquial, y la sudacin. A dosis mayores se dilata la pupila, se inhibe la acomodacin del cristalino para la visin de cerca y se bloquean los efectos vgales sobre el corazn. Dosis mayores inhiben el control parasimptico de la vejiga urinaria y el tubo digestivo y, inhiben la miccin y disminuyen el tono, as como la motilidad del intestino. Dosis an mayores para suprimir la secrecin y motilidad gstricas. ATROPINA, ESCOPOLAMINA Y ALCALOIDES DE LA pina RELACIONADOS Los frmacos del grupo de la belladona estn distribuidos con amplitud en la naturaleza, en plantas de la familia Solanceae. Atropa belladona produce el alcaloide atropina. El alcaloide escopolamina (hioscina) se encuentra sobre todo en la hierba Hyoscyamus nger y en Scopolia carniolica. Propiedades qumicas. Atropina y escopolamina son steres orgnicos formados por la combinacin de un cido aromtico, el cido trpico, y bases orgnicas complejas, ya sean tropina (tropanol) o escopina. La homatropina es un compuesto semisinttico producido por la combinacin de la base tropina con cido mandlico. Los derivados del amonio cuaternario, son nitrato de metilatropina, bromuro de metilescopolamina y metilbromuro de hematropina. Mecanismos de accion. Atropina y compuestos relacionados son antagonistas competitivos de las acciones de la Ach y otros agonistas muscarnicos; compite por un sitio comn de fijacin sobre el recetor muscarnico. El sitio de fijacin para antagonistas competitivos y la acetilcolina es una hendidura del receptor. La atropina bloquea todos los receptores muscarnicos, de las glndulas exocrinas como de msculo liso y cardiaco, ganglios y neuronas intramurales. Los antagonistas de los receptores muscarnicos inhiben las reacciones a la estimulacin nerviosa colinrgica posganglionar. Propiedades farmacolgicas. La atropina y escopolamina difieren desde el punto de vista cuantitativo en sus acciones antimuscarnicas, sobre todo en su habilidad para afectar al SNC. La atropina carece casi de efecto perceptible sobre el SNC a las dosis clnicas. La escopolamina tiene efectos centrales muy notables a dosis teraputicas bajas. La diferencia es la mayor permeacin de la escopolamina a travs de la barrera

hematoenceflica. Sistema nervioso central. A dosis teraputica (0.5 a 1.0 mg), la atropina produce slo excitacin vagal leve, resultado de estimulacin del bulbo raqudeo y de los centros cerebrales superiores. Dosis txicas de atropina, se vuelven ms notable la excitacin central, y esto da inquietud, irritabilidad, desorientacin, alucinaciones o delirio. Con dosis an mayores, la estimulacin va seguida de depresin, que culmina en colapso circulatorio e insuficiencia respiratoria despus de un periodo de parlisis y coma. A dosis teraputicas la escopolamina genera, en condiciones normales depresin del SNC que se manifiesta por somnolencia, amnesia, fatiga e incapacidad de ensoacin, con reduccin de la etapa de sueo de movimientos oculares rpidos, tambin hay euforia. Estos efectos excitadores se producen despus de administrar grandes dosis de escopolamina. Otros efectos. Los alcaloides de la belladona y los antagonistas del receptor muscarnico, se han empleado para tratar el parkinsonismo. Pueden ser auxiliares en el tratamiento recomendado con levodopa. Se emplean tambin para tratar los sntomas extrapiramidales que suelen producirse como efecto adverso de la teraputica con frmacos antipsicticos. La escopolamina es eficaz para prevenir el mal del viajero (mareo por movimiento, o cinetosis ). Ganglios y nervios autonmicos. En los ganglios simpticos, los agonistas colinrgicos producen tambin generacin de potenciales posinpticos excitadores lentos mediados por los receptores muscarnicos M1 y colinrgicos posganglionares. Esta reaccin sensible a la pirenzepina. La pirenzepina inhibe la secrecin de cido gstrico a dosis que tienen poco efecto sobre la salivacin o la frecuencia cardiaca. Se encuentra tambin receptores muscarnicos en las terminaciones nerviosas simpticas y parasimpticas. Ojo. Los antagonistas de los receptores muscarnicos bloquean las reacciones del msculo del esfnter del iris y del msculo ciliar del cristalino a la estimulacin colinrgica. Por tanto, dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodacin (ciclopleja). La gran dilatacin pupilar da por resultado fotofobia; el cristalino queda fijo para la visin de lejos y los objetos cercanos se ven borrosos o incluso ms pequeos de lo que son. Queda abolida la constriccin refleja pupilar normal a la luz o a la convergencia de los ojos. Estos defectos pueden producirse despus de administracin local o general

de los alcaloides. Tanto la atropina como la escopolamina aplicadas de manera local generan efectos oculares de duracin considerable; quiz no se recuperen por completo la acomodacin y los reflejos pupilares durante 7 a 12 das. Los antagonistas de los receptores muscarnicos que se emplean como midriticos difieren de los agentes simpaticomimticos en que los ltimos producen dilatacin pupilar sin prdida de la acomodacin. Pilocarpina, steres de colina, fisostigmina e isofluorofato (DFP) puede corregir en parte o por completo los efectos oculares de la atropina si se administran a concentraciones suficientes. Los antagonistas de los receptores muscarnicos tienen poco efecto sobre la presin intraocular, salvo en los pacientes con glaucoma de ngulo estrecho, la presin puede incrementarse de manera peligrosa. El aumento de presin ocurre cuando es estrecha la cmara anterior y el iris obstruye la entrada del humor acuoso en las trabculas, lo cual interfiere en el drenaje del humor acuoso. Puede desencadenar una primera crisis. Aparato cardiovascular. Corazn. El efecto de la atropina en el corazn consiste en alterar la frecuencia cardiaca. La reaccin dominante es taquicardia, el ritmo cardiaco suele disminuir de manera transitoria con dosis clnicas (0.4 a 0.6 mg) No ocurren cambios de la presin arterial o del gasto cardiaco. Las dosis mayores de atropina origina taquicardia progresivamente creciente, al bloquear los receptores M2 del marcapaso nodal SA. La frecuencia cardiaca en reposo aumenta en cerca de 35 a 40 latidos por minuto en varones jvenes que reciben 2 mg de atropina por va intramuscular. La disminucin de la frecuencia cardiaca es mayor con dosis bajas de escopolamina (0.1 o 0.2 mg) que con atropina. La dosis adecuada de atropina puede abolir muchos tipos de retardo cardiaco vagal reflejo o asistolia; ejemplo, por inhalacin de vapores irritantes, estimulacin del seno carotdeo, presin sobre los globos oculares, estimulacin peritoneal o inyeccin de material de contraste durante cateterismo cardiaco. Previene o interrumpe de manera repentina la bradicardia o la asistolia causadas por colinsteres, el paro cardiaco por estimulacin elctrica del vago. La atropina disminuye el grado del bloqueo cardiaco de segundo grado (ejemplo bloqueo de Wenckebach), en los cuales la actividad vagal es un factor causal (como sucede en caso de intoxicacin por digital). En pacientes con bloqueo cardiaco completo, la atropina puede incrementar la frecuencia idioventricular; en otros, sta se estabiliza. La atropina y escopolamina mejoran el estado clnico de los pacientes que tienen infarto incipiente de miocardio, alivia la bradicardia sinusal grave o el bloqueo AV. Circulacin. A dosis clnica, la atropina contrarresta por completo la vasodilatacin

perifrica y la disminucin aguda de la presin arterial que producen los colinsteres. Las cantidades toxicas de atropina, y dosis teraputicas, dilatan los vasos sanguneos cutneos, enrojecimiento. Vas respiratorias. Los alcaloides de la belladona inhiben las secreciones de nariz, boca, faringe y bronquitis y, desecan las mucosas de las vas respiratorias. Cuando la secrecin es excesiva y es la base para el empleo de atropina y escopolamina en la premedicacin preanestsica. La depresin de la secrecin mucosa y la inhibicin de la depuracin mucociliar son efectos adversos indeseables de la atropina en pacientes con enfermedad de vas respiratorias. Los antagonistas muscarnicos tienen eficacia contra la broncoconstriccin producida por frmacos parasimpaticomimticos como metacolina y anticolinesterasas. Antagonizan en parte la broncoconstriccin inducida por histamina, bradicinina y prostaglandina. La habilidad para bloquear efectos broncoconstrictores de los mediadores inflamatorios que se liberan durante las crisis de asma, constituye la base para el empleo de agentes anticolinrgicos, junto con agonistas (-adrenrgicos, en el tratamiento de esta enfermedad. Tubo digestivo. Las acciones de los antagonistas de los receptores muscarnicos en estmago e intestino culmin en su empleo como agentes antiespasmdicos en el control de inhibe slo de manera incompleta los efectos de los impulsos vgales. La sinapsis intestinal est inervada por fibras vgales preganglionares. Los antagonistas de los receptores de histamina H2 selectivos, y los antagonistas de los receptores muscarnicos M1 selectivos, han sustituido a la atropina y a otros antagonistas no selectivos como inhibidores de la secrecin de cido. Secrecin. La secrecin salival es muy sensible a la inhibicin por los antagonistas de los receptores muscarnicos, que pueden abolir por completo la abundante secrecin acuosa inducida de manera parasimptica. La boca se seca, y quiz se torne difciles la deglucin y el habla. Los antagonistas de los receptores muscarnicos reducen tambin la secrecin gstrica. Motilidad. Los alcaloides de la belladona tiene efectos sobre la motilidad del tubo digestivo. Manifiesta el control motor parasimptico predominante del intestino. Las dosis teraputicas de atropina producen efectos inhibidores y prolongados sobre la actividad motora de estmago, duodeno, yeyuno, leon y colon, que se caracteriza por disminucin del tono, de la amplitud y de la frecuencia de las contracciones peristlticas. Se requieren dosis grandes para producir esta inhibicin. La atropina bloquea con eficacia el exceso de actividad motora del tubo digestivo.

Otros tipos de msculo liso. Vas urinarias. La atropina (1.2 mg por va intravenosa) dilata pelvis renal, clices, urteres y vejiga e incrementa la visibilidad de los riones. La atropina disminuye el tono y la amplitud normal de las contracciones de urter y vejiga y a menudo elimina la intensificacin del tono ureteral inducida por frmacos. Vas biliares. La atropina ejerce una accion antiespasmdica leve sobre la vescula biliar y los conductos biliares en el ser humano. Este efecto no suele bastar para superar o impedir el espasmo y el incremento de la presin de los conductos biliares que inducen los opiides. Los nitritos son ms eficaces que la atropina a este respecto. tero. La atropina y escopolamina tienen por lo general efectos insignificantes sobre el tero humano. Glndulas sudorparas y temperatura. Las dosis pequeas de atropina o escopolamina inhiben la actividad de las glndulas sudorparas, y la piel se torna caliente y seca. La sudoracin puede deprimir lo suficiente para que se eleve la temperatura corporal. En lactantes y nios pequeos, dosis moderadas de alcaloides de la belladona pueden inducir fiebre por atropina. Absorcin, destino y eliminacin. Los alcaloides de la belladona se absorben con rapidez en el tubo digestivo. Ingresan a la circulacin cuando se aplican de manera local en las superficies mucosas del cuerpo. Es limitada la absorcin por la piel intacta. La atropina tiene una vida media cercana a cuatro horas; el metabolismo heptico se encarga de la eliminacin de cerca de la mitad de la dosis, y la parte restante se excreta sin cambios por la orina. Intoxicacin por antagonistas de los receptores muscarnicos y otros frmacos anticolinrgicos. La ingestin deliberada o accidental de alcaloides de la belladona o de frmacos con propiedades atropnicas es una causa de intoxicacin o envenenamiento. Agentes de bloqueo de los receptores H1 de la histamina, fenotiazinas y antidepresores tricclicos tienen actividad de bloqueo de los receptores muscarnicos y, pueden producir sndromes que incluyen aspectos de la intoxicacin con atropina. Entre los antidepresores tricclicos, protriptilina y amitriptilina son los antagonistas ms potentes de los receptores muscarnicos. Se dan dosis teraputicas mucho ms altas que la dosis eficaz de atropina, con frecuencia se observan efectos antimuscarnicos. Lactantes y nios pequeos son sensibles a los efectos txicos de los frmacos atropnicos. Casos de intoxicacin en infantes han sido resultado de instilacin

conjuntival de frmacos atropnicos para la refraccin oftlmica y en busca de otros efectos oculares. Se ha informado, en adultos, delirio o psicosis toxicas, despus de la instilacin de gotas oftlmicas de atropina. En pediatra casos de intoxicacin o envenenamiento con los compuestos de difenoxilato y atropina (Lomotil) que se emplean para tratar la diarrea. La depresin y el colapso circulatorio son manifestaciones slo cuando la intoxicacin es grave; disminuye la presin arterial, la respiracin se vuelve insuficiente y sobreviene peligro de muerte por insuficiencia respiratoria despus de un periodo de parlisis y coma. Sugiere l diagnostico de intoxicacin por atropina la parlisis generalizada de los rganos inervados por los nervios parasimpticos. Confirmar el diagnostico, puede emplearse la anticolinesterasa fisostigmina a la dosis de 1 mg en inyeccin intramuscular. Si no sobrevienen salivacin, sudacin e hiperactividad intestinal caractersticas, ser casi segura la intoxicacin por atropina. En el tratamiento sintomtico, la fisostigmina frmaco razonable. La inyeccin intravenosa lenta de 1 a 4 mg de fisostigmina (0.5 mg en nios) elimina con rapidez el delirio y el coma causados por las grandes dosis de atropina. En ocasiones se requieren dosis de repeticin. No deben administrarse fenotiazinas, porque su accion antimuscarnica tiende a intensificar la toxicidad. Quiz se requiera respiracin artificial. Las bolsas de hielo y las fricciones con alcohol ayudan a reducir la fiebre. SUSTITUTIVOS SINTTICOS Y SEMISINTETICOS DE LOS ALCALOIDES DE LA BELLADONA Los compuestos con estructuras de amonio cuaternario se absorben mal, y de manera errtica, despus de la administracin oral. Es mala su preparacin para la conjuntiva, tiene poca utilidad en oftalmologa. Carecen de efectos centrales, no cruza la barrera hematoenceflica. La actividad de bloqueo ganglionar (nicotnica) y la de bloqueo muscarnico es mayor en compuestos del amonio cuaternario que en aminas terciarias, pueden ocurrir efectos adversos atribuibles al bloqueo ganglionar, como impotencia e hipotensin postural. Los compuestos del amonio cuaternario tienen un efecto relativamente mayor en la actividad gastrointestinal, y las dosis necesarias para tratar los trastornos del tubo digestivo se toleran. Por lo comn controlan la secrecin gstrica o la motilidad gastrointestinal. Ipratropio. El bromuro de ipratropio es un compuesto del amonio cuaternario. Propiedades farmacolgicas. Este frmaco produce efectos semejantes a los de la atropina cuando se administra por va parenteral. Tales efectos consisten en

broncodilatacin, taquicardia e inhibicin de la secrecin salival. Un poco ms potente que la atropina, el ipratropio carece de efecto apreciable sobre el SNC y tiene mayores efectos inhibidores de la transmisin ganglionar. Una propiedad es la falta relativa de accion sobre la depuracin mucociliar. El empleo de ipratropio en enfermedad de vas respiratorias se evite tanto que se incremente la acumulacin de secreciones en vas respiratorias inferiores. Cuando se administra en cantidades superiores a la recomendada, ocurren muy pocos cambios o ninguno en frecuencia cardiaca, presin arterial, funcin vesical, presin intraocular o dimetro pupilar. Resultado de la absorcin muy ineficaz desde los pulmones o el tubo digestivo. En individuos normales, la inhalacin de ipratropio puede generar una proteccin virtual completa contra la broncoconstriccin que origina la inhalacin subsecuente de sustancias como dixido de azufre, ozono, cido ctrico nebulizado o humo de cigarrillo. Sin embargo, queda menos protegidos los pacientes con asma o hiperreactividad bronquial demostrable. La principal aplicacin del ipratropio est en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica; es menos eficaz en la mayora de los pacientes asmticos. Absorcin, destino y eliminacin. Se absorbe menos de 1% de la dosis inhalada. Se deglute cerca de 90% de la dosis; el frmaco no se absorbe y aparece en el excremento. La escasa proporcin absorbida desaparece del plasma con una vida media de casi tres horas. Suelen desarrollarse reacciones mximas en plazo de 30 a 90 min, y los efectos importantes pueden persistir durante ms de cuatro horas. Metilbromuro de escopolamina. Es un derivado del amonio cuaternario de la escopolamina. Menos potente que la atropina y se absorbe mal; sin embargo, su accion es ms prolongada, y la dosis oral ordinaria (2.5 mg) acta durante seis a ocho horas. Su empleo se ha limitado a las enfermedades del tubo digestivo. Met bromuro de homatropina. Es el derivado cuaternario de la homatropina. Menos potente que atropina, y su finalidad es aliviar el espasmo gastrointestinal. Metantelina. (Banthine) Las dosis altas pueden generar impotencia. Las dosis toxicas pueden paralizar la reaccin por bloqueo neuromuscular. Se han observado inquietud, euforia, fatiga o, casi nunca, crisis psicticas agudas. Los efectos de una dosis teraputica (50 a 100mg) duran seis horas. Manifestaciones toxicas adicional es la aparicin ocasional de erupciones cutneas, entre ellas dermatitis exfoliativa. Propantelina. (pro-banthine) Las dosis muy altas bloquean la unin neuromuscular

esqueltica. La dosis clnica ordinaria (15 mg) acta durante cerca de seis horas. Otros compuestos. Otros frmacos son metilbromuro de anisotropina (Valpine), bromuro de clinidio (Quarzan; tambin en combinacin con clordiazapxido como Libras) glucopirrolato (Robinul); yoduro de isopropamida (Darbid), bromuro de mepenzolato (Cantil) y cloruro de tridihexitilo. Antagonistas de los receptores muscarnicos de aminas terciarias Algunos frmacos son de utilidad particular en oftalmologa; se incluyen l, bromhidrato de homatropina (Isopto Homatropine), clorhidrato de ciclopentolato (Cyclogyl) y tropicamida (Mydriacyl). Estas sustancias son preferidas por su accion ms breve. Los antagonistas de los receptores muscarnicos de aminas terciarias logran acceso al SNC y, por tanto, se recurre para tratar el parkinsonismo y los efectos adversos extrapiramidales de los frmacos antipsicticos. Los compuestos que se emplean en estos trastornos son mesilato de benztropina (Cogentin) y clorhidrato de trihexifenidato (artane). Las aminas terciarias que se emplean por sus propiedades antiespasmdicas son clorhidrato de diciclomina (Bentyl), clorhidrato de oxifenciclamida (Daricon), clorhidrato de flavoxato (urispas) y cloruro de oxibutinina (Ditropan). Los dos ltimos estn indicados en trastornos urolgicos. Estos productos parecen ejercer cierto efecto relajante directo inespecfico sobre el msculo liso. A dosis teraputicas disminuye el espasmo de tubo digestivo, vas biliares, reter y tero. Antagonistas selectivos de los receptores muscarnicos La pirenzepina es un frmaco tricclico. Tiene selectividad por receptores muscarnicos M1. La tlenzepina es de mayor potencia y una selectividad semejante por los receptores muscarnicos M1 Ambos frmacos se emplean en el tratamiento de la lcera pptica. Con dosis teraputicas de pirenzepina, hay incidencia baja de boca seca y visin borrosa. No se observan efectos centrales. En algunos estudios se ha demostrado, que pirenzepina y tlenzepina tienen valor teraputico en la bronquitis obstructiva crnica. APLICACIONES TERAPUTICAS DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS Estos antagonistas se han empleado en gran variedad de situaciones clnicas, sobre todo

para inhibir efectos de actividad del sistema nervioso parasimptico. La limitacin del uso suele ser el fracaso en lograr las reacciones teraputicas deseadas sin efectos adversos concomitantes. Tubo digestivo. Los antagonistas de los receptores muscarnicos solan ser los mas utilizados en el tratamiento de la lcera pptica. Estos compuestos pueden reducir la motilidad gstrica y la secrecin de cido por l estmago, las dosis antisecretoras producen efectos adversos intensos, como boca seca, prdida de la acomodacin visual, fotofobia y dificultad para orinar. El empleo de antagonistas del receptor H2 de la histamina y de la bomba de protones ha mejorado la teraputica de la lcera pptica. Estos productos producen pocos efectos indeseables, los ms adecuados para inhibir la secrecin de cido gstrico. Los estudios indican que la pirenzepina (100 a 150 mg al da) producen, el mismo porcentaje de cicatrizacin de lceras duodenales que los bloqueadores H2 cimetidina o ranitidina; puede ser tambin eficaz para prevenir la recurrencia de lceras. Los estudios han demostrado que pirenzepina es ms potente para inhibir la secrecin de cido gstrico que se produce por los estmulos neurales. Se utilizan a menudo antagonistas de los receptores muscarnicos en el tratamiento del sndrome de colon irritable. Con frmacos del tipo de la atropina, se controlan la hipermotilidad intestinal y el aumento de la frecuencia de las evacuaciones que acompaan a la administracin de agentes antihipertensores, como guanetidina. Quiz reaccione al tratamiento de este tipo la diarrea que en ocasiones acompaa a los trastornos irritativos de la parte baja del intestino, como las disenteras leves y la diverticulitis. La respuesta es mala en alteraciones mas graves, como disenteras por salmonelas, colitis ulcerosa y enteritis regional. Los alcaloides de la belladona y sintticos son muy eficaces para reducir la salivacin excesiva, como la que ocurre en la intoxicacin con metales pesados y el parkinsonismo. Tambin tiles para bloquear la salivacin en pacientes incapaces de deglutir a causa de obstruccin esofgica por tumores o estrecheses. Aplicaciones en oftalmologa. Se logran efectos limitados para producir midriasis y ciclopleja. No se logra la ciclopleja sin idriasis. los midriticos de la belladona se pueden combinar con miticos para romper las adherencias entre iris y cristalino, o para prevenir su desarrollo. Cuando se requiere ciclopleja completa, se prefieren sustancias como atropina o escopolamina. Vas respiratorias. La atropina y otros alcaloides de la belladona y sus sustitutivos

reducen la secrecin de las vas respiratorias superiores como inferiores. Este efecto sobre la nasofaringe puede brindar cierto alivio sintomtico a la rinitis aguda que conlleva coriza o fiebre del heno. Los antihistamnicos empleados en contra el resfriado se deba a sus propiedades antimuscarnicas. Los alcaloides de la belladona pueden inducir dilatacin bronquial. Parecen tener efectos con la bronquitis crnica o el enfisema. Cuando se administran por va general, los antagonistas de los receptores muscarnicos reduce el volumen de la secrecin bronquial, lo cual da disminucin de la fluidez y espesamiento de las secreciones residuales. Este material viscoso es difcil de retirar del rbol respiratorio, y puede obstruir el flujo de aire y predisponer a infeccin. El bromuro de ipratropio puede ser til como broncodilatador en nebulizaciones en caso de exacerbacin aguda del asma, siempre se debe dar junto con un agonista (adrenrgico. Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de los antagonistas de los receptores muscarnicos tienen aplicacin clnica limitada. Por lo general, se emplean en unidades de cuidados coronarios para intervenciones breves. La atropina es un antdoto especfico del colapso cardiovascular. Se emplea tambin para antagonizar la disminucin vagal de la frecuencia cardiaca. La atropina puede ser til en la teraputica inicial de pacientes que sufren infarto agudo del miocardio en quienes el tono vagal excesivo produce bradicardia sinusal o nodal. La bradicardia sinusal es la arritmia que ms se observa durante el infarto agudo de miocardio, sobre todo el de las paredes inferiores o posterior. La atropina previene el deterioro, al restablecer la frecuencia cardiaca a un nivel suficiente para conservar el estado hemodinmico suficiente, y eliminar el bloqueo nodal AV. La posologa debe ajustarse con mucho cuidado; las dosis demasiado bajas pueden producir bradicardia paradjica, en tanto que las excesivas producirn taquicardia que puede extender el infarto al incrementar la demanda miocrdica de oxgeno. Sistema nervioso central. Durante muchos aos, los nicos frmacos tiles para el tratamiento del parkinsonismo eran los alcaloides de la belladona y, a continuacin, los sustitutivos sintticos de aminas terciarias. En la actualidad, la teraputica consiste en administrar levodopa o junto con carbidopa, pero en algunos pacientes puede requerirse tratamiento alternativo o concurrente con antagonistas de los receptores muscarnicos. La instalacin de una dosis baja del antagonista muscarnico tropicamida en los ojos de los sujetos con probable enfermedad de Alzheimer pone de manifiesto hipersensibilidad notable para la dilatacin pupilar (Cinto y col., 1994). Inexplicable detector de la enfermedad. Los alcaloides de la belladona primeros frmacos que se emplearon para prevenir cinetosis (mal del viajero). La escopolamina es el agente profilctico ms eficaz para

tratar exposiciones breves (cuatro a seis horas) a movimientos intensos, y de hasta varios das. Todos los frmacos empleados para la cinetosis deben administrarse de manera profilctica; menos eficaces despus que se desarrolla nuseas o vmito. Aplicaciones en anestesia. Los alcaloides de la belladona se emplearon a menudo para inhibir la salivacin y las secreciones excesivas de las vas respiratorias, inducidas por la administracin de anestsicos generales; era til su accin broncodilatadora concomitante. A menudo se da atropina para prevenir los reflejos vgales inducidos por la manipulacin quirrgica de los rganos viscerales. Vas gastrourinarias. Se ha utilizado atropina con un opiide para tratar el clico renal, con la esperanza de que relaje al msculo liso ureteral. Los alcaloides de la belladona y diversos sustitutivos sintticos pueden disminuir la presin intravesical, incrementar la capacidad de la vejiga, y reducir la frecuencia de las contracciones, al antagonizar el control parasimptico. S a tomado como base para el empleo de estos compuestos en caso de enuresis en nios, sobre todo cuando se pretende lograr un incremento progresivo de la capacidad vesical para reducir la frecuencia urinaria en caso de parapleja espstica, y para incrementar la capacidad de la vejiga en trastornos en que la irritacin ha originado hipertonicidad. CAPITULO 8 ANTICOLINESTERASAS Sustancias que prolongan la existencia de la acetilcolina despus de su descarga desde las terminaciones nerviosas colinrgicas. Tales sustancias inhiben a la acetilcolinesterasa, que se concentra en regiones sinpticas y es la causa de la hidrlisis rpida de la acetilcolina. Las anticolinesterasas tienen utilidad teraputica para tratar el glaucoma y otras indicaciones oftalmolgicas, facilitar la motilidad gastrointestinal y vesical, e influir en la actividad a nivel de la unin neuromuscular del msculo estriado, en la miastenia grave, en la enfermedad de Alzheimer. Los frmacos que inhiben a la AChE se denominan anticolinesterasas (anti-ChE) y hacen que se acumule ACh a nivel de los sitios receptores colinrgicos y, pueden producir efectos equivalentes a la estimulacin excesiva de los receptores colinrgicos a lo largo de los sistemas nerviosos central y perifrico. Antes de la Segunda Guerra Mundial, slo se conocan agentes anti-ChE reversibles, ejemplo, fisostigmina.

Historia. La fisostigmina, llamada tambin eserina, es un alcaloide del Calabar o nuez de ordala, semilla cruda desecada de Physostigma venenosum. El haba de Calabar, llamada tambin nuez de Esre o nuez de Etu Esre, era empleada por las tribus de frica Occidental como veneno de ordala en sus ritos de brujera . Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro, y lo denominaron fisostigmina. Laqueur fue el primero en dar aplicacin teraputica a este frmaco en 1877 para tratar el glaucoma. Otros iniciaron investigaciones de steres fenlicos sustituidos de los cidos alquilcarbmatos. La neostigmina, fue incluida en la teraputica en 1931 por su accion estimulante del tubo intestinal. Se informo su eficacia en el tratamiento asintomtico de la miastenia grave. Tras la sntesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952) defini los requisitos estructurales para la actividad insecticida. Otros compuestos, el paratin (un fosfotionato) se convirti en el insecticida ms utilizado en esta clase, y el malatin. Entre los que hoy se emplean como insecticidas estn el 1-naftil N-metilcarbamato (carbaril; Sevin) y el 2-isoproxifenil N-metilcarbamato (Baygn; Baron, 1991). Mecanismo de accion de los inhibidores de la AChE. Tres dominios definidos sobre la acetilcolinesterasa constituyen sitios de fijacin para ligandos inhibidores, y las diferencias de especificidad entre la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa. Se fijan inhibidores reversibles, como edrofonio y tacrina, sobre el subsitio de colina en la vecindad del triptfano 86 y del glutamato 202. el edrofonio tiene accion breve, a causa de la reversibilidad de su fijacin a la AChE y a la eliminacin renal rpida. La tacrina es ms hidrfoba, cruza la barrera hematoenceflica con mayor facilidad, y su accion es ms duradera. Otros inhibidores reversibles, como el propidio y la toxina peptdica fasciculina, se fijan al sitio aninico perifrico sobre la acetilcolinesterasa. La AChE hidroliza los frmacos que tienen un enlace estrico carbamoil, como fisostigmina y neostigmina. Tanto la amina cuaternaria neostigmina como la amina terciaria fisostigmina se encuentran como cationes a pH fisiolgico. Los trminos reversible e irreversible reflejan slo diferencias cuantitativas en las tasas de desacilacin de la enzima aclica. Accion en los rganos efectores. Los efectos farmacolgicos de los agentes anti-ChE se deben a la prevencin de la hidrlisis de la ACh por la AChE en sitios de transmisin colinrgica. Se acumula transmisor, y se intensifica la reaccin a la ACh que se libera por los impulsos colinrgicos o se descarga de manera espontnea desde la terminacin nerviosa. A esta accion se pueden atribuir los efectos agudos de las dosis moderadas de

los agentes organofosforados, como el DFP. Entre los agentes anti-ChE clsicos, la fisostigmina, amina terciaria, estimula receptores nicotnicos. Los compuestos anti-ChE del amonio cuaternario tienen acciones directas en sitios receptores colinrgicos como agonistas y como antagonistas. Ejemplo, efectos de la neostigmina sobre la mdula espinal y la union neuromuscular. Inhibidores del carbamato reversibles. Los frmacos de esta clase que tienen inters teraputico. Fisostigmina, Edrofonio, Neostigmina, Piridostigmina, Demecario y Ambenonio. Compuestos organofosforados. De los inhibidores de la colinesterasa, es posible una gran variedad de sustitutivos: R1 y R2 pueden ser grupos alquilo, alcoxilo, ariloxilo, amido, mercaptano o de otros tipos, y X, el grupo de salida, una base conjugada para un cido dbil, se encuentra como grupo halido, cianido, tiocianato, fenoxilo, tiofenoxilo, fosfato, tiocolina o carbocilato. El DFP, compuesto mejor estudiado, como resultado de la valoracin toxicolgica durante la Segunda Guerra Mundial. Produce inactivacin irreversible de AChE y otras esterasas, por alquilfosforilacin. Su gran solubilidad en lpidos, su peso molecular bajo y su volatilidad facilitan la inhalacin, la absorcin transdrmica y la penetracin en el sistema nervioso central (SNC). Los gases nerviosos, tabn, sarn y somn, se encuentran entre los agentes txicos sintticos ms potentes; son letales para los animales a dosis mucho menores de 1 mg. A causa de su baja volatilidad y su estabilidad en solucin acuosa, el paratin (Teln, Folidol, Niran) se us como insecticida. Sus efectos txicos agudos o crnicos han impedido su aplicacin agrcola. El paratin es inactivo para inhibir a la AChE in vitro. La sustitucin de azufre por oxgeno se efecta predominantemente en hgado. El paratin ha causado ms casos de intoxicacin accidental y muerte que cualquier otro compuesto rgano fosforado. Otros insecticidas que poseen la estructura fosforotionato se utilizan para aplicaciones en el hogar, el jardn y la agricultura. Entre ellos estn dimpilato (diazinon), fentin y clorpirifos. El malatin (Chemation, Mala-spray) requiere sustitucin de un tomo de azufre por oxgeno in vivo. Este insecticida se puede eliminar mediante la hidrlisis del enlace ster carboxlico por accin de la carboxilesterasa plasmtica. La dosis letal para el mamfero es de casi 1 g/kg. La exposicin de la piel da por resultado la absorcin general de fraccin pequea (90%) La vida media se aproxima a 12 horas, y su accin puede extenderse mas all de 18 horas. Se puede tomar una vez al da para controlar la hipertensin. Por la orina se excreta sin cambios 10%.

Doxazosina. Agonista altamente selectivo de los receptores (1-adrenrgicos. La vida media es de 10 a 20 horas, y su accin puede extenderse hasta por 38 horas. La biodisponibilidad y la exencin de doxazosina y prazosina son semejantes. Trimazosina. La biodisponibilidad, la vida media en plasma (tres horas) y el metabolismo es semejante a los de la prazosina. Las dosis teraputicas son 10 a 50 veces ms altas que las de prazosina, muy selectivo de los receptores (1-adrenrgicos. Las dosis altas pueden producir vasodilatacin. Efectos adversos. Es el llamado fenmeno de primera dosis; en ocasiones se observan hipotensin postural notable y sincope 30 a 90 min luego de tomar la dosis inicial. En ocasiones, han ocurrido crisis de sincope con el incremento rpido, o cuando se aade un segundo medicamento antihipertensor. No estn claros los mecanismos causales de estas reacciones hipotensivas. El riesgo del fenmeno de primera dosis se vuelve mnimo al limitar la dosis inicial a 1 mg a la hora de acostarse con incremento gradual y adicin cuidadosa de otros frmacos antihipertensores. No es frecuente que la aparicin de efectos adversos, como cefalalgia, mareos, somnolencia o nauseas, limite al tratamiento con prazosina. Aplicaciones teraputicas. Se han utilizado prazosina para tratar la hipertensin general primaria. Adems, las catecolaminas son estimulantes poderosos de la hipertrofia del msculo liso y vascular. Insuficiencia cardiaca congestiva. Los efectos de la prazosina a corto plazo se debe a dilatacin de arterias como de venas, lo que origina reduccin de la precarga y de la poscarga. Esto incrementa el gasto cardiaco y reduce la congestin pulmonar. Los pacientes parecen volverse tolerantes al frmaco durante el tratamiento prolongado. No esta claro si esta tolerancia resulta de mecanismos reguladores que promueven la retencin de sal y agua, o de accin farmacolgica. Hiperplasia prosttica benigna. Prazosina reduce la resistencia con vaciamiento vesical alterado a causa de obstruccin prosttico o descentralizacin parasimptico por lesin raqudea. El tratamiento medico administrar antagonistas (-adrenrgicos durante muchos aos. Los antagonistas adrenrgicos (1-selectivos tienen eficacia en la hiperplasia prosttica benigna, por efecto de relajacin del msculo liso en el cuello de la vejiga, la cpsula prosttica y uretra prosttica. Estos frmacos mejoran pronto el flujo urinario. La fenoxibenzamina primer antagonista; sin adrenrgico en la hiperplasia prosttica benigna; sin embargo falta informacin sobre la seguridad de este. Se han utilizado ampliamente y se han estudiado a fondo en pacientes con hiperplasia prosttica benigna los frmacos prazosin, terazosina y alfuzosina. Otros trastornos. A prazosina podra ser til en el tratamiento con angina variante a

causa de vasospasmo coronario. En algunos estudios se indica que la prazosina pueda disminuir la incidencia de vasospasmo de los dedos en enfermedad de Raynaud. Trastornos vasospsticos, disminuye las arritmias ventriculares inducidos por ligadura de la arteria coronaria. Insuficiencia valvular mitral o artica. Alcaloides del cornezuelo del centeno Los primeros compuestos de bloqueo adrenrgico. Propiedades farmacolgicas. Tanto alcaloides naturales como el pptido dihidrogenado producen bloqueo (-adrenrgico. Su accin ms breve que la producida por la fenoxibenzamina, son tambin antagonistas eficaces de 5-HT Los efectos de alcaloides del cornezuelo del centeno se deben a sus acciones en el SNC y a estimulacin directa del msculo liso. Los alcaloides peptdicos del cornezuelo de centeno pueden convertir a la reaccin presora a la adrenalina en una accin depresora. Generan un incremento importante de la presin arterial, resultante de vasoconstriccin perifrica, mas pronunciada en los vasos poscapilares que en los precapilares. Ergotamina, ergonovina vasoconstriccin coronaria, en muchos casos con cambios isqumicos y dolor anginoso concomitante en pacientes con arteriopata coronaria. Suelen inducir bradicardia. Esto se debe a aumento de la actividad vagal. Toxicidad y efectos adversos. La dosis de dihidroergotoxina se encuentra limitada por la ocurrencia de nusea y vmito. La administracin prolongada o excesiva de cualquiera de los alcaloides naturales peptdicos del cornezuelo del centeno puede producir insuficiencia vascular, incluso isquemia del miocardio y gangrena de las extremidades. En presencia de procesos patolgicos vasculares preexistentes o de infeccin. En caos graves es esencial la vasodilatacin inmediata. Aplicaciones teraputicas y preparados. Las principales aplicaciones son: estimulo de la contraccin primaria del tero despus del parto, y alivio del dolor de la jaqueca o migraa. Con fines de diagnostico, la contraccin de las arterias coronarias, y para tratar la hipotensin ortosttica. Antagonistas (-adrenrgicos adicionales Indoramina. Antagonistas (1selectivo competitivo que se ha empleado para tratar la hipertensin. Disminuye la presin arterial, con taquicardia mnima. Reduce la incidencia de crisis del fenmeno de Raynaud.

La biodisponibilidad menor de 30% (con variabilidad considerable), y presenta metabolismo extenso de primer paso. Se excreta poca cantidad sin cambios en la orina, y pueden ser biolgicamente activos algunos de sus metabolitos. La semieliminacin es de casi de cinco horas. Efectos adversos de la indoramina son sedacin, boca seca e insuficiencia de la eyaculacin. Labetatol. Agonista potente del receptor (-adrenrgico. Ketanserina. Antagonista de receptores de 5-HT, bloquea tambin a los receptores (1adrenrgicos. Urapidil. (urapidilo) antagonista adrenrgico (1-selectivo. El bloqueo de los receptores causa de la hipotensin que produce, tiene tambin acciones en el SNC. S metaboliza con amplitud y tiene una vida media de tres horas. Alfuzosina. Derivado de la quinazolina, acta como antagonista adrenrgico (1selectivo competitivo. Hay pruebas que este compuesto podra manifestar selectividad por los receptores (1-adrenrgicos uretrales mas que vasculares. La eliminacin se efecta mediante metabolismo; vida media de casi cinco horas. Eficacia semejante a la de la prazosina para tratar la hiperplasia prosttica benigna; tambin tiene eficacia para disminuir la presin arterial en hipertensos. Bunazosina. Antagonista (1-selectivo. Se ha demostrado que disminuye la presin arterial en hipertensos. Tamsulosina. Antagonista del receptor (1-adrenrgico con eficacia en la hiperplasia prosttica benigna. Yohimbina. (Yocon) antagonista competitivo selectivo de los receptores (2adrenrgicos. Entra con facilidad en el SNC, donde incrementa la presin arterial y la frecuencia cardiaca; fomenta tambin la actividad motora y produce temblores. Es un antagonista de la 5-HT. Fomenta la actividad sexual en la rata macho, y podra beneficiar a algunos pacientes con disfuncin erctil psicgena. Puede ser til tambin para tratar la neuropata diabtica y la hipotensin postural. Neurolpticos. Los compuestos naturales sintticos son antagonistas de los receptores D2 de la dopamina, manifiestan tambin actividad de bloqueo (-adrenrgico. La clorpromazina (cloropromazina) haloperidol y otros del tipo de la fenotiazina y de la

butirofenona producen bloqueo ( importante. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES (-ADRENRGICOS Los antagonistas de los receptores (-adrenrgicos (bloqueadores () eficaces para tratar la hipertensin, la cardiopata isqumica y algunas arritmias. El primer agente fue el dicloroisoproterenol, es un agonista parcial que se considero impeda su aplicacin clnica segura. El propanolol es un antagonista (-adrenrgico competitivo desprovisto de actividad agonista, prototipo contra otros antagonistas (-adrenrgicos. El propanolol tiene afinidad por receptores (1 y (2; es un antagonista (-adrenrgico no selectivo. Compuestos con metoprolo y atenolol tienen cierta afinidad mayor por los receptores (1 que por los (2; ejemplo de antagonistas (1-selectivos. El propanolol es un antagonista puro, y carece de capacidad para activar a los receptores (adrenrgicos. Diversos bloqueadores ( (pindolol y acebutolol) activan a los receptores (, en parte en ausencia de catecolaminas. Aunque la mayor parte de antagonistas (adrenrgicos no bloquean a los receptores (-adrenrgicos, labetalol y carvedilol son ejemplo de que bloquean a los receptores tanto (1 como (. El celiprolol es un frmaco que, siendo antagonista (1-selectivos y agonista (2- selectivos, promueven la vasodilatacin. Propiedades farmacolgicas Los agentes de bloqueo (-adrenrgicos, ejemplo, el bloqueo de los receptores ( tiene poco efecto en el corazn normal en reposo, pero ejerce efectos profundos cuando domina el control simptico del corazn, como sucede durante el ejercicio o el estrs. Aparato cardiovascular. Los principales efectos teraputicos de los antagonistas (adrenrgicos se ejercen en el aparato cardiovascular, disminuyen la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocrdica. La administracin de antagonistas (-adrenrgicos a corto plazo diminuye el gasto cardiaco; la resistencia perifrica aumenta a consecuencia del bloqueo de los receptores (2 vasculares y de los efectos simpticos que activan a los receptores (-adrenrgicos vasculares. A largo plazo de los antagonistas (-adrenrgicos, la resistencia perifrica total retorna a los valores iniciales. Los antagonistas (-adrenrgicos tienen efectos importantes en el ritmo y el automatismo cardiaco; reducen el ritmo sinusal, disminuyen el ritmo espontneo de despolarizacin de los marcapasos ectpicos, vuelven lenta la conduccin en las aurculas y el nodo

auriculoventricular (AV) e incrementan el periodo refractario funcional del nodo AV. Los efectos cardiovasculares de los agonistas (-adrenrgicos son ms evidentes durante el ejercicio dinmico. Los efectos de los antagonistas (-adrenrgicos durante el ejercicio son anlogos en cierto grado a los cambios que se producen con el envejecimiento normal. Los bloqueadores ( tienden a disminuir la capacidad de trabajo; puede atenuar, la activacin del metabolismo de la glucosa y la liplisis que inducen las catecolaminas. Actividad como frmacos antihipertensores. Los antagonistas (-adrenrgicos no producen reduccin de la presin arterial en pacientes normales, disminuyen la presin arterial en sujetos hipertensos. Se han sugerido tres propiedades de algunos antagonistas de los receptores ( como contribuyentes a la vasodilatacin perifrica: bloqueo de los receptores (-adrenrgicos, agonismo de los receptores (-adrenrgicos, y uno o varios mecanismos independientes de los receptores adrenrgicos. Ejemplo, labetalol y carbedilol disminuyen la resistencia perifrica. El saliprolol tiene propiedades vasodilatadoras, lo cual contribuye a la disminucin de la resistencia perifrica. El propanolol y otros antagonistas (-adrenrgicos no selectivos inhiben la vasodilatacin causada por el isoproterenol, y aumentan la reaccin presora a la adrenalina. Importancia en pacientes con feocromocitoma. Esto evita la vasoconstriccin descompensada mediada por los receptores ( que causan la adrenalina secretada por el tumor. Aparato respiratorio. Los antagonistas (-adrenrgicos no selectivos como el propanolol bloquean a los receptores (2-adrenrgicos del msculo liso bronquial. Poco efecto en normales. En pacientes asmticos o con enfermedad pulmonar obstructiva crnica este bloqueo puede producir broncoconstriccin que pone en peligro la vida. Debe emplearse con gran precaucin en pacientes con enfermedades broncospsticas. Efectos metablicos. Los antagonistas (-adrenrgicos modifican el metabolismo de carbohidratos y lpidos. Las catecolaminas promueven la glucogenlisis y movilizan ala glucosa por reaccin a la hipoglucemia. Debe emplearse con gran precaucin en pacientes con diabetes lbil. Los agonistas (-adrenrgicos disminuyen la concentracin plasmtica de K+

Otros efectos. Los antagonistas (-adrenrgicos suprimen el temblor inducido por las catecolaminas. Bloquean la inhibicin de la desgranulacin del mastocito por las catecolaminas, pueden tener efectos en la funcin plaquetaria. ANTAGONISTAS (-ADRENRGICOS QUE NO SON SELECTIVOS DE SUBTIPO Propranolol Es un frmaco til como prototipo. Interacta con igual afinidad con los receptores (1 y (2, carece de actividad simpaticomimtica intrnseca y no bloquea a los receptores (adrenrgicos. Absorcin, destino y eliminacin. El propranolol (clorhidrato de propranolol; Inderal, Ipran) es muy lipfilo y se absorbe casi por completo por la va oral. S metaboliza en el hgado durante su primer paso, solo llega a la circulacin general una proporcin de 25%. Existe gran variacin entre individuos en la depuracin por el hgado; esto contribuye a la enorme variabilidad de las concentraciones plasmticas y contribuye a la gran variedad de dosis. El grado de extraccin heptica del propranolol disminuye al incrementar la dosis. El propranolol tiene un gran volumen de distribucin (4 L/kg) y entra con facilidad en el SNC. Casi 90% del frmaco en la circulacin se encuentra fijo a protenas plasmticas. S metabolza de manera extensa, y la mayor parte de los metabolitos aparecen en la orina. La depuracin del propranolol puede variar con el flujo sanguneo heptico y en caso de enfermedad del hgado. Se han encontrado muy pocas aplicaciones a la vigilancia de las concentraciones plasmticas de propranolol, los puntos clnicos terminales (reduccin de la presin arterial y la frecuencia cardiaca) se detectan con gran facilidad. Vida media en plasma (cerca de cuatro horas), su efecto antihipertensivo es de duracin suficiente para permitir su administracin dos veces al da. El propranolol de liberacin sostenida (Inderal-La) para conservar las concentraciones teraputicas del propranolol en el plasma durante un periodo de 24 horas. Aplicaciones teraputicas. En el tratamiento de la hipertensin y la angina, la dosis oral inicial de propranolol suele ser de 40 a 80 mg/dia. La dosis podr titularse en sentido creciente, hasta que se obtenga la reaccin optima. Para tratamiento de la angina, la dosis se puede incrementar a intervalos de menos de una semana. En hipertensin, quiz no aparezca durante varias semanas la reaccin completa de la hipertensin. Si el propranolol se toma dos veces al da contra la hipertensin, debe medirse la presin

arterial justamente antes de administrar la dosis. El propranolol se puede administrar por va intravenosa en el tratamiento de arritmias que ponen en peligro la vida, o de pacientes sometidos a un procedimiento anestsico. Las dosis ordinarias es de 1 a 3 mg, que se aplica con lentitud (menos de 1 mg/min), con vigilancia cuidadosa y frecuente de la presin arterial, el electrocardiograma y el funcionamiento cardiaco. Si la bradicardia es excesiva se administra atropina para incrementar la frecuencia cardiaca. Nadolol El nadolol (Corgard) antagonista de accin prolongada con afinidad por los receptores (1 y (2-adrnrgicos. Su vida media relativamente larga. Absorcin, destino y eliminacin. El nadolol es muy soluble en agua y se absorbe de manera incompleta en el intestino; su biodisponibilidad es de casi 35%. No s metabolza de manera extensa y se excreta en gran mediada intacto por la orina. La vida media en el plasma es de casi 20 horas. Se administra una sola vez al da. Se puede acumular en los pacientes con insuficiencia renal. Timolol El timolol es antagonista (-adrenrgico no selectivo Absorcin, destino y eliminacin. El timolol (maleato de timolol; Blocadren) se absorbe bien por el tubo digestivo y se somete a metabolismo moderado de primer paso. S metabolza en hgado aparece en la orina una cantidad pequea intacto. La vida media plasmtica es de casi cuatro horas. Pindolol El pindolol (Visken) antagonista (-adrnrgico no selectivo, con actividad simpaticomimtica intrnseca. Moderadamente soluble en lpidos. Puede generar reducciones ms pequeas de la frecuencia cardiaca y la presin arterial en reposo. Absorcin, destino y eliminacin. El pindolol se absorbe casi por completo por la va oral, biodisponibilidad moderadamente alta. Casi el 50% s metabolza por ultimo en hgado. Los metabolitos se conjugan con glucuronato o sulfato antes de su excrecin renal. El resto se elimina sin cambios por orina. Vida media plasmtica es de casi

cuatro horas; su depuracin se reduce en pacientes con insuficiencia renal. Labetalol El labetalol (clorhidrato de labetalol; Normodyne, Transdate) actan como antagonistas competitivos a nivel de los receptores tanto (1 como (-adrenrgicos. El labetalol tiene dos centros pticos, y cuatro diasteremeros. Las acciones del labetalol en los receptores tanto (1 como (-adrenrgicos contribuyen a la disminucin de la presin arterial. El bloqueo de receptor (1 produce relajacin del msculo liso arterial y vasodilatacin en la posicin erecta. El bloqueo (1 contribuye a la disminucin de la presin arterial, en parte al bloquear la estimulacin simptica refleja del corazn. Puede contribuir a la vasodilatacin la actividad simpaticomimtica intrnseca del labetalol a nivel de los receptores (2. El labetalol se encuentra en presentacin oral para el tratamiento de la hipertensin crnica, y en una intravenosa para utilizarse en urgencias antihipertensivas. Se ha relacionado con lesin heptica. Absorcin, destino y eliminacin. El labetalol se absorbe por completo en el intestino, muestra depuracin extensa de primer paso; su biodisponibilidad es de solo 20 a 40%, y muy variable. S metabolza con rapidez y de manera extensa en hgado, por biotransformacin rapidez y de manera extensa en hgado, por biotransformacin oxidativa y glucuronidacin; se encuentra muy poco frmaco sin cambio en orina. La vida media es de casi ocho horas. ANTAGONISTAS ADRENRGICOS (1-SELECTIVOS Metoprolol El metoprolol es un antagonista adrenrgico (1-selectivo carente de actividad simpaticomimtica intrnseca. Absorcin, destino y eliminacin. El metoprolo (tartrato de metoprolol; Lopressor) se absorbe casi por completo por la va oral, biodisponibilidad es relativamente baja 40% a causa del metabolismo de primer paso. Concentraciones plasmticas varan con amplitud (hasta 17 veces). El metoprolol s metabolza en grado extenso por accin del sistema de la monooxigenasa heptica, y solo se recupera sin cambios de la orina 10%. La vida media es de tres a cuatro horas.

Aplicaciones teraputicas. La dosis inicial para el tratamiento de la hipertensin es de 100 mg/da, se puede incrementar a intervalos semanales hasta que se logra reduccin optima de la presin arterial. En general se utiliza repartido en dos dosis para el tratamiento de la angina estable. Se cuenta con una presentacin intravenosa de tartrato de metoprolol para la teraputica inicial de los pacientes con infarto agudo del miocardio. En las personas que manifiestan intolerancia grave, ser necesario interrumpir el tratamiento. El metoprolol esta contraindicado para el tratamiento de infarto agudo del miocardio en sujetos con frecuencia cardiaca menor de 45 latidos por minuto, bloqueo cardiaco mayor que el de primer grado (intervalo P-R de 0.24 s o ms), presin sistlica menor de 100 mm Hg o insuficiencia cardiaca de moderada a grave. Atenolol El atenolol (Tenormin) antagonista (1-selectivo carente de actividad simpaticomimtica intrnseca. Su vida media es un poco ms larga que la del metoprolol. Absorcin, destino y eliminacin. Se absorbe de manera incompleta (casi 50 %). Se excreta sin cambios por la orina y su semieliminacin es de cinco a ocho horas. Se acumula en pacientes con insuficiencia renal, la posologa debe ajustarse en aquellos con una depuracin de creatinina menor de 35 ml/min. Aplicaciones teraputicas. La dosis inicial en el tratamiento de la hipertensin suele ser de 50 mg/da, administrados en una sola toma. La dosis diaria se puede incrementar a 100 mg. Se ha demostrado la eficacia, en combinacin con un diurtico, en pacientes ancianos con hipertensin sistlica aislada. Esmolol Es un antagonista (1-selectivo de accin muy breve. Tiene poca o ninguna actividad simpaticomimtica intrnseca y carece de acciones de estabilizacin de membrana. Absorcin, destino y eliminacin. El esmolol (clorhidrato de esmolol; Brevibloc) con vida media de casi ocho minutos y un volumen de distribucin de casi 2 L/Kg Puede tener efectos hipotensivos sobresalientes en sujetos normales. El esmolol se emplea en situaciones urgentes en donde se justifica el inicio inmediato del bloqueo de los receptores (-adrenrgicos, se administra una dosis de saturacin, seguida de administracin continua de solucin intravenosa. Si no se observa un efecto teraputico adecuado en plazo de cinco minutos, se repite la dosis de saturacin, seguida

de administracin de sostn a un ritmo ms rpido. Acebutolol El acebutolo es agonista adrenrgico (1-selectivo. Absorcin, destino y eliminacin. El acebutolol (clorhidrato de acebutolol; Sectral) se absorbe bien, s metabolza hasta convertirse en metabolito activo, diacetolol. La vida media de casi tres horas, del diacetolol es de ocho a 12 horas; se excreta por la orina. Aplicaciones teraputicas. La dosis inicial en hipertensin suele ser de 400 mg/da; en una sola dosis, quiz se requiera repartirlo en dos dosis para el control de la presin arterial. Reacciones optimas con dosis de 400 a 800 mg/da (limites de 200 a 1 200 mg). El frmaco debe administrarse dos veces al da para el tratamiento de las arritmias ventriculares. EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES Los efectos adversos ms frecuentes de los antagonistas (-adrenrgicos son consecuencias farmacolgicas del bloqueo de los receptores (. Aparato cardiovascular. Los antagonistas (-adrenrgicos inducen insuficiencia cardiaca congestiva. El bloqueo (-adrenrgicos puede generar o exacerbar la insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca compensada, infarto agudo del miocardio o cardiomegalia. La bradicardia es una reaccin normal al bloqueo (-adrenrgicos. Se requiere precaucin particular en sujetos que estn tomando otros frmacos, como verapamil o diversos antiarrtmicos Algunos pacientes se quejan de extremidades fras mientras toman antagonistas (adrenrgicos. La interrupcin repentina de la administracin de antagonistas (-adrenrgicos despus de tratamiento prolongado puede agravar la angina e incrementar el riesgo de muerte repentina. Funcin pulmonar. Un efecto adverso muy importante de los antagonistas (-adrenrgicos es el causado por el bloqueo de los receptores (2 en el msculo liso bronquial. (promueven la broncodilatacin en pacientes con broncospasmo) y los bloqueadores ( pueden causar un incremento de la resistencia de las vas respiratorias que pone en

peligro la vida de estos pacientes. Sistema nervioso central. Los efectos adversos de los antagonistas (-adrenrgicos relacionados con el SNC consisten en fatiga, trastornos del sueo (incluso insomnio y pesadillas) y depresin. Metabolismo. Los antagonistas (-adrenrgicos deben emplearse con gran precaucin en los diabticos; en ellos suelen ser preferibles los agentes (1-selectivos. Los antagonistas (-adrenrgicos incrementan la concentracin de los triglicridos plasmticos. Efectos diversos. Estreimiento, diarrea o indigestin, son sntomas que aparecen con escasa frecuencia. Sobre dosificacin. Manifestaciones de intoxicacin por antagonistas (-adrenrgicos depende de las propiedades del frmaco. Se pueden presentar hipotensin, bradicardia, tiempos largos de conduccin AV y complejo QRS ensanchados. Pueden ocurrir convulsiones, depresin o ambas cosas. Es infrecuente la hipoglucemia, y poco habitual el broncospasmo. La bradicardia importante debe tratarse al principio con atropina. Interacciones farmacolgicas. Se han observado interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas entre los compuestos de bloqueo (-adrenrgicos y otros frmacos. Sales de aluminio, colestiramina y colestipol pueden disminuir la absorcin de los bloqueadores (. Frmacos como fenitoina, rifampina y fenobarbital, el tabaquismo, inducen enzimas de biotransformacin hepticas y pueden disminuir las concentraciones plasmticas de los antagonistas (-adrenrgicos (ejemplo, propranolol). La cimetidina e hidralazina pueden incrementar la biodisponibilidad de los compuestos como el propranolol y el metoprolol, al alterar el flujo sanguneo heptico. La indometacina y otros frmacos antiinflamatorios no esteroides pueden oponerse a los efectos antihipertensivos de los antagonistas (-adrenrgicos. APLICACIONES TERAPUTICAS Enfermedades cardiovasculares Los antagonistas (-adrenrgicos se utilizan ampliamente para tratar la hipertensin y la angina. Tambin para tratar las arritmias supraventriculares y ventriculares. Los antagonistas (-adrenrgicos para tratar el infarto agudo del miocardio y prevenir las recurrencias. La administracin intravenosa de antagonistas (-adrenrgicos, como metoprolol o atenolol, durante las fases incipientes del infarto agudo del miocardio puede disminuir la

mortalidad en casi 10%. Los antagonistas (-adrenrgicos, en particular el propranolol, se emplea para tratar la cardiomiopata obstructiva hipertrfica, til para aliviar la angina, las palpitaciones y sincope. Los bloqueadores ( se emplean con frecuencia en el tratamiento medico del aneurisma artico disecante agudo; su utilidad se debe a la reduccin de la fuerza de la contraccin miocrdica. El nitroprusiato es una alternativa. Se emplean antagonistas (adrenrgicos para combatir las arritmias en enfermos con feocromocitoma. Es muy importante iniciar el tratamiento con un bloqueador de los receptores ( antes de administrar un antagonista. Otras aplicaciones. Los antagonistas (-adrenrgicos controlan muchos de los signos y sntomas cardiovasculares del hipertiroidismo y son auxiliares tiles en el tratamiento definitivo. Propranolol, timolol y metoprolol son eficaces en la profilaxia de la jaqueca o migraa. Los antagonistas (-adrenrgicos disminuyen la presin intraocular, para tratar el glaucoma, hay que emplearlo con mucho cuidado en paciente con glaucoma. CAPITULO 11 AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE 5-HIDROXITRIPTAMINA La 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) se ha reconocido como efector en diversos tipos de msculo liso y, como medicamento que fomenta la agregacin plaquetaria y como neurotransmisor del sistema nervioso central (SNC). La 5-HT se encuentra en grandes concentraciones en las clulas enterocromafines de todo el tubo digestivo, las plaquetas y regiones especificas del SNC. Fuentes y propiedades qumicas. La 5-HT, se encuentra distribuida con amplitud en los reinos animal y vegetal. Se encuentra en vertebrados, tunicados, moluscos, artrpodos y celenterados, y en frutas y semillas. Tambin se halla en venenos, entre ellos la ortiga ordinaria y avispas y escorpiones. Diversos congneres sintticos o naturales de la 5-HT manifiestan grados variables de actividad. Alteran la conducta y capacidad de causar conductas psicticas. La melatonina es la indolamina principal de la glndula pineal (epfisis), en sntesis se encuentra bajo el control de factores externos, entre ellos la luz

ambiente. La melatonina induce aclaramiento de la pigmentacin de las clulas cutneas y suprime las funciones ovricas. Puede influir en los ritmos biolgicos y parece promisoria en tratamiento de trastornos temporales de estos ritmos biolgicos, consecutivos a viajes areos a gran velocidad a travs de varios meridianos terrestres (jet lag) y otros trastornos del sueo. Sntesis y metabolismo. La 5-HT se sintetiza por una va de dos etapas a partir del aminocido esencial triptfano. La captacin activa de triptfano es la primera etapa en la sntesis de 5-HT en el cerebro. La va metablica principal de la 5-HT abarca a la monoaminooxidasa (MAO), con formacin de cido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA), que constituye casi 100% del metabolismo de la 5-HT en el cerebro. El 5-HIAA del cerebro y de los tipos perifricos de almacenamiento y metabolismo de la 5-HT se excreta en la orina junto con pequeas cantidades del 5-hidroxitriptofolsulfato.. La excrecin urinaria ordinaria de 5-HIAA por un adulto normal es de 2 a 10 mg/dia. Excretan cantidades mayores los pacientes con carcinoide maligno, lo cual brinda una prueba diagnostica. FUNCIONES DE LA SEROTONINA Receptores mltiples de la 5-HT Las acciones mltiples de la 5-HT son los receptores de neurotransmisores y, se reconocen cinco familias de receptores de 5-HT con funciones definitivas, 5-HT1 a 5-HT4 La familia de receptores 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT4-7 son miembros de receptores acoplados a protenas G. El receptor de 5-HT3, es un canal de iones de compuerta de ligando que da paso a Na+ y K+. Receptores 5-HT1. Los cinco miembros estn acoplados de manera negativa con adenilil ciclasa. Activa canal de K+ operado por receptor e inhibe a un canal de Ca2+ de compuerta de voltaje. El receptor 5-HT1A se encuentra en los ncleos del rafe del tallo enceflico, funciona como autorreceptor, de las neuronas serotoninrgicas. El receptor 5-HT1D (y su homologo 5-HT1B), funciona como autorreceptor sobre las terminaciones axonianas, e inhibe la descarga de 5-HT. Receptores 5-HT2. Los tres subtipos de receptores 5-HT2 estn enlazados con la fosfolipasa C, con generacin de dos segundos mensajeros. Muchos de los subtipos de receptores 5-HT2 se acoplan con las protenas G insensibles a la toxina de la tos ferina, como Gq. Los receptores 5-HT2A, varia el acoplamiento a las protenas sensibles a la

toxina de la tos ferina (G1/Go). Los 5-HT2A estn distribuidos con amplitud por el SNC, en las zonas de las terminaciones serotoninrgicas. Se encuentran receptores 5-HT2A en corteza prefrontal, claustro y plaquetas. Los receptores 5-HT2C tienen una gran densidad en el plexo coroideo, tejido epitelial que es el sitio primario de produccin de liquido cefalorraqudeo. Poco despus de la clonacin de esta clase de receptor, sugieren la posibilidad de que la 5-HT actu como factor de crecimiento, como neurotransmisor y como agente de contractilidad. Receptores 5-HT3. Es el nico receptor de monomanas neurotransmisoras que funciona como canal de iones operado por ligndos. Desencadena una despolarizacin rpidamente desensibilizante mediada por las compuertas de cationes. Estos receptores estn situados sobre terminaciones parasimpticas en el tubo digestivo, e incluyen las vas nerviosas aferentes vgales y esplcnicas. En el SNC se encuentran receptores 5-HT3 con gran densidad en el ncleo del has solitario y en rea postrema. Los receptores 5HT3 participan en la reaccin emtica. Receptores 5-HT4. Se encuentran distribuidos por todo el cuerpo. En el SNC se encuentran sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigminos anteriores y posteriores, y en el hipocampo. En el tubo digestivo se localizan en neuronas (ejemplo, plexo mientrico), lo mismo que el msculo liso y las clulas secretoras. Se cree que el receptor 5-HT4 estimula la secrecin en el tubo digestivo y facilita el reflejo peristltico. Sitios de accin de la 5-HT. La 5-HT funcin de regulacin de la motilidad gastrointestinal; al almacena y secretan las clulas enterocromafines y las plaquetas. Las reservas perifricas, la mayor parte de la 5-HT del cuerpo. Clulas enterocromafines. SECCION III

FRMACOS CON ACCIN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CAPITULO 12 NEUROTRANSMISION Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Los frmacos que afectan al SNC actan de manera selectiva para aliviar el dolor, reducir la fiebre, suprimir los trastornos del movimiento, el sueo o el estado de vigilia, reducir el deseo de comer o aliviar el impulso del vmito. Los frmacos de accin selectiva se emplean para tratar ansiedad, mana, depresin o esquizofrenia, y lo hacen sin alterar el estado de conciencia. El auto administracin de frmacos con actividad en el SNC practica muy generalizada. Los estimulantes y ansiolticos socialmente aceptables producen estabilidad, alivio e incluso placer. Sin embargo el empleo excesivo puede afectar de manera adversa la vida del individuo cuando su uso compulsivo y desordenado culmina en dependencia fsica o efectos adversos txicos que pueden llegar a la muerte por sobre dosificacin. Los frmacos buscan dos finalidades principales: utilizar frmacos que aclaren los mecanismos que operan en el SNC normal, y crear sustancias apropiadas para corregir los sucesos fisiopatolgicos en el SNC anormal. PRINCIPIOS DE ORGANIZACIN DEL ENCFALO El encfalo puede considerarse como un conjunto de sistemas neuronales interrelacionados que regulan su propia actividad, y la de los dems. Macro funciones de las regiones del encfalo Corteza cerebral. Los dos hemisferios cerebrales constituyen la divisin de mayor tamao del encfalo. Las regiones de la corteza se clasifican: 1) Por la modalidad de informacin que procesan (ejemplo, sensorial, con inclusin de la informacin somatosensorial, visual, auditiva y olfatoria, lo mismo que motora y de asociacin); 2) Segn la posicin anatmica (frontal, temporal, parietal y occipital) y, 3) Segn relaciones geomtricas entre los tipos de clulas distribuidas conforme a las capas corticales principales. La corteza cerebral aspecto laminar uniforme. Se considera que grupos de columnas de cerca de 100 neuronas, conectadas en sentido vertical, constituyen un modulo elemental de procesamiento. Las funciones especializadas de una regin cortical se originan en la interaccin, dentro de este modulo bsico de conexiones, (sistemas corticocorticales) y las zonas no corticales del cerebro (sistemas subcorticales) mdulos columnares adyacentes pueden unirse, desde el punto de vista funcional, para formar unidades de informacin y procesamiento de mayor tamao. Los procesos patolgicos de la enfermedad de Alzheimer, ejemplo, destruyen la integridad de los mdulos columnares y las conexiones corticocorticales. Estas unidades columnares sirven para interconectar....sistemas anidados. Las reas

corticales llamadas reas de asociacin reciben y procesan, la informacin proveniente de las regiones sensoriales corticales, para producir funciones corticales superiores, como pensamiento abstracto, memoria y conciencia. Las cortezas cerebrales brindan tambin integracin supervisora del sistema nervioso autnomo, y pueden integrar funciones somticas y autonmicas, incluso las de los aparatos cardiovasculares y digestivos. Sistema lmbico. Es un conjunto de regiones del encfalo (formacin de hipocampo, complejo amigdaloide, septum, ncleos olfatorios, ganglios basales y algunos ncleos del diencfalo) agrupadas, a lo cual se han atribuido diversas funciones emocionales y motivacionales complejas. Parte del sistema lmbico participa tambin, de manera individual. Por tanto, los ganglios basales, o cuerpo neoestriado (ncleo caudado, putamen, ncleo plido y ncleo lenticular) forman un segmento esencial del sistema motor extrapiramidal. Este sistema complementa la funcin del sistema motor piramidal (o voluntario); la lesin del sistema extrapiramidal deprime la capacidad para iniciar los movimientos voluntarios y produce trastornos, como los temblores y la rigidez de la enfermedad de Parkinson o los movimientos incontrolables de las extremidades de la corea de Huntington. Diencfalo. El tlamo se encuentra en el centro del encfalo, por debajo de la corteza y los ganglios basales y por arriba del hipocampo. Las neuronas del tlamo se hallan distribuidas en cmulos o ncleos, actan como relevadores entre las vas sensoriales que llegan y la corteza. Ncleos talmicos y ganglios basales ejercen control regulador de las funciones viscerales; ocurren afagia y adipsia, lo mismo que negacin sensorial general, despus de la lesin del cuerpo estriado. Hipotlamo. Regin de integracin principal de todo el sistema nervioso autnomo y, regula temperatura corporal, equilibrio hdrico, metabolismo intermediario, presin arterial, ciclos sexuales y circadiano, secrecin de la adenohipfisis, sueo y emociones. Mesencfalo y tallo enceflico. conectan a los Mesencfalo, protuberancia anular y bulbo raqudeo

hemisferios cerebrales y a tlamo e hipotlamo con la medula espinal. Contiene la mayor parte de los ncleos de los pares craneales cerebrales y la medula espinal. Estas regiones contienen al sistema activador reticular, que enlaza los sucesos sensoriales y motores perifricos con niveles superiores de la integracin nerviosa. Aqu se encuentran las principales neuronas del cerebro. Estas regiones constituyen los puntos de integracin central para coordinar los actos reflejos esenciales, como deglucin y vmito, y aparato cardiovascular y respiratorio. El sistema activador reticular es esencial para regular sueo, vigilia y nivel de excitacin, para

coordinar los movimientos oculares. Cerebelo. Se origina en la parte posterior de la protuberancia anular, por detrs de los hemisferios cerebrales. Se encuentran muy limitados, los lbulos y las hojas (folia) se proyectan hacia ncleos cerebelosos relativamente especficos, efectan proyecciones relativamente selectivas hacia la corteza motora (por medio del tlamo) y hacia ncleos del tallo enceflico relacionados con la funcin vestibular (posicin y estabilizacin). Adems de conservar el tono de la musculatura contra la gravedad, y brindar retroalimentacin durante los movimientos voluntarios del tronco y las extremidades, puede regular tambin la funcin visceral (ejemplo, frecuencia cardiaca, a pesar de los cambios de posicin). Medula espinal. Se extiende desde el extremo caudal del bulbo raqudeo hasta las vrtebras lumbares inferiores. Dentro de este cmulo de clulas y vas nerviosas, se coordina la informacin sensorial proveniente de piel, msculos, articulaciones y vsceras, por medio de motoneuronas y de las clulas sensoriales primarias relevadoras que proyectan y reciben seales. La medula espinal se divide en segmentos primarios (cervical, torxico, lumbar y sacro) que corresponden a las divisiones de los nervios perifricos y de la columna vertebral. Las vas ascendentes y descendentes de la medula espinal estn localizadas dentro de la sustancia blanca a nivel del permetro de la medula, las conexiones intersegmentarias y los contactos sinpticos se concentran dentro de la masa interna de sustancia gris en forma de H. Microanatoma del encfalo Organizacin celular del encfalo. Tres principales conexiones neuronales. Independientemente de que las neuronas operen dentro de estructuras en capas (bulbo olfatorio, corteza cerebral, formacin del hipocampo y cerebelo) o en agrupaciones apiados (ncleos) a travs de circuitos neuronales forman conjuntos funcionales que regulan el flujo de informacin dentro de las regiones cerebrales y entre ellas. Se encuentran organizaciones neuronales jerrquicas largas en vas sensoriales y motoras primarias. En estas, la transmisin de la informacin se produce de manera secuencial, y las neuronas se relacionan entre s de una manera jerrquica. Los receptores primarios (retina, odo interno, epitelio olfatorio, lengua o piel) efectan su transmisin hacia clulas relevadoras primarias, a continuacin hacia clulas relevadoras secundarias y, por ultimo, hacia campos sensoriales primarios de la corteza cerebral. Respecto a los sistemas de emisin de impulsos motores, la secuencia se invierte. Este esquema brinda un flujo preciso de informacin, pero tiene la desventaja

de que la destruccin de cualquier enlace incapacita a todo el sistema. Biologa celular de las neuronas. Las neuronas se clasifican segn su funcin (sensorial, motora o interneuronal), su localizacin, o la identidad del neurotransmisor que sintetizan y descargan. Las neuronas tienen un axn o cilindroeje que emite seales hacia clulas blanco. Otras ramificaciones, dendritas, se extienden desde el cuerpo de la clula para recibir contactos sinpticos de otras neuronas, pueden ramificarse. Las neuronas manifiestan caractersticas de clulas secretoras muy activas; contienen grandes ncleos, grandes cantidades de retculo endoplsmico liso y rugoso, y cmulos frecuentes de retculo endoplsmico liso especializado (aparato de Golgi). Los sitios de comunicacin interneuronal en el SNC se denomina sinapsis anlogas a las uniones en los sistemas nerviosos motor somtico y autonmico, las uniones por diversas formas de depsitos paramembranosos de protenas, que se denominan sinaptolema. Las uniones perifricas, se distinguen por acumulaciones de organitos minsculos llamados vesculas sinpticas. Relaciones sinpticas. Son posibles muchas distribuciones sinpticas. Puede ocurrir contacto funcional entre los cuerpos celulares adyacentes (somatosomticos) o entre dendritas sobrepuestas (dendrodendrticos). Algunas neuronas se relacionan presinpticas mediante dendritas modificadas, llamadas a veces telodendritas; pueden ser presinpticos o posinpticos. Clulas de sostn. Las neuronas no son las nicas clulas que existen en el SNC. Entre las clulas no neuronales estn las de macrogla, microgla, las clulas de los elementos vasculares (vasos intracerebrales, clulas formadas de liquido cefalorraqudeo del plexo coroideo) y las meninges, que cubren la superficie del cere4bro y constituyen la cubierta que contiene al liquido cefalorraqudeo. Las clulas de macrogla son clulas de sostn ms abundantes; se clasifican como astrositos (clulas no neuronales interpuestas entre los vasos sanguneos y las neuronas, que rodean los complejos sinpticos). Una segunda categora de las clulas productoras de mielina, oligodendrogla. La mielina, organizada en capas mltiples de manera compacta, asla segmentos de los axones largos de manera bioelctrica y acelera la velocidad de conduccin del potencial de accin. Barrera hematoenceflica. Es una frontera importante entre la periferia y el SNC que impide la difusin pasiva de sustancias de la sangre hacia las diversas regiones de este sistema. Se consideran como una combinacin de la participacin de un soluto a travs de los vasos sanguneos (que regulan el paso por las propiedades, que pueden definirse como peso molecular, carga y lipofilicidad), y la presencia o ausencia de sistemas de

transporte dependientes de energa. Las barreras a la difusin retrasan el paso de sustancias del encfalo hacia la sangre, lo mismo que de esta hacia el encfalo. Este ultimo depura los metabolitos de sus transmisores en l liquido cefalorraqudeo mediante excrecin a travs del sistema cido de transporte del plexo coroideo. Las sustancias que rara vez logran acceso hacia el encfalo desde la sangre pueden llegar en muchos casos a ste despus de inyeccin directa en l liquido cefalorraqudeo. COMUNICACIN QUMICA INTEGRADORA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL La capacidad para integrar informacin a partir de diversas fuentes externas e internas es el eptomo de la funcin cardinal del SNC. La identificacin de los mecanismos moleculares y celulares de la integracin neuronal se relaciona con la teraputica clnica, porque, en muchos casos, las enfermedades resistentes al tratamiento y los efectos adversos inesperados revelan mecanismos mal definidos de la fisiopatologa. Los descubrimientos moleculares han generado sondas bioqumicas para identificar sitios neuronales apropiados y sus mecanismos mediadores. Consisten en 1) Canales de iones, que originan los cambios de la excitabilidad inducidos por los neurotransmisores; 2) Receptores de los neurotransmisores; 3) Molculas intramembranosas y citoplsmicas auxiliares que acoplan a estos receptores con efectos intracelulares para cambios a corto plazo de la excitabilidad y para la regulacin a largo plazo; 4) Transportadores para la conservacin de las molculas de transmisor descargadas por reacumulacin en las terminaciones nerviosas, y a continuacin en vesculas sinpticas. Identificacin de las transmisores centrales 1. Debe demostrarse que el transmisor se encuentra en las terminaciones presinpticas de las sntesis, y en las neuronas desde las cuales se originan estas terminaciones. Demostracin que la neurona presinptica sintetiza a la sustancia transmisora, en vez de simplemente almacenarla despus de su acumulacin a partir de una fuente no neuronal. 2. El transmisor debe descargarse desde el nervio presinptico de manera concomitante a la actividad nerviosa presinptica. Este criterio se satisface mediante estimulacin elctrica de la va nerviosa in vivo, y recoleccin del transmisor en un lquido extracelular enriquecido dentro de la zona sinptica blanco. 3. Al aplicarlo experimentalmente en las clulas blanco, los efectos del transmisor putativo deben ser idnticos a los efectos de la estimulacin de la vida presinptica. (ejemplo, tanto la sustancia como la va inhiben o excitan a la clula blanco)

Otros estudios, los que han implicado la accin de periodos como transmisores en sistemas nerviosos central y perifrico, sugieren que sinapsis cerebrales y raqudeas contienen mas de una sustancia transmisora. Estrategias en el descubrimiento de transmisores del sistema nervioso central. Los primeros transmisores considerados para funciones centrales fueron la acetilcolina y la noradrenalina, en los sistemas nerviosos motor somtico y autonmico. A principio del decenio de 1970, la disponibilidad de antagonistas selectivos y potentes de cido gamma-aminobutrico (GABA), glicina y glutamato, todos enriquecidos en el encfalo, hizo que se aceptaran como sustancias transmisoras en general. Los neuropptidos pueden actuar como neurotransmisores. NEUROTRANSMISORES, NEUROHORMONAS Y NEUROMODULADORES: PRINCIPIOS CONTRASTANTES DE LA REGULACIN NEURONAL Neurotransmisores. Para identificar a los transmisores sinpticos, una sustancia contenida en una neurona es secretada por la misma para transmitir la informacin hacia su blanco posinptico. Los transmisores pueden tener efectos mnimos en las propiedades bioelctricas, pero activar o inactivar mecanismos bioqumicas necesarios en las reacciones de otros circuitos. Cada sustancia qumica de un transmisor puede requerir definicin operacional dentro de dominios espacial y temporal en cual se define el circuito especifico de clula a clula. Los signos electrofisiolgicos de la accin de un transmisor autentico encaja en dos categoras principales: Excitacin (en la cual se abre los canales de iones para permitir la entrada de iones de carga positiva, lo que da por resultado despolarizacin con reduccin de la resistencia elctrica de la membrana), e inhibicin (en la cual los movimientos de iones selectivos generan hiperpolarizacin, tambin con disminucin de la resistencia de la membrana). Algunos transmisores, como monomanas y otros ppticos, puede participar una accin condicional. Esto es, una sustancia transmisora intensifica o suprime la reaccin de la neurona blanco a los transmisores excitadores o inhibidores clsicos, a la vez que se origina poco o ningn cambio en el potencial de membrana o en la conduccin inica cuando se aplica de manera aislada. Estas reacciones condicionales se han denominado moduladoras. Neurohormonas. Las clulas secretoras de ppticos de circuitos hipotalamohipofisiarios, clulas neurosecretoras, o neuronas que secretan transmisores semejante a las hormonas. El transmisor descargado de dichas neuronas se denomin neurohormona, es decir, sustancia secretada en la sangre por una neurona. Estas neuronas hipotalmicas

pueden tambin formar sinapsis con neuronas centrales. Pruebas citoqumicas con que se cuenta indican la transmisin en estos sitios es mediada por la misma sustancia secretada como hormona desde la hipfisis posterior (oxitocina, hormona antidiurtica). La designacin de hormona se relaciona con el sitio de descarga a nivel de la hipfisis, y no describe por fuerza todas las acciones del pptido. Neuromoduladores. Para referirse a las sustancias que puedan influir en la actividad neuronal de una manera distinta a la de los neurotransmisores. El aspecto distintivo de un modulador consiste en que se origina en sitios celulares y no sinpticos, pero influye en la excitabilidad de las clulas nerviosas. Neuromediadores. Las sustancias que participan en el desencadenamiento de la reaccin posinptica a un transmisor. Factores neurotrficos. Son sustancias producidas dentro del SNC por neuronas, astrositos, microgla o clulas inflamatorias o inmunitarias perifricas que lo invaden de manera transitoria, y que ayudan a las neuronas en sus esfuerzos por reparar la lesin. Operan seis categoras de factores peptdicos: 1) Las neurotrofinas clsicas (factor de crecimiento nervioso, factor neurotrfico derivado del encfalo y neurotrofinas relacionadas); 2) Los factores neuropoyticos tienen efectos tanto en el encfalo como en las clulas mieloides (ejemplo, factor de diferenciacin colinrgica [factor inhibidor de la leucemia], factor neurotrfico ciliar, oncastatina M, factor promotor del crecimiento, factor de las glndulas sudorparas e interleucinas; 3) Ppticos factores del crecimiento como factor de crecimiento epidrmico, factores ( y ( transformadores del crecimiento, factor neurotrfico derivado de la lnea de clulas de glia y activina A; 4) Factores del crecimiento de fibroblastos; 5) factores del crecimiento de tipo insulina, y 6) Factores del crecimiento derivados de las plaquetas. NEUROTRANSMISORES CENTRALES Los neurotransmisores en grupos de sustancias dentro de algunas categoras qumicas: Aminocidos, aminas y neuropptidos. Purinas (como adenosina y ATP), el xido ntrico y los derivados del cido araquidnico. Aminocidos. El SNC contiene solo concentraciones altas de algunos aminocidos, en particular glutamato y GABA; son en extremo potentes para alterar la descarga neuronal. Neurotransmisores centrales distribucin general dentro del encfalo y producen efectos poderosos inmediatos, fcilmente reversibles y repetitivos, sobre neuronas sometida a prueba: Los aminocidos dicarboxilicos generaban excitacin, y los (-

aminocidos monocarboxilicos, (ejemplo, GABA, glicina, (-alanina, taurina) causaban inhibiciones cualitativamente similare4s y sostenidas. El GABA constituyente qumico nico del cerebro depresor del SNC, nico aminocido inhibidor en los nervios inhibidores, puede tambin mediar la inhibicin presinptica dentro de la medula espinal. Sinapsis inhibidoras GABArgicas presuncionales con claridad entre las neuronas cerebelosas de Purkinje y sus blancos en el ncleo de Deiter, entre las interneuronas pequeas y las clulas mayores emisoras de impulsos de la corteza cerebelosa, el bulbo olfatorio, el ncleo cuneiforme, el hipocampo y el ncleo septal lateral; por ultimo, el ncleo vestibular y las motoneuronas trocleares. El GABA media la inhibicin dentro de la corteza cerebral y entre el ncleo caudado y la sustancia negra. El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el SNC. Se han dividido en dos tipos mas relevantes, el receptor GABAA, y un segundo receptor GABAB, receptores acoplados con protenas G que actan en las vas bioqumicas en la regulacin de los canales de iones. El receptor se ha caracterizado en su funcin como sitio de accin de muchos frmacos neuroactivos. Entre ellos son las benzodiazepinas y los barbitricos, y los esteroides anestsicos, los esteroides voltiles y el alcohol. Se encuentran glutamato y aspartato a concentraciones muy altas en el encfalo, y ambos aminocidos tienen efectos excitadores poderossimos en las neuronas de virtualmente todas las regiones del SNC. En la actualidad el glutamato, y posiblemente el aspartato, constituyen los principales transmisores excitadores rpidos en todo el SNC. Acetilcolina. (ACh) transmisor en las uniones neuromusculares y neuroefectoras parasimpticas, lo mismo que a nivel de las sinapsis de los ganglios autonmicos Catecolaminas. El encfalo contiene sistemas neuronales separados que utilizan tres catecolaminas distintas: dopamina, noradrenalina y adrenalina. Dopamina. Se le consideraba como precursor de la noradrenalina, en distintas regiones del SNC las pruebas revelaron notable diferencia en las distribuciones de dopamina y noradrenalina. Mas de 50% del contenido del SNC de catecolaminas es dopamina, y se encuentran cantidades extremadamente grandes en ganglios basales (en especial ncleo caudado), ncleo accumbens, tubrculo olfatorio, ncleo central de la amgdala, eminencia media y campos restringidos de la corteza frontal. Las neuronas dopaminrgicas pertenecen a tres clases morfolgicas principales: 1) Neuronas ultracortas dentro de las clulas amacrinas de la retina y de las clulas

periglomerulares del bulbo olfatorio; 2) Neuronas de longitud intermedia dentro del hipotlamo tubrculo ventral y 3) Proyecciones largas entre los ncleos que contienen dopamina en la sustancia negra y el tegmento ventral. A nivel celular, las acciones de la dopamina dependen de la expresin del subtipo de receptor y acciones convergentes contingentes de otros transmisores. Se identificaron dos subtipos de receptores de la dopamina D1 y D2 distintos desde el punto de vista farmacolgico. Se ha implicado a los receptores D2 de la dopamina en la fisiopatologa de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. Noradrenalina. Hay cantidades relativamente grandes de noradrenalina dentro del hipotlamo y en algunas zonas del sistema lmbico, como el ncleo central de la amgdala y la circunvolucin dentada del hipocampo. Se encuentra tambin en cantidades importantes, aunque menores, en la mayor parte de las regiones cerebrales. Casi todas las neuronas noradrenrgicas se originan en locus ceruleus de la protuberancia anular, o en las neuronas de la porcin tegmentaria lateral de la formacin reticular. Adrenalina. Las neuronas del SNC que contienen adrenalina, se encuentran en la formacin reticular bulbar, y establecen conexiones restringidas. No se han identificado sus propiedades fisiolgicas. 5-Hidroxitriptamina. En el suero (serotonina) como en el intestino (enteramina) era 5-hidroxitriptamina (5HT) hay presencia en el encfalo. Los criterios biolgicos moleculares han permitido identificar 14 subtipos diferentes del receptor de 5-HT manifiestan mrgenes de fijacin de ligando caractersticos, se acoplan con diferentes sistemas intracelulares de transduccin de seales, tiene distribuciones especificas de subtipos dentro del SNC, y median diferentes efectos sobre la conducta. La terminologa actual ha agrupado a los subtipos conocidos de receptores de la 5-HT en clases mltiples: las clases 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. El subgrupo de receptores 5-HT1 compuesto por cinco subtipos de receptores sin intrn (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F) que estn enlazados con la inhibicin de la actividad de la adenilil ciclasa o con la regulacin de los canales de K+ o de Ca2+. Estos subtipos de receptores constituyen la clase de receptores 5-HT2: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Estos contienen intrones y todos estn relacionados con la activacin de la fosfolipasa C. Histamina. Desde hace muchos aos se sabe que la histamina y los antihistamnicos activos en la periferia tienen efectos importantes en la conducta de los animales. Hace poco sugieren que la histamina podra ser tambin un neurotransmisor central. La mayor parte de las neuronas de este tipo se encuentran en la parte posteroventral del

hipotlamo. Ofrecen vas ascendentes y descendentes largas hacia todo el SNC. Se han descrito tres subtipos de receptores de la histamina. Los receptores H1, los ms relevantes, pueden estar localizados en las clulas gliales y en los vasos, neuronas, y pueden tener el efecto de movilizar el Ca2+. Los receptores H2 relacionados con la activacin de la adenilil ciclasa. Los receptores H3 se hallan en los ganglios basales y las regiones olfatorias. No se han obtenido pruebas directas de la descarga de histamina desde neuronas tanto in vivo como in vitro. Pptidos. El descubrimiento, durante el decenio de 1980, de un gran numero de nuevos ppticos en el SNC, cada uno capaz de regular un aspecto u otro de la funcin neuronal. Los ppticos del SNC pueden contener mas de dos posibles transmisores, y puede regularse de manera independiente. En esta poca tres criterios para intentar organizar a los sistemas de neuronas peptidrgicas. Organizacin por familias de ppticos. Se pueden definir familias de molculas. Estas familias pueden ser ancestrales o concurrentes. La relacin ancestral ppticos, como la sustancia P o la familia de la vasoactina. Organizacin por patrn anatmico. Algunos sistemas de ppticos siguen organizaciones anatmicas bastante sostenidas. Los ppticos hipotalmicos oxitocina, vasopresina, proopiomelanocortina, hormona liberadora de gonadotropina y hormona liberadora de hormona del crecimiento tienden a ser sintetizados por grandes cmulos nicos de neuronas que emiten axones de ramas mltiples hacia diversos blancos distantes. Organizacin por funcin. Sus nombres reflejan estas funciones investigadas desde el punto de vista biolgico (ejemplo, hormona liberadora de tirotropina, polipptido intestinal vasoactivo). Comparacin con otros transmisores. Los ppticos difieren en diversos aspectos. La sntesis de un pptido se efecta en el retculo endoplsmico rugoso. Ha sido difcil desarrollar agonistas o antagonistas sintticos que interactan con receptores especficos de los ppticos. Otras sustancias reguladoras. Purinas. Adems de sus funciones como anabolitos bioqumicas esenciales, adenosinmonofosfato, adenosintrifosfato y adenosina libre, han logrado mucha atencin como molculas de transduccin de seales neuronales independientes por su propio derecho. Se han caracterizado dos grandes familias de receptores puringicos. Los de la clase P1 son receptores acoplados con protenas K. Se han subclasificado en cuatro subtipos (A1- A4).

ACCIONES DE LOS FRMACOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Se considera que el efecto de un frmaco es especifico cuando afecta a un solo mecanismo molecular identificable de las clulas blanco que poseen receptores para ese frmaco. A la inversa, se considera que un medicamento es inespecfico cuando produce efecto en muchas clulas blanco diferentes y actan por diversos mecanismos moleculares. Esta distincin suele ser una propiedad de las relaciones entre dosis y reaccin del frmaco y la clula o de otros mecanismos bajo escrutinio actual. Depresores generales (inespecficos) del sistema nervioso central. Se incluyen los gases y los vapores anestsicos, los alcoholes alifticos y algunos frmacos hipnticos y sedantes. Estos compuestos tienen en comn la capacidad de deprimir al tejido excitable a todos los niveles del SNC, que da por resultado disminucin de la cantidad de transmisor que libera el impulso nervioso, lo mismo que depresin general de la capacidad de reaccin y el movimiento inico a nivel posinptico. A concentraciones subanestsicas, (ejemplo, etanol) pueden ejercer efectos relativamente especficos en ciertos grupos de neuronas, lo cual puede explicar las diferencias en sus efectos en la conducta. Estimulantes generales (inespecficos) del sistema nervioso central. Los frmacos de esta categora abarcan al pentilenotetrazol y los compuestos relacionados capaces de excitar de manera poderosa al SNC, y las metilxantinas. La estimulacin se puede lograr por uno de los dos mecanismos generales: 1) Bloqueo de la inhibicin, o bien 2) Excitacin neuronal directa (que puede abarcar incremento de la descarga de transmisor, accin mas prolongada de este, labializacin de la membrana posinptica, o disminucin del tiempo de recuperacin de la sinapsis). Frmacos que modifican de manera selectiva la funcin del sistema nervioso central. Los compuestos de este grupo pueden generar depresin o excitacin. En algunos casos produce ambos efectos de manera simultanea sobre sistemas diferentes. Algunos compuestos tienen poco efecto en el nivel de excitabilidad a las dosis que se emplean en teraputica. Las clases principales de estos frmacos que actan en el SNC son: anticonvulsivos, frmacos contra el parkinsonismo, analgsicos opioides y no opioides, supresores del apetito, antiemticos, analgsicos y antipirticos, algunos estimulantes, neurolpticos (frmacos antidepresores, antimaniacos y antipsicticos), tranquilizantes, sedantes e hipnticos. Caractersticas generales de los frmacos con accin en el sistema nervioso central. A menudo se administran combinaciones de frmacos de accin central, por sus ventajas teraputicas (ejemplo, un anticolinrgico y levodopa para la enfermedad de Parkinson). Sin embargo, podran ser dainas otras combinaciones de frmacos, a causa de efectos aditivos o mutuamente antagonistas potencialmente peligrosos.

El efecto de un frmaco en el SNC es aditivo con el estado fisiolgico y con los efectos de otros frmacos depresores o estimulantes. En general, los efectos depresores de los frmacos de todas las categoras son aditivos (ejemplo, la combinacin normal de barbitricos o benzodiazepinas con etanol). Organizacin de las interacciones de los frmacos que actan en el sistema nervioso central. Los efectos de los frmacos dependientes del trasmisor se pueden organizar, por comodidad, en categoras presinptica y posinptica. La presinptica abarca todos los sucesos en el pericarin y la terminacin nerviosa que regula la sntesis, el almacenamiento, la descarga, la recantacin y la catabolia de los transmisores. La categora posinptica abarca todos los sucesos que ocurren despus de la descarga del transmisor en la proximidad del receptor posinptico. CAPITULO 13 HISTORIA Y PRINCIPIOS DE LA ANESTESIOLOGIA HISTORIA DE LA ANESTESIA QUIRRGICA La anestesia antes de 1846. Los procedimientos quirrgicos, antes de esa poca, no eran muy frecuentes. Se tenan conocimientos rudimentarios sobre la fisiopatologa de las enfermedades, y sobre los fundamentos para tratarlas mediante procedimientos quirrgicos. Se saba muy poco de las tcnicas aspticas y de la prevencin de las infecciones de heridas en general. La falta de anestesia satisfactoria era un obstculo de primera importancia. A causa de todos estos factores se intentaban muy pocas operaciones, y era muy frecuente la muerte del paciente. La ciruga era de naturaleza urgente; ejemplo, amputacin de una extremidad en caso de fractura abierta o drenaje de un absceso. Se contaba con algunos medios para intentar aliviar el dolor quirrgico, sustancias como alcohol, hachis y derivados del opio, por va oral. En ocasiones se empleaban mtodos fsicos para producir analgesia, como el cubrir una extremidad con hielo o producir isquemia con un torniquete. La perdida del conocimiento causada por un golpe en la cabeza o por estrangulacin ofreca cierto alivio del dolor, aunque a un costo muy alto. El mtodo mas usual para lograr un campo quirrgico relativamente tranquilo era, simplemente, sujetar al paciente por la fuerza. Prestley sintetiz l oxido nitroso, en 1776, y Humphry Dhabi comentaron, cerca de 20 aos despus, sus propiedades anestsicas. Pasaron otros 20 aos antes de que Michael Faraday escribiera que la inhalacin de ter dietlico tiene efectos semejantes a los de

oxido nitroso. siglo XIX.

Estos frmacos no se emplearon en seres humanos hasta mediados del

La anestesia despus de 1846. Rara vez se emplea en la actualidad, el ter resulto ideal entre los primeros anestsicos. Es muy fcil elaborarlo, y fcil de administrar, es liquido a la temperatura ambiental pero se evapora con facilidad. El ter es potente, a diferencia del oxido nitroso. El ter no es toxico para los rganos vitales. El siguiente anestsico que se utilizo con amplitud fue el cloroformo. Introducido por el obstetra escocs James Simpson, en 1847. Este frmaco es una hepatoxina y un depresor cardiovascular importante. A pesar de la incidencia relativamente alta de defunciones transoperatorias y posoperatorias que acompao al empleo de este agente, fue el anestsico mas utilizado en Inglaterra, durante casi 100 aos. Otros agentes anestsicos. l xido nitroso cayo en desuso, en 1845. se empez a aplicar de nuevo en 1863 en odontologa. En 1868, Edmond Andrews, cirujano de Chicago, describi la administracin de xido nitroso con oxigeno, y ambos gases podran obtenerse en cilindros de acero, lo que incremento en gran medida su aplicacin practica. l xido nitroso sigue utilizndose ampliamente en la actualidad. En 1929 se descubrieron, de manera accidental, las propiedades anestsicas del ciclopropano, fue, quiz el agente anestsico general mas utilizado durante los siguientes 30 aos. Sin embargo, dado, el riego creciente de explosin en la sala de operaciones planteado por el empleo de equipo electrnico, s incre4mento la necesidad de contar con un agente anestsico seguro y no inflamable. British Research Council y de los qumicos del Imperial Chemical Industries se vieron retribuidos con el desarrollo del halotano, anestsico no inflamable que se introdujo en 1956. Se descubrieron tambin los relajantes del msculo estriado (agentes de bloqueo neuromuscular). Los indios sudamericanos haban empleado durante mucho tiempo el curare, en su forma bruta, pero como veneno para las puntas de sus flechas; Su primera aplicacin clnica fue para tratar los trastornos espsticos, pues poda disminuir el tono muscular sin poner en peligro en grado importante la respiracin. Se empleo para modificar las contracciones musculares violentas, caractersticas de la teraputica convulsiva de los trastornos psiquitricos. En 1940 los anestesilogos usaron al curare para lograr la relajacin muscular. Su empleo permite condiciones adecuadas para las operaciones quirrgicas, con niveles leves de anestesia general. Mdicos de principio del siglo XX se habrn percatado de la conveniencia de un agente anestsico intravenoso. En 1935, Lunday demostr la utilidad clnica del tiopental, tiobarbitrico de accin rpida. Se considero til como anestsico nico pero las dosis requeridas producan depresin grave de los aparatos circulatorio y respiratorio y del

sistema nervioso. El tiopental se ha aceptado como agente para la induccin rpida de anestesia general. Hace poco se empezaron a usar como anestsicos varan combinaciones de frmacos intravenosos de diversas clases, en combinacin con xido nitroso. PRINCIPIOS DE LA ADMINISTRACIN DE LOS ANESTSICOS GENERALES Captacin y distribucin de los agentes de inhalacin. La anestesia general requiere que se conozcan las propiedades farmacocinticas de los agentes inhalables. La profundidad de la misma vara directamente con la tensin del agente anestsico en el encfalo, y las tasas de induccin y recuperacin dependern del ritmo de cambio de la tensin en este tejido. Tensin y presin parcial se consideran sinnimos. La tensin del agente anestsico en el encfalo siempre se aproxima a la tensin del mismo en la sangre arterial. Los factores de los que depende la tensin del gas anestsico en la sangre arterial y en el encfalo se pueden separar en cuatro categoras: 1) Concentracin del agente anestsico en el gas inspirado, 2) Descarga (liberacin), mediante ventilacin pulmonar, del anestsico hacia los pulmones, 3) Transferencia del gas desde los alveolos hacia la sangre que fluye por los pulmones y 4) Perdida del agente de la sangre arterial hacia todos los tejidos del cuerpo. Concentracin del anestsico en el gas inspirado. La tensin de un gas determinado en una mezcla de gases es proporcional a su concentracin. Cuando se inhala un gas anestsico a tensin constante, la tensin en la sangre arterial se aproxima a la del agente en la mezcla inspirada. La tensin de vapor o gas inspirados se denominan tensin inspirada. El xido nitroso, la tensin arterial alcanza 90% de la tensin inspirada en plazo de 20 min aproximadamente. ter dietlico, la aproximacin hasta el estado de equilibrio dinmico es mucho ms baja, y se llegara a 90% de la tensin inspirada en la sangre arterial solo despus de muchas horas. Esta diferencia depende de las propiedades fsicas de ambos agentes. En la practica, rara vez es constante la tensin de un gas inspirado. La concentracin anestsica de algunos agentes pueden irritar las vas respiratorias, de modo que la concentracin inspirada debe incrementarse con lentitud. Cuando el vapor no es irritante, se puede apresurar la induccin administrando el anestsico de inhalacin en concentraciones mayores que las que se desea alcanzar en ultima instancia. Ventilacin pulmonar. Con cada inspiracin se descarga cierta cantidad de gas anestsico en el pulmn. La presin parcial del gas anestsico en la sangre se puede incrementar mediante hiperventilacin durante la induccin. La ventilacin disminuida

depresin respiratoria causada por la premedicacin o propio anestsico) puede dar por resultado una tasa ms lenta de cambio de las tensiones alveolar y arterial del gas. La ventilacin pulmonar influye en la velocidad de induccin de la anestesia, no altera la profundidad final de esta; hecho que depende de la tensin final del agente anestsico en el encfalo. Transferencia de los gases anestsicos de los alveolos a la sangre. La membrana alveolar normal no opone barrera alguna a la transferencia de los gases anestsicos. La difusin suele ser normal, pueden darse situaciones que impidan su transferencia eficiente. Una es distribucin deficiente de la ventilacin alveolar, caso de enfisema pulmonar. Se produce entonces una tensin mas baja del gas anestsico en los alveolos mal ventilados y, con ello, menor tensin del anestsico en la sangre que deja estos alveolos. En ausencia de trastornos de ventilacin y perfusin, son tres los factores de los cuales depende la rapidez con que los anestsicos pasaran de los gases inspirados a la sangre: 1) Solubilidad del agente en la sangre, 2) Velocidad del flujo sanguneo por el pulmn y 3) Presiones parciales del agente en la sangre arterial y venosa mixta. Solubilidad del frmaco en la sangre. Coeficiente de particin entre sangre y gas (cuando la presin parcial es igual en ambas fases). El coeficiente de particin entre sangre y gas puede ser de hasta 12 en el caso de agentes muy solubles como metoxiflurano o ter dietlico, de apenas 0.47 en el de los anestsicos relativamente insolubles, como el xido nitroso. Cuando mas soluble sea un anestsico en la sangre, mayor cantidad deber disolverse en esta para elevar en grado apreciable su presin parcial en ella. El reservorio potencial para los gases relativamente insolubles es pequeo, y se puede llenar con mayor rapidez. Velocidad del flujo sanguneo pulmonar. (El gasto cardiaco) afecta la rapidez con que los anestsicos pasan de los gases alveolares a la sangre arterial. Presiones parciales en las sangres arterial y venosa mixta. Despus de captar un gas anestsico en el pulmn, la sangre circula hacia los tejidos, y el gas anestsico se transfiere desde esta hacia todos ellos en el cuerpo. La sangre venosa mixta que vuelve hacia los pulmones tiene mas gas anestsico con cada paso por el cuerpo. Despus de unos minutos de anestesia disminuye de manera sostenida la diferencia entre la tensin arterial (o alveolar) y la venosa mixta del gas. Prdida de gases anestsicos de la sangre arterial a los tejidos. Cuando los gases de inhalacin pasan de la sangre arterial a los tejidos, la tensin en estos ltimos se incrementan para aproximarse a la de la sangre arterial. La rapidez con que un gas pasa a los tejidos depende de: 1) Solubilidad del mismo en estos, 2) Tasa a la cual el gas se descarga en los tejidos (es decir, flujo sanguneo hacia diversas regiones del cuerpo) y 3)

Presiones parciales del gas en la sangre arterial y en los tejidos. Solubilidad del gas en los tejidos. El coeficiente de particin entre tejidos y sangre, es casi la unidad para muchos de los tejidos magros del cuerpo; es decir, estos agentes son solubles por igual en el tejido magro y en la sangre. La concentracin del anestsico en la sangre o en los tejidos es el producto de la presin parcial multiplicada por la solubilidad. El coeficiente tejidos: sangre para todos los anestsicos es grande en el caso de los tejidos grasos. La concentracin de los agentes anestsicos es mucho mayor que en la sangre en el momento en que se alcanza el equilibrio. Flujo sanguneo hstico (tisular). Cuando mayor sea el flujo sanguneo hacia un tejido, tanto mas rpida ser la descarga del agente anestsico desde la sangre, y con mayor rapidez se incrementaran su tensin y su concentracin en la zona. Por tanto, la concentracin de un gas inerte en el encfalo se aproxima a la de la sangre arterial con mayor rapidez cuando el flujo sanguneo cerebral es alto, y con mayor lentitud cuando este disminuye. Solo los tejidos con tasas altas de flujo sanguneo manifiestan incrementos rpidos en la concentracin del anestsico, y captan cantidades importantes del agente durante las etapas iniciales de anestesia. Como es muy limitado el flujo sanguneo hacia el tejido adiposo, estos recibirn y captaran los gases anestsicos con tal lentitud, que no contendrn una cantidad importante del agente hasta pasado un tiempo considerable. Presin parcial en la sangre arterial y en los tejidos. Conforme los tejidos captan al agente anestsico, la presin parcial del gas en ellos se incrementa hacia valores similares a los presentes en la sangre arterial. Eliminacin de los anestsicos de inhalacin Los factores que mas alteran la tasa de eliminacin de los anestsicos: ventilacin pulmonar, flujo sanguneo y solubilidad en sangre y tejidos. Conforme la ventilacin con gas libre de anestesia limpia los pulmones, la primera en disminuir es la tensin sangunea arterial, seguida de la de los tejidos. Poco despus de iniciarse la eliminacin, la tensin en el pulmn y en la sangre disminuye a niveles muy bajos (no anestsicos). A causa del flujo sanguneo alto hacia el; encfalo, su tensin del gas anestsico disminuye con rapidez, lo que explica el rpido despertar de la anestesia que se observa con los agentes relativamente insolubles, como el xido nitroso. El agente persiste durante un mayor tiempo en los tejidos que tienen flujo sanguneo bajo, como el msculo, y durante tiempos an ms largos en el tejido adiposo, donde el flujo sanguneo es muy lento, y desde el cual el agente se elimina con gran lentitud. Otras vas de eliminacin de los anestsicos. Los gases anestsicos se metabolizan en el cuerpo en un grado variable. La importancia del metabolismo no se encuentra en la

terminacin de su accin; mas bien, son los metabolitos de los anestsicos los que podran explicar algunos efectos adversos o tardos. Otras perdidas pequeas de gases anestsicos a partir del cuerpo se deben a difusin por la piel y las mucosas, y a la excrecin urinaria. Hipoxia por difusin. Puede ocurrir lo contrario del efecto de concentracin despus de interrumpir la administracin de xido nitroso. La eliminacin de este gas de la sangre hacia el pulmn pude proceder a una tasa tan grande como la de la captacin. El gas adicional aadido a los alveolos diluye al oxigeno disponible y, por tanto, reduce su concentracin alveolar. Este fenmeno se denomina hipoxia por difusin. En teora puede presentarse hipoxia por difusin despus de suprimir la administracin de cualquier agente anestsico. Administracin de anestsicos mediante inhalacin. Aparatos de anestesia. Permiten al anestesilogo administrar cantidades medidas de gases anestsicos y oxigeno a travs de mediadores de flujo precisos, y con el uso de vaporizadores especiales es posible aadir el vapor de los lquidos anestsicos voltiles a la corriente del gas. La mezcla de oxigeno y de agentes anestsicos se introducen por un circuito de respiracin, para administrarla por inhalacin. Vaporizadores. Loa anestsicos lquidos se vaporizan en una corriente de oxigeno y xido nitroso por medio de un sistema vaporizador que descarga una concentracin precisa de un anestsico particular. El vaporizador permite, adems, conservar de manera precisa la concentracin del agente anestsico dentro de ciertos limites de flujos de gas y de temperaturas ambiente. Circuitos respiratorios. Sistema de flujo bajo. Las vlvulas unidireccionales cercanas a la conexin del circuito con el paciente garantizan que los gases circulen en una direccin por todo el circuito. El bixido de carbono exhalado se absorbe por cal sodada. Este sistema permite respirar repetidamente los gases exhalados, y solo es necesario aadir pequeas cantidades de gas fresco para restituir el oxigeno. Si se aaden mayores cantidades de gas fresco, el exceso se elimina a travs de una vlvula de alivio de una sola direccin. Una bolsa sirve como deposito del gas, recurso auxiliar para el control de la respiracin por el anestesilogo, puede comprimirla y forzar la entrada del gas en los pulmones. Anestesia de circuito cerrado. Cuando se cierra la vlvula de alivio y los flujos de gas se reducen a las mismas cantidades necesarias para restituir la captacin, el sistema cerrado se encuentra en equilibrio dinmico; la bola de respiracin se vaca y se llena durante el ciclo respiratorio. Es la manera mas econmica de administrar agentes de inhalacin. Requiere atencin cuidadosa a los flujos de gas y a la descarga de oxigeno.

Sistema de flujo alto. El gas fresco se mueve en vaivn segn el paciente inhala los gases de la bolsa y luego los exhala. Como la tasa de entrada de gas excede a la cantidad de oxigeno que se consume y de anestsico que se capta, el gas sobrante escapa al travs de una vlvula de alivio de una sola direccin, con lo que se lleva con el al dixido de carbono exhalado. Posologa y potencia de los anestsicos generales Los anestsicos generales se encuentran entre los frmacos mas peligrosos aprobados para aplicacin general, y su margen de seguridad es pequeo. Los ndices teraputicos varan entre dos y cuatro. Esto es, la dosis que causa insuficiencia circulatoria pude ser solo dos a cuatro veces la que produce anestesia adecuada. Cuando se deglute un comprimido o se inyecta una solucin en un msculo, la dosis se describe en trminos de masa del frmaco que se administra. Cuando se inhala un agente en forma de gas o vapor, se absorbe una cantidad relativamente pequea; se exhala una fraccin muy grande durante el primer o los dos primeros segundos siguientes. Como es el encfalo, y no el pulmn, el sitio de accin de los anestsicos de inhalacin, el agente debe repartirse primero entre el gas alveolar y la sangre y, de nuevo entre la sangre y el encfalo antes de ejercer su accin. Es difcil definir la concentracin de anestsicos generales, e imposible medirla en el ser humano. Es por ello que los anestesilogos han optado como unidad de medida de la potencia de los agentes de inhalacin lo que llaman MAC, (concentracin alveolar mnima) del anestsico, a 1 atmsfera de presin, que produce inmovilidad en 50% de los seres humanos, expuestos a un estimulo nocivo. Profundidad de la anestesia Signos y etapas de la anestesia. Entre 1847 y 1858, John Snow describi ciertos signos que le ayudaron a medir la profundidad de la anestesia en pacientes que reciban cloroformo o ter. En 1920 Guedel, usando estos y otros signos, describi las etapas de la anestesia general, y dividi a la tercera, la anestesia quirrgica, en cuatro planos. I.- Etapa de analgesia II.- Etapa de delirio III.- Etapa de anestesia quirrgica IV.- Etapa de la depresin bulbar. Criterios prcticos para calorar la profundidad de la anestesia. Para cualquier anestesia general. Si el paciente parpadea cuando se le tocan las pestaas, si esta deglutiendo, si su respiracin es irregular en cuanto a frecuencia y profundidad, no habr anestesia

quirrgica. La perdida del reflejo palpebral y el desarrollo de respiracin rtmica indican el inicio de la anestesia quirrgica. Anestesia ligera puede incluir aumento de la frecuencia respiratoria o de la presin arterial. Quiz se aprieten los msculos o maxilares, e incluso, si se puede abrir la boca, el intento de insertar una cnula respiratoria puede estimular el reflejo farngeo, la tos, l vmito o el laringospasmo. Las sugerencias de que la anestesia s esta volviendo ms ligera incluyen formacin de lagrima, apnea despus de la administracin peritoneal, incremento de la resistencia a la insuficiencia de los pulmones. Depresin respiratoria grave, apnea, hipotensin notable y asistolia se debe considerar pruebas de anestesias profunda, otras causas; ejemplo, efecto de los relajantes musculares, perdida de sangre e hipoxia, o influencia de los reflejos vgales. Electroencefalograma (EEG) como ndice de la profundidad de la anestesia general. El uso del EEG como nico ndice de la profundidad de la anestesia no es digno de confianza, son muchos los factores que influyen en la actividad del sistema nervioso central (SNC). Hipoxia, hipocarbia, hipoglucemia, hipotermia y circulacin central insuficiente pueden alterar en grado notable el trazo del EEG. En condiciones normales, la frecuencia mediana del EEG de cerca de 10 Hz en el sujeto despierto normal, disminuye por debajo de 5 Hz en el individuo anestesiado. Medicacin preanestsica Debe disminuir la ansiedad sin causar somnolencia excesiva, producir amnesia del periodo perioperatorio sin que se pierda la colaboracin del sujeto antes de la perdida del conocimiento, y aliviar el dolor preoperatorio. Finalidades secundarias son reducir las necesidades de un agente anestsico de inhalacin, volver mnimos los efectos adversos, (salivacin, bradicardia, tos y vmito posanestsicos). La premedicacin puede ayudar a reducir las reacciones de estrs durante el periodo perioperatorio. El logro de estas finalidades mltiples suele requerir la administracin concomitante de dos o tres medicamentos. Los frmacos de uso ms frecuente son sedante4s hipnticos, agentes contra la ansiedad, opioides, antiemticos, antagonistas de la histamina (H2), agentes gastrocinticos y sustancias anticolinrgicas. Sedantes hipnticos y agentes ansiolticos. Benzodiazepinas. A pesar de la ausencia depresin respiratoria y cardiaca, se han publicado informes de paro respiratorio en ancianos. Estos frmacos no son analgsicos. Pueden aumentar el umbral de toxicidad del SNC para anestsicos locales.

El diazepam l mas utilizado, dosis de 5 a 10 mg. Puede administrarse lorazepam por va oral o parenteral, y causa amnesia, sedacin prolongada. La dosis intramuscular es de 0.05 mg/Kg (mximo de 4mg) se administra dos horas antes de procedimiento operatorio. El midazolam en boga accin breve y pronto inicio, confiabilidad. Dosis ordinaria preanestsica (0.07 mg/Kg por va intramuscular) produce amnesia, pocos efectos indeseables Barbitricos. En ocasiones se emplean pentobarbital y secobarbital para dar sedacin y aliviar los temores antes de la operacin. Los barbitricos pueden producir desorientacin. Pentobarbital o secobarbital por va oral o intramuscular al adulto, en dosis de 100 a 200 mg y a los nios en dosis de 2 a 5 mg/Kg (hasta mximo de 100 mg) tienen accin depresora mnima sobre la respiracin y circulacin, y rara vez causan nusea o vmito. Antihistamnicos. La sedacin es un efecto adverso variable. Antes se utilizaba hidroxizina 25 a 100 mg por va intramuscular. La hidroxizina causa depresin circulatoria y respiratoria mnimas, y no prolonga la anestesia. La difenhidramina (10 a 50 mg por va intravenosa o intramuscular) es un sedante leve, bloqueador del receptor de histamina H1. Fenotiazinas. Con propiedad sedante, antiarrtmicas antihistamnicas y antiemticas. En ocasiones se combina con un barbitrico o un opioide. Puede presentarse prolongacin de sueo posanestsico y mayor depresin respiratoria. Las fenotiazinas que se emplean son prometazina y propiomazina, en dosis intramusculares de 20 a 40 miligramos. Butirofenonas. La dosis ordinaria es de 1.2 a 5 mg de droperidol; este frmaco tiene actividad antiemtica en dosis bajas, tiene estabilidad cardiovascular razonable, a pesar de su actividad de bloqueo (-adrenrgico ligera. Se presenta sobre todo en nios, tanto inquietud como discinesia extrapiramidal. Estos efectos se pueden contrarrestar con atropina. Cuando se usa solo puede producir disforia. Por tanto, se administra por lo general con un sedante o un opioide. La butirofenonas potencian las acciones de los opioides. Opioides. El dolor quirrgico suele ser intenso, e incluso el dolor preoperatorio de tipo menor es daino para la induccin suave de la anestesia. La morfina suele utilizarse en dosis de 8 a 12 mg por va intramuscular antes de la operacin, sobre todo si hay dolor. Lo que dura su accin permite reducirlo, adems la incidencia de inquietud o excitacin durante la recuperacin de la anestesia general. La morfina puede tener efectos adversos. Suele retrasar el despertar de la anestesia general, sus efectos persisten durante cuatro a seis horas. Puede producir espasmo de

las vas biliares o de los urteres. Otros efectos adversos muy molestos son estreimiento y la retencin urinaria; no son raros la nusias y el vmito. En ocasiones se administra meperidina en dosis de 50 a 100 mg por va intramuscular. El fentanil es til por su accin breve, de una a dos horas. La dosis es de 0.05 a 0.10 mg por va intramuscular. Antiemticos. En muchos casos las secuelas de antiemticos son preocupantes y frecuentes, como las crisis emticas. El droperidol e hidroxizina son de utilidad por sus efectos antiemticos. El ondansetron, reduce la incidencia de vmito. Frmacos anticolinrgicos. Las secreciones excesivas de vas respiratorias que se observan durante la administracin de ter, indicaron la necesidad de un frmaco anticolinrgico antes de la anestesia. El deseo de contrarrestar los efectos vgales que pueden sobrevenir durante la anestesia y la intervencin quirrgica. Si se requiere, mejor lograr el bloqueo vagal. La atropina produce sequedad bucal y visin borrosa dentro de los 10 a 15 min siguientes a la inyeccin intramuscular de una dosis de 0.4 a 0.6 mg La atropina no esta contraindicada en pacientes con glaucoma. Su uso en pacientes febriles puede ser desagradable. La escopolamina por va intramuscular en dosis de 0.4 a 0.6 mg El glicopirrolato es ms eficaz que la atropina. Frmacos que reducen la acidez y el volumen del contenido gstrico. La disminucin del volumen del contenido gstrico reduce la probabilidad de regurgitacin, y el aumento de su pH por arriba de 2.5 reduce la lesin de los pulmones si se produce aspiracin. Antagonistas de los receptores H2 de la histamina. Cimetidina y ranitidina bloquean receptores H2 de la histamina y, disminuyen la secrecin de cido gstrico. La ranitidina produce menos efectos adversos cardiovasculares y en el SNC que la cimetidina. Anticidos. Son ms eficaces para aumentar el pH gstrico, pueden producir mayor lesin pulmonar si ocurre aspiracin. Frmacos gastrocinticos. La metoclopramida es antagonista dopaminrgico que promueve la motilidad gastrointestinal y la relajacin pilrica, acelera el vaciamiento gstrico. La combinacin de metoclopramida y un antagonista del receptor H2 parece brindar mejor proteccin contra la bronco aspiracin. CAPITULO 14 ANESTSICOS GENERALES

El estado de anestesia general consiste en la falta de percepcin, inducida por frmacos, de todas las sensaciones. Es posible lograr profundidades de anestesia apropiadas para la ejecucin de procedimientos quirrgicos con gran variedad de frmacos, ya sea de manera aislada o, con mayor frecuencia, en combinacin. Los anestsicos generales se pueden administrar por diversas vas, pero las preferidas son las intravenosas y la de inhalacin, porque facilitan la evaluacin de la dosis que ser eficaz, y el curso de accin del frmaco en el tiempo. La anestesia requiere la seleccin de los agentes apropiados para la situacin clnica especifica. Depende de que se conozcan las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de los diversos frmacos. I. ANESTSICOS DE INHALACIN Un anestsico general de inhalacin ideal se caracteriza por: 1) Induccin y recuperacin rpida y agradables, 2) Cambios rpidos en la profundidad de la anestesia, 3) Relajacin adecuada del msculo estriado, 4) Margen amplio de seguridad y, por ultimo, 5) Ausencia de efectos txicos o de otras propiedades adversas en dosis normales. Sin embargo, la disponibilidad de agentes intravenosos de accin ultra breve, de analgsicos opioides potentes con accin tambin breve, y relajantes musculares especficos, ha reducido la necesidad de satisfacer las tres primeras propiedades. Con frmacos de inhalacin, el margen de seguridad se ha vuelto un problema menor, por la posibilidad de administrar concentraciones mas bajas en combinacin con complementos intravenosos de utilidad. La incidencia de efectos adversos es el factor principal en la actualidad. Los anestsicos de inhalacin que se utilizan ampliamente son xido nitroso, halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano y desflurano. El compuesto inorgnico xido nitroso (N2O) es un gas a la temperatura y la presin ambiente normal, en tanto que los otros cuatro agentes son lquidos orgnicos voltiles. Potencia. Un patrn de comparacin de la potencia de los anestsicos generales es la concentracin alveolar mnima (unidad MAC). Una dosis de 1 MAC prevendr los movimientos por reaccin a la incisin quirrgica en 50% de los sujetos; se requieren dosis que abarquen los limites aproximados de 0.5 a 2 MAC para la anestesia adecuad en sujetos especficos. Una dosis menor de 1 MAC puede ser tambin eficaz cuando se reducen las necesidades a causa de la enfermedad o de la presencia de otros frmacos. Induccin de la anestesia. Ninguno tiene olor desagradable, y solo el desflurano es irritante para las vas respiratorias. La profundidad de la anestesia depende de la potencia en relacin con la cantidad mxima del agente que se puede vaporizar. La rapidez con que se logra la induccin de la anestesia guarda una relacin inversa con la

solubilidad del agente en la mayor parte de los tejidos corporales (coeficiente de particin sangre: gas), que se relaciona con el coeficiente de particin aceite: gas. Cuanto mayor sea el coeficiente de particin aceite: gas, tanto mayor ser la captacin de los tejidos adiposos para absorber al agente, y menor el equilibrio con estos tejidos. Cuanto ms lento sea el equilibrio del anestsico con los tejidos adiposos, tanto mayores sern los periodos de induccin de la anestesia y de eliminacin despus de interrumpir esta tras la administracin prolongada. Sus influjos en pulmn, corazn y circulacin, lo mismo que acciones menor manifiestas en otros sistemas orgnicos, son efectos adversos que siempre acompaan a la anestesia general. Los anestsicos de inhalacin en la actualidad son relativamente inertes y atxicos, algunos tienden en mayor grado a metabolizarse. Ciertos productos metablicos son la causa de los efectos txicos a largo plazo que pueden sobrevenir despus del empleo de estos agentes. HALOTANO Propiedades fsicas. El halotano (Fluothane). Las mezclas de halotano con aire u oxigeno no son inflamables ni explosivas. Con excepcin de cromo, nquel y titanio, el halotano mancha o corroe la mayor parte de los metales. Este compuesto interacta con el caucho y con algunos plsticos, pero no con el polietileno. Propiedades farmacolgicas Caractersticas generales. El halotano representa el primero de una serie de frmacos que hoy tienen uso generalizado, y es el patrn contra el cual se comparan los dems. El halotano es un agente anestsico potente, permite una perdida gradual pero bastante rpida del conocimiento, la cual progresa hasta el nivel anestsico. Sin embargo, para la induccin de la anestesia suele preferirse la rapidez, comodidad y placidez que acompaan a la administracin intravenosa de tiopental; el halotano se aade a continuacin para conservar la anestesia durante el procedimiento quirrgico. De las circunstancias y las necesidades del procedimiento quirrgico depender que se intube la traque, para respirar de manera espontnea o se ventile por medios manuales o mecnicos, y que se administren frmacos adicionales como relajantes musculares o analgsicos. Despus de su aparicin en la anestesia en 1956, la aceptacin a su falta de inflamabilidad, la facilidad con que permita cambiar la profundidad de la anestesia, el despertar rpido, y la incidencia baja de efectos txicos durante su empleo. Sin

embargo, el margen de seguridad del halotano no es amplio: se produce con facilidad depresin circulatoria con reduccin profunda de la presin arterial. Los signos de mayor valor practico para evaluar la profundidad con el halotano son la presin arterial, que se deprime de manera progresiva. Circulacin. La administracin de halotano se caracteriza por una reduccin de la presin arterial dependiente de la dosis. Sobreviene hipotensin a causa de dos efectos principales. En primer lugar, el miocardio se deprime de manera directa y disminuye el gasto cardiaco en segundos, se embota la taquicardia normal mediada por barorreceptores. Corazn. Cuando se induce anestesia por halotano las concentraciones necesarias para anestesia quirrgica (0.8 a 1.2%), el gasto cardiaco se reduce en una proporcin de 20 a 50%. Durante la anestesia con halotano se reduce la contractilidad miocrdica. Despus de dos a cinco horas de anestesia constante tiende a normalizarse los cambios cardiovasculares. Frecuencia cardiaca. Disminuye durante la anestesia con halotano. Fenmeno reversible en parte por l atropina, y que se debe a reduccin de la actividad simptica cardiaca, con predominio vagal consecuente. In vitro puede observarse retardo de la descarga del nodo sinoauricular (SA), insensible a la atropina. Puede haber tambin taquiarritmias. El halotano vuelve lenta la conduccin de los impulsos, y incrementa tambin los periodos refractarios en los tejidos de conduccin. Adems puede incrementar el automatismo del miocardio, que da impulso propagados desde sitios ectpicos dentro de las aurculas o los ventrculos. Son poco probables las taquiarritmias si, en presencia de holotano, la ventilacin es suficiente y el empleo de adrenalina se limita para la hemostasia en concentraciones de 1: 100 000 o menos. Todas las arritmias mencionadas suelen ser benignas en pacientes con miocardio sano. Flujo sanguneo hacia los rganos. El halotano influye en el flujo hacia cada uno de los rganos, por acciones directas, indirectas. Estas pueden consistir en interferencia en particular xido nitroso. Puede incrementar el flujo circulatorio cutneo y cerebral conforme se dilatan los vasos. Sin embargo, el lecho vascular y las circulaciones renal y esplcnica pierden parte de su capacidad para autorregular el flujo, y la perfusin de estos tejidos disminuye si lo hace tambin de manera excesiva la presin arterial. Respiracin. Si se deja respirar de manera espontnea al paciente anestesiado con halotano, ser frecuente el aumento de la presin parcial de bixido de carbono en la sangre arterial e indicara depresin ventilatoria, se incrementa la diferencia entre la presin parcial de oxigeno del gas alveolar y la de la sangre arterial, lo que origina un

intercambio de gases menos eficiente. El halotano influye tanto en el control ventilatorio como en la eficiencia de la transferencia de oxigeno. Para compensar estos efectos, la ventilacin se asiste, y se incrementa la concentracin del oxigeno inspirado. Control ventilatorio. Durante la anestesia con halotano las respiraciones son, caracterstica, rpidas y superficiales. Transferencia pulmonar de oxigeno. La transferencia eficiente de oxigeno desde el gas alveolar hacia la hemoglobina en el eritrocito del capilar alveolar depende de un equilibrio apropiado entre la ventilacin y la perfusin alveolares. Este equilibrio se encuentra controlado por los efectos de la gravedad y por factores mecanismos estructurales. El halotano cambia los movimientos de la jaula torcica, deprime la funcin diafragmtica, altera el volumen pulmonar, dilata al msculo liso bronquial que esta en constriccin, deprime al flujo mucociliar e inhibe la constriccin vascular pulmonar en presencia de hipoxia. El resultado es un trastorno de mayor o menor grado en el intercambio de oxigeno, con pruebas de atelectasia en las regiones pulmonares ms bajas. Sistema nervioso. La actividad elctrica de la corteza cerebral registra mediante electroencefalograma (EEG) frontoocipital manifiesta restitucin progresiva de la actividad rpida de bajo voltaje por indas lentas de mayor amplitud conforme se profundiza la anestesia con halotano. El flujo sanguneo cerebral por lo general se incrementa durante la anestesia con halotano, aumenta la presin del liquido cefalorraqudeo. El halotano puede agravar los trastornos en los que esta alta la presin intracraneal. La recuperacin de la funcin mental despus de una anestesia breve con halotano tarda varias horas en lograrse. Durante la recuperacin son frecuentes los escalofros, que representan perdida de calor. Msculo. La anestesia con halotano produce cierta relajacin por depresin central. Se incrementa la duracin y relajacin muscular por relajantes no despolarizantes del msculo estriado, como tubocurarina o pancuronio. En casos raros, la induccin de la anestesia con halotano o cualquiera otros anestsicos de inhalacin halogenados desencadenan una reaccin hipermetablica no controlada en el msculo estriado. El sndrome resultante de hipertermia maligna se caracteriza por incremento rpido de la temperatura corporal y aumento masivo del consumo de oxigeno y la produccin de dixido de carbono; hay peligro de muerte, a menos que se interrumpa la administracin del agente anestsico y se inicie pronto el tratamiento con dantroleno. El halotano relaja el msculo liso uterino. Este efecto tiene magnitud suficiente para permitir la manipulacin del feto (versin). Rin. El halotano produce reducciones del flujo sanguneo renal y de la filtracin

glomerular dependientes de la dosis. El halotano no interfiere en gran medida con la autorregulacin del flujo sanguneo renal. En condiciones normales, la produccin de un volumen pequeo de orina concentrada. Los efectos renales de la anestesia se corrigen pronto, y no hay pruebas de trastorno renal postoperatorio. En algunos pacientes (ancianos) la retencin de agua durante el periodo postoperatorio da hiponatremia, reduccin de la osmolaridad plasmtica y confusin mental. Hgado y tubo digestivo. La incidencia y la duracin de nusea y vmito durante el periodo postoperatorio se reducen en gran medida con los anestsicos de inhalacin. Tienen mayor influencia en la nusea y el vmito postoperatorios factores como edad, genero, sitio y duracin de la operacin, estado patolgico. Los anestsicos inyectables por lo general producen una incidencia menor de nuseas y vmito. Por accin del halotano se reduce el flujo sanguneo esplcnico, y el heptico. Se deprimen las funciones celulares hepticas, y disminuyen la capacidad de los sistemas enzimticos microsmicos para metabolizar frmacos. Se corrige cuando se interrumpe la administracin de halotano. Hepatitis. La hepatitis que se produce durante el periodo postoperatorio se debe con mayor frecuencia a transmisin del virus de la hepatitis, por procesos patolgicos, o frmacos hepatotxicos. Entre dos y cinco das despus de la anestesia y la operacin se desarrolla fiebre, aunada a anorexia, nuseas y vmito. En ocasiones aparece una erupcin, y el anlisis de la sangre revela eosinofilia y anomalas bioqumicas caractersticas de la hepatitis. Puede haber progreso hasta insuficiencia heptica, y mueren cerca de 50% de estos pacientes. La incidencia del sndrome es baja aproximadamente 1: 10 000 El problema se observa con mayor frecuencia despus de la administracin repetida de halotano durante un periodo breve, se utiliza l termino hepatitis por halotano. Biotransformacin. Entre 60 y 80 % del halotano que se absorbe se elimina sin cambios en el gas exhalado durante las primeras 24 horas que siguen a su administracin, y siguen exhalndose cantidades ms pequeas durante varios das o incluso semanas. De la fraccin no exhalada, hasta 50% experimenta biotransformacin, y la cantidad restante elimina sin cambios por otras vas. La causa de esta biotransformacin es la oxidasa del citocromo P450 en el retculo endoplsmico del hepatocito. Valoracin. Desventajas y limitaciones. La anestesia general para intervenciones quirrgicas requiere perdida del conocimiento, analgesia, supresin de los reflejos viscerales y, en grado variable, relajacin muscular, solo se obtiene el primer aspecto

cuando se administra halotano. La analgesia suele lograrse con opioides u xido nitroso. Se incrementa la relajacin muscular mediante frmacos relajantes especficos, y los reflejos viscerales se tratan con otros frmacos apropiados (atropina) Puede haber hipoxemia, hipotensin y arritmias transitorias que requieren modificacin de la tcnica anestsica; la depresin respiratoria suele necesitar ventilacin complementaria. En ocasiones sobreviene una necrosis heptica potencialmente mortal. Ventajas y aplicaciones. El halotano no es inflamable, potencia moderada; su coeficiente de particin sangre: gas es relativamente bajo y, no son prolongadas la induccin y la recuperacin de la anestesia. Es compatible con la cal sodada, y se puede utilizar con oxigeno, o combinarse con xido nitroso y oxgeno. La relajacin uterina, de utilidad durante la versin o la extraccin del feto. ENFLURANO Propiedades fsicas. El enflurano (Ethrane) liquido no inflamable transparente e incoloro de olor dulzn suave. Estable en extremo. No ataca a los metales como aluminio, estao, latn, hierro o cobre. Es soluble en el caucho. Propiedades farmacolgicas Caractersticas generales. Las propiedades fsicas garantizan induccin y salida de la anestesia y el ajuste de la profundidad puedan ser suaves y moderadamente rpidos. La induccin de la anestesia hasta profundidades para la operacin se logra en menos de 10 min cuando se inhala 4 %. Suele administrarse por va intravenosa un barbitrico de accin breve para hacer que el paciente pierda el conocimiento. La anestesia se conserva con concentraciones inspiradas de 1.5 a 3% de enflurano. Hay estimulacin leve de la salivacin y las secreciones traqueo bronquiales. Se obnubilan pronto los reflejos larngeo y farngeo. Las pupilas se conservan pequeas; se deprime la respiracin y suele requerirse asistencia ventilatoria. Circulacin. La presin arterial disminuye de manera progresiva conforme se incrementa la profundidad. No hay pruebas de hipoxia miocrdica, bradicardia; la frecuencia del pulso se conserva constante. Tampoco disminuye el gasto cardiaco, la disminucin de la presin arterial se debe, a la mayor vasodilatacin perifrica. Frecuencia cardiaca. Adems de la ausencia de bradicardia, se reduce tambin la tendencia a las arritmias. El enflurano no interfiere con la conduccin de impulsos en el

corazn. Respiracin. El enflurano incrementa la depresin respiratoria conforme lo hace su concentracin. A nivel de 1 MAC, la hipercarbia es mayor que en el caso del halotano. La taquicardia es menos frecuente. Suele usarse ventilacin asistida, debe evitarse la hiperventilacin para reducir la incidencia de actividad convulsiva. Se administran concentraciones de oxigeno inspirado de 35 % o mayores para evitar la hipoxia. El enflurano produce bronco dilatacin y suele inhibir la bronco constriccin. Sistema nervioso. Se observo actividad muscular tnico clnica. Puede aparecer patrn EEG caracterstico, de alto voltaje y frecuencia rpida (14 a 18 Hz) progresa hasta complejos en espiga y cpulas; se alteran con periodos de silencio elctrico o de franca actividad convulsiva con movimientos motores. Pueden observarse sacudidas o fasciculaciones de los msculos maxilares, faciales, cervicales o de las extremidades. Las convulsiones tienen duracin breve, desaparecen solas y se pueden prevenir si se evitan la anestesia profunda, la hiperventilacin o ambas cosas. Los efectos sobre SNC por enflurano son cualitativamente semejantes a halotano. Se reduce el consumo cerebral de oxigeno. A causa de vasodilatacin, el flujo sanguneo cerebral se incrementa y tambin aumenta la presin intracraneal. Msculo. La relajacin del msculo estriado se incrementa con la profundidad de la anestesia. La relajacin puede ser suficiente para las operaciones abdominales. Los relajantes musculares esquelticos competitivos son ms eficaces en presencia de enflurano. Puede haber tambin hipertermia maligna cuando se anestesian individuos susceptibles. El enflurano relaja el msculo uterino, incremento de la perdida de sangre durante el parto, cesrea o el aborto teraputico. Rin. Los efectos de reducciones producidas en el flujo sanguneo renal, la filtracin glomerular y el volumen de orina durante la anestesia son semejantes a las observadas por enflurano y halotano. El fluoruro es un metabolito de enflurano, concentraciones circulares (hasta 20 (M) no suelen alcanzar el umbral de la bis renal. Incluso cuando hay insuficiencia renal. Es probable que la anestesia con enflurano sea segura en pacientes con neuropata. Hgado y tubo digestivo. No se han informado efectos inusitados en el tubo digestivo. El flujo sanguneo esplcnico se reduce, no se transforma la provisin de oxigeno. Ocurren nuseas y vmitos durante el periodo postoperatorio en 3 a 15 % de

los pacientes. Se han obtenido pruebas de trastorno heptico, se corrigen con rapidez. Se ha informado necrosis heptica con la administracin repetida y deben seleccionarse otros agentes si se sospecha sensibilidad. Biotransformacin. Cerca de 80 % del enflurano que se administra se puede recuperar sin cambios en el gas espirado. Del resto, una proporcin de 2 a 10 % s metaboliza en el hgado. El coeficiente de particin aceite: gas es menor que el de otros anestsicos halogenados. Por este motivo deja el tejido graso con mayor rapidez, durante el periodo postoperatorio. Valoracin. Desventajas y limitaciones. La anestesia profunda produce depresin respiratoria y circulatoria. Puede ocurrir actividad convulsiva cuando son relativamente altas concentraciones en enflurano en presencia de hipocarbia. Evitarse en pacientes con anomalas del EEG o trastorno convulsivo. La relajacin uterina constituye una contraindicacin al uso de cantidades profundas durante el trabajo de parto. Ventajas. El enflurano permite efectuar ajustes rpidos y ligeros de la profundidad con pocos cambios en frecuencia del pulso o de las respiraciones. Aunque se producen arritmias, escalofros postoperatorios, nusea y vmito, en un grado mucho menor. La relajacin del msculo estriado suele ser suficiente. ISOFLURANO Propiedades fsicas. El isoflurano (Forane). Las propiedades son semejantes a enflurano. No es inflamable. Su presin de vapor es alta, y la administracin requiere de un vaporizador de precisin. Propiedades farmacolgicas Caractersticas generales. Las propiedades permiten una induccin de anestesia general, y recuperacin, uniformes y rpidas. Tiene un coeficiente de solubilidad entre sangre y gas mas bajo, debe transferirse un volumen ms pequeo del vapor anestsico para lograr la misma tensin en la sangre (o en el cerebro). Se puede lograr la induccin de la anestesia en menos de 10 min con una concentracin inhalada de 3 % en oxigeno. La induccin suele auxiliarse mediante inyeccin de un barbitrico de accin rpida. El uso de otros frmacos, como opioides, xido nitroso y relajantes musculares reduce la dosis requerida.

Los signos clnicos mediante los cuales se juzga la profundidad de la anestesia consistente en disminucin progresiva de la presin arterial y del volumen y la frecuencia respiratorios. Incremento de la frecuencia cardiaca. Las pupilas son pequeas y reaccionan a la luz, y no son una gua de utilidad sobre la profundidad. Circulacin. La presin arterial general disminuye progresivamente al incrementarse la profundidad de la anestesia. Se conserva bien el gasto cardiaco, y la hipotensin se debe a disminucin de la resistencia vascular. Los vasos coronarios se dilatan al mximo 1.5 MAC. Frecuencia cardiaca. El isoflurano incrementa la frecuencia cardiaca, no desencadena arritmias. Tampoco interfiere con la conduccin auriculoventricular ni sensibiliza al corazn a las catecolaminas. Respiracin. El isoflurano deprime de manera progresiva la respiracin. La depresin respiratoria se exacerba cuando se administra premedicacin con opioides; se utiliza ventilacin asistida para evitar la hipercarbia excesiva. El isoflurano reduce el tono de los bronquios constreidos. Hasta que se logran niveles adecuados, puede estimular los reflejos de las vas respiratorias, lo que da por resultado incremento de las secreciones, tos y laringospasmo. Estos efectos se reducen con medicacin preanestsica con tiopental. Sistema nervioso. El flujo sanguneo cerebral se incrementa ligeramente durante la anestesia, el metabolismo cerebral se reduce, la presin intracraneal, se reduce por efecto del isoflurano y la hipocarbia. Se prefiere el isoflurano durante la neurociruga, este anestsico puede brindar cierta proteccin contra la lesin hipoxmica o isqumica del cerebro. A una concentracin de 1 MAC predominan las ondas lentas con voltaje incrementado. Msculo. El isoflurano reduce la reaccin del msculo estriado a la estimulacin nerviosa sostenida, y fomenta los efectos de bloqueo neuromuscular de los relajantes musculares tanto no despolarizantes como despolarizantes. Es mas potente que el halotano. Puede haber hipertermia maligna. Relaja al msculo uterino. Rin. La anestesia con isoflurano general depresin del flujo sanguneo renal, la filtracin glomerular y la excrecin de orina. Todos los cambios que se observan durante la anestesia se corrigen con rapidez durante la recuperacin. No esta contraindicado en

pacientes nefrpatas. Hgado y tubo digestivo. La incidencia es semejante con los dems anestsicos. El flujo sanguneo hacia hgado y tubo digestivo se altera poco; el flujo hacia estos rganos disminuye al aumentar la profundidad conforme se reduce la presin arterial general. Se corrigen al recuperarse el paciente de la anestesia. Biotransformacin. Solo s metaboliza 0.2% del isoflurano que entra en el cuerpo. Las pequeas cantidades que se generan de productos de degradacin son suficientes para causar lesin celular. No parece ser mutgeno, teratgeno ni carcingeno. Valoracin. Desventajas y limitaciones. El isoflurano tiene un olor ms acre que el halotano. La anestesia conlleva depresin respiratoria e hipotensin progresivas. Efectos indeseables la relajacin uterina. Ventajas. La profundidad se puede ajustar con rapidez. Se conserva bien el gasto cardiaco, y se dilata la vasculatura sistmica (incluso las coronarias). Poco frecuente la arritmia, y para la hemostasia pueden aplicarse cantidades mayores de adrenalina. El isoflurano potencia la accin de los relajantes musculares. Durante la anestesia posible controlar el flujo sanguneo cerebral y la presin intracraneal. No se ha informado toxicosis heptica o renal. DESFLURANO Propiedades fsicas. Del desflurano (Suprane) No es inflamable, es estable en bixido de carbono, es absorbente y no corroe los metales. El punto de ebullicin es cercano al de la temperatura ambiental, y la administracin de concentraciones precisas se logra mediante empleo de un vaporizador calentado para generar vapor puro, que se diluye apropiadamente con otros gases (oxgeno solo o combinado con xido nitroso). Propiedades farmacolgicas Caractersticas generales. Su potencia mayor que la del xido nitroso. El resultado es una anestesia controlada con precisin, se inicia con rapidez y la recuperacin es rpida. A concentraciones inhaladas superiores a 6 %, la naturaleza custica puede producir irritacin, con tos, contencin del aliento o laringospasmo. La anestesia suele inducirse con un agente intravenoso. La concentracin alveolar (o sangunea) de desflurano ser 80% de la administrada con el vaporizador despus de solo cinco minutos. Cuando se interrumpe la administracin se elimina con rapidez en el gas exhalado.

Circulacin. Los efectos circulatorios son similares a los del isoflurano. La presin arterial disminuye de manera dependiente de la dosis, por disminucin de la resistencia vascular general. La frecuencia cardiaca tiende a incrementarse. Se acompaa de incremento de la presin arterial general. Estos cambios son transitorios, no predisponen a las arritmias ventriculares. Respiracin. La depresin ventilatoria es profunda, en pacientes que respiran espontnea se incrementa la tensin arterial de bixido de carbono, y puede interrumpirse la ventilacin a concentraciones de 2 MAC. Sistema nervioso. El desflurano disminuye la resistencia vascular cerebral y el metabolismo del cerebro, aumento de la presin intracraneal. Se conserva la autorregulacin del flujo sanguneo cerebral. Msculo. Se logra relajacin muscular suficiente con desflurano para permitir la intubacin traqueal. Intensifica la accin de los frmacos relajantes musculares. No se ha informado la ocurrencia de hipertermia maligna despus de administrar este agente. Rin. La falta de toxicidad renal es compatible con la degradacin metablica, y no se incrementa el contenido urinario. No se considera contraindicado en pacientes con enfermedad renal. Hgado y tubo digestivo. Para disminuir el flujo sanguneo porta pero, se preservan los flujos tanto heptico como esplcnico. No esta contraindicado en presencia de enfermedad heptica. Biotransformacin. La naturaleza qumica brinda estabilidad biolgica, y solo se puede recuperar en forma de productos metablicos 0.02% de una dosis inhalada. OTROS ANESTSICOS HALOGENADOS l ms promisorio es el sevoflurano. SEVOFLURANO El sevoflurano agente no inflamable y no irritante. Sus solubilidades pequeas en sangre y tejidos y su gran potencia permiten un control excelente de la profundidad de la

anestesia y una recuperacin rpida. El sevoflurano es similar al desflurano. Las ventajas de ser menos irritante para las vas respiratorias en concentraciones que pasan de 1 MAC, y de no incrementar la frecuencia cardiaca. Cerca de 3% del sevoflurano administrado se puede recuperar en la forma de productos metablicos. Las concentraciones plasmticas y urinarias rara vez se relacionan con lesin heptica o renal. XIDO NITROSO Propiedades fsicas. El xido nitroso (monxido de dinitrgeno), es un gas incoloro, sin olor o sabor apreciables. nico gas inorgnico. Se expende en cilindros de acero en forma de liquido incoloro a presin y en equilibrio con su fase gaseosa. El xido nitroso es mas pesado que el aire. El xido nitroso tiene una solubilidad relativamente baja en la sangre; la tasa de particin sangre: gas a 37 oC es de 0.47 Propiedades farmacolgicas Caractersticas generales. Desde 1844. en la actualidad se emplea como coadyuvante. El xido nitroso puede producir anestesia solo cuando se da en condiciones hiperbticas. El valor MAC se acerca a 105%. Ocurre analgesia equivalente a la producida por la morfina despus de la inspiracin de 20% de xido nitroso. La administracin de xido nitroso, consiste en la induccin del sueo mediante administracin intravenosa de tiopental, la relajacin de msculo esqueltico, e hiperventilacin para reducir la tensin arterial de bixido de carbono a cerca de 25 mmHg. Se ha sugerido que la parlisis muscular total y la ausencia de impulso respiratorio, incrementa la analgesia que ofrece el xido nitroso. Se deprimen al mnimo las funciones orgnicas y la recuperacin es rpida. Circulacin. Los agentes de inhalacin potentes tienen efectos tan notables que pueden pasar con facilidad inadvertida la influencia sutil del xido nitroso. Complementacin con otros anestsicos. Cuando se aade xido nitroso al halotano en concentraciones combinadas que no alteran la profundidad de la anestesia, las pupilas se dilatan y se incrementa la concentracin de noradrenalina circulante. Se incrementa presin arterial, resistencia vascular perifrica total y gasto cardiaco. Al incrementar la profundidad de la anestesia con halotano mediante la administracin concurrente de xido nitroso se produce aumento del flujo sanguneo cerebral y disminucin del flujo hacia los riones y las vsceras esplcnicas, sin cambios importantes en la presin arterial.

Respiracin. Los efectos del xido nitroso sobre el impulso ventilatorio son por lo general pequeos. Depresin leve o nula, cuando se aade a otros agentes es inequvoca la depresin ulterior. Efectos en otros rganos. El xido nitroso no ejerce efectos adversos en el SNC. El flujo sanguneo cerebral se conserva. El msculo estriado no se relaja en presencia de 80% de xido nitroso, y el flujo sanguneo hacia el msculo permanece sin cambios. Es poco probable que desencadene hipertermia maligna. Hgado, riones y tubo digestivo no manifiestan efectos notables, por lo que no hay pruebas de toxicidad. Ocurren nuseas o vmito en 15% de los pacientes. La sintetasa de la metionina, se inactiva despus de la administracin muy prolongada de xido nitroso, y la interferencia con la sntesis de DNA impide la produccin de leucocitos, eritrocitos por la mdula sea y neuropata. Biotransformacin. El xido nitroso se elimina con rapidez en el gas espirado; muy poco se difunde a travs de la piel. Valoracin. Desventajas. El xido nitroso es un agente dbil, sin actividad de relajacin muscular. Los esfuerzos por lograr anestesia suficiente puede ocasionar hipoxia, si se utiliza como agente nico. Ventajas. El xido nitroso es agente analgsico no inflamable, no irritante y poderoso; la iniciacin y la recuperacin de sus efectos son muy rpidas, y presenta poca o ninguna toxicidad. Su aplicacin principal es como complemento de otros agentes especficos, potentes. ANESTSICOS INTRAVENOSOS Las necesidades para la anestesia general y la ciruga pueden requerir la administracin de diversos frmacos intravenosos con efectos diferentes, para garantizar hipnosis, analgesia, relajacin y control de las reacciones reflejas viscerales. El empleo de frmacos intravenosos brinda flexibilidad, y permite la administracin de dosis ms bajas de los agentes de inhalacin. BARBITRICOS Con el tiopental (Pentotal) barbitrico. Otros barbitricos accin ultra breve son metohexital sdico (Brevital sodium) y tiamilal sdico (Surital)

Propiedades farmacolgicas Farmacocintica. Despus de una dosis anestsica intravenosa nica de tiopental sdico en solucin isotnica al 2.5% en agua estril, hay perdida del conocimiento en plazo de 10 a 20 s La profundidad de la anestesia se puede incrementar hasta durante 40 s, y disminuir de manera progresiva hasta que se recupere el conocimiento en plazo de 20 a 30 min. Es consecuencia de la distribucin inicial del frmaco por el cerebro, seguida de su redistribucin hacia otros tejidos. Cuando se administra una cantidad total demasiado grande, la recuperacin puede requerir muchas horas. S metaboliza con lentitud en el hgado, este factor no influye en la duracin de la anestesia. Accin anestsica general. Los barbitricos en el SNC. No son particularmente caractersticos los signos de la anestesia; las pupilas son de tamao pequeo o normal, los globos oculares quedan fijos orientados en sentido central, disminuyen los reflejos palpebrales y tendinosos, y la respiracin y la circulacin se deprime en cierto grado. El tiopental y otros barbitricos son malos analgsicos, y pueden incluso incrementar la sensibilidad al dolor. Respiracin. El tiopental no es irritante para las vas respiratorias; sin embargo, ocurren tos, laringospasmo e incluso broncospasmo. Desaparecen conforme se establece un plano mas profundo de anestesia. En relacin con la dosis, el tiopental produce una depresin de la funcin respiratoria que puede ser profunda. Se incrementa en grado leve la tensin arterial de bixido de carbono. Circulacin. La administracin de una dosis anestsica de tiopental, la presin arterial disminuye solo de manera transitoria y, a continuacin, se normaliza. Pero la resistencia vascular perifrica se conserva sin cambios o se incrementa. Disminuye flujo sanguneo hacia piel y cerebro. En caso de hemorragia u otra forma de hipovolemia, inestabilidad circulatoria, sepsis, toxemia o choque, la administracin de una dosis normal de tiopental puede ocasionar hipotensin, colapso circulatorio y paro cardiaco. Son poco frecuentes las arritmias, salvo en presencia de hipercarbia o de hipoxemia arterial. Flujo sanguneo cerebral y metabolismo cerebral se reduce cuando se administran tiopental y otros barbitricos. Otros rganos. La relajacin del msculo estriado es transitoria, al principio de la anestesia. Tiene poco efecto en las contracciones uterinas, pero cruza la placenta y

deprime al feto. Se deprimen las funciones de hgado y rin con grandes dosis en forma transitoria. Aplicaciones en la anestesia. El tiopental sdico se administra por va intravenosa. Se puede dar en una sola dosis o por goteo intermitente o en solucin de flujo continuo. Para las inyecciones nicas, la concentracin empleada no debe exceder de 2.5% en solucin acuosa. Si se inyectan concentraciones mayores de 2.5% en un sitio extravascular, el dolor puede ser intenso y habr peligro de necrosis tisular; y sobreviene endarteritis, a menudo con trombosis exacerbada por el espasmo arteriolar subsecuente. El resultado puede ser isquemia vascular, e incluso gangrena. Como la lesin de la pared arterial es instantnea, la finalidad del tratamiento ser reducir la reaccin y, limitar el tamao de la lesin. Si la aguja de venoclisis esta aun colocada servir la administracin de 5 a 10 ml de solucin de procana al 1% para reducir el dolor y el espasmo arterial. La heparina puede inhibir la trombosis. Despus de la induccin de la anestesia, podrn administrarse los frmacos para conservarla. Con mayor frecuencia sern un agente de inhalacin (xido nitroso), analgsicos opioides o relajantes musculares. La recuperacin despus de administrar tiopental debe caracterizarse por un despertar rpido y uniforme hasta el estado total de conocimiento. Con frecuencia sobrevienen escalofros despus de la operacin, al generarse calor para restaurar la temperatura corporal que ha disminuido durante la anestesia. Valoracin. Desventajas. La mayor parte de las complicaciones que conlleva el uso del tiopental son menores, se pueden evitar mediante el uso sensato. Deben s raras las inyecciones intravenosas o intra arteriales y, si se utilizan concentraciones que no pasen de 2.5%, ser poco probable que produzcan lesin grave. Tos, laringospasmo y broncospasmo pueden ser graves en ciertos pacientes, aumento de la presin arterial, lesiones penetrantes del ojo, infecciones farngeas, aneurismas inestables o asma. No se cuenta con un agente para antagonizar las acciones de los barbitricos. La presencia de porfiria variada o de porfiria intermitente aguda constituye una contraindicacin para el uso de barbitricos. El tiopental y otros barbitricos pueden precipitar desmielinizacin generalizada de los nervios perifricos y craneales, y lesiones diseminadas por todo el SNC, lo que culmina en dolor, debilidad y parlisis que puede poner en peligro la vida. Ventajas. Las ventajas sobresalientes del tiopental son induccin rpida y placentera de la anestesia y recuperacin pronta, con poca excitacin o vmito subsecuentes. Estos frmacos pueden emplearse para inducir anestesia antes de administrar otro agente. Los barbitricos resultan tiles para promover el sueo ligero durante la

anestesia local y regional, y para tranquilizar la excitacin o controlar las convulsiones. BENZODIAZEPINAS Las benzodiazepinas se introdujeron por primera vez en medicina para el tratamiento de la ansiedad, y se han sintetizado hasta ahora con propiedades sedantes, contra la ansiedad, anticonvulsivas y relajantes musculares. Pueden producirse hipnosis y perdida de conocimiento con grandes dosis, y se han empleado con amplitud diazepam (Valium), lorazepam (Ativan) y midazolam (Versed) para la medicacin preanestsica y para complementar o inducir y conservar la anestesia. Propiedades farmacolgicas Se habla del diazepam como prototipo. Farmacocintica. Despus de una inyeccin intravenosa de 0.1 a 1 mg/kg de diazepam, el frmaco se distribuye con rapidez hacia el cerebro, parda varios minutos en iniciarse la somnolencia. La concentracin en el plasma disminuye con rapidez a causa de la redistribucin, con un tiempo medio inicial de 10 a 15 min. La iniciacin de la somnolencia es ligeramente menos rpida despus de administrar lorazepam, y un poco ms rpida en caso de midazolam; el tiempo medio de redistribucin de lorazepam es mas del doble que el del diazepam. Accin anestsica general. Sistema nervioso central. En las dosis para complementar o inducir la anestesia, las benzodiazepinas producen sedacin, reduccin de la anestesia y amnesia en 50% o ms de los pacientes. La amnesia puede durar hasta seis horas. La depresin del SNC, se anula con el antagonista especifico de estas llamado flumazenil (Romazicon) Circulacin y respiracin. Las benzodiazepinas producen solo depresin moderada de la circulacin y la respiracin. Grandes dosis pueden causar una disminucin de 15 a 20% de la presin arterial y de la resistencia vascular. Las benzodiazepinas no son agentes analgsicos, ni producen un estado de anestesia quirrgica cuando se utilizan solas. Es necesario combinar diversos frmacos para lograr niveles quirrgicos con equilibrio de sedacin, analgesia, amnesia y relajacin y libertad de la estimulacin refleja. Cuando se administra opioides de manera concurrente con benzodiazepinas, la combinacin puede causar depresin cardiovascular grave, por accin simpaticoltica. En combinacin con los efectos de opioides, pueden causar una depresin grave y prolongada de la reaccin respiratoria a la hipoxia y al bixido de

carbono.

Puede haber apnea transitoria despus de la inyeccin rpida de diazepam.

Otros rganos. El diazepam no produce ni emesis ni la previene, y tiene pocos efectos en las funciones renales, heptica o reproductiva. El diazepam atraviesa la placenta con facilidad, y puede deprimir al feto. Aplicaciones en anestesia. Las benzodiazepinas resultan tiles como agentes nicos para procedimientos que no requieren analgesia, como endoscopia, cardioversin, cateterismo cardiaco y diversos procedimientos diagnsticos. Se puede dar diazepam (5 a 10 mg) por va oral, intramuscular o intravenosa, como medicacin preanestsica, una hora antes que ingrese el paciente a sala de operaciones, puede resultar dolorosa si se inyecta por va intramuscular. Para la induccin, las benzodiazepinas se dan por va intravenosa. A fin de evitar la sensacin quemante y reducir el riesgo de trombosis venosa. La administracin de midazolam o lorazepam es semejante, pero requiere entre una tercera parte y la mitad de la dosis de diazepam, menos irritantes para las venas. Una utilidad de las benzodiazepinas es el control y la prevencin de las convulsiones inducidas por anestsicos locales, en combinacin con tiopental, con relajantes musculares, analgsicos y, a menudo, con un anestsico de inhalacin. ETOMIDATO El etomidato (Amidate) agente hipntico no barbitrico potente y de accin ultra breve, no tiene propiedades analgsicas. La inyeccin intravenosa de 0.3 mg/kg de etomidato a un paciente adulto le induce sueo de unos cinco minutos de duracin. No suele ocurrir depresin cardiovascular ni respiratoria, en ocasiones sobrevienen hipotensin y retensin de bixido de carbono. Son frecuentes los movimientos musculares involuntarios, y requieren la administracin de otros frmacos, como diazepam. La induccin con etomidato suele ir seguida de analgsicos y relajantes musculares, agentes anestsicos de inhalacin potentes o una combinacin de todos estos. Nusea y vmito son frecuentes durante el periodo de recuperacin. ANALGSICOS OPIOIDES Se usan a menudo los analgsicos morfina, meperidina, fentanil, sulfentanil y alfentanil como complementos durante la anestesia general con agentes de inhalacin o intravenosos. Como esta finalidad, las dosis intravenosas de 1 a 2 mg de morfina, 10 a

25 mg de meperidina, 0.05 a 0.1 mg de fentanil, 0.005 a 0.01 mg de sufentanil y 0.15 a 0.3 mg de alfentanil son equivalentes, y pueden producir analgesia durante 90, 45, 30, 15 y 20 min respectivamente. Se acompaa de depresin respiratoria, disminuciones leves de la presin arterial, retraso en el despertar y una incidencia de nuseas o vmito postoperatorio. La morfina administrada con lentitud por va intravenosa, en dosis de 1 a 3 mg/kg durante 15 a 20 min, induce analgesia y perdida del conocimiento. Es grave la depresin respiratoria. La adiccin de oxido nitroso incrementa en mayor grado la anestesia, y la administracin de relajantes musculares esquelticos competitivos brinda buenas condiciones para la intervencin quirrgica. El aparato cardiovascular no se deprime. Se conserva el flujo sanguneo hacia los rganos, y sucede lo mismo con la funcin renal. El fentanil (Sublimaze) es 50 a 100 veces ms potente que la morfina. Grandes dosis intravenosas de fentanil (50 a 100 (g/kg), se induce analgesia profunda y perdida del conocimiento. El fentanil y congneres resientes han sustituido a la morfina para la anestesia; se combina con relajantes musculares y oxido nitroso o dosis pequeas de otros anestsicos de inhalacin. Relevante la rigidez de los msculos respiratorios, y quiz se requiera la administracin de un relajante muscular para permitir la ventilacin artificial. Despus de la administracin intravenosa de fentanil, se distribuye con rapidez, y su accin dura cerca de 30 min. Se acumula con la administracin repetida o despus de inyectar grandes dosis, lo que produce larga duracin de la sedacin y depresin respiratoria. El hgado metaboliza al fentanil, y el frmaco se elimina con una vida media de 3.5 h. Alfentanil y sufentanil son analgsicos opioides, y ms potentes que la morfina y el fentanil. La potencia del alfentanil (Alfenta) es de la tercera a cuarta parte de la del fentanil, y su accin dura dos terceras partes menos. El sufentanil (Sufenta) tiene una potencia de cinco a 10 veces la del fentanil, y su accin dura la mitad. Estos frmacos pueden inducir analgesia profunda y, en dosis suficientes, anestesia. La administracin de todos ellos se puede acompaar de incremento de la presin intracraneal durante la ventilacin espontnea. El remifentanil es opioide potente, produce analgesia intensa con gran rapidez. Comparte con otros opioides depresin respiratoria, bradicardia, rigidez del msculo estriado y reversibilidad por la naloxona. COMBINACIONES DE NEUROLPTICOS Y OPIOIDES Los compuestos neurolpticos, como el derivado de la butirofenona droperidol (Inapsine) produce tranquilizacin con reduccin de la actividad motora, reduccin de la anestesia e

indiferencia a los alrededores. No necesariamente se induce perdida del conocimiento, y los pacientes reaccionan a las ordenes. El droperidol tiene acciones de bloqueo adrenrgico, antiemtica, antifibrilatoria y anticonvulsiva. Cuando se combina un analgsico opioide potente, como el citrato de fentanil, con droperidol, se establece un estado de neuroleptoanalgesia durante el cual se pueden efectuar diversos procedimientos diagnsticos o quirrgicos, entre ellos endoscopia, estudios radiogrficos. La neuroleptoanalgesia se puede convertir en neuroleptoanestesia mediante administracin concurrente de 65 % de xido nitroso en oxigeno. Aplicaciones en anestesia. Droperidol y citrato de fentanil se pueden usar por separado o juntos, pero con mayor frecuencia se utiliza una mezcla precompuesta (Innovar). Cada mililitro contiene 0.05 mg de fentanil y 2.5 mg de droperidol. Una tcnica til en el adulto es mezclar 0.1 ml/kg de Innovar en 250 ml de solucin glucosada al 5% por va intravenosa durante 5 a 10 min. Si la administracin es demasiado lenta puede sobrevenir delirio y excitacin, a veces con laringospasmo. Si es demasiado rpida, el peligro ser espasmo de la pared torcica, y que se vuelva imposible el intercambio respiratorio incluso por medios artificiales. Esta reaccin adversa se controla mediante administracin intravenosa de agente de bloqueo neuromuscular de accin rpida como succinilcolina. Los efectos circulatorios de la neuroleptoanestesia no son notables. Debe tenerse cuidado de evitar los cambios repentinos de posicin, puesto que puede precipitarse hipotensin grave. El droperidol puede producir sndrome neurolptico maligno. El droperidol es de accin prolongada (3 a 6 h), el fentanil ejerce su efecto anestsico solo durante 30 a 60 min. Recuperacin. El conocimiento se recupera con rapidez despus de interrumpir la administracin de xido nitroso, pero los pacientes se conservan libres de dolor y somnoliento. No debe inducirse neuroleptoanalgesia en pacientes que experimentan enfermedad de Parkinson. KETAMINA Algunas arilcicloalquilaminas pueden inducir un estado de sedacin, inmovilidad, amnesia y analgesia notable. El trmino anestesia disociativa (disociacin del ambiente). Es semejante a la neuroleptoanalgesia, pero es resultado de administracin de un solo frmaco. La fenciclidina primer frmaco utilizado con esta finalidad, pero la manifestacin

frecuente de alucinaciones desagradables y problemas psicolgicos hizo que se abandonara. El clorhidrato de ketamina disponible para administracin intravenosa o intramuscular. Aplicacin en anestesia. Para la induccin de la anestesia disociativa, el clorhidrato de ketamina se administra en dosis de 4.5 mg/kg durante un periodo aproximado de 1 minuto. Se observa una sensacin de disociacin en plazo de 15 s, y la perdida del conocimiento ocurre en otros 30 seg. Se establecen con rapidez analgesia intensa y amnesia. Despus de una sola dosis, la perdida del conocimiento dura 10 a 15 min, y la analgesia persiste durante cerca de 40 min. En ocasiones se incrementa el tono muscular. Se retienen los reflejos farngeo y larngeo, no ocurre obstruccin de las vas respiratorias. Disminuye la resistencia de estas, y se puede abolir el broncos pasmo. No se altera la resistencia vascular pulmonar. La presin arterial se incrementa hasta en 25%, y aumenta el gasto y la frecuencia cardiaca. Aumentan flujo sanguneo cerebral. Recuperacin. El despertar suele requerir varias horas, se caracteriza por sueos desagradables e incluso alucinaciones. A veces reaparecen das o semanas despus. PROPOFOL El propofol (Diprivan) es un aceite a temperatura ambiental. Accin anestsica general. La inyeccin intravenosa de propofol (2 mg/kg) induce anestesia. Puede producirse cierto dolor en el sitio en que se inyecto, rara vez va seguido de flebitis o trombosis. Se puede conservar la anestesia mediante administracin sostenida de propofol en solucin intravenosa de manera conjunta con opioides y xido nitroso. El propofol disminuye la presin arterial general en cerca de 30%, se debe a vasodilatacin perifrica. La presin arterial se normaliza con la intubacin de la traquea. Despus de la anestesia con propofol la respiracin se deprime, que puede sobrevenir apnea durante 30s; se reducen volumen de ventilacin pulmonar, volumen de ventilacin por minuto y capacidad funcional residual. El propofol no trastorna la funcin heptica o renal. Parecen reducirse flujo sanguneo cerebral, metabolismo del cerebro y presin intracraneal. La salida de la anestesia con propofol es rpida, y se caracteriza por confusin postoperatoria mnima. La incidencia de nuseas, vmito y cefalea.

CAPITULO 15 ANESTSICOS LOCALES Los anestsicos locales previenen o alivian el dolor al interrumpir la conduccin nerviosa. Se fija en algn sitio receptor especifico dentro del poro de los anales de Na+ en los nervios. En general, su accin se restringe al sitio de aplicacin, y se revierte con rapidez al difundirse desde el sitio de accin en el nervio. Los anestsicos locales se pueden administrar por diversas vas, entre ellas tpica, por infiltracin, por bloqueo de campo o del nervio, o bien por vas intravenosa regional, raqudea o epidural. INTRODUCCIN A LOS ANESTSICOS LOCALES Cuando se aplican de manera local en el tejido nervioso en concentraciones apropiadas, actan en cualquier parte del sistema nervioso y en cualquier tipo de fibra nerviosa. Un anestsico local en contacto con un tronco nervioso puede producir parlisis tanto sensorial como motora en la regin inervada. La ventaja practica que se acciona es reversible; su administracin va seguida de recuperacin completa de la funcin del nervio sin pruebas de lesin de las fibras o las clulas nerviosas. ANESTSICOS LOCALES: Benzocana Bupivacana Cocana Etidocana Lidocana Mepivacana Pramoxina Prilocana Procana Proparacana Ropivacana Tetracana Dibucana Clorprocana Diclonina Pramoxina Mecanismo de accin. Los anestsicos locales previenen la generacin y la conduccin del impulso nervioso. Su sitio primario de accin es la membrana celular. Los anestsicos locales bloquean la conduccin al disminuir o prevenir el gran incremento transitorio en la permeabilidad de las membranas excitables al Na+ que normalmente se produce por una despolarizacin leve de la membrana. Esta accin se debe a su interaccin directa con canales de Na+ de compuerta de voltaje. Conforme la accin anestsica se desarrolla progresivamente en un nervio, se incrementa de manera gradual el umbral para la excitabilidad elctrica, se reduce la tasa de incremento del potencial de accin, se retrasa la conduccin del impulso, y disminuye el factor de seguridad para la

conduccin; estos factores reducen la probabilidad de propagacin del potencial de accin, y falla la conduccin nerviosa. Adems de los canales del Na+, los anestsicos locales pueden fijarse en otras protenas de membrana. Pueden bloquear a los canales del K+ que requiere concentraciones ms altas. Los anestsicos locales aplicados de manera externa deben cruzar primero la membrana antes de poder ejercer una accin de bloqueo. Sensibilidad diferencial de las fibras nerviosas a los anestsicos locales. Como regla general, las fibras nerviosas pequeas son ms susceptibles a la accin de los anestsicos locales que las fibras grandes. Las fibras nerviosas ms pequeas de mamfero son amielnicas y, se bloquean con mayor facilidad que las mielnicas de mayor tamao. En general, fibras autonmicas, fibras C amielnicas pequeas (mediadoras de las sensaciones de dolor) y fibras A( mielnicas pequeas (que median las sensaciones de dolor y temperatura) se bloquean antes que las fibras A(, A( y A( mielnicas de mayor tamao (que transmiten la informacin postural, de tacto, de presin y motor; Raymond y Guisen. Las fibras ms pequeas se bloquean preferentemente, porque la longitud critica sobre la que se puede propagar un impulso de manera pasiva es mas corta. La sensibilidad de una fibra a los anestsicos locales no depende siempre de que sea sensorial o motora. La sensacin de dolor suele ser la primera modalidad en desaparecer; le siguen las sensaciones de fri, calor, tacto, presin profunda y, por ultimo, funcin motora, aunque es grande la variacin entre individuos. Efecto del pH. Los anestsicos locales son bases dbiles (sus valores pKa tpicos varan entre 8 y 9), sus clorhidratos son levemente cidos. Esta propiedad incrementa la estabilidad de los anestsicos locales de tipo ster. El pH de la solucin anestsica local se equilibra con rapidez con el de los lquidos extracelulares. Prolongacin de la accin por los vasoconstrictores. La duracin de la accin de un anestsico local es proporcional al tiempo durante el cual se encuentra este en contacto con el nervio. Los procedimientos que conservan al frmaco a nivel del nervio prolongan el periodo de los vasos sanguneos al potenciar la accin de la noradrenalina; por tanto, previene su propia absorcin. Al disminuir el ritmo de absorcin. Esto disminuye su toxicidad general. Debe observarse, que la adrenalina dilata tambin los lechos vasculares del msculo estriado por acciones en los receptores (2 Parte del agente vasoconstrictor se puede absorber por va general, en ocasiones a un grado suficiente para producir reacciones adversas. Puede haber tambin cicatrizacin

retrasada de las heridas, edema tisular o necrosis despus de la anestesia local. El uso de anestsicos locales que contienen vasoconstriccin durante las intervenciones quirrgicas de dedos, manos o pies que producen constriccin prolongada de las arterias principales en presencia de circulacin colateral limitada, podra producir lesin hipxica irreversible, necrosis tisular y gangrena. Efectos adversos de los anestsicos locales. Adems de bloquear la conduccin en los axones en el sistema nervioso perifrico, los anestsicos locales interfieren con la funcin de todos los rganos en los que ocurre conduccin o transmisin de los impulsos. El peligro de estas reacciones adversas es proporcional a la concentracin del anestsico local que se alcanza en la circulacin. Sistema nervioso central. Despus de su absorcin, los anestsicos locales pueden producir estimulacin del SNC con inquietud y temblor que pueden llegar hasta convulsiones clnicas. La estimulacin central va seguida de depresin; suele sobrevenir la muerte por insuficiencia respiratoria. La administracin general rpida de anestsicos locales puede causar la muerte sin signos de estimulacin del SNC. La administracin de benzodiazepinas o de barbitricos de accin rpida por va intravenosa es la medida mas adecuada, tanto para prevenir como para detener las convulsiones. La queja ms frecuente de los efectos de los anestsicos locales en el SNC es la somnolencia, la Lidocana puede producir disforia o euforia y fasciculaciones musculares. Tanto Lidocana como procana pueden causar perdida del conocimiento, precedida solo por sntomas de sedacin. La cocana altera particularmente el talante y la conducta. Unin neuromuscular y sinapsis ganglionar. Los anestsicos locales afectan tambin la transmisin en la unin neuromuscular ejemplo, la procana puede bloquear la reaccin del msculo estriado. Aparato cardiovascular. Despus de su absorcin por va general, los anestsicos locales actan en aparato cardiovascular. El sitio primario de accin es el miocardio, en el cual disminuyen la excitabilidad elctrica, la frecuencia de conduccin y la fuerza de contraccin. La mayor parte de los anestsicos locales predicen dilatacin arteriolar. Los efectos cardiovasculares suelen verse despus de que alcanzan concentraciones altas. En algunos casos hasta las dosis mas bajas producirn colapso cardiovascular y muerte, por accin en el marcapaso intrnsico. Los efectos cardiovasculares adversos de los anestsicos locales pueden ser resultado de su administracin intravascular inadvertida, sobre todo si tambin hay adrenalina. Msculo liso. Los anestsicos locales deprimen las contracciones en el intestino intacto. Relajan tambin el msculo liso vascular y bronquial. Las anestesias raqudea y

epidural, la instilacin en la cavidad peritoneal, producen parlisis del sistema nervioso simptico que puede dar por resultado aumento del tono de la musculatura gastrointestinal. Los anestsicos locales pueden incrementar el tono en reposo y disminuir las contracciones del msculo uterino, rara vez se deprimen las contracciones uterinas durante la anestesia regional que se administra durante el trabajo de parto. Hipersensibilidad a los anestsicos locales. Son raros los individuos hipersensibles a los anestsicos locales. La reaccin puede manifestarse como dermatitis alrgica o ataque asmtico caracterstico. Parece ocurrir sensibilidad casi exclusivamente con los anestsicos locales del tipo estrico. Metabolismo de los anestsicos locales. Tiene gran importancia practica el destino metablico de los anestsicos locales, porque su toxicidad depende, del equilibrio entre sus tasas de absorcin y eliminacin. Algunos de los anestsicos locales (tetracana) son esteres. Se hidrolizan e inactivan por accin de una esterasa plasmtica. El hgado participa en la hidrlisis de estos frmacos. Como l lquido cefalorraqudeo contiene poca o ninguna esterasa, la anestesia por inyeccin intratecal persistir hasta que este se haya absorbido en la sangre. En general, el retculo endoplsmico heptico degrada a los anestsicos locales enlazados con amidas. Deber tenerse precaucin con el empleo amplio de los anestsicos locales ligados con amidas en los pacientes que experimentan hepatopata grave. Se fijan en grado extenso (55 a 95%) con protenas plasmticas, en particular la glucoprotena (1-cida. Son muchos los factores que incrementan la concentracin de esta protena plasmtica (cncer, intervenciones quirrgicas, traumatismos, infarto del miocardio, tabaquismo, uremia) o la disminuyen (anticonceptivos orales). Se producen cambios relacionados con la edad. El neonato es relativamente deficiente en protenas plasmticas que se fijen a los anestsicos locales y, por tanto manifiesta mayor susceptibilidad a la toxicidad. COCAINA Se encuentra en abundancia en las hojas de la coca y es un ster del cido benzoico. Acciones farmacolgicas y preparados. Las acciones deseables de la cocana son bloqueo de los impulsos nerviosos, a causa de sus propiedades anestsicas locales, y vasoconstriccin local. Su alta toxicidad se debe al bloqueo de la captacin de catecolaminas en los sistemas nerviosos tanto central como perifrico. Sus propiedades eufricas se deben a la inhibicin de la captacin de catecolaminas, dopamina. En la actualidad, la cocana se emplea para producir anestesia tpica de las vas respiratorias

superiores. LIDOCAINA La Lidocana (Xylocaine) 1948 anestsico local de mayor uso. Acciones farmacolgicas. La lidocana produce una anestesia ms rpida, ms intensa, de mayor duracin y ms extensa que una concentracin igual de procana, es una aminoetilamida. Absorcin, destino y eliminacin. La Lidocana se absorbe con rapidez despus de su administracin parenteral y desde las vas digestivas y respiratorias. Eficaz cuando se emplea sin algn vasoconstrictor, en presencia de adrenalina disminuyen su tasa de absorcin y su toxicidad, suele prolongarse su accin. Se desalquila en el hgado por accin de oxidasas. Toxicidad. Los efectos adversos que se observan al incrementar la dosis consisten en somnolencia, zumbidos, disgeusia, mareos y fasciculaciones. Conforme se incremente la dosis, sobrevendrn convulsiones, coma y depresin respiratoria con paro. Suele producirse depresin cardiovascular de importancia. Aplicaciones clnicas. La Lidocana tiene gran amplitud de aplicaciones como anestsico local; tambin como agente antiarrtmico. BUPIVACAINA Acciones farmacolgicas. La bupivacaina (Marcaine, Sensorcaine) anestsico local amdico. Agente poderoso capaz de producir anestesia de larga duracin. Su accin prolongada, aunada a su tendencia a producir bloqueo ms sensorial que motor, preferente para producir anestesia prolongada durante el trabajo de parto o el periodo postoperatorio. Toxicidad. La bupivacana (y la etidocana) son mas cardiotxicas en dosis equieficaces. Esto se manifiesta por arritmias ventriculares graves y depresin del miocardio despus de administracin intravascular inadvertida de grandes dosis. Lidocana y bupivacana bloquean a los canales del Na+ cardiacos con rapidez durante la sstole. El bloqueo producido por la bupivacana es acumulativo y mucho mayor que el que cabria esperar por su potencia anestsica local. La cardiotoxicidad inducida por el frmaco puede ser muy difcil de tratar, y su gravedad se incrementa en presencia de acidosis, hipercarbia e hipoxemia.

OTROS ANESTSICOS LOCALES SINTTICOS El nmero de anestsicos locales sintticos es tan grande. Algunos son demasiado txicos para aplicarse en inyeccin. Su uso se restringe a la aplicacin oftlmica o tpica sobre mucosas o piel. Muchos anestsicos locales son adecuados para la infiltracin o la inyeccin, a fin de producir bloqueo nervioso. Anestsicos locales adecuados para inyeccin Clorprocana. Anestsico estrico local, es un derivado clorado de la procana. Sus principales ventajas son iniciacin rpida de una accin que dura poco, y toxicidad aguda reducida, a causa de su metabolismo rpido (semidesintegracin plasmtica de cerca de 25 s). Se ha informado una incidencia mayor que la esperada de dorsalgia muscular despus de la anestesia epidural con 2-clorprocana. Se piensa que esta dorsalgia es causada por tetania de los msculos pararraqudeos. Etidocana. Es una aminoamida de accin prolongada. Su inicio de accin es ms inmediato que el de la bupivacana, y es equivalente al de la Lidocana. La etidocana produce bloqueo motor preferencial. Tiene utilidad para operaciones quirrgicas que requieren relajacin intensa de msculo esqueltico, su aplicacin en el trabajo de parto o para analgesia postoperatoria es limitada. Toxicidad cardiaca es semejante a la de la bupivacana. Mepivacana. Es una aminoamida de accin intermedia, toxica para el neonato, no se emplea para la anestesia obsttrica. No es eficaz como anestsico tpico. Prilocana. Es una aminoamida de accin intermedia, semejante al de la Lidocana. Produce poca vasodilatacin, se puede emplear sin vasoconstriccin, y su volumen incrementado de distribucin reduce su toxicidad para el SNC, lo que la convierte en un agente adecuado para los bloqueos regionales intravenosos. Agente nico por su tendencia a producir metahemoglobinemia. Depende de la dosis total administrada, y suele manifestarse despus de una dosis de 8 mg/kg Se puede tratar mediante administracin intravenosa de azul de metileno (1 a 2 mg/kg) Ropivacana. Aminoetilamida. La ropivacana es un poco menos potente que la bupivacana para producir anestesia. La ropivacana parece ser adecuada para las anestesias tanto epidural como regional.

Procana. El primer anestsico local sinttico y es un aminoster. Limita a la anestesia por infiltracin y, en ocasiones, para producir bloqueo nervioso con fines diagnsticos. Esto se debe a su baja potencia, la lentitud de su inicio de accin y la duracin breve de esta. Su toxicidad es bastante baja. Tetracana. Es un aminoster de larga accin. Es mucho ms potente y de accin mas prolongada que la procana. Es mas toxica, porque s metaboliza con mayor lentitud que los otros steres anestsicos. Se usa extensamente para la anestesia raqudea. Anestsicos locales utilizados principalmente para anestesiar las mucosas y la piel Algunos anestsicos son demasiado irritantes o muy ineficaces para aplicarse en el ojo. Sin embargo, son tiles como anestsicos tpicos en piel y mucosas. Estos preparados tienen eficacia para el alivio asintomtico del prurito anal y genital, la erupcin por dermatosis agudas y crnicas. En ocasiones se combinan con un glucocorticoide o un antihistamnico. La dibucana derivado de la quinolina. Su toxicidad ocasiono que se retirara del mercado estadounidense como preparado inyectable. En la actualidad hay presentaciones de crema y de pomada para aplicacin dermatolgica. El clorhidrato de diclonina tiene una accin que se inicia con rapidez. Se absorbe por piel y mucosas. Se emplea en solucin, a una concentracin de 0.5 o 1.0% para la anestesia tpica durante la endoscopia, para el dolor de la mucositis bucal consecutivo a radioterapia o quimioterapia, y para procedimientos anogenitales. El clorhidrato de pramoxina anestsico de superficie. Puede ser til para reducir el peligro de reacciones de sensibilidad cruzada en pacientes alrgicos a otros anestsicos locales. La pramoxina produce anestesia superficial satisfactoria, y se tolera razonablemente bien en piel y mucosas. Demasiado irritante para aplicarse en el ojo o la nariz. Anestsicos de solubilidad baja Algunos anestsicos locales son poco solubles en agua y, por tanto, se absorben con demasiada lentitud para ser txicos. Se pueden aplicar directamente en heridas y superficies ulceradas. Son esteres de cido paraaminobenzoico. l ms importante es la benzocana, es similar a la procana. Se ha informado que la benzocana produce metahemoglobinemia. Anestsicos locales restringidos en gran medida al uso oftalmolgico

La anestesia de cornea y conjuntiva mediante aplicacin tpica de anestsicos locales. El primer anestsico local utilizado en oftalmologa, la cocana, tiene la desventaja de producir midriasis y esfcelo cornela. Los dos compuestos de mayor uso en la actualidad son proparacana y tetracana. Son menos irritantes. En oftalmologa estos anestsicos se instalan de una sola gota a la vez. Hasta obtener resultados satisfactorios. La duracin de la anestesia depende, sobre todo, de lo vascularizado que este el tejido; es mas prolongada en la cornea normal y menos en la conjuntiva inflamada. La administracin de anestesia tpica en el ojo, a largo plazo, se ha vinculado con retraso de la cicatrizacin y formacin de hoyuelos y esfcelo sobre el epitelio cornela, adems de predisposicin del ojo a la lesin inadvertida. APLICACIONES CLNICAS DE LOS ANESTSICOS LOCALES La anestesia local es la perdida de la sensibilidad en una parte del cuerpo, sin perdida del conocimiento o trastorno del control central de las funciones vitales. Tiene dos ventajas principales. La primera es que se evitan las perturbaciones fisiolgicas propias de la anestesia general; la segunda es que se puede modificar de manera beneficiosa las reacciones neurofisiolgicas al dolor y al estrs. Las concentraciones sricas dependen tambin del sitio de inyeccin. Es mximo en los bloqueos interpleurales o intercostales, y mnimo en caso de infiltracin subcutnea. Anestesia tpica La anestesia de las mucosas de nariz, boca, garganta, rbol traqueobronquial, esfago y vas genitourinarias se puede lograr mediante aplicacin directa de soluciones acuosas de sales de muchos anestsicos locales. Se usan con mayor frecuencia tetracana (2%), Lidocana (2 a 10%) y cocana (1 a 4%). La cocana se aplica solo en nariz, nasofaringe, boca, garganta y odo. Ventaja nica de producir vasoconstriccin, lo mismo que anestesia. La retraccin de las mucosas disminuye la hemorragia operatoria a la vez que facilita la observacin quirrgica. Se puede lograr una vasoconstriccin con otros anestsicos mediante adiccin de un vasoconstrictor en concentracin baja; ejemplo, fenilefrina (0.005%). Las dosificaciones totales mximas seguras para la anestesia tpica en un adulto sano de 70 kg son de 500 mg en el caso de la Lidocana, 200 mg en el de la cocana, y de 50 mg en el de la tetracana. Se produce un efecto anestsico mximo despus de la aplicacin tpica de cocana o de Lidocana en plazo de dos a cinco min (3 a 8 min en el caso de la tetracana), y la

anestesia dura 30 a 45 min (30 a 60 min en el caso de la tetracana). La anestesia es totalmente superficial; no se extiende hacia los tejidos submucosos. No alivia el dolor ni el malestar articular causados por inflamacin o lesin traumtica subdrmica. Los anestsicos locales se absorben con rapidez en la circulacin despus de aplicacin tpica en las mucosas o l a piel denudada. La absorcin es rpida cuidando se aplica anestsicos locales en el rbol traqueobronquial. Las concentraciones sanguneas despus de la instilacin en las vas respiratorias son casi las mismas que ocurren despus de la inyeccin intravenosa. Anestesia por infiltracin La anestesia por infiltracin es la inyeccin directa de un anestsico local en los tejidos, sin tomar en consideracin la trayectoria de los nervios cutneos. Puede ser tan superficial que incluya solo la piel, o abarcar tambin tejidos ms profundos, como los rganos intra abdominales. La duracin por infiltracin se puede casi duplicar mediante la adicin de adrenalina (5 (g/ml) a la solucin inyectable; este disminuye, adems, las concentraciones mximas de los anestsicos locales en la sangre. No deben inyectarse soluciones que contengan adrenalina en los tejidos irrigados por arterias terminales; ejemplo, dedos de manos y pies, orejas, nariz y pene. La vasoconstriccin puede causar gangrena. Los anestsicos empleados con mayor frecuencia para infiltracin son Lidocana (0.5 a 1.0%), procana (0.5 a 1.0%) y bupivacana (0.125 1 0.25%). Cuando se utilizan sin adrenalina se pueden administrar al adulto hasta 4.5 mg/kg de Lidocana, 7 mg/kg de procana y 2 mg/kg de bupivacana. Cuando se aade adrenalina se puede incrementar estas cantidades en una tercera parte. La ventaja de la anestesia por infiltracin y otras tcnicas consiste en que es posible lograr una anestesia satisfactoria sin alterar las funciones corporales normales. La ventaja principal es que deben emplearse cantidades relativamente grandes del frmaco para anestesiar zonas relativamente pequeas. La cantidad de anestsicos que se necesitan para anestesiar una zona se puede reducir en grado importante con incremento notable de la duracin de la anestesia mediante bloqueo especifico de los nervios que inervan la regin de inters. Anestsicos de bloqueo de campo Este tipo de anestesia se produce mediante inyeccin subcutnea de anestsico local, de manera que se anestesia la regin distal al sitio de inyeccin. Los frmacos son los mismos que para la anestesia por infiltracin. La ventaja es que se puede utilizar menos frmaco para brindar una zona ms grande de anestesia.

Anestesia de bloqueo nervioso La inyeccin de una solucin de anestesia local en el interior de nervios o plexos nerviosos individuales, o sobre ellos, produce incluso zonas mayores de anestesia que las dos tcnicas antes descritas. El bloqueo de nervios perifricos mixtos y de plexos nerviosos anestesia tambin, por lo general, a los nervios somticos motores, con lo que se produce relajacin del msculo estriado. Los bloqueos del plexo braquial tienen utilidad particular para procedimientos en la extremidad superior y el hombro. El bloqueo del plexo cervical es apropiado para las operaciones del cuello. Los bloqueos de los nervios citico y femorales tienen utilidad para las operaciones en sitios dstales respecto de la rodilla. Otros bloqueos tiles son los de nervios individuales a nivel de la mueca y del tobillo, los efectuados en nervios individuales como el mediano o el cubital a nivel del codo, y los de los pares craneales sensoriales. Aspectos principales de la anestesia sensorial despus de la inyeccin cerca de un nervio, a saber; proximidad de la inyeccin en relacin con el nervio, concentracin y volumen del frmaco, grado de ionizacin del frmaco, y tiempo. Los anestsicos locales nunca se inyectan en el nervio, esta maniobra es dolorosa y puede producir lesin del mismo. El agente anestsico se deposita lo mas cerca posible del nervio. Las concentraciones mas altas de un anestsico local dar por resultado iniciacin ms rpida del bloqueo nervioso perifrico. La duracin de la anestesia de bloqueo de nervio depende de las caractersticas fsicas del anestsico local empleado y de la presencia o ausencia de agentes vasoconstrictores. Los anestsicos locales se pueden clasificar en tres categoras: los que tienen accin breve (20 45 min) sobre los nervios perifricos mixtos, como procana, los de accin intermedia (60 a 120 min) como Lidocana y mepivacana, y los de accin prolongada (400 a 450 min), como bupivacana, etidocana, ropivacana y tetracana. La eleccin del anestsico local, lo mismo que la cantidad y la concentracin administradas, dependern de los nervios y los tipos de fibras que se desea bloquear, la duracin requerida de la anestesia y el tamao y el estado de salud del paciente. Anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier) Esta tcnica se basa en la utilizacin de los vasos sanguneos para hacer llegar la solucin anestsica local hacia los troncos y las terminaciones nerviosas. En esta tcnica se deja isqumiaca la extremidad con un vendaje de Esmarch , y se insufla un torniquete localizado a nivel proximal, hasta una presin de 100 a 150 mm Hg por arriba de la presin arterial sistlica. Se retira el vendaje de Esmarch y se inyecta el anestsico local en una vena previamente canalizada. Es caracterstico el logro de anestesia empleada de la extremidad en plazo de cinco a 10 min. El dolor producido por el torniquete y el peligro de lesin isqumica del nervio limitan la insuflacin del torniquete durante 15 a 30 min

por lo menos. El frmaco Lidocana en dosis de 40 a 50 mg (0.5 mg/kg en nios de solucin al 0.5% sin adrenalina. Anestesia raqudea Ocurre despus de la inyeccin de un anestsico local en l liquido cefalorraqudeo (LCR) del espacio lumbar. Para producir anestesia de una parte considerable del cuerpo con una dosis que produce concentraciones plasmticas insignificantes. En la mayora de los adultos la medula espinal termina por arriba de la segunda vrtebra lumbar. Entre este punto y la terminacin del saco tectal, las races lumbares y sacras estn baadas en LCR. Dentro del cual se puede inyectar el frmaco. Efectos fisiolgicos de la anestesia raqudea. La mayora de los efectos fisiolgicos adversos de la anestesia raqudea son consecuencia del bloqueo simptico producido por el anestsico local a nivel de las races raqudeas. Algunos efectos pueden ser dainos y requerirn tratamiento, otros pueden ser beneficiosos o mejorar las condiciones operatorias. La mayor parte de las fibras simpticas dejan la medula espinal entre T1 y L2. El anestsico local se inyecta por debajo de estos niveles, se observa difusin en sentido ceflico. Esta difusin en sentido ceflica tiene importancia en la anestesia raqudea, y se encuentra bajo el control de variables, la posicin del paciente y la baricidad (densidad del frmaco en relacin con la densidad del LCR. El grado de bloqueo simptico se relaciona con la altura de la anestesia; es de varios segmentos raqudeos hacia arriba, las fibras simpticas preganglionares son ms sensibles al bloqueo. Los efectos del bloqueo simptico abarcan tanto las acciones del sistema nervioso parasimptico, lo mismo la porcin no bloqueada del sistema nervioso simptico. Desde el punto de vista clnico, los efectos ms importantes del bloqueo simptico durante la anestesia raqudea se ejercen en el aparato cardiovascular. Se producir cierta vasodilatacin. Ser ms notable sobre el lado venoso que sobre el lado arterial de la circulacin, lo que dar por resultado acumulacin de sangre en los vasos de capacitancia venosa. Al incrementarse el nivel del bloqueo, este efecto se vuelve ms notable y el retorno venoso queda dependiente de la gravedad el retorno venoso se puede incrementar mediante inclinacin ligera (10 a 15) de la cabeza o elevacin de las piernas. En situacin clnica ordinaria, la presin arterial es un marcador sustituto del gasto cardiaco y la perfusin orgnica. Suele justificarse el tratamiento de la hipotensin cuando la presin arterial disminuye en cerca de 30%. El tratamiento tiene como finalidad conservar la perfusin y la oxigenacin cerebral y cardiacas. Lo tpico es dar al paciente una dosis de saturacin (500 a 1000 ml) de liquido antes de la administracin de la anestesia raqudea, con la intencin de prevenir algunos de los efectos adversos del bloqueo raqudeo.

Un bloqueo beneficioso de la anestesia raqudea es el que ocurre en el intestino; inhibe el peristaltismo, genera contraccin del intestino delgado. Esto aunado a la musculatura abdominal flccida, produce condiciones operatorias excelentes. Los efectos en el aparato respiratorio se encuentran en la musculatura estriada. La parlisis de los msculos intercostales reducir la capacidad del paciente para toser y expulsar las secreciones, y puede causar disea. El paro respiratorio rara vez se debe a parlisis de los nervios frnicos o a concentraciones toxicas del anestsico. Es mucho ms probable isquemia bulbar secundaria a la hipotensin. Farmacologa de la anestesia raqudea. Los frmacos utilizados con mayor frecuencia son Lidocana, tetracana y bupivacana. La eleccin del anestsico local depende de lo que se desea que dure la anestesia. Emplear Lidocana para los procedimientos breves, bupivacana para los intermedios a prolongados, y tetracana para los prolongados. Los factores farmacolgicos de mayor importancia consisten en cantidad y volumen del frmaco inyectado, y su baricidad. La rapidez de la inyeccin del anestsico puede influir en la altura del bloqueo, del mismo modo que la posicin del paciente. A menudo se aade adrenalina a los anestsicos raqudeos, para incrementar la duracin o la intensidad del bloqueo. La adrenalina, al actuar por va de los receptores (2-adrenrgicos, disminuye la transmisin nociceptiva en la mdula espinal. Baricidad del frmaco y posicin del paciente. La baricidad del anestsico local inyectado depender la direccin de la migracin del mismo dentro del saco dural. Las soluciones hiperbticas tendern a asentarse en las posiciones mas bajas, las soluciones hipobricas tendern a emigrar en la direccin opuesta. Las soluciones isobricas solern quedarse en la vecindad del sitio en que se inyecten, y se difundirn con lentitud en todas direcciones. Es de importancia crucial la posicin del paciente durante el procedimiento de bloqueo y despus del mismo. Complicaciones de la anestesia raqudea. Son raros en extremo los dficit neurolgicos persistentes depuse de la anestesia raqudea. Las secuelas neurolgicas pueden ser tanto inmediatas como tardas. Posibles causas son introduccin de sustancias extraas (como desinfectantes o talco) en el espacio subaracnoideo, infeccin, hematoma o traumatismo mecnico directo. Las concentraciones altas de anestsico local pueden producir bloqueo irreversible. Esta contraindicada la anestesia raqudea en pacientes con enfermedad preexistente de la medula espinal, enfermedades progresivas de la medula espinal. Una secuela mas frecuente despus de cualquier puncin lumbar, incluso para la anestesia raqudea, es la cefalalgia postural. La incidencia de cefalalgia disminuye conforme aumenta la edad del paciente y disminuye el dimetro de la aguja. El

tratamiento suele ser conservador, con reposo en cama y analgsicos. Si fracasan estas medidas, podr efectuarse un parche de sangre epidural. Se aconseja tambin la administracin de cafena por va intravenosa. Valoracin de la anestesia raqudea. La anestesia raqudea es una tcnica segura y eficaz. Su utilidad es durante las operaciones que se efectan en la parte baja del abdomen, las extremidades inferiores y el perine. En muchos casos se combina con medicacin intravenosa para brindar sedacin y amnesia. Anestesia epidural Esta anestesia se administra mediante inyeccin del anestsico local en el espacio epidural, limitado por el ligamento amarillo por detrs, el periostio raqudeo a los lados y la duramadre por delante. La anestesia epidural se puede efectuar en el hiato sacro (anestesia caudal), o en las regiones lumbar, torcica o cervical de la columna. Su gran aplicacin actual se origino en el desarrollo de catteres que se pueden colocar en el espacio epidural, y que permiten la infusin continua o la administracin repetida de dosis de saturacin de anestsicos locales. El sitio primario de accin son las races nerviosas raqudeas; puede actuar en la medula espinal y en los nervios paravertebrales. La seleccin de frmacos para la anestesia epidural depende de la duracin deseada. Se emplea bupivacana en concentraciones de 0.5 a 0.75 % cuando se desea un bloqueo quirrgico de larga duracin. Se utilizan con frecuencia concentraciones mas bajas, de 0.25, 0.125 o 0.0625 % de bupivacana, a menudo con 2 (g/ml de fentanil, para brindar analgesia durante el trabajo de parto. La etidocana, en concentraciones de 1.0 a 1.5%, sirve para anestesia quirrgica con relajacin muscular excelente de larga duracin. El anestsico de accin intermedia es la Lidocana, en concentracin de 2%. La clorprocana, en concentraciones de 2 o 3%, brinda accin anestsica de pronto inicio y duracin breve. La duracin de la accin de anestsicos administrados por va epidural suele ser prolongada, y se disminuye su toxicidad general mediante adicin de adrenalina. Analgesia epidural e intrarraqudea con opiceos. Las cantidades pequeas de opioides inyectados por va intrarraqudea o epidural producen analgesia segmentaria, se empleo durante procedimientos quirrgicos, y para aliviar el dolor postoperatorio y crnico. Los opiceos administrados por va raqudea no producen, por s mismos, anestesia satisfactoria para procedimientos quirrgicos. La principal aplicacin es el tratamiento del dolor postoperatorio y crnico. En pacientes determinados pueden brindar analgesia excelente despus de operaciones quirrgicas de trax, abdomen, pelvis o extremidad inferior. En el caso del dolor por cncer, los opiceos epidurales pueden

brindar analgesia de varios meses de duracin. Desafortunadamente, habr tolerancia a los efectos analgsicos de los opiceos epidurales. CAPITULO 16 GASES TERAPUTICOS Oxgeno, bixido (dixido) de carbono, xido ntrico, helio y vapor de agua La importancia de los gases teraputicos no se limita al sistema nervioso central. Por su relacin estrecha con los gases anestsicos generales, los cuales se administran tambin mediante inhalacin. OXIGENO Oxgeno, agua y alimentos son de importancia fundamental para el organismo. Estos tres elementos esenciales bsicos para la conservacin de la vida, la privacin del oxgeno es la que producir la muerte con mayor rapidez. El tratamiento con oxgeno es til y necesario para la vida en diversas enfermedades e intoxicaciones. El oxgeno puro administrado a presin ambiental mayores de 1 atmsfera tiene aplicaciones nicas con agentes teraputicos, lo mismo que mltiples efectos txicos. Oxigenacin normal Cascada del oxgeno. El oxgeno se desplaza de manera decreciente por una serie escalonada de gradientes de presin parcial desde el aire inspirado hacia las clulas del cuerpo y sus mitocondrias. El aire contiene normalmente 20.9% de oxgeno, (a presin baromtrica normal) a una presin parcial de 159 mm Hg (21kPa). Conforme el aire llega a vas respiratorias dstales y los alveolos, la presin parcial de oxgeno disminuye por dilucin con bixido de carbono y vapor de agua y por absorcin en la sangre. La presin parcial de oxgeno es de 110 mm Hg (14.6 kPa) si la ventilacin y la perfusin se distribuyen de manera homognea por todo el pulmn. La difusin del oxgeno hacia la sangre capilar pulmonar se ve impulsada por el gradiente entre la presin parcial de oxgeno en la sangre venosa mixta (arterial pulmonar) y la del gas alveolar. La presin parcial de oxgeno en la sangre arterial general (Pao2) es un poco ms baja que la de la sangre capilar pulmonar mixta, a causa de la diccin de una pequea cantidad de sangre venosa (fraccin de cortocircuito); son causa principal del gradiente alveolo-arterial

de oxgeno, se encuentra normalmente en 10 a 12 mm Hg cuando se respira aire y en 30 a 50 mm Hg cuando s inspira 100% de oxgeno. El oxgeno se descarga hacia los lechos capilares tisulares por la circulacin, y de nuevo sigue un gradiente hacia el exterior de la sangre y hacia el interior de las clulas. Como resultado de esta perdida hacia los tejidos, la Po2 de la sangre venosa es menor que la de la sangre arterial en cerca de 55 mm Hg. Contenido sanguneo de oxgeno. El oxgeno de la sangre se transporta con hemoglobina y, en menor grado, en solucin fsica en el plasma. La cantidad de oxgeno que se combina con la hemoglobina depende de la Po2. cuando se encuentra saturada por completo, cada gramo de hemoglobina fija unos 1.3 ml de oxgeno. A causa de la solubilidad baja de oxgeno en el plasma (0.03 ml x litro-1 x mm Hg-1 a 37o C), la respiracin de 100% de oxgeno puede incrementar la cantidad de este en la sangre solo en 15 ml/L; menos de la tercera parte de las demandas metablicas normales. Si la Po2 inspirada es incrementa a 3 atmsferas (304 kPa) en una cmara hiperbtica, la cantidad de oxgeno disuelto en el plasma ser suficiente para satisfacer las demandas metablicas incluso en ausencia de hemoglobina. El contenido de oxgeno de la sangre venosa mixta es mas bajo que el de la sangre arterial, a causa de la cantidad que se consume de manera metablica (por lo general 50 a 60 ml/L en condiciones normales). Privacin de oxgeno Es necesario conocer las causas y los efectos de la deficiencia de oxgeno, para el uso teraputico. Hipoxia termino empleado para indicar la oxigenacin insuficiente de los tejidos. El tratamiento esta estrechamente relacionado con la etiologa, es de utilidad una clasificacin simple de las causas de la hipoxia. Hipoxia prepulmonar. Puede ser causada por provisin insuficiente de oxgeno hacia el pulmn. Puede ser resultado de presin parcial insuficiente del oxgeno inspirado a causa de presin baromtrica (altitud) baja o concentracin de oxgeno (dilucin) tambin baja. Sin embargo, la provisin insuficiente de oxgeno es resultado de ventilacin insuficiente producida por obstruccin de las vas respiratorias (laringospasmo, broncospasmo), debilidad muscular (enfermedad o frmacos de bloqueo neuromuscular) o trastorno del impulso respiratorio (enfermedad del sistema nervioso central [SNC], opioides, anestsicos). Hipoxia pulmunar. A pesar de la provisin normal de oxgeno hacia los pulmones, la

funcin anormal puede trastornar la oxigenacin de la sangre. Desigualdad entre ventilacin y perfusin resultante de muchas enfermedades pulmonares de duracin breve y de larga duracin (ejemplo, sndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, asma, enfisema). Otros procesos que producen hipoxia son barrera engrosada a la difusin y cortocircuito intrapulmonar de la sangre venosa (fibrosis, edema pulmonar). Hipoxia pospulmonar. A pesar de la Pao2 normal, la provisin insuficiente de oxgeno a los tejidos puede ser resultado de gasto cardiaco bajo (choque), distribucin inadecuada del gasto cardiaco (sepsis, oclusin vascular) o concentracin insuficiente de oxgeno en la sangre arterial (anemia, hemoglobinopatias, intoxicacin con monxido de carbono). Mas aun, los tejidos pueden ser incapaces de extraer o utilizar suficiente oxgeno. A menudo, esto se debe a cuna demanda metablica extraordinariamente alta (tirotoxicosis, hiperpirexia) o mal funcin de los sistemas enzimticos celulares (envenenamiento con cianuro). Varias causas de hipoxia inhalacin de humo inspirado aire con una concentracin baja de oxgeno, porque gran parte del mismo se consumi durante el incendio; obstruccin de vas respiratorias a causa de lesin termina y edema; contenido de oxgeno de la sangre, puede estar reducido a causa de intoxicacin con monxido de carbono. Un rgano con riego sanguneo marginal a causa de aterosclerosis se lesionara de manera grave si la Po2 o el contenido de oxgeno de su sangre arterial disminuye solo en grado leve. Efectos de la hipoxia. Respiracin. La frecuencia ventilatoria y la profundidad de la respiracin se incrementan de manera progresiva durante la hipoxia, a consecuencia de estimulacin de los quimiorreceptores carotidios y articos. Aparato cardiovascular. El gasto cardiaco se incrementa con la hipoxia, a causa del incremento de la frecuencia cardiaca y la disminucin de la resistencia vascular perifrica. La taquicardia se debe tanto a estimulacin del SNC, como a descarga de catecolaminas. La hipoxia grave puede producir bradicardia e, insuficiencia circulatoria. En la circulacin general, la hipoxia produce vasoconstriccin y, posiblemente, hipertensin en el lecho vascular pulmonar. Sistema nervioso central. El SNC es menos capaz de tolerar la hipoxia. Esta se acompaa, al principio, de disminucin de la capacidad intelectual y trastornos del juicio y la capacidad psicomotora; este estado progresa hasta confusin e inquietud y, por ultimo, estupor, coma y muerte al disminuir la Pao2 por debajo de 30 a 40 mm Hg. Efectos celulares y metablicos. La descarga de oxigeno hacia mitocondrias se vuelve

lento conforme disminuye el gradiente de presin parcial desde los capilares hacia los tejidos. A una Po2 mitocondrial menor de cerca de 1 mm Hg (130 Pa) se detiene el metabolismo aerbico, y se hacen cargo de la produccin de energa celular las vas anaerbicas de la gluclisis. Los gradientes de iones disminuyen, porque se vuelve lento el transporte dependiente de energa, y se trastornan las funciones celulares (ejemplo, potenciales de accin, secrecin) que depende de la conservacin de los gradientes inicos. Se incrementan las concentraciones celulares de Na+, Ca2+ e H+, lo que culmina en muerte celular. Adaptacin a la hipoxia. La hipoxia prolongada da por resultado cambios fisiolgicos adaptativos, personas expuestas a las grandes altitudes. Tiene nmeros incrementados de alvolos pulmonares, concentraciones aumentadas de hemoglobina en la sangre y de mioglobina en el msculo, y disminucin de la reaccin ventilatoria a la hipoxia. En individuos susceptibles la exposicin aguda a las grandes altitudes produce un sndrome que se caracteriza, por cefalalgia, nuseas, disea y trastornos del juicio, que progresan hasta edema pulmonar y cerebral mal de montaa enfermedad por descompresin. Se trata mediante inhalacin de oxigeno, descenso a menos altitud o incremento de la presin ambiente. til el tratamiento con diurticos (inhibidores de la anhidrasa carbnica) y esteroides. Efectos de la inhalacin de oxgeno La aplicacin del oxgeno inhalado es la correccin de hipoxia. Cuando se respira en cantidades excesivas pueden ocurrir adaptacin y efectos txicos. Respiracin. La inhalacin de oxgeno a 1 atmsfera de presin (101 KPa) o ms, produce un grado pequeo de depresin respiratoria en los sujetos normales. La ventilacin se incrementa por aumento en la tensin de bixido de carbono en los tejidos, se debe a un incremento de la concentracin de oxihemoglobina en la sangre venosa, que produce una eliminacin menor eficiente del bixido de carbono de los tejidos. Parte del bixido de carbono se transporta en la sangre en forma de bicarbonato. Este mecanismo de transferencia opera con mayor facilidad cuando se cuenta con una aceptador (aceptor) de iones de hidrgeno, como desoxihemoglobina. En pacientes en quienes esta deprimido el centro respiratorio por retencin prolongada de bixido de carbono, lesin o frmacos, la ventilacin se conserva, por estimulacin de los quimiorreceptores carotidios y articos, lo que se conoce a menudo como impulso hipoxico. Por tanto, el incremento agudo de la Pao2 de inhalacin de oxgeno puede deprimir en mayor grado aun la ventilacin, y dar por resultado acidosis respiratoria.

La inhalacin de oxigeno disminuye con rapidez el contenido de nitrgeno de los alvolos y los tejidos; si la eliminacin del oxgeno desde los alvolos excede a la provisin del mismo por la ventilacin, habr peligro de colapso alveolar. Esta atelectasia por absorcin empeora la oxigenacin y la perfusin; esto se puede prevenir mediante inclusin de 5 a 10% de nitrgeno. Aparato cardiovascular. Los efectos fisiolgicos de la inhalacin de oxgeno sobre el aparato cardiovascular tienen pocas concentraciones, aparte de revertir los efectos de la hipoxia. Se reducen ligeramente frecuencias y gasto cardiacos cuando se respira 100% de oxgeno; la presin arterial cambia poco. Metabolismo. La inhalacin de 100% de oxgeno no produce cambios perceptibles en el consumo del gas, la produccin de dixido de carbono, el cociente respiratorio o la utilizacin de glucosa. Intoxicacin por oxgeno Durante la evolucin de las especies, la concentracin atmosfrica de oxgeno se incremento a causa de la descarga hidroltica de este gas por parte de organismos fotosintticos de nueva aparicin. Los mecanismos para la produccin de energa mediante utilizacin de oxgeno tuvieron que acoplarse con mecanismos para la defensa contra la lesin oxidativa. Consisten en enzimas (dismutasa del superxido, peroxidasa del glutatin, catalasa) y agentes reductores (glutatin, ascorbato, hierro). Probablemente se produce toxicosis por oxgeno a causa de aumento de la produccin de especies reactivas como anin superxido, singleto de oxgeno, radical hidroxilo y peroxido de hidrgeno. La lesin oxidativa se propaga mediante peroxidacin de los lpidos y, por ultimo, abarca a todos los componentes de la clula. Las concentraciones altas de oxgeno afectan de manera adversa a todos los tejidos. Aparato respiratorio. Este aparato esta expuesto a una Po2 mas alta que cualquier otro sistema orgnico. La inhalacin de 100% de oxgeno durante apenas seis a ocho horas disminuye la rapidez con que se desplaza el moco traqueal. Se observan sntomas de irritacin traqueobronquial y sensacin de opresin del trax en solo 12 h. Se manifiestan aumento de la permeabilidad alveolar e inflamacin despus de 17 h, y hay disminucin de la funcin pulmonar despus de 18 a 24 h de exposicin continua. Nuseas, vmito y anorexia son sntomas relevantes en el humano expuesto a 100% de oxgeno durante mas de 24 h, el tiempo de supervivencia ser probablemente

mayor de una semana; sobreviene la muerte por edema pulmonar y, de manera irnica, hipoxia. El desarrollo y la tasa de progreso de la intoxicacin pulmonar por oxgeno se relaciona directamente con la presin parcial de este en el gas inspirado. La exposicin prolongada a 0.5 atmsferas (50 KPa) produce pocos sntomas, e incluso permite la recuperacin de la lesin pulmonar aguda. No han podido dilucidarse los mecanismos fisiopatolgicos precisos de la toxicosis pulmonar por oxgeno. El endotelio capilar pulmonar es l ms sensible, y la lesin endotelial da lugar a acumulacin progresiva de liquido intersticial y alveolar, y perdida del rea de superficie capilar, ambos alteran el transporte de gases. El tratamiento de la intoxicacin por oxgeno se basa en disminuir la Po2 inspirada y en brindar medidas de sostn; no hay ninguna medida farmacolgica especifica. Se ha logrado cierta mejora de la toxicosis mediante administracin parenteral de enzimas antioxidantes en formas ideales para lograr acceso al espacio intracelular. La tolerancia puede incrementarse mediante interrupciones breves regulares de su inhalacin. Sistema nervioso central. No se produce toxicosis del SNC cuando la presin parcial del oxgeno inspirado es menor de 2 atmsferas (203 KPa); por tanto, su manifestacin se limita a un numero pequeo de aplicaciones hiperbticas. Cuando el oxgeno se administra a presiones parciales que pasan de 2.5 atmsferas; como en la toxicosis pulmonar, la susceptibilidad varia ampliamente. El sndrome se caracteriza por convulsiones, pueden ir precedidas por sntomas visuales o fasciculaciones musculares. La toxicosis del SNC puede revertirse con rapidez cuando se reduce la presin parcial del oxgeno inspirado y no se han sealado secuelas. Retina. La exposicin de los neonatos a una Pao2 incrementada puede acompaarse de fibroplasia retrolenticular, efecto que se atribuye a angiognesis aberrante en el ojo en desarrollo. Los cambios pueden revertirse o progresar hasta la ceguera. Es rara la retinopata del adulto inducida por oxgeno. Mtodos de administracin El oxgeno se surte como gas comprimido en cilindros de acero y la pureza de 99% grado mdico. La mayora de los hospitales cuentan con oxgeno lquido. Los cilindros y las tuberas para oxgeno cuentan con un cdigo de color (verde), y se recurre a algunas formas de marcacin mecnica de las conexiones valvulares para prevenir la conexin de otros gases con el sistema de oxgeno. Hay concentradores de oxgeno que producen al 30 a 95%. El oxgeno se administra por inhalacin, salvo durante la circulacin extracorporal, durante la cual se disuelve directamente en la sangre exteriorizada. Entre los dispositivos

para la inhalacin estn canulillas nasales, mascarillas, tiendas y pabellones y cnulas traqueales. Vigilancia de la oxigenacin Se requiere vigilancia instrumental (monitoreo) y mediciones precisas para satisfacer las finalidades teraputicas de la oxigenoterapia, y para evitar la toxicosis. La cianosis es un dato fsico de gran importancia clnica, no es un ndice oportuno, sensible o digno de confianza de oxigenacin. Aparece cianosis cuando la concentracin de la desoxihemoglobina en sangre arterial se acerca a 50 g/L. Quiz no haya cianosis en hipoxia tisular causada por anemia. A causa de las desventajas manifiestas de las tcnicas penetrantes, se ha presentado gran atencin a los procedimientos. La oximetra transcutnea, se ha empleado con buenos resultados para vigilar la oxigenacin en el neonato. La tcnica esta tambin sujeta a inestabilidad. Una tcnica continua mas en boga, la oximetra de pulso. Aplicaciones teraputicas Correccin de la hipoxia. La hipoxia es con mayor frecuencia una manifestacin de enfermedad subyacente y, por tanto, la administracin de oxgeno puede considerarse como un tratamiento asintomtico o provisional. Deben aplicarse esfuerzos para corregir la causa de la hipoxia. La hipoxia de la anemia no reaccionara a la administracin normobrica de oxigeno. Sin embargo, la hipoxia que resulta de la mayor parte de las enfermedades pulmonares se puede aliviar, en parte, mediante administracin de oxgeno, con lo que se tendr tiempo para proporcionar un tratamiento definitivo. La administracin de oxgeno es un tratamiento bsico en todas las formas de hipoxia. Reduccin de la presin parcial de un gas inerte. El gas predominante en la mayor parte de los espacios llenos de gases en el cuerpo, ya sean naturales o adquiridos, es el nitrgeno. Como el nitrgeno es relativamente insoluble, la inhalacin de concentraciones altas de oxgeno disminuye con rapidez la presin parcial corporal total de nitrgeno y brinda un gradiente sustancial para la eliminacin de este elemento desde los espacios gaseosos. Estos espacios pueden producirse a causa de obstruccin intestinal o leo, neumotrax y embolia de aire. La administracin de oxgeno para la embolia de aire ofrece beneficios especiales, porque ayuda adems al alivio de la hipoxia localizada distal a la obstruccin vascular embolica (con gas). La enfermedad de descompresin, o enfermedad de las campanas, la disminucin de la

tensin de un gas inerte en la sangre y los tejidos es un efecto deseable de la inhalacin de oxgeno. Disminuir la tensin tisular del gas inerte antes de la descompresin baromtrica o durante ella reducir el grado de hipersaturacin que se produce despus de la descompresin, de modo que no se formen burbujas. Si se forman burbujas en los tejidos o en el interior de los vasos sanguneos, la administracin de oxgeno se basara en el mismo criterio que el sealado para la embolia de aire. Oxigenoterapia hiperbtica. El empleo de oxgeno a presin incrementada se puede considerar una aplicacin farmacolgica. El oxgeno hiperbrico se administra mediante una cmara de presin, de la cual hay dos tipos bsicos: monoplaza y multiplaza. La presin alcanzada depende de la indicacin, y varia entre 2 y 6 atmsferas; la tensin del oxgeno inhalado rara vez excede de 3 atmsferas. La oxigenoterapia hiperbtica tiene dos componentes importantes e inseparables: aumento de la presin hidrosttica y aumento de la tensin de oxgeno. Se requieren ambos factores para el tratamiento de la enfermedad por tensin gaseosa (enfermedad de descompresin, embolia de aire). La presin hidrosttica reduce el volumen de las burbujas, y el oxgeno incrementa el gradiente para la eliminacin del nitrgeno y reduce la hipoxia en los tejidos que estn corriente abajo. El oxgeno hiperbrico es utilizado en ciertas situaciones de hipoxia generalizada. En la intoxicacin con monxido de carbono, la hemoglobina y la mioglobina no quedan disponibles para la fijacin de oxgeno a causa de la gran afinidad del CO por estas protenas. La Po2 alta facilita la competencia del oxgeno con el CO por los sitios de fijacin, y permite que se recupere la provisin normal de oxgeno hacia los tejidos. El oxgeno hiperbrico disminuye la incidencia de secuelas neurolgicas despus de intoxicacin por CO. El uso ocasional de oxgeno hiperbrico en la intoxicacin por cianuro tiene fundamento similar. Puede resultar til la utilizacin de oxgeno hiperbrico en la anemia grave a corto plazo. Sin embargo, este tratamiento debe ser limitado. La oxigenoterapia hiperbtica se ha empleado tambin en trastornos tan diversos como esclerosis mltiple, lesin traumtica de mdula espinal, accidentes vasculares cerebrales, injertos y fracturas seas, y lepra. BIXIDO DE CARBONO Este gas es de importancia capital para regular muchas funciones vitales, y los cambios pequeos en la Pco2

Transferencia y eliminacin del bixido de carbono Se produce cerca de 200 ml de bixido de carbono por minuto a causa del metabolismo del cuerpo en reposo, y hasta 10 veces esta cantidad durante el ejercicio intenso. El gas se difunde con facilidad desde las clulas hacia la sangre, la cual lo transporta en parte en forma de ion bicarbonato, en combinacin qumica con la hemoglobina y protenas plasmticas, y en parte en solucin a una presin parcial de cerca de 46 mm Hg. en la sangre venosa mixta. El CO2 se transporta hacia el pulmn, sitio en el que se exhala normalmente al mismo ritmo al cual se produce, lo que deja una presin parcial de cerca de 40 mm Hg en los alvolos y la sangre arterial. Cuando se inhala bixido de carbono, o cuando la ventilacin alveolar disminuye, se incrementa la Pco2 de la sangre arterial y disminuye su pH. Esta disminucin del pH se denomina acidosis respiratoria. Cuando la sobre ventilacin disminuye a la Pco2 de la sangre, el pH se incrementa y sobreviene alcalosis respiratoria. Efectos del bixido de carbono Las alteraciones de la Pco2 y el pH tienen efectos generalizados en el cuerpo, particularmente en la respiracin, la circulacin y el SNC. Respiracin. El bixido de carbono es un estimulante poderoso de la ventilacin. La estimulacin ventilatoria se inicia en plazo de segundos despus de la inhalacin de incluso concentraciones bajas de bixido de carbono, y suele lograrse estimulacin mixta en plazo menor de cinco minutos. El bixido de carbono acta para estimular la ventilacin. En las zonas de integracin respiratoria del tallo enceflico por medio de impulsos provenientes de los quimiorreceptores bulbares y de los quimiorreceptores arteriales perifricos. El mecanismo, probablemente, disminucin del pH. L Pco2 alta produce bronco dilatacin, en tanto que la hipocarbia causa constriccin del msculo liso de las vas respiratorias. Circulacin. Los efectos circulatorios del bixido de carbono resultado de su accin local directa y de su accin mediada de manera central sobre el sistema nervioso autnomo. El efecto en el corazn, es decir, la disminucin de la contractilidad, es resultado de cambios del pH. No suele estar afectado el ritmo cardiaco. El efecto directo en la vasculatura sistmica consiste en vasodilatracin. El bixido de carbono produce activacin generalizada del sistema nervioso simptico y aumento de las concentraciones plasmticas de adrenalina, noradrenalina, angiotensina y

otros ppticos vaso activos. Los efectos simpticos consisten en incremento de la contractilidad cardiaca y la frecuencia cardiaca, y vasoconstriccin. Los efectos globales consisten en aumento del gasto y la frecuencia cardiaca, aumento de las presiones arteriales sistlica y diastlica, y aumento de la presin diferencial. Los efectos cardiacos, los efectos locales en los vasos sanguneos parecen ejercer mas de una influencia por el sistema simptico. Los vasos sanguneos cerebrales, que no tienen innervacin simptica importante, desde el punto de vista funcional, experimenta dilatacin cuando se inhala bixido de carbono. Este es, adems, un vasodilatador coronario potente. Sistema nervioso central. La hipercarbia disminuye la excitabilidad de la corteza cerebral e incrementa el umbral para la produccin de convulsiones por frmacos o electrochoque. Tambin incrementa el umbral del dolor cutneo. Esta depresin central tiene importancia para la aplicacin teraputica del gas, puesto que el bixido de carbono puede intensificar la depresin preexistente del SNC. Cuando se respiran concentraciones altas de bixido de carbono (25 a 30%) se activan las reas subcorticales que tienen proyecciones corticales. Esta activacin supera el efecto depresor del bixido de carbono en la corteza, y puede originar convulsiones. Mtodos de administracin El bixido de carbono se expende en cilindros metlicos en forma de gas puro, o mezclado con oxgeno. Suele administrarse por medio de mascarilla, en concentraciones de 5 a 10% en combinacin con oxgeno. Otro mtodo es la respiracin repetida, respirar en una bolsa de papel. Aplicaciones teraputicas Anestesia. La inhalacin de bixido de carbono puede incrementar la velocidad de induccin y de salida de la anestesia por inhalacin, al incrementar la ventilacin por minuto y el flujo sanguneo cerebral. Es inevitable que se produzca acidosis respiratoria. La hipercarbia con su acidosis respiratoria concomitante, tiene ciertas aplicaciones en anestesia. Incrementa la profundidad de la anestesia y, al producir constriccin de los vasos cerebrales, disminuye un poco el tamao del cerebro y puede facilitar la ejecucin de operaciones neuroquirrgicas. Depresin respiratoria. El bixido de carbono estimula la respiracin, revierte algunos de los efectos cerebrales de la respiracin de mezclas de gases hipxicas, efectuar

cambios directos en la curva de disociacin de oxihemoglobina y producir vasodilatacin cerebral. Aplicaciones diversas. La inhalacin de bixido de carbono es uno de los muchos tratamientos sugeridos para el hipo. La sordera repentina se ha tratado con la combinacin de bixido de carbono y oxgeno, tal vez por un incremento de la circulacin coclear y la descarga de oxgeno a ese nivel. Como es soluble y no propicia la combustin, a menudo se insufla bixido de carbono (o helio) durante los procedimientos endoscpicos. OXIDO NTRICO El xido ntrico (NO), producto reactivo de la oxidacin del nitrgeno, se produce normalmente en muchos tipos de clulas, endoteliales, y tienen funciones que varan desde la neurotransmisin hasta la vasodilatacin. El xido ntrico puede producir tambin bronco dilatacin. Se puede inhalar en concentraciones bajas (60 ppb a 60 ppm) para la vasodilatacin pulmonar. El xido ntrico se ha empleado con utilidad en algunos pacientes con circulacin fetal persistente, hipertensin pulmonar secundaria a disfuncin cardiaca o intervencin quirrgica, o en caso del sndrome de insuficiencia respiratoria del adulto. Es tambin un oxidante toxico; puede ocurrir toxicosis pulmonar con concentraciones de 50 a 100 ppm. Limite de siete horas de exposicin a 50 ppm. HELIO Es un gas inerte. Su densidad y su solubilidad bajas y su conductividad trmica alta son las bases para sus aplicaciones mdicas y diagnsticas. La gran velocidad de transmisin de sonido en el helio produce distorsin de la voz cuando los sujetos respiran este gas. Historia y preparacin. El helio se identifico en la atmsfera solar en 1868, como una radiacin de los minerales de uranio en 1895, y como componente del gas natural en 1905. La nica fuente comercial de helio es su recuperacin despus de licuefaccin del gas natural. Se expende en forma comprimida en cilindros de acero. Mtodos de administracin. El helio se mezcla con oxgeno y se administra por mascarilla. En ciertas aplicaciones hiperbticas. Aplicaciones. Mathewson (1982) ha resumido las aplicaciones teraputicas y diagnosticas del helio. Se emplea en las pruebas de la funcin pulmonar, para tratar la obstruccin

respiratoria, durante las operaciones de las vas respiratorias con rayo lser y para aplicaciones hiperbticas seleccionadas. Pruebas de funcin pulmonar. La medicin del volumen pulmonar residual, la capacidad funcional residual y los valores relacionados requieren un gas muy difusible que sea insoluble de modo que pueda medirse su dilucin por los gases pulmonares. Obstruccin respiratoria. En condiciones normales, el flujo del gas pulmonar es casi laminar, en vas respiratorias dstales. El incremento de la tasa de flujo o la obstruccin de las vas respiratorias aumentan el componente del flujo que es turbulento. Se ha utilizado el helio como diluyente del oxgeno en casos de obstruccin de vas respiratoria, la densidad del helio es muchsimo menor que la del aire. Se han informado reducciones definidas en el trabajo respiratorio con la inhalacin de mezclas del helio y oxgeno. Son tres los factores que tienden a reducir la eficacia. En primer lugar, la oxigenacin suele ser el problema principal en la obstruccin de las vas respiratorias, y el incremento pequeo que se logra con mezclas de helio y oxgeno puede no mejorar la oxigenacin. En segundo, la dilucin necesaria del helio con oxgeno incrementa la densidad de la mezcla volvindola ms cercana a la del aire. Por ultimo, la viscosidad del helio excede a la del aire; la viscosidad alta reduce el flujo del gas en las regiones en las que predomina el flujo laminar. Ciruga de vas respiratorias con rayo lser. La conductividad trmica alta del helio lo vuelve til durante la ciruga de las vas respiratorias con lser. La conduccin ms rpida del calor, desde el punto de contacto del haz lser, reduce la magnitud de la lesin tisular y la probabilidad de que se llegue al punto de ignicin de materias flamables dentro de estas vas. Como los gases respiratorios siempre se calientan a la temperatura corporal, el ndice importante es la capacidad de calor de la mezcla, y no su conductividad. La capacidad de calor del helio es menor que la del aire. Aplicaciones hiperbticas. La profundidad y la duracin de la actividad de buceo se ven limitadas por la toxicidad del oxgeno. Solo rara vez se emplea oxgeno puro para el buceo. El uso de helio como diluyente se basa en su falta de potencial narctico, incluso a presiones extraordinariamente altas y su insolubilidad relativa en los tejidos y lquidos corporales. Este ultimo factor reduce el helio disuelto despus de exposicin hiperbrica y, por tanto, reduce el tiempo necesario de descompresin y la probabilidad de formacin de burbujas.

VAPOR DE AGUA A causa de la fijacin extensa del hidrgeno, el agua tiene un gran calor de vaporizacin, un calor especifico alto, y capacidad considerable para disolver o dispersar gran variedad de otros compuestos. El gas inspirado se humedece en las vas respiratorias de conduccin. El aire inspirado se calienta a la temperatura corporal, y se humedece hasta la saturacin en el momento en que ha llegado a la laringe o a la parte superior de la traquea. La funcin de acondicionamiento de aire que ejercen los cornetes nasales y las vas respiratorias superiores sigue produciendo la parte principal del humedecimiento. Los eres humanos normales pueden tolerar un cambio de humidificacin hacia el rbol traqueobronquial durante la anestesia endotraqueal. Se requieren cerca de 50 mg de agua por cada litro de aire seco inspirado para saturarlo a la temperatura corporal, los individuos sedentarios requieren cerca de 500 ml de agua al da con esta finalidad. Aplicaciones del agua inspirada. Esta indicada la administracin de vapor de agua a pacientes cuyas vas respiratorias se encuentran intubadas de manera crnica. Disminuye la formacin de costras sobre la mucosa respiratoria, limita las secreciones densas, promueve la limpieza mucociliar, limita la perdida de agua corporal y tiende a conservar al calor corporal. Se puede utilizar aerosoles de agua en vez de vapor de agua; permiten, adems, mezclar en los gases respiratorios frmacos como broncodilatadores, mucolticos, agentes giroscpicos, esteroides y antibiticos. Mtodos de administracin. El agua inspirada se puede suministrar en la forma de vapor proveniente de humedecedores (nebulizadores). La regulacin del tamao de las partculas permite cierto control sobre el sitio de su deposito. Las partculas de 50 (m tienden a precipitarse con rapidez. Las partculas de 10 a 20 (m tienden a impactarse en las paredes de las vas respiratorias y la trquea. Las partculas de 5 a 10 (m se depositan en los bronquios de tamaos intermedio y pequeo, las partculas que miden 1 a 5 (m penetran por toda la trayectoria de los conductos alveolares hasta los alvolos. Efectos indeseables. Entre los problemas potenciales estn lesin trmica por sobrecalentamiento del gas inspirado, sobre carga de lquidos por absorcin de agua en exceso, y tos y bronco constriccin por irritacin directa de los bronquios por las gotillas de agua. Las lesiones trmicas se deben no solo a la temperatura del gas, sino tambin al calor de la condensacin del agua (580 cal/g).

CAPITULO 17 HIPNTICOS Y SEDANTES ETANOL Gran variedad de agentes tienen capacidad para deprimir la funcin del sistema nervioso central (SNC), con la consecuente tranquilizacin o somnolencia (sedacin). Los frmacos sedantes e hipnticos deprimen al SNC de una manera dependiente de la dosis, con produccin progresiva de sedacin, sueo, perdida del conocimiento, anestesia quirrgica, coma y, por ultimo, depresin letal de la respiracin y la regulacin cardiovascular. Los sedantes hipnticos, en particular las benzodiazepinas, se usan para producir sedacin y amnesia antes de los procedimientos quirrgicos u operatorios o durante ellos, y algunos de este grupo en dosis altas para inducir o conservar la anestesia quirrgica. Un sedante disminuye la actividad, modera la excitacin y tranquilidad en general a la persona que lo recibe, un frmaco hipntico produce somnolencia y facilita la iniciacin y la conservacin de un estado de sueo similar al sueo natural, se puede despertar con facilidad al paciente. este ultimo efecto se denomina, hipnosis, pero el sueo inducido por frmacos hipnticos es distinto. Los sedantes hipnticos que no son benzodiazepinas pertenecen a un grupo que deprime al sistema nervioso central (SNC) de manera relativamente no selectiva, dependiente de la dosis, con tranquilizacin progresiva y somnolencia (sedacin), sueo (hipnosis farmacolgica), perdida del conocimiento, coma, anestesia quirrgica y depresin mortal de la respiracin y de la regulacin cardiovascular. Comparten estas propiedades sustancias qumicas, entre ellas los anestsicos generales y los alcoholes alifticos, en particular el etanol. Se pueden definir dos puntos bsicos en la depresin del SNC causada por concentraciones crecientes de estos agentes: anestesia quirrgica, estado en el cual los estimulantes productores de dolor no desencadenan reacciones de conducta o autonmicas, y muerte, resultante de una depresin de las neuronas bulbares suficientes para que se trastorne la coordinacin de la funcin cardiovascular y de la respiracin. La sedacin es un efecto secundario de muchos frmacos que no son depresores generales del SNC (ejemplo, antihistamnicos, neurolpticos). Aunque estos pueden intensificar los efectos de los depresores del SNC. Pueden causar coma en dosis muy altas. BENZODIAZEPINAS

Estas sustancias en clnica ejercen efectos cualitativamente semejantes, las diferencias cuantitativas importantes en sus espectros farmacodinmicos y sus propiedades farmacocinticas han dado por resultado diversos patrones de aplicacin teraputica. Diversos mecanismos de accin contribuyen en efectos sedantes hipnticos, relajantes musculares, ansiolticos y anticonvulsivos. BENZODIAZEPINAS Alaprazolam Brotizolam Clordiazepxido Clobazam Clonazepam Demoxepam Diazepam Estazolam Flumazenil Flurazepam Halazepam Lorazepam Midazolam Nitrazepam Nordazepam Oxazepam Prazepam Quazepam Temazepam Triazolam Propiedades farmacolgicas Todos los efectos de las benzodiazepinas se producen en el SNC. Los ms relevantes son sedacin, hipnosis, disminucin de la ansiedad, relajacin muscular, amnesia antergrada y actividad anticonvulsiva. Solo dos efectos de estos frmacos parecen resultar de acciones en los tejidos perifricos: vasodilatacin coronaria, y bloqueo neuromuscular, que ocurre solo con las dosis muy altas. Se han observado diversos efectos de las benzodiazepinas, y se han clasificado como efectos agonistas completos (imitan la accin de agentes como diazepam, con ocupacin fraccionaria de los sitios de fijacin relativamente baja), agonistas parciales (producen menos efectos mximos o requieren una ocupacin relativamente alta), agonistas inversos ( compuestos con efectos opuestos a los del diazepam en ausencia de agonistas de tipo benzodiazepinas) y agonistas inversos parciales. La generalidad de estos efectos se puede revertir o prevenir mediante el antagonista de benzodiazepinas flumazenil (nica funcin es de bloquear los efectos de los agonistas o de agonistas inversos). Sistema nervioso central. Las benzodiazepinas afectan la actividad a todos los niveles del neuroeje, ciertas estructuras se afectan en un grado mucho mayor que otras.

Conforme se incrementa la dosis de una benzodiazepina, la sedacin progresa hasta hipnosis y, a continuacin, a estupor. No producen anestesia general verdadera, puesto que sigue persistiendo la percepcin por parte del paciente, y no puede lograrse relajacin suficiente para permitir la intervencin quirrgica. En dosis preanestsicas sobreviene amnesia de los sucesos subsecuentes, lo cual puede crear la ilusin de anestesia previa. Tolerancia. Hay tolerancia a los efectos depresivos sobre la conducta recompensada o neutra despus de varios das de tratamiento con benzodiazepinas. La mayora de los pacientes que ingieren de manera crnica benzodiazepinas informan que la somnolencia desaparece en plazo de unos cuantos das, no suele observarse tolerancia al trastorno de algunos parmetros del rendimiento psicomotor (ejemplo, seguir con la vista un objeto en movimiento). Algunos pacientes no reducen la dosificacin cuando la tensin se alivia, o bien, la incrementan constantemente sin motivo evidente. Algunas benzodiazepinas inducen hipotona muscular sin alterar la locomocin normal;, y pueden disminuir la rigidez en victimas de parlisis cerebral. En dosis no sedantes, el clonazepam produce relajacin muscular, no as el diazepam y la mayor parte de benzodiazepinas. Desde el punto de vista experimental, las benzodiazepinas inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenotetrazol y picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas por estricnina y por electrochoque mximo. Las benzodiazepinas suprimen tambin las convulsiones fticas en el babuino, y las convulsiones por abstinencia de etanol. Sin embargo, la tolerancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiazepinas para el tratamiento de los trastornos convulsivos. Es evidente una analgesia transitoria en seres humanos despus de la administracin intravenosa. Efectos en el EEG y las etapas del sueo. Los efectos de las benzodiazepinas en el EEG, obtenido en estado de vigilia son similares a los de otros sedantes hipnticos. Disminuye la actividad (, pero aumenta la actividad rpida de bajo voltaje. Hay tolerancia a estos efectos. La mayor parte de las benzodiazepinas reduce la latencia del sueo, en especial cuando se emplean por primera vez, y disminuyen l numero de veces que despierta el receptor y el tiempo dedicado a la etapa 0 (etapa de vigilia). El tiempo en la etapa 1 (somnolencia descendente) suele reducir, y hay disminucin relevante en el tiempo dedicado al sueo de ondas lentas (etapa 3 y 4). A pesar del acortamiento del sueo de etapa 4 y del sueo REM, el efecto consiste en un incremento del tiempo total que duerme el paciente. Durante la administracin nocturna crnica de benzodiazepinas suelen disminuir los efectos en las diversas etapas del sueo en el transcurso de unas cuantas noches. Cuando se interrumpe la administracin puede rebotar, y hacerse notable un incremento en la cantidad y la

densidad del sueo REM. Respiracin. Las dosis hipnticas de benzodiazepinas carecen de efectos en la respiracin en los sujetos normales. En dosis altas para la medicacin preanestsica o para endoscopia, deprimen levemente la ventilacin alveolar y causan acidosis respiratoria. Estos efectos se intensifican en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), y pueden producirse hipoxia alveolar, narcosis por CO2 o ambas cosas. Estos frmacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se dan con opioides, y los pacientes gravemente intoxicados con benzodiazepinas suelen requerir asistencia respiratoria solo cuando han ingerido tambin otro frmaco depresor del SNC, con mayor frecuencia pargilina. Las dosis hipnticas de benzodiazepinas pueden empeorar los trastornos respiratorios relacionados con el sueo, al afectar de manera adversa el control de los msculos de las vas respiratorias superiores, o disminuir la reaccin ventilatoria al CO2. Este ultimo efecto puede ser suficiente para causar hipoventilacin e hipoxemia en algunos pacientes con EPOC grave. En pacientes con apnea obstructiva del sueo (AOS), las dosis hipnticas de benzodiazepinas pueden disminuir el tono muscular en las vas respiratorias superiores e intensificar el impacto de las crisis apneicas en la hipoxia alveolar, la hipertensin pulmonar y la carga ventricular cardiaca. Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de las benzodiazepinas son menores en sujetos normales. En dosis preanestsicas, todas las benzodiazepinas disminuyen la presin arterial e incrementan la frecuencia cardiaca. El diazepam incrementa el flujo sanguneo coronario. A grandes dosis el midazolam disminuye en grado considerable tanto el flujo sanguneo cerebral como la asimilacin cerebral de oxgeno. Tubo digestivo. Algunos gastroenterlogos consideran que las benzodiazepinas mejoran trastornos gastrointestinales relacionados con la ansiedad. Estos frmacos protegen en parte contra las ulceras por estrs, y el diazepam disminuye en grado notable la secrecin gstrica nocturna en seres humanos. Absorcin, destino y eliminacin. Todas las benzodiazepinas se absorben por completo, con excepcin del clorazepato; este s descarboxila con rapidez en el jugo gstrico hasta (nordazepam), que a continuacin se absorbe por completo. Los frmacos activos a nivel del receptor de las benzodiazepinas se pueden clasificar en cuatro categoras, segn su vida media: 1) benzodiazepinas de accin ultra breve; 2) agentes de accin breve con t menor de seis horas, entre ellos el triazolam, ka no

benzodiazepina zolpidem (t de cerca de dos horas); y la zopiclona (t cinco a seis horas, 3) agentes de accin intermedia con t de seis a 24 h, entre ellos estazolam y temazepam, y 4) agentes de accin prolongada con t mayor de 24 h, entre ellos flurazepam y quazepam. Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se fijan en protenas plasmticas. El grado de la fijacin se relaciona con su solubilidad en lpidos, y varia 70% en el caso del alprazolam y casi 99% en el diazepam. La concentracin en l liquido cefalorraqudeo (LCR) es aproximadamente igual a la que tiene el frmaco libre en el plasma. Las concentraciones plasmticas manifiestan patrones compatibles con modelos de dos compartimentos, pero parecen mas apropiados los modelos de tres compartimientos para compuestos con la solubilidad ms alta en lpidos. Por tanto, ocurre captacin rpida en el cerebro y otros rganos con gran perfusin despus de administracin intravenosa (o de administracin oral); la captacin rpida va seguida de redistribucin hacia los tejidos bien prefundidos, en especial msculo y tejido adiposo. La redistribucin es ms rpida para los frmacos con la solubilidad ms alta en lpidos. Estos frmacos cruzan la barrera placentaria y se secretan a travs de la leche materna. Las benzodiazepinas s metabolizan en gran medida en el hgado. De manera ideal, un agente hipntico til tendra una accin que se inicia con rapidez al tomarse a la hora de dormir, una accin lo bastante sostenida para facilitar el sueo durante toda la noche, y ninguna accin residual a la maana siguiente. El triazolam se ajusta mas a esta descripcin. Relaciones metablicas principales entre algunas de las benzodiazepinas Compuestos Compuestos N-desalquilados 3-hidroxilados Clordiazepxido Desmetil- Demoxepam (L) Temazepam (I) Clordiazepxido (I) Diazepam (L) Clorazepato (S) Nordazepam (L) Oxazepam (I) Halazepam (S) Lorazepam (I) Flurazepam (S)

N-Hidroxietil- N-Desalquilflu- 3-Hidroxi flurazepam (S) rezepam (L) derivado (I) Quazepam (L) 2-Oxo-quazepam (L) 2-Oxo-3-hidroxi quazepam (S) Estazolam (I) 3-Hidroxi derivado (S) Triazolam (S) (-Hidroxi triazolam-(S) Alprazolam (I) (-Hidrosialprazolam (S) Midazolam (S) (-Hidroximidazolam (S) Efectos adversos. El momento en que alcanza su concentracin plasmtica mxima, las dosis hipnticas de benzodiazepinas produzcan grados variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo de reaccin, incoordinacin motora, trastorno de las funciones mentales y motoras, confusin y amnesia antergrada. La cognicin se afecta en menos grado que el rendimiento motor. Todos estos efectos pueden trastornar en gran medida las capacidades para conducir vehculos y efectuar otras tareas psicomotoras. La interaccin con el etanol puede ser especialmente grave. Estos efectos residuales estn relacionados con la dosis y pueden ser insidiosos. Puede haber tambin somnolencia residual durante el da como efecto adverso. Otros efectos adversos relativamente frecuentes son debilidad, cefalalgia, visin borrosa, vrtigos, nuseas y vmito, malestar epigstrico y diarrea; en algunos individuos puede haber artralgias, dolor de trax e incontinencia. Efectos psicolgicos adversos. Las benzodiazepinas pueden producir efectos paradjicos. Ejemplo; el flurazepam incrementa en ocasiones la incidencia de pesadillas, sobre todo durante la primera semana, y en otras causas locuacidad, ansiedad,

irritabilidad, taquicardia y sudacin. Se han informado amnesia, euforia, inquietud, alucinaciones y conducta hipomanaca, s a observado exteriorizacin de conducta extraa no inhibida, puede haber hostilidad y furia en otros; estos fenmenos se llaman reacciones de desinhibicin o descontrol. En ocasiones se acompaa tambin de paranoia, depresin e ideacin suicida. La incidencia de estas reacciones es rara, y parece relaciones con la dosis. A pesar de los efectos adversos, las benzodiazepinas son frmacos relativamente seguros. Incluso las dosis gigantescas son raras vez mortal, a menos que se toman junto con otras sustancias. Puede haber gran variedad de reacciones alrgicas, hepatotxicas y hematolgicas a las benzodiazepinas. El etanol incrementa tanto la velocidad de absorcin de las benzodiazepinas como la depresin concomitante del SNC. Aplicaciones teraputicas Nombre de comercial, vas de administracin y aplicaciones teraputicas de las benzodiazepinas Alprezolam, administracin oral, aplicaciones teraputicas en trastornos de ansiedad, agorafobia. Los sntomas de abstinencia pueden ser particularmente graves, t 12 2 h Clordiaszepoxido (Librium) va oral, IM, IV aplicaciones teraputicas, trastornos de ansiedad, tratamiento de la abstinencia de alcohol, premedicacin anestesia. De accin prolongada y de auto ajuste decreciente a causa de los metabolitos activos, t 10 3.4 h a una dosificacin para sedante e hipntico ordinaria 50 a 100 mg Clonazepam, va oral aplicaciones teraputicas, trastornos convulsivos, tratamiento auxiliar en caso de mana aguda y en ciertos trastornos de los movimientos. Se crea tolerancia a los efectos anticonvulsivos, t 2.3 5 h Clorazepato va de administracin oral, aplicaciones teraputicas, trastornos de ansiedad, trastornos de los movimientos. Es pro frmaco; la actividad se debe a la formacin de nordazepam durante la absorcin, t 2.0 0.9 h a una dosificacin como sedante e hipntica 3.75 a 20 mg Diazepam (Valium) va administracin oral, IM, IV. Aplicaciones teraputicas para trastornos de ansiedad, estado epilptico, relajacin del msculo estriado, premedicacin anestsica. Benzodiazepina prototpica t 43 13 h dosis sedante e hipntica ordinaria

5 a 10 mg Estazolam va de administracin oral aplicaciones teraputicas para insomnio. Contiene un anillo triazol; los efectos adversos pueden ser semejantes a los del triazolam t 10 a 24 h dosificacin sedante e hipntica 1 a 2 mg Flurazepam, va de administracin oral aplicaciones teraputicas, para el insomnio. Se acumulan metabolitos activos con el empleo crnico, t 74 24 h dosificacin para sedante e hipntica de 15 a 30 mg Halazepam, va de administracin oral, aplicaciones teraputicas para trastornos de ansiedad. La actividad se debe en gran medida a la conversin metablica en nordazepam, t 14 h Lorazepam (Ativan), va de administracin oral, IM, IV, aplicaciones para trastornos de ansiedad, medicacin preanestsica. S metaboliza solo por conjugacin, t 14 5 h con dosificaciones sedantes e hipnticas de 2 a 4 mg Midazolam, va de administracin IV, IM, aplicaciones teraputicas para medicacin preanestsica y transoperatoria. Es la benzodiazepina inactivada con mayor rapidez que se emplea para premedicacin anestsica, t 1.9 0.6 h Oxazepam, va de administracin oral, aplicaciones teraputicas para trastornos de ansiedad. Se metaboliza solamente por conjugacin, t 8.0 2.4 con dosificaciones sedantes e hipnticas de 15 a 30 mg Quazepam, va de administracin oral, aplicaciones teraputicas para insomnio. Se acumulan metabolitos activos con el consumo crnico, t 39 h a dosificacin sedante e hipntica de 7.5 a15 mg Temazepam, va de administracin oral, aplicaciones teraputicas para insomnio. Se metaboliza principalmente por conjugacin, t 11 6 h, con dosificaciones sedantes e hipnticas de 7.5 a 30 mg Triazolam (Halcin), va de administracin oral, aplicaciones teraputicas para insomnio. Benzodizepina inactivada con mayor rapidez, que sirve para tratar el insomnio; puede tener efectos adversos molestos durante el da, t 2.9 1.0 con dosificaciones sedantes e hipnticas de 0.125 a 0.25 mg

BARBITRICOS Los barbitricos son sedantes hipnticos Amobarbital, va de administracin oral, IM, IV, con t 10 a 40 h con aplicaciones teraputicas para insomnio, sedacin preoperatoria, tratamiento de urgencia de las convulsiones. Solo se emplea la sal de sodio para la administracin parenteral. Aprobarbital, va de administracin oral con t 14 a 34 h, aplicaciones teraputicas insomnio. Se excreta en gran medida sin cambios por la orina. La alcalinizacin urinaria incrementa mucho la excrecin. Butabarbital, va de administracin oral, con t 35 a 50 h con aplicaciones teraputicas para insomnio, sedacin preoperatoria. La redistribucin acorta a ocho horas el tiempo de accin de dosis nicas. Butalbital, va de administracin oral, con t 35 a 88 h, aplicaciones teraputicas se expenden en combinacin con agentes analgsicos. Eficacia teraputica dudosa. Otros barbitricos pueden incrementar la reaccin a los estmulos dolorosos. Mefobarbital, va de administracin IV, con t 10 a 70 h con aplicaciones teraputicas para trastornos convulsivos, sedacin durante el da. Anticonvulsivo de segunda lnea. Metohexital, va de administracin IV, con t 3 a 5 h con aplicaciones teraputicas de induccin y conservacin de la anestesia. Solo existe la sal de sodio. Las inyecciones nicas brindan cinco a siete minutos de anestesia. Pentobarbital (Nembutal), va de administracin oral, IM, IV, rectal, con t 15 a 50 h, aplicaciones teraputicas para insomnio, sedacin preoperatoria, tratamiento de urgencia de las convulsiones. Solo se emplea la sal de sodio para la administracin parenteral. Fenobarbital (Luminal) va de administracin oral, IM, IV con t 80 a 120 h, aplicaciones teraputicas para trastornos convulsivos, estado epilptico, sedacin diurna. Anticonvulsivo de primera lnea; solo se emplea la sal de sodio para la administracin parenteral; se excreta hasta 25% sin cambios por la orina. Secobarbital (Seconal), va de administracin oral, IM, IV, rectal, con t 15 a 40 h,

aplicaciones teraputicas para insomnio, sedacin preoperatoria, tratamiento de urgencia de las convulsiones. Solo existe la sal de sodio. Tiopental (Pentotal), va de administracin IV, rectal, con t 8 a 10 h, aplicaciones teraputicas para induccin o conservacin de la anestesia, sedacin preoperatoria, tratamiento de urgencia de las convulsiones. Solo existe la sal de sodio, las inyecciones nicas brindan periodos breves de anestesia. Propiedades farmacolgicas Los barbitricos deprimen con carcter reversible las actividades de todos los tejidos excitables. El SNC es particularmente sensible, e incluso cuando se administran en concentraciones anestsicas, son dbiles los efectos directos sobre los tejidos perifricos excitables. En intoxicacin aguda por barbitricos sobrevienen dficit en las funciones cardiovasculares y perifricas de otras clases. Sistema nervioso central. Los barbitricos pueden producir todos los grados de depresin del SNC, que varan entre sedacin leve y anestesia general. Los barbitricos pueden tener efectos eufricos (euforizantes) En los barbitricos la selectividad y el ndice teraputico son bajos. La percepcin del dolor y la reaccin al mismo se conservan relativamente sin cambios hasta el momento en que se pierde el conocimiento, y en dosis pequeas incrementan la reaccin a los estmulos dolorosos. No puede confiarse en ellos para producir sedacin o sueo en presencia de dolor incluso moderado. En algunos individuos y ciertas circunstancias, como presencia de dolor, los barbitricos causan excitacin manifiesta en vez de sedacin. Efectos en las etapas del sueo. Las dosis hipnticas de barbitricos incrementa el tiempo total de sueo y alteran las etapas de este de una manera dependiente de la dosis. Disminuyen la latencia del sueo, el nmero de despertares y las duraciones de los sueos REM y de ondas lentas. La interrupcin produce incremento de rebote. Tolerancia. Puede ocurrir tolerancia tanto farmacodinmica (funcional) como farmacocintica. Con la administracin crnica de dosis gradualmente crecientes sigue crendose tolerancia farmacodinmica durante un periodo de semanas a meses, la tolerancia farmacocintica alcanza su mximo en unos cuantos das a una semana. La tolerancia a los efectos en el talante, la sedacin y la hipnosis se producen con mayor rapidez, y es de mayor magnitud que a los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto,

conforme se incrementa la tolerancia disminuye el ndice teraputico. Abuso y dependencia. Se abusa de los barbitricos, al igual que de otros depresores del SNC, y algunos individuos desarrollan dependencia. Sitios y mecanismos de accin en el SNC. Los barbitricos actan por todo el SNC, las dosis no anestsicas suprimen las reacciones polisinpticas. Disminuye la facilitacin, y suele intensificarse la inhibicin. El sitio de inhibicin es posinptico o bien presinptico. Se intensifica la inhibicin de las sntesis en la neurotransmisin mediada por GABA. Los barbitricos ejercen varios efectos definidos en la transmisin sinptica excitadora e inhibidora. Las concentraciones subanestsicas de barbitricos pueden reducir tambin las despolarizaciones inducidas por el glutamato. Los barbitricos bloquean tambin a los receptores AMPA recombinantes. Estructuras nerviosas perifricas. Los barbitricos deprimen de manera selectiva la transmisin en los ganglios autonmicos, y reduce la excitacin nicotnica por los colinsteres. A nivel de las uniones neuromusculares, se intensifican los efectos de bloqueo de tubocurarina como de decametonio durante la anestesia con barbitricos. Respiracin. Los barbitricos deprimen tanto el impulso respiratorio como los mecanismos encargados del aspecto rtmico de la respiracin. Disminuye el impulso neurgeno con dosis hipnticas, el impulso neurgeno queda abolido con una dosis tres veces mayor que la normal. Pueden ocurrir tos, estornudos, hipo y laringospasmo cuando se administran como anestsicos intravenosos. El laringospasmo es una de las principales complicaciones de la anestesia con barbitricos. Aparato cardiovascular. Cuando se administran por va oral en dosis sedantes o hipnticas, los barbitricos no producen efectos cardiovasculares manifiestos de importancia, salvo una leve disminucin de la presin arterial y de la frecuencia cardiaca. Los reflejos cardiovasculares quedan embotados por inhibicin parcial de la transmisin ganglionar. Es ms evidente en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o choque hipovolmico cuyos reflejos estn operando al mximo, los barbitricos pueden causar disminucin excesiva de la presin arterial. Otros cambios cardiovasculares cuando se administran barbitricos intravenosos despus de la medicacin preanestsica ordinaria, consisten en disminucin del flujo plasmtico

renal y del flujo sanguneo cerebral, con reduccin notable del LCR. La anestesia intravenosa con barbitricos puede incrementar la incidencia de arritmias ventriculares, cuando se encuentran tambin adrenalina y halotano. Tubo digestivo. Los oxibarbitricos tienden a disminuir el tono de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de sus contracciones rtmicas. El sitio de accin es en parte perifrico y en parte central, segn la dosis. Una dosis hipntica no disminuye el tiempo de vaciamiento gstrico. Hgado. Los efectos de barbitricos en hgado son los que ejercen en el sistema microsmico metabolizador de frmacos. Estos agentes se combinan con varias especies de citocromo P450 e interfieren con la biotransformacin de diversos frmacos. Puede haber interaccin farmacolgica. La administracin crnica produce incremento notable en contenido de protenas y lpidos del retculo endoplsmico liso heptico. Se produce incremento en la tasa de metabolismo de los barbitricos, que explican la tolerancia a estos frmacos; como algunos sedantes hipnticos, anestsicos y etanol, que pueden producir tolerancia cruzada. Rin. Pueden ocurrir oliguria o anuria graves en la intoxicacin grave por barbitricos, sobre todo por efecto de hipotensin notable. Absorcin, destino y eliminacin. Se absorben con rapidez y, probablemente, por completo. El inicio de la accin varia entre 10 y 60 min. Y se retrasa por la presencia de alimentos en l estomago. Los barbitricos se distribuyen con amplitud y cruzan con facilidad la placenta. La eliminacin metablica de los barbitricos es ms rpida entre las personas jvenes que en ancianos y en lactantes, y las vas medias se incrementan durante el embarazo. Efectos adversos. Efectos ulteriores. La somnolencia puede durar solo unas cuantas horas, en ocasiones se manifiesta depresin residual del SNC al da siguiente, puede ser alteraciones del talante y trastornos del juicio y de las capacidades motoras finas. Ejemplo, capacidad para conducir vehculos o pilotear aviones durante 10 a 22 h. Los efectos residuales, pueda adoptar forma de vrtigos, nusea, vmito o diarrea, o excitacin franca. El usuario puede despertar un poco intoxicado y sentirse eufrico y lleno de energa; mas tarde, conforme las demandas de las actividades diurnas platean un desafo a las facultades posiblemente trastornadas, el usuario puede manifestar irritabilidad y mal humor. Excitacin paradjica. En algunas personas producen excitacin mas que depresin, y el

paciente puede dar la impresin de encontrarse en estado de ebriedad. Este tipo de idiosincrasias es relativamente frecuente en pacientes geritricos y debilitados, y ocurre mas a menudo con fenobarbital y N-metilbarbitricos. Dolor. Los barbitricos suelen prescribirse para el dolor milgico, neurlgico o artrtico circunscrito o difuso, pero a menudo no son eficaces, en pacientes psiconeurticos con insomnio. Hipersensibilidad. Se producen reacciones alrgicas, especialmente en personas con trastornos como, asma, urticaria, angioedema. Las reacciones consisten en tumefaccin localizada, en particular de prpados, mejillas o labios, y dermatitis eritematosa exfoliativa, que puede ser mortal; en muchos casos, la erupcin cutnea concurre con fiebre, delirio y cambios degenerativos notables en el hgado y otros rganos parenquimatosos. Interacciones farmacolgicas. Los barbitricos se combinan con otros agentes depresores del SNC para producir depresin grave; el etanol es el agente daino mas frecuente, y tambin comunes las interacciones con antihistamnicos. La isoniazida, metilfenidato e inhibidores de la monoaminooxidasa incrementan los efectos depresores del SNC. Los barbitricos inhiben de manera competitiva el metabolismo de algunos otros frmacos. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y K. Inducen adems generacin heptica de metabolitos txicos de los anestsicos clorocarbonados y el tetracloruro de carbono y, en consecuencia promueven la peroxidacin de los lpidos, lo que facilita la necrosis periporta del hgado. Otros efectos adversos. Los barbitricos intensifican la sntesis de porfirina, estn contraindicados de manera absoluta en pacientes con porfiria intermitente aguda o porfiria veteada. En presencia de insuficiencia pulmonar puede presentarse depresin respiratoria grave. La inyeccin intravenosa rpida de un barbitrico puede producir colapso cardiovascular antes que sobrevenga la anestesia. La presin arterial puede disminuir hasta niveles de choque; suele causar apnea, y en ocasiones laringospasmo, tos y otros problemas respiratorios. Aplicaciones teraputicas Los usos de barbitricos como sedantes hipnticos ha disminuido en grado importantsimo.

Aplicaciones en el SNC. Los barbitricos siguen estando disponibles como sedantes, para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y el asma. En ocasiones se utilizan barbitricos, en especial butabarbital y fenobarbital, para antagonizar los efectos estimulantes adversos en el SNC, como efedrina, dextroanfetamina y teofilina. El fenobarbital sigue siendo un agente muy utilizado, y quiz el nico eficaz, para la abstinencia de agentes hipnosedantes. Aun se siguen empleando barbitricos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones, de ttanos, eclampsia, estado epilptico, hemorragia cerebral e intoxicacin por frmacos; sin embargo, las benzodiazepinas suelen ser superiores para estas aplicaciones. Los barbitricos de acciones ultracorta y corta tienen una tasa mas baja de accin anticonvulsiva e hipntica, estos frmacos y agentes anestsicos de inflacin se emplean solo cuando debe recurrirse a la anestesia general para controlar convulsiones. Siguen utilizndose agentes de accin ultracorta como tiopental y metohexital, como anestsicos intravenosos. En nios se utiliza metohexital para inducir la anestesia o durante procedimientos imagenolgicos. Barbitricos de acciones breve y ultrabreves como auxiliar, a fin de producir anestesia obsttrica. Los barbitricos sirven como auxiliares diagnsticos y teraputicos en psiquiatra, aplicaciones que se conocen como narcoanlisis y narcoterapia. Las dosis anestsicas de barbitricos atenan el edema cerebral resultante de intervenciones quirrgicas, tratamiento craneoenceflico o isquemia cerebral. FRMACOS SEDANTES HIPNTICOS DIVERSOS Al paso de los aos se han empleado muchos frmacos con propiedades sedantes hipnticas: paraldehdo, hidrato de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilon, etinamato y meprobramato. Con excepto de meprobramato, las acciones farmacolgicas son similares a los barbitricos; son depresores generales del SNC que pueden producir hipnosis profunda con poca analgesia o ninguna; sus efectos en las etapas del sueo son semejantes a los de los barbitricos; su empleo crnico puede dar tolerancia y dependencia fsica; el sndrome consecutivo al consumo crnico puede ser grave y poner en peligro la vida. Paraldehdo. Polmero del acetaldehdo. Tiene olor aromtico intenso y sabor desagradable. Por va oral es irritante para la garganta o l estomago, y no se administra por va perenteral, por sus efectos dainos en los tejidos. Por va rectal como enema de retencin, el frmaco se diluye con aceite de oliva.. El paraldehdo oral se absorbe con rapidez y se distribuye con amplitud; el sueo suele

sobrevenir en plazo de 10 a 15 min despus de las dosis hipnticas. Entre 70 y 80% de la dosis s metaboliza en el hgado. Consecuencias frecuentes de la intoxicacin; son acidosis, gastritis hemorrgica y cambios en hgado y rin, con hepatitis toxica y nefrosis. El empleo clnico del paraldehdo se restringe bsicamente a los pacientes hospitalizados, para el tratamiento de los fenmenos de abstinencia (en especial delirium tremens). Nombres, propiedades farmacolgicas principales de diversos frmacos sedantes hipnticos. Nombre vas de Admos. Vida t h Comentarios

Paraldehido Oral, rectal 4 a 10 tremens en pacientes hospitalizados; se elimina por metabolismo heptico (75%) y exhalacin (25%); los fenmenos txicos son acidosis, hepatitis y nefrosis.

Empleado para tratar el delirium

Hidrato de Oral, rectal 5 a 10 La deshidrogenasa del alcohol Cloral heptica lo convierte con rapidez en tricloroetanol, que es la principal causa de los efectos del hidrato de cloral; el empleo crnico puede causar lesin heptica; es grave el sndrome de abstinencia. Etclorvinol Oral 10 a 20 La redistribucin acorta a 4 o 5 horas lo que dura la accin de dosis nica, lo que puede ocacionar despertar temprano por la maana; las reacciones idiosincrsicas consisten en excitacin notable, sobre todo en presencia de dolor. Glutetimida Oral 7 a 15 Posee actividad de bloqueo muscarnico colinrgico importante y capacidad de inducir a las enzimas microsmicas hepticas; el metabolismo heptico produce ciertos derivados activos, en

especial 4-hidroxiglutetimida. Metipriln Oral 3 a 6 A pesar de su vida media relativamente corta, sus acciones pueden durar hasta 8 hrs; intensifica la actividad de muchos sistemas enzimticos hepticos. Etinamato cacia dudosa. Oral 2 a 3 Hipntico de accin breve; efi-

Meprobramato Oral 6 a 17 Aprobado solo para el trataMiento de ansiedad, pero muy utilizado como sedante nocturno; la sobre dosificacin puede causar hipotensin grave, depresin respiratoria y muerte. Hidrato de cloral. Se forma por la adicin de una molcula de agua al grupo carbonilo del cloral. Adems de hipntico, se utiliza para producir sedacin. El hidrato de cloral se reduce hasta tricloroetanol, por accin deshidrogenasa del alcohol del hgado, sus efectos farmacolgicos son causados por el tricloroetanol. Es irritante para piel y mucosas, su sabor desagradable, el malestar epigstrico, nusea y vmito; entre los efectos adversos en el SNC estn aturdimiento, malestar, ataxia y pesadillas. Puede dejar tambin cruda o resaca. La intoxicacin aguda puede causar ictericia. Los individuos que ingieren de manera crnica hidrato de cloral puede manifestar intoxicacin aguda repentina, que en ocasiones es mortal. La abstinencia repentina puede ocasionar delirio y convulsiones, y con gran frecuencia la muerte. Etclorvinol. Acciones farmacolgicas, muy semejantes a barbitricos, el etclorvinol tiene propiedades anticonvulsivas y relajantes musculares. Se absorbe con rapidez, despus de su administracin oral. La vida media de distribucin de 1 a 3 horas y una vida media de eliminacin de 10 a 20 horas. Efectos adversos ms frecuentes son; sabor a menta, mareos, nuseas, hipotensin y adormecimiento facial. Algunos pacientes reacciona con hipnosis profunda, debilidad muscular y sincope. Reacciones idiosincrsicas varan desde estimulacin leve hasta excitacin notable e histeria. Las reacciones de hipersensibilidad consisten en urticaria, trombocitopenia infrecuente pero a veces mortal, y en ocasiones ictericia colesttica. La intoxicacin aguda es similar a causado por barbitricos. El etclorvinol puede intensificar el metabolismo heptico de otros frmacos como anticoagulantes orales, y esta contraindicado en los pacientes con porfiria intermitente. Glutetimida. Es derivado de la piperidina. Se absorbe de manera errtica por el tubo

digestivo. El 95% del frmaco s metaboliza en el hgado. Adems de sus acciones farmacolgicas, semejantes a las de los barbitricos, la glutetimida manifiesta actividad anticolinrgica pronunciada. Con dosis teraputicas son raros los efectos adversos, que consisten en cruda o resaca, excitacin, visin borrosa, irritacin gstrica, cefalalgia y, con poca frecuencia, erupciones cutneas, dermatitis exfoliativa, trombocitopenia, anemia aplsitica y leucopenia. Los sntomas de intoxicacin aguda son similares a los de barbitricos. Las acciones antimuscarnicas producen xerostoma, leo, atona de la vejiga urinaria y midriasis e hiperpirexia de larga duracin. En ocasiones sobrevienen sntomas que semejan un sndrome de abstinencia; temblores, taquicardia, fiebre, espasmos tnicos y convulsiones generalizadas; en pacientes que toman con regularidad dosis moderadas. Metipriln. Es derivado de la piperidina. Se elimina casi por completo a travs del metabolismo heptico. Estimula al sistema enzimtico microsmico heptico y a las sintetasa de la (-ALA; debe evitarse en pacientes con porfiria intermitente. No son frecuentes los efectos adversos, pero consisten en cruda o resaca, nusea, vmito, diarrea, esofagitis y cefalalgia. En ocasiones excitacin idiosincrsica. Hipotensin, choque y edema pulmonar son aspectos mas definidos de la intoxicacin aguda. El coma puede durar hasta cinco das. Etinamato. Es derivado del uretano. Su accin se inicia con rapidez y dura poco tiempo, se inactiva en el hgado. Los efectos adversos nuseas, vmito ocasional, erupcin cutnea. Es raro fiebre y trombocitopenia. Meprobamato. Es un ster de bis-carbamato; agente contra la ansiedad, sedante hipntico. Las propiedades farmacolgicas son semejantes a las de las benzodiazepinas. Carece de accin anestsica. A diferencia de las benzodiazepinas, la ingestin de grandes cantidades de meprobramato puede causar, depresin respiratoria grave o incluso mortal, hipotensin, choque e insuficiencia cardiaca. El meprobamato parece tener un efecto anestsico leve en pacientes con dolor musculoesqueltico. Se absorbe bien por va oral, s metaboliza en el hgado; la vida media se puede prolongar durante su administracin crnica. Los principales efectos adversos de las dosis sedantes ordinarias son somnolencia y ataxia; las dosis mayores producen trastornos importantes del aprendizaje y de la coordinacin motora, y prolongacin del tiempo de reaccin. Intensifica la depresin del SNC causada por otros medicamentos. El abuso del meprobamato; es preferido a las benzodiazepinas por sujetos que tienen

antecedentes de abuso de drogas. Despus de la medicacin a largo plazo, la interrupcin repentina desencadena un sndrome de abstinencia que suele caracterizarse por ansiedad, insomnio, temblores y, en muchos casos, alucinaciones. Frmacos hipnticos de venta libre. TRATAMIENTO DEL INSOMNIO El insomnio es motivo de consulta ms frecuente en medicina general, y su tratamiento se basa en l diagnostico apropiado. El hipntico preferido permitir que ocurriera un sueo de estructura normal. No dejara secuelas al siguiente da, como ansiedad de rebote o sedacin sostenida. No interactuara con otros frmacos. Podra administrarse de manera crnica sin causar dependencia o insomnio de rebote al interrumpir su administracin. Desde siempre se han menospreciado dos aspectos del tratamiento del insomnio, bsqueda de causas mdicas especficas y el empleo de tratamientos no farmacolgicos. Se debe identificar la causa del insomnio, resolver la mala higiene del sueo, producir reajuste del reloj biolgico. Categoras de insomnio. Se clasifica en tres categoras; 1. El insomnio transitorio dura menos de tres das, y suele ser causado por un agente ambiental o situacional que genera tensin. 2. El insomnio breve dura de tres das a tres semanas, y suele deberse a un factor personal de tensin sostenido, como enfermedad, pesar o problemas de trabajo. 3. El insomnio prolongado es aquel que ha durado mas de tres semanas, quiz no se pueda identificar un factor especifico de tensin. ETANOL Historia. Se ha consumido bebidas alcohlicas desde los albores de la historia, al principio en la forma de lquidos fermentados con contenido relativamente bajo de alcohol. Edad media los rabes introdujeron en Europa la tcnica de la destilacin, los alquimistas supusieron que era elixir de la vida. Se le considero un remedio para prcticamente todas las enfermedades. En la actualidad se reconoce que el valor teraputico del etanol es relativamente limitado, y que su ingestin crnica en cantidades excesivas es un problema social y mdico de primer orden. Propiedades farmacolgicas Doxilamina, difenhidramina y pirilamina.

Sistema nervioso central. l publico en general considera las bebidas alcohlicas como estimulantes, pero el etanol es, ante todo, un depresor del SNC. Los primeros procesos mentales que se afectan son los que dependen de la capacitacin y la experiencia previa; se embotan y, a continuacin, se pierden memoria, concentracin e intuicin. Sobreviene una oleada de confianza, la personalidad se vuelve expansiva y vivaz, y puede hacerse evidentes cambios incontrolados del talante y arranques emocionales. Estos cambios psicolgicos ocurren con trastornos sensoriales y motores. Cuando la intoxicacin es mas grave, sobreviene un trastorno general de la funcin nerviosa, y por ultimo anestesia general. Hay poco margen entre la dosis anestsica quirrgica completa y aquella a la cual se pone en peligro la respiracin. Consecuencias de la ingestin excesiva crnica. Se relaciona directamente con trastornos neurolgicos y mentales graves (ejemplo, lesin cerebral, prdida de la memoria, trastornos del sueo y psicosis). Individuos que ingieren con regularidad etanol experimentan un riesgo de sufrir convulsiones no provocadas. Adems, las deficiencias nutricionales y vitamnicas coincidentes con la mala nutricin o las funciones gastrointestinal y heptica deficientes, parecen contribuir a los sndromes neuropsiquitricos que son comunes en alcohlicos, como encefalopata de Wernicke, psicosis de Korsakoff, polineuritis y encefalopata por deficiencia de cido nicotnico. Respiracin. Cantidades moderadas de etanol pueden lo mismo estimular que deprimir la respiracin; en todos los casos se deprime la reaccin ventilatoria al dixido de carbono. Las grandes cantidades (concentraciones sanguneas de 400 mg/dl o ms) causan depresin respiratoria peligrosa o mortal. Sueo. La administracin aguda y crnica de etanol produce diversos efectos en el sueo. En personas normales, el consumo agudo reduce la latencia inicial para el sueo y el sueo REM, e incrementa el sueo no REM profundo. Se incrementa el tiempo de despertar durante la ultima parte del periodo del sueo. En pacientes con apnea obstructiva del sueo leve o grave, la ingestin de etanol antes de la hora de dormir incrementa de manera sostenida la frecuencia y la gravedad de las crisis apneicas y la hipoxia concurrente. Aparato cardiovascular. Los efectos inmediatos del etanol en la circulacin son relativamente menores. Se incrementa la frecuencia del pulso, suele deberse a actividad muscular o estimulacin refleja. La intoxicacin alcohlica aguda grave se debe principalmente a factores vasomotores centrales y a depresin respiratoria. El consumo excesivo de etanol a largo plazo ejerce efectos dainos irreversibles en el corazn, cardiomiopata.

En dosis moderadas, el etanol causa vasodilatacin, sobre todo a nivel de los vasos cutneos, y el resultado es piel caliente y enrojecida. La vasodilatacin resulta en parte de la depresin vasomotora central y en parte de una accin vasodilatadora directa del etanol. El etanol en dosis suficiente para producir vasodilatacin facial y estado leve de ebriedad no produce cambios en el flujo sanguneo cerebral ni en la resistencia vascular cerebral. La concentracin plasmtica en intoxicacin alcohlica grave (300 mg/dl) incrementa el flujo sanguneo cerebral medio y disminuye la resistencia vascular cerebral. Aunque dosis intoxicaciones pueden causar vasodilatacin generalizada, las dosis moderadas pueden producir vasoconstriccin apreciable en regiones vitales como corazn y cerebro. En diversos estudios se indica el consumo de grandes cantidades de etanol es un factor de riesgo para el desarrollo de hipertensin y accidente vascular cerebral. Lipoprotenas plasmticas. A diferencia de efectos potencialmente dainos del etanol en aparato cardiovascular se pone de manifiesto una relacin negativa clara entre la ingestin crnica de cantidades pequeas de etanol y la incidencia de cardiopata coronaria. Este efecto protector parece deberse a que el etanol incrementa la concentracin de lipoprotenas de alta densidad y disminuye la de lipoprotenas de baja densidad en el plasma. Cuando ms baja sea la concentracin de lipoprotenas de alta densidad en la sangre, mayor ser el riesgo de cardiopata coronaria. Msculo estriado. Dosis pequeas de etanol pueden disminuir la percepcin de fatiga e incrementar el trabajo muscular, las dosis grandes causan depresin del SNC y, por tanto, disminuyen la magnitud del trabajo muscular que se logra. Puede causar tambin lesin reversible del msculo. La mayora de los pacientes alcohlicos crnicos manifiestan cambios electromiogrficos. Temperatura corporal. La ingesta de etanol produce sensacin de calor, porque intensifica el flujo sanguneo cutneo y gstrico. Puede tambin sobrevenir aumento de la sudacin. Por tanto, se pierde calor con mayor rapidez y disminuye la temperatura interna. Cuando se ingieren grandes cantidades de etanol, el mecanismo regulador de la temperatura central se deprime. Tubo digestivo. El etanol suele estimular las secreciones gstricas, las salivales. El alcohol es un estimulante de las secreciones de cido gstrico. La presencia de etanol en l estomago en concentraciones superiores a 10% da por resultado secrecin gstrica rica en cido, pero escasa en pepsina. En concentraciones que pasan de 20% tiende a inhibirse la secrecin gstrica y se deprime la actividad

pptica. Las bebidas alcohlicas fuertes, con concentraciones de 40% o mayores, son irritantes para la mucosa y causan hiperemia congestiva e inflamacin, con perdida concurrente de protenas plasmticas hacia la luz gastrointestinal. A concentraciones tan altas el etanol produce gastritis erosiva. El consumo habitual de cantidades inmoderadas de etanol, puede causar estreimiento y diarrea, segn la composicin de la dieta y la accin irritante. Cantidades moderadas, no influyen en la actividad motora del colon. Se retrasa la absorcin, y puede sobrevenir pilorospasmo y vomito. El etanol contribuye a la produccin de lesiones del esfago y el duodeno, y es tambin factor causal en la pancreatitis aguda y crnica. La pancreatitis por etanol no solo incrementa la secrecin, sino que tambin causa obstruccin del conducto pancretico. Hgado. La ingestin aguda de etanol, incluso en dosis intoxicantes, tal vez produzca pocos cambios duraderos en la funcin heptica. La desnutricin puede intensificar la lesin heptica, un estado nutricional excelente no previene la hepatitis alcohlica ni su degeneracin en cirrosis. La acumulacin de grasa en el hgado es un suceso incipiente, y puede producirse en sujetos normales depuse de ingestin de cantidades relativamente bajas de etanol. La ingestin regular de cantidades mas que moderadas de alcohol causa aumento de la acumulacin de acetaldehdo. Se atribuyen varios efectos adversos al acetaldehdo, entre ellos agotamiento del glutatin, agotamiento de las vitaminas y metales, en especial piridoxina y vitamina A, zinc y selenio. Lo anterior puede explicar la ingurgitacin de los hepatocitos con protenas, grasas y agua, que progresa hasta la necrosis y la fibrosos que encuentran en los hgados cirrticos. Efectos teratgenos. Se sospecho durante siglos, el sndrome de alcoholismo fetal. La anomala consiste en disfuncin del SNC (como IQ bajo y microcefalia), crecimiento lento, conjuncin caracterstica de determinadas anomalas faciales (como fisuras palpebrales cortas, labios superior hipoplsico y nariz corta) y un grupo variable de malformaciones mayores y menores. Puede haber desnutricin fetal selectiva por lesin de la placenta. El etanol parece ser la causa mas frecuente de deficiencia mental; esta contraindicada incluso la ingestin moderada de alcohol durante el embarazo. La ingestin excesiva de alcohol tiene efectos en el feto. (Ejemplo, el nacimiento de producto muerto (mortinato) y el aborto espontneo son dos o tres veces mas frecuente en mujeres que toman tres o ms copas al da. Frecuentes sexuales. Esta muy difundida la idea de que el etanol es un afrodisaco; en realidad, en muchos casos se observa conducta sexual agresiva despus de ingestin de

alcohol, por lo general a consecuencia de perdida de la inhibicin y la autocrtica. Se sabe que el estado de ebriedad interfiere con el coito. La ingestin crnica de etanol en el varn puede causar impotencia, esterilidad, atrofia testicular y ginecomastia. La lesin heptica inducida produce hiperestrogenizacin y reduccin de la tasa de produccin de testosterona. Rin. El etanol ejerce un efecto diurtico. En virtud de su inhibicin de la secrecin de ADH y de la disminucin resultante de la resorcin tubular renal de agua. El efecto diurtico es aproximadamente proporcional a la concentracin sangunea de alcohol, y se produce cuando sta est incrementndose, pero no cuando es estacionaria o disminuye. Sangre. El alcohol tiene diversos efectos hematolgicos. Como las anemias sideroblsticas y megaloblsticas, se producen porque el alcohol interfiere con diversos aspectos del metabolismo y el transporte de flato. Estos efectos son rpidamente reversibles con la iniciacin de la abstinencia. Otros efectos, como trombocitopenia y vacuolizacin de los precursores de los eritrocitos y los leucocitos, se producen incluso cuando la dieta es suficiente y parecen ser resultado de accin depresora directa del etanol en la medula sea. Mecanismo de accin. Durante muchos aos se considero que el etanol y otros alcoholes alifticos, barbitricos y otros agentes anestsicos voltiles, ejercan sus efectos depresivos en el SNC. En los ltimos aos se ha centrado la atencin en los efectos del etanol en la funcin de los canales de iones activados por aminocidos tanto excitadores (glutamato) como inhibidores (GABA). El etanol comparte con los barbitricos anestsicos la capacidad de incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA. La bicuculina, inhibe estos efectos, las acciones sedantes atxicas del etanol. Tanto etanol como barbitricos pueden inhibir las corrientes de iones activos por glutamato, el etanol afecta receptores de NMDA del glutamato. La administracin crnica de etanol causa incremento de la expresin de los receptores NMDA, lo que puede contribuir a la hiperexcitabilidad durante la supresin. El receptor 5-HT3 es un canal de iones selectivo de cationes excitador y se potencia cuando existe etanol en concentraciones bajas. Se ha observado acciones del etanol en otros receptores y canales de iones que pueden ser importantes por su efectos en el SNC. Incluye, en especial, inhibicin de los canales de Ca2+. Estos efectos pueden ser importantes en la inhibicin de la descarga de ADH. Absorcin, destino y eliminacin. El etanol se absorbe con rapidez en el estmago, el intestino delgado y el colon. El tiempo desde la ultima copa hasta alcanzar las

concentraciones mximas en la sangre suele variar entre 30 y 90 min. El etanol vaporizado se puede absorber por los pulmones, y ha ocurrido intoxicacin mortal a consecuencia de su inhalacin. Son muchos los factores que modifican la absorcin del etanol en l estomago. Al principio, la absorcin es rpida pero a continuacin disminuye a un ritmo muy lento aunque siga siendo alta la concentracin gstrica. En presencia de alimentos, se retrasara tambin la absorcin en el intestino. La absorcin a este nivel es extremadamente rpida y completa, es independiente de la presencia de alimentos en el estmago o el intestino. Despus de su absorcin, el etanol se distribuye con uniformidad por todos los tejidos y lquidos del cuerpo. La placenta es permeable al etanol. Se oxida por completo una proporcin de 90 a 98% del etanol que entra en el cuerpo. La cantidad de etanol que se oxida por unidad de tiempo es mas o menos proporcional al peso corporal, y probablemente al peso del hgado. En el adulto, la tasa promedio a la que se puede metabolizar el etanol es de 120 mg/kg por hora, o cerca de 30ml en tres horas. La oxidacin se produce en el hgado, iniciada por la deshidrogenasa del etanol. En concentraciones normales, cerca de 2% del etanol ingerido escapa a la oxidacin. Se excreta por riones y pulmones. La concentracin en la orina es ligeramente mayor que en la sangre, y la concentracin en el aire alveolar es solo 0.05% de la encontrada en esta ultima. Interacciones con otros frmacos. Otros frmacos que deprimen la funcin del SNC incrementan los efectos del etanol, que se puede intensificar en gran medida en una persona, que ha tomado tambin sedantes hipnticos, anticonvulsivos, antidepresores, ansiolticos o analgsicos como propoxifeno u opioides. Es importante advertir a los pacientes del peligro consecuente de conducir un automvil despus de beber alcohol. El etanol puede interferir con las acciones teraputicas de gran variedad de frmacos al alterar su metabolismo, ejemplo, la ingestin aguda de etanol reduce la depuracin de fenilhidantoina, porque ambos frmacos compiten por el mismo sistema microsmico heptico de oxidacin. La toxicosis heptica de acetaminofn es mayor en individuos que consumen etanol con regularidad. Pueden haber efectos adversos cuando se toma etanol junto con metronidazol, cefalosporinas o hipoglucemiantes orales puede experimentar sntomas desagradables semejantes a los que sufren los pacientes que ingieren alcohol mientras toman sed. Tolerancia y adiccin al alcohol. tolerancia. El consumo repetido de alcohol da por resultado

Intoxicacin aguda por alcohol. Se conocen a la perfeccin los signos y sntomas caractersticos de la intoxicacin por alcohol. Aun as, a menudo se establece l diagnostico errneo de borrachera en pacientes que parecen ebrios pero que no han ingerido etanol. El coma diabtico, por ejemplo, se puede confundir con intoxicacin alcohlica grave. Intoxicaciones farmacolgicas, accidentales cardiovasculares y fracturas de crneo parecen ser causa frecuente de este error diagnostico. Con fines medicolegales, es necesario medir la concentracin de etanol en sangre, aire exhalado u orina. Tratamiento. El tratamiento de la intoxicacin alcohlica aguda cuando el paciente esta sooliento o comatoso no difiere en grado importante del de las depresin central aguda causada por anestsicos generales o hipnticos ordinarios. Puede efectuarse lavado gstrico, pero se tendr cuidado de prevenir la aspiracin pulmonar del liquido contenido en l estomago. Como el etanol es soluble en agua, ideal para la eliminacin por hemodilisis. El aumento de la presin intracraneal a causa de edema cerebral se trata con soluciones hipertnicas por va intravenosa. La intoxicacin alcohlica aguda no siempre se acompaa de coma, y no suele requerirse tratamiento. Basta con esperar a que los tejidos del paciente movilicen el etanol ingerido. Algunos individuos pueden manifestar una conducta violenta en extremo. Se han utilizado sedantes y agentes antipsicticos para tranquilizarlos. Se tendr gran cuidado. Concentracin de etanol en los lquidos corporales, en relacin con la intoxicacin alcohlica. Hay incremento en el tiempo de reaccin, disminucin del control motor fino y deterioro critico de las facultades cuando la concentracin de etanol en sangre alcanza 20 a 30 mg/dl; mas de 50 % de las personas se encuentran muy intoxicada cuando la concentracin es de 150 mg/dl. La cifra letal promedio es aproximadamente de 400mg/dl. La concentracin de etanol en la sangre se puede evaluar de manera directa. Es posible estimular a partir de la concentracin en el aire espirado, que es de cerca de 0.05% la de la sangre o, con menor frecuencia, en la orina, que es de 130% la de la sangre. Diagnostico de intoxicacin. De diversos factores, como el peso corporal y la velocidad de absorcin en el tubo diagnostico, depende la concentracin de etanol en la sangre producida por la ingestin de una cantidad de terminada. En promedio, la ingestin de 44 g de etanol en forma de gisqui con el estmago vaci da por resultado una concentracin sangunea mxima de 67 a 92 mg/dl; despus de una comida mixta, ser de 30 a 53 mg/dl. La ingestin de la misma cantidad de etanol en la forma de una cerveza

ordinaria (1.2L) con l estomago vaci da por resultado una concentracin sangunea mxima de 41 a 49 mg/dl; despus de haber ingerido una comida mixta ser de 23 a 29 mg/dl. Contraindicacin. No deben ingerir alcohol los pacientes que experimenten hepatopatas o lceras gastrointestinales, miopatas esquelticas o cardiaca alcohlica, las embarazadas y pacientes que fueron alguna vez adictos. Diversos congneres del disulfiram, como cianamida, el hongo Croprinus atramentarius, las sulfonilureas hipoglucemiantes, metronidazol, ciertas cefalosporinas y la ingestin de carbn animal, producen sensibilizacin semejante. Mecanismo de accin. El disulfiram es una sustancia atoxica. Altera el metabolismo intermediario del alcohol y hace que se incremente la concentracin sangunea de acetaldehdo cinco a 10 veces. No se acumula en los tejidos, porque se oxida. Despus de la administracin de disulfiram, se inactivan con carcter irreversible en grados variables tanto la forma citosolica como la mitocondrial de esta enzima, y se incrementa la concentracin de acetaldehdo. La ingestin de alcohol con disulfiram origina signos y sntomas notables; debido a incremento en la concentracin de acetaldehdo en el cuerpo. El sndrome del acetaldehdo. En plazo de cinco a 10 minutos la cara se siente caliente, despus, esta rubicunda y adopta una tonalidad escarlata. Conforme se extiende la vasodilatacin por todo el cuerpo se percibe un latido intenso en la cabeza y el cuello, y puede sobrevenir cefalalgia pulstil. Ocurren dificultades respiratorias, nuseas, vmitos abundantes, sudacin, sed, dolor precordial, hipotensin importante, sincope ortosttico, torpeza notable, debilidad, vrtigo, visin borrosa y confusin. El enrojecimiento facial queda sustituido por palidez y la presin arterial puede disminuir hasta el nivel del choque. Inclusive 7 ml de alcohol producirn sntomas leves en personas sensibles, y el efecto, una vez desencadenado, dura entre 30 min y varias horas. Al desaparecer los sntomas el paciente queda agotado y puede dormir durante varias horas. Absorcin, destino y eliminacin. Se absorbe con rapidez por el tubo digestivo de 80%, solo aparecen en la sangre pequeas cantidades, con reduccin rpida hasta dietilditiocarbamato. S metaboliza en mayor grado en el hgado. Reacciones toxicas y contraindicaciones. El disulfiram es innocuo en gran medida. Puede causar erupciones acniformes, urticaria, laxitud, temblor, inquietud, cefalalgia, mareos, sabor a ajo o metlico y trastornos gastrointestinales, psicosis y

acetonemia, puede presentarse leve o nula la hepatotoxicosis en animales que reciben grandes dosis de disulfiram. Se puede intensificar cuando se ingiere etanol. Las concentraciones de nquel en sangre se incrementan progresivamente durante el tratamiento con disulfiram, y pueden aumentar 10 a 20 veces en plazo de cuatro meses. El uso de disulfiram como agente teraputico no esta exento de peligros, si se intentar administrarlo solo bajo supervisin medica y de enfermera muy cuidadosa. Debe advertirse a las personas que en tanto estn tomando disulfiram, la ingestin de alcohol en cualquiera de sus formas los enfermar y podra poner en peligro su vida. Los sujetos deben aprender a evitar formas encubiertas de alcohol, como salsas, vinagres fermentado, jarabes contra la tos e incluso lociones para despus de afeitar y para friccionar la espalda. Aplicaciones teraputicas. El nico uso teraputico del disulfiram es contra el alcoholismo crnico. Nunca administrara el frmaco hasta que el paciente se haya abstenido de alcohol durante 12 horas por lo menos. En la fase inicial se proporcionara una dosis diaria mxima de 500 mg durante una a dos semanas. La dosificacin de sostn varia entre 125 a 500 mg/da, segn la tolerancia a los efectos adversos. La sensibilizacin al alcohol puede durar hasta 14 das despus de la ultima ingestin de disulfiram. El disulfiram no es una cura para el alcoholismo; simplemente brinda ilusin o esperanza de dejar de beber. Otros frmacos para promover la abstinencia en alcohlicos que se recuperan. l ms promisorio es la naltrexona, antagonista de los opioides y eficaz por va oral, reduce la incidencia de recadas. ltimamente s esta en investigacin la tiaprida (antagonista D2-dopaminrgico selectivo) para mejorar la abstinencia o reducir la conducta en alcohlicos. CAPITULO 18

FRMACOS Y TRATAMIENTO PARA TRASTORNOS PSIQUITRICOS PSICOSIS Y ANSIEDAD Desde 1950 se han desarrollado frmacos contra trastornos psiquitricos graves, lo que ha originado el surgimiento de la subespecialidad de psicofarmacologa. Los conocimientos de los efectos de estos agentes han estimulado la investigacin en la psiquiatra biolgica, tendiente a definir los cambios fisiopatolgicos. Los agentes antipsicticos (neurolpticos) eficaces son fenotiazinas triciclicas, toxantenos y dibenzazepinas, butirofenomas y sus congneres, agentes heterocclicos y benzaminas

experimentales. Estos frmacos bloquean los receptores D2 dopaminrgicos e inactivan la neurotransmisin de dopamina en la porcin anterior del encfalo (prosencfalo); algunos interactan tambin con los receptores D1 dopaminrgicos, 5-HT2 serotoninrgicos y (-adrenrgicos. Los neurolpticos son muy lipfilos, se metabolizan por mecanismos oxidativos en el hgado, y tienen una eliminacin compleja. Estos frmacos ofrecen tratamientos paliativo eficaz de los trastornos psicticos orgnico o idiopticos. Los agentes de alta potencia tienen efectos neurolgicos extrapiramidales ms agudos, y los de baja potencia inducen efectos adversos ms sedantes, hipotensivos y autonmicos. La mayor parte de los neurolpticos inducen efectos neurolgicos adversos caractersticos (disfona, acatisia, bradicinesia, discinesia) INTRODUCCIN: PSICOFARMACOLOGIA El uso de frmacos para trastornos psiquitricos se generaliz a mediados del decenio 1950. En la actualidad, 10 a 15% de las prescripciones de medicamentos cuya finalidad es afectar los procesos mentales: sedar, estimular o cambiar de algn otro modo el estado de animo, el pensamiento o la conducta. El estudio de la qumica, la eliminacin, las acciones y la farmacologa clnica de estos frmacos ha dado lugar a la creacin de la especialidad psicofarmacologa. Los psicotrpicos pueden clasificarse en cuatro categoras principales. Se llama antipsicticos o neurolpticos a frmacos que se utilizan para tratar enfermedades psiquitricas muy graves, las psicosis y la mana; tienen efectos beneficiosos en el talante o estado de animo y el pensamiento, pero entraan el riesgo de producir efectos adversos caractersticos que imitan a las enfermedades neurolgicas. Los ansiolticos y sedantes, se usan para el tratamiento farmacolgico de los trastornos de ansiedad. Los antidepresores (agentes que mejoran el estado de nimo) y los antimaniacos o frmacos estabilizadores del talante, se utilizan para tratar los trastornos afectivos del talante y otros relacionados. Nosologa. Las diferentes clases de agentes psicotrpicos son selectivos en su capacidad para modificar los sntomas de las enfermedades mentales. El uso ptimo de estos frmacos requiere, familiaridad con l diagnostico diferencial de los trastornos psiquitricos. Se establece distinciones bsicas entre psicosis, trastornos cognoscitivos, alteraciones del talante, trastornos de ansiedad y problemas de personalidad. Las psicosis; trastornos psiquitricos ms graves, y en ellas no solo aparece alteracin notable de la conducta, sino

tambin incapacidad grave para pensar de manera coherente, comprender la realidad o lograr introspeccin en la presencia de estas anomalas. En general, las psicosis se caracterizan por sntomas como creencias falsas (delirios) y sensaciones anormales (alucinaciones). Los trastornos cognoscitivos conllevan cambios neuropatolgicos, metablicos o txicos (incluso inducidos por frmacos) definibles, caracterizados por confusin, desorientacin y trastornos de la memoria, lo mismo que desorganizacin de la conducta. Aun no ha podido identificarse la base etiolgica de otros trastornos psicolgicos, se han propuesto factores causales genticos y del neurodesarrollo, lo mismo que ambientales. Los sndromes representativos en esta categora son esquizofrenia, psicosis breves y trastornos delirantes, aunque tampoco son raras las caractersticas psicticas en los trastornos mayores del talante, en particular mana y depresin grave. Las enfermedades psicticas se caracterizan por trastornos de los procesos del pensamiento, comunicaciones ilgicas, con conducta desorganizada o irracional y grados de agitacin excitada y el aislamiento emocional grave. Las psicosis idiopticas, caracterizadas por pensamiento crnicamente desordenado y aislamiento emocional, y en muchos casos aunadas a delirios y alucinaciones auditivas, se llaman esquizofrenia. En el trastorno delirante o paranoia pueden originarse delirios mas o menos aislados. Los trastornos mayores del talante o el afecto incluyen los sndromes de depresin mayor (que antes incluan la melancola) y el trastorno bipolar (antes trastorno maniaco depresivo). Incluyen a menudo trastornos del funcionamiento autonmico (ejemplo, alteracin de ritmo de actividad, sueo y apetito) y de la conducta, anomalas persistentes del talante e incremento del riesgo de lesionarse o suicidarse. Entre los trastornos psiquitricos menos penetrantes destacan las neurosis y trastornos relacionados con la ansiedad. Aunque se conserva la capacidad para comprender la realidad, el sufrimiento y la incapacidad son a veces muy graves. Las neurosis pueden ser agudas y transitorias o persistentes o recurrentes. Sus sntomas pueden incluir cambios del talante (ansiedad, pnico, disforia) o anomalas limitadas del pensamiento (obsesiones, miedos irracionales) o de la conducta. Otras alteraciones que duran toda la vida, entre ellas los trastornos de personalidad, (ejemplo, de evitacin, paranoide, de aislamiento, dependiente, inestable). Otros trastornos abarcan patones de la conducta (ejemplo, abuso de alcohol u otras sustancias, patrones de alimentacin extraos, hipocondriasis, conductas antisociales o anormales de otros tipos). Los frmacos no son eficaces en estos trastornos crnicos, salvo cuando ocurren ansiedad o depresin. I. FRMACOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS PSICOSIS

Eficaces diversas clases de frmacos para el tratamiento asintomtico de los trastornos psiquitricos. Se usan para tratar la esquizofrenia, la fase maniaca de la enfermedad maniaco depresiva y otras enfermedades psicticas idiopticas agudas. Tambin se utilizan como alternativas del tratamiento electro convulsivo (TEC) en la depresin grave con tintes psicticos, y a veces para tratar trastornos psicticos orgnicos. Compuestos antipsicticos eficaces son fenotiazinas, tioxantenos estructuralmente similares y dibenzazepinas heterocclicas; lo son tambin butirofenonas (fenilbutilpiperidinas) y difenilbutilpiperidinas, indolonas y compuestos heterocclicos. Los alcaloides de la rauwolfia, menos eficaces. ANTIPSICTICOS TRICICLICOS Se utilizan para tratar a los pacientes con enfermedades psiquitricas o psicticas graves de algn otro tipo, caracterizadas por agitacin y trastornos del raciocinio. Estos frmacos tienen otras propiedades que pudieran ser de utilidad clnica, entre ellas efectos antiemticos y antihistamnicos, y capacidad para reforzar la accin de analgsicos, sedantes y anestsicos generales. Propiedades farmacolgicas Los antipsicticos comparten muchos efectos farmacolgicos y aplicaciones teraputicas como efectos sedantes, ansiolticos. Los agentes de esta clase no se utilizan en general con esta finalidad. l trmino neurolptico para referirse a los efectos de la clorpromazina y la reserpina en pacientes psiquitricos. El sndrome neurolptico consiste en supresin de los movimientos espontneos y de las conductas complejas, a la vez que se conservan intactos los reflejos raqudeos y las conductas nociceptivas de evitacin no condicionadas. En el ser humano, los neurolpticos reducen la iniciativa y el inters por el ambiente, lo mismo que las manifestaciones de las emociones o el efecto. Al principio puede haber lentitud en la reaccin a los estmulos externos, y somnolencia. Sin embargo, los sujetos despiertan con facilidad, pueden responder a preguntas directas, y conservar intactas las funciones intelectuales; en dosis ordinarias no se producen ataxia, incoordinacin ni disartria. Los pacientes psicticos se vuelven pronto menos agitados, y los sujetos aislados o autistas en ocasiones son ms reactivos y comunicativos; disminuye la conducta agresiva e impulsiva. De manera gradual tiende a desaparecer sntomas psicticos, como alucinaciones, delirios y pensamiento desorganizado o incoherente. Los efectos de la cloropromazina sealaron tambin efectos neurolgicos, entre ellos bradicinina, rigidez leve, cierto temblor e inquietud subjetiva (acatisia) que son

similares a los signos de la enfermedad de Parkinson. Efectos psicofisiolgicos generales y conductuales. En dosis bajas se reduce la conducta operante, pero se conservan sin cambios los reflejos raqudeos. Disminuye la conducta exploratoria, y son de menor nmero, rapidez y magnitud las reacciones a diversos estmulos. Se inhiben las conductas condicionadas de evitacin, no sucede con las reacciones no condicionadas de escape o evitacin. Se bloquea la activacin conductual, estimulada por medios ambientales o farmacolgicos. Se inhibe la alimentacin, la mayor parte de los neurolpticos bloquean la emesis. En dosis altas, la mayor parte de los neurolpticos inducen una inmovilidad catalptica. Se incrementa el tono muscular, y es tpica la ptosis. La mayor parte de los neurolpticos no inducen coma, y la dosis letal es extraordinariamente alta. Efectos en la actividad motora. Casi todos los neurolpticos utilizados en psiquiatra disminuyen la actividad motora espontnea en animales y en seres humanos. Uno de los efectos secundarios mas perturbadores es la acatisia, que se manifiesta por un incremento de la actividad inquieta, que no se puede imitar con facilidad en la conducta. Los antipsicticos alivian en ocasiones los signos catatonicos. Efectos en el sueo. Los frmacos antipsicticos tienen efectos no sostenidos en los patrones del sueo, pero tienden a normalizar los trastornos. La capacidad para prolongar y fomentar el efecto de opioides e hipnticos. Efectos en la conducta compleja. Los frmacos antipsicticos trastornan la vigilancia en los sujetos humanos que efectan diversas tareas, como las pruebas de persecucin rotatoria continua y de marcacin de la velocidad. Producen poco trastorno de la sustitucin de dgitos por smbolos. Efectos en reas especificas del sistema nervioso. Los frmacos antipsicticos son manifiestos a todos los niveles en el sistema nervioso. Corteza cerebral. Los efectos de los neurolpticos sobre las proyecciones dopaminrgicas de las regiones prefrontal y temporal profunda (lmbica) de la corteza cerebral, y en la falta relativa de cambios adaptativos, que sugeriran tolerancia a las acciones de los neurolpticos. Se tiene poca informacin de accin de los frmacos antipsicticos. Umbral convulsivo. Muchos frmacos neurolpticos pueden disminuir el umbral convulsivo en inducir patrones de descarga en el EEG que conllevan trastornos epilpticos convulsivos. Los agentes neurolpticos; clozapina y fenotiazinas y tioxantenos de baja

potencia deben emplearse con precaucin extrema, en pacientes epilpticos no tratados y en abstinencia de depresores del sistema nervioso central como alcohol, barbitricos o benzodiazepinas. Ganglios bsales. Dada la relevancia de los efectos extrapiramidales, los frmacos antipsicticos con acciones sobre los ganglios bsales, en particular ncleo caudado, putamen, globo plido y ncleo relacionados, que desempean una funcin crucial en el control de la postura y en los aspectos extrapiramidales de los movimientos. Sistema lmbico. Las proyecciones dopaminrgicas provenientes del mesencefalo terminan sobre los ncleos septales, el tubrculo olfatorio, la amgdala y otras estructuras dentro de los lbulos temporal y prefrontal del cerebro. Los sistemas mesolmbico y mesocortical como posibles sitios de mediacin de algunos de los efectos antipsicticos. La fisiopatologa de las psicosis idiopticas, como la esquizofrenia, se han ocupado de la regin lmbica. Hipotlamo y sistemas endocrinos. Adems de los efectos neurolgicos y antipsicticos mediados por las acciones antidopaminrgicas de los frmacos neurolpticos, hay cambios endocrinos como resultado de los efectos sobre el hipotlamo o la hipfisis. Destaca capacidad de los frmacos neurolpticos para incrementar la secrecin de prolactina en el ser humano. El efecto de los neurolpticos en la secrecin de prolactina se debe, probablemente, a bloqueo de las acciones hipofisarias del sistema dopaminrgico tuberoinfundibular que se proyecta desde el ncleo arqueado del hipotlamo hacia la eminencia media. Hay poca tolerancia al efecto de los frmacos antipsicticos en la prolactina, incluso despus de aos de tratamiento. Sin embargo, el efecto resulta rpidamente reversible cuando se interrumpe la administracin de los frmacos. Se supone que este efecto de los antipsicticos es la causa de la ingurgitacin mamaria y la galactorrea que en ocasiones se presentan con su administracin, a veces incluso en varones que reciben grandes dosis de estos agentes. Como los antipsicticos se administran de manera crnica y, por tanto, producen hiperprolactinemia prolongada, surgieron preocupaciones sobre su posible contribucin al riesgo de carcinoma mamarios; no hay pruebas convincentes. Deben evitarse los neurolpticos y otros frmacos que estimulen la secrecin de prolactina en pacientes con carcinoma mamario confirmado, sobre todo si ha hecho metstasis. Algunos neurolpticos reducen la secrecin de gonadotropinas, estrgenos y progestgenos, con lo que tal vez contribuyan a la amenorrea. Los efectos de los neurolpticos en otras funciones neuroendocrinas hipotalmicas inhiben la descarga de hormona del crecimiento, para reducir la secrecin de hormona

liberadora de corticotropina (CDH) no son buenos agentes teraputicos para la acromegalia. Hay aumento de peso y de apetito. La clorpramazina puede trastornar la tolerancia a la glucosa y la liberacin de insulina. Los efectos neurolpticos, trastornan la capacidad del cuerpo para regular la temperatura, puede sobrevenir hipotermia e hipertermia. Tallo enceflico. Las dosis clnicas de neurolpticos suelen tener poco efecto en la respiracin. La mayor parte de neurolpticos tiene efecto protector contra los efectos inductores de nusea y emesis de la apomorfina. El efecto antiemtico se produce con dosis bajas. Sistema nervioso autnomo. Diversos antipsicticos tienen interacciones antagonistas a nivel de receptores perifricos (-adrenrgicos, de serotonina (5HT2) y de histamina (H1), sus efectos en el sistema nervioso autnomo son complejos e impredecibles. Los efectos muscarnicos colinrgicos de los antipsicticos son relativamente dbiles. La clorpromazina produce con regularidad miosis en el ser humano, que puede deberse a bloqueo (-adrenrgico. Otras fenotiazinas pueden causar midriasis. La clorpromazina puede producir tambin estreimiento y reduccin de la secrecin y la motilidad gstrica. Las fenotiazinas inhiben la eyaculacin sin alterar la ereccin. La tioridazina produce este efecto con cierta regularidad. Rin. La clorpromazina puede tener efectos diurticos, a causa de su accin depresora de la secrecin de hormona antidiurtica (ADH), o de su inhibicin de la absorcin de agua y electrolitos en el tbulo renal. La disminucin leve de la presin arterial no tiene un cambio importante en la filtracin glomerular, tiende a incrementarse el flujo sanguneo renal. Aparato cardiovascular. Las acciones de la cloropromazina son complejas, tiene efectos directos en el corazn y los vasos sanguneos, acciones indirectas por medio de reflejos del SNC. La clorpromazina produce hipotensin ortosttica leve, y afecta mas a la presin arterial sistlica que a la diastlica. Hay tolerancia al efecto hipotensor, despus de varias semanas de administracin las presiones tienden a volver a los niveles normales. Puede persistir hipotensin ortosttica por tiempo indefinido, en ancianos. La clorpromazina y otras fenotiazinas de baja potencia pueden tener una accin inotrpica negativa y un efecto antiarrtmico sobre el corazn. Los cambios ECG incluyen prolongacin de los intervalos Q-T y P-R, embotamiento de las ondas T y depresin del segmento ST.

Hgado. Adems de las reacciones de hipersensibilidad, como una forma obstructiva de ictericia, estos agentes carecen de efectos hepticos caractersticos. Efectos farmacolgicos diversos. Las interacciones de los frmacos antipsicticos con neurohumorales centrales distintos de la dopamina pueden contribuir a efectos antipsicticos. Ejemplo, muchos neurolpticos incrementan el recambio de acetilcolina. Absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. Algunos frmacos antipsicticos tienden a seguir patrones errticos e impredecibles de absorcin, despus de la administracin oral. La administracin parenteral (intramuscular) incrementa entre cuatro y 10 veces la biodisponibilidad del frmaco activo. Estas sustancias son muy lipfilas, se fijan en gran medida en las membranas o en protenas, y se acumulan en cerebro, pulmn y otros tejidos que cuentan con riego sanguneo rico; entran tambin en la circulacin fetal y en la leche mamaria. Es imposible retirar estos agentes por medio de dilisis. La farmacocintica sigue un patrn multifsico. Las vas medias y concentraciones plasmticas de 20 a 40 h. Los efectos biolgicos de dosis nicas de la mayor parte de los neurolpticos suelen persistir durante 24 h por lo menos. La eliminacin del plasma puede ser mas rpida que desde los sitios de contenido y fijacin altas de lpidos, en particular en el SNC. Se han identificado metabolitos de algunos agentes en la orina, hasta durante varios meses despus de haber interrumpido la administracin. La administracin intramuscular del frmaco evita gran parte del metabolismo heptico de primer paso y brinda concentraciones perceptibles en el plasma en plazo de 15 a 30 min; se puede incrementar la biodisponibilidad hasta 10 veces con inyecciones, pero la dosis clnica suele disminuir en tres a cuatro veces. Los alimentos modifican de manera impredecible la absorcin gastrointestinal de clorpromazina, algunos neurolpticos, agentes antiparkinsonianos. Las concentraciones de algunos neurolpticos (haloperidol) en el cerebro pueden ser mas de 10 veces las de la sangre, y su volumen manifiesto de distribucin puede ser de hasta 20 min/kg. Tolerancia y dependencia fsica. Los antipsicticos no causan adiccin, puede haber cierto grado de dependencia fsica, con malestar y dificultad para dormir que se presenta varios das despus de la interrupcin repentina de su administracin. Suele haber tolerancia a los efectos sedantes de los neurolpticos durante un periodo de das o semanas. Se demuestran tambin tolerancia a los frmacos antipsicticos y tolerancia cruzada entre ellos. Esta forma de tolerancia puede ser menos relevante en las reas lmbicas y corticales del prosencfalo. Preparados y posologa.

Efectos neurolgicos adversos de frmacos neurolpticos. Reaccin Disfona aguda. Aspectos Espasmo de los msculos de lengua, cara, cuello, y dorso; puede dar la impresin de convulsiones, no es histeria. Tiempo de riesgo mximo 1 a 5 das Mecanismo propuesto No se conoce Tratamiento Los agentes antiparkinsonianos son diagnsticos y curativos Reaccin Acatsia Aspectos Inquietud motora; no es ansiedad ni agitacin Tiempo de riesgo mximo 5 a 60 das Mecanismo propuesto No se conoce Tratamiento Reducir la dosis o cambiar de frmaco; puede ser de utilidad los agentes antiparkinsonianos, las benzodiazepinas o el propanolol. Reaccin Parkinsonismo Aspectos Bradicinesia, rigidez, temblor variable, facies de mascara, marcha pesada Tiempo de riesgo mximo de 5 a 30 das Mecanismo propuesto Antagonismo de la dopamina Tratamiento Resultan tiles los agentes antiparkinsonianos. Reaccin Sndrome neurolptico maligno Aspectos Catatonia, estupor, fiebre, presin arterial inestable, mioglobinemia; pueden ser mortales Tiempo de riesgo mximo Semanas; puede persistir durante das despus de terminar la administracin del neurolptico Mecanismo propuesto Puede contribuir al antagonismo de la dopamina Tratamiento Detener de inmediato el neurolptico; puede ser de utilidad el dantroleno o la bromocriptina; son eficaces los agentes antiparkinsonianos. Reaccin Temblor peribucal (sndrome del conejo) Aspectos Temblor peribucal (puede ser una variante tarda del parkinsonismo) Tiempo de riesgo mximo Despus de meses o aos de tratamiento Mecanismo propuesto No se conoce Tratamiento Suelen resultar tiles los agentes antiparkinsonianos Reaccin Discinesia tarda

Aspectos Discinesia bucofacial; coreo atetosis o disfona generalizada Tiempo de riesgo mximo Despus de meses o aos de tratamiento (peor durante la abstinencia) Mecanismo propuesto Se supone una funcin excesiva de la dopamina Tratamiento Es crucial la prevencin: el tratamiento es insatisfactorio No es raro que se observen reacciones diatnicas agudas al iniciar el tratamiento con antipsicticos, y pueden manifestarse como gesticulacin facial, tortcolis o crisis oculgiras. La administracin oral de anticolinrgicos puede prevenir tambin la disfona. Se tratan con facilidad, las reacciones diatnicas agudas son aterradoras para los pacientes; ha sobrevenido muerte repentina en casos raros, quiz por trastorno de la respiracin causados por disfona de msculos farngeos, larngeos. Tambin acatisia se refiere a sensaciones subjetivas intensas de tensin o malestar, que suelen irradiarse a las piernas, necesidad insuperable de estar en movimiento constante. Los pacientes sienten que deben levantarse y caminar o moverse de manera continua, y pueden ser incapaces de controlar esta tendencia. La acatisia se confunde a menudo con agitacin en los pacientes psicticos. Este sndrome frecuente no suele diagnosticarse Sndrome parkinsoniano que puede ser indistinguible del parkinsonismo idioptico, ocurre retardamiento generalizado de los movimientos voluntarios (acinesia) con facies de mascara y reduccin de los movimientos de los brazos. Los signos ms notables son rigidez y temblor en reposo, que afectan en especial a las extremidades superiores, hacer pldoras. Hay un trastorno raro, el sndrome neurolptico maligno, parece una forma muy grave de parkinsonismo con catatonia, fluctuaciones en la intensidad del temblor burdo, signo de inestabilidad autonmica (pulso y presin arterial lbiles, hipertermia), estupor, aumento de la creatincinasa del plasma y, en ocasiones, mioglobinemia. En su forma mas grave, este sndrome puede persistir durante mas de una semana despus de interrumpir el tratamiento. Como la mortalidad es alta (sobre 10%), se requiere atencin medica inmediata. Adems de la interrupcin inmediata del tratamiento neurolptico y de la prestacin de cuidados de sostn. Un trastorno raro de los movimientos, que puede aparecer en fase tarda durante el tratamiento de los pacientes crnicos con agentes antipsicticos, es el temblor peribucal, llamado tambin sndrome del conejo movimientos peculiares que lo caracterizan. La discinesia tarda es un sndrome neurolgico de aparicin tarda. Se produce con mayor frecuencia en ancianos, y el riesgo puede ser mayor en los que tienen trastornos del talante que en aquellos que experimentan esquizofrenia. La prevalencia es de 15 a 25% con incidencia anual de 3 a 5 % y una tasa anual ms pequea de remisiones espontneas. La discinesia tarda se caracteriza por movimientos estereotipados,

repetitivos, indoloros, involuntarios y coreiformes rpidos (a manera de tics) de cara, prpados (parpadeo o blefaroespasmo), boca (gestos), lengua, extremidades o tronco. Son varios los grados de atetosis ms lenta y las posturas diatnicas sostenidas ms frecuentes en varones jvenes y pueden ser incapacitantes. Estos movimientos desaparecen durante el sueo, su intensidad varia con el paso del tiempo, y depende del nivele de excitacin o de tensin emocional. Algunos pacientes discinticos que manifiestan aspectos distnicos, pueden beneficiarse del uso de clozapina. Los agentes antiparkinsonianos tienen poco efecto en la discinesia tarda y otras formas de coreoatetosis. Los frmacos antidopaminrgicos tienden a suprimir las manifestaciones de discinesia tarda o de enfermedad de Huntington, en tanto que los agonistas dopaminrgicos empeoran estos trastornos; a diferencia del parkinsonismo, los agentes antimuscarnicos tienden a empeorar la discinesia tarda, pero los colinrgicos suelen ser ineficaces. Ictericia. Se observo poco despus de la aparicin de la clorpromazina. Fenmeno que ocurre por la segunda a la cuarta semanas del tratamiento, suele ser leve y es raro el prurito. La reaccin es una manifestacin de hipersensibilidad, porque se produce infiltracin eosinfila del hgado lo mismo que eosinofilia. Discrasia sangunea. En ocasiones, se presenta leucocitosis leve, leucopenia y eosinofilia con las medicaciones antipsicticas, en particular clozapina y menos a las fenotiazinas. La clozapina se ha relacionado con supresin de la medula sea o, con menor frecuencia, agranulocitosis. Puede ser repentina la iniciacin de las discrasias sanguneas, la aparicin de fiebre, malestar general o infeccin de las vas respiratorias superiores en un paciente, con un frmaco Antipsictico, debe realizarse de inmediato una citologa hemtica completa. Reacciones cutneas. Son frecuentes las reacciones dermatolgicas a las fenotiazinas. Ocurre urticaria o dermatitis en 5 % de los pacientes. Suelen ocurrir entre la primera y la octava semana del tratamiento reacciones de hipersensibilidad del tipo de la urticaria, maculopapulares, petequiales o edematosas. Puede ocurrir dermatitis por contacto en el personal que manipula clorpromazina, es posible la sensibilidad cruzada. Reacciones de fotosensibilidad que semejan quemaduras solares graves. Durante el verano es indispensable prescribir un filtro solar eficaz. Se observa queratopata epitelial en los pacientes bajo tratamiento prolongado con clorpromazina, y opacidad en la cornea y el cristalino, retinopatas pigmentaria. Interacciones con otros frmacos. La clorpromazina se utilizo para potenciar agentes

depresores centrales en anestesiologa. Estos frmacos pueden potenciar de manera intensa las acciones de los sedantes y analgsicos prescritos, alcohol, sedantes e hipnticos, antihistamnicos. La clorpromazina incrementa efectos mitico y sedantes de la morfina, y puede potenciar sus acciones analgsicas. Incrementa de manera notable la depresin respiratoria producida por la meperidina. Otros efectos en el aparato cardiovascular. Clorpromazina y otros antipsicticos, pueden bloquear los efectos antihipertensivos de la guanetidina. La tioridazina puede anular en parte efecto inotrpico de la digital, puede originar de presin miocrdica, puede producir taquicardia e intensificar los efectos perifricos y centrales. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LAS PSICOSIS Los frmacos antipsicticos; tienen clara eficacia en las psicosis agudas de etiologa no identificada, entre ellas mana, psicosis ideopticas agudas y exacerbaciones agudas de la esquizofrenia. Los frmacos antipsicticos se utiliza de manera emprica en muchos trastornos, son notorios los sntomas psicticos y la agitacin grave. Tardo mucho tiempo en aceptarse que las fenotiazinas y otros neurolpticos son antipsicticos. Han establecido la eficacia y su superioridad respecto de otros como las benzodiazepinas. Los sntomas blanco sobre los cuales parecen ser especialmente eficaces los neurolpticos son tensin, hiperactividad, combatividad, hostilidad, alucinaciones, delirios agudos, insomnio, anorexia, descuido personal, negativismo y, en ocasiones, aislamiento y retraimiento; son menos probables las mejoras en la introspeccin, el juicio, la memoria y la orientacin. En general, los sntomas positivos (pensamiento psictico, delirio, tormentas intensas alucinaciones) y negativos (apata, aislamiento emocional, falta de interaccin social) tienden a reaccionar, o a no hacerlo, de manera conjunta. No se puede elegir un frmaco Antipsictico con base en el efecto teraputico esperado, la seleccin de una medicacin particular para el tratamiento suele depender de los efectos adversos. Si un paciente ha reaccionado bien a un frmaco con anterioridad, probablemente deber administrrsele de nuevo. El rgimen de dosificacin optima de los frmacos antipsicticos requiere individualizacin para establecer las dosis que son eficaces, bien toleradas y aceptadas por un paciente. Las relaciones entre dosis y reaccin de los efectos antipsicticos y los efectos neurolgicos adversos se superponen, y puede ser difcil establecer un punto terminal de una reaccin te4rapeutica deseada. En el tratamiento de las psicosis agudas se incrementa la dosis del frmaco Antipsictico durante los primeros das, para lograr control de los sntomas. A continuacin, la dosis

ajusta durante las varias semanas que siguen, segn lo justifique el estado del paciente. En ocasiones esta indicada la medicacin parenteral en los pacientes muy agitados; se administran por va intramuscular 5 mg de haloperidol o flufenazina. La reaccin deseada suele obtenerse cuando se dan adicionales a intervalos de cuatro a ocho horas durante las primeras 24 a 72 horas. Otra aplicacin de los frmacos antipsicticos es en tratamientos cognoscitivos (ejemplo, delirio o demencia). Se puede administrar de manera temporal mientras se busca con energa una causa estructural, infecciosa, metablica o toxica corregible. Tampoco hay frmacos especficos. En pacientes con sndromes cerebrales agudos sin probabilidad de convulsiones, puede ser eficaces dosis pequeas frecuentes (2 a 6 mg) de haloperidol o piperazina para controlar la agitacin. Evitarse agentes de potencia baja por mayor tendencia a producir sedacin, hipotensin y convulsiones, y los que tienen efectos anticolinrgicos centrales pueden empeorar la confusin y la agitacin. Se ha considerado a la ansiedad como posible indicacin para el empleo de frmacos antipsicticos, la gran variedad de efectos adversos, es inapropiado el uso sistemtico. Es limitada la informacin sobre frmacos antipsicticos en nios, y preadolescentes. APLICACIONES MEDICAS DIVERSAS DE LOS FRMACOS NEUROLPTICOS Los frmacos neurolpticos tienen diversas aplicaciones, adems del tratamiento de pacientes psiquitricos. Predomina el tratamiento de nusea y vmito, alucinosis alcohlica, ciertas enfermedades neuropsiquitricas caracterizadas por trastornos de los movimientos (sndrome de Tourette y enfermedad de Huntington) y, prurito e hipo resistente a otras medidas. II. FRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA ANSIEDAD La ansiedad es un sntoma cardinal de muchos trastornos psiquitricos, y un componente casi inevitable de muchos trastornos mdicos y quirrgicos. Es una emocin humana universal estrechamente relacionada con el miedo apropiado, y que en muchos casos tiene finalidades psicobiolgicamente adaptativas. Los sntomas de ansiedad concurren a menudo con depresin y, en especial, con trastorno distmico (depresin neurtica crnica), pnico, agorafobia y otras fobias, trastorno obsesivo compulsivo, alteraciones de la alimentacin y muchos trastornos de la personalidad. En estas situaciones se usan a menudo medicaciones ansiolticas. Las benzodiazepinas agentes ansiolticos ms utilizados para el trastorno de ansiedad generalizado. Algunas benzodiazepinas (alprazolam, clonazepam y lorazepam). Las benzodiazepinas se administran a menudo a pacientes externos con ansiedad aunada a

sntomas de depresin. Las reacciones ms favorables a las benzodiazepinas se obtienen en situaciones que se caracterizan por manifestaciones de ansiedad relativamente agudas en pacientes mdicos o psiquitricos que tienen una enfermedad primaria modificable o trastornos de ansiedad primaria. Se utilizan tambin frmacos ansiolticos para tratar a la ansiedad en la neurosis. Los pacientes con trastorno de personalidad o antecedentes de abuso de sedantes o alcohol pueden estar en especial peligro de incremento de la dosis y dependencia de las benzodiazepinas. Estos frmacos tienen cierto riesgo de producir trastornos cognoscitivos y de las funciones motoras que requieren habilidad, en los ancianos, en quienes son causa frecuente de confusin, delirio y cadas que ocasionan fracturas. Es limitado el riesgo de mortalidad por sobredosis aguda de benzodiazepinas. Historia. Los seres humanos han buscado agentes qumicos para modificar los efectos del estrs y las sensaciones de malestar, tensin, ansiedad y disforia, desde los inicios de la historia escrita. Muchos esfuerzos han culminado en la creacin de agentes como sedantes, el de mayor uso es uno de los ms antiguos, el etanol. Durante l ultimo siglo empezaron a aplicarse sales de bromuro y compuestos con efectos semejantes a los del alcohol, entre ellos paraldehdo e hidrato de cloral; a estos siguieron, en los primeros aos del sigo xx, los barbitricos. Agentes ansiolticos predominantes durante la primera mitad de este siglo; en el decenio de 1950 preocupaba su proclividad a inducir tolerancia, dependencia fsica y reacciones mortales durante la abstinencia, lo que estimulo la bsqueda de agentes ms seguros. Se obtuvieron compuestos como el meprobamato. A pesar de la aceptacin presenta muchas de las mismas caractersticas indeseables de los barbitricos. Esto abri el descubrimiento del clordiazepoxido a finales del decenio de 1950, y para la sntesis de cerca de 3 000 benzodiazepinas, de las cuales casi 50 estn actualmente en aplicacin clnica. Los sedantes de esta clase han dominado el mercado y el ejercicio medico; en los ltimos aos, el alprazolam, el diazepam, el lorazepam y sus congneres. BENZODIAZEPINAS En la actualidad, para el tratamiento de la ansiedad se recomiendan nueve derivados de la benzodiazepina. En orden de aparicin son clordiazepxido, diazepam, oxazepam. clorazepato, lorazepam, prazepam, alprazolam y halazepam; adems, se utiliza clonazepam (que se distingue por sus propiedades anticonvulsivas potentes) para el tratamiento del trastorno de pnico. Estos frmacos empleados para tratar la ansiedad, comparten otras indicaciones teraputicas, en particular sedacin e induccin del sueo.

Compuestos utilizados para tratar la ansiedad: formas posolgicas y dosis Nombre Genrico Formas Dosis diaria posolgicas ordinaria en mg Benzodiazepinas Alprazolam O 0.75 a 1.5 Clordiazepoxido O, I 15 a 40 25 a 200 parenteral Clonazepam O 1.5 a 10 Clorazepato O 15 A 60 Diazepam O, I, L 4 a 40 2 a 20 parenteral Halazepam O 60 a 120 Lorazepam O, I 2 a 6 2 a 4 parenteral Oxazepam O 30 a 60 Prazepam O 20 a 40 Agente atpico Buspirona O 20 a 30 Historia. La primera benzodiazepina clordiazepxido, fue desarrollada a finales del decenio de 1950. El clordiazepxido haba manifestado propiedades de relajacin muscular y bloqueo de los reflejos raqudeos. Estas observaciones condujeron a pruebas clnicas, para evaluar sus efectos ansiolticos. Propiedades farmacolgicas Clordiazepxido, diazepam y lorazepam se pueden considerar frmacos prototpicos de esta clase. Sistema nervioso central. Efectos en la conducta y neurofisiolgicos. Las benzodiazepinas son ms eficaces para el tratamiento de grupos de pacientes neurticos ansiosos. Se han informado tambin resultados negativos. En comn con los barbitricos, el clordiazepxido bloquea la excitacin del EEG. Las benzodiazepinas ejercen acciones depresivas centrales sobre los reflejos raqudeos. Al igual que el meprobramato y los barbitricos, el clordiazepxido deprime la duracin de la

descarga elctrica ulterior en el sistema lmbico, con inclusin de regin septal, amgdala, hipocampo e hipotlamo. Todas las benzodiazepinas elevan el umbral convulsivo, y son anticonvulsivas. En concentraciones de orden teraputico, las benzodiazepinas pueden reducir tambin la excitabilidad de algunas neuronas por acciones que no abarcan ni al GABA ni a trastornos de la permeabilidad de la membrana al Cl-. Adems de la facilitacin de la conductancia de Cl- mediada por el GABA, pueden contribuir a efectos en la conducta. Efectos sobre el sueo. Las benzodiazepinas se pueden utilizar con eficacia como hipnticos, como agentes ansiolticos. Aparatos cardiovascular y respiratorio. Los efectos de las benzodiazepinas son leves. En dosis intravenosas de 5 a 10 mg, el diazepam produce disminucin leve de la respiracin, la presin arterial y el trabajo del ventrculo izquierdo por contraccin. Puede producirse tambin aumento de la frecuencia cardiaca y disminucin del gasto cardiaco. Los efectos son mnimos. Msculo estriado. El diazepam y otras benzodiazepinas se utilizan como relajantes musculares. Ocurre cierta relajacin muscular despus de la administracin de la mayor parte de los depresores del SNC. Absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. Prazepam, clonazepam y oxazepam se absorben con lentitud despus de su administracin oral, no se alcancen concentraciones plasmticas mximas durante horas. El diazepam se absorbe con rapidez y llega en concentraciones mximas en cerca de una hora en el adulto, y hasta en 15 a 30 min en nios. Alprazolam, clordiazepxido, halazepam y lorazepam tienen tasas intermedias de absorcin. El clorazepato s descarboxila con rapidez en el tubo digestivo, y el producto (nordazepam; desoxidesmoxepam) se absorbe con rapidez; el prazepam se absorbe con lentitud y se transforma en dordazepam en el hgado, antes de llegar a la circulacin. Otras benzodiazepinas se convierten en nordazepam, entre ellas clordiazepxido, diazepam y halazepam. La mayor parte de las benzodiazepinas se fijan en gran proporcin (85 a 95 %) a protenas plasmticas, factor que limita la eficacia de la dilisis para tratar la intoxicacin aguda. Los volmenes de distribucin varan entre 1 a 3 L/kg. Con frecuencia producen confusin los metabolitos activos, pueden alterar la duracin de los efectos. Nordazepam, de accin prolongada, como metabolito activo puede extender varias veces la duracin de sus efectos. Ejemplo, halazepam (vida media en

plasma de 14 h), cuya duracin de la accin refleja en gran medida su conversin metablica en nordazepam, que tiene una vida media de hasta 100 h. La vida media que suele establecerse par la fase de eliminacin de las benzodiazepinas mas lipofilas, la semidistribucin (fase () del diazepam es cerca de una hora, en tanto que la vida media (fase() es de cerca de 1.5 das. El diazepam se absorbe con rapidez y se descarga en los tejidos con gran perfusin, entre ellos el cerebro, en el cual produce un efecto psicotrpico rpido. Se redistribuye hacia tejidos menos bien prefundidos. Tiene una accin que se inicia con rapidez, pero de duracin breve despus de una sola dosis. Las benzodiazepinas no se administran ni con eficacia ni con seguridad una vez al da. Las benzodiazepinas tienden a experimentar interacciones farmacocinticas mnimas con otros frmacos, aunque pueden inhibir su metabolismo oxidativo cimetidina, disulfiram, isoniazida y anticonceptivos orales, y al parecer lo incrementa la rifampicina. En el neonato prematuro y el anciano, la vida media del diazepam puede ser tres a cuatro veces mas prolongada. La hepatopata grave puede incrementar la vida media del diazepam. Tolerancia y dependencia fsica. Si se administran dosis durante periodos prolongados, y se interrumpen de manera repentina, pueden sobrevenir sntomas graves de abstinencia, que incluyen convulsiones; los sntomas de abstinencia despus del empleo prolongado pueden no ser manifiestos durante una semana o ms. Reacciones toxicas y efectos adversos. Los efectos adversos esperados de los depresores del SNC, consisten en somnolencia y ataxia. En caso del diazepam, cabe esperar efectos ansiolticos (concentraciones sanguneas de 300 a 400 ng/ml), algunos efectos sedantes y el trastorno psicomotor; cabe esperar intoxicacin franca del SNC. Se puede relacionar con benzodiazepinas el incremento de la hostilidad y la irritabilidad, y la aparicin de sueos vividos o aterrados. En algunos pacientes se produce aumento de peso, que puede ser resultado de apetito renovado. En las otras reacciones toxicas que se observan con el clordiazepxido estn erupcin cutnea, nuseas, cefalalgia, trastornos de la funcin sexual, vrtigos y aturdimiento. Rara vez se han informado agranulocitosis y reacciones hepticas. Se han observado irregularidades menstruales, y las mujeres quiz dejan de ovular mientras toman benzodiazepinas. Es frecuente la sobrdosificacin de benzodiazepinas, pero son raras las secuelas graves, a menos que se estn tomando otros frmacos o etanol. Se han informado algunas defunciones con dosis que pasan de 700mg. Los efectos teratgenos en el feto pueden producir un incremento pequeo en el riesgo

de deformidades del surco de la lnea media del labio o el paladar, y se puede corregir mediante intervencin quirrgica. Las benzodiazepinas deprimen la funcin del SNC en el neonato. Interacciones con otros frmacos. Son infrecuentes las interacciones de las benzodiazepinas con otros frmacos y, salvo por el efecto aditivo con otros depresores del SNC. El tabaquismo intenso puede disminuir la eficacia de las dosis ordinarias de estos frmacos. OTROS SEDANTES EMPLEADOS CONTRA LA ANSIEDAD Se han utilizado muchas clases de frmacos que actan en el SNC para la sedacin diurna y el tratamiento de la ansiedad. Entre estos frmacos estn carbamatos del propanediol (ejemplo, meprobamato y tibamato) , barbitricos. Otros frmacos que se utilizan son ciertos agentes anticolinrgicos y antihistamnicos. Entre ellos la hidroxizina. Propranolol y otros antagonistas de los receptores (-adrenrgicos pueden reducir los sntomas autonmicos que acompaan a fobias situacionales especificas, otros frmacos antiadrenrgicos, entre ellos la clonidina. Una nueva clase de agentes con efectos beneficiosos en los trastornos por ansiedad o disforia de intensidad moderada, son las azapironas (azaspirodecanedionas), es la buspirona. CAPITULO 19 FRMACOS Y TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS PSIQUITRICOS DEPRESIN Y MANA El tratamiento de la depresin se basa en un grupo de agentes teraputicos antidepresores. Los primeros frmacos que se utilizaron fueron los antidepresores tricclicos, que ejercen efectos neurofarmacolgicos, adems de su accin primaria, que es inhibir la captacin de noradrenalina (y serotonina) en las terminaciones nerviosas. Se han empleado inhibidores de la monoaminooxidasa, que incrementa las concentraciones cerebrales de muchas aminas. El tratamiento de la mana y sus recurrencias, y de mana y depresin en el trastorno bipolar, se basa, en el empleo de sales de litio; el litio resulta til tambin para tratar la depresin bipolar y unipolar.

Los trastornos llamados afectivos o emocionales -depresin mayor y mana (o enfermedad manicodepresiva bipolar)- se expresan principalmente por cambios del estado de animo. Cualquier extremo del animo puede ocurrir en la psicosis, que se manifiesta por pensamiento y percepciones desordenadas y delirantes, en muchos casos congruentes con el estado de animo predominante. A la inversa, los trastornos psicticos pueden traer cambios concurrentes o secundarios del animo, lo mismo que muchas enfermedades medicas. Esta sobreposicin de padecimientos puede producir errores en l diagnostico y el tratamiento clnico. Con un riesgo de morbilidad a todas las edades de casi 10% en la poblacin general, la depresin mayor es una de las enfermedades mentales ms frecuentes; se distingue de los sentimientos normales de pesar, tristeza y decepcin, y la disforia o la desmoralizacin se relaciona a menudo con enfermedades medicas. En muchos casos el trastorno no se diagnostica y no se trata. La depresin mayor se caracteriza por sentimientos profundos de tristeza y desesperacin, pesimismo, agitacin y auto desprecio. Ocurren cambios fsicos, ante todo en la depresin grave o melanclica, como insomnio e hipersomnio, anorexia y perdida de peso, disminucin de la energa y la libido, y trastorno de los ritmos circadianos normales de actividad, as como la temperatura corporal y muchas funciones endocrinas. De 10 a 15% manifiestan conducta suicida. Los pacientes suelen reaccionar bien a los frmacos antidepresores y, en los casos graves o resistentes al tratamiento, a la terapia electro convulsiva (ECT). La decisin de tratar al paciente con antidepresores se basa en el sndrome clnico de presentacin y en su gravedad, en sus antecedentes personales y familiares. La mayor parte de antidepresores ejercen efectos importantes en el metabolismo de los neurotransmisores de monomanas y sus receptores, en particular noradrenalina y serotonina. La mana y la alteracin, o la mezcla de mana y depresin (trastorno bipolar) se tratan con frmacos antipsicticos o cales de litio, complementos en ocasiones con un sedante potente, a corto plazo, y sales de litio o algunos anticonvulsivos para la prevencin de recurrencia a largo plazo. La mana se caracteriza por elacin excesiva, matizada tpicamente por disforia o caracterizada por irritabilidad, insomnio grave, hiperactividad, habla y actividad incontrolables y trastornos de juicio. ANTIDEPRESORES Los primeros antidepresores fueron imipramina, amitriptilina. Antidepresores Nombre genrico Dosis y presentacin Efectos adversos

Inhibidores de la recaptacin Dosis Dosis 1 2 3 4 5 6 de noradrenalina: ordinaria extrema expresado en nm.tricclicos de aminas terciarias mg/da mg/da ro por cruz (x) Amitriptilina 100-200 25-300 3 3 3 3 2 2 Clomipramina 100-200 25-250 2 3 2 3 2 1 Doxepina 100-200 25-300 3 2 3 2 2 2 Imipramina 100-200 25-300 2 2 2 3 2 2 Trimipramina 75-200 25-300 3 3 2 3 2 2 Inhibidores de la recaptacin de noradrenalina: tricclicos de aminas secundarias Amoxapina 200-300 50-600 1 Desipramina 100-200 25-300 0 Maprotilina 100-150 25-225 2 Nortriptilina 75-150 25-250 1 Protroptilina 15-40 10-60 0 2 Inhibidores de la recantacin de serotonina Fuoxetina 20-40 5-80 0 0 0 0 0 0 Fluvoxamina 100-200 50-300 0 0 0 0 0 0 Paroxetina 20-40 10-50 0 0 0 0 0 0 Sertralina 100-150 50-200 0 0 0 0 0 0 Venlafaxina 75-225 25-375 0 0 0 0 0 0 Antidepresores atpicos Bupropion 200-300 100-450 0 0 0 0 4 0 Nefazodona 200-400 100-600 3 0 1 0 0 0 Trazodona 150-200 50-600 3 0 2 0 0 1 Inhibidores de la MAO 1 2 2 2 1

1 1 2 1 1 2 2 2 3 1 1 1 2 1 1 1 3 2 1

Fenelzina 30-60 15-90 1 0 3 0 0 1 Tranilcipromina 20-30 10-60 1 0 2 0 0 Selegilina 10 5-20 0 0 1 0 0 0

En efectos adversos la primera columna de nmeros se refiere al padecimiento: 1- sedacin, 2- efectos anticolinrgicos, 3- hipotensin, 4- efectos cardiacos, 5- convulsiones, 6- aumento de peso 0,insignificante; 1 (x) grado leve; 2 (xx) grado moderado; 3 (xxx) grado moderadamente grave; 4 (xxxx) grado grave Propiedades farmacolgicas Son incompletos los conocimientos acerca de las propiedades farmacolgicas de los frmacos antidepresores. l ms antiguo, la imipramina se puede considerar el prototipo. Sistema nervioso central. Cabe esperar que un frmaco antidepresor eficaz tenga un efecto estimulante o elevador del animo cuando se administra a un sujeto normal. Esto puede suceder con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y algunos antidepresores atpicos de tipo estimulante, como el bupropion, no sucede as con los antidepresores tricclicos. La administracin de dosis teraputicas de la imipramina a sujetos normales produce somnolencia, aturdimiento, disminucin leve de la presin arterial y algunos efectos anticolinrgicos (ejemplo, boca seca, visin borrosa). Los sujetos se sienten cansados, y tienen dificultad para concentrarse y pensar, estos efectos resultan desagradables y producen disforia. Si el frmaco se administra a pacientes deprimidos, sobreviene aumento del animo. Deben pasar dos o tres semanas para que se manifiesten los efectos teraputicos de la mayor parte de los antidepresores. Efectos en el sueo. Los antidepresores tricclicos se han utilizado en ocasiones como hipnticos, por su propiedad sedante, este efecto puede resultar til en el tratamiento inicial del paciente deprimido que no duerme bien. Frmacos del tipo de imipramina disminuye l numero de despertares, incrementan el sueo de la etapa 4, aumentan en grado notable la latencia, y disminuyen el tiempo total dedicado al sueo de movimientos oculares rpidos (REM).

Acciones en las aminas cerebrales. Los antidepresores tricclicos potencian acciones de aminas bigenas al bloquear medios principales de inactivacin fisiolgica, que abarca transporte o recantacin en las terminaciones nerviosas. La imipramina bloquea la recaptacin de noradrenalina, tiene tambin efectos en la recantacin de serotonina. La clomipramina ejerce efectos en la captacin de serotonina. La trimipramina es atpica porque genera solo efectos dbiles en el transporte de amino aminas. Los congneres secundarios de imipramina como desipramina y nortriptilina, son inhibidores potentes y muy selectivos de la recantacin de noradrenalina. La venlafaxina influye en el transporte de serotonina como de noradrenalina; en tanto la paroxetina tiene una selectividad casi 10 veces mayor por el transporte de la serotonina. Pueden establecerse generalizaciones tentativas. En primer lugar, el bloqueo del transporte de la dopamina parece relacionarse con una actividad estimulante, mas que antidepresiva. En segundo, la inhibicin de la captacin de serotonina puede producir actividad antidepresiva. Por ultimo, la inhibicin de la captacin de noradrenalina parece producir de manera sostenida dicha actividad. Sistema nervioso autnomo. Los principales efectos de antidepresores tricclicos parecen resultar de inhibidores del transporte de noradrenalina hacia las terminaciones nerviosas adrenrgicas, y de antagonismo de las reacciones muscarnicas colinrgicas y (1adrenrgicas a los neurotransmisores autonmicos. Ejemplo, fenmenos como visin borrosa, boca seca, estreimiento y retencin urinaria causados por las dosis teraputicas, ponen de manifiesto acciones anticolinrgicas. La amitriptilina produce estos efectos con gran frecuencia, la desipramina menos. Los antidepresores atpicos bupropin y trazodona tienen propiedades anticolinrgicas muy dbiles. Aparato cardiovascular. A dosis teraputicas, los antidepresores tricclicos generan efectos importantes en el aparato cardiovascular; tales efectos pueden poner en peligro la vida si ocurre sobre dosificacin. En el ser humano, la manife4stacion ms frecuente es la hipotensin postural, taquicardia sinusal leve. Los cambios ECG ms relevantes durante el empleo de imipramina y congneres consisten en inversin o aplanamiento de las ondas T y pruebas de tiempos de conduccin prolongados, en proporcin con la concentracin plasmtica; por arriba de 200 ng/ml. Puede ser tambin notable la depresin directa del miocardio. Es posible que ocurran niveles potencialmente peligrosos de depresin cardiaca si se administran a un paciente con un defecto de la conduccin preexistente (como bloqueo de rama del haz de His) o a otro que s esta tratando con antiarrtmicos de la clase I (bloqueador de la entrada de Na+). Como los antidepresores tricclicos pueden causar hipotensin ortosttica, inducir arritmias en dosis o concentraciones tisulares ms altas, e interactuar con otros frmacos. Han de

administrarse con gran precaucin en cardipatas. Los antidepresores mas recientes, como inhibidores de la recaptacin de serotonina y compuestos atpicos bupropion, nefazodona y trazodona, tienen efectos depresivos (antiarrtmicos) mnimos, riesgo bajo de inducir hipotensin, y margen alto de seguridad en caso de sobre dosificacin aguda. A pesar de la evidente seguridad relativa de nuevos antidepresores, no se ha establecido eficacia relativa en la depresin de pacientes de edad avanzada, con cardiopata o sin ella. Evitar los antidepresores tricclicos de aminas terciarias (como amitriptilina) en los sujetos cardipatas o de edad avanzada. Absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. Los antidepresores tricclicos se absorben bastante bien despus de su administracin oral. Suelen emplearse al principio repartidos en varias dosis al da, sus vidas medias relativamente largas y sus limites bastante amplios de concentraciones toleradas permiten una transicin gradual hacia la dosis diaria nica administrada a la hora de dormir. Se logra con mayor seguridad con dosis hasta de un equivalente de 150 mg de imipramina. Las dosis altas de estos compuestos fuertemente anticolinrgicos pueden disminuir la actividad gastrointestinal y el tiempo de vaciamiento gstrico, absorcin ms lenta o errtica. Las concentraciones plasmticas alcanzan su mximo de 2 a 8 horas, se pueden retrasar hasta 12 horas. Se puede usar intramuscular en algunos antidepresores tricclicos (amitriptilina y clomipramina) en los pacientes anorxicos gravemente deprimidos. Una vez absorbidos, se distribuyen con amplitud. Se fijan con firmeza a protenas plasmticas y a constitutivos tisulares. Las concentraciones plasmticas entre 100 y 250 ng/ml. Se pueden esperar efectos txicos cuando pasan de 500 ng/ml, y las cifras que pasan de 1 (g/ml pueden ser letales. La inactivacin y la eliminacin de la mayor parte de los antidepresores se producen durante un periodo de varios das. La mayor parte de los compuestos tricclicos se han eliminado casi por completo en plazo de 7 a 10 das. Un antidepresor tricclico de accin prolongada es la protriptilina (vida media de casi 80 horas) Vida media de la prtina es aproximadamente 50 h, la de su producto N-desmetilado vida media global a valores de hasta 150 a 200 h, por lo que su eliminacin requiere varias semanas. La bupropin (vida media de casi 12 h), trazodona y venlafaxina (vida media de cerca de seis horas. La vida media de la nefazodona (aproximadamente de 18 h.), y la de su metabolito hidroxiactivo es breve (unas tres horas). Los nios metabolizan los antidepresores con mayor rapidez, y los pacientes mayores de 60 aos de edad lo hacen con mayor lentitud que los adultos jvenes. Los inhibidores de la MAO se absorben con facilidad cuando se administran por va oral. Producen inhibicin mxima de la MAO en plazo de cinco a 10 das.

Tolerancia y dependencia fsica. Tiende a desarrollarse alguna tolerancia a la sedacin y a los efectos autonmicos de imipramina. Algunos pacientes manifiestan dependencia fsica de los antidepresores tricclicos, con malestar, escalofros, coriza y mialgias despus de la interrupcin repentina de las grandes dosis de este frmaco. Por tanto, es conveniente interrumpir gradualmente la administracin de un antidepresor tricclico durante una semana o ms. Se sospecha una forma ms sutil de reaccin de abstinencia con diversos compuestos psicotrpicos. Este riesgo se puede reducir mediante interrupcin gradual de la medicacin duradera. Reacciones toxicas y efectos adversos. Son relativamente frecuentes los efectos adversos de los antidepresores tricclicos. La mayor parte de estas reacciones consisten en efectos antimuscarnicos y toxicosis cerebral, la cardiotoxicosis y la hipotensin ortosttica plantean tambin problemas graves. Las consecuencias clnicas de los efectos antimuscarnicos consisten en boca seca y sabor amargo o metlico, malestar epigstrico, estreimiento, mareos, taquicardia, palpitaciones, visin borrosa y retencin urinaria. Deben tomarse precauciones en varones con hipertrofia prosttica. Queja muy comn, es la sudacin excesiva. Debilidad y fatiga son atribuibles a los efectos centrales de estos frmacos. Los pacientes de edad mayor sufren mas mareos, hipotensin postural, estreimiento, retraso de la miccin, edema y temblores musculares. Los inhibidores de la MAO pueden inducir sedacin o excitacin de la conducta. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina plantean un riesgo alto de inducir nuseas y vmito, cefalalgia y disfuncin sexual, incluso trastornos de eyaculacin. La fluoxetina s a relacionado con agitacin e inquietud. El bupropin puede actuar como estimulante, con agitacin, anorexia y trastornos del sueo. La trazodona sedante con riesgo de inducir hipotensin, en sujetos de edad avanzada. Se ha relacionado con priapismo en varones y con taquiarritmias ventriculares. Otro efecto adverso de antidepresores es la transicin, en algunos pacientes, de la depresin a la excitacin hipomanaca o maniaca, o hacia un estado maniaco depresivo disfrico y agitado mixto. Adems son frecuentes la confusin y el delirio. Problemas de memoria y concentracin; en casi 10 % de los pacientes (30% de mayores de 50 aos de edad). Otro efecto txico de los antidepresores tricclicos es el mayor riesgo de convulsiones tonicoclnicas. Este riesgo parece ser grande, en especial con el bupropin a dosis mayores de 500mg, y con la maprotilina a dosis mayores de 250 mg/da. Un efecto oftalmolgico adverso frecuente de cualquier medicamento con potencia anticolinrgica es la perdida de la acomodacin, como ocurre con los antidepresores

tricclicos. Es infrecuente que produzca glaucoma. El riesgo mayor en pacientes de edad avanzada con glaucoma de ngulo estrecho. Se puede utilizar antidepresores tricclicos en personas con glaucoma, en tanto se prosigue con la administracin de gotas oftlmicas de pilocarpina. Entre los diversos efectos txicos de los antidepresores tricclicos se encuentran ictericia, leucopenia y erupciones muy infrecuentes. Un efecto adverso habitual es el aumento de peso, salvo en el caso del bupropin y de los inhibidores de la recaptacin de serotonina; suelen atribuirse a incremento del apetito. En varones y mujeres, se ha sealado tambin retraso del orgasmo o impotencia orgsmica, manifestaciones comunes de inhibidores de la recaptacin de serotonina, antidepresores tricclicos. Se han informado defunciones con dosis de cerca de 2 000 mg de imipramina, cabe esperar intoxicacin grave con dosis superiores a 1 000mg. Si un sujeto gravemente deprimido y manifiesta ideacin suicida, lo sensato ser vigilarlo de manera constante, administrarle solo medicacin para una semana o elegir un frmaco menos peligroso. En caso de intoxicacin aguda con un antidepresor tricclico. Patrn caracterstico es una fase breve de excitacin e inquietud, a veces con mioclona, convulsiones tonicoclnicas o disfona, a lo que sigue desarrollo rpido de coma, en muchos casos con depresin respiratoria, hipoxia, disminucin de los reflejos, hipotermia e hipotensin. Sobre todo con antidepresores que tienen una potencia antimuscarnica, los efectos anticolinrgicos son sobresalientes, con midriasis, bochornos y mucosas secas, ausencia de ruidos intestinales, retencin urinaria y taquicardia u otras arritmias cardiacas. En etapa crucial, el paciente debe tratarse en una unidad de cuidados intensivos, con apoyo respiratorio apropiado y, si es necesario, tambin cardiovascular, lavado gstrico, la administracin de carbn activado para que adsorba al frmaco en el intestino. La etapa comatosa desaparece de manera gradual, de uno a tres das. Es caracterstico un periodo ulterior de excitacin y delirio, el riesgo de arritmias cardiacas peligrosas para la vida. En ocasiones el salicilato de fisostigmina produce efectos impresionantes que alivian muchos de los signos antimuscarnicos y neurotxicos. En estos casos, especialmente difciles de tratar la toxicosis cardiaca y la hipotensin. El corazn suele encontrarse hiperactivo, con taquicardia supraventricular y gasto cardiaco alto. Los efectos de los frmacos en el sistema de conduccin de His-Purkinje se manifiestan por larga duracin de complejo QRS. Esta contraindicado administrar glucsidos cardiacos y frmacos antiarrtmicos con quinidina o procainamida, pero se ha utilizado sin riesgo fenilhidantona, til para suprimir las convulsiones. Se ha recomendado antagonistas de los receptores (-adrenrgicos y Lidocana, diazepam; quiz sea necesario tratar tambin hipoxia, hipertensin o hipotensin, lo mismo que acidosis metablica. Las reacciones toxicas por sobre dosificacin de un inhibidor de la MAO pueden

presentarse en cuestin de horas. Los efectos de la sobredosificacin se encuentran agitacin, alucinaciones, hiperreflexia, hiperpirexia y convulsiones, hay tambin hipotensin, hipertensin. El tratamiento de intoxicaciones plantea un problema, a menudo da buenos resultados la teraputica conservadora. Los posibles efectos txicos de los inhibidores de la MAO son mas variados, y en potencia mas graves. Los ms peligrosos son los que afectan a hgado, cerebro y aparato cardiovascular. Otro problema es la estimulacin central excesiva, que da por resultado temblores, insomnio e hiperhidrosis, agitacin y conducta hipomanaca, alucinaciones y confusin, convulsiones. Algunos otros efectos adversos, menos graves; mareo y vrtigo, cefalalgia, inhibicin de la eyaculacin, dificultad para orinar, debilidad, fatiga, boca seca, visin borrosa y erupciones cutneas, estreimiento (pero no se conoce su causa). Interacciones con otros frmacos. La fijacin de los antidepresores tricclicos a la albmina puede reducirse por competencia con fenilhidantona, fenilbutazona, cido acetilsaliclico, aminopirina, escopolamina y fenotiazinas. Otras interacciones que pueden potenciar los efectos de los antidepresores tricclicos se deben a interferencia de su metabolismo en el hgado. Con frmacos neurolpticos, metilfenidato y algunos esteroides, anticonceptivos orales. Los barbitricos, el tabaquismo, pueden incrementar el metabolismo heptico de los antidepresores al inducir a los sistemas enzimticos microsmicos. Los antidepresores potencian los efectos del alcohol, y otros sedantes. Tienen interacciones relevantes y peligrosas con las aminas bigenas, como noradrenalina. Bloquean los efectos de las aminas de accin indirecta, como la tiramina, que debe ser captada por las neuronas simpticas para que se descargue noradrenalina. Un mecanismo semejante guanetidina. Se han observado una interaccin entre frmacos particularmente grave, pero infrecuente, despus de la administracin simultanea de un inhibidor de la MAO y un antidepresor tricclico. El sndrome producido puede consistir en toxicosis grave del SNC, caracterizado por hiperpirexia, convulsiones y coma. Los antidepresores tricclicos se pueden utilizar sin riesgo durante la teraputica electroconvulsiva, pero suele omitirse la dosis previa a cada sesin de esta clase. Adems de su tendencia, a inhibir el metabolismo de los antidepresores tricclicos, los neurolpticos y otros frmacos, inhibidores de la recaptacin de serotonina, la clomipramina e indolaminoacidos como el triptfano, los inhibidores de la MAO. Otros medicamentos con propiedades de la serotonina(ejemplo, buspirona, dextrometorfan, fenfluramina). El sndrome resultante se denomina sndrome de serotonina. Este

sndrome incluye inquietud de tipo acatisia, fasciculaciones musculares y mioclona, hiperreflexia, sudacin, ereccin del pene, escalofros y temblor, en preludio de una intoxicacin mas grave, convulsiones y coma. Esta reaccin suele corregirse sola; no se ha valorado la utilidad de antagonistas de serotonina ni otras intervenciones con antdotos. El empleo de precursores de la aminas bigenas puede producir acciones notables cuando se administran despus de haber utilizado inhibidores no selectivos de la MAO. La administracin concurrente de levodopa y un inhibidor de la MAO generara agitacin e hipertensin. Las crisis hipertensivas son efectos txicos graves de los inhibidores de la MAO. Algunos quesos podran contener una amina presora o una sustancia capaz de liberar a las catecolaminas almacenadas. Se considero a la tiramina la sustancia causal. La ingestin promedio de queso naturales envejecidos proporciona tiramina suficiente para provocar un incremento notable de la presin arterial y otros cambios cardiovasculares. Se requieren mas de 10 mg de tiramina para generar hipertensin importante, los ms peligrosos son los quesos envejecidos. En algunos casos se produce hemorragia intracraneal, y a veces sobreviene la muerte. La cefalalgia es un sndrome frecuente, y la crisis hipertensiva suele concurrir con fiebre. Nunca administrarse meperidina para estas cefalalgias, y se valora la presin arterial cuando esta tomando un inhibidor de la MAO. Se puede observar tambin estas crisis cuando se administran inhibidores de la MAO aunados a aminas simpaticomimticas, metildopa o dopamina, reserpina, guanetidina. Para el tratamiento de las crisis hipertensivas se recomienda un frmaco de bloqueo (-adrenrgico de accin breve (ejemplo, fentolamina a la dosis de 2 a 5 mg, por va intravenosa) o un bloqueador del canal de Ca2+ como nifedipina. No se recomienda la tranilcipromina para sujetos mayores de 60 aos de edad, ni para aquellos que portan cardiopata o hipertensin o en riesgo de accidentes apoplticos. Aplicaciones teraputicas. Adems de su empleo en el sndrome de depresin mayor del adulto, til en muchos trastornos psiquitricos. Entre las aplicaciones actuales se encuentran la supresin rpida, por temporal, de la enuresis en nios y en pacientes geritricos, por mecanismos inciertos; son seguras y eficaces, dosis de apenas 25 mg de imipramina antes de acostarse. Otro trastorno es la hiperactividad con dficit de atencin, presente en nios y adultos, y en el cual parecen ser eficaces imipramina, desipramina y nortriptilina. Desipramina y nortriptilina son eficaces para tratar incluso trastornos graves de ansiedad, incluso el sndrome de pnico y la agorafobia, as como la enfermedad obsesiva-compulsiva. En el trastorno de pnico, los antidepresores tricclicos y los inhibidores de la MAO han

resultado muy eficaces. Estos compuestos se emplean en el tratamiento del trastorno de estrs postraumtico, que se caracteriza por ansiedad, sobresalto, recuerdos dolorosos de los sucesos traumticos y anormalidades del sueo. En el trastorno de pnico, frmacos mas estudiados son imipramina y fenelzina y quiz tengan eficacia tambin los inhibidores de la recaptacin de serotonina, que hoy son los frmacos preferidos para tratar la enfermedad obsesiva-compulsiva. Diversos trastornos psicosomticos pueden reaccionar en parte al tratamiento con antidepresores, de tipos tricclicos, inhibidores de la MAO o inhibidores de la recaptacin de serotonina. Entre estos destacan bulimia nerviosa; enfermedades con dolor crnico, incluso sndrome neuropticos diabticos y perifricos de otros tipos y fibromialgia; ulcera pptica y sndrome de colon irritable y, por ultimo, fatiga crnica, cataplexia, jaqueca o migraa y apnea del sueo. Estos trastornos pueden tener o no alguna relacin psicobiolgica con los padecimientos emocionales. FRMACOS ANTIMANIACOS ESTABILIZADORES DEL ANIMO Las sales de litio empezaron a utilizarse en psiquiatra en 1949 en el tratamiento de la mana en EE UU hasta 1970. En la actualidad, hay seguridad como eficacia de las sales de litio para tratar la mana y prevenir las crisis recurrentes de la enfermedad maniaco depresiva. Hasta la fecha los mejores equivalentes o auxiliares del litio son los anticonvulsivos carbamazepina y cido valproico. Historia. El urato de litio es soluble, y en el siglo XIX se emplearon sales de litio para tratar la gota. Se utiliz bromuro de litio como sedante en pacientes (maniacos) como anticonvulsivo. Finales del decenio de 1940, el cloruro de litio como sustitutivo de la sal, hoy desaconsejable. En 1949 se estableci efecto efectivo en la mana. Propiedades qumicas. El litio es l ms ligero de los metales alcalinos (grupo Ia); las sales de este catin monovalente comparte algunas caractersticas con las de Na+ y K+ pero no con otras. Propiedades farmacolgicas Las concentraciones teraputicas del ion litio (Li+) no generan casi efectos psicotrpicos perceptibles en los individuos normales. No es un sedante, un depresor o un euforizante. Sigue sin dilucidarse el mecanismo precisin de accin del Li+ como agente estabilizador del nimo. Una caracterstica del Li+ es que tiene un gradiente de distribucin relativamente pequeo a travs de las membranas biolgicas, a diferencia del

Na+ y el K+, puede sustituir al Na+ en el apoyo de un solo potencial de accin en una clula nerviosa, no puede conservar los potenciales de membrana. Sistema nervioso central. Adems de las especulaciones de la distribucin alterada de los iones en el SNC, se presentaron inters en los efectos de las concentraciones bajas del Li+ en el metabolismo de las monomanas bigenas. En el tejido enceflico de animales, el Li+, a concentraciones de 1 a 10 meq/L, inhibe la secrecin de noradrenalina y dopamina. El Li+ puede incluso intensificar la descarga de serotonina, en el hipocampo. Puede alterar la recaptacin y el almacenamiento presinptico de catecolaminas. Puede inhibir los efectos de los agentes bloqueadores de los receptores para producir hipersensibilidad en ellos. El Li+ modifica las reacciones hormonales mediadas por la adenililciclasa o la fosfocinasa C en otros tejidos. Absorcin, distribucin y eliminacin. El Li+ se absorbe con facilidad y casi por completo a partir del tubo digestivo en 8 horas, con concentraciones plasmticas mxima de dos a cuatro horas despus de administrar una dosis oral. Los preparados de liberacin lenta ofrece una velocidad ms lenta de absorcin. Sin embargo, su absorcin puede ser variable. El Li+ se distribuye inicialmente en l lquido extracelular, y a continuacin se acumula de manera gradual en diversos tejidos. El volumen final de distribucin (0.7 a 0.9 L/kg) se aproxima al de agua corporal total, y es mucho ms bajo que el de la mayor parte de los otros agentes psicotrpicos lipfilos y fijos a protenas. Su paso por la barrera hematoenceflica es lento, y cuando se alcanza un estado de saturacin la concentracin del ion en el lquido cefalorraqudeo es de 40 a 50% de la concentracin plasmtica. El ion no se fija a protenas plasmticas. Se elimina por la orina una proporcin aproximada de 95% de una sola dosis. Se excreta durante una fase inicial de 6 a 12 h entre 33 y 66% de la dosis aguda, a lo que sigue excrecin lenta durante los 10 a 14 das siguientes. La vida media es de 20 a 24 h. Cuando se interrumpe el tratamiento con Li+, sobreviene una fase rpida de eliminacin renal, seguida de una fase lenta de 10 a 14 das. Como 80% del Li+ filtrado se resorbe por los tbulos renales proximales, la depuracin renal de este ion es aproximadamente de 20% la de la creatinina, y varia entre 15 y 30 ml/min. Poco ms baja en los pacientes de avanzada edad (10 a 15 ml/min). La carga con Na+ produce un incremento pequeo de la excrecin del Li+, pero la deficiencia de Na+ promueve un grado clnicamente importante de retencin del Li+. Los preparados son comprimidos o cpsulas de carbono de litio. Se disponen tambin compuestos de liberacin lenta, de una presentacin liquida de citrato de Li+ (con 8 meq de Li+ por 300 mg de sal de carbonato o 5 ml de una cucharadita de citrato en forma lquida).

El Li+ no se prescribe por dosis; mas bien medir la concentracin del ion en la sangre. Las cifras consideradas eficaces y seguras se encuentran entre 0.75 y 1.25 meq/L; se recomiendan limites maniacos o hipomanacos. Se consideran valores adecuados ms bajos 0.5 a 0.75 meq/L, para prevenir la enfermedad maniaco depresiva recurrente Estos valores son muestras de suero o plasma obtenidas 10 2 h despus de la ultima dosis oral del da. La concentracin recomendada suele lograrse con dosis de 900 a 1 500 mg de carbonato de litio al da en pacientes externos, y de 1 200 a 2 400 mg/da en sujetos maniacos hospitalizados. La farmacocintica varia mucho entre los sujetos, el volumen de distribucin y depuracin es estable. Se puede complicar un rgimen establecido por periodos ocasionales de perdida de Na+, o con las perdidas y restricciones de lquidos y electrlitos. La mayor parte de reabsorcin tubular renal del Li+ parece producirse en el tbulo proximal. Aun as, puede incrementarse la retencin de este ion con cualquier diurtico que produzca deficiencia de Na+ tiazida, diurticos osmticos, acetazolamida o aminofilina. El triamtereno puede incrementar la excrecin de este ion, la espironolactona no incrementa la excrecin del Li+. Algunos antiinflamatorios no esteroides (indometazina y fenilbutazona) pueden facilitar la resorcin tubular renal proximal del Li+ y, por tanto, incrementan las concentraciones plasmticas hasta valores txicos. Menos de 1 % del Li+ se elimina por las heces, y 4 a 5% se excreta en el sudor. El Li+ se elimina en la saliva en cifras cercanas al doble de las plasmticas, su concentracin en las lagrimas es mas o menos la misma que en el plasma. Se excreta tambin en la leche humana, las mujeres que reciben Li+ no deben amamantar. Reacciones toxicas y efectos adversos. La presencia de intoxicacin se relaciona con la concentracin plasmtica del Li+ y su tasa de incremento despus de la administracin. La intoxicacin aguda se caracteriza por vomito, diarrea profusa, temblor burdo, ataxia, coma y convulsiones. Es ms probable que ocurran sntomas de intoxicacin leve y consisten en nauseas, vmitos, dolor abdominal, diarrea, sedacin y temblor fino. Los efectos ms graves ataen al sistema nervioso central y consisten en confusin mental, hiperreflexia, temblor burdo, disartria, convulsiones y signos neurolgicos de pares craneales y focales, que progresan hasta coma y muerte; en ocasiones, la lesin neurolgica es irreversible. Otros efectos txicos son arritmias cardiacas, hipotensin y albuminuria. Son frecuentes efectos adversos como nuseas, diarrea, somnolencia nocturna, poliuria, polidipsia y aumento de peso. El tratamiento con Li+ se acompaa, al principio, de incremento transitorio en la excrecin de 17-hidroxicorticosteroides, Na+, K+ y agua. No suele persistir mas de 24 h. Se retiene Na+, y en algunos casos se produce edema pretibial.

Algunos pacientes tratados con Li+ desarrollan aumento tiroideo difuso, no hipersensible y benigno, puede ir precedido de tiroiditis. Se incrementa la captacin tiroidea de 131I, puede aumentar la secrecin de hormona estimulante del tiroides (TSH). Estos efectos parecen deberse a interferencia en la yodacin de la tiroxina y, a la sntesis de tiroxina. En quienes desarrollan bocio, la interrupcin o el tratamiento con hormona tiroidea da por resultado retraccin de la glndula. Ocurren polidipsia y poliuria en sujetos tratados con Li+ este efecto adverso se puede reducir si se efecta la administracin una vez al da. La poliuria desaparece al terminar el tratamiento con Li+. Se han encontrado cambios inflamatorios crnicos en el tejido renal de biopsia; debe vigilarse las concentraciones plasmticas de creatinina y el volumen urinario durante el empleo prolongado del Li+. Este ion tiene tambin una accin dbil en el mecanismo de los carbohidratos. El empleo prolongado de Li+ genera depresin benigna y reversible de la onda T del ECG. El Li+ origina cambios EEG, caracterizados por retardamiento difuso, espectro de frecuencia ampliado y potenciacin con desorganizacin del ritmo de fondo. Se han informado convulsiones en pacientes no epilpticos. La miastenia grave puede empeorar durante el tratamiento con este elemento. La administracin prolongada de Li+ produce un incremento benigno sostenido de los leucocitos polimorfo nucleares circulantes, se corrige una semana de concluido el tratamiento. Puede ocurrir reacciones alrgicas como dermatitis y vasculitis. Un problema frecuente es el empeoramiento del acne vulgar, y algunos pacientes pueden mostrar alopecia leve. El empleo de Li+ durante el principio del embarazo se puede acompaar de incremento de la incidencia de anomalas cardiovasculares del neonato. Anomala de Epstein (malformacin de la vlvula tricspide, de 1:20 000 recin nacidos vivos. Los anticonvulsivos antimaniacos cidos valproico y quiz carbamazepina tiene un riesgo concurrente de generar espina bfida irreversible que puede exceder de 1:100. Tratamiento de la intoxicacin con litio. No se cuenta con un antdoto especifico para la intoxicacin por litio, y el tratamiento es de sostn. Se debe corroborar que el paciente no sufra deficiencia de Na+ y agua. La dilisis eficaz para retirar el ion del cuerpo, considerarse su uso en intoxicaciones graves. Interacciones con otros frmacos. Interacciones entre el litio y los diurticos. Diurticos tiazdicos, lo mismo que la amilorida, puede corregir la diabetes inspida nefrgena causada por dicho elemento. La retencin del litio puede limitarse durante la administracin de la amilorida, furosemida. Con frecuencia, se administra litio junto con antipsicticos, sedantes y antidepresores. Puede incrementar la toxicidad

del litio en el SNC cuando se combina con haloperidol. La retencin urinaria que resulta de los efectos anticolinrgicos. Algunos antiinflamatorios no esteroides puede disminuir la depuracin e incrementar las concentraciones plasmticas del litio; parece ser particularmente con la indometacina; tal vez ocurra con ibuprofeno y naproxeno, sulindac y cido acetilsaliclico. Aplicaciones teraputicas. En la enfermedad maniaco depresiva (trastorno bipolar). El tratamiento con Li+ resulta ideal solo en pacientes con ingestin normal de Na+ y funciones cardiacas y renal tambin normales. El Li+ se utiliza como equivalente o como auxiliar de los antidepresores en la depresin recurrente grave. La utilidad del Li+ en la teraputica de trastornos de la infancia que se caracterizan por mana y depresin del tipo del adulto, o por crisis de cambios del animo y la conducta. Se ha valorado el Li+ en otros trastornos con crisis e incluso disforia premenstrual, crisis de abuso del alcohol y crisis de violencia. Se han aprovechado los efectos colaterales del Li+ en el tratamiento del hipertiroidismo y el sndrome de secrecin inapropiada de ADH, para eliminar las leucopenias espontneas o inducidas por frmacos con beneficios limitados. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES Los trastornos emocionales )trastornos afectivos) son extremadamente frecuentes en la prctica mdica general, en psiquiatra. La gravedad abarca un espectro amplio, desde las reacciones normales de pesar y la distimia, hasta respuestas incapacitantes graves que pueden culminar en la muerte. El riesgo de suicidio en trastornos afectivos mayores durante toda la vida es de 10 a 15%. Cierto que los sentimientos humanos de pesar, tristeza y decepcin no siempre son indicacin para dar una teraputica medica, e incluso los trastornos afectivos graves tienen una tasa alta de remisin espontnea, a condicin de que pase tiempo suficiente. En consecuencia, los antidepresores y antimaniacos se reservan para las alteraciones emocionales ms graves o incapacitantes, y los resultados ms satisfactorios tienden a obtenerse en pacientes que presentan enfermedades moderadamente graves con caractersticas endgenas o melanclicas sin rasgos psicticos. La depresin geritrica incluye un exceso de enfermedades crnicas y psicticas, que tienden a reaccionar menos bien al tratamiento antidepresivo por si solo, pero que puede evolucionar menos con teraputica electro convulsiva o cuando se aaden un neurolptico o amoxapina. Entre 1960 y 1990, los antidepresivos tricclicos del grupo de la imipramina eran los antidepresores estndar sobre los que se baso la investigacin y del ejercicio clnico. Las tendencias actuales aceptan los inhibidores de la captacin de serotonina recientes

y menos txicos. Los inhibidores de la MAO suelen reservarse para aquellos que no reaccionan por lo menos uno de los nuevos medicamentos y un antidepresor tricclico estndar, solo o con litio, o con una dosis baja de hormona tiroidea. La evolucin natural de la depresin mayor espordica consiste en que cada crisis tiende a remitir de manera espontnea en plazo de seis a 12 meses; hay riesgo de recada, despus de interrumpir tratamiento antidepresivo con buenos resultados. Este riesgo es de 50% en plazo de seis meses, y de 65 a 70% a un ao de vigilancia, que se incrementa a 85% a los tres aos. Para reducir este riesgo; lo mejor es proseguir con la medicacin antidepresiva durante no menos de seis meses depuse de la recuperacin clnica total manifiesta. La bibliografa contiene informes de casos de posible tolerancia a los efectos teraputicos de los antidepresores despus de administracin prolongada. Los inhibidores de la MAO se consideran por lo general frmacos de segunda o tercera eleccin en el tratamiento de la depresin grave. En los ltimos aos, la intolerancia o la proteccin incompleta por el uso prolongado del Li+ en la enfermedad bipolar han hecho que se consideren tratamientos alternativos. Los frmacos mejor establecidos son dos anticonvulsivos, carbamazepina y cido valproico, que han mostrado actividad antimaniaca y acciones estabilizadoras del animo. CAPITULO 20 FRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS Las epilepsias son trastornos frecuentes, y a menudo devastadores. Se han identificado mas de 40 formas diferentes de epilepsia. Las convulsiones epilpticas suelen producir alteraciones transitoria del conocimiento, dejan al individuo en riesgo de lesin corporal. El tratamiento es asintomtico, los frmacos disponibles inhiben las convulsiones, no se cuenta con profilaxia eficaz ni con mtodos de curacin. Para el paciente, cumplir con el rgimen prescrito es un problema de primer orden, dada la necesidad de tratamiento a largo plazo, los agentes teraputicos conllevan efectos adversos. Los mecanismos de accin de los frmacos anticonvulsivos encajan en tres categoras principales. Los medicamentos eficaces contra las formas ms frecuentes de crisis epilpticas, que son las convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera secundaria, parecen actuar por dos mecanismos. Uno limita la activacin repetitiva y sostenida de una neurona, por estado inactivado de los canales de Na+ activados por voltaje. El otro en un incremento de la inhibicin sinptica mediada por cido gamma-aminobutrico

(GABA). Los frmacos eficaces contra crisis de ausencia, limitan la activacin de un canal del Ca2+. TERMINOLOGA Y CLASIFICACIN DE LAS CONVULSIONES EPILPTICAS l termino convulsin es un trastorno transitorio de la conducta, causado por la activacin desordenada, sincrnica y rtmica de neuronas cerebrales. Epilepsia trastorno de la funcin cerebral que se caracteriza por el surgimiento peridico e impredecible de convulsiones. Estas pueden ser no epilpticas cuando se evocan en un cerebro normal mediante electrochoque o agentes convulsivos qumicos, o epilpticas. Los frmacos de uso actual inhiben las convulsiones, denominndolos anticonvulsivos. Se considera que las convulsiones se originan en la corteza cerebral. Las crisis epilpticas se han clasificado en convulsiones parciales, que se inician de manera focal en un sitio cortical, y generalizadas, que abarcan con amplitud ambos hemisferios desde el principio. Las manifestaciones conductuales en las crisis convulsivas dependen de las funciones que ejerza normalmente el sitio de la corteza donde se originan las convulsiones. Ejemplo. La crisis convulsiva que afecta a la corteza motora se relaciona con sacudidas clnicas de la parte del cuerpo controlada por esa regin de la corteza. Una convulsin parcial simple se vincula con preservacin del conocimiento o estado de conciencia. Una convulsin parcial compleja conlleva un trastorno del conocimiento. La mayor parte de las convulsiones parciales complejas se originan en el lbulo temporal. Ejemplo de convulsiones generalizadas las de ausencia, las mioclnicas y las tonicoclnicas. CLASIFICACIN DE CONVULSIONES EPILPTICAS CONVULSIONES PARCIALES: Parciales simples Caractersticas Diversas manifestaciones que dependen de las regiones de la corteza activada por la crisis convulsiva (ej., Si la corteza motora representa al pulgar izquierdo, se producen sacudidas de dicho dedo; si la corteza somatosensorial representa al pulgar izquierdo, se producirn parestesias del pulgar izquierdo) que duran aproximadamente 20 a 60 s. El aspecto clave es la conservacin del conocimiento. Anticonvulsivos clsicos carbamazepina, fenilhidantoina, fenobarbital, primidona y valproato Frmacos anticonvulsivos de creacin reciente Gabapentina y lamotrigina Parciales complejas Caractersticas Perdida del conocimiento que dura 30 s a 2 min., en muchos casos

aunada a movimientos propositivos, como chasquear los labios o agitar la mano. Anticonvulsivos clsicos Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y valproato Frmacos anticonvulsivos de creacin reciente Gabapentina y lamotrigina Parciales con convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera secundaria. Caractersticas la convulsin simple o parcial compleja evoluciona hasta convulsiones tnico clnica, con perdida del conocimiento y contracciones sostenida (tnicas) de los msculos de todo el cuerpo, a lo que siguen periodos de contraccin (convulsiones clnicas), que en su forma caracterstica duran uno a dos minutos. Anticonvulsivos clsicos Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y valproato Frmacos anticonvulsivos de creacin reciente Gabapentina y lamotrigina CONVULSIONES GENERALIZADAS: Crisis de ausencia Caractersticas Inicio repentino de perdida del conocimiento, aunado a mirada fija e interrupcin de las actividades que se estaban efectuando, y que dura de manera caracterstica menos de 30 segundos. Anticonvulsivos clsicos Clonazepam, etosuximida y valproato Frmacos anticonvulsivos de creacin reciente Lamotrigina convulsin mioclnica Caractersticas Contraccin muscular breve (quiz de un segundo de duracin) de tipo choque elctrico ya sea circunscrita a parte de una extremidad, o generalizada. Anticonvulsivos clsicos Valproato convulsin tnico clnica Caractersticas Lo mismo que en el caso de las convulsiones parciales con convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera secundaria, salvo que no van precedidas por una convulsin parcial. Anticonvulsivos clsicos Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y valproato Aparte de las clasificaciones de las convulsiones epilpticas, existe otro que especifica los sndromes epilpticos, es decir, grupos de sntomas que suelen concurrir y que incluyen tipo de convulsin, causa, edad de inicio y otros factores. Se ha identificado mas de 40 tipos distintos de sndromes epilpticos, clasificados en epilepsias parciales y epilepsias generalizadas. Las parciales constituyen cerca de 60 % de todas las formas de epilepsia. La causa consiste, con mayor frecuencia, en lesin de alguna parte de la corteza, como tumor, malformacin del desarrollo, lesin por traumatismo o

choque. Con menor frecuencia hay un origen gentico. Las epilepsias generalizadas suelen caracterizarse por uno o ms de los tipos de convulsiones y constituyen casi 40 % de todas las formas epilpticas. La causa suele ser gentica. La epilepsia generalizada ms comn se denomina epilepsia mioclnica juvenil, y representa cerca del 10 % de todos los sndromes. La edad de inicio suele ser el principio de la adolescencia, y el trastorno se expresa por convulsiones mioclnicas y tonicoclnicas y por crisis de ausencia. NATURALEZA Y MECANISMO DE LAS CONVULSIONES Y FRMACOS ANTICONVULSIVOS Epilepsias parciales. Hace mas de un siglo, John Hughlings Jackson, postulo que las convulsiones eran causadas por descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rpidas y locales de la sustancia gris , y que sobrevena una crisis convulsiva generalizada cuando el tejido cerebral normal se vea invadido por actividad convulsiva iniciada en un foco anormal. En el decenio de 1930, por actividad elctrica a partir de piel cabelluda del ser humano, demostr que las diversas formas de esta enfermedad eran anormalidades de la excitabilidad neuronal. Epilepsias de inicio generalizado: crisis de ausencia. A diferencia de las convulsiones parciales originadas en regiones de la corteza cerebral, las convulsiones de inicio generalizado se originan en la activacin reciproca del tlamo y de dicha corteza. Entre las diversas formas estn las crisis de ausencia dio origen a la idea de que sincronizaba descargas convulsivas una estructura situada en el tlamo el tallo enceflico Criterios genticos en las epilepsias. Epilepsias parciales. Casi todos los casos de epilepsia parcial en seres humanos parecen ser adquiridos a travs de una lesin focal de la corteza. La epilepsia parcial se hereda conforme a un patrn mendeliano. FRMACOS ANTICONVULSIVOS: CONSIDERACIONES GENERALES Historia. El fenobarbital fue el primer compuesto orgnico sinttico en el que se reconoci actividad anticonvulsiva (Hauptmann, 1912); sus propiedades sedantes para suprimir las convulsiones. Merritt y Putnam (1938) describieron que la fenilhidantoina suprima las convulsiones sin generar efectos sedantes. Los medicamentos que aparecieron antes de 1965 fenobarbital; fenilhidantoina, oxazolidindionas y succinimidas. Sustancias despus de 1965 son benzodiazepinas (Clonazepam y clorazepato), un iminoestilbeno (carbamazepina), cido carboxlico (cido valproico), feniltriazina (lamotrigina)

Aspectos teraputicos. El frmaco anticonvulsivo ideal suprimir todas las convulsiones, sin generar efectos adversos de ninguna clase. Desafortunadamente, los medicamentos de uso actual logran el control de la actividad convulsiva, no sin causar, en muchos casos, efectos adversos que varan en gravedad desde trastorno mnimo del SNC hasta muerte por anemia aplstica o insuficiencia heptica. l mdico afronta, el riesgo de seleccionar el frmaco apropiado o la combinacin que logre el mejor control de las convulsiones, a nivel aceptable de efectos indeseables. Por lo general se pueden suprimir las convulsiones hasta en 50 % de los pacientes, y esta supresin mejora en grado importante en una proporcin adicional de 25 %. Se obtienen mejores resultados en pacientes con diagnostico reciente, lo cual depende de factores como tipo de actividad convulsiva, antecedentes familiares y gravedad de las anomalas neurolgicas concomitantes. Para reducir la toxicidad, suele buscar el tratamiento con un solo frmaco. Si no se eliminan las convulsiones con concentraciones plasmticas adecuadas del medicamento inicial, se prefiere sustituir al primer frmaco por un segundo. Quiz se requiera teraputica con frmacos mltiples, en especial cuando ocurren dos o ms tipos de convulsiones en el mismo paciente. El rgimen teraputico final debe determinarse segn la valoracin clnica del efectos y la toxicidad. HIDANTOINA Fenilhidantoina La fenilhidantoina (difenilhidantoina; Dilantin) es eficaz contra todos los tipos de convulsiones parciales y tonicoclnicas, pero no contra las crisis de ausencia. Historia. Biltz sintetizo la fenilhidantoina en 1908, su actividad anticonvulsiva no se descubri hasta 1938 Este frmaco no es sedante a dosis ordinarias. Efectos farmacolgicos. Sistema nervioso central. La fenilhidantoina actividad anticonvulsiva sin producir depresin general del SNC. A dosis toxicas, puede originar signos excitadores y, a valores letales, cierto tipo de rigidez de descerebracin. La fase tnica caracterstica se puede abolir por completo, pero quiz intensifique y prolongue la fase convulsiva clnica residual. Mecanismo de accin. La fenilhidantoina limita la activacin repetitiva de los potenciales de accin evocados por la despolarizacin sostenida de las neuronas de la medula espinal. Este efecto es mediado por retraso en la velocidad de recuperacin de

los canales del Na+ activados por voltaje a partir de la inactivacin. Propiedades farmacocinticas. Se ven influidas, por su solubilidad acuosa limitada y su eliminacin dependiente de la dosis. La fenilhidantoina es un cido dbil, con una pKa de casi 8.3; su solubilidad en agua es limitada, incluso en el intestino. Tras la inyeccin intramuscular el frmaco se precipita en el sitio de inyeccin y se absorbe con lentitud y de manera impredecible; por tanto, no ha de darse nunca por esta va. Por va oral, la absorcin es lenta, a veces variable, y en ocasiones incompletas. Puede ocurrir concentracin plasmtica, y en ocasiones incompletas. Puede ocurrir concentracin plasmtica tres horas despus de administrar una sola dosis, o de manera tarda, hasta 12 h despus. Despus de su absorcin se distribuye con rapidez por todos los tejidos. Se fija (casi 90 %) en protenas plasmticas, principalmente albmina. La fijacin fraccionada en los tejidos, entre ellos el cerebro, es aproximadamente la misma que la del plasma. El volumen es de casi 0.6 L/kg. La concentracin en LCR es igual a la del plasma. Menos de 5 % se excreta por la orina sin cambios. El resto s metaboliza en el retculo endoplsmico heptico. El metabolito parahidroxifenlico, es inactivo. A concentraciones teraputicas suelen obtenerse cifras de vida media de 20 a 60 h. Toxicidad. Los efectos txicos de la fenilhidantoina dependen de la vida de administracin, el tiempo de exposicin y el rgimen de dosificacin. Cuando se da por va intravenosa en el tratamiento urgente, los signos txicos ms notables son arritmias cardiacas, con hipotensin o sin ella, depresin del SNC. Aunque ocurre toxicosis cardiaca con mayor frecuencia en los pacientes geritricos y en quienes portan cardiopata diagnosticada, se puede desarrollar tambin en pacientes jvenes y sanos. Estas complicaciones se tornan mnimas si el frmaco se administra a un ritmo menor de 50 mg/min. La sobre dosificacin oral aguda da por resultado signos con efectos en el cerebelo y el sistema vestibular. Las dosis altas se han relacionado con atrofia cerebelosa notable. Los efectos txicos de la medicacin prolongada son tambin, efectos cerebelosos y vestibulares, incluyen otras acciones en el SNC, cambios de la conducta, incremento de la frecuencia de las convulsiones, sntomas gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia y anemia megaloblstica. El hirsutismo es un efecto adverso muy preocupante en mujeres jvenes. Los efectos adversos graves, entre ellos los de piel, medula sea e hgado, son probablemente manifestaciones de alergia al frmaco. El efecto mas sostenido de la sobre dosificacin es de toxicidad para los sistemas

nerviosos central y perifrico. Son frecuentes nistagmo, ataxia, diplopa y vrtigos, y otros efectos cerebelosos y vestibulares. Tambin visin borrosa, midriasis y oftalmologa. Entre los cambios de la conducta estn hiperactividad, confusin, torpeza, somnolencia y alucinaciones. Se produce hiperplasia gingival en casi 20 % de todos los sujetos durante el tratamiento crnico. Es posible reducir los trastornos gastrointestinales, incluso nusea, vmito, dolor epigstrico y anorexia, mediante ingestin del medicamento con los alimentos o dividido en dosis mas frecuentes. Los efectos endocrinos inhibicin de la descarga de hormona antidiurtica Hiperglucemia y glucosuria tal vez se deban a inhibicin de la secrecin de insulina. La fenilhidantoina incrementa el metabolismo de la vitamina K, y reduce la concentracin de protenas dependientes de esta vitamina que son importantes para el metabolismo normal del Caa+ en el hueso. Entre las reacciones de hipersensibilidad se encuentran erupcin morbiliforme en 2 a 5 % de los pacientes y, a veces, reacciones cutneas ms graves, sndrome de StevensJohnson. Se ha informado lupus eritematoso sistmico y necrosis heptica potencialmente mortal. Entre las reacciones hematolgicas estn neutropenia y leucopenia. Reportes de aplasia eritroctica, agranulocitosis y trombocitopenia. La anemia megaloblstica se atribuye a trastornos de la absorcin del folato y reacciona a la administracin de cido flico. Concentraciones plasmticas del frmaco. Por lo general, se logra control de las convulsiones con concentraciones superiores a 10 (g/ml, en tanto se desarrollan efectos txicos como nistagmo con cifras cercanas a 20 (g/ml. La ataxia es evidente a concentraciones de 30 (g/ml, y el letargo a las de 40 (g/ml. Interacciones farmacolgicas. La administracin concurrente de cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniazida, fenetidina o algunas sulfonamidas puede incrementar la concentracin de fenilhidantoina en plasma. Diversos compuestos, entre ellos sulfisoxazol, salicilicos y tolbutamida, pueden competir por los sitios de fijacin en las protenas plasmticas. El valproato y fenilbutazona reducen tanto la tasa metablica de la fenilhidantoina como su fijacin a protenas plasmticas. La carbamazepina, que puede intensificar el metabolismo de la fenilhidantoina. A la inversa la fenilhidantoina reduce la concentracin de carbamazepina; incrementa la velocidad de depuracin de la teofilina, y cuando se administran de manera simultanea ambos frmacos, se reducen tambin las cifras plasmticas de fenilhidantoina. El fenobarbital disminuye la absorcin oral de fenilhidantoina. El etanol genera efectos

oponentes similares sobre la inactivacin de la fenilhidantoina. Este frmaco intensifica el metabolismo de los corticosteroides, y que puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales. Aplicaciones teraputicas. Epilepsia. La fenilhidantoina es uno de los anticonvulsivos mas utilizados y resulta eficaz contra convulsiones parciales y tonicoclnicas, pero no en las cifras de ausencia. La dosis diaria inicial para adultos es de 5 a 6 mg/kg. El rgimen puede incrementarse a intervalos de una semana de dosificacin baja, pero a intervalos de dos semanas cuando esta pase de 300 mg/da. Rara vez se toleran dosis mayores de 600 mg/da. En nios (4 a 8 mg/kg de peso corporal al da). Otras hidantoinas Mefenilhidantoina. Efectos farmacolgicos y metabolismo. Eleva el umbral convulsivo y es sedante. Se absorbe con rapidez despus de la administracin oral. Aplicaciones teraputicas y toxicidad. La mefenilhidantona apareci en 1945 para el tratamiento de la epilepsia. La vida media del metabolito activo es de casi 95 h. La mefenilhidantona genera ataxia, hiperplasia gingival, malestar gstrico e hirsutismo en menos grado que fenilhidantoina, y menos sedacin que el fenobarbital, es habitual la intoxicacin grave por este compuesto. Entre los efectos adversos estn erupcin morbiliforme, fiebre, linfadenopata, anemia aplstica, leucopenia, pancitopenia, agranulocitosis, hepatotoxicosis, periarteritis nodosa y lupus eritematoso. La dosificacin diaria es de 200 a 600 mg en adultos y de 100 a 400 mg en nios. Etotona. Apareci en 1957, se empleo solo en ocasiones, principalmente como auxiliar de otros frmacos. La dosificacin diaria ordinaria para el adulto es de 2 a 3 g. Divididos, en cuatro a seis dosis. Los efectos adversos frecuentes son erupcin cutnea, malestar gastrointestinal y somnolencia. Se ha informado linfadenopata. La vida media plasmtica es casi de cinco horas. BARBITRICOS ANTICONVULSIVOS Fenobarbital El fenobarbital (Luminal) primer anticonvulsivo orgnico eficaz. Tiene toxicidad relativamente baja. Propiedades anticonvulsivas. La mayor parte de los barbitricos posee propiedades

anticonvulsivas. El fenobarbital ejerce accin anticonvulsiva mxima a dosis inferiores a las requeridas para la hipnosis. Es activo en la mayor parte de las pruebas anticonvulsivas. Mecanismo de accin. El fenobarbital inhibe las convulsiones por la intensificacin de las reacciones al GABA. A concentraciones que exceden a las teraputicas, limita la activacin repetitiva sostenida. Propiedades farmacocinticas. La absorcin oral es completa, lenta en cierto grado; concentraciones plasmticas mximas varias horas despus de administrar una sola dosis. Se fija en una proporcin de 40 a 60 %, y en un grado similar a los tejidos, entre ellos el cerebral. El volumen de distribucin es de casi 0.5 L/kg de peso. La pKa es de 7.3, y hasta 25 % de una dosis se elimina sin cambios mediante excrecin renal dependiente del pH; el resto se inactiva por accin de las enzimas microsomicas hepticas. La vida media plasmtica del fenobarbital es de 100 h en el adulto y ms prolongada en neonatos. Toxicidad. La sedacin, efecto adverso ms frecuente, observado en todos los pacientes, pero se desarrolla tolerancia. Ocurren nistagmo y ataxia con la dosificacin excesiva. En ocasiones produce irritabilidad e hiperactividad en nios, y agitacin y confusin en los sujetos de avanzada edad. En 1 a 2 % de los pacientes, sobreviene una erupcin escarlatiniforme o morbiliforme. Infrecuente la dermatitis exfoliativa. Se ha observado hipoprotrombinemia con hemorragia en los neonatos de mujeres que han recibido fenobarbital durante el embarazo; la vitamina K es eficaz en el tratamiento o la profilaxia. Se produce anemia megaloblstica que reacciona al folato, y osteomalacia que responde a dosis altas de vitamina D. Concentraciones plasmticas del frmaco. Durante el tratamiento prolongado en adultos, la concentracin plasmtica es de 10 (g/ml por dosis diaria de 1 mg/Kg de peso; en nios, el valor es de 5 a 7 (g/ml por 1 mg/Kg de peso. Las relaciones entre concentracin plasmtica y sus efectos adversos varan con el desarrollo de tolerancia. No suele haber sedacin, nistagmo ni ataxia con concentraciones menores de 30 (g/ml durante el tratamiento prolongado. Interacciones farmacolgicas. Las cifras plasmticas se pueden incrementar hasta 40 % durante la administracin concurrente de cido valproico.

Aplicaciones teraputicas. El fenobarbital es eficaz para tratar las convulsiones tonicoclnicas generalizadas y las parciales. La dosis diaria habitual para adultos es de 1 a 5 mg/Kg (60 a 250 mg). La vida media en plasma promedia 100 h, requieren semanas para llegar al estado de meseta. La dosis diaria en nios es de 3 a 5 mg/Kg de peso, que se dividen en dos porciones. Otros barbitricos Mefobarbital. (Mebaral) propiedades farmacolgicas, toxicidad y aplicaciones clnicas del mefobarbital son las mismas que las del fenobarbital. DESOXIBARBITURICOS Primidona La primidona (Mysoline) es eficaz contra las convulsiones parciales y tonicoclnicas. Propiedades anticonvulsivas. La primidona es similar al fenobarbital, es mucho menos potente para antagonizar las convulsiones inducidas por el pentilenotetrazol. Propiedades farmacocinticas. La primidona se absorbe con rapidez y casi por completo despus de administracin oral, concentraciones plasmticas de tres horas despus de la ingestin. La vida media plasmtica es variable entre cinco y 15 horas. L primidona se convierte en dos metabolitos activos, fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA), con vida media de la PEMA en plasma es de 16 h, se acumulan durante el tratamiento prolongado. Casi 40 % se excreta sin cambios por la orina. Toxicidad. Los sntomas mas frecuentes son sedacin, vrtigo, mareos, nuseas, vmitos, ataxia, diplopa y nistagmus. En ocasiones, los efectos adversos son demasiado intensos cuando se inicia la teraputica. Son infrecuentes los efectos adversos graves, se han notificado erupcin morbiliforme, leucopenia, b , lupus eritematoso sistmico y linfadenopata, reacciones psicticas agudas, enfermedad hemorrgica en el neonato, anemia megaloblstica y osteomalacia. Concentraciones plasmticas del frmaco. Durante el tratamiento a largo plazo, las cifras plasmticas de primidona y fenobarbital promedian entre 1 a 2 (g/ml, por dosis diaria de 1 mg/Kg de peso.

Aplicaciones teraputicas. La primidona es de utilidad contra las convulsiones tonicoclnicas generalizadas y contra las convulsiones tanto simples como parciales complejas. Ineficaz contra las crisis de ausencia. La dosificacin diaria para el adulto es de 750 a 1 500 mg, en varias dosis; en nios menores de ocho aos de edad, lo recomendable es 10 a 25 mg/Kg de peso. IMINOESTILBENOS Carbamazepina La carbamazepina (Tegretol). Se ha utilizado desde el decenio de 1960 para tratar la neuralgia del trigmino. En la actualidad, se considera un medicamento primario para las convulsiones parciales y tonicoclnicas. Efectos farmacolgicos. Los efectos de la carbamazepina son similares a los de la fenilhidantoina, la carbamazepina genera reacciones teraputicas en pacientes maniacodepresivos, adems tiene efectos antidiurticos. Mecanismo de accin. Igual que la fenilhidantoina, la carbamazepina limita la activacin repetitiva de potenciales de accin evocados por la despolarizacin sostenida de la medula espinal o las neuronas corticales conservadas in vitro. Este fenmeno aparece mediado por un decremento en la velocidad de recuperacin de los canales del Na+ activados por voltaje, a partir de la inactivacion. Estas acciones se manifiestan con concentraciones dentro de los limites teraputicos del frmaco en el LCR del ser humano. Propiedades farmacocinticas. Son complejas. Dependen de su solubilidad acuosa limitada y de la capacidad de muchos anticonvulsivos. Administrada por va oral, la carbamazepina se absorbe con lentitud y de manera errtica. Suelen observarse cifras plasmticas mximas en plazo de cuatro a ocho horas despus de la ingestin, pero se puede retrasar hasta 24 horas. El medicamento se distribuye con rapidez por todos los tejidos. Ocurre fijacin a protenas plasmticas aproximadamente de 75 %. La metabolizacin produce 10,11-epxido. Este metabolito es tan activo como el compuesto original y sus concentraciones en plasma y cerebro pueden llegar a 50 %. El 10,11-epxido s metaboliza hasta compuestos inactivos, que se excretan por la orina. Durante el tratamiento a largo plazo, la vida media en plasma varia entre 10 y 20 horas.

Toxicidad. La intoxicacin aguda con carbamazepina puede culminar en estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresin respiratoria. Durante el tratamiento prolongado, los efectos adversos ms frecuentes son somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa y visin borrosa. Puede incrementarse la frecuencia de convulsiones, sobre todo en caso de sobre dosificacin. Otros efectos adversos son nuseas, vmito, toxicosis hematolgica grave (anemia aplsica, agranulocitosis) y reacciones de hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopata y esplenomegalia). Una complicacin tarda es la retencin de agua, con disminucin de la osmolaridad y la concentracin del Na+ en plasma, en sujetos geritricos cardipatas. Se desarrolla cierta tolerancia a los efectos neurotxicos, mediante incremento gradual del rgimen de dosificacin o ajuste de la dosis de sostn. Se han informado anomalas hepticas o pancreticas durante el tratamiento. Hay leucopenia leve transitoria en casi 10 % de los enfermos durante el inicio de la teraputica, se ha observado tambin trombocitopenia transitoria. En el 2 % de los sujetos, se presenta leucopenia persistente, que requiere suspender la administracin del frmaco. Concentraciones plasmticas del frmaco. Se han informado cifras teraputicas de 6 a 12 (g/ml. Interacciones farmacolgicas. Fenobarbital, fenilhidantoina y valproato pueden aumentar el metabolismo de la carbamazepina. La administracin de carbamazepina disminuye las concentraciones del valproato, reduce cifra plasmtica como el efecto teraputico del haloperidol. Propoxifeno y eritromicina pueden inhibir el metabolismo de la carbamazepina. Aplicaciones teraputicas. La carbamazepina es de utilidad en convulsiones tonicoclnicas generalizadas y convulsiones parciales tanto simples como parciales complejas. Se deben vigilar las funciones renales y hepticas, y los datos hematolgicos. La carbamazepina fue introducida en la teraputica por Blom, en 1960, y en la actualidad es el compuesto primario en el tratamiento de las neuralgias del trigmino y glosofarngea. Eficaz para mitigar el dolor tabtico. El tratamiento de la epilepsia suele iniciarse a una posologa de 200 mg, que se reparten en dos tomas al da para tornar mnimos los efectos adversos. La dosificacin se incrementa gradualmente hasta un nivel de 600 a 1 200 mg/dia en adultos, y de 20 a 30 mg/Kg de peso en nios. Se recomienda dividir la ingestin diaria en tres o cuatro dosis. El tratamiento de la neuralgia del trigmino suele iniciarse con dosis de 200 mg/da, se puede incrementar de manera gradual, segn se requiera, hasta un nivel de 1 200 mg/da si se tolera bien.

SUCCINIMIDAS Etosuximida Las succinimidas se obtuvieron a partir de medicamentos eficaces menos txicos que oxazolidindionas para el tratamiento de crisis de ausencia. La etosuximida (Zarontin) para tratar epilepsia primaria. Efectos farmacolgicos. La caracterstica mas relevante a dosis no toxicas es la proteccin contra las convulsiones motoras clnicas a dosis no toxicas, la etosuximida no inhibe la extensin tnica de las convulsiones por electrochoque o convulsiones de ignicin o activacin inducida. Mecanismo de accin. La etosuximida reduce las corrientes del Ca2+ de bajo umbral en las neuronas talmicas. A concentraciones clnicas, inhibe la corriente T; reduce sin modificar la dependencia del voltaje de la inactivacion de estado de meseta. La etosuximida no inhibe la activacin repetitiva sostenida ni incrementa las reacciones del GABA a concentraciones clnicas. La etosuximida inhibe las crisis de ausencia. Propiedades farmacocinticas. La absorcin parece ser completa, y ocurren concentraciones plasmticas mximas dentro de las tres horas siguientes a la administracin de una sola dosis oral. No se fija en grado importante a protenas plasmticas. El volumen de distribucin promedia 0.7 L/Kg de peso. Se excreta proporcin del 25 % sin cambios en orina. La restante s metaboliza por accin de las enzimas microsmicas hepticas. El metabolito hidroxietil, constituye cerca de 40 % del frmaco administrado, es inactivo, y se excreta como tal en la orina. La vida media plasmtica es de 40 a 50 horas en el adulto y de cerca de 30 horas en el nio. Toxicidad. Los efectos adversos relacionados con la dosis, los ms frecuentes son manifestaciones gastrointestinales (nuseas, vmito y anorexia) y efectos en el SNC (somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalalgia e hipo). Se genera cierta tolerancia a estos efectos. Se han informado sntomas de tipo parkinsoniano y fotofobia. Han ocurrido inquietud, agitacin, ansiedad, agresividad, incapacidad para concentrarse. Tambin hay urticaria y otras reacciones cutneas, sndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistmico, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia y anemia aplsica. Se han producido varias muertes por depresin de la mdula sea. Aplicaciones teraputicas. La etosuximida es ms eficaz que la trimetadiona contra las

crisis de ausencia . La dosis inicial de 250 mg en nios de 3 a 6 aos de edad, y de 500 mg en los mayores y en adultos, se incrementa en 250 mg a intervalos semanales, hasta que se controlan las convulsiones o sobreviene intoxicacin. En ocasiones, se requiere dosificacin dividida para prevenir la nusea o la somnolencia que conlleva una sola dosis diaria. La dosis de sostn es de 20 mg/Kg de peso al da. Precaucin si la dosis diaria excede de 1 500 mg en adultos o de 750 a 1 000 mg en nios. CIDO VALPROICO El cido valproico (Depakene). descubrieron por casualidad. Las propiedades anticonvulsivas del valproato se

Efectos farmacolgicos. El cido valproico eficaz para inhibir las convulsiones en diversos modelos. Bloquea la extensin tnica de los cuartos traseros, y en los de convulsiones por ignicin o activacin inducida, sin causar intoxicacin. El cido valproico inhibe las convulsiones motoras clnicas. Su eficacia en crisis de ausencia, convulsiones parciales y tonicoclnicas generalizadas. Mecanismo de accin. En neuronas aisladas, el cido valproico a concentraciones teraputicas inhibe la activacin repentina sostenida, inducida por la despolarizacin de las neuronas corticales o de la medula espinal. Accin semejante a las de fenilhidantoina y carbamazepina. El cido valproico no modifica las reacciones neuronales al GABA. Propiedades farmacocinticas. El cido valproico se absorbe con rapidez y por completo despus de la administracin oral. Se observa concentracin plasmtica mxima en plazo de una a cuatro horas. El volumen de distribucin es de unos 0.2 L/Kg de peso. El grado de su fijacin a protenas plasmticas suele ser de 90%, pero la fraccin fija se reduce al incrementarse la concentracin total. Casi no se excreta valproato sin cambios por orina o heces. A dosis teraputicas, la mayor parte del medicamento se convierte en el ster conjugado del cido glucurnico, el resto queda a cargo del metabolismo mitocondrial. La vida media del valproato es de casi 15 horas, pero se reduce en los pacientes que toman otros antiepilpticos. Toxicidad. Los efectos adversos ms frecuentes consisten en sntomas gastrointestinales transitorios, como anorexia, nuseas y vmito, en cerca de 16 % de los pacientes. Los

efectos en el SNC consisten en sedacin, ataxia y temblor; sntomas poco frecuentes. En ocasiones, se observan erupcin, alopecia y estimulacin del apetito. Ocurre aumento de las enzimas hepticas en plasma hasta en 40 % de los enfermos. Una complicacin infrecuente es la hepatitis fulminante, en muchos casos mortal. El examen de patologa revela esteatosis microvesicular, la incidencia de insuficiencia heptica fue de 1:10 000. a disminuido a casi 1:50 000. Concentraciones plasmticas. Es de 30 a 100 (g/ml.

Interacciones farmacolgicas. La interaccin entre valproato y fenobarbital. Las concentraciones plasmticas de este ultimo se incrementa hasta 40 % cuando se administra valproato. Su vida media se prolonga, y se incrementa su excrecin urinaria sin cambios. El valproato puede bloquear tambin el metabolismo de la fenilhidantoina. Aplicaciones teraputicas. En las crisis de ausencia, convulsiones parciales y generalizadas. La dosis inicial suele ser de 15 mg/kg, que se incrementa a intervalos semanales 5 a 10 mg/kg de peso al da, hasta alcanzar una dosis diaria mxima de 60 mg/kg de peso. Debe darse en dosis repartidas cuando la dosificacin total excede de 250 mg. OXAZOLIDINDIONAS Trimetadiona (Tridione) eficaz para tratar las crisis de ausencia. Efectos farmacolgicos. La propiedad anticonvulsiva es protector contra las convulsiones producidas por pentilenotetrazol, es bastante inferior a la fenilhidantoina en su capacidad para modificar el patrn de las convulsiones mximas por electrochoque. Trimetadona s desmetiliza hasta dimetadiona, metabolito; las concentraciones teraputicas libres en suero varan entre 3 y 9 (M. La dimetadiona inhibe las corrientes del Ca2+ del tipo T en neuronas talmicas disociadas, a concentraciones de valor teraputico. Propiedades farmacocinticas. La trimetadiona se absorbe con rapidez en el tubo digestivo; alcanza su concentracin plasmtica mxima despus de una sola dosis en plazo de 0.5 a 2 h. No se fija en grado importante a protenas plasmticas y se distribuye con uniformidad por los tejidos. Dimetadiona se excreta sin cambios por la orina con una vida media de seis a 13 das.

Toxicidad. Los efectos adversos ms frecuentes son sedacin y hemeralopia (visin borrosa bajo luz brillante, o efecto de resplandor). Efectos indeseables menos frecuentes, pero ms graves, son dermatitis exfoliativa y otras erupciones cutneas, discrasias sanguneas, hepatitis y nefrosis. No es infrecuente la neutropenia moderada (20%); han ocurrido pancitopenia fulminante y anemia aplstica, tambin lupus eritematoso y linfadenopata; sndrome miastnico. Concentraciones plasmticas del frmaco. De trimetadiona promedia 0.6 (g/ml dosis diaria de 1 mg/kg de peso. Cifras plasmticas del metabolito activo son 20 veces superiores (12 (g/ml por mg/kg de peso). La cifra plasmtica de dimetadiona suele conservarse por arriba de 700 (g/ml para el control de convulsiones. Aplicaciones teraputicas. La trimetadiona se emplea solo para tratar las crisis de ausencia. A causa de su toxicidad potencial grave, requiere supervisin medica constante, sobre todo durante el primer ao de tratamiento. La dosis diaria habitual es de 900 a 2 400 mg en el adulto y de 20 a 40 mg/kg (300 a 900 mg) en el nio. BENZODIAZEPINAS La principal aplicacin clnica se refiere a sus efectos sedantes y ansiolticos. Utilidad en el tratamiento de las epilepsias. Son muchas benzodiazepinas con propiedades anticonvulsivas, pero solo el Clonazepam (Klonopin) y el clorazepato (Tranxene) para el tratamiento a largo plazo de algunos tipos de convulsiones. Diazepam (Valium) y lorazepam (Ativan) tienen funciones teraputicas del estado epilptico. Propiedades anticonvulsivas. En animales es ms relevante la prevencin de las convulsiones inducidas por pentilentetrazol por las benzodiazepinas. El Clonazepam potente para antagonizar los efectos del pentilentetrazol. Las benzodiazepinas, entre ellas Clonazepam, suprime la amplitud de las convulsiones por ignicin o activacin inducida y las crisis generalizadas causadas por estimulacin de la amgdala, pero no destruyen la descarga anormal en el sitio de estimulacin. Tiene actividad anticonvulsiva en seres humanos con gran variedad de trastornos de este tipo, con excepcin de las convulsiones tonicoclnicas generalizadas. Mecanismo de accin. Los efectos anticonvulsivos de las benzodiazepinas en gran parte de su capacidad para intensificar los incrementos inducidos por el GABA en la conductancia del Cl-. A concentraciones de importancia teraputica, el diazepam y otras benzodiazepinas activas potencian los efectos inhibidores.

A concentraciones mas altas, el diazepam y otras benzodiazepinas pueden reducir la activacin sostenida de alta frecuencia de las neuronas, un efecto semejante a las acciones de fenilhidantoina, carbamazepina y valproato. Propiedades farmacocinticas. Las benzodiazepinas se absorben bien por va oral, y las cifras plasmticas mximas en plazo de una a cuatro horas. 1). Se logran pronto efectos centrales, pero se disipan con rapidez conforme los frmacos pasan a otros tejidos. El diazepam se redistribuye con especial rapidez, con una semirredistribucin cercana a una hora. El grado de fijacin de las benzodiazepinas a protenas plasmticas se correlaciona con su solubilidad en lpidos, y varia entre 99 % en el caso del diazepam, y 85 % en el del clonazepam. El metabolito principal del diazepam, N-desmetildiazepam, menos activo que el original. La vida media del diazepam en plasma es de uno a dos das. La vida media del Clonazepam en plasma es de casi un da. El lorazepam, su vida media en plasma es de casi 14 horas. Toxicidad. La intoxicacin aguda por benzodiazepinas es infrecuente, con la posologa clnica. Ejemplo, ingestin oral de hasta 60 mg (nios pequeos) o de 100 mg (adultos) de clonazepam sin secuelas permanentes; el tratamiento consiste en lavado gstrico y medidas de sostn. Los principales efectos adversos del tratamiento oral a largo plazo con Clonazepam son somnolencia y letargo. Se genera en 50 % de los pacientes al inicio del tratamiento, pero tiende a desaparecer con la administracin continua. Otros efectos adversos son hipotona, disartria y mareos. Puede ocurrir problemas con trastornos de la conducta, sobre todo en nios, que consisten en agresividad, hiperactividad, irritabilidad y dificultad para concentrarse. A veces, se exacerban las convulsiones, y puede desencadenarse estado epilptico si la medicacin se interrumpe de manera repentina. Concentraciones plasmticas del frmaco. Clonazepam varan entre 5 y 70 (g/ml. las cifras plasmticas eficaces del

Aplicaciones teraputicas. El Clonazepam es de utilidad para tratar las crisis de ausencia, convulsiones mioclnicas en nios. Suele desarrollarse tolerancia a sus efectos anticonvulsivos despus de uno a seis meses de administracin. Dosificacin inicial para el adulto no debe pasar de 1.5 mg al da, y de 0.01 a 0.03 mg/kg de peso al da en nios. La dosificacin se puede incrementar cada tres das en cantidades de 0.25 a 0.5 mg al da en nios y de 0.5 a 1 mg al da en adultos. La dosis mxima recomendada es de 20 mg al da en adultos y de 0.2 mg/kg de peso al da en nios.

En la actualidad el diazepam es el medicamento preferido para el tratamiento del estado epilptico. Contra el estado epilptico, se administra diazepam por va intravenosa a una velocidad no mayor de 5 mg/min. Dosis usual para el adulto es de 5 a 10 mg, puede repetirse a intervalos de 10 a 15 min., hasta alcanzar una dosis mxima de 20 mg. Se repite en plazo de dos a cuatro horas, no deben darse mas de 100 mg durante un periodo de 24 horas. El clorazepato resulta eficaz para tratar las convulsiones parciales. La dosis mxima inicial es de 22.5 mg/da divididos en tres partes para el adulto, y de 15 mg/da divididos en dos dosis en nios. Las dosis diarias deben aumentarse en no ms de 7.5 mg durante cualquier semana determinada. La dosis mxima recomendada es de 90 mg/da para el adulto y de 60 mg/da para nios. No se recomienda el clorazepato en menores de nueve aos de edad. OTROS FRMACOS ANTICONVULSIVOS Gabapentina La Gabapentina (Neurontin) para tratamiento de las convulsiones parciales, con generalizacin secundaria o sin ella. Efectos farmacolgicos y mecanismos de accin. Bloquea convulsiones clnicas inducidas por el pentilentetrazol. Su eficacia es paralela a la del cido vaproico. La Gabapentina parece actuar por un mecanismo nuevo; incrementa la descarga de GABA mediante un proceso aun no identificado. Farmacocintica. Se absorbe bien por va oral y no s metaboliza en el ser humano. Se excreta sin cambios por la orina. Su vida media es de cinco a nueve horas. El uso concurrente de gabapentina no afecta las concentraciones plasmticas de fenilhidantoina, carbamazepina, fenobarbital o valproato. Aplicaciones teraputicas. Estudios doble ciego en pacientes con convulsiones parciales refractarias, manifestaron que la adiccin de gabapentina a otros frmacos anticonvulsivos daba resultados superiores al placebo. La disminucin de las convulsiones inducida por la gabapentina fue de casi 27 %, en comparacin con 12 % en el caso del placebo. La Gabapentina suele ser eficaz a dosis de 900 a 1 800 mg al da repartidos en tres tomas. El tratamiento inicia con una dosificacin baja (300 mg una vez el primer da), que se incrementa todos los das 300 mg hasta que se llega a la dosificacin eficaz.

Toxicidad. Los efectos adversos ms frecuentes son somnolencia, mareos, ataxia y fatiga. Suelen ser de leves a moderados, y desaparecen en plazo de dos semanas. Lamotrigina La lamotrigina (Lamictal) derivado de feniltriazina, para tratar convulsiones parciales en adultos cuando se utiliza combinado con otros frmacos. Efectos farmacolgicos y mecanismos de accin. La lamotrigina inhibe la extensin tnica, bloquea la activacin repetida sostenida inducida por la despolarizacin de las neuronas de la medula espinal in vitro, accin compatible con el bloqueo de los canales de Na+. Farmacocintica. La lamotrigina se absorbe por completo desde el tubo digestivo, y s metaboliza por glucuronidacin. La vida media plasmtica de una sola dosis es de cadi 24 horas. El empleo simultaneo de fenilhidantoina, carbamazepina, fenobarbital o prednisona reduce la vida media de la lamotrigina hasta cerca de 15 horas. Aplicaciones teraputicas. Ensayos doble ciego de sujetos con convulsiones parciales refractarias. Cerca de 25 % de los pacientes tratados con lamotrigina tuvo un decremento de por lo menos 50 % en la frecuencia de convulsiones. Los estudios preliminares de lamotrigina pueden ser eficaces en las crisis de ausencia. En pacientes que han estado tomando un anticonvulsivo inductor de las enzimas hepticas (como carbamazepina, fenilhidantoina, fenobarbital o primidona, pero no valproato) la lamotrigina debe darse al principio a dosis de 50 mg/da durante dos semanas. A continuacin, la dosis se incrementa a 50 mg dos veces al da, por otras dos semanas y, por ultimo, se efectan incrementos de 100 mg/da, cada semana, hasta alcanzar una dosificacin de sostn de 300 a 500 mg/da, repartida en dos dosis. En los pacientes que toman valproato adems de un frmaco anticonvulsivo inductor de enzimas, la dosis inicial debe ser de 25 mg cada tercer da durante dos semanas, seguida de un incremento a 25 mg/da, durante dos semanas; a continuacin, la dosis se puede aumentar 25 a 50 mg/da cada una a dos semanas, hasta alcanzar un rgimen de sostn de 100 a 150 mg/da, divididos en dos dosis. (-Vinil GABA l (-vinil GABA (GVG: vigabatrina; Sabril), primer anticonvulsivo. La finalidad era incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA mediante bloqueo irreversible de la

enzima degradadora, GABA transaminasa. El frmaco inhibe tanto la extensin tnica, como las convulsiones por ignicin o activacin inducida. El GVG es eficaz contra las convulsiones parciales y generalizadas de manera secundaria. Los principales efectos adversos son trastornos psiquitricos, entre ellos depresin y psicosis. Acetazolamida La acetazolamida, prototipo de inhibidores de la anhidrasa carbnica. En ocasiones es eficaz contra las crisis de ausencia, su utilidad se ve limitada por el desarrollo rpido de tolerancia. Felbamato El felbamato (Felbatol) es un dicarbamato, para tratar las convulsiones parciales. Las concentraciones de importancia clnica, inhiben las reacciones evocadas por NMDA, y potencian las evocadas por el GABA en registros de voltaje. El felbamato era til contra las convulsiones en pacientes con sndrome de LennoxGastaut. Dicho sndrome es un trastorno de la infancia que se caracteriza por tipos mltiples de convulsiones, retraso mental y estado refractario a la medicacin anticonvulsiva. PRINCIPIOS GENERALES Y ELECCIN DE FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS l diagnstico y el tratamiento oportuno de los trastornos convulsivos con un solo medicamento ofrece probabilidades de lograr periodos prolongados libres de convulsiones, con el riesgo mas bajo de intoxicacin. Identificar la causa de la epilepsia, con el fin de descubrir una lesin corregible, ya sea estructural o metablica. La finalidad del tratamiento ser conservar al paciente libre de convulsiones sin alterar sus funciones normales. La medicacin debe iniciarse con un solo frmaco. se valoraran resultados iniciales. La dosis se incrementa segn lo requieran el control de las convulsiones o las limitaciones de la toxicidad, mediante vigilancia de las concentraciones plasmticas. Si un solo compuesto no brinda control de las convulsiones en la dosificacin mxima tolerada, debe efectuarse sustitucin por otro medicamento. Al interrumpir una medicacin, la dosificacin ha de reducirse siempre de manera gradual para abatir el riesgo de desencadenar estado epilptico. La frecuencia y gravedad de la intoxicacin se reduce al evitar los regmenes de dos o ms medicamentos (en particular quienes

presentan mas de un tipo de problema convulsivo) no se controlan de manera adecuada si no se emplean simultneamente dos o ms anticonvulsivos. Es apropiado efectuar vigilancia a largo plazo, con exmenes neurolgicos y posiblemente EEG y estudios imagenolgicos. La eficacia del tratamiento es la regularidad de la medicacin. Duracin del tratamiento. En un estudio prospectivo, el tratamiento de sujetos con crisis convulsivas generalizadas o parciales se interrumpi despus de dos aos de ausencia de las convulsiones; se incluyo solo a pacientes tratados con un solo frmaco (fenilhidantoina, carbamazepina o valproato). La tasa global de recadas (en plazo de tres aos) fue de casi 33 %. Estos resultados son alentadores, aun es imposible ofrecer guas bsicas claras en quienes se pueden interrumpir el tratamiento. Estas decisiones se toman considerando el caso particular. Si se decide suspender la administracin de los anticonvulsivos, debe efectuarse de manera gradual durante un periodo de meses. Se incrementa el riesgo de estado epilptico al detener de manera repentina el tratamiento. Convulsiones tonicoclnicas parciales y generalizadas de manera secundaria, de tipos simple y complejo. La carbamazepina y la fenilhidantoina fueron los compuestos ms eficaces en el tratamiento de convulsiones tonicoclnicas parciales o generalizadas con un solo frmaco. Con los cuatro frmacos se relacionaron disminucin de la libido e impotencia (carbamazepina, 13 %; fenobarbital, 16 %; fenilhidantoina, 11 %; y primidona, 22 %. Crisis de ausencia. La etosuximida y valproato son tiles para tratar las crisis de ausencia. Pueden quedar libres de crisis de este tipo entre 50 y 75 % de los pacientes con diagnostico reciente. En caso de existir convulsiones tonicoclnicas o de surgir durante el tratamiento, el medicamento de primera eleccin ser el valproato. Convulsiones mioclnicas. El cido valproico es el frmaco preferido para tratar las convulsiones mioclnicas del sndrome de epilepsia juvenil. Convulsiones febriles. Una proporcin de 2 a 4 % de los nios presenta una crisis convulsiva relacionada con una enfermedad febril. Solo 2 a 3 % se vuelven epilpticos en los aos ulteriores. Diversos factores se relacionan con el mayor riesgo de desarrollar epilepsia: trastorno neurolgico preexistente o retraso del desarrollo, antecedentes familiares de epilepsia o crisis convulsiva febril complicada (es decir, la que duro mas de 15 min). Presentes todos estos factores el riesgo ser de solo 10 %.

La preocupacin relacionada con el mayor riesgo de que se desarrolle epilepsia, u otras secuelas neurolgicas hizo que muchos mdicos prescribieran frmacos anticonvulsivos de manera profilctica despus de una crisis convulsiva febril. El diazepam administrado por va rectal en el momento de la crisis febril puede prevenir las convulsiones recurrentes. Convulsiones en lactantes y nios pequeos. Los espasmos mioclnicos infantiles con hipsarritmia son resistentes a los anticonvulsivos ordinarios; los medicamentos ms adecuados son corticotropina o adrenocorticosteroides. Se han empleado con buenos resultados cido valproico, clonazepam. La fenilhidantoina carece de eficacia y puede causar inquietud e hiperactividad en nios pequeos. Profilaxis de la epilepsia parcial. Se manifiestan diversas formas de epilepsia parcial meses o aos despus de la produccin de una lesin cerebral.ia La lesin traumtica del cerebro es la causa mas frecuente. A consecuencia de lesin de la corteza producida por accidente vascular cerebral. Estado epilptico y otras urgencias convulsivas. El estado epilptico es una urgencia neurolgica. Su mortalidad varia entre 3 y 35 %. La finalidad del tratamiento es la terminacin rpida de la actividad convulsiva clnica y elctrica; cuando ms se retrase el tratamiento de la crisis de estado epilptico, tanto ms difcil ser controlarlo y ms probable que ocurra lesin cerebral permanente. Importancia critica en el tratamiento es un plan bien definido, con administracin inmediata de frmacos eficaces, a dosis adecuadas, y atencin de la hipoventilacin e hipotensin. Los frmacos deben darse solo por va intravenosa; til la teraputica rectal con diazepam o paraldehdo. Se ha demostrado la eficacia de diversos frmacos para tratar el estado epilptico; 1) Las benzodiazepinas son potentes y eficaces en la teraputica inicial del estado epilptico. Diazepam y lorazepam. El diazepam 0.2 mg/kg de peso en el adulto) entra pronto en el cerebro y detiene rpidamente las convulsiones. Debe administrarse un frmaco de accin mas prolongada, como fenilhidantoina (15 a 20 mg/kg de peso en adultos), para suprimir las convulsiones recurrentes. Otra opcin es utilizar lorazepam (0.1 mg/kg de peso), por su accin ms duradera. 2) La fenilhidantoina intravenosa (15 a 20 mg/kg de peso) permite tratar pacientes en estado epilptico y 3) El fenobarbital intravenoso (20 mg/kg de peso en el adulto) eficaz para tratar el estado epilptico. En la asistencia del estado epilptico, tiene importancia critica en el cuidado adecuado de la respiracin y circulacin, el tratamiento farmacolgico inmediato. Tratamiento anticonvulsivo y embarazo. Las tasas de nios nacidos muertos y de

mortalidad infantil son mas altas en las madres epilpticas. Los hijos de mujeres con epilepsia que recibieron medicacin anticonvulsiva durante los primeros meses del embarazo tienen mayor incidencia de diversos defectos del nacimiento. Los anticonvulsivos son la causa 1) Concentracin mas alta en el plasma de madres de nios malformados 2) Tasas mas bajas de malformacin en hijos de epilpticas tratadas, en comparacin con aquellas que recibieron tratamiento anticonvulsivo, y 3 ) Tasas mas altas de malformaciones en los descendientes expuestos durante la vida intrauterina a combinaciones de frmacos. Se ha relacionado a la espina bfida con el consumo materno de valproato, y el riesgo de defecto del tubo neural. Las malformaciones relacionadas con el uso de carbamazepina durante el embarazo con defectos craneofaciales, hipoplasia de las uas de los dedos y retraso del desarrollo. CAPITULO 21 FRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LA MIGRAA Un problema en la farmacoterapia de la migraa o jaqueca ha sido la falta de normas para el tratamiento. Se han identificado frmacos antimigraosos eficaces, pero es difcil saber cual ser su eficacia en un individuo determinado. El mdico no tiene mas opcin que individualizar para cada caso los tratamientos contra este trastorno. Se describe un criterio escalonado. Se recomiendan analgsicos leves y en combinacin para personas con cefalalgias pulstiles leves ocasionales. En muchos casos unilaterales, tiene un efecto negativo en el desempeo del individuo. Se requieren criterios profilcticos contra la migraa cuando las cefalalgias se vuelven intensas y tienen un efecto negativo en la vida del sujeto. La migraa, llamada tambin jaqueca, molestias mas frecuentes en el ser humano, y la ms comn en los pacientes atendidos por neurlogos. En un gran porcentaje de dolor de cabeza se diagnosticar migraa, en un 10 a 20% es sorprendentemente limitado l numero de frmacos eficaces para su tratamiento agudo. La migraa es un sndrome neurolgico especifico que tiene gran variedad de manifestaciones. Al nivel ms bsico, la migraa sin aura se puede describir como una cefalalgia pulstil (casi siempre unilateral) con nusea concurrente. Se produce una fase premonitoria que puede durar hasta 24 h antes de que aparezca la cefalalgia, y puede consistir en cambios de humor y apetito. La propia cefalalgia suele acompaarse de fotofobia, hiperacusia, poliuria, diarrea o una combinacin. La crisis de migraa suele durar entre horas y das, seguido de intervalos prolongados libres de dolor. La frecuencia de la cefalalgia es variable en extremo, pero suele aparecer entre una y dos veces por ao, y una y cuatro veces por mes. Las crisis pueden ir precedidas, adems por

un fenmeno neurolgico focal denominado aura, alteracin visual, que puede incluir cambios sensoriales motores o de ambos tipos. Cuadro 21-1 Subtipos clnicos de la migraa (definidos por la International headache Society) Migraa sin aura (migraa comn) Migraa con aura (migraa clsica) Migraa con aura tpica Migraa con aura prolongada Migraa hemipljica familiar Migraa basilar Aura de migraa sin cefalalgia Migraa con aura de inicio agudo Migraa oftalmopljica Migraa retiniana TEORA DE LA PATOLOGA DE LA MIGRAA La migraa se puede tratar por medios farmacolgicos mediante un programa intensivo, profilctico o combinado. En la eleccin del mtodo, se deben considerar diversos factores como frecuencia y gravedad de la cefalalgia, edad del paciente, antecedentes de reaccin a las medicaciones, contraindicaciones y efectos adversos potenciales. Valorar la presencia de otros tipos de cefalalgia (ejemplo, contraccin muscular, cefalalgia en racimos), para establecer el criterio teraputico optimo. La seleccin del mtodo teraputico apropiado debe basarse en una valoracin detallada de la frecuencia y gravedad de la migraa. Algunos factores desencadenantes pueden inducir o exacerbarla. Estos factores varan entre los individuos, los factores desencadenantes, como consumo de alcohol o ciertos alimentos. (cuadro 21-2 y 21-3) Cuadro 21-2 Consejo general para los pacientes con respecto al tratamiento de la migraa Identificar, y a continuacin evitar, factores desencadenantes como: Alcohol (ejemplo, vino tinto) Alimentos (ejemplo, chocolates, algunos quesos) Patrones irregulares del sueo Cambios agudos en los niveles de estrs Intento para tratar los cambios ambientales:

Cambios de la zona horaria Grandes altitudes Cambios en la presin baromtrica Valorar las relaciones con el ciclo menstrual Cuadro 21-3 Criterio escalonado para la farmacoterapia de la migraa Etapa de la Caractersticas medidas teraputicas migraa Leve cefalalgias pulstiles Analgsicos leves ocasionales Analgsicos en comNo hay tratamiento binacin importantes del funcion- Antiemticos segn amiento la gravedad Moderada Cefalalgias moderadas Analgsicos en como graves binacin Algn trastorno del Alcaloides del cornefuncionamiento zuelo del centeno o Nuseas frecuentes sumatriptn Antiemticos Grave Mas de 3 crisis de Alcaloides del cornecefalalgia grave al mes zuelo del centeno o Trastorno funcional sumatriptn importante Medicaciones Nuseas o vmito notaprofilcticas bles Antiemticos Migraa leve Tras el interrogatorio directo, individuos admiten presentar cefalalgias pulstiles ocasionales, por lo general unilateral, que ocurre con poca frecuencia, menos de una vez al mes. El dolor es de intensidad leve o moderada, y la cefalalgia dura entre cuatro y ocho horas; a menudo hay tambin nauseas. Pueden proseguir las actividades diarias normales, pero el individuo suele sentirse incapacitado en cierto grado; los pacientes nunca acuden al mdico s automedican. Analgsicos leves. Por lo general, las crisis de migraa se puede tratar simplemente con analgsicos leves como cido acetilsaliclico o acetaminofn (cuadro 21-4) Cuadro 21-4 Frmacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraa de leve a moderada

Frmacos Posologa cido acetilsaliclico 650 mg cada 4 horas Acetaminofn 650 mg cada 4 horas Ibuprofeno 400 a 800 mg 3 veces al da Indometacina 50 mg 3 veces al da Naproxeno sdico 550 mg y, a continuacin, 275 mg cada 6 a 8 horas (1.375g como mximo al da) Isometepteno, 65 mg con Dos caps al principio, seguida de acetaminofn, 325 mg y una caps cada hora (5 caps como dicloralfenazona, 100 mg mximo) cido acetilsaliclico, Un comprimido c/4 h (mximo, 650 mg, con butalbital, seis comprimidos) 50 mg cido acetilsaliclico, 300 uno o dos comprimidos c/4h mg, con cafena, 50 mg, (mximo, seis comprimidos) y butalbital, 50 mg Acetaminofn, 325 mg, uno o dos comprimidos c/4 h con butalbital, 50 mg (mximo, seis comprimidos) Son tambin eficaces otros antiinflamatorios no esteroides (ejemplo ibuprofeno, indometazina, naproxeno). Los analgsicos leves deben tomarse al primer signo de crisis aguda, y luego cada cuatro horas hasta que se alivie por completo el dolor. Analgsicos en combinacin. Rara vez los analgsicos leves alivian por completo el dolor de las crisis ms moderadas. Cada preparado contiene una combinacin de cido acetilsaliclico o Acetaminofn con un vasoconstrictor leve (ejemplo isometepteno) o un sedante (ejemplo, butalbital). El isometepteno posee propiedades ( y (adrenrgicas. Estn contraindicadas en pacientes con glaucoma, lo mismo que en casos graves de enfermedad renal, hipertensin, cardiopata orgnica y enfermedad heptica, y en administracin concurrente con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). Antiemticos. Empleados con poca frecuencia en el tratamiento asintomtico de la migraa. Como la nusea es un componente esencial para el diagnstico de migraa. En la nusea moderada o grave, estn indicados antiemticos como proclorperazina, prometazina o metoclopramida. Migraa moderada Los individuos se quejan de cefalalgias pulstiles, por lo general unilaterales, que se

producen a intervalos regulares (mas de una vez al mes). El dolor es de intensidad moderada o grave, y la crisis suele durar mas de cuatro horas, pero puede prolongarse durante mas de 24 h. A menudo hay nusea, y en ocasiones sobreviene vmito. El individuo se siente moderadamente incapacitado. Solicita ayuda mdica para resolver el problema. (cuadro 21-5) Cuadro 21-5 Frmacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraa de moderada a grave Frmaco Dosificacin Ergotamina, 1 mg, mas 1 o 2 comprimidos al principio, cafena, 100 mg (comp.) y luego 1 c/30min (mximo, 6 Ergotamina, 2 mg, mas comprimidos al da y 10 por sem) Cafena, 100 mg (sups) o bien, un supositorio al principio y otro 1 h despus (mximo 2 por crisis y cinco por semana) Ergotamina 1 comprimido sublingual de 2 mg Al principio, y luego c/30min (mximo, 3 al da o 5 a la sem) Dihidroergotamina 1 mg por va IM o IV al principio Y luego cada hora (mximo, 2 Mg por va IV o 3 mg por va IM Al da, o bien, 6 mg por sem) Sumatriptn 6 mg por va subcutnea al principio (puede repetirse una vez en 24 h), o 25 a 100 mg por va oral Migraa grave Los individuos se quejan de crisis de cefalalgia pulstil, casi siempre unilateral, que se repiten a menudo (mas de 3 veces al mes). El dolor es de intensidad moderada o grave, y la cefalalgia suele durar mas de 12 h. Es comn la nusea, y en ocasiones sobreviene vmito. No puede proseguirse las actividades cotidianas normales. No necesitan recibir tratamiento tanto intensivos como profilcticos. FRMACOS USADOS PARA EL TRATAMIENTO AGUDO DE LAS FORMAS MODERADA Y GRAVE DE MIGRAA Cornezuelo del centeno y sus alcaloides

Desde hace mas de 2 000 aos, se conoce el efecto del cornezuelo del centeno, empleada como agente estimulante del tero, hace casi 400 aos. Origen. La ergotina es el extracto del cornezuelo, un hongo (Claviceps purprea). Diversos insectos o el viento transportan las esporas hacia los ovarios del centeno joven, sitio en que germinan, convirtindose en filamentos hifales. Penetran en la profundidad del ovario del centeno, se forma un tejido denso, el cual consume gradualmente toda la sustancia del grano, y se endurece para convertirse en un cuerpo purpreo incurvado denominado esclerotio. Fuente de los alcaloides del cornezuelo del centeno. Propiedades qumicas. Todos los alcaloides del cornezuelo del centeno pueden considerarse dervidados del compuesto tetracclico 6-metilergolina. Los alcaloides naturales de inters teraputico son derivados amdicos del cido dlisrgico Cuadro 21-6 Alcaloides del cornezuelo del centeno naturales y semisintticos A. Alcaloides amnicos y sus congeneres cido d-lisrgico cido d-isolisrgico Dietilamida del cido d-lisrgico (LSD) Ergonovina (ergometrina) Metilergonovina Metisergida Lisurida Lisergol Lergotrilo Metergolina B. Alcaloides aminocidos Ergotamina Ergosina Ergostina Grupo de la ergotoxina: Ergocornina Ergocristina (-ergocriptina (-ergocriptina Bromocriptina

Stoll obtuvo en 1920 el primer alcaloide puro del cornezuelo del centeno, la ergotamina. En 1932 Moir encontr utilidad para el tero ergonovina (ergometrina). Propiedades farmacolgicas generales. Los efectos farmacolgicos de los alcaloides del cornezuelo del centeno son variados y complejos; algunos carecen de interrelacin, y otros son incluso antagonistas entre s. Efectos de la ergotamina en el aparato cardiovascular, por ejemplo, se debe a vasoconstriccin perifrica, depresin de los centros vasomotores y bloqueo adrenrgico perifrico simultneos. En general, los efectos de todos estos alcaloides parecen deberse a su accin como agonistas o antagonistas parciales a nivel de los receptores adrenrgicos, dopaminrgicos y triptaminrgicos. El espectro del efecto depende del tipo de frmaco, dosificacin, especie, tejido y condiciones experimentales o fisiolgicas; 1) Los efectos agonistas son manifiestos solo a concentraciones que son mas bajas que las requeridas para observar antagonismo, no siempre sucede as (ejemplo, la actividad de la metisergida en los vasos sanguneos cerebrales); 2) Los efectos de los agonistas completos (ejemplo, la noradrenalina) suelen incrementarse a causa de las concentraciones bajas de alcaloides del cornezuelo del centeno, (ejemplo, la accin de la ergonavina en las arteriolas). En general, los derivados pequeos de amidas del cido lisrgico son antagonistas potentes y relativamente selectivos de la 5-HT Aparato cardiovascular. La ergotamina, los otros alcaloides aminocidos naturales y los derivados dihidrogenados ejercen acciones complejas en el aparato cardiovascular. Los alcaloides aminocidos naturales, la ergotamina, producen constriccin tanto de arterias como de venas. La dihidroergotamina conserva una actividad vasoconstrictora mucho ms eficaz en los vasos de capacitancia que en los de resistencia. Esta propiedad es la base de su utilidad en el tratamiento de la hipotensin postural. A las concentraciones plasmticas ms altas que se logran con la administracin intravenosa, tanto ergotamina como dihidroergotamina generan un incremento rpido de la presin arterial que se disipa en unas cuantas horas. Con excepcin del cerebro, el incremento prolongado de la resistencia vascular conlleva disminucin del flujo sanguneo hacia diversos rganos. Los alcaloides amnicos pueden tambin aumentar levemente la presin arterial y disminuir el flujo sanguneo en las extremidades cuando se administran a dosis teraputicas. Propiedades farmacolgicas de los alcaloides del cornezuelo del centeno relacionadas con el tratamiento de la migraa. Agentes teraputicos de primera eleccin para el alivio agudo de la migraa moderada o grave. Estos alcaloides son frmacos no selectivos,

pues interactan con gran numero de receptores de neurotransmisores. No se ha observado alguna actividad de la adenilil ciclasa con los agentes profilcticos contra la jaqueca, como metisergida amitriptilina, propanolol o verapamil. Efectos vasculares de los alcaloides del cornezuelo del centeno. Ha sido difcil atribuir los efectos vasculares de los frmacos antimigraosos a un subtipo especifico de receptor 5-HT1. Los efectos que disminuyen la amplitud de las pulsaciones (ejemplo, presin digital en la cartida) disminuyen la intensidad de la cefalalgia, y ocurre una disminucin paralela de la pulsacin arterial cuando la ergotamina genera alivio del dolor. Adems de reducir el flujo sanguneo extracraneal, la ergotamina puede disminuir la hiperperfusin de las regiones irrigadas por la arteria basilar, sin disminuir el flujo cerebral hemisfrico. Absorcin, destino y eliminacin. Las propiedades farmacocinticas de los alcaloides del cornezuelo del centeno. Por si sola, la administracin oral de ergotamina da por resultado concentraciones generales imperceptibles del frmaco, a causa de su metabolismo extenso de primer paso. La biodisponibilidad despus de la administracin sublingual es tambin deficiente, y en muchos casos insuficiente para las finalidades teraputicas.. La biodisponibilidad despus de administracin de supositorios rectales, es mayor, y se pueden lograr concentraciones plasmticas de ergotamina de hasta 400 pg/ml o ms despus de 2 mg lo que contrasta con las concentraciones plasmticas mximas de ~ 20 pg/ml en plasma, 70 min. Despus de una dosis oral de 2 mg. La ergotamina s metaboliza en el hgado, y 90 % de su metabolitos se excretan por la bilis. En orina y heces, se encuentran indicios sin metabolizar. La ergotamina genera vasoconstriccin que persiste durante 24 h o mas, a pesar de su vida media plasmtica de apenas dos horas. Aplicacin en el tratamiento de la migraa. El uso de alcaloides del cornezuelo del centeno debe restringirse a pacientes que tienen crisis frecuentes de migraa moderada o graves pero poco frecuentes, se pueden administrar por va oral, sublingual, rectal, intramuscular, intravenosa o por inhalacin. Debe aconsejarse al paciente que tome tan pronto como le sea posible despus de iniciarse la cefalalgia. La absorcin gastrointestinal de alcaloides del cornezuelo del centeno es errtica, lo cual explicara las grandes variaciones en la reaccin. Como coadministracin de cafena incrementa la absorcin intestinal de la ergotamina. Se cuenta con diversos preparados de los alcaloides del cornezuelo del centeno, la mayor parte de los cuales contienen ingredientes adicionales, como cafena, derivados de barbitricos o ambas cosas. En preparados de ergotamina, se debe tomar una dosis de 1 a 2 mg al principio de la

cefalalgia, a lo que seguiran hasta cuatro comprimidos adicionales de 1 mg, tomados a intervalos de 30 min. El paciente no debe tomar mas de 10 mg de ergotamina por semana. La administracin de dosis mayores de 1 mg al da puede causar vasospasmo perifrico y, en casos infrecuentes, efectos adversos graves, como gangrena. Se ha recomendado por va intravenosa para tratar la migraa grave. Efectos adversos toxicidad. Se producen nuseas y vmito en casi 10 % de los pacientes despus de la administracin oral de ergotamina, casi se duplica despus de la aplicacin parenteral; el frmaco tiene efecto directo en los centros emticos del SNC. Este efecto adverso es un problema, puesto que la nusea, y en ocasiones el vmito, son parte de la sintomatologa de las cefalalgias jaquecosas. Es frecuente la debilidad de las piernas, y pueden ocurrir dolores musculares, a veces intensos, en extremidades. Adormecimiento y hormigueo de los dedos de manos y pies. Se han observado tambin opresin precordial y dolor sugerente de angina de pecho, taquicardia o bradicardia transitorias, al parecer como resultado de vasospasmo coronario inducido por la ergotamina. Reporte por lo menos un caso de muerte repentina. Pueden ocurrir edema localizado y prurito. En caso de intoxicacin aguda o crnica (ergotamina) el tratamiento consiste en supresin completa del frmaco que esta causando el problema y aplicar medidas sintomticas. Contraindicaciones. Los alcaloides del cornezuelo del centeno estn contraindicados en mujeres embarazadas o que podran estarlo, puesto que puede daar al feto. En pacientes con enfermedad vascular perifrica, cardiopata coronaria, hipertensin, trastornos de las funciones hepticas o renal, y sepsis. No deben tomarse dentro de las 24 h que siguen a la administracin de sumatriptn. Tambin en caso de migraa complicada. Sumatriptn Propiedades farmacolgicas. Selectividad a nivel de los sitos de fijacin en los receptores de neurotransmisores. A diferencia de alcaloides del cornezuelo del centeno los efectos farmacolgicos del sumatriptn parecen limitarse a la familia de receptores 5-HT1. El sumatriptn es ms selectivo que la dihidroergotamina, es inactivo en los receptores (1 y (2-adrenrgicos, (-adrenrgicos, de dopamina, muscarnicos Colinrgicos y de benzodiazepinas. Las observaciones clnicas sugieren el siguiente orden de potencia en el tratamiento de la migraa: dihidroergotamina ( ergotamina > sumatriptn. Inhibicin de la descarga de neurotransmisores. El sumatriptn inhibe las

contracciones de la vena safena del perro mediadas por va neural. En la vena safena humana se observo que el receptor presinptico inhibidor de la 5-HT situado en las neuronas simpticas manifiesta caractersticas farmacolgicas muy semejantes a las de los receptores tanto 5-HT1B como 5-HT1D; otro estudio se observ que 5-HT y sumatriptn tenan la misma eficacia para inhibir la descarga inducida de 5-HT radiomarcada. Es concebible que los agonistas de los receptores 5-HT1 bloqueen la descarga de neurotransmisores proinflamatorios a nivel de la terminacin nerviosa en el espacio perivascular. La ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptn bloquean el desarrollo de extravasacin plasmtica neurogena en la duramadre que ocurre despus de la despolarizacin de los axones perivasculares tras la inyeccin de capsaicina o la estimulacin elctrica unilateral del nervio trigmino. La capacidad de los agonistas potentes de los receptores 5-HT1 para inhibir la descarga endgena de transmisor en el espacio perivascular podra explicar su eficacia en el tratamiento agudo de la migraa. Absorcin, destino y eliminacin. Cuando se da por va subcutnea, el sumatriptn alcanza su concentracin plasmtica mxima en cerca de 12 minutos. Despus de la administracin oral, se produce concentraciones plasmticas mximas despus de unas dos horas. La biodisponibilidad por va subcutnea se acerca a 97 % en tanto que la consecutiva a administracin oral es solo de 14 %. La fijacin a protenas se aproxima a un nivel de 14 a 21 %. La semieliminacin terminal es de casi dos horas. Su metabolito se excreta por la orina. Efectos adversos. En general, solo se observan efectos adversos menores con el sumatriptn en el tratamiento agudo de la migraa, aunque hasta 83 % de los pacientes presentan por lo menos un efecto adverso despus de la inyeccin subcutnea del frmaco. La mayora informa dolor leve, picazn o ardor en el sitio de inyeccin que duran hasta 30s. Tambin sensacin de pesadez o presin en la cabeza y otras partes del cuerpo, sensacin de calor, parestesias o una combinacin de estas manifestaciones. Un 5 % de los individuos notifican malestar torxico (sensacin de opresin) despus de la administracin de 6 mg por va subcutnea. Todos los sntomas parecen ser transitorios y relacionados con la dosis. Los efectos adversos parecen mas graves despus de las inyecciones intravenosas rpidas que despus de la administracin oral. Los efectos adversos cardiacos constituyen la preocupacin mas grave respecto a la toxicidad del sumatriptn. El frmaco no debe darse por va intravenosa, por su potencial de producir vasospasmo coronario. Tampoco debe aplicarse por va subcutnea a individuos con signos o sntomas de cardiopata isqumica o angina de Prinzmetal. Se han atribuido al sumatriptn casos infrecuentes de infarto miocrdico

transmural. Aplicaciones en el tratamiento de la migraa. El sumatriptn eficaz en el tratamiento agudo de las crisis de migraa. La administracin intravenosa de 2 mg de sumatriptn abola por completo los sntomas de migraa en 71 % de las crisis, y reduca en gado importante los sntomas de cefalalgia en los dems pacientes, con solo efectos adversos menores. Contraindicaciones. El sumatriptn no debe darse por va intravenosa, por su potencial de producir vasospasmo coronario. No ha de aplicarse por va subcutnea en individuos con signos o sntomas de cardiopata isqumica (ejemplo, angina de pecho, antecedentes de infarto de miocardio o isquemia silenciosa comprobada). El sumatriptn puede causar un incremento agudo, por lo general es pequeo, de la presin arterial, no se administrara a individuos que tienen hipertensin no controlada. Contraindicado en sujetos con sensibilidad al frmaco. Otros frmacos usados en el tratamiento de la migraa aguda. Los corticosteroides son eficaces en algunos casos resistentes de migraa. La administracin actual de esteroides en la migraa aguda es infrecuente. Muchos pacientes se tratan de manera sistemtica con analgsicos opioides potentes. El empleo de narcticos como meperidina deber limitarse a los casos agudos de migraa intensa en los que hayan fracasado todas las dems medidas. Nunca esta indicado el empleo de opioides a largo palazo para tratar la migraa. FRMACOS EN EL TRATAMIENTO PROFILCTICO DE LA MIGRAA GRAVE Existe consenso general entre los neurlogos para tratar de manera profilctica a los pacientes que tienen tres o ms crisis de migraa cada mes si la intensidad del dolor cefallgico es moderada o grave. (cuadro 21-7) Cuadro 21-7 Frmacos eficaces en el tratamiento profilctico de la migraa grave. Frmaco Dosificacin

Amitriptilina 10 a 50 mg al acostarse Nortriptilina 25 a 75 mg al acostarse Metisergida 4 a 8 mg/da

Ciproheptadina 4 a 16 mg/da Propranolol 80 a 320 mg/da Timolol 20 a 60 mg/da Atenolol 50 a 100 mg/da Nadolol 40 a 80 mg/da Metoprolol 100 a 450 mg/da Fenelzina 15 mg cada 8 horas Isocarboxazida 10 mg cada 6 horas Antes de considerarse ineficaz, los medicamentos empleados en el tratamiento profilctico deben valorarse por lo menos 6 a 12 semanas. Si muestran eficacia, se prosigue su uso durante 6 meses. Amitriptilina El antidepresor tricclico amitriptilina es un frmaco profilctico eficaz contra la migraa. Este efecto es independientemente de sus acciones antidepresivas. La amitriptilina es un bloqueador potente del transportador de 5-HT, tambin es un antagonista de mltiples receptores de neurotransmisores. La amitriptilina suele administrarse en casos de cefalalgia mixta (con sntomas tanto de migraa como de cefalalgia por contracciones musculares). Se iniciara el tratamiento con una dosis de 10 a 25 mg a la hora de acostarse, la cual podr incrementarse hasta 150 a 200 mg/da. Efectos adversos. Suelen relacionarse con propiedades anticolinrgicas del frmaco (es decir, boca seca, mareos, visin borrosa, retencin urinaria y arritmias cardiacas). En ocasiones se encuentran sedacin y aumento de peso, pueden limitar la obediencia del paciente. Si ocurren efectos adversos, la dosis se disminuir a la mitad. Se recomienda una prueba de 6 a 12 semanas antes de considerar ineficaz al frmaco. Contraindicaciones. En caso de cardiopata.

Antagonistas del receptor de 5-HT Los antagonistas serotoninrgicos, como metisergida, la primera clase de frmacos con eficacia demostrada para la profilaxia de la migraa. La metisergida es un derivado del cornezuelo del centeno. Se ha demostrado su eficacia en 60 a 80 % de los pacientes de

migraa, y debe administrarse durante una prueba de por lo menos seis semanas. Efectos adversos frecuentes son nuseas, vmitos y diarrea. Algunos sujetos han desarrollado fibrosis retroperitoneal despus de la administracin prolongada de metisergida. Se recomienda durante no ms de 6 meses consecutivos. Interrumpir la medicacin durante 4 a 8 semanas por lo menos. La ergonovina se ha utilizado de manera profilctica. Antagonistas del receptor (-adrenrgico Un descubrimiento casual en pacientes con angina de esfuerzo consisti en que el propanolol era capaz de prevenir en ello las crisis frecuentes de migraa. Se demostr que 50 a 70 % de los pacientes obtienen algn beneficio profilctico. La profilaxia suele iniciarse con una dosis de 40 mg dos veces al da. Se han utilizado otros diversos antagonistas (-adrenrgicos como; Atenolol, metoprolol, nadolol y timolol parecen ser tan eficaces como el propanolol en la profilaxia de la migraa. Rara vez son graves los efectos adversos de los antagonistas del receptor (adrenrgico. Tales frmacos estn contraindicados en casos de asma, bloqueo AV avanzado, bradicardia sinusal y diabetes mellitus. Efectos adversos frecuentes son letargo, malestar gastrointestinal e hipotensin ortosttica. Inhibidores de la monoaminooxidasa Como la fenelzina e isocarboxazida, han mostrado eficacia en la profilaxia de la migraa, debido a su capacidad de incrementar las concentraciones de 5-HT endgena. Efectos adversos frecuentes son hipotensin ortosttica, insomnio y nuseas. Bloqueadores de la entrada de Ca2+ Estos podran ser eficaces en la profilaxia de la migraa. La flunarizina relativamente dbil. Disminuye la frecuencia y gravedad de la migraa medicamentos como diltiazem, verapamil, nifedipina y nimodipina. Se emplean a menudo para tratar la migraa aguda, la inyeccin intravenosa de verapamil tiene eficacia para aliviar los sntomas agudos y graves. Estudios recientes han puesto en duda la eficacia de los bloqueadores de la entrada del Ca2+ en la migraa, y han revelado una gran incidencia de efectos adversos en pacientes con migraa. Se manifiestan efectos adversos en 20 a 60 % de los pacientes, pero por lo general son

leves y consisten en estreimiento e hipotensin ortosttica leve. En la actualidad, los bloqueadores de la entrada de Ca2+ no deben considerarse una clase eficaz de agentes profilcticos de la migraa. Otros frmacos en el tratamiento profilctico de la migraa Se han sealado eficacia de varios otros frmacos en la profilaxia de la migraa. La clorpromazina, que es una fenotiazina con propiedades antiemticas, se ha recomendado de primera eleccin con esta finalidad. Tambin del antiinflamatorio no esteroide naproxeno. Los narcticos estn contraindicados en la profilaxia de la migraa, por su capacidad de crear farmacodependencia. CAPITULO 22 TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DEGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Entre las enfermedades neurodegenerativas se encuentran alteraciones frecuentes y debilitantes, como las enfermedades de Parkinson, de Alzheimer y de Huntington, y la esclerosis lateral amiotrfica (ELA). Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por perdida progresiva e irreversible de neuronas de regiones especificas del cerebro. Estos trastornos son relativamente frecuentes y constituyen un problema medico y social importante. Se trata de trastornos de la parte final de la vida. La EP se observa en mas de 1 % de personas mayores de 65 aos de edad. En la actualidad, el tratamiento farmacolgico de los padecimientos neurodegenerativos se limita a mtodos sintomticos que no alteran la evolucin de la enfermedad de base. VULNERABILIDAD SELECTIVA Y ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS Vulnerabilidad selectiva. En el parkinson se produce destruccin extensa de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra, en tanto que no se ven afectadas las de la corteza y de otras muchas partes del encfalo. La enfermedad de Alzheimer, la lesin neural es mas grave en el hipocampo y la neocorteza, e incluso dentro de esta, y la perdida de neuronas no es uniforme, sino varia en grado en las diferentes regiones funcionales. La enfermedad de Huntington, el gene mutante que causa el trastorno se expresa por todo el cerebro y muchos rganos y, sin embargo, los cambios patolgicos se restringen

en gran medida al cuerpo neostriado. La esclerosis lateral amiotrfica, hay perdida de las neuronas motoras raqudeas y de las neuronas corticales, que ofrecen la emisin de impulsos descendentes. Gentica y ambiente. La predisposicin gentica desempea una funcin importante en la causa de los trastornos neurodegenerativos; sucede con la enfermedad de Huntington, que se transmite por herencia autosmica dominante. Comprobado la existencia de familias con gran incidencia de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrfica y, sin embargo, los casos manifiestamente familiares constituyen solo una fraccin minscula de la poblacin de pacientes afectados. Excitotoxicosis. Se refiere a la lesin neural resultante del exceso de glutamato en el cerebro; muchos sistemas neurales emplean al glutamato como neurotransmisor, se piensa que es mediador de la mayor parte de la transmisin sinptica excitadora en el cerebro del mamfero. Se requiere glutamato para la funcin cerebral normal, su presencia en cantidades excesivas puede producir muerte celular excitotxica. ENFERMEDAD DE PARKINSON Revisin clnica. El parkinsonismo es un sndrome clnico que abarca cuatro aspectos cardinales: bradicinesia (lentitud y escasez de movimientos), rigidez muscular, temblor en reposo (que suele abatirse durante los movimientos voluntarios) y trastorno del equilibrio postural, que genera alteraciones de la marcha y cadas al cuelo. La causa ms comn de parkinsonismo es la enfermedad de parkinson idioptica. Llamada parlisiss agitante, o parlisis temblorosa. La patologa de la EP es la perdida de las neuronas dopaminrgicas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra, con aparicin de inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy. La perdida progresiva de neuronas dopaminrgicas es un aspecto del envejecimiento normal; la mayora de las personas no pierden la proporcin de 80 a 90 % de neuronas dopaminrgicas que se requieren para que se produzca EP sintomtica. Sin tratamiento la EP progresa en plazo de cinco a 10 aos hasta un estado acintico rgido en el cual los pacientes son incapaces de valerse por s mismos. La muerte suele sobrevenir por complicaciones de la inmovilidad, entre ellas neumona por aspiracin o embolia pulmonar. La disponibilidad de tratamiento farmacolgico eficaz a cambiado l pronstico de la enfermedad; en la mayor parte de los casos, se puede conservar una buena movilidad funcional durante muchos aos. Diversos trastornos distintos de la EP pueden generar tambin parkinsonismo, entre ellos problemas neurodegenerativos, relativamente infrecuentes, los accidentes apoplticos y la intoxicacin con frmacos que bloquean al receptor de dopamina. Frmacos de uso

frecuente en clnica que pueden producir parkinsonismo son antipsicticos como haloperidol y torazina, y antiemticos como proclorperazina y metoclopramida. Enfermedad de parkinson: fisiopatologa. Es la perdida de las neuronas de la parte compacta de la sustancia negra, que brinda innervacin dopaminrgica al cuerpo estriado (ncleo caudado y putamen). Una reduccin mayor de 80 % del contenido de dopamina del cuerpo estriado. Tratamiento de la enfermedad de Parkinson Cuadro 22-1 Frmacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Frmaco Dosis inicial Dosis diaria Tpica limites de utilidad Carbidopa/levodopa 25 a 100 mg 200 a 1 200 mg de 2-3 veces al da levodopa Carbidopa/levodopa 50 a 200 mg 200 a 1 200 mg de de liberacin sostenida 2 veces al da levodopa Pergolida Bromocriptina 0.05 mg/al da 1.25 mg dos veces al da 5.0mg dos veces al da 100 mg dos veces al da 0.75 a 5.0 mg 3.75 a 40 mg

Selegilina

2.5 a 10 mg

Amantadina

200 mg

Clorhidrato de trihexifenidil

1 mg dos veces 2 a 15 mg al da

Levodopa. (L-DOPA) precursor metablico de la dopamina, es el medicamento ms eficaz en el tratamiento de la EP. Es incierto; sus efectos teraputicos, lo mismo que adversos, son resultado de su descarboxilacin hasta dopamina. Cuando se administra

por va oral se absorbe con rapidez por intestino delgado. Las concentraciones plasmticas alcanzan su nivel mximo entre 0.5 y 2 h despus de la administracin de una dosis oral. Su vida media en el plasma es breve (una a tres horas). La velocidad y el grado de absorcin de la levodopa dependen del vaciamiento gstrico, el pH del jugo gstrico y el tiempo expuesto a las enzimas degradadoras de las mucosas gstrica e intestinal. La competencia por los sitios de absorcin en el intestino delgado puede tener tambin un efecto notable en la absorcin de levodopa; los alimentos retrasan su absorcin y reduce las concentraciones plasmticas mximas. La levodopa se administra casi simpre en combinacin con in inhibidor de accin perifrica de la descarboxilasa, como carbidopa o benserazida. Si la levodopa se proporciona sola s descarboxila en gran medida por accin de las enzimas de la mucosa intestinal y otros sitios ricos en MAO. Efectos adversos en particular de la levodopa son nusea. Una limitacin del tratamiento con levodopa a largo plazo consiste en que, con el paso del tiempo, se pierde esta capacidad amortiguadora. Otros efectos adversos de frecuencia y preocupante, es la induccin de confusin y alucinaciones en sujetos geritricos. Los agentes antipsicticos ordinarios, como las fenotiazinas, pueden producir empeoramiento del parkinsonismo. La descarboxilacin perifrica de la levodopa, y la descarga de dopamina en la circulacin, puede activar a los receptores vasculares y producir hipotensin ortosttica. Las acciones de la dopamina a nivel de los receptores ( y (-adrenrgicos pueden inducir arritmias cardiacas. La administracin de la levodopa con inhibidores inespecficos de la MAO como na , puede desencadenar crisis hipertensivas e hiperpirexia que ponen en peligro la vida. La interaccin repentina de la administracin de levodopa, puede desencadenar el sndrome neurolptico maligno. Agonistas del receptor de dopamina. La bromocriptina (Parlodel) y pergolida (Permax) son dervidados del cornezuelo del centeno. Son similares a sus acciones y su espectro de efectos adversos. Las dos sustancias se absorben bien por va oral y tienen vidas medias plasmticas de tres a seis horas. La pergolina es mucho ms potente que la bromocriptina. Las acciones y efectos adversos de estos frmacos son semejantes a las de la levodopa, pueden causar hipotensin ortosttica. El tratamiento debe iniciarse a dosificacin baja, y ajustarse hasta arriba con lentitud, en pacientes que estn tomando antihipertensores o que tienen hipotensin ortosttica preexistente. La bromocriptina como pergolida pueden inducir alucinosis o confusin semejante al de levodopa. Selegilina. Se ha utilizado como agente teraputico asintomtico en la enfermedad de Parkinson, sus beneficios son bastante moderados. Su capacidad para retrasar la

desintegracin de la dopamina en el cuerpo estriado. Los metabolitos de la selegilina son anfetamina y metanfetamina que pueden causar ansiedad, insomnio y otros sntomas adversos como estupor, rigidez, agitacin e hipertermia. Antagonistas de los receptores muscarnicos. Se utilizaron en la teraputica del parkinson, actualmente se utilizan diversos frmacos como, trihexifenidol (Artane, 2 a 4 mg, tres veces al da), mesilato de benztropina (Cogentin, 1 a 4 mg dos veces al da) y clorhidrato de difenhidramina (Benadryl, 25 a 50 mg, tres a cuatro veces al da). Estos tienen accin antiparkinsoniana moderada. Los efectos adversos, los que causan mas problemas, sedacin y la confusin mental en sujetos geritricos. Tambin puede originar estreimiento, retencin urinaria y visin borrosa. Amantadina. Antiviral. No esta claro su mecanismo de accin. Se tolera bien. En ocasiones se observan mareos, letargo y trastornos del sueo, lo mismo que nuseas y vmito, pero aun cuando ocurran, estos efectos sern leves y reversibles. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Esta enfermedad se caracteriza por trastorno de las capacidades cognoscitivas que es de inicio gradual, pero de progreso irrefrenable. La primera manifestacin clnica cuele ser la alteracin de la memoria de acontecimientos recientes, en tanto que se preservan relativamente bien los recuerdos ms antiguos durante la evolucin de la enfermedad. Conforme progresa el trastorno, se van daando otras funciones cognoscitivas, entre ellas la capacidad para efectuar clculos, habilidades bioespaciales y la habilidad para manipular objetos e instrumentos comunes (apraxia ideomotora). El nivel de excitacin o de estado de alerta del paciente no se afecta hasta que el trastorno esta muy avanzado, ni existe debilidad motora, las contracturas musculares son un aspecto casi universal de las etapas avanzadas de la enfermedad. La muerte, mas a menudo por una complicacin de la inmovilidad, como neumona o embolia pulmonar, suele sobrevenir en plazo de 6 a 12 aos. l diagnstico de EA se basa en la valoracin clnica y en las pruebas apropiadas de laboratorio. Fisiopatologa. La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por atrofia notable de la corteza cerebral y perdida de neuronas corticales y subcorticales. Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Incluye esfuerzos por incrementar la funcin colinrgica del cerebro. Sntesis de acetilcolina, como cloruro de colina y

fosfotidilcolina (lecitina). La inyeccin directa de agonistas Colinrgicos en los ventrculos cerebrales, como betanecol, parece tener ciertos efectos beneficiosos, aunque esto requiere implantacin quirrgica de un reservorio que se conecta con el espacio subaracnoideo. Una estrategia que ha dado mejores resultados ha sido el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE). La fisostigmina, inhibidor de la AChE) reversible de accin rpida, produce reacciones mejoradas en modelos animales de aprendizaje, en pacientes ha demostrado mejora transitoria leve de la memoria. La tacrina inhibidor de la AChE. Efectos adversos retortijones, nusea, vmito y diarrea hasta en 33 % de los pacientes, hepatotoxicidad hasta en un 20 %, las cuales suelen desaparecer si se interrumpe el tratamiento. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Aspectos clnicos. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno de herencia dominante, caracterizado por inicio gradual de incoordinacin motora y disminucin cognoscitiva durante los aos de la madurez. Los sntomas se desarrollan de manera insidiosa, ya sea por la manifestacin de sacudidas breves de extremidades, tronco, cara y cuello (corea), de cambios de la personalidad o de ambas cosas. Los primeros datos consisten en incoordinacin motora fina y trastorno de los movimientos oculares rpidos. Cuando los sntomas inician antes de los 20 aos de edad, predominan bradicinesia y disfona. Al avanzar el padecimiento, los movimientos involuntarios se vuelven mas graves, se desarrolla disartria y disfagia y se altera el equilibrio. El trastorno cognoscitivo se manifiesta en primer termino por procesos mentales ms lentos, con dificultad para organizar las tareas complejas. Se afecta la memoria, rara vez pierden el recuerdo de familiares, amigos y la situacin inmediata. Estos sujetos suelen tornarse irritables, ansiosos y deprimidos. En todos los casos, el desenlace de la EH, es mortal; en plazo de 15 a 30 aos la persona afectada se vuelve totalmente invalida e incapaz de comunicarse, y requerir cuidados de tiempo completo; la muerte sobreviene por complicaciones de la inmovilidad. Patologa y fisiopatologa. La enfermedad de Huntington (EH) se caracteriza por perdida neuronal importante del ncleo caudado y putamen. La atrofia de estas estructuras sigue un orden determinado, con afeccin inicial de la cola del ncleo caudado, y a continuacin hacia delante, en sentidos de medial a dorsal y de lateral a ventral. Se afectan tambin otras reas del cerebro, en grado mucho menor, hay menos neuronas en corteza cerebral, hipotlamo y tlamo/ En la mayor parte de los casos de inicio en la edad adulta, las neuronas de (va indirecta) parecen verse afectadas con mayor prontitud que (va directa).

Gentica. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno autosmico dominante de penetrancia casi completa. La edad promedio de inicio es de 35 a 45 aos. La enfermedad se hereda. Tratamiento asintomtico de la enfermedad de Huntington (EH). Ningn medicamento actual retrasa el avance de la enfermedad. Requieren tratamiento los pacientes que estn deprimidos, irritables, paranoides, excesivamente ansiosos o psicticos. La fluoxetina es eficaz en la depresin, irritabilidad. La carbamazepina es eficaz contra la depresin. Los individuos con EH predominantemente rgida, pueden ser ms eficaces la clozapina o la carbamazepina para el tratamiento de la paranoia y psicosis. En ocasiones, estos individuos generan tambin mioclona y convulsiones, que pueden reaccionar a clonazepam, cido valproico u otros anticonvulsivos. ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA Aspectos clnicos y patolgicos. (ELA) es un trastorno de las neuronas motoras del asta ventral de la medula espinal y las neuronas corticales que les brindan sus impulsos aferentes. La tasa entre varones y mujeres afectados es de 1.5:1 El trastorno se caracteriza por debilidad de avance rpido, atrofia y fasciculaciones musculares, espsticas, disartria, disfagia y anomalidades respiratorias. Por lo general, se conservan indemne la funcin sensorial, las actividades cognoscitiva, autonmica y oculomotor. La ELA suele ser progresiva y mortal a causa de trastornos respiratorios. La patologa de la ELA, corresponde a aspectos clnicos: hay perdida considerable de neuronas motoras raqudeas y del tallo enceflico, que se proyectan hacia los msculos estriados, perdida de grandes neuronas motoras primarias en la capa V de la corteza motora que son el origen de los fascculos corticospinales descendentes. En los casas familiares, se afectan en ocasiones la columna de Clark y las astas dorsales. Etiologa. No se ha dilucidado la causa de la perdida de neuronas motoras en caso de esclerosis lateral amiotrfica (ELA), pero las teoras incluyen autoinmunidad, Excitotoxicosis, intoxicacin por radicales libres e infeccin viral. Espasticidad y reflejo raqudeo. La espasticidad suele producir dolor y molestia considerables y reduce la movilidad. Se define la espasticidad como el incremento del tono muscular caracterizado por resistencia inicial al desplazamiento pasivo de una extremidad a nivel de una articulacin, a lo que sigue relajacin sbita (el llamado

fenmeno de la navaja de muelle trabada). Tratamiento asintomtico. Se ha centrado en la espasticidad. El frmaco ms eficaz para corregir el tono extensor incrementado y el clono es el agonista GABAb baclofen. Se recomiendan dosis iniciales de 5 a 10 mg al da, hasta llegar a 200 mg al da si es necesario. Si sobreviene debilidad, debe disminuirse la dosis. El tratamiento puede incluir tambin medicacin antidepresora, y para la salivacin, en la forma bulbar de la ELA (oxibutinina, trihexifenidilo, amitriptilina). CAPITULO 23 ANALGSICOS OPIOIDES Y SUS ANTAGONISTAS Los opioides que ms se utilizan para tratar el dolor. Los opioides endgenos, entre ellos encefalinas, endorfinas y dinorfinas, se comparan con los opioides sintticos. Historia. La palabra opio significa jugo se obtiene del jugo de la amapola o adormidera Papaver somniferum. El opio contiene mas de 20 alcaloides distintos. En 1806 Sertrner informo al aislamiento de una sustancia pura contenida en el opio a la que se denomino morfina. Despus de la morfina sobrevino otros alcaloides del opio (la codena por Robuquet en 1832, la papaverina por Merck en 1848). En Estados Unidos se intensific el abuso de los opioides con disponibilidad irrestricta, y al influjo de inmigrantes fumadores del opio desde el Oriente. La invencin de la aguja hipodrmica facilito la administracin parenteral de morfina y una variedad mas grave de abuso compulsivo de sustancias. El problema de la adiccin a los opioides estimulo la bsqueda de analgsicos potentes libres de potencia adictivo. Poco antes y despus de la Segunda Guerra Mundial, aparecieron compuestos sintticos como meperidina y metadona. La nalorfina, uno de los derivados. Antagonizaba los efectos de la morfina, y se empleo para corregir la intoxicacin causada. Las dosis mas altas de nalorfina son analgsicas en pacientes operados, no se aplica en clnica como analgsicos, a causa de efectos adversos como ansiedad y disforia. Su perfil farmacolgico propicio creacin de nuevos frmacos, como el antagonista puro naloxona y compuestos con acciones mixtas (pentazocina, butorfanol y buprenorfina). Terminologa. Los opioides son frmacos derivados del opio y en el grupo se encuentran morfina, codena y gran variedad de congneres semisintticos derivados de ellas y de la

tebana. El trmino opioide se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad del tipo de la morfina. Endorfina termino genrico que se refiere a las tres familias de ppticos opioides endgenos: encefalinas, dinorfinas y (-endorfinas (Cuadro 23-1). l termino narctico deriva de la palabra griega que significa estupor, se relaciono con los opioides analgsicos potentes. Ppticos opioides endgenos. Se han identificado tres familias de ppticos: encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Cada familia deriva de un polipptido. Estos precursores se designan proencefalina, (tambin proencefalina A), pro-opiomelanocortina (POMC) y prodinorfina (tambin proencefalina B). Cuadro 23-1 Ppticos opioides endgenos y sintticos Ppticos opioides endgenos [Leu5]encefalina [Met5]encefalina Dinorfina A Dinorfina B (-Neoendorfina (-Neoendorfina (h-Endorfina Ppticos opioides sintticos DAMGO DPDPE DSLET DADL CTOP FK-33824 [D-ala2]Deltorfina I [d-Ala2,Glu4]Deltorfina (Deltorfina II) Morficeptina PL-017 DALCE Los ppticos no se confinan al sistema nervioso central (SNC). La distribucin de ppticos a partir de POMC es relativamente limitada dentro del SNC, con kconcentraciones altas en el ncleo arqueado, que se proyecta hacia las reas lmbicas y

del tallo enceflico y hacia la medula espinal. La distribucin de la POMC a ciertas reas del encfalo humano en las que la estimulacin elctrica puede aliviar el dolor. Los ppticos derivados de la prodinorfina y de la proencefalina se encuentra distribuidos por todo el SNC. Cada familia esta localizada en grupos diferentes de neuronas. Tiene inters particular proencefalina se encuentra en reas del SNC, con la percepcin del dolor (ejemplo lamina I y II de la medula espinal, ncleo trigmino espinal y sustancia gris periacueduetal) para la modulacin de l conducta afectiva (ejemplo, amgdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) la modulacin del control motor (ncleo caudal y globo plido) y para la regulacin del sistema nervioso autnomo (bulbo raqudeo) y de las funciones neuroendocrinas (eminencia media). Otros opioides endgenos. Adems de ppticos, se piensa que morfina, codena y morfinanos se encuentran de manera natural en los tejidos, cuelen estar en forma conjugada o fijos en protenas. Receptores mltiples de opioides. En el sistema nervioso central hay 3 clases principales de receptores de opioides, designados (, ( y (, lo mismo que indicaciones de subtipos dentro de cada clase. Receptores (. La mayor parte de opioides son relativamente selectivos por receptores semejantes con la morfina. Algunos frmacos, en particular los agonistas y antagonistas mixtos, interactan con mas de una clase de receptores en las dosis clnicas ordinarias. Los receptores ( se definieron por su afinidad con la morfina. La (-endorfina tiene gran afinidad por los receptores (, tambin por las encefalinas. La dinorfina A se fija a los receptores ( pero no tanto como a los (1. Receptores Kappa. Diversos subtipos de receptores (. La dinorfina A es l ligando endgeno para el receptor (1. los receptores (2, no han podido dilucidarse sus propiedades farmacolgicas. Los receptores (3 se han establecido propiedades farmacolgicas. De los receptores (1, que producen analgesia a nivel raqudeo, receptores (3 alivian el dolor por medio de mecanismos suprarraqudeos. Los efectos de los receptores (3 se corrigen mediante diversos antagonistas de los opioides. Los receptores (3 corresponden a los receptores de nalorfina. Receptores delta. Las encefalinas son los ligandos endgenos de los receptores (. Los conocimientos farmacolgicos de los receptores ( encuentran base firme en la creacin de agonistas y antagonistas altamente selectivos, como el naltrindol. Por medio de estos frmacos, han establecido analgesia dental a nivel tanto raqudeo como suprarraqudeo. Se han propuesto dos subclases, los receptores (1 y (2 de los opioides.

Cuadro 23-2 Propiedades de los receptores de opioides clonados Suptipo Ligando selectivo ligando no selectivo de receptor Agonistas Antagonistas Agonistas Antagonistas ( DAMGO CTOP Levorfanol Naloxona Morfina Etorfina Naltrexona Metadona (-FunaltreXamina Fentanil Dermorfina ( Espiradolina Nor-BNI Levarfanol Naloxona U50,488 Etorfona Naltrexona Dinorfina A EKC ( DPDPE Naltrindol Levarfanol Naloxona Deltorfina NTB Etorfina Naltrexona DXLET BNTX ABREVIATURAS: BNTX, 7-bensilidenonaltrexona; NTB, anlogo benzofurano del naltrindol; Nor-BNI, nor binaltrorfimina. Perfiles de las acciones de los opioides. Los opioides se clasifican en tres grupos: morfina y antagonistas de los opioides; opioides con acciones mixtas, como nalorfina y pentazocina, que son agonistas en ciertos receptores y antagonistas o agonistas parciales muy dbiles en otros; por ultimo, antagonistas de opioides, como naloxona. Morfina y otros agonistas de los opioides del tipo de la morfina producen analgesia por interaccin con los receptores ( de los opioides. Otras consecuencias de la activacin de los receptores ( son depresiones respiratorias, miosis, reduccin de l motilidad gastrointestinal y sensacin de bienestar (euforia). Los frmacos que interactan con los receptores (. Actan principalmente a nivel de la medula espinal y producen miosis y depresin respiratoria menos intensa que los agonistas (. En vez de euforia, los agonistas ( tienen efectos psicotomimticos disfricos (sensaciones de desorientacin y despersonalizacin). MORFINA Y AGONISTAS DE LOS OPIOIDES RELACIONADOS

En la actualidad se cuenta con muchos compuestos semejantes a las de la morfina, pero no se ha demostrado que ninguno sea clnicamente superior para aliviar el dolor. La morfina se conserva como el patrn de comparacin de los nuevos analgsicos. Las reacciones de un paciente en particular puede variar con los diferentes frmacos del tipo de la morfina. Fuentes y composicin del opio. El frmaco sigue obtenindose del opio o extrayndose de la paja de la adormidera. El opio se obtiene de la cpsula de las semillas no maduras de la adormidera Papaver somniferum. El jugo lechoso se deseca y se convierte en polvo para obtener opio en polvo, que contiene diversos alcaloides. Solo algunos poseen utilidad clnica, y son morfina, codena y papaverina. Estos alcaloides se pueden clasificar en dos clases qumicas definidas, fenantrenos y benzilisoquinolinas. Los principales fenantrenos son morfina (10 % del opio), codena (0.5 %) y tebana (1.0 %), que es un relajante del msculo liso, y noscapina (6.0 %). Propiedades farmacolgicas La morfina y los opioides relacionados producen sus efectos principales en el SNC y el intestino por medio de los receptores (. Puede interactuar con otros en dosis altas. Los efectos son diversos, analgesia, somnolencia, cambios del humor, depresin respiratoria, disminucin de la motilidad gastrointestinal, nusea, vmito y alteraciones de los sistemas endocrino y nervio autonmico. Sistema nervioso central. En el ser humano, los frmacos del tipo de la morfina producen analgesia, somnolencia, cambios del estado de animo y embotamiento mental. La analgesia se produce sin que se pierda el conocimiento. Cuando se administran dosis teraputicas de morfina los pacientes que experimentan dolor, manifiestan que el dolor es menos intenso, les molesta menos o ha desaparecido por completo; sobreviene a menudo somnolencia. Algunos experimentan euforia. Cuando se administra morfina en la misma dosis a un individuo normal y libre de dolor, la experiencia puede ser desagradable. La nusea es frecuente, y puede ocurrir tambin vmito. Sensaciones de somnolencia, dificultad para pensar, apata y disminucin de la actividad fsica. Conforme se incrementa la dosis se vuelven mas pronunciados los efectos subjetivos, analgsicos y txicos, incluso depresin respiratoria. La morfina carece de actividad anticonvulsiva, y no suele producir habla farfullante, labilidad emocional ni incoordinacin motora importante. Analgesia. El alivio del dolor por los opioides del tipo de la morfina es relativamente selectivo. El dolor sordo continuo se alivia con mayor eficacia que el dolor intermitente agudo, cantidades suficientes de

morfina es posible aliviar incluso el dolor intenso que caracteriza a los clicos renal o biliar. Cuadro 23-3 Opioides y sus antagonistas relacionados con la morfina Nombre genrico Morfina Herona Hidromorfona Oximorfina Levorfanol Levalorfan Codena Hidrocodona Oxicodona Nalmefeno Nalorfina Naloxona Naltrexona Buprenorfina Butorfenol Nalbufina Mecanismos de otros efectos en el SNC. Las dosis altas de opioides pueden producir rigidez muscular de la pared torcica de gravedad suficiente para poner en peligro la respiracin durante la anestesia con fentanil, alfentanil y sulfentanil. Los opioides y los ppticos endgenos producen catalepsia, locomocin en crculos y conducta estereotipada. Efectos en el hipotlamo. Los opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalmicos reguladores del calor, la temperatura corporal suele disminuir un poco. Una dosificacin crnicamente alta puede incrementar la temperatura. Miosis. La morfina y la mayor parte de los agonistas ( y ( producen constriccin de la pupila por accin excitatoria en el nervio parasimptico que inerva la pupila. Despus de administrar dosis toxicas de agonistas (, la miosis es notable y son patognomnicas las pupilas puntiformes; sin embargo, ocurre midriasis notable cuando sobreviene

asfixia. Las dosis teraputicas de morfina incrementan el poder de acomodacin y disminuyen la tensin intraocular en ojos tanto normales como glaucomatosos. Convulsiones. En animales, las dosis altas de morfina y opioides relacionados producen convulsiones. La naloxona es ms potente para antagonizar las convulsiones causadas por algunos opioides (ejemplo, morfina, metadona y d-propoxifeno) que las causadas por otros (meperidina). Los anticonvulsivos pueden no ser siempre eficaces para suprimir las convulsiones inducidas por opioides. Respiracin. Los opioides del tipo de la morfina deprimen la respiracin, un efecto directo en los centros respiratorios del tallo enceflico. La depresin respiratoria es notable con dosis pequeas. En el ser humano, la muerte a causa de envenenamiento por morfina sobreviene casi siempre por paro respiratorio. Los efectos teraputicos de esta sustancia en el ser humano deprimen todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia, volumen por minuto e intercambio de ventilacin pulmonar), y pueden producir tambin respiracin irregular y peridica. La combinacin de opioides con anestsicos generales, tranquilizantes, alcohol o sedantes hipnticos, puede plantear un riesgo mayor de depresin respiratoria. Se presenta depresin respiratoria mxima en plazo de cinco a 10 min de la aplicacin intravenosa de morfina, o de 30 a 90 min. despus de la administracin intramuscular o subcutnea. Despus de la administracin de dosis teraputicas, el volumen respiratorio por minuto puede reducirse hasta durante cuatro a cinco horas. El mecanismo primario de la depresin consiste en reduccin de la capacidad de reaccin de los centros respiratorios del tallo enceflico al bixido de carbono. Los opioides deprimen los centros pontinos y bulbares que participan en la regulacin de la ritmicidad respiratoria. Tos. Morfina y opioides deprimen el reflejo de la tos, por un efecto directo en el centro bulbar de la tos. No hay una relacin entre la depresin de la respiracin y la depresin de la tos, y se cuenta con agentes antitusivos eficaces que no deprimen la respiracin. Efectos nauseoso y emtico. La nausea y el vomito causados por frmacos del tipo de la morfina son efectos adversos desagradables causados por estimulacin directa de la zona quimiorreceptora desencadenante de la emesis, situada en el rea postrema del bulbo. Aparato cardiovascular. En el paciente en posicin supina, las dosis teraputicas del tipo de la morfina no tiene efectos importantes en la presin arterial ni en la frecuencia o el

ritmo cardiacos. Estas dosis producen vasodilatacin perifrica, reduccin de la resistencia perifrica e inhibicin de los reflejos barorreceptores. Cuando el paciente en posicin supina adopta la postura con la cabeza alta, puede experimentar hipotensin ortosttica y desmayo. La morfina y algunos opioides producen descarga de histamina desempea una funcin en la hipotensin. Se corrige de manera eficaz con naloxona. Se puede emplear dosis muy grandes de morfina para producir anestesia, sin embargo, plantea problemas la disminucin de la resistencia perifrica y de la presin arterial. Fentanil y sufentanil, que son agonistas ( potentes y selectivos, tienden menos a crear inestabilidad hemodinmica. La circulacin cerebral no se ve afectada de manera directa con las dosis teraputicas de morfina. Sin embargo, la depresin respiratoria y la retencin de CO2 inducidas por los opioides pueden ocasionar vasodilatacin cerebral y aumento de la presin del liquido cefalorraqudeo. Tubo digestivo. Estomago. La morfina y otros agonistas ( suelen disminuir la secrecin de cido clorhdrico. Las dosis bajas de morfina disminuyen la motilidad gstrica y, prolongan el tiempo de vaciamiento del estomago; esto puede incrementar la posibilidad de reflujo esofgico. Se incrementa el tono de la porcin antral del estomago y de la primera porcin del duodeno. Se puede retrasar el paso del contenido gstrico a travs del duodeno hasta en 12 h, y se retrasa la absorcin de los frmacos administrados por va oral. Intestino delgado. La morfina disminuye las secreciones biliares, pancreticas e intestinales y retrasa la digestin de alimentos en el intestino delgado. Se incrementa el tono en reposo, y se observan espasmos peridicos, disminuye las contracciones propulsoras. El agua se absorbe de manera mas completa Intestino grueso. Despus de la administracin de morfina disminuye o s abolen las ondas peristlticas propulsoras en el colon, y se incrementa el tono de este hasta el punto del espasmo. El retraso resultante produce desecacin del excremento, retrasa su paso por el colon. Suele aumentarse la amplitud de las contracciones rtmicas de tipo propulsor del colon. El tono del esfnter anal aumenta en grado notable, y se reduce la relajacin refleja por reaccin a la distensin rectal. Estas acciones constituyen al estreimiento inducido por morfina. Vas biliares. La inyeccin subcutnea de 10 mg de sulfato de morfina, el esfnter de Oddi entra en constriccin y la presin del coldoco puede incrementarse mas de 10 veces en plazo de 15 min.; este efecto puede persistir hasta dos horas o ms. La presin del liquido puede incrementarse tambin en la vescula biliar y producir sntomas; malestar

epigstrico y clico biliar. La causa probable de las elevaciones de la lipasa y la amilasa plasmtica es el espasmo del esfnter de Oddi. La atropina solo previene de manera parcial el espasmo biliar, los antagonistas de los opioides lo previenen o lo alivian. La nitroglicerina disminuye tambin la presin intrabiliar alta. Meperidina, fentanil y algunos de los agonistas y antagonistas (butorfanol y nalbufina) Otros tipos de msculo liso. Urter y vejiga urinaria. Las dosis teraputicas de morfina incrementan el tono y la amplitud de las contracciones del tero. Cuando disminuye el flujo urinario, el urter puede paralizarse. La morfina inhibe el reflejo urinario de miccin, y se incrementan el tono del esfnter externo como la capacidad de la vejiga; en ocasiones se requiere colocar sonda. Hay tolerancia a estos efectos de los opioides en la vejiga. tero. Las dosis teraputicas de morfina pueden prolongar el trabajo de parto. Si el tero se ha vuelto hiperactivo por accin de agentes oxitcicos, la morfina tender a restaurar el tono, la frecuencia y la amplitud de las contracciones, hacia valores normales. Puede incrementar la mortalidad neonatal cuando se administran de manera imprudente opioides del tipo de la morfina durante el trabajo de parto. Piel. Las dosis teraputicas de morfina producen dilatacin de los vasos sanguneos cutneos. A menudo se enrojece la piel de cara, cuello y parte alta del trax. Estos cambios pueden deberse a la descarga de histamina. Sistema inmunitario. Algunos ppticos opioides pueden producir diversos efectos sensibles a la naloxona en la funcin de los macrfagos y los leucocitos. El efecto mejor conocido es su capacidad para inhibir la formacin de rosetas de linfocitos humanos. Tolerancia y dependencia fsica. La aparicin de tolerancia y dependencia fsica con la administracin repetida, es aspecto caracterstico de los opioides. Tolerancia y dependencia son reacciones fisiolgicas que se observan en todos los pacientes, y no son indicadores del riesgo de abuso. Absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. Absorcin. En general, los opioides se absorben por tubo digestivo, mucosa rectal. Los opioides mas lipfilos se absorben con facilidad a travs de las mucosas nasal y bucal. Los que tienen la mayor solubilidad en lpidos se absorben tambin por va transdrmica. Se absorben con facilidad despus de la inyeccin subcutnea o intramuscular, y puede penetrar lo

suficiente en la medula espinal despus de la administracin epidural o intrarraqudea. La mayora de los opioides el efecto de una dosis determinada es menor despus de la administracin oral que despus de la parenteral, a causa del metabolismo variable, pero importante de primer paso en el hgado. Al administrar morfina y la mayora por va intravenosa, estos actan de inmediato. Sin embargo los compuestos ms liposolubles los hacen con mayor rapidez que la morfina despus de la administracin subcutnea, a causa de las diferencias de velocidad de absorcin y de entrada en el SNC. (Cuadro 23-4) Cuadro 23-4 Comparacin de analgsicos opioides con respecto a dosificacin, duracin de efecto. Nombre genrico Nombre comercial Va horas Morfina IM,SC 10 4a5 2 O 60 4a7 Herona IM,SC 5 4a5 0.5 (diacetilmorfina) O 60 4a5 Hidromorfona Dolaudid IM,SC 1.3 4a5 2a3 (dihidromorfenona) O 7.5 4a6 Oximorfina Numorphan IM,SC 1 4a6 2a3 (dihidrohidroximorfinona) R 5 4a6 Levorfanol Levo-dromoran IM,SC 2 4 a 5 12 a 16 O 4 4a7 Metadona Dolorphine IM 10 4 a 5 15 a 40 O 20 4a6 Meperidina Demerol, Pethadol IM,SC 75 3a5 3a4 (petidina) O 300 4a6 Fentanil Sublimaze IM 0.1 1a2 3a4 Codena IM 130 4a6 2a4 O 200 4a6 O 10-20g Hidrocodona Hycodan O 5-10h 4a5 4 (dehidrocodeinona) O 5-10g Drocode Synalgos-Dc O 32h 4a5 4 (dihidrocodeina) Dosis Duracin Vida mg de efecto media

Oxicodona Roxicodone O 5-10h 4a5 (dihidrohidroxicodeinona) Percodan Propoxifeno Darvon O 65h 4a6 6 a 12 Buprenorfina Buprenex IM 0.4 4a5 5 SL 0.8 5a6 Pentazocina Talwin IM,SC 30-60 4 a 6 4a5 O 180 4a7 Nalbufina Nubain IM 10 4a6 2a3 Butorfanol Stadol IM 2 4 a 6 2.5 a 3.5 Distribucin y biotransformacin. En concentraciones teraputicas de morfina en el plasma, cerca de 33 % del frmaco esta fijo en protenas. La propia morfina no persiste en los tejidos, y sus concentraciones tisulares son bajas 24 h despus de la ultima dosis. Aunque el sitio primario de accin de la morfina es el SNC, en el adulto solo pasan pequeas cantidades por la barrera hematoenceflica. Las cantidades pequeas de morfina administradas por va epidural o directamente en el conducto raqudeo pueden producir analgesia profunda que durara 12 a 24 h. Sin embargo pueden aparecer depresin respiratoria. La va principal del metabolismo de la morfina consiste en conjugacin con cido glucurnico para formar productos tanto activos como inactivos. La morfina 6-glucurnido se excreta por rin. En caso de insuficiencia renal sus concentraciones se pueden incrementar de manera acumulativa. En adultos jvenes, la vida media de la morfina es de dos a tres horas; la vida media de la morfina 6-glucurnido es un poco mas larga. Los nios alcanzan los valores del adulto a los seis meses de edad. En pacientes de mayor edad se recomienda dosis mas bajas de morfina, esto debido en base a su volumen ms pequeo de distribucin, y en la disminucin general de la funcin renal en los ancianos. Eliminacin. Se excreta muy poca morfina sin cambios. Se elimina por filtracin glomerular, primordialmente como morfina-3-glucurnido; ocurre 90 % de la excrecin total durante el primer da. Se produce circulacin entero heptica, lo que explica cantidades pequeas en el excremento y en la orina durante varios das despus de la ultima dosis. Codena. A diferencia de la morfina, la codena es 60 % ms eficaz por la va oral que por la parenteral, lo mismo como analgsico que como depresor respiratorio. Presenta este atributo tambin levorfanol, oxicodona y metadona. Una vez absorbida, la codena s metaboliza en este rgano y se excreta principalmente por la orina, en formas

inactivas. Cerca de 10 % de la codena administrada s desmetila para formar morfina, pueden encontrar fracciones tanto libre como conjugada en la orina despus de dosis teraputicas de codena. Tiene afinidad baja por receptores de opioides, y su efecto analgsico se debe a su conversin en morfina. Sus acciones antitusivas abarcan distintos receptores que fijan a la propia codena. La vida media en el plasma es de dos a cuatro horas. Herona. La herona (diacetilmorfina) se hidroliza con rapidez hasta dar 6monoacetilmorfina (6-MAM), que a su vez se hidroliza en morfina. Se excreta principalmente por la orina, como morfina libre y conjugada. Efectos adversos y precauciones. La morfina y opioides producen efectos adversos, entre ellos depresin respiratoria, nuseas, vmito, mareos, embotamiento, disforia, prurito, estreimiento, incremento de la presin en las vas biliares, retencin urinaria e hipotensin. En contados pacientes se presenta delirio. Son diversos los factores que alteran la sensibilidad a los analgsicos opioides, entre ellos la integridad de la barrera hematoenceflica. Por ejemplo, cuando se administra morfina a una mujer antes del parto, el neonato puede manifestar depresin respiratoria aunque el frmaco no haya causado depresin importante en la madre. En el adulto la duracin de la analgesia por la morfina se incrementa con la edad. El paciente con dolor intenso puede tolerar dosis mayores de morfina. Conforme el dolor cede, el paciente tendera a manifestar sedacin e incluso depresin respiratoria. Todos los analgsicos opioides s metabolizan en el hgado, y deben administrarse con precaucin a pacientes hepatpatas. La enfermedad renal trastorna en grado importante la farmacocintica de morfina, codena, drocoda (dihidrocodeina), meperidina y Propoxifeno. La administracin sostenida puede acumularse el metabolito activo, morfina-6-glucurnido. Puede acumularse durante la administracin repetida de codena a pacientes con trastornos de la funcin renal. Cuando se da meperidina, la acumulacin de normeperidina puede ocasionar temblor y convulsiones. La administracin repetida de Propoxifeno entraa el peligro de toxicosis cardiaca, que es insensible a la naloxona. La morfina y los opioides deben administrarse con precaucin a pacientes que tienen trastornos de la funcin respiratoria como enfisema, cifoscoliosis o incluso obesidad importante. Los efectos depresores respiratorios de la morfina y su capacidad relacionada para elevar la presin intracraneal pueden intensificarse demasiado en caso de traumatismo craneoenceflico o de presin alta del liquido cefalorraqudeo a causa de traumatismo. Los opioides pueden desencadenar ataques de asma en pacientes anestesiados. Evitarse

durante los ataques asmticos, pues deprimen el reflejo de la tos y la respiracin y tienden a desecar las secreciones. Algunos provocan la descarga de histamina, que puede agravar la bronco constriccin. Interacciones con otros frmacos. Fenotiazinas, inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresores tricclicos pueden intensificar y prolongar los efectos depresores de los opioides. Intoxicacin aguda por opioides. Los opioides pueden causar intoxicacin aguda a consecuencia de sobre dosificacin clnica, sobre dosificacin accidental en adictos o intentos de suicidio. El frmaco no se absorbe por completo. Cuando se restablece la circulacin normal puede absorberse de manera repentina. Es difcil definir la cantidad exacta de opioide que resulta txico o letal para el ser humano. Con metadona, individuos no tolerantes, pude ocurrir intoxicacin grave despus de la ingestin de 40 a 60 mg Sntomas y diagnostico. El paciente que ha tomado dosis excesiva de opioide suele mostrarse estuporoso, si la dosis ha sido muy grande, caer en coma profundo. Su frecuencia respiratoria ser muy baja (dos a cuatro respiraciones por minuto), y quiz experimente cianosis. Conforme disminuya el intercambio respiratorio descender progresivamente la presin arterial. Si se restaura la oxigenacin, mejorara la presin arterial, si la hipoxia persiste sin tratamiento, el peligro ser lesin capilar, y quiz se requieran medidas para combatir el choque. Las pupilas sern simtricas y puntiformes, si la hipoxia es grave puede estar dilatada. Disminuye la formacin de orina, baja la temperatura corporal, y la piel se vuelve fra y hmeda, los msculos estriados se tornan flccidos, se relajan las mandbulas y la lengua puede caer hacia atrs y obstruir las vas respiratorias. En ocasiones se observan convulsiones francas en lactantes y nios. Cuando sobreviene la muerte, se debe a insuficiencia respiratoria. A menudo se observa edema pulmonar no cardigenico tras la intoxicacin, despus de la administracin de dosis toxicas de morfina, metadona, Propoxifeno y herona no contaminada. La trada constituida por coma, pupila puntiformes y depresin respiratoria sugiere con franqueza intoxicacin por opioides. El descubrimiento de pinchazos de aguja apoya l diagnostico. No son raros los envenenamientos mixtos. La investigacin de la orina y el contenido gstrico en busca de frmacos ayudara al diagnostico, pero los resultados suelen llegar demasiado tarde para influir en el tratamiento.

Tratamiento. La primera etapa consiste en establecer la permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente. Los antagonistas de los opioides pueden producir correccin de la depresin respiratoria grave, el agente mas adecuado es el antagonista naloxona. El mtodo mas seguro consiste en diluir la dosis estndar de naloxona (0.4 mg) y administrarla con lentitud por va intravenosa, con vigilancia de la excitacin y la funcin respiratoria. Ser posible revertir la depresin respiratoria. Si no se observa reaccin con la primera dosis, podrn darse dosis adicionales. Se observara al paciente en busca de incremento de rebote de la actividad del sistema nervioso simptico, que pueden culminar en arritmias cardiacas y edema pulmonar. Para revertir la intoxicacin con opioides en nios, la dosis inicial de naloxona es de 0.01 mg/kg. Si no se observan efectos despus de una dosis total de 10 mg, podr ponerse en duda la precisin del diagnostico. El edema pulmonar que se acompaa en ocasiones a la sobre dosificacin de opioides se puede contrarrestar mediante respiracin a presin positiva. Aplicaciones teraputicas. Los frmacos del tipo de la morfina, importantes para tratar el dolor intenso y el dolor de las enfermedades terminales. Principios generales. Los analgsicos opioides brindan alivio asintomtico de dolor, tos o diarrea, pero persiste la enfermedad subyacente. Le medico debe calcular los beneficios de este alivio y compararlos con los riesgos que imponen al paciente, los cuales pueden ser muy diferentes segn la enfermedad sea aguda o crnica. En problemas agudos, los opioides pueden ocultar el avance de la enfermedad o la localizacin o la intensidad del dolor. El alivio de este puede facilitar la elaboracin de la historia clnica, la exploracin y la capacidad del paciente para tolerar los procedimientos diagnsticos. Los problemas crnicos son ms complejos. La administracin diaria repetida suele acabar produciendo, tolerancia a los efectos teraputicos del frmaco, y tambin cierto grado de dependencia fsica. Cuando el dolor se debe a una enfermedad crnica no maligna, deber recurrirse a otras medidas, incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides, bloqueo nervioso local, frmacos antidepresores, estimulacin elctrica, acupuntura, hipnosis o modificacin de la conducta. En dosis ordinaria, los frmacos del tipo de la morfina alivia el sufrimiento al cambiar el componente emocional de la experiencia dolorosa, al producir analgesia. El control del dolor, crnico, debe incluir atencin a los factores psicolgicos como al impacto social de la enfermedad. Por tanto, algunos pacientes pueden requerir muchos mas que una dosis promedio para experimentar algn alivio del dolor, otros pueden requerir frmaco a intervalos ms breves. En muchos tipos de dolor, el cido acetilsaliclico o cualquiera derivados antiinflamatorios no esteroides brindan alivio equivalente al que producen 60 mg de codena oral; algunos

de sus efectos son equivalentes a 8 mg o ms de morfina parenteral. La morfina sigue siendo el frmaco principal para el tratamiento del dolor moderado o grave. Administrado por va subcutnea o intramuscular, en dosis de 10 mg/70 kg de peso corporal. Es necesario ajustar las dosis con base en la sensibilidad de cada individuo, puede estar indicada la va intravenosa en el dolor intenso, mediante venoclisis continua o en dosis intermitentes. La morfina se aplica tambin por va epidural e intrarraqudea en determinadas situaciones; hay una solucin estril de sulfato de morfina libre de conservadores (Infumorph). Se cuenta con morfina para administracin oral en comprimidos ordinarios y preparados de liberacin controlada. A causa de su metabolismo de primer paso, la morfina es dos a seis veces menos potente por va oral que por la parenteral. La codena se utiliza por va oral, dosis de 30 mg de codena es aproximadamente equianalgsica a una de 325 a 600 mg de cido acetilsaliclico. Pueden usarse muchos frmacos en vez de morfina o codena. La oxicodona, se emplea en combinacin con cido acetilsaliclico (Percodan) o Acetaminofn (Percocet). Pueden ser tiles otros agentes (coadyuvantes) ejemplo, la combinacin de opioide con una dosis pequea de anfetamina puede incrementar la analgesia a la vez que reduce los efectos sedantes. Ciertos antidepresores, como la amitriptilina y la desipramina, pueden intensificar tambin la analgesia por opioides. Otros tiles son ciertos antihistamnicos, frmacos anticonvulsivos como carbamazepina y fenilhidantoina, y glucocorticoides. Dolor en las enfermedades terminales y dolor del cncer. Los opioides no estn indicados en todos los casos de enfermedad terminal, pero la analgesia, y la sensacin de tranquilidad o incluso de euforia que producen los opioides, pueden volver menos angustiosos los ltimos das de la vida para el paciente y sus familiares. Aunque pueden presentarse dependencia fsica y tolerancia, esta posibilidad no debe impedir que os mdicos satisfagan su obligacin primaria de aliviar el sufrimiento del paciente. El estreimiento es un problema extraordinariamente frecuente cuando se administran opioides, y deben iniciarse pronto el empleo de ablandadores de excremento y de laxantes. Las anfetaminas tienen efectos elevadores del animo y analgsicos demostrables, y fomentan la analgesia inducida por los opioides. Cuando ya no son satisfactorios los opioides u otros analgsicos, podra requerirse bloqueo de nervios, cordotoma, neurostimulacin. La administracin epidural o intrarraqudea. Dolor postoperatorio. Cuando el dolor no es demasiado intenso, se logra analgesia adecuada con codena u oxicodona por va oral, combinada con agentes antiinflamatorios no esteroides. Cuando el dolor es ms intenso se utiliza analgsicos opioides durante el periodo postoperatorio inmediato. Si se usan en exceso pueden impedir el

reconocimiento oportuno de complicaciones, disminuir la eficiencia de la tos, reducir la ventilacin respiratoria, predisponer al paciente a la neumona, disminuir la motilidad intestinal y producir retencin urinaria. Cefalalgia. Las diversas cefalalgias se originan en muchos factores causales. La primera etapa de su tratamiento consiste en obtener un diagnostico preciso del origen. Analgesia obsttrica. El uso de frmacos del tipo de la morfina en la analgesia obsttrica es un campo muy especializado que requiere experiencia y buen juicio para garantizar la analgesia especifica, la seguridad para el feto y la interferencia mnima con el progreso del trabajo de parto. Tos. El efecto antitusivo de los frmacos opioides se pueden demostrar de manera experimental. Ocurre supresin de la tos con dosis ms bajas que las necesarias para la analgesia. La dosis oral de codena de 10 a 20 mg (ineficaz para producir analgesia), tiene un efecto antitusivo demostrable. Disea. Se emplea morfina para aliviar la disea de la insuficiencia ventricular izquierda aguda y del edema pulmonar, y puede ser impresionante la reaccin tras su administracin intravenosa. El beneficio principal se deba a los efectos cardiovasculares del frmaco, como disminucin de la resistencia perifrica y aumento de la capacidad de los compartimentos vasculares perifrico y esplcnico. Los opioides estn contraindicados en el edema pulmonar causado por irritacin respiratoria, amenos que haya tambin dolor intenso. Efectos astringentes. Los opioides del tipo de la morfina son eficaces para producir estreimiento o tratar la diarrea. Despus de ileostoma o colostoma, y el efecto astringente es valioso en especial para tratar la diarrea profusa y las disenteras. Se requiere menos morfina para afectar al intestino. Se usa difenoxilato, loperamida y difenoxina. Anestesia especial. Se han empleado dosis altas de morfina o de otros opioides como anestsicos primarios. La respiracin se deprime tanto que se requiere asistencia fsica, los pacientes conservan el conocimiento. LEVORFANOL Y SUS CONGENERES El levorfanol (Levo-dromoran) es el nico agonista de los opioides de la morfina.

Los efectos farmacolgicos del levorfanol son estrechamente paralelos a los de la morfina. Produce menos nuseas y vmitos. El ismero no analgsico dextrorfan posee actividad antitusiva. El levorfanol es menos eficaz por la va oral. La dosis promedio para el adulto (2 mg por va subcutnea) produce analgesia durante un periodo un poco mayor que la morfina. El levorfanol s metaboliza con menor rapidez, y su vida media aproximada es de 12 a 16 horas. El levorfanol acta primordialmente a travs de receptores (, tiene acciones (3, en dosis muy altas. MEPERIDINA Y SUS CONGENERES La meperidina es una fenilpiperidina, es predominante, un agonista (, y ejerce sus efectos farmacolgicos sobre el SNC y los elementos neurales en el intestino. (Cuadro 23-5). Cuadro 23-5 analgsicos del grupo de la piperidina y la fenilpiperidina. Meperidina Difenoxilato Loperamida Fentanil Sufentanil Alfentanil Propiedades farmacolgicas Sistema nervioso central. La meperidina produce efectos semejantes de la morfina.

Analgesia. Los efectos analgsicos a unos 15 min. de su administracin oral, nivel mximo en cerca de dos horas, y ceden gradualmente durante varias horas. El inicio del efecto analgsico es ms rpido (10 min.) despus de administracin subcutnea o intramuscular, y el efecto mximo en cerca de una hora. En la aplicacin clnica la duracin de la analgesia eficaz es de tres a cinco horas. La administracin parenteral de 75 a 100 mg de clorhidrato de meperidina (petidina, Demerol, Pethadol) equivale a 10 mg de morfina, y en dosis equiabalgsicas produce tanta sedacin, depresin respiratoria y euforia como la morfina. Efecto analgsico es menos de la mitad de eficaz por va oral que por la parenteral. Otras acciones en el SNC. Se observan depresin respiratoria mxima en plazo de una hora despus de la administracin intramuscular, y se produce retraso a lo normal cuando

ha transcurrido cerca de dos horas. La meperidina causa constriccin vascular e incremento de la sensibilidad del aparato vascular e incremento de la sensibilidad del aparato laberntico, y tiene efectos en la secrecin de hormonas hipofisiarias semejantes a la morfina. La meperidina difiere en que, en ocasiones, las dosis toxicas producen una excitacin del SNC que se caracteriza por temblores, fasciculaciones musculares y convulsiones. Aparato cardiovascular. Los efectos de la meperidina en el aparato cardiovascular son similares a los de la morfina, capacidad para descargar histamina. La frecuencia cardiaca, pero la administracin intravenosa la incrementa. La depresin respiratoria origina la acumulacin de CO2 que, produce dilatacin vascular cerebral, incrementa el flujo sanguneo cerebral y eleva la presin del liquido cefalorraqudeo. Msculo liso. La meperidina ejerce efectos en ciertos tipos de msculo liso. No provoca tanto estreimiento como la morfina. Despus de dar dosis equianalgsicas, el incremento de la presin inducido dentro del coldoco por la meperidina es menor que el causado por la morfina, pero mayor que el que genera la codena. Las dosis clnicas retardan el vaciamiento gstrico lo suficiente para retrasar la absorcin de otros frmacos. La meperidina suele estimular en grado muy leve el tero de la mujer no embarazada. Las dosis teraputica utilizada durante el trabajo de parto activo no retrasan el proceso del nacimiento; en ocasiones se incrementan la duracin y la amplitud de las contracciones uterinas. No interfiere con la contraccin o la involucin normal del tero posparto, ni incrementa la incidencia de hemorragia posparto. Absorcin, destino y eliminacin. La meperidina se absorbe por todas las vas de administracin. La concentracin plasmtica mxima de 45 min., pero despus de la administracin oral, solo escapa del metabolismo de primer paso el 50 % y la concentracin mxima suele producirse en 1 2 horas. La meperidina s metaboliza principalmente en el hgado, con una vida media aproximada de 3 horas. En pacientes cirrticos, la biodisponibilidad se incrementa hasta en 80 % y se prolongan las vidas medias. Cerca de 60 % de la meperidina plasmtica se encuentra fija en protenas. La meperidina se hidroliza hasta cido meperidnico, que se conjuga de manera parcial. La meperidina se N-desmetila hasta normeperidina, y a continuacin se conjuga. Efectos adversos, precauciones y contraindicaciones. Los efectos indeseables que ocurren despus de administrar meperidina son semejantes a los de morfina, son menos frecuentes estreimiento y retencin urinaria. En pacientes o sujetos adictos que son

tolerantes a los efectos depresores de la meperidina, las grandes dosis repetidas a intervalos breves producen temblores, fasciculaciones musculares, dilatacin de las pupilas, reflejos hiperactivos y convulsiones. Estos sntomas excitatorios se deben a la acumulacin de normeperidina, que tiene una vida media de 15 a 20 h, en comparacin con las 3 horas de la meperidina. Interaccin con otros frmacos. Pueden ocurrir reacciones graves despus de administrar meperidina a pacientes que se estn tratando con inhibidores de la monoamionooxidasa (MAO). Quiz se observen reacciones: depresin respiratoria grave o excitacin, delirio, hiperpirexia y convulsiones. La clorpromazina incrementa los efectos depresores de la respiracin que produce la meperidina, como lo hacen los antidepresores tricclicos; no sucede lo mismo con el diazepam. La administracin concurrente de promazina o clorpromazina puede incrementar sedacin inducida por meperidina. El fenobarbital o fenilhidantoina incrementa la depuracin general y disminuye la biodisponibilidad oral de la meperidina. Tolerancia y dependencia fsica. Como sucede con otros agonistas (, la administracin repetida de dosis teraputicas de meperidina a intervalos breves puede generar tolerancia. Cuando hay tolerancia, las dosis altas administradas pueden producir un sndrome excitatorio caracterizado por alucinaciones y convulsiones. Los sntomas de supresin repentina de meperidina difieren, con la morfina, de los efectos autonmicos con menores y los sntomas aparecen con mayor rapidez y son de duracin ms breve. Aplicaciones teraputicas. La aplicacin principal de la meperidina es para la analgesia. Se puede utilizar en situacin en la que se requiera un analgsico opioide. Las concentraciones plasmticas de meperidina que se requieren para producir analgesia satisfactoria varan entre 100 y 800 ng/ml (promedio, 500 ng/ml). La administracin de cerca de 25 mg de meperidina por hora solera producir concentraciones plasmticas de 500 ng/ml. La meperidina cruza la barrera placentaria, produce un incremento importante en el recin nacido que manifiestan retraso de la respiracin, disminucin del volumen respiratorio por minuto o disminucin de la saturacin de oxigeno, o que requieren reanimacin. Tanto la depresin respiratoria fetal como la materna inducida por la meperidina se pueden tratar con naloxona.

Congneres de la meperidina Difenoxilato. Tiene un efecto astringente. Su nica aplicacin reconocida en el tratamiento de la diarrea; en dosis altas (40 a 60 mg), el frmaco pone de manifiesto actividad opioide tpica, caracterizada por euforia, correccin de los sntomas de supresin, y dependencia fsica. Se dispone de clorhidrato de difenoxilato, solo o en combinacin con sulfato de atropina (Lomotil). La dosis diaria recomendada de difenoxilato para tratar la diarrea en adultos es de 20 mg en varia dosis al da. Loperamida. (Imodium) derivado de la piperidina. Vuelve ms lenta la motilidad gastrointestinal por efectos en los msculos circular y longitudinal del intestino. El efecto adverso ms frecuente consiste en clicos. La vida media es de 7 a 14 h. La loperamida no se absorbe bien despus de la administracin oral. Una gran proporcin del frmaco se elimina por el excremento. El rgimen de dosificacin ordinaria es de 4 a 8 mg/da; la dosis diaria no debe pasar de 16 miligramos. FENTANIL El fentanil es un opioide sinttico relacionado con las fenilpiperidinas. Es primordialmente agonista ( 80 veces ms potente que la morfina como analgsico. El efecto depresivo respiratorio dura menos tiempo que el de la meperidina. Las dosis altas de fentanil producen rigidez muscular notable, como resultado de los efectos sobre la transmisores dopaminrgica en el cuerpo estriado; este efecto se puede antagonizar con naloxona. Suele utilizarse citrato de fentanil, solo (Sublimaze) o con droperidol (Innovar). El fentanil se ha usado para dolor postoperatorio, con parches transdrmicos. A pesar de las ventajas de los parches transdrmicos, han causado intoxicacin grave en situaciones raras, debido a incremento inesperado de la absorcin. Los congneres del fentanil, como citrato de sufentanil (Sufenta) y clorhidrato de alfentanil (Alfenta), son agonistas ( muy potentes. METADONA Y SUS CONGENERES La metadona es agonista ( con propiedades semejantes a las de la morfina. Acciones farmacolgicas. Las propiedades sobresalientes de la metadona son su buena actividad analgsica, eficacia por va oral, su accin prolongada para suprimir los sntomas de supresin en los individuos con dependencia fsica. Se puede identificar efectos

mitico y depresores de la respiracin durante mas de 24 h despus de una sola dosis y, al repetirse la administracin, se observa sedacin. Sus efectos en tos, motilidad intestinal, tono biliar y secrecin de hormonas hipofisarias son semejantes a los de la morfina. Absorcin, destino y eliminacin. La metadona se absorbe bien en el tubo digestivo, y se puede identificar en el plasma durante los 30 min. que siguen a la ingestin oral; alcanza concentraciones mximas en cerca de cuatro horas. Cerca de 90 % de la metadona se encuentra fina en protenas plasmticas. Concentracin mxima en el encfalo en plazo de 1 a 8 horas. Se absorbe tambin por la mucosa bucal. La metadona experimenta biotransformacin extensa en el hgado. Sus metabolitos principales, resultantes de la N-desmetilacin como pirrolidina y pirrolina se excretan por la orina y la bilis junto con pequeas cantidades del frmaco intacto. La vida media es de 15 a 40 horas. La metadona parece fijarse con firmeza a protenas en los diversos tejidos, el encfalo. Efecto adversos, toxicidad, interacciones farmacolgicas y precauciones. Efectos adversos, toxicidad y trastornos que alteran la sensibilidad. La administracin a largo plazo puede haber sudacin, excrecin, linfocitosis e incremento de las concentraciones de prolactina, albmina y globulinas en el plasma. Rifampicina y fenilhidantoina aceleran el metabolismo de la metadona. Tolerancia y dependencia fsica. Adictos que se administro el frmaco por varios das presentaron tolerancia parcial a los efectos nauseosos, anorxicos, mitico, sedacin, depresin respiratoria y cardiovasculares de la metadona. La conducta de los adictos por va parenteral semejante a la de los adictos con la morfina. Aplicaciones teraputicas. Las aplicaciones del clorhidrato de metadona (Dolaphine) son alivio del dolor, tratamiento de los sntomas de supresin de opioides y tratamiento de los consumidores de herona. Analgesia. La analgesia suele iniciarse 10 a 20 min. despus de la administracin parenteral, y 30 a 60 min. despus de la medicacin oral. La concentracin analgsica eficaz mnima en la sangre es de cerca de 30 ng/ml. La dosis oral tpica es de 2.5 a 15 mg. La dosis parenteral inicial suele ser de 2.5 a 10 mg. l-(-Acetilmetadol (LAAM) l-(-acetilmetadol (acetato de levometadil) es un congnere de la metadona, su empleo en

programas de sostn para el tratamiento de los adictos a la herona. Este frmaco acta por metabolitos activos (noracetilmetadol, dinoracetilmetadol y normetadol). PROPOXIFENO De los cuatro estereoismeros solo el racemato (, conocido como propoxifeno, tiene actividad analgsica. reside en el dextroismero d-propoxifeno (dextropropoxifeno). Acciones farmacolgicas. Poco menos selectivo que la morfina el propoxifeno se fija en los receptores ( de los opioides y produce en el SNC analgesia y otros efectos semejantes a los opioides de la morfina. En dosis equianalgsicas los efectos adversos como nuseas, anorexia, estreimiento, dolor abdominal y somnolencia sean semejantes a los de la codena. Como analgsico, la pote4ncia del propoxifeno es entre 50 y 66 % de la de la codena, va oral. La administracin oral de 90 a 120 mg de propoxifeno igualara los efectos analgsicos de 60 mg de codena; produce tanta analgesia como la administracin de 600 mg de cido acetilsaliclico. Las combinaciones de propoxifeno y cido acetilsaliclico ofrecen un nivel mas alto de analgesia que cualquiera de estos agentes por s solos. Absorcin, destino y eliminacin. Despus de administracin oral, las concentraciones de propoxifeno en el plasma alcanza valores altos en una a dos horas. La vida media promedio en el plasma despus de una sola dosis varia entre seis y 12 h. En el ser humano, la va principal del metabolismo es la N-desmetilacin para producir norpropoxifeno. La vida media es de 30 horas. Toxicidad. Por va oral, el propoxifeno tiene una potencia aproximada de 33 % de la de la codena, para deprimir la respiracin. Las dosis moderadamente toxicas suelen causar depresin del SNC y respiratorio, con dosis mayores hay convulsiones adems de la depresin respiratoria. Se han observado tambin delirios, alucinaciones, confusin, cardiotoxicosis y edema pulmonar. Los efectos que deprimen la respiracin se intensifican, cuando se ingieren de manera concurrente etanol o sedantes y depresores. La naloxona antagoniza los efectos convulsivos y depresores de la respiracin del propoxifeno y algunos de los efectos cardiotxicos. Tolerancia y dependencia. Las dosis muy grandes (800 mg de clorhidrato de propoxifeno (Darvn) o 1200 mg del napsilato (Darvn-N al da reducen la intensidad del sndrome de supresin de morfina. Las dosis mximas toleradas son equivalentes a las dosis diarias de 210 a 25 mg de morfina por va subcutnea. Es incompleta la tolerancia cruzada entre propoxifeno y morfina. El frmaco es irritante en administracin intravenosa o

subcutnea, el abuso por esta va da lesin grave de venas y tejidos blandos. Aplicaciones teraputicas. Se recomienda el propoxifeno para el tratamiento del dolor leve a moderado. La combinacin de 32 mg de propoxifeno con cido acetilsaliclico puede no producir mas analgesia que este ultimo, y se sugieren dosis de 65 mg del clorhidrato o de 100 mg de napsilato. OPIOIDES DE ACCIONES MIXTAS: AGONISTAS Y ANTAGONISTAS MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALESo Estos frmacos difieren de la morfina en que no son agonistas completos de todas las poblaciones de receptores de opioides. Los frmacos como nalorfina, ciclazocina y nalbufina son antagonistas ( competitivo, pero ejercen sus efectos analgsicos principalmente por su accin como agonistas de los receptores (, la pentazocina es similar a estos frmacos. Pentazocina Ejerce acciones tanto agonistas como antagonistas dbiles de los opioides. Acciones farmacolgicas. Efectos en el SNC causados por la pentazocina es, semejante al causado por opioides del tipo de la morfina, entre ellos analgesia, sedacin y depresin respiratoria. Los efectos analgsicos de la pentazocina se debe a acciones agonistas a nivel de los receptores de opioides (1. Las dosis mas altas desencadenan efectos psicotomimticos y disfricos semejantes a los de la nalorfina. Los efectos de dosis bajas de pentazocina en el tubo digestivo son semejantes a los de los opioides agonistas (. El frmaco produce menos aumento de la presin biliar que la morfina. En pacientes con arteriopata coronaria, la pentazocina por va intravenosa incrementa las presiones artica media, diastlica terminal del ventrculo izquierdo y arterial pulmonar media, y produce incremento en el trabajo cardiaco. Las dosis bajas (20 mg por va parenteral) deprimen la respiracin al igual que 10 mg de morfina, la dosis de pentazocina a 30 mg no eleva de modo proporcional la depresin respiratoria. Absorcin, destino y eliminacin. La pentazocina se absorbe bien por tubo digestivo, subcutnea e intramuscular. Las concentraciones plasmticas se obtienen valores mximos 15 min. a una hora despus de la administracin intramuscular, y una a tres

horas despus de la oral. La vida media en el plasma es de cuatro a cinco horas. La accin del frmaco se termina en biotransformacin en el hgado; los metabolitos se excretan por el rin. La pentazocina atraviesa la barrera placentaria. Efectos adversos, toxicidad y precauciones. Los efectos adversos son sedacin, diaforesis, y mareo o aturdimiento, nusea, vmito menos frecuente que con la morfina. Con dosis parenterales de mas de 60 mg se producen efectos psicomimticos, como pensamiento incontrolables o fantasmagricos, ansiedad, pesadillas y alucinaciones. Rara vez causa la muerte una sobredosis de pentazocina. Las dosis altas originan depresin respiratoria notable, aunada a aumento de la presin arterial y taquicardia. La naloxona antagoniza la depresin respiratoria. Administrada por va subcutnea o intramuscular, la pentazocina es irritante. Las inyecciones repetidas durante periodos prolongados pueden producir fibrosis extensa de los tejidos subcutneo y muscular. Tolerancia y dependencia fsica. A administracin frecuente y repetida origina tolerancia a los efectos analgsicos de la pentazocina. La pentazocina no previene ni mejora el sndrome de supresin de morfina. Despus de uso prolongado (60 mg cada 4 horas), los que fueron adictos desarrollan dependencia fsica. Despus de dosis crnicas superiores a 500 mg/da, el sndrome de supresin, consiste en clicos, ansiedad, escalofros, aumento de la temperatura, vmito, epfora y sudacin. Los sntomas de supresin se pueden tratar mediante reduccin gradual del propio frmaco o sustitucin por antagonistas (, como morfina o metadona. Aplicaciones teraputicas. La pentazocina se utiliza como analgsico, en sujetos que tienen dolor crnico intenso y en los que experimentan problemas por abuso de sustancias toxicas. Aunque existe el riesgo de dependencia. Se cuenta con lactato de pentazocina (Talwin) inyectable, disponible para oral clorhidrato de pentazocina 50 mg de base) y clorhidrato de naloxona (0.5 mg de base). Despus de la ingestin oral, la naloxona se destruye con rapidez en el hgado. En cuanto al efecto analgsico, la administracin de 30 a 60 mg de pentazocina por va parenteral equivale aproximadamente a la de 10 mg de morfina. La dosis oral 50 mg de pentazocina da analgesia equivalente a 60 mg de codena por va oral. Nalbufina Es un opioide agonista y antagonista con efectos similares al dela pentazocina., es un

antagonista ms potente a nivel de los receptores (, y menor riesgo de efectos adversos disfricos que la pentazocina. Accin farmacolgica y efectos adversos. La dosis intramuscular de 10 mg de nalbufina es equianalgsica a la de 10 gm de morfina. La nalbufina deprime la respiracin, la nalbufina muestra un efecto con limite mximo, incremento de la dosificacin por arriba de 30 mg no producen depresin respiratoria ulterior. La administracin de 10 mg de nalbufina a pacientes con arteriopata coronaria estable no produce incremento en el ndice cardiaco, la presin arterial pulmonar o el trabajo cardiaco, y no se altera en grado importante la presin arterial general; estos ndices son relativamente estables cuando se da nalbufina a pacientes con infarto agudo del miocardio. Sus efectos gastrointestinales son, semejantes a los de la pentazocina. La nalbufina produce pocos efectos adversos en dosis de 10 mg o menos; los ms frecuentes son sedacin, diaforesis y cefalalgia. En dosis mas altas (70 mg) los efectos adversos son similares a los de la nalorfina (disforia, torbellino de ideas, y deformaciones de la imagen corporal). S metaboliza en el hgado y tiene una vida media en plasma de 2 a 3 horas. Tolerancia y dependencia fsica. El sndrome de supresin es semejante en intensidad al de la pentazocina. Desde 1979, se han informado muy pocos casos de abuso de la nalbufina. Aplicaciones teraputicas. El clorhidrato de nalbufina (Nubain) se emplea para producir analgesia. La dosis usual en el adulto es de 10 mg por va parenteral cada 3 a 6 horas; puede incrementarse a 20 mg en los individuos no tolerantes. Butorfanol Es un congnere del morfinn, con perfil de acciones semejante al de la pentazocina. Acciones farmacolgicas y efectos adversos. Una dosis de 2 a 3 mg de butorfanol produce, en pacientes operados, analgesia y depresin respiratoria iguales a las causadas por 10 mg de morfina u 80 mg de meperidina. La vida media plasmtica es de cerca de 3 horas; se observan valores ms altos en los ancianos. Actan en los receptores (, el aumento de la presin respiratoria es mucho menos pronunciado conforme se incrementa la dosis. Las dosis analgsicas de butorfanol producen incremento de la presin pulmonar y el trabajo cardiaco; disminuye en grado leve la presin arterial general. Los efectos adversos son somnolencia, debilidad, sudacin, sensacin de flotar y nuseas.

Tolerancia y dependencia fsica. El butorfanol no suprime ni provoca sndrome de supresin en sujetos que dependen de 60 mg de morfina al da. Sin embargo, desencadena el sndrome en los pacientes a rgimen de metadona. Los sujetos que fueron adictos y que se han estabilizado con 12 mg de butorfanol 4 veces al da, se quejan de somnolencia, estreimiento, dificultad para orinar e incapacidad para dormir. El frmaco se identifica con mucho mayor frecuencia como barbitrico que como opioide. Aplicacin teraputica. El tartrato de butorfanol (Stadol) adecuado para aliviar el dolor agudo que el dolor crnico. A causa de sus efectos adversos en el corazn, es menos til que la morfina o la meperidina. La dosis ordinaria es de 1 a 4 mg del tartrato por va intramuscular, o 0.5 a 2 mg por va intravenosa, cada 3 a 4 horas. Buprenorfina Es un opioide semisinttico altamente lipfilo derivado de la tebana. ms potente que la morfina. Es 25 a 50 veces

Acciones farmacolgicas y efectos adversos. La buprenorfina produce analgesia y otros efectos en el SNC que son cualitativamente semejantes a los de la morfina. Una dosis de 0.4 mg de bupernorfina es equianalgsica a una de 10 mg de morfina por va intramuscular. La analgesia suele ser mayor que con la morfina. Algunos efectos subjetivos y depresores de la respiracin son de inicio mas lento y de mayor duracin que los de la morfina. Ejemplo, ocurre miosis mxima cerca de 6 horas despus de la inyeccin intramuscular, se observa depresin respiratoria mxima en cerca de 3 horas La buprenorfina parece ser un agonista ( parcial. En pacientes que dependen de 30 mg de metadona oral, la administracin de 2 mg de buprenorfina por va sublingual no provoca sntomas de supresin ni produce efectos opioides, estas dosis pueden evitar los sntomas de supresin de opioides. La depresin respiratoria y otros efectos de la buprenorfina se pueden prevenir mediante administracin previa de naloxona, pero no se corrigen con facilidad una vez que se presentan. Los efectos adversos cardiovasculares y de otro tipo (sedacin, nuseas, vmito, mareos, sudacin y cefalalgia). La buprenorfina se absorbe relativamente bien por casi todas las vas. Por va sublingual (0.4 a 0.8 mg) produce analgesia satisfactoria en pacientes operados. Las concentraciones en sangre mximas dentro de los 5 min. siguientes a la inyeccin intramuscular, y en plazo de 2 horas cuando se da por va oral o sublingual. Una vida media plasmtica de cerca de 3 horas. Cerca de 96 % del frmaco circulante se encuentra fijo en protenas.

Tolerancia y dependencia fsica. En sujetos que fueron adictos, dosis subcutneas de buprenorfina que varan entre 0.2 y 2 mg producen efectos tpicos causados por la morfina, entre ellos euforia y constriccin pupilar, esta miosis dura 72 horas. La administracin a largo plazo (8 mg por va subcutnea u 8 a 16 mg por va sublingual al da) en dosis de (hasta 120 mg) se previene o atenan de manera notable. Esta atenuacin o bloqueo, persiste mas de 30 h despus de la ultima dosis. Al interrumpir su administracin se genera sndrome de supresin, con signos y sntomas parecidos a los de la supresin de morfina, pero por lo general no muy graves, y persiste durante una a dos semanas. Aplicacin teraputica. La buprenorfina (Buprenex) se puede usar como analgsico; parece ser til como sostn en sujetos dependientes de opioides, pero no ha sido aprobado para esta finalidad. La dosis intramuscular o intravenosa para lograr analgesia es de 0.3 mg cada 6 horas. Las dosis sublinguales de 0.4 a 0.8 mg producen analgesia real. ANTAGONISTAS DE LOS OPIOIDES Los frmacos ejercen pocos efectos, a menos que con anterioridad se hayan administrado opioides con acciones agonistas. Cuando se activan los sistemas de opioides encgenos, como en el choque por ciertas formas de estrs, el uso de un antagonista tiene utilidad teraputica para el tratamiento de la sobre dosificacin de opioides. El nalmefeno antagonista ( puro, ms potente que la naloxona. Otros antagonistas no peptdico; cipridima y (-funaltrexamina ((-FNA) naloxonazina ((1), naltrindol (() y norbinaltorfimina (() Propiedades farmacolgicas Efectos en ausencia de frmacos opioides. Las dosis subcutneas de naloxona (Narcan; hasta 12 mg) no tienen efectos perceptibles, y la de 24 mg produce solo somnolencia ligera. La naltrexona (Trexan) antagonista puro, con mayor eficacia por va oral y accin de mayor duracin. En dosis altas naloxona como natrexona muestran efectos agonistas. En dosis superiores a 0.3 mg/kg de naloxona, los sujetos normales manifiestan aumento de la presin arterial sistlica y disminucin de rendimiento en pruebas de memoria. Los efectos subjetivos de nalorfina y levalorfan dependen de la dosis, el individuo y la situacin. Ejemplo; en pacientes con dolor postoperatorio, una dosis de 10 a 15 mg de

nalorfina es tan eficaz como una de 10 mg de morfina para producir analgesia. Con esta dosis, un porcentaje de pacientes experimentan reacciones desagradables, ansiedad y sueo diurnos :irreales vividos que los asustan, hasta alucinaciones francas. Nalorfina y levalorfan producen cierto grado de depresin respiratoria. Naloxona y naltrexan incrementan la secrecin de hormona liberadora de gonadotropina y de factor liberador de corticotropina, e incrementa las concentraciones plasmticas de LH, FSH y ACYH. La naloxona estimula la descarga de prolactina en la mujer. Los antagonistas de opioides agrandan los aumentos de las concentraciones plasmticas de cortisol y catecolaminas. Uso experimental de antagonistas de opioides para el tratamiento de la obesidad humana, la relacionada con trastornos de la alimentacin inducida por estrs. La naltrexona no acelera la perdida de peso en sujetos muy obesos. Acciones antagonistas. Dosis pequeas (0.4 a 0.8 mg) de naloxona, por va intramuscular o intravenosa, impiden o corrigen pronto los efectos de los agonistas (. Se corrigen los efectos sedantes, y la presin arterial se normaliza si se encontraba deprimida. Se requieren dosis mas altas de naloxona para antagonizar los efectos de depresin respiratoria de la buprenorfina; la administracin intravenosa de 1 mg de naloxona bloquea por completo los efectos de 25 mg de herona. La naloxona corrige los efectos psicomimticos y disfricos de pentazocina, se requieren dosis altas (10 a 15 mg). La duracin puede ser de 1 a 4 horas. Efectos en la dependencia fsica. En sujetos dependientes de opioides tipo de la morfina, las dosis subcutneas de naloxona (0.5 mg) desencadenan supresin entre moderado y grave, el sndrome surge a los pocos minutos de la administracin y desaparecen en dos horas. Dosis mas altas de naloxona generan sndrome de supresin en pacientes dependientes de pentazocina butorfanol o nalbufina. Tolerancia y dependencia fsica. Incluso despus de la administracin prolongada de dosis altas, la abstinencia de naloxona no va seguida de sndrome de supresin, y la de naltrexona produce muy pocos signos y sntomas. Tienen poco potencial de abuso, o ninguno. Absorcin, destino y eliminacin. Aunque se absorbe con facilidad por el tubo digestivo, la naloxona s metaboliza casi por completo en el hgado antes de llegar a la circulacin general, y debe administrarse por va parenteral. La accin de la naloxona dura de 1 a 4 horas. La naltrexona retiene mucho mas su eficacia por va oral, y la duracin de sus efectos se

aproximan a 24 horas despus de administrar dosis orales moderadas. Concentraciones mximas en el plasma en 1 a 2 horas, con una vida media aparente de 14 horas. Es mucho ms potente que la naloxona, en pacientes adictos a los opioides, dosis orales de 100 mg suficiente para bloquear los efectos euforgenos de las dosis intravenosas de 25 mg de herona durante 48 horas. Aplicaciones teraputicas Los agonistas de los opioides tienen aplicaciones en el tratamiento de la intoxicacin por estos, en la depresin respiratoria, en diagnostico de la dependencia fsica de los opioides, como agentes teraputicos para el tratamiento de consumidores compulsivos de opioides. Esta por establecerse su utilidad potencial para tratar choque, accidente apopljico, lesiones traumticas de medula espinal y encfalo. Food and Drug Administration aprob el uso de la naltrexona para el tratamiento del alcoholismo. Tratamiento de la sobre dosificacin de opioides. El clorhidrato de naloxona (Narcan) se emplea para tratar la sobredosificacin de opioides. Acta con rapidez para corregir la depresin respiratoria vinculada con las dosis altas de opioides. Debe utilizarse con precaucin. El efecto de la naloxona dura un tiempo relativamente breve, en muchos casos debe administrarse de manera repetida o por va intravenosa continua. Los antagonistas de los opioides se han usado tambin para disminuir la depresin respiratoria neonatal secundaria a la administracin de opioides a la madre. En el neonato, la dosis inicial es de 10(g/kg por va intravenosa, intramuscular y subcutnea. FARMACOS ANTITUSIVOS DE ACCIN CENTRAL La tos es un mecanismo fisiolgico til, que permite limpiar las vas respiratorias de material extrao y secreciones excesivas. No debe suprimirse sin un motivo definido. En muchas situaciones la tos carece de utilidad y, solo trastorna al paciente o le impide descansar y dormir. La tos crnica contribuye a la fatiga, en los ancianos. En estas situaciones, el mdico debe prescribir un frmaco que reduzca la frecuencia o la intensidad de la tos. El refejo tusgeno es complejo, y abarca a los sistemas nerviosos central y perifrico, msculo liso bronquial. La irritacin de la mucosa bronquial produce bronco constriccin, la cual, a su vez, estimula a los receptores de la tos localizados en las vas traqueo bronquiales. La conduccin aferente a partir de estos receptores ocurre por fibras del nervio vago. Los frmacos que pueden afectar este mecanismo de manera directa o indirecta, son

diversos, ejemplo, la tos puede ser el primero o el nico sntoma del asma bronquial o de la alergia, en cuyo caso se ha demostrado que los broncodilatadores (agonistas (2adrenrgicos) la reducen sin ejercer ningn efecto central, otros frmacos actan en los componentes de los sistemas nerviosos central o perifrico del reflejo de la tos. Frmacos que reducen la tos a travs de sus efectos centrales. Se encuentran los analgsicos opioides (codena e hidrocodona de uso ms frecuente para suprimir la tos). Tras seleccionar un agente de accin central especifico para un paciente determinado, son consideraciones de importancia la eficacia antitusiva del agente contra la tos patolgica, y la incidencia y tipo de efectos adversos que cabe esperar. Dextrometorfn. (d-3-metoxi-N-metilmorfinn) es el d-isomero del ngulo de la codena levorfanol; carece de propiedades analgsicas o de adiccin y no acta en los receptores de opioides. Ejerce una accin central para elevar el umbral de la tos. Eficacia en tos patolgica; su potencia es casi igual a la de la codena. En comparacin, el dextrometorfn produce menos efectos adversos subjetivos y gastrointestinales. En dosificaciones teraputicas no inhibe la actividad ciliar, y sus efectos antitusivos persisten durante 5 a 6 horas. Las dosis demasiado altas pueden producir depresin del SNC. Otros antitusivos como; el carbetapentano y el caramifeno, codena y levopropoxifeno. Indican que la supresin de la tos se puede lograr por diferentes mecanismos. La dosis promedio para el adulto, de bromhidrato de dextrometorfn, es de 10 a 30 mg tres a seis veces al da. Se surte en jarabes u trociscos, o en combinacin con antihistamnicos y otros agentes. Otros frmacos. El napsilato de levopropoxifeno, l-ismero del dextropropoxifeno, parece suprimir la tos en dosis de 50 a 100 mg por va oral. Tiene poca actividad analgsica. La noscarpina es un alcaloide del opio natural del grupo benzilisoquinolina; salvo por su efecto antitusivo, carece de acciones en el SNC. Es un liberador potente de histamina, y en dosis grandes produce bronco constriccin e hipotensin transitoria. Otros frmacos que se han empleado como antitusivos de accin central son carbetapentano, caramifeno, clofedinato, difenhidramina y glaucina. CAPITULO 24

ADICCIN Y ABUSO DE SUSTANCIAS TOXICAS A lo largo de la historia escrita, en todas las sociedades se han consumido sustancias que

alteran el estado de animo, el pensamiento y los sentimientos. Los adelantos farmacolgicos han trado dependencia fsica, conductual, respecto de agentes que en un principio se utilizaron con finalidades teraputicas. DEPENDENCIA FSICA Y PSICOLGICA El uso inapropiado de cualquier sustancia puede ser intencional o inadvertido. Las que afectan la conducta tienden a consumir en exceso cuando sus efectos resultan placenteros. Los factores psicosociales tienen la misma importancia en la patogenia de los trastornos por consumo de sustancias psicoactivas y en la persistencia de su empleo patolgico. Preocupa a mdicos el riesgo de crear adictos, son muy pocos los individuos que llegan a tener problemas de drogadiccin por el uso indebido de frmacos que se les prescriben. Causa confusin, el uso correcto de regmenes prescritos contra el dolor, la ansiedad e incluso la hipertensin, produce tolerancia y dependencia fsica; no obstante, se trata de adaptaciones fisiolgicas normales. No implica abuso o adiccin. Definiciones. Abuso y adiccin son sndromes conductuales que abarca desde el consumo mnimo hasta el abuso y el consumo adictivo. Aunque tolerancia y dependencia fsica son fenmenos biolgicos que se definen con precisin en el laboratorio, y se diagnostica con exactitud en clnica. l trmino adiccin se refiere al consumo compulsivo de sustancias. La America Psychiatric Association (APA) define la dependencia de sustancias toxicas (adiccin) como un conjunto de sntomas que indican que el individuo sigue consumiendo la sustancia a pesar de problemas importantes relacionados con su consumo. El abuso de sustancias toxicas, diagnostico menos grave, del consumo repetido de una sustancia. Orgenes de la dependencia de sustancias toxicas. Muchas variables influyen en la probabilidad de que un individuo llegue a abusar de sustancias toxicas. Estas variables se puede organizar en tres categoras: agente (droga), husped (consumidor) y ambiente. (Cuadro 24-1) (Cuadro 24 1) Variables simultaneas mltiples que alteran el inicio y la continuacin del abuso y la adiccin a sustancias txicas. Agente (sustancia) Disponibilidad

Costo Pureza y potencia Modo de administracin Masticacin (absorcin por las mucosas de la boca) Gastrointestinal Intranasal Subcutnea e intramuscular Intravenosa Inhalacin Rapidez de inicio y terminacin de los efectos Farmacocintica: combinacin de agente y husped Husped (consumidor) Herencia Tolerancia innata Rapidez para que ocurra tolerancia adquirida Probabilidad de interpretar la intoxicacin como Sntomas psiquitricos Experiencias y expectativas Proclividad a la conducta peligrosa

pacer

Ambiente Entorno social Actitudes comunitarias Influencia de los compaeros, modelos de papel social (rol) Disponibilidad de otros reforzadores (fuentes de placer o recreacin) Empleo u oportunidades educativas Fenmenos farmacolgicos Tolerancia Factores de agente o droga. Las sustancias varan en su capacidad para producir sensaciones agradables en el consumidor. Aquellas que producen sensaciones placenteras (euforia) son las que se consumirn de manera repentina. l termino refuerzo es la capacidad que despierta en el consumidor el deseo de obtenerlas otra vez. Cuando ms potente sea el refuerzo que produce mayor ser la probabilidad de que se abuse de ellas. Las propiedades de refuerzo de las sustancias se relacionan con su capacidad para

incrementar las concentraciones de neurotransmisores en zonas criticas del cerebro. Cocana, anfetamina, etanol, opioides y nicotina aumentan con toda claridad las concentraciones de dopamina. Factores del husped o consumidor. Los efectos de las sustancias varan segn el individuo. Las concentraciones sanguneas manifiestan gran variacin al administrar la misma dosis del frmaco en miligramos por kilogramo (mg/kg). Los genes codificados de las enzimas que participan en absorcin, metabolismo y eliminacin, y en las reacciones mediadas por el receptor, puede contribuir a los grados diferentes de refuerzos o euforia que se observan entre individuos. Los hijos de alcohlicos tienen mayor probabilidad de desarrollar alcoholismo. Los estudios de las influencias genticas es este trastorno ponen de manifiesto solo un riesgo mayor de desarrollar alcoholismo. Ni siquiera los gemelos idnticos que, tienen la misma dotacin gentica, presentan una concordancia de 100 % cuando uno de ellos es alcohlico; la concordancia entre gemelos idnticos es mucho ms alta que entre los fraternos. La tolerancia al alcohol puede representar un rasgo biolgico que constituye al desarrollo del alcoholismo. Factores ambientales. El inicio y la presencia en el consumo de sustancias psicoactivas parece depender en buena medida de las normas sociales y la presin de los compaeros. Tomar droga puede parecer, al principio, una forma de rebelin contra la autoridad. Fenmenos farmacolgicos. Tolerancia. Abuso y adiccin son situaciones complicadas, se producen diversos fenmenos farmacolgicos importantes, independientemente de las dimensiones sociales y psicolgicas. La tolerancia es la reaccin mas recuente al consumo repentino de la misma sustancia, como una reduccin en la reaccin, despus de administraciones repetidas (tolerancia). Por tanto, se requiere una dosis ms alta para obtener el efecto logrado antes con una mas baja. El diazepam, ejemplo, produce sedacin en dosis de 5 a 10 mg en el consumidor de primera vez, quienes lo toman de manera rpida, puede volverse tolerante en dosis de varios cientos de miligramos; a mas de 1 000 mg/da.(Cuadro 24-2) Se genera tolerancia a ciertos efectos de un frmaco con mucho mayor rapidez que a otros del mismo frmaco. ejemplo, sobreviene tolerancia con rapidez a la euforia producida por opioides como herona, y los adictos tienden a incrementar su dosis con objeto de volver a experimentar. l trmino tolerancia innata se refiere a la sensibilidad (o falta de ella) a un frmaco

cuando se administra por primera vez. La tolerancia adquirida puede clasificarse en tres tipos: farmacocintica, farmacodinamia y aprendida; esta ultima incluye tolerancia conductual que se llama tolerancia condicionada. l termino tolerancia farmacocintica, o de eliminacin, se refiere a los cambios en la distribucin o metabolismo del frmaco despus de la administracin repetida. El termino tolerancia farmacodinmica se refiere a los cambios adaptativos que ocurren dentro de los sistemas afectados por el frmaco. El termino tolerancia aprendida se refiere a la reduccin de los efectos de un frmaco o sustancia a causa de mecanismos compensadores que son aprendidos. Tolerancia conductual se refiere a las capacidades que se pueden desarrollar mediante la experimentacin repetida del intento de funcionar, a pesar de un estado de intoxicacin leve a moderada. Un caso especial de tolerancia conductual se denomina tolerancia condicionada. Se trata de un mecanismo de aprendizaje que se origina cuando la administracin del frmaco se asocia con seales ambientales como visiones, olores o situaciones particulares. l trmino tolerancia aguda se refiere a aquella que se genera rpidamente con el empleo repetido en una sola ocasin, como en una farra o festn Sensibilizacin. Con estimulantes como la cocana o las anfetaminas, puede ocurrir tolerancia invertida o sensibilizacin. Se trata de un incremento en la reaccin originado por la repeticin de la misma dosis del estimulante. Tolerancia cruzada. Es cuando el uso repetido de sustancias de una categora determinada confiere tolerancia no solo a la que s esta empleando, sino tambin a otras de la misma categora estructural o mecanstica. Cuadro 24-2 Tipos de tolerancia Innata (sensibilidad o insensibilidad preexistentes) Adquirida Farmacocintica (de eliminacin o metablica) Farmacodinmica Tolerancia aprendida Conductual Condicionada Tolerancia aguda Tolerancia invertida (sensibilizacin) Tolerancia cruzada

Dependencia fsica Es un estado que resulta de la adaptacin (tolerancia) ante la administracin repetida de una sustancia. Las drogas pueden afectar mltiples sistemas que antes estaban en equilibrio; este se recuperara con la inhibicin o estimulacin ejercida por un frmaco especifico. Requiere administracin sostenida de la sustancia para conservar su desempeo normal. Si deja de administrarse, ocurrir otro desequilibrio. Sndrome de supresin. La nica prueba real de dependencia fsica es la aparicin del sndrome de supresin (sndrome de abstinencia) cuando la droga deja de administrarse. Ocurren signos y sntomas cuando se interrumpe repentinamente la administracin. Los sntomas de abstinencia tienen por lo menos dos orgenes; 1) retiro de la sustancia de dependencia, y 2) hiperexcitacin del sistema nervioso central a causa de readaptacin a la falta de la sustancia. Las variables farmacocinticas tienen importancia considerable en la amplitud y la duracin del sndrome de supresin. Tolerancia, dependencia fsica y supresin (abstinencia) son fenmenos biolgicos. Son consecuencias naturales del consumo de la sustancia. Estos sntomas no implican que el individuo abuse o que sea adicto. Los pacientes que consumen medicamentos por indicaciones medicas apropiadas y en las dosis correctas pueden seguir manifestando tolerancia, dependencia fsica y sntomas de supresin si el frmaco se interrumpe de manera repentina en vez de gradualmente. Ejemplo, el paciente que recibe un receptor (-adrenrgico, propanolol, puede tener una buena reaccin teraputica, pero si de pronto se interrumpe el rgimen puede sobrevenir un sndrome de supresin, consistente en un incremento temporal de la presin arterial, que queda por arriba de la presin arterial previa al inicio de la medicacin. Adicto mdico paciente que durante el tratamiento mdico se vuelve adicto. Ejemplo, paciente con dolor crnico ansiedad o insomnio que empieza a tomar la medicacin prescrita con mayor frecuencia que la ordenada pro el mdico. Si este restringe las prescripciones, el paciente puede empezar a acudir a diversos mdicos; puede visitar salas de urgencias con la finalidad de obtener mas medicamentos. El temor a producir estos adictos mdicos da por resultado un sufrimiento innecesario entre los pacientes con dolor. Tolerancia y dependencia fsica son consecuencia inevitable del tratamiento crnico con opioides y algunos otros frmacos. ASPECTOS CLNICOS

El tratamiento de pacientes con dependencia fsica se analizara con referencias a la sustancia de abuso y a los problemas de dependencia de cada categora: sustancias depresoras del sistema nervioso central (SNC), como alcohol y sedantes; nicotina y tabaco; opioides; psicostimulantes, como anfetamina y cocana; cannabinoides; sustancias psicodlicas y, por ultimo, inhalantes (solventes voltiles, oxido nitroso, ter etlico). Es frecuente el abuso de combinaciones de sustancias de todas estas categoras. Depresores del sistema nervioso central Etanol. El empleo de alcohol etlico, producto de la fermentacin de azucares, almidones u otros carbohidratos. La experimentacin con el etanol es casi universal, y a una gran proporcin de los consumidores les resulta placentera la experiencia. El etanol se considera depresor, porque produce sedacin y sueo. Sin embargo, sus efectos iniciales, en particular en dosis bajas, suelen percibirse como estimulacin, a causa de la supresin de los sistemas inhibidores. El alcohol trastorna la memoria reciente, y en dosis altas produce el fenmeno de lagunas mentales el bebedor no recuerda lo que hizo mientras se encontraba intoxicado. Las personas dependientes del alcohol suelen decir que beben para aliviar su angustia o depresin. Tolerancia, dependencia fsica y supresin. La intoxicacin leve con alcohol es conocida para casi todas las personas, pero los sntomas varan entre los individuos. Algunos experimentan solo incoordinacin motora y somnolencia. Otros se muestran al principio muy estimulados y locuaces. Conforme se incrementa la concentracin sangunea aumentan los efectos sedantes, y pueden sobrevenir coma y muerte con concentraciones muy altas. El sndrome de supresin del alcohol depende, en general del tamao de la dosis diaria promedio. Con frecuencia se experimentan sntomas de supresin, pero no suelen ser tan graves ni peligrosos para la vida hasta que se aaden otros problemas, como infecciones, traumatismos, desnutricin o desequilibrio electroltico. En caso de estas complicaciones se vuelve probable el sndrome de delirium tremens. (Cuadro 24 3) Cuadro 24 3) Sndrome de supresin de alcohol

Deseo vehemente de beber Temblor, irritabilidad Nuseas Trastornos del sueo Taquicardia

Hipertensin Sudacin Deformacin perceptual Convulsiones (18 a 24 h despus de la ultima copa) Delirium tremens (raro en la abstinencia no complicada) Agitacin grave Confusin Alucinaciones visuales Fiebre, sudacin profusa Taquicardia Nuseas, diarrea Pupilas dilatadas El alcohol produce tolerancia cruzada a otros sedantes como las benzodiazepinas. Pero mientras el alcohlico esta bebiendo los efectos sedantes del alcohol se suman a los de los otros frmacos, lo que hace ms peligrosa la combinacin. El consumo crnico de alcohol, sedantes, conlleva a la depresin y el riesgo de suicidio. El trastorno ms grave de la memoria reciente se vincula con una lesin cerebral especifica causada por deficiencia nutricional, frecuentes en los alcohlicos. El alcohol es toxico para muchos sistemas orgnicos. Las complicaciones medicas de su abuso y dependencia consisten en hepatopata, enfermedad cardiovascular, efectos endocrinos y gastrointestinales y desnutricin, adems de las disfunciones del SNC ya sealadas. El etanol atraviesa fcilmente la barrera placentaria y produce el sndrome de alcoholismo fetal, causa importante de retraso mental. Intervenciones farmacolgicas. Desintoxicacin. El paciente con sndrome de supresin alcohlica debe considerarse propenso a sufrir un trastorno potencialmente mortal. Los casos graves requieren valoracin general, prestar atencin a la hidratacin y a los electrolitos, y administrar vitaminas, en especial tiamina en grandes dosis, un medicamento sedante que tenga tolerancia cruzada con el alcohol. Se puede administrar una benzodiazepina de accin breve, como oxazepam. Algunos expertos recomiendan una benzodiazepina de accin prolongada, a menos que exista trastorno heptico demostrado. Se requerir hospitalizacin cuando existan problemas mdicos o antecedentes de convulsiones. Otros medicamentos es la naltrexona. Este antagonista de los opioides parece bloquear algunas propiedades de refuerzo del alcohol. Benzodiazepinas y otros sedantes no alcohlicos. Las benzodiazepinas es de los

frmacos prescritos con mayor frecuencia para tratar los trastornos de ansiedad y el insomnio. Cuando se toma benzodiazepina durante varias semanas, ocurre poca tolerancia. Despus de varios meses se vuelven tolerancia, y al reducir la dosis se presentan sntomas de abstinencia (cuadro 24 4). Difcil distinguir sntomas de supresin y la reaparicin de los de ansiedad que motivaron la prescripcin de la benzodiazepina Cuadro 24 4 Sntomas de abstinencia de las benzodiazepinas Despus de dosis moderadas Ansiedad, agitacin Incremento de la sensibilidad a la luz y al ruido Parestesia, sensaciones extraas Calambres Sacudidas mioclnicas Trastornos del sueo Mareos Despus de dosis altas Convulsiones Delirio Estos pacientes siguen tomando el frmaco durante aos segn las instrucciones del medico, sin incrementar la dosis, y son capaces de funcionar con eficacia sostenida en tanto sigan tomando la benzodiazepina. Los individuos que abusan pueden combinar las benzodiazepinas con otras sustancias para aumentar su efecto. Ejemplo, diazepam 30 min. despus de una dosis oral de metadona producir mayor embriaguez. Hay uso ilcito de las benzodiazepinas como frmacos primarios de abuso no supervisado, y que intenta automedicarse para interrumpir los efectos adversos o los sntomas de supresin de la sustancia primaria de que abusan. Los adictos a la cocana suelen tomar diazepam para aliviar la irritabilidad y la agitacin que dejan los festines de la droga. Intervenciones farmacolgicas. los pacientes que reciben tratamiento con benzodiazepinas a largo plazo por prescripcin desean interrumpir el rgimen, el proceso puede requerir meses de reduccin gradual de la dosis. Los sntomas pueden ocurrir durante esta desintoxicacin en la mayor parte de los casos son leves. Si vuelven los sntomas de ansiedad, puede prescribirse un frmaco de otro grupo, como buspirona, para corregir la ansiedad. Algunos recomiendan benzodiazepina de vida media

prolongada durante la desintoxicacin. Otros agentes recomendados son los anticonvulsivos carbamazepina y fenobarbital. Barbitricos y sedantes no benzodiazepinicos. El uso de barbitricos y otras medicaciones sedantes que no pertenecen al grupo de las benzodiazepinas ha disminuido en los ltimos aos. Frmacos de esta categora a menudo se prescriben como hipnticos a pacientes que aquejan insomnio, l medico debe tener presentes los problemas que pueda provocar la interrupcin. El insomnio suele ser sntoma de un problema crnico subyacente, como depresin, o simplemente a cambio en las necesidades de sueo al aumentar la edad. Nicotina Esta sustancia ejerce efectos complejos que motivan su auto administracin. La nicotina brinda el refuerzo para el consumo de cigarrillos, causa ms frecuente de muerte, se la considera el frmaco ms potente productor de dependencia. En la adiccin al tabaco (nicotina) inciden mltiples variables. La propia nicotina produce refuerzo, los consumidores la comparan con estimulantes como cocana o anfetamina. La nicotina se absorbe con facilidad por la piel, las mucosas y, por supuesto, los pulmones. La va pulmonar produce efectos en el sistema nervioso central en un lapso de apenas siete segundos. Cada aspiracin brinda cierto refuerzo definido. Con 10 aspiraciones por cigarrillo, el fumador de una cajetilla al da refuerza su habito 200 veces diarias. La nicotina tiene efectos estimulantes y depresivos. El fumador se siente alerta, experimenta cierta relajacin muscular. Intervenciones farmacolgicas. El sndrome de supresin de nicotina se puede aliviar mediante teraputica de restitucin de esta sustancia. Ni el chicle ni el parche de nicotina generan las concentraciones mximas que se obtienen con los cigarrillos, no ofrecen la misma magnitud de efecto. (cuadro 24 5) Cuadro 24 5 Sndrome de supresin de nicotina Irritabilidad, impaciencia, hostilidad Ansiedad Humor disfrico o deprimido Dificultad para concentrarse Inquietud

Disminucin de la frecuencia cardiaca Incremento del apetito o aumento de peso Opioides Se usan para el tratamiento del dolor. Algunos mecanismos del SNC que reducen la percepcin de este producen tambin un estado de bienestar o de euforia. Por tanto se consumen tambin fuera del mbito medico con la finalidad de obtener efectos agradables en el estado de animo. Algunos pacientes que sufren dolores agradan las propiedades relajantes, ansiolticas y euforigenas, tanto como de alivio del dolor. Los voluntarios normales sin dolor que reciben opioides pueden considerar desagradables los efectos, por su carcter adverso, como nusea, vmito y sedicin. Pacientes con dolor rara vez presentan problemas de abuso o adiccin. Desarrollan tolerancia sistemtica. Si esta indicado un rgimen crnico de opioides, prescribir uno de inicio lento, y activo por va oral, de accin muy prolongada. La metadona es un frmaco excelente para el tratamiento del dolor crnico grave. La morfina oral de liberacin controlada. Resultan excelentes tambin los opioides de accin breve y de pronto inicio, como hidromorfona y oxicodona, para administracin aguda a corto plazo, como se requiere durante el periodo postoperatorio. El riesgo principal de abuso o adiccin se produce en los pacientes que se quejan de dolor sin una explicacin fsica clara, o trastorno crnico que no pone en peligro la vida. Ejemplo son cefalalgia crnica, dorsalgia, dolor abdominal o neuropata perifrica. En estos casos la administracin de un opioide como tratamiento de urgencia breve, no es aconsejable un rgimen a largo plazo. La herona opioide del que se abusa en mayor grado. Esta droga tiene propiedades analgsicas nicas para el tratamiento del dolor intenso. Tolerancia, dependencia y supresin. La inyeccin de una solucin de herona da lugar a diversas sensaciones, como calor, sabor o un placer profundo a intenso, comparable al orgasmo sexual. La meperidina produce mayor excitacin. Despus de la inyeccin intravenosa los efectos empiezan en menos de un minuto. La herona tiene gran solubilidad en lpidos, cruza pronto la barrera hematoenceflica y s desacetila en los metabolitos activos 6-mono-acetilmorfina y morfina. Despus de la euforia intensa, que dura entre 45 seg y varios minutos, sobreviene un periodo de sedacin y tranquilidad (somnolencia) que dura hasta una hora. Los efectos de la herona se disipan en tres a cinco horas. Esto produce problemas en los sistemas homeostticos que estn regulados, por lo menos en parte, por los opioides encgenos. Ejemplo, los ejes hipotlamo-hipfisis-gnadas e hipotlamo-hipfisis-suprarrenales son anormales en los

adictos a la herona. Las mujeres adictas tienen menstruacin irregular, y los varones experimentan diversos problemas con la vida sexual. La adiccin a la herona o a otros opioides de accin breve produce trastornos conductuales, y suele volverse incompatible con una vida productiva. Con frecuencia se usan opioides en combinacin con otras sustancias. Una combinacin es la herona con cocana (bola rpida). Los consumidores informan mayor euforia con la combinacin. El uso compartido de jeringas y agujas. Los consumidores de herona adquieren a menudo infecciones bacterianas que les producen abscesos cutneos, infecciones pulmonares y endocarditis, e infecciones virales como hepatitis y sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La primera etapa del tratamiento se ocupa de la dependencia fsica y consiste en desintoxicacin. El sndrome de supresin de opioides (cuadro 24 6) pese a ser muy desagradable, no pone en peligro la vida. Se inicia en plazo de seis a 12 h despus de la ultima dosis de un opioide de accin breve, y hasta 72 a 84 h despus de la de un opioide de accin muy prolongada. Cuadro 24 6) Sndrome de supresin de opioides Sntomas Signos

Abstinencia regular Deseo vehemente de opioides Dilatacin pupilar Inquietud, irritabilidad Sudacin Incremento de sensibilidad Piloereccin (carne de al dolor gallina) Taquicardia Nusea, clicos Vmito, diarrea Mialgias Incremento de la presin arterial Humor disfrico Bostezos Insomnio, ansiedad Fiebre Abstinencia prolongada Ansiedad Cambios cclicos de peso, tamao de las pupilas y sensibilidad del centro respiratorio Insomnio

Deseo vehemente de la droga Intervenciones farmacolgicas. Los signos y sntomas de la supresin o abstinencia de opioides se pueden tratar segn tres criterios diferentes. El primero consiste en efectuar transferencia a un rgimen de opioides de prescripcin, para luego reducir en forma gradual la dosis. Los mismos principios se aplican a la desintoxicacin. Es conveniente cambiar de un opioide de accin breve, como la herona, a uno de accin prolongada, como la metadona. La dosis inicial de metadona es de 20 mg. Dosis de prueba para identificar el nivel necesario para reducir los sntomas de abstinencia. El consumidor de la calle se sentir bien con 20 mg dos veces al da y con una reduccin de 20 % en cada dosis diaria durante el curso de la desintoxicacin. Un segundo criterio de desintoxicacin consiste en emplear clonidina. Es un agonista (2adrenrgico. Muchos de los sntomas de la abstinencia de opioides, como nuseas, vmito, clicos, sudacin, taquicardia e hipertensin son resultado de perdida del sistema de supresin de opioides del locus cereleus durante el sndrome. La clonidina puede aliviar muchos de los sntomas de abstinencia de estos. Un tercer mtodo de tratamiento de la abstinencia de opioides es terico. Consiste en acupuntura y diversos mtodos de activacin del SNC mediante estimulacin elctrica transcutanea. Cocana y otros psicostimulantes Cocana. No todos los consumidores se vuelven adictos. Un factor clave es la disponibilidad generalizada de la cocana relativamente barata en su forma alcaloide (base libre, crack) adecuada para fumar, y del polvo de clorhidrato para administracin nasal o intravenosa. Los efectos de refuerzo de la cocana se relacionan con su eficacia para bloquear al transportador de dopamina, lo que da por resultado aumento de la estimulacin dopaminrgica. La cocana bloquea tambin la recaptacin de noradrenalina (NE) y serotonina (5-HT), y el consumo crnico de cocana produce cambios en estos sistemas neurotransmisores. Este alcaloide produce un incremento dependiente de la dosis en la frecuencia cardiaca y la presin arterial, aunado a un aumento de la excitacin, rendimiento mejorado en las tareas de vigilancia y alerta, y sensacin de confianza en s mismo y de bienestar. Las dosis altas inducen una euforia de duracin breve. Puede ocurrir actividad motora involuntaria, conducta estereotipada y paranoia, despus de las dosis repetidas. Entre los consumidores crnicos intensos se observan irritabilidad y mayor propensin a la violencia.

La vida media plasmtica de la cocana es de cerca de 50 min. Las administraciones intranasales e intravenosa inducen euforia ms breve. La adiccin es la complicacin mas frecuente del consumo de cocana. Otros se vuelven consumidores compulsivos. Los estimulantes tienden a usarse con una irregularidad. El empleo en la modalidad de festn es muy frecuente, y una farra de esta clase puede durar horas o das, y no terminar hasta que se acaba la dotacin de la sustancia. La va metablica principal de la cocana consiste en la hidrlisis de cada uno de sus dos grupos ster. Las pruebas de benzoilecgonina resultan tiles para identificar el consumo de cocana; los grandes consumidores tienen cantidades detectables del metabolito en la orina hasta durante 10 das despus. La cocana suele emplearse en combinacin con otras sustancias, ejemplo cocana y herona, alcohol y cocana. Toxicidad. Otros riesgos del consumo de cocana, adems de adiccin, son arritmias cardiacas, isquemia del miocardio, miocarditis, diseccin artica, vasoconstriccin cerebral y convulsiones, muerte. Las embarazadas consumidoras de cocana pueden experimentar trabajo de parto prematuro y de desprendimiento prematuro de placenta. Se ha informado que la cocana produce un orgasmo prolongado e intenso si se administra antes del coito, y su empleo concurre a menudo con una actividad sexual compulsiva y promiscua. A largo plazo, el consumo de cocana suele culminar en disminucin del impulso sexual. Tolerancia, dependencia y supresin. En consumidores humanos de cocana no es un dato caracterstico la sensibilizacin al efecto de euforia. Por lo contrario, los consumidores informan que, con el tiempo, requieren mas cocana para lograr dicho estado, es decir, desarrollan tolerancia. La sensibilizacin en el ser humano se ha relacionado con manifestaciones psicticas paranoides del consumo de cocana. Como es tpico el consumo intermitente, en consumidores de cocana pasan por periodos frecuentes de abstinencia o bajn (crash). Cuadro 24 7 Puede observarse depresin residual despus de la abstinencia de cocana y se tratara con sustancias antidepresoras. Cuadro 24 7 Signos y sntomas de la supresin de cocana. Disforia, depresin Somnolencia, fatiga Deseo vehemente de la droga

Bradicardia Intervenciones farmacolgicas. La abstinencia de cocana suele ser leve, por lo general no se requiere tratar sndrome de supresin. El problema principal del tratamiento es ayudar al paciente a resistir el deseo vehemente de recaer en el consumo compulsivo de la sustancia. Los programas de rehabilitacin, que consisten en psicoterapia individual y de grupo, y en tratamientos conductuales. La desipramina es un antidepresor tricclico inhibe la recaptacin de los neurotransmisores monoamnicos pero ejerce sus principales efectos en la recaptacin de noradrenalina. Se han sometido a prueba muchos otros medicamentos, ejemplo, amantadina, dopaminrgico que favorece la desintoxicacin, fluoxetina, antagonista selectivo de la recaptacin de serotonina que segn se informa reduce el consumo de cocana, y buprenorfina, agonista parcial de los opioides que reduce la autoadministracin. Hasta ahora estudios sobre frmacos que ayudan a prevenir la recada en la administracin de cocana han revelado beneficios modestos o nulos. En la actualidad no se dispone de un rgimen farmacolgico adecuado para tratar la adiccin a la cocana. Otros estimulantes del SNC. Anfetaminas y agentes relacionados. Anfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, fenmetrazina, metilfenidato, y dietilpropion producen efectos subjetivos semejantes a los causados por la cocana. Las anfetaminas incrementan la cantidad de dopamina sinptica, ante todo al estimular la descarga presinptica. La metanfetamina intravenosa o fumada es causa de un sndrome de abuso y dependencia semejante al que produce la cocana. Los estimulantes orales, como los prescritos en reduccin de peso crean tolerancia. Cafena. Estimulante leve es la sustancia psicoactiva ms consumida en el mundo. Se encuentra en bebidas no alcohlicas, caf, t, cocoa, chocolate y gran variedad de frmacos de prescripcin y de venta directa. Aumenta la secrecin de noradrenalina, y estimula la actividad neural en mltiples regiones del cerebro. La cafena se absorbe por el tubo digestivo, se distribuye con rapidez por todos los tejidos, y atraviesa con facilidad la barrera placentaria. Muchos de los efectos de la cafena se deben a antagonistas competitivos a nivel de los receptores de adenosina. Pronto se adquiere tolerancia a los efectos estimulantes de la cafena. Se ha producido un sndrome de supresin leve al interrumpir de manera repentina l habito de beber a lo sumo una o dos tazas de caf al da. Los sntomas consisten en sensacin de fatiga y sedicin. Dosis mas altas se han informado cefalalgias y nusea durante la abstinencia; es raro el vmito

Cannabinoides (marihuana) Durante siglos se han cultivado las plantas del genero Canabis, para obtener la fibra de camo como por sus supuestas propiedades medicinales y psicoactivas. El humo del camo en ignicin contiene muchas sustancias qumicas, entre ellas 61 canabinoides diferentes identificados. El (-9-tetrahidrocanabinol ((-9-THC) produce la mayor parte de los efectos farmacolgicos caractersticos de la marihuana fumada. La marihuana es la sustancia ilegal consumida con mayor frecuencia en EE.UU. Su consumo fue mximo durante finales del decenio de 1970. Los efectos farmacolgicos del (-9-THC varan segn la dosis, la vida de administracin, la experiencia del consumidor, su vulnerabilidad a los efectos psicoactivos, y el sitio en que se efectu el consumo. La intoxicacin con marihuana produce cambios en el estado de animo, la percepcin y la motivacin, pero el efecto que buscan muchos es el achispamiento. Los efectos varan segn la dosis, en fumador tpico tiene una duracin cercana a las dos horas. Durante este tiempo se trastornan las funciones cognoscitivas, la percepcin, el tiempo de reaccin, el aprendizaje y la memoria. Se ha informado trastorno de la coordinacin y conducta de persecucin que persisten varias horas despus del efecto inicial. Tienen implicaciones francas en el manejo de vehculos de motor, en el rendimiento en el trabajo o el aprovechamiento escolar. La marihuana produce tambin cambios complejos de la conducta, como aturdimiento e incremento de la sensacin de hambre. Algunos informan aumento del placer sexual y de la capacidad de introspeccin durante el estado eufrico, no se han comprobado estas afirmaciones. Pueden presentarse reacciones desagradables, como pnico o alucinaciones, o incluso psicosis aguda. Se han descrito diversas aplicaciones medicinales de la marihuana. Entre ellas efectos contra la nusea, que se han aplicado a las reacciones adversas a la quimioterapia contra el cncer, sus efectos relajantes musculares y anticonvulsivos, y la reduccin de la presin intraocular para el tratamiento del glaucoma. Tolerancia, dependencia y supresin. Despus de solo unas cuantas dosis pueden ocurrir tolerancia a la mayor parte de los efectos de la marihuana, sin embargo, desaparece tambin con rapidez. No es tpico observar sntomas y signos de abstinencia. Se han descrito sndrome de supresin en consumidores que reciben dosis orales regulares del agente en una sala de investigacin ( cuadro 24 8). Se observa solo en personas que fuman la hierba todos los das e interrumpen su consumo de manera repentina. Cuadro 24 8) Sndrome de supresin de marihuana

Inquietud Irritabilidad Agitacin leve Insomnio Trastornos EEG del sueo Nusea, clicos Intervenciones farmacolgicas. tratamiento especifico. El abuso y la adiccin a la marihuana no tiene

Agentes psicodlicos Las dosis toxicas de muchas sustancias pueden producir alteraciones preceptales, que consisten en alucinaciones, ilusiones y trastornos del pensamiento, como paranoia. Estos fenmenos se observan tambin durante la abstinencia toxica de sedantes como alcohol. Hay ciertas sustancias que tienen como primer efecto la produccin de trastornos de la percepcin, el pensamiento o el humor en dosis bajas, con efectos mnimos en la memoria y la orientacin. Se les llaman comnmente sustancias alucingenas. Las sustancias psicodlicas consumidas con mayor frecuencia son dietilamida del cido lisrgico (LSD), fenciclidina (PAC), MDMA (metilenodioximetanfetamina, xtasis) y diversas sustancias anticolinrgicas (atropina, mesilato de benztropina). Aunque sustancias muy distintas pueden producir dichos efectos, los compuestos psicodlicos pertenecen a dos grandes categoras. Los alucingenos de la indolamina son LSD, DMT (N,N-dimetilamina) y psilocibina. Las fenetilaminas son mescalina, dimetoximetilanfetamina (DOM), metilenodioxianfetamina (MDA) y MDMA. Los compuestos de ambos grupos tienen afinidad relativamente alta por los receptores 5-HT2 de la serotonina. LSD. Es la sustancia alucingena ms potente, y produce efectos psicodlicos importantes en una dosis total de apenas 25 a 50 (g. Es cerca de 3 000 veces ms potente que la mescalina. Un sistema muy usual es de impregnar papelillos del tamao de una estampilla postal, con dosis diversas de LSD (50 a 300 (g o ms). Los efectos de las sustancias alucingenas son variables. El LSD se absorbe con rapidez por va oral, sus efectos se inician en 40 a 60 min. Llegan a su mximo a las dos a cuatro horas, y vuelven de manera gradual a la lnea de referencia en plazo de 6 a 8 horas. En dosis de 100 (g, el LSD produce alteraciones preceptales y a veces alucinaciones, cambios del animo que incluyen elacin, paranoia o depresin, excitacin intensa, y a veces

sensacin de pnico. Los signos de ingestin de LSD incluyen dilatacin pupilar, incremento de la presin arterial y el pulso, bochornos, salivacin, epifora e hiperreflexia. Son relevantes los efectos visuales. Los colores parecen ms intensos y se altera la configuracin de los objetos. No hay indicacin actual para su uso teraputico. El llamado mal viaje suele consistir en ansiedad intensa, a veces se caracteriza por fuerte depresin y pensamientos suicidas. Pueden ocurrir reacciones psicticas prolongadas que duran dos das o ms despus de la ingestin de un alucingeno. Pueden desencadenarse crisis esquizofrnicas. Tolerancia, dependencia fsica y supresin. Es inusual el consumo frecuente y repentino de sustancias psicodlicas, y por tanto no suele ocurrir tolerancia. Se origina esta despus de tres a cuatro dosis diaria. Intervenciones farmacolgicas. No se producen dependencia ni adiccin. La agitacin grave puede hacer necesario el tratamiento, y es eficaz el diazepam (20 mg por va oral). MDMA (xtasis) y MDA. Estas sustancias son feniletilaminas con efectos estimulantes lo mismo que psicodlicos. Los efectos agudos dependen de la dosis y consiste en taquicardia, boca seca, trismo (mandbulas trabadas) y mialgias. En dosis altas se suman otros efectos, como alucinaciones visuales, agitacin, hipertermia y ataque de pnico. Fenciclidina (PCP). Merece mencin especial porque sus efectos farmacolgicos son diferentes de los productos por sustancias psicodlicas. La PCP surgi como anestsico, en 1950, y se abandono mas tarde, por la gran frecuencia con que produca delirio postoperatorio con alucinaciones. Se clasifico como un anestsico disociativo. Basta con 50 (g/kg para que se produzcan aislamiento emocional, pensamiento concreto y reacciones extraas. Se produce postura catatnica similar a la observada en caso de esquizofrenia. Puede sobrevenir estupor o coma, con rigidez muscular, rabdomilisis e hipertermia. Los pacientes intoxicados pueden progresar desde la conducta agresiva hasta el coma, con aumento de la presin arterial y pupilas dilatadas y no reactivas. La PCP se fija en sitios localizados en la corteza y las estructuras lmbicas, lo que da por resultado bloqueo de los receptores del glutamato. El coma por PCP puede durar siete a 10 das. El estado agitado o psictico se puede tratar con diazepam. La conducta psictica prolongada requiere un medicamento neurolptico, como haloperidol. Inhalantes

Los inhalantes objeto de abuso constituyen muchas categoras diferentes de sustancias qumicas que son voltiles a la temperatura ambiente, y que producen cambios repentinos en el estado mental cuando se inhalan. Ejemplos estn tolueno (pegamento para modelos para armar), queroseno, gasolina, tetracloruro de carbono, nitrato de amilo y oxido nitroso. El material suele colocarse en bolsa de plstico de la cual se inhalan los vapores. Despus de varios minutos de inhalacin sobrevienen mareos e intoxicacin. La exposicin prolongada o el uso diario puede ocasionar lesin de diversos sistemas orgnicos. Entre los problemas clnicos estn arritmias cardiacas, depresin de medula sea, degeneracin cerebral y lesin de hgado, rin y nervios perifricos. Se han registrado muertes. El nitrato de amilo produce dilatacin del msculo liso. Los efectos adversos consisten en palpitaciones, hipotensin postural y cefalalgia, que progresa hasta perdida del conocimiento. El oxido nitroso produce euforia y analgesia y, a continuacin perdida del conocimiento. El consumo crnico produce neuropata perifrica. TRATAMIENTO DE LA ADICCIN Y EL ABUSO DE SUSTANCIAS TOXICAS El tratamiento de los problemas de adiccin y abuso de txicos debe individualizarse segn la sustancia y de los problemas especficos del paciente. El proceso es comparable al tratamiento de otros trastornos crnicos, como diabetes, asma o hipertensin. Quiz se requiera un rgimen a largo plazo, y no es segura la curacin (rehabilitacin). El tratamiento a largo plazo produce mejora del estado fsico, lo mismo que de las funciones mentales, sociales y ocupacionales. SECCION IV AUTACOIDES; FARMACOTERAPIA DE LA INFLAMACIN INTRODUCCIN Las sustancias en esta seccin poseen actividades fisiolgicas y farmacolgicas diversas; se les agrupa en una sola categora por que participan en las reacciones fisiolgicas o fisiopatolgicas a lesiones. Se expone lo referente a frmacos que antagonizan sus acciones o que inhiben su sntesis. La seccin presente incluye, datos de muy diversas sustancias que estn en el organismo en circunstancias normales o que el las forma; a pesar de que ellas funcionan en la regulacin humoral, no podran ser clasificadas adecuadamente junto con otros de este

grupo heterogneo como serian hormonas y neurotransmisores. Las sustancias en cuestin tienen una vida media breve y actan cerca de sus sitios de sntesis, se les ha descrito como hormonas locales. Sin embargo, a diferencia de las hormonas verdaderas que llegan a su sitio de accin por la corriente sangunea, los materiales mencionados por lo comn ejercen sus efectos sin que en ellos medie la circulacin, es decir, estn circunscritas al rea de la inflamacin. Por tal razn, se ha utilizado l termino autacoide. CAPITULO 25 HISTAMINA, BRADICININA Y SUS ANTAGONISTAS HISTAMINA Historia. La (-aminoetilimidazol o histamina es paralela a la de la acetilcolina (ACh). Los dos compuestos fueron sintetizados antes de identificarse su importancia biolgica; se detectaron por primera vez como sustancias que estimulaban al tero, en los extractos del cornezuelo de centeno. Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios farmacolgicos con la histamina y descubrieron que esta estimulaba muy diversos msculos lisos y tenia intensa accin vasodepresora. En 1927, Best y colaboradores aislaron la histamina de muestras frescas de hgado y pulmn, y as advirtieron que dicha amina era un constitutivo natural del organismo. Pronta presencia en otros tejidos y se acuo el nombre de histamina. Lewis y colaboradores haban acumulado pruebas de que las clulas de la piel despus de estimularlos lesivos liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina (sustancia H), incluida la reaccin de antgeno y anticuerpo (Lewis 1927). No hubo duda para suponer que la sustancia H era la propia histamina. Se sabe que dicha sustancia producida por el organismo (endgena) interviene en la respuesta alrgica inmediata y es una reguladora importante de la secrecin cida por l estomago; tambin se ha definido su participacin como neurotransmisora en el sistema nervioso central (SNC). La histamina actuaba en mas de un receptor y lo hace en tres clases de receptores diferentes llamados H1, H2 y H3. Los receptores H1 los bloquean de modo selectivo los clsicos antihistamnicos (como la pirilamina). Los antagonistas de receptores H2 fueron introducidos en clnica en los comienzos del decenio de 1970. En el decenio de 1980, se descubrieron los receptores H3 y su inhibicin retroalimentaria por acciones mediadas por receptores H1 Propiedades qumicas. La histamina es una molcula hidrfila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno. Las tres clases de

receptores histamnicos pueden ser activados en forma diferente por anlogos de la histamina. Distribucin y biosntesis de histamina Distribucin. Esta distribuida en forma amplia (aunque quiz desigual) en todo el reino animal y forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas. Casi todos los tejidos de los mamferos la contienen en cantidades de menos de 1 (g/g a mas de 100 (g/g. Las concentraciones en plasma y otros lquidos corporales son pequesimas, en liquido cefalorraqudeo humano se halla en cantidades importantes. La clula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina. Es grande en tejidos, como piel y mucosas del rbol bronquial y de las vas intestinales. Sntesis, almacenamiento y degradacin. La histamina ingerida o formada por bacterias de vas gastrointestinales es metabolizada rpidamente y eliminada por la orina. Todos los tejidos de mamferos que la contienen son capaces de sintetizarla a partir de la histidina. El sitio principal de deposito de la histamina en casi todos los tejidos es la clula cebada, y en la sangre, el basfilo. La rapidez de recambio de la histamina en los grnulos secretores es pequea, y cuando los tejidos en que abundan las clulas cebadas agotan sus reservas, se necesitan semanas para que se normalicen. Los sitios de formacin o almacenamiento de histamina fuera de las clulas cebadas incluyen clulas de epidermis, mucosa gstrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC), y clulas de tejidos en regeneracin o con proliferacin rpida. Se conocen dos vas importantes del metabolismo de la histamina en seres humanos; la ms notoria de ellas incluye la metilacin del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-N-metil-transferasa. En la otra va es cometida a desaminacin oxidativa, que es catalizada pro la diaminooxidasa (DAO). Los metabolitos poseen poca o nula actividad y son excretados por la orina. Funciones de la histamina endgena La histamina desempea actividades fisiolgicas importantes. Es uno de los mediadores preformados almacenados en la clula cebada, su liberacin como consecuencia de la interaccin del antgeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha clula interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgicas. Las acciones de la histamina en msculo liso de bronquios y de vasos sanguneos explican en parte los sntomas de la reaccin nerviosa central.

Participacin en reacciones alrgicas. Las principales clulas precondicionadas (blanco) en que ocurren las reacciones de hipersensibilidad inmediata son las cebadas y los basfilos. Como parte de la respuesta alrgica a un antgeno, se generan anticuerpos reaginicos (IgE) y se unen a la superficie de las dos clulas, por medio de receptores Fc. Las molculas de IgE actan como receptores, por medio de Fc(RI e interactan con sistemas de transduccin de seales en la membrana de clulas sensibilizadas. Liberacin de otros autacoides. La descarga de histamina explica, los diversos efectos que surgen por las reacciones de hipersensibilidad. Con la activacin de las clulas cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la inflamacin (fig. 25 1) y (cuadro 25 1) Los estimulantes de los receptores IgE adems de activar la fosfolipasa C y la hidrlisis de los fosfolpidos de inositol, tambin activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas (PAF) y metabolitos del cido araquidnico. Las cininas tambin son generadas durante algunas respuestas alrgicas; de este modo, las clulas cebadas secretan muy diversos compuestos inflamatorios adems de la histamina, y cada uno contribuye en medida diversa a los sntomas principales de la respuesta alrgica: contricin bronquial, hipotensin arterial, mayor permeabilidad capilar y formacin de edema. Regulacin de la liberacin de mediadores. La gran variedad de mediadores liberados durante la reaccin alrgica explica la ineficacia de frmacos orientados contra un solo mediador. Se ha dado gran importancia a la regulacin de la descarga de mediadores desde las clulas con sistemas de envos de seales que intensifican o bloquean la liberacin de mediadores inducida por IgE. Los compuestos que actan en los receptores muscarnicos o (-adrenrgicos intensifican la liberacin de mediadores, poca importancia en seres humanos. Puede lograrse inhibicin de la respuesta secretora con adrenalina y frmacos afines que actan en receptores (-adrenrgicos. Fig. 25 1 Mediadores de inflamacin liberados por clulas cebadas activadas

alergeno IgE LIBERACIN MEDIADORES PRODUCCIN

DELCONTENIDO DEL GRANULO:

DE LPIDOS DE CITOCINA: DERIVADOS DE LA MEMBRANA:

sntesis Liberacin metabolismo de mRNA nuevo inmediata de de lpidos y protenas en sustancias en un lapso un lapso de preformadas de minutos horas como histamina prostaglandinas proteasas leucitrienos heparina IL-6 IL-8 factor factor de necrosis tumoral (TNF) IL-1 IL-4 IL-3 IL-5 interleucinas

activador de plaquetas

TNF

Liberacin de histamina por accin de frmacos, ppticos, venenos y otros compuestos. Innumerables sustancias en numero grande de frmacos teraputicos, inician la liberacin de histamina de las clulas cebadas en forma directa y sin sensibilizacin previa. Es muy probable que las respuestas surjan despus de inyeccin intravenosa de algunos tipos de sustancias y, en particular, las que son bases o lcalis orgnicos. Entre ellas estn amidas, amidinas, compuestos de amonio cuaternario y de piridino, piperidinas, alcaloides y antibiticos bsicos. La respuesta tambin puede ser desencadenada por tubocurarina, succinilcolina, morfina, medios de contraste radiopacos y algunos expansores plasmticos tipo carbohidrato. El fenmeno tiene gran importancia clnica pues puede explicar reacciones anafilcticas inesperadas. Los polipptidos bsicos liberadores eficaces de histamina. La polimixina B es muy activa; Otros bradicinina y la sustancia P. Los polipptidos mencionados se liberan despus de lesin tisular o se hallan en venenos, constituyen estmulos fisiopatolgicos a la secrecin de casi todas las clulas cebadas y basfilos. En segundos, luego de la inyeccin intravenosa de un liberador de histamina, los seres humanos tienen una sensacin ardorosa y pruriginosa; dicho efecto, ms intenso en las palmas de las manos y en la cara, el cuero cabelludo y las orejas, es seguido a muy breve plazo por la sensacin de calor intenso. La piel se enrojece y el rubor se disemina

rpidamente hacia el tronco. Disminuye la presin arterial, se acelera el latido cardiaco y la persona se queja de dolor de cabeza. Al cabo de minutos, se normaliza la presin arterial y en la piel aparecen edema y grupos de ronchas (ppulas) gigantes. Hay clico, nusea, hipersecrecin de cido y broncospasmo moderado. El efecto es menos intenso con las inyecciones sucesivas dado que se agotan las reservas de histamina en las clulas cebadas. Cuadro 25 1 Mediadores del proceso inflamatorio provenientes de clulas cebadas. Clases Mediador Efectos Preformados Histamina vasodilatacin, permeabilidad vascular, prurito, tos, broncoconstriccin, rinorrea TNF-( Regulacin de molculas de adherencia Proteasas Vasodilatacin, permeabilidad vascular, brancoconstriccin Heparina ? Derivados de lpidos LTC4 Bronco constriccin, vasodilatacin, permeabilidad vascular LTB4 Quimiotaxia de leucocitos PGD2 Vasodilatacin, permeabilidad vascular, Bronco constriccin, secrecin de moco PAF Bronco constriccin, quimiotaxia de leucocitos Citocinas TNF-( Regulacin de molculas de adherencia IL-1 Estimulacin amplia de la inflamacin IL-3 Divisin de clulas cebadas IL-4 Divisin de clulas cebadas, cambio en la clase de inmunoglobulina de linfocitos B para la produccin de IgE IL-5 Diferenciacin y quimiotaxia de eosinfilos IL-6 Crecimiento y diferenciacin de linfocitos IL-8 Quimiotaxia de leucocitos GM-CSF Estimulacin de neutrfilos, eosinfilos y macrfagos MIP-1( Quimiotaxia de monocitos, linfocitos

y eosinfilos

Mecanismo. Todas las sustancias que liberan histamina activan las respuestas secretoras de las clulas cebadas o de los basfilos, al hacer que aumente el ion calcio intracelular. Algunas son ionoforas y transportan calcio al interior de la clula, otras, como las anafilotoxinas intensifican la permeabilidad de la membrana al calcio. Acumulacin de clulas cebadas y basfilos. En la urticaria pigmentosa (mastocitosis), las clulas cebadas se agregan en la porcin superior del corion y origina lesiones cutneas pigmentadas que son pruriginosas si se les percute. En la mastocitosis sistmica. Las personas muestran diversos signos y sntomas atribuibles al exceso de histamina liberada, como son urticaria, dermografismo, prurito, cefalea, debilidad, hipotensin, hiperemia facial, y efectos gastrointestinales como ulcera pptica. Los signos y sntomas son desencadenados o exacerbados por diversos estimulantes, como la friccin de la piel con una toalla o la exposicin a frmacos que liberan histamina de manera directa. Secrecin de cido por l estomago. La histamina es un potente secretagogo gstrico y desencadena excrecin abundante de cido por las clulas apritales, al actuar en los receptores H2. Tambin aumenta la produccin de pepsina, la secrecin de cido tambin es incitada por las estimulaciones del neumogstrico y por la gastrina. Hay clulas en la mucosa gstrica que contienen somatostatina, la cual inhibe la secrecin de cido por las de tipo parietal; la acetilcolina bloquea la liberacin de somatostatina. La histamina es el mediador fisiolgico predominante de la secrecin cida, porque el bloqueo de los receptores H2, adems de erradicar dicha secrecin en respuesta a la histamina, tambin inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulacin vagal. Sistema nervioso central. La histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC). Esta distribucin de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa y las enzimas que catalizan la degradacin de histamina y estas se hallan concentradas en las fracciones sinaptosmicas. Los receptores de H1 estn distribuidos en todo el SNC y se concentran densamente en el hipotlamo. La histamina intensifica el estado de vigilia por medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamnicos clsicos. La histamina acta en los receptores H1 e inhibe el apetito. Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la regulacin de la ingestin de lquidos, temperatura corporal y secrecin de hormona antidiurtica, as como en el control de la presin arterial y percepcin del dolor.

Efectos farmacolgicos: receptores H1 y H2 La histamina liberada, ejerce sus efectos locales o generales en msculos liso y glndulas. La histamina contrae muchos de estos msculos, como los de bronquios e intestino, pero relaja potentemente otros, como los vasos sanguneos muy delgados. Es un estimulo intenso para la secrecin de cido en l estomago. Hay otras manifestaciones como la formacin de edema y estimulacin de las terminaciones de nervios sensitivos. Muchas de las acciones mencionadas, son mediadas por receptores y son bloqueadas en cierta forma por la difenhidramina (Benadryl) y otros antihistamnicos clsicos antagonistas de receptores H1 Ingestin de histamina. S identificado a la histamina como la toxina que interviene en la intoxicacin alimentara (peces). La contaminacin bacteriana del pescado genera histamina, y la ingestin de esta ultima ocasiona nauseas, vmito, cefalea, hiperemia e hiperhidrosis intensa. La toxicidad por histamina, se manifiesta por dolor de cabeza y otros sntomas, tambin surge despus del consumo de vino tinto. Los antagonistas de receptores H1 es posible evitar los sntomas de intoxicacin. Aparato cardiovascular. La histamina dilata loa vasos sanguneos ms delgados, con lo cual hay hiperemia, disminucin de la resistencia perifrica total e hipotensin arterial. Tiende a intensificar la permeabilidad capilar. Vasodilatacin. Conocida como dilatacin capilar, accin caracterstica de la histamina, es el efecto ms importante. La vasodilatacin entraa la participacin de los receptores H1 y H2 distribuidos en todos los vasos de resistencia y en casi todos los lechos vasculares. La actividad de uno u otro tipo de receptores histamnicos desencadena vasodilatracin mxima, pero las respuestas difieren en la sensibilidad a la histamina, en la duracin del efecto y en el mecanismo de su produccin. Los receptores H1, poseen mayor afinidad por la histamina y median una respuesta dilatadora de inicio relativamente rpido, pero breve. A diferencia receptores H2 genera dilatacin que aparece con mayor lentitud y es mas sostenida. Los antagonistas de receptores H1 anulan las respuestas dilatadoras en vasos delgados. Hiperpermeabilidad capilar. El efecto clsico de la histamina en los vasos finos es consecuencia de la salida de protenas plasmticas y liquido hacia los espacios extracelulares, incremento del flujo de linfa y su contenido proteico y de la formacin de edema. Los receptores H1 son importantes para que ocurra dicha respuesta. La mayor permeabilidad surge por efectos de la histamina en las venillas poscapilares, hace que se contraigan las clulas endoteliales y as separan sus membranas limitantes para dejar al descubierto la membrana basal, que es totalmente permeable a la protena y

al liquido plasmtico. Dejan pasar tambin clulas circulantes. Respuesta triple. Si se inyecta en la dermis, la histamina desencadena respuesta triple que consiste en: 1) una zona de rubor localizado que se extiende en un radio de milmetros alrededor del sitio de inyeccin, que surge en trmino de segundos y que alcanza su mximo en un minuto, aproximadamente, 2) hiperemia ms intensa o eritema que se extiende en promedio 1 cm o ms all de la zona de rubor original y que surge con mayor lentitud, y 3) una roncha o ppula que se identifica luego de uno a dos minutos y que ocupa la misma rea que la pequea zona de eritema en el sitio de inyeccin. La zona de rubor es consecuencia del efecto vasodilatador directo de la histamina; el rea hipermica se debe a la estimulacin de los reflejos axnicos, inducida por histamina que ocasiona de manera indirecta vasodilatacin, y la ppula refleja la capacidad de la histamina de causar edema. Corazn. La histamina genera efectos directos en el corazn que incluyen contractilidad y fenmenos elctricos. Intensifica la fuerza de contraccin en los msculos de aurculas y ventrculos al estimular la penetracin del ion calcio y acelera la frecuencia cardiaca al volver ms rpida la despolarizacin diastlica en el nodo sinoauricular. Tambin acta de manera directa para tomar lenta la conduccin auriculoventricular, intensifica el automatismo y, a dosis altas especialmente, desencadenar arritmias. Todos los efectos mencionados son atribuidos en gran medida a los receptores H2. Choque histamnico. La histamina, aplicada a dosis grandes o liberada durante la anafilaxia sistmica, ocasiona una disminucin profunda y progresiva de la presin arterial. Conforme se dilatan los vasos finos, atrapan gran cantidad de sangre; al aumentar su permeabilidad, sale plasma de la circulacin. Msculo liso extravascular. La histamina estimula o, relaja diversos msculos lisos. La contraccin se debe a activacin de los receptores H1, y la relajacin esta dada por receptores H2. Dosis minsculas de histamina desencadenaran bronco constriccin intensa en seres humanos con asma bronquial y otras neuropatas; en sujetos normales el efecto es mucho menos intenso. El tero se contrae con la histamina, en la mujer, embarazada o no, la respuesta es insignificante. Las reacciones de los msculos intestinales es la contraccin. Es poca o inconstante la influencia en vejiga, urteres, vescula, iris. Glndulas exocrinas. La histamina es un regulador fisiolgico importante de la secrecin de cido por l estomago. Terminaciones nerviosas: dolor, prurito y efectos indirectos. La histamina estimula

terminaciones nerviosas de diversos tipos; si es liberada en la epidermis, genera prurito; en la dermis, desencadena dolor a veces acompaado de prurito. Acciones estimulantes de uno u otro tipo en las terminaciones nerviosas que incluyen las aferentes y eferentes de tipo autnomo, como factores que contribuyen al componente de eritema de la respuesta triple, y a efectos indirectos en los bronquios y otros rganos. En la periferia, los receptores neuronales de histamina por lo comn son de tipo H1 Mecanismo de accin. Los receptores H1 se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su activacin hace que se firmen inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilgliceroles a partir de los fosfolpidos de la membrana celular; IP3 ocasiona liberacin rpida de iones de calcio desde el retculo endoplsmico. Los diacilgliceroles (y el calcio) activan la proteincinasa C, en tanto que el calcio activa a las proteincinasas que dependen de calcio/calmodulina y fosfolipasa A2 en la clula blanco para generar la respuesta caracterstica. Los receptores H2 guardan relacin con la estimulacin de la adenil ciclasa y, con la activacin de la proteincinasa dependiente de cAMP en la clula. Los receptores de adenosina pueden interactuar con los de H1. En el SNC de seres humanos, la activacin de los receptores de adenosina A1 inhibe la generacin del segundo mensajero, por medio de receptores H1. Aplicaciones Las aplicaciones de la histamina se limitan a su utilizacin como sustancia diagnostica. El fosfato de histamina se utiliza para evaluar la hiperreactividad inespecfica de bronquios en asmticos y como inyeccin testigo positiva durante cutirreacciones en el estudio de alergia. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1 Se han sintetizado antagonistas que actan en los tres tipos de receptores histamnicos, se limita a propiedades y uso clnico de los antagonistas de receptores H1. Los antagonistas especficos de receptores H2, como la cimetidina y la ranitidina, se usan en el tratamiento de ulceras ppticas. Historia. En 1937, Bovet y Staub detectaron por primera vez la actividad de bloqueo histamnico, en un compuesto de una serie de aminas con una funcin de ter fenlico. El producto era demasiado toxico para emplearlo en seres humanos, en 1944, Bovet y colaboradores describieron el maleato de pirilamina que sigue siendo antagonista histamnico. Se descubrieron otros antagonistas similares como la difenhidramina y la

tripelenamina. En los comienzos de 1950, Black y colaboradores descubrieron una nueva clase de frmacos que bloqueaban la secrecin de cido gstrico inducida por histamina, se descubrieron antagonistas de receptores H2, que incluyeron la cimetidina (Tagamet), la famotidina (Pepcid), la nizatidina (Axid) y la ranitidina (Zantac). Propiedades farmacolgicas Casi todos los antagonistas de receptores H1 poseen acciones farmacolgicas y aplicaciones teraputicas similares. Msculo liso. Los antagonistas de receptores H1 inhiben casi todas las respuestas del msculo liso a la histamina. En rbol vascular, los antagonistas de receptores H1 inhiben los efectos vasoconstrictores de la histamina y, los efectos vasodilatadores ms rpidos mediados por dichos receptores en la clula endotelial. La vasodilatacin residual manifiesta la participacin de los receptores H2 en msculo liso y puede suprimirse slo por la administracin concomitante del antagonista. Permeabilidad capilar. Los antagonistas de receptores H1 bloquean potentemente la accin de la histamina, lo cual genera mayor permeabilidad capilar y formacin de edema y ppula. Glndulas exocrinas. La secrecin gstrica no es inhibida absolutamente por antagonistas de receptores H1, y ellas suprimen las secreciones de glndulas salivales, lagrimales y otras secreciones exocrinas. Sistema nervioso central. La primera generacin de antagonistas de receptores H1 estimula y deprime al sistema nervioso central. A veces con dosis habituales surge estimulacin en sujetos, presentando inquietud, nerviosidad e incapacidad para conciliar el sueo. La excitacin central es un signo notable de intoxicacin, que a veces culmina en convulsiones, en particular en lactantes. El embotamiento del estado de alerta, tiempos ms lentos de reaccin y somnolencia son las manifestaciones comunes. Algunos antagonistas de receptores H1 tienen una mayor posibilidad de deprimir al SNC que otros, y hay variabilidad en cuanto a la sensibilidad y reacciones a frmacos individuales. Las etanolaminas, como la difenhidramina muestra facilidad para generar sedacin. (Cuadro 25 2) La segunda generacin de antagonistas de receptores H1 (no sedantes), como

terfenadina, astemizol y loratadina, son excluidos en gran medida del encfalo si se administran a dosis teraputicas porque no cruzan en grado apreciable la barrera hematoenceflica. La falta de sedicin pudiera tener gran beneficio clnico. Una propiedad interesante y til de algunos antagonistas de receptores H1 es su capacidad de reducir la cinetosis; el efecto se observo con dimenhidrinato y difenhidramina (la fraccin activa del dimenhidrinato), con algunos derivados piperazinicos y con la prometazina. Esta ultima quiz posee la actividad ms potente de bloqueo muscarnico y constituye uno de los frmacos ms eficaces entre los antagonistas H1 para combatir la cinetosis. La escopolamina es el medicamento ms potente para evitar cinetosis. Cuadro 25 2 Antagonistas de H1 representativos Difenhidramina (una etanolamina) Clorfeniramina (una alquilamina) Pirilamina (una etilendiamina) Clorciclizina (una piperazina) Prometazina (una fenotiazina) Terfenadina (una piperidina) Efectos anticolinrgicos. Muchos de los antagonistas de H1 de la primera generacin tienden a inhibir respuestas a la acetilcolina que son mediadas por receptores muscarnicos. Los antagonistas de H1 de la segunda generacin (como terfenadina, astemizol, loratadina) no generan efecto alguno en los receptores muscarnicos. Absorcin, destino y disminucin. Los antagonistas de H1 se absorben adecuadamente en vas gastrointestinales. Despus de ingerirlos, en dos horas alcanza concentraciones plasmticas mximas y los efectos suelen durar de cuatro a seis horas; algunos tienen una accin ms duradera. (cuadro 25 3). Son pocos los estudios sobre la biotransformacin metablica (destino) de los primeros antagonistas de receptores H1. la difenhidramina, despus de ingerida, alcanza su concentracin mxima en la sangre en unas dos horas, permanece en ese nivel otras dos horas, y disminuye de manera exponencial con una vida media desde el plasma, de unas cuatro horas. El frmaco se distribuye ampliamente en todo el organismo, incluido el sistema nervioso central. Es poco el que se excreta en estado original en la orina, aparece en su mayor parte, en forma de metabolitos. No se cuenta con informacin sobre las concentraciones de estos medicamentos en piel ni en mucosas. Los antagonistas de H1 son eliminados con mayor rapidez por nios que por

adultos, y con mayor lentitud por personas con hepatopatas graves. El astemizol, la loratadina y la terfenadina, antagonistas de H1 de la segunda generacin, son absorbidos rpidamente de las vas gastrointestinales y metabolizados en hgado hasta generar metabolitos activos por el sistema p450 microsmico. El metabolismo puede ser modificado al establecer competencia con otros frmacos por las enzimas P450; la alteracin del metabolito puede asumir importancia clnica. Efectos adversos. Sedicin y otros efectos adversos frecuentes. La sedicin constituye el efecto indeseable con mayor frecuencia con los antagonistas de H1 en la primera generacin aunque no lo es en el caso de la segunda generacin. La ingestin concomitante de alcohol u otros depresores del SNC ocasionan un efecto aditivo que entorpece las funciones motoras aprendidas. Otras acciones indeseables a los efectos en sistema nervioso central incluyen mareos, tinnitus, lasitud, incoordinacin, fatiga, visin borrosa, diplopa, euforia, nerviosismo, insomnio y temblores. En orden de frecuencia, los efectos adversos afectan al tubo digestivo e incluyen anorexia, nusea, vmito, molestias epigstricas y estreimiento o diarrea. Su incidencia puede disminuir si se administra el frmaco junto con los alimentos. Los antagonistas H1 intensifican el apetito. Otros efectos son xerostoma y sequedad de vas respiratorias, que a veces induce tos, retencin urinaria, poliaquiuria y disuria. Los efectos anteriores no se observan con antagonistas de la segunda generacin como son terfenadina, astemizol y loratadina. Cuadro 25 3 Preparados y dosis de antagonistas de receptores H1 Clase y nombre genrico horas Duracin de Preparados Dosis usual accin en

Frmacos de primera generacin Etanolaminas Maleato de carbinoxamina 3 a 6 Fumarato de clemastina 12 a 24 Clorhidrato de difenhidramina 4 a 6 Dimenhidrinato 4a6 Etilendiaminas Maleato de pirilamina

lq. oral 4 a 8 mg SO, LO 1.34 a 2.68 mg SO. LO. I, L 25 a 50 mg SO, LO, I 50 a 100mg

4a6

SO

25 a 50 mg

Clorhidrato de tripelennamina 4 a 6 100 mg Lsost. Citrato de tripelennamina Alquilaminas Maleato de clorfeniramina 4a6 8 a 12 mg Lsost 5 a 20 inyeccin Maleato de bromofeniramina 4 a 6 8 a 12 mg Lsost 5 a 20 inyeccin Piperazinas Clorhidrato de hidroxizina 6 a 24 Pamoato de hidroxizina 6 a 24 Clorhidrato de ciclizina 4a6 Lactato de ciclizina 4a6 Clorhidrato de meclizina 12 a 24 Fenotiazinas Clorhidrato de prometazina

SO LO

25 a 50 mg 37.5 a 75 mg

SO, LO, I

4mg

SO. LO, I

4mg

SO, LO, I 25 a 100 mg SO, LO, I 25 a 100 mg SO, I 50 mg I 50 mg SO 12.5 a 50 mg

4a6

SO, LO, I, S 25 mg

Frmacos de segunda generacin Alquilaminas Acrivastina Piperazinas Clorhidrato de cetirizina

6a8

SO

8 mg

12 a 24

SO

5 a 10 mg

Pipereidinas Astemizol >24 SO Clorhidrato de levocabastina 16 a 24 L Loratadina 24 SO Terfenadina 12 a 24 SO

10 mg Una gota 10 mg 60 mg

Taquicardia ventricular polimrfica. Casi nunca la terfenadina y el astemizol prolongan el intervalo QTc y, por consecuencia, surge taquicardia ventricular polimrfica (trastornos de pointes). Los trastornos de pointes surgen cuando se ingiere terfenadina a dosis

mayores de las recomendadas o en situaciones en que disminuye el metabolismo heptico por enfermedad o por administracin concomitante de frmacos que inhiben a CYP3A4 que parece ser la encargada del metabolismo del frmaco. El resultado de la sobre dosificacin o la disminucin del metabolismo es la conversin incompleta del frmaco original, al metabolito carboxi, en el primer paso por el hgado. El metabolito es el que origina las acciones clnicas antihistamnicas. El frmaco original bloquea los canales de potasio. Los intervalos QTc prolongados preexistentes o la disfuncin heptica significativa son factores de riesgo. Los medicamentos que con mayor frecuencia inhiben al metabolismo de la terfenadina, son los antibiticos macrlidos (eritromicina, claritromicina) y antimictico ketoconazol e itraconazol. La azitromicina y el fluconazol que se excretan en estado original en la orina, no trastornan el metabolismo de la terfenadina. Otros efectos adversos. La alergia puede surgir si se ingieren los antagonistas de H1 pero suele ser mas frecuente despus de aplicacin local. La dermatitis alrgica no es rara, y otras reacciones de hipersensibilidad incluyen fiebre medicamentosa y foto sensibilizacin. Son muy infrecuentes las complicaciones hematolgicas como la leucopenia, agranulocitosis y anemia hemoltica. En la intoxicacin aguda con antagonistas de receptores H1 el mximo peligro esta por sus efectos excitadores centrales. El sndrome incluye alucinaciones, excitacin, ataxia, incoordinacin, atetosis y convulsiones. Las pupilas fijas y midriticas con hiperemia facial junto con taquicardia sinusal, retencin de orina, xerostoma y fiebre conforman un sndrome muy similar al de la intoxicacin por atropina. En fase terminal, se advierte coma cada vez ms profundo con colapso cardio-respiratorio y muerte, por lo comn, en termino de 12 a 18 h. El tratamiento casi siempre es asintomtico, con colocacin de catteres para introducir frmacos de sostn. Agentes antagonistas de H1 disponibles Etanolaminas (prototipo: difenhidramina). Los compuestos de este grupo poseen notable actividad antimuscarnica y tendencia intensa a inducir sedicin. La mitad de los pacientes muestran somnolencia. Es pequea la incidencia de efectos gastrointestinales. Etilendiaminas (prototipo: pirilamina). Los frmacos de esta categora incluyen algunos antagonistas de H1 ms especficos. Sus efectos en sistema nervioso central son dbiles, aparece somnolencia. Los efectos adversos en vas gastrointestinales son bastante comunes. Piperazinas. l ms antiguo de este grupo, la clorciclizina, tiene una accin ms duradera y origina una incidencia de somnolencia. La hidroxizina es de larga accin quiz se utiliza en alergias cutneas; su notable actividad depresora del sistema nervioso central

puede contribuir a su extraordinaria accin antipruriginosa. La cetirizina muestra una menor sedicin, Fenotiazinas (prototipo: prometazina). Casi todos son antagonistas de los receptores H1 poseen notable actividad anticolinrgica. La prometazina genera efectos sedantes. Piperidinas (prototipo: terfenadina). Antagonistas de receptores H1 incluyen terfenadina, astemizol y loratadina. No tienen acciones anticolinrgicas. Su penetracin en el sistema nervioso central es mnima. Poca frecuencia de efectos adversos. Aplicaciones teraputicas Los antagonistas de receptores H1 son tiles en el tratamiento asintomtico de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las propiedades de algunos se han aprovechado en teraputica para suprimir la cinetosis o para lograr sedacin. Cuadros alrgicos. Los antagonistas de H1 tienen su mayor utilidad en tipos agudos de alergia que incluyen manifestaciones iniciales sntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis. En el asma bronquial tienen poco efecto beneficioso. En la anafilaxia sistmica, los antagonistas de histamina tienen solo una participacin secundaria y coadyuvante. Tambin en caso de angioedema intenso, en que el edema larngeo constituye una amenaza para la vida. Los mejores resultados se obtienen en la rinitis estacional y conjuntivitis (fiebre de heno, polinosis), los frmacos alivian estornudos, la rinorrea y el prurito de ojos, vas respiratorias y faringe. Algunas de las dermatitis mejoran de manera adecuada con los antagonistas de H1, y el beneficio es ms notable en la urticaria aguda. La urticaria crnica no reacciona tan satisfactoriamente, pero se puede obtener algn beneficio. El angioedema tambin mejora con los antagonistas de H1, la adrenalina en la crisis aguda e intensa de la laringe, sobre todo si hay afeccin que pueda ser letal. Los antagonistas son tiles en el tratamiento del prurito, dermatitis atpica, picadura de insectos e intoxicacin por zumaque y dermatosis alrgica. Muchas respuestas medicamentosas atribuibles a fenmenos alrgicos mejoran con los antagonistas de H1 y en particular las caracterizadas por prurito, urticaria y angioedema, enfermedad del suero. Resfriado comn. Los antagonistas de H1 carecen de utilidad para combatir el resfriado comn, quiz aminoren la rinorrea, el efecto secante puede ser ms nocivo que beneficioso. Cinetosis, vrtigo y sedicin. La escopolamina, por va oral parenteral o transdrmica, es

l ms eficaz de todos, para evitar y tratar la cinetosis, pero los antagonistas de H1 son tiles en muy diversos cuadros mas leves y tienen la ventaja de que poseen menos efectos adversos; entre ellos estn el dimenhidrinato y las piperazinas como la ciclizina y la meclizina. El dimenhidrinato y la meclizina, suelen ser tiles en perturbaciones vestibulares como la enfermedad de Mnire. Solo la prometazina sirve para tratar la nusea y el vmito que surge despus del uso de quimioterpicos o de radioterapia contra cncer. AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H3 En 1983 Arrang y col. Indicaron que los receptores H3 actan en muy diversos tejidos. A semejanza de los receptores H1 y H2, los H3 son receptores acoplados a protenas G y al ser ocupados disminuye la penetracin de calcio en la clula. (R)-(-metilhistamina es un agonista H3 selectivo 1 500 veces mayor que el receptor H3 que por el H2, y una selectividad 3 000 veces mayor por el receptor (H3) que por H1. Muchos de los primeros antagonistas del receptor H3, como la impromidina y la burimamida, posean efectos mixtos porque son agonistas del receptor H2. la tioperamida primer antagonista especifico de H3, l ms utilizado. Otros antagonistas incluyen el inhibidor competitivo clobenpropil y el inhibidor irreversible N-etoxicarbonil-2etoxil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ). Los receptores H3 actan como inhibidores retroalimentarios en muy diversos sistemas y rganos. En el sistema nervioso central, los agonistas del receptor H3 ocasionan sedacin al oponerse al estado del despertar inducido por H1. en las vas gastrointestinales, los receptores H3 antagonizan la contraccin ileal inducida por H1 y ejercen regulacin sustractiva en los valores de histamina, a causa de acciones autorreguladoras en la mucosa gstrica. La respuesta bronco constrictora de H1 es antagonizada por una reaccin broncodilatadora de H3 en el rbol pulmonar. Ishikawa y Sperelakis (1987) corroboran la existencia de receptores H3 en el aparato cardiovascular. Los agonistas de receptores H3 deprimen la neurotransmisin simptica peri vascular y dilataban las arterias mesentricas del cobayo. Se identificaron receptores H3 en terminaciones nerviosas simpticas en la vena safena del ser humano, en la cual inhiban la corriente centrfuga simptica y la liberacin de noradrenalina. Adems de interferir en la vasoconstriccin simptica, poseen efectos crono trpicos negativos en las aurculas. BRADICININA Y CALIDINA Y SUS ANTAGONISTAS Factores diversos como lesin tisular, reacciones alrgicas, infecciones por virus y otros

trastornos inflamatorios activan una serie de reacciones proteolticas que generan bradicinina y calidina en los tejidos. Dichos ppticos son autacoides que actan localmente y producen dolor, vasodilatacin, mayor permeabilidad vascular y sntesis de prostaglandina. Los metabolitos de cininas, son considerados como mediadores potentes de la inflamacin y el dolor; los ppticos interactan con receptores especficos cuya presencia es inducida por dao tisular. Historia. La observacin antigua de que la orina inyectada por va intravenosa disminua la presin arterial permiti identificar las cininas. Entre 1920 y 1939, Frey y sus colaboradores, y Kraut y Werle, identificaron la sustancia y demostraron que podra obtenerse un material similar en saliva, plasma y diversos tejidos. El pncreas era una fuente rica de tal sustancia, la llamaron calicreina. En 1948, Werle y Berek llamaron a la sustancia activa calidina y demostraron que era un polipptido separado de una globulina plasmtica que llamaron calidingeno. Rocha e Silva y colaboradores (1949) sealaron que la tripsina y algunos venenos de serpiente actuaban en la globulina plasmtica para producir una sustancia que disminua la presin arterial y que ocasionaba contraccin de aparicin lenta en el intestino; y la llamaron bradicinina. Sntesis endgena de calicreina-ciningeno-cinina Sntesis y metabolismo de cininas. La bradicinina es un nonapptido. La calidina posee un residuo de lisina adicional en la terminacin amino. Los ppticos son separados de las (2 globulinas que son sintetizadas por el hgado y circulan en el plasma. Calicrenas. Circulan en el plasma en forma inactiva y deben ser activadas por otras proteasas. Dos calicrenas actan en los ciningenos: la plasmtica y la tisular. La precalicrena plasmtica protena inactiva esta unida con su sustrato, el ciningeno. Despus de su sntesis por el hgado, la precalicrena plasmtica es desdoblada y activada por el factor XII conocido como de Hageman, proteasa que acta en coagulacin intrnseca y en la cinina para activar la calicreina. En comparacin con la calicreina plasmtica, la tisular es una protena ms pequea. Es sintetizada en diversos tejidos como glndulas salivales, sistema nervioso central y aparato cardiovascular. La sntesis de procalicrena tisular es regulada por diversos factores que incluyen aldosterona en rin y glndulas salivales, y andrgenos, en otras glndulas. La secrecin de la procalicrena tisular tambin puede ser regulada, ejemplo; su secrecin desde el pncreas aumenta por la estimulacin del neumogstrico.

Ciningenos. Los dos sustratos de las calicrenas, que son los ciningenos de alto y bajo peso molecular, surgen por el procesamiento alternativo de mRNA. El ciningeno de alto peso molecular es desdoblado por la calicreina plasmtica y tisular para generar bradicinina y calidina. El de bajo peso molecular es un sustrato solo para la calicreina tisular, y el producto es la calidina. Metabolismo. El decapptido calidina tiene casi la misma actividad que el nonapptido bradicinina y es innecesario que se transforme en este ultimo para que genere sus efectos caractersticos. Las cininas tienen existencia bravsima y su vida media en el plasma es solo de unos 15 s. En un solo paso por el lecho vascular pulmonar pueden destruirse 80 a 90 % de las cininas. En la circulacin se identifican concentraciones picomolares. Receptores de bradicinina. Se conocen como mnimo dos receptores de cininas que han sido llamados B1 y B2. El receptor clsico, llamado ahora B2, liga selectivamente bradicinina y calidina, y es un constitutivo de casi todos los tejidos normales. Los receptores B2 median la mayor parte de los efectos de la bradicinina y calidrina, en ausencia de inflamacin. El receptor B1 se liga de modo selectivo a los metabolitos, de la bradicinina y calidina, y es menor su numero en casi todos los tejidos. Los receptores B1 estn en el msculo liso normal de vasos; son regulados por la inflamacin. Durante situaciones de estrs, como traumatismos, presin tisular o inflamacin, pueden predominar los efectos en receptores B1. El receptor B2 se acopla a protenas G y activa a las fosfolipasas A2 y C. La activacin de la fosfolipasa C inducida por cinina hace que aumente IP3 (y con ello el calcio citoslico) y el diacilglicol (y con ello la actividad de proteincinasa C). La estimulacin de la fosfolipasa A2 libera cido araquidnico de los fosfolpidos de la membrana, puede ser metabolizado a la forma de mediadores inflamatorios potentes. Funciones y propiedades farmacolgicas de las calicrenas y las cininas Los antagonistas de bradicinina, han permitido obtener mayores conocimientos de las acciones de las cininas. Inters por la intervencin de compuestos en fenmenos como dolor, inflamacin y enfermedades inflamatorias crnicas, en el aparato cardiovascular y en el de reproduccin. Dolor. Las cininas son potentes algesicos que ocasionan dolor ardoroso e intenso si se aplican a la base cruenta y al descubierto de una vescula, y un dolor ardoroso pulstil

en la mano si se inyectan en la arteria humeral. La bradicinina estimula neuronas sensitivas primarias y hace que se liberen neuropptidos como la sustancia P, la neurocinina A. En el dolor agudo, los receptores B2 median la algesia por bradicinina; dicho dolor disminuye por accin de los antagonistas de B2. El dolor de la inflamacin crnica entraa la participacin de un numero mayor de receptores B1. Inflamacin. Las cininas inyectadas semejan un cuadro inflamatorio. Las cininas plasmticas intensifican la permeabilidad en la microcirculacin. El efecto, similar al observado con la histamina y la serotonina, ocurre en las venas finas y entraa la separacin de las uniones entre clulas endoteliales. Lo anterior, aunado a un mayor gradiente de presin hidrosttica genera edema, y este acoplado a la estimulacin de las terminaciones nerviosas, origina roncha y eritema a las inyecciones intradrmicas en seres humanos. Los receptores B1 en clulas de inflamacin, como macrfagos, puede desencadenar la produccin de los mediadores inflamatorios IL-1 y el factor ( de necrosis tumoral. En cuadros inflamatorios crnicos, se ha detectado mayores concentraciones de cinina; entre ellos estn rinitis causada por la inhalacin de antgenos y la que surge con infeccin por rinovirus. Se forma bradicinina y se agotan los de cinina durante crisis de hinchazn, edema laringeo y dolor abdominal en el angioedema hereditario. Las cininas tambin pueden intervenir en gota, coagulacin intra vascular diseminada, enteropatias inflamatorias, artritis reumatoide y asma. Tambin contribuyen a los cambios en huesos en estados inflamatorios crnicos. Las cininas estimulan la resorcin sea a travs de los receptores B1 y quiz B2. Enfermedades de vas respiratorias. La intervencin de cininas en la inflamacin y permeabilidad vascular constituye un aspecto importante en la fisiopatologa de neuropatas como el asma. La inhalacin o la inyeccin intravenosa de cininas causa broncospasmo en asmticos, pero no en sujetos normales; bronco constriccin es bloqueada por compuestos anticolinrgicos no por antihistamnicos. Propiedades farmacolgicas. Aparato cardiovascular. Las cininas plasmticas son vasodilatadores cuya potencia es 10 veces mayor que la histamina. Inyectadas por la vena ocasionan hiperemia en la zona con mayor riego y una cefalalgia pulstil. Tambin dilatan otros lechos viscerales, corazn y riones. Algunos de los efectos directos de la cinina pueden ser la capacidad para estimular la liberacin de histamina y metabolitos vasoactivos de las clulas cebadas. La vasodilatacin sistmica por cinina hace que disminuyan las presiones sistlica y diastlica. La bradicinina puede causar vasoconstriccin directa en vasos con lesin endotelial.

El goteo intravenoso de cininas produce siempre efectos vasodepresores. Los antagonistas de cininas hacen que aumente en grado notable la presin arterial. Las cininas tal vez intervengan muy poco en la regulacin de la presin arterial en personas normales, tienen funcin reguladora de la vasodepresin en estados hipertensivos como los causados por exceso de mineralocorticoides e hipertensin renovascular. Las cininas tambin pueden incrementar las eferencias simpticas por medio de mecanismos de los sistemas nerviosos central y perifrico. Puede mediar la hipertensin, en circunstancias, a travs del sistema nervioso simptico. Los inhibidores de ACE aumentan los valores de cinina en tejidos y plasma. Riones. Las cininas regulan el volumen y la composicin de la orina. Intensifican la corriente sangunea por riones y tambin el transporte electrgeno de cloruro en el conducto colector, al estimular receptores en la superficie basolateral del tbulo renal. Los antagonistas de cinina B2 disminuyen los efectos diurticos de la furosemida y tambin los inhibidores de ACE en la excrecin de agua y sodio. La aldosterona aumenta las concentraciones tisulares de calicreina renal. Otros factores. El tero de rata sensible a contraerse por accin de las cininas, por intervencin del receptor B2. Las cininas actan en el sistema reproductor del varn en funciones como espermatognesis y para estimular la movilidad de espermatozoides. Las cininas estimulan la dilatacin de la arteria pulmonar fetal, el cierre del conducto arterioso y la constriccin de los vasos umbilicales, fenmenos que ocurren en la fase de ajuste de la circulacin fetal a la neonatal. El sistema de calicreina-cinina acta en diversas funciones corporales y sirve como mediador en la formacin de edema y en la contraccin del msculo liso. Aplicaciones teraputicas potenciales. Los posibles usos de cininas en infecundidad del varn por astenozoospermia y oligospermia. Tambin quiz sean eficaces para incrementar la penetracin de compuestos quimioterpicos, a travs de la barrera hematoenceflica. Inhibidores de calicrenas y cininas. Los inhibidores endgenos de las calicrenas (protenas plasmticas) incluyen aprotinina, el inhibidor de la esterasa C1 y de la (2macroglobulina. Los inhibidores de calicreina han sido estudiados para usarlos como frmacos teraputicos en cuadros como pancreatitis aguda, sepsis, sndrome carcinoide y edema cerebral.

Antagonistas de receptores. Los primeros antagonistas de cininas fueron agonistas parciales y su vida media fue breve por degradacin enzimtica in vitro. No se dispone de los antagonistas de cinina para administrar en seres humanos. De extractos vegetales, se han obtenido esteroides gliclicos que poseen actividad como antagonistas de cinina. CAPITULO 26 AUTOCOIDES DERIVADOS DE LPIDOS Eicosanoides y factor activador de plaquetas EICOSANOIDES Historia. En 1930, dos gineclogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, observaron que las tiras de tero humano in vitro se rebajaban o contraan cuando se les expona al semen del varn. Mas tarde Goldblatt en Inglaterra y von Euler en Suecia, sealaron la actividad contrctil del msculo izo y el efecto vasodepresor en liquido seminal y glndulas accesorias de la reproduccin. Von Euler identifico el material activo como un cido liposoluble, al cual dio el nombre de prostaglandina (von Euler, 1973). Demostracin de que la prostaglandina constitua una familia de compuestos; en 1962 s dilucidaron las estructuras de dos que son la E1 (PGE1) y la F1a (PGF1a). Pronto se identificaron mas prostaglandinas y resultaron ser cido carboxlicos insaturados de 20 carbonos con un anillo ciclo pentano. La estructura general de las prostaglandinas, se identifico su parentesco con los cidos grasos esenciales. En 1964, Bergstrom y colaboradores, y van Dorp y colaboradores de manera independiente lograron la biosntesis de PGE2 a partir del cido araquidnico. Las prostaglandinas clsicas constituyen solo una parte de productos fisiolgicamente activos del metabolismo del cido araquidnico permiti el descubrimiento del tromboxano A2 de la prostaglandina (PGI2) y de los leucocitos. El descubrimiento de Vane, Smith y Willis (1971) de que le cido acetilsaliclico (aspirina) y frmacos similares inhiban la biosntesis de prostaglandinas permiti conocer el mecanismo de accin de estos frmacos, y sirvi para la investigacin de autacoides. Han sido llamadas eicosanoides las familias de prostaglandinas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de cidos grasos esenciales. En seres humanos, el cido araquidnico es el precursor ms abundante y proviene del cido linoleico de los alimentos o se ingiere como parte de la dieta. Se ha observado la presencia de cido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico en grandes cantidades en aceites de pescado. El cido

araquidnico se esterifica hasta generar fosfolpidos en las membranas celulares. Es muy pequea la concentracin del cido araquidnico libre en la clula, la biosntesis depende mas bien de su disponibilidad para que acten las enzimas que los sintetizan. La mayor biosntesis de los eicosanoides es regulada en forma precisa y surge en reaccin a muy diversos estmulos fsicos, qumicos y hormonales. Biosntesis. Las hormonas, los autacoides y otras sustancias intensifican la biosntesis de los eicosanoides al interactuar con los receptores en la membrana plasmtica que se acopla con las protenas reguladoras de unin con GTP (protenas G); el resultado es la activacin directa de las fosfolipasas (C, A2 o ambas) o incremento de las concentraciones citoslicas de calcio. Productos de ciclooxigenasas. Las prostaglandinas y los tromboxanos se consideran como anlogos de compuestos no naturales y tienen los nombres corrientes de cidos prostanoico y trombanoico. Las prostaglandinas de las series E y D son hidroxicetonas en tanto que las F( son 1,3dioles. Las prostaglandinas A, B y C son cetonas insaturadas obtenidas por mecanismos no enzimticos. Las prostaglandinas derivadas del cido araquidnico llevan el subndice 2 y son las ms importantes en los mamferos. La sntesis de prostaglandinas ocurre por enzimas microsmicas de distribucin muy amplia. La primera enzima de sntesis es la sntesis del endoperxido de prostaglandina, llamada tambin ciclooxigenasa del cido graso. Existen dos isoformas COX-1, COX2. La primera constitutiva en casi todas las clulas. La COX-2 no se encuentra normalmente pero puede ser inducida por algunos factores sricos, citosinas y factores de crecimiento, efecto que es inhibido por la administracin de glucocorticoides como la dexametasona. Las ciclooxigenasa poseen dos actividades diferentes; una de sintetasa de endoperxido que oxigena el cido graso precursor no esterificado para formar endoperxido cclico de PPG, y una actividad de peroxidasa que transforma PGG en PGH. Las prostaglandinas G y H son qumicamente inestables, pero por accin enzimtica se transforman en PG1, TXA, PGE, PGF Y PGD. El endoperxido PGH2 tambin es metabolizado en dos compuestos inestables y fuertemente activos. El tromboxano A2 (TXA2) es formado por la tromboxano sintetasa; TXA2 se degrada por mecanismos no enzimticos (t = 30 s) en el tromboxano B2 que es estable pero inactivo (TXB2). Casi todos los tejidos pueden sintetizar los productos intermedios PGG y PGH a partir del cido araquidnico libre, pero su biotransformacin varia en cada tejido y depende del conjunto de enzimas que exista en l y de su abundancia relativa. Ejemplo, pulmn y bazo pueden sintetizar toda la gama de productos. A diferencia de las plaquetas contienen tromboxano sintetasa, enzima principal que metaboliza PGH.

Producto de la lipooxigenasa. Las lipooxigenasa son enzimas citoslicas que catalizan la oxigenacin de cidos grasos polinicos hasta originar los hidroperxidos lpidos. El cido araquidnico es metabolizado hasta dar diversos metabolitos reciben el nombre de cidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE). Todos los HPETE pueden transformarse en su cido graso hidroxi (HETE) mediante una peroxidasa o por mecanismos no enzimticos. El cido araquidnico es el precursor de las cuatro series de leucotrienos, y cido 5,8,11,14,17-eicosapentanoico, de la serie quinta. Productos del citocromo P450. El cido araquidnico es metabolizado, hasta generar metabolitos, por enzimas citocromo P450. Los metabolitos poseen efectos en vasos, sistema endocrino, riones y ojos no se ha dilucidado la importancia fisiolgica de esta va. Otras vas. Va no enzimtica de la conversin del cido araquidnico la cual generan series nuevas de agentes llamados isoprostanos. Las prostaglandinas derivadas de la ciclooxigenasa. Su produccin no es bloqueada por agentes que suprimen el metabolismo del cido araquidnico libre como el cido acetilsaliclico o los antiinflamatorios no esteroides, o por antiinflamatorios esteroides. En el cerebro, el cido araquidnico se acopla a la etanolamina para generar araquidoniletanolamina llamada tambin anandamida. La anandamida se liga a un receptor cannabinoide y manifiesta; inhibicin de la adenilil ciclasa y de los canales de calcio de tipo L, analgesia e hipotermia. Inhibidores de la biosntesis de eicosanoides. Muchas fases de la biosntesis pueden ser bloqueadas por frmacos. La inhibicin de la fosfolipasa A2 disminuye la liberacin del cido graso precursor y, con ello, la sntesis de todos los metabolitos derivados. La fosfolipasa A2 es activada por calcio y por calmodulina y, por ello, su accin puede ser inhibida con medicamentos que disminuyan la disponibilidad del ion. Los glucocorticoides tambin la inhiben, de manera indirecta. Los medicamentos no inhiben el metabolismo del cido araquidnico por parte de lipooxigenasa. Diferentes metabolitos de PHG2 a veces producen efectos biolgicos contrarios. Ejemplo, frmacos como el dazoxibn y el pirmagrel que inhiben la tromboxano sintetasa, por el ridogrel que anula la accin de los receptores de tromboxano sintetasa y de tromboxano, los frmacos aminoran de modo selectivo la formacin de TXA2 (que estimula la agregacin plaquetaria y la vasoconstriccin) y aumentan la produccin de PGI2 (que inhibe la agregacin plaquetaria y causa vasodilatacin). Dichos medicamentos no cambian la hemodinmica sistemtica, ni el tiempo de hemorragia ni la agregacin plaquetaria. No han producido mejora clnica en cuadros vasculares, pulmonares, cardiacos y renales que incluyen sndrome de Raynaud,

hipertensin pulmonar, vasospasmo cerebral, sndrome hepatorrenal, sndrome se insuficiencia respiratoria del adulto, angina estable crnica, angina vasospstica y mtodos cardiovasculares de circulacin extracorporal y hemodilisis. En individuos con angina inestable hay mejora sintomtica. El dazoxibn tambin disminuye los sntomas de la preeclampsia. Catabolismo de eicosanoides. Hay mecanismos eficaces para el catabolismo y la inactivacion de casi todos los eicosanoides. En promedio, 95 % de PGE2 en venoclisis son inactivados durante su paso por la circulacin pulmonar. El lecho vascular pulmonar constituye un filtro importante de muchas sustancias (incluidas algunas prostaglandinas) que actan en forma local antes de pasar a la circulacin venosa. Las reacciones catablicas enzimticas son de dos tipos una fase inicial (relativamente rpida), catalizada por enzimas especiales de prostaglandina, de distribucin amplia en que las prostaglandinas pierden gran parte de su actividad biolgica, y una segunda fase (relativamente lenta) en que dichos metabolitos son oxidados por enzimas quizs idnticas a las que se encargan de la oxidacin ( y ( de casi todos los cidos grasos. La degradacin de LTC4 se lleva a cabo en pulmones, riones e hgado. Propiedades farmacolgicas de los eicosanoides Ninguno otro autacoide tiene tantos y diversos efectos como las prostaglandinas y otros metabolitos del cido araquidnico. Aparato cardiovascular. Prostaglandinas. En casi todos los lechos vasculares, la prostaglandinas de tipo E son vasodilatadores potentes. Abarca arteriolas, esfnteres precapilares y vnulas poscapilares; no afectan venas de gran calibre. La PGD2 ocasiona vasodilatacin y vasoconstriccin, en casi todos los lechos vasculares, incluidos el mesentrico, el coronario y el renal, se produce vasodilatacin a concentraciones de PGD2 menores de las que generan vasoconstriccin. Una excepcin seria la circulacin pulmonar, en que PGD2 ocasiona solo vasoconstriccin. Las respuestas a PGF2a varan segn sern la especie y el lecho vascular. Es un constrictor potente de arterias y venas pulmonares. Por lo general, la presin arterial disminuye en reaccin a las PGE y aumenta la corriente sangunea en casi todos los organismos, incluidos corazn, mesenterio y rin. Notables en sujetos hipertensos. Las prostaglandinas E y F incrementan el gasto cardiaco. La administracin intravenosa de PGI2 ocasiona hipotensin profunda; es cinco veces mas potente que PGE2 para producir dicho efecto. La disminucin tensional se acompaa de

una aceleracin refleja de la frecuencia cardiaca. Refleja al msculo liso de los vasos. La PGI2 no es inactivada por pulmones y al parecer constituye una modulacin fisiolgica del tono vascular que se opone a las acciones de los vasoconstrictores. Tromboxano A2. Es un vasoconstrictor potente; contrae el msculo liso de vasos y es un vasoconstrictor en el animal entero y en lechos vasculares aislados. Leucotrienos. En seres humanos, el LC4 y LTD4 ocasionan hipotensin puede ser consecuencia parcial de una disminucin del volumen intravascular y de la contractilidad cardiaca, que es consecuencia de una reduccin extraordinaria del flujo coronario inducida por leucotrienos. El LTC4 Y LTD4 tienen poco efecto en casi todas las arterias o venas de gran calibre, pero las arterias coronarias y segmentos dstales de la arteria pulmonar muestran contraccin. Los vasos renales son resistentes a dicha accin constrictora, pero no los vasos mesentricos. Sangre. Los eicosanoides modifican la funcin de los elementos figurados de la sangre. Las prostaglandinas modulan la funcin plaquetaria. La PGI2 inhibe la agregacin de plaquetas humanas a concentraciones de 1 a 10 nM y contribuye a las propiedades antitrombgenas de la pared vascular intacta. El TXA2 es el producto principal del metabolismo de cido araquidnico en plaquetas y, como inductor potente de la agregacin plaquetaria y de la reaccin de liberacin de plaquetas, es un mediador fisiolgico de la agregacin mencionada. Las prostaglandinas inhiben la funcin y la proliferacin linfocticas y suprimen su respuesta inmunitaria. La PGE2 inhibe la diferenciacin de linfocitos B en plasmocitos que secretan anticuerpos, y as disminuye la respuesta humoral a base de anticuerpos. Tambin impide la proliferacin de linfocitos T estimulantes por mitgenos y la liberacin de linfocinas por linfocitos T sensibilizados. Se ha dicho que las prostaglandinas exgenas prolongan la vida de un aloinjerto de piel. Msculo liso. Las prostaglandinas contraen o relajan muchos msculos lisos adems de los que poseen los vasos. Msculo de bronquios y traquea. Las prostaglandinas F y D2 contraen y las de tipo E relajan el msculo de bronquios y traquea. Los asmticos son sensibles a la prostaglandinas F2( que puede causar intenso broncospasmo. La PGE1 y la PGE2 producen bronco dilatacin si estas se aplican por medio de aerosol, a veces se observan bronco constriccin. Los endoperxidos de prostaglandinas y el TXA2 contraen el msculo el msculo liso de bronquios. La PGI2 ocasiona bronco dilatacin en todas las especies; el tejido bronquial de seres humanos es sensible y la PGI2 antagoniza la bronco constriccin inducida por otros agentes.

El LTC4 y LTD4 son broncoconstrictores, actan en msculo liso de vas respiratorias perifricas y tienen una potencia 1 000 veces mayor que la histamina. Tambin estimulan la secrecin de moco por bronquios y causan edema de la mucosa. tero. Las PGE y el TXA2 contraen las tiras de tero de mujer no embarazada, pero las PGE las relajan. La respuesta contrctil es ms notable antes de la menstruacin, en tanto que la relajacin es mxima a la mitad del ciclo menstrual. El goteo intravenoso de PGE2 o PGF2( en embarazadas incrementa el tono uterino, que depende de la dosis, y aumenta la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas rtmicas. La reactividad uterina a las prostaglandinas se incrementan conforme avanza el embarazo; no obstante, dicho incremento es mucho menor que el observado con la oxitocina. Msculo de vas gastrointestinales. Las prostaglandinas E y F contraen el msculo longitudinal que va del estomago hasta el colon, el circular se relaja en respuesta a las prostaglandinas C y se contrae en reaccin a las de tipo F. Los leucotrienos generan potentes efectos contrctiles. Las prostaglandinas disminuyen los tiempos de transito en intestino delgado y colon. Despus de la ingestin de prostaglandinas E se han observado diarrea, clico y reflujo de bilis, y estos son efectos adversos frecuentes (junto con la nusea y el vmito) en mujeres que reciben dichos compuestos para abortar. Secreciones gstricas e intestinales. Las prostaglandinas E y I2 inhiben la secrecin de cido en estomago, estimulada por alimentos, histamina o gastrina. Las prostaglandinas dilatan los vasos de la mucosa gstrica. Las prostaglandinas E aumentan la secrecin de moco en estomago e intestino delgado, y todos los efectos anteriores permiten conservar la integridad de la mucosa gstrica y se les conoce como propiedades citoprotectoras de dichos compuestos. Las prostaglandinas E y sus anlogos inhiben el dao gstrico causado por diversos agentes ulcergenos y estimulan la cicatrizacin de las ulceras duodenales y gstricas. Las PGE y PGF incitan el paso de agua y electrolitos al interior del intestino, los efectos quizs expliquen la diarrea acuosa; a diferencia de ellos los compuestos de tipo I2no inducen diarrea. Efectos en rin y en la formacin de orina. Las prostaglandinas incluyen en la excrecin de sodio y agua por riones al modificar la corriente sangunea en dichos rganos, y por efectos directos en los tbulos renales. La PGE inhibe la resorcin de agua inducida por la hormona antidiurtica (ADH). La PGE2 inhibe la resorcin de cloro en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Sistema nervioso central. Las prostaglandinas no hay datos de que tengan alguna funcin particular. Nervios aferentes y dolor. LAS prostaglandinas E ocasionan dolor con la inyeccin

intradrmica. Las PGE y PGI2 sensibilizan las terminaciones nerviosas aferentes a los efectos de estmulos qumicos o mecnicos al disminuir el umbral de los nocioceptores. La hiperalgesia es producida por leucotrieno B2. Sistema endocrino. Diversos tejidos endocrinos reaccionan a las prostaglandinas. La administracin sistmica de tipo E2 aumenta las concentraciones circulantes de ACTH, hormona de crecimiento, prolactina y gonadotropinas. Otros efectos incluyen estimulacin de la produccin de esteroides por las suprarrenales, estimulacin de la liberacin de insulina, efectos similares a los de la tirotropina en la glndula tiroides y acciones similares a las de la hormona luteinizante en el tejido ovrico aislado. Son caractersticas de la prostaglandina F2(. Los metabolitos de lipooxigenasa del cido araquidnico tambin poseen efectos endocrinos. El 12-HETE estimula la liberacin de aldosterona por la corteza suprarrenal. El 12-HETE puede mediar la liberacin de insulina inducida por glucosa. Efectos metablicos. Las prostaglandinas de tipo E inhiben la tasa basal de la liplisis por tejido adiposo y tambin la liplisis estimulada por la exposicin a catecolaminas u otras hormonas lipolticas. Agonistas de receptores. No se cuenta con antagonistas selectivos y potentes de los receptores DP, EP, FP e IP para uso clnico corriente. Se han descrito compuestos que antagonizan de manera selectiva las respuestas a TXA2 y a los endoperxidos (PGH2). Los frmacos inhiben la agregacin plaquetaria estimulada por colgena, cido araquidnico y PGH2. Los compuestos disminuyen la formacin de trombos arteriales y venosos y el tamao de los infartos del miocardio. El sulotrobn y vapiprost eficaces despus de ser ingeridos e inhiben la agregacin plaquetaria y prolongan el tiempo de hemorragia si se administran a enfermos de aterosclerosis. Tambin estn los antagonistas selectivos de subtipos de receptores EP. Los compuestos principales incluyen SC 19220 y AH 6809, en cuanto a receptores EP1 y AH 23848B y en EP4. Los antagonistas activos de leucotrieno D4 ingeribles; inhiben la bronco constriccin, formacin de ppula y fuga vascular causada por LTD4. Disminuyen la bronco constriccin inducida por antgeno. Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos endgenos: funciones posibles en procesos fisiolgicos y patolgicosa Todas las clulas del cuerpo forman eicosanoides y cada efecto farmacolgico manifieste una funcin fisiolgica o fisiopatolgica.

Plaquetas. Un aspecto de notable inters es diluidar la intervencin de los endoperxidos de prostaglandinas t del TXA2 en la agregacin plaquetaria y trombosis, y el papel que desempea la PGI2. La estimulacin de la agregacin plaquetaria culmina en la activacin de las fosfolipasas de membrana y con ello la liberacin de cido araquidnico y su transformacin en endoperxido de prostaglandina y tromboxano A2, sustancia que inducen la agregacin plaquetaria. La importancia de la va de tromboxano en las plaquetas se deduce de que el cido acetilsaliclico (aspirina) y los antagonistas de receptores TP inhiben la segunda fase de agregacin plaquetaria o inducen un defecto hemosttico leve. La PGI2, que es generada en la pared vascular, puede ser el antagonista fisiolgico; inhibe la agregacin plaquetaria y constituye a las propiedades no trombogenas del endotelio. Reproduccin y parto. Su altsima concentracin en semen del varn, as como la absorcin importante de ellas por la vagina han sido el punto de partida de hiptesis que sealan que tales sustancias se depositan durante el coito, y que esto quiz facilite la concepcin por acciones en cuello y cuerpo uterino, trompas de Falopio y en el transporte de semen. En la menstruacin hay liberacin de cido araquidnico y estimulacin de la sntesis de prostaglandinas. En l liquido menstrual, aumentan las concentraciones y al parecer contraen el msculo liso de tero y vas gastrointestinales y sensibilizan las fibras aferentes del dolor, y con ello contribuyen a los sntomas de dismenorrea primaria. En la embarazada aumenta poco a poco la propiedad de las membranas fetales para elaborar prostaglandinas. Durante el trabajo de parto, se incrementan las concentraciones en sangre y liquido amnitico. Los inhibidores de la ciclooxigenasa prolongan la gestacin y la duracin del trabajo de parteo espontneo e interrumpen el trabajo de parto prematuro. Msculo liso de vasos y pulmones. Las prostaglandinas E2 e I2 generadas localmente, modulan el tono vascular. La del tipo I2 producida por el endotelio vascular es liberada por fuerza de cizallamiento y autocoides vasoconstrictores y vasodilatadores; al parecer, antagoniza los efectos de autacoides vasoconstrictores circulantes para conservar el flujo arterial a rganos vitales y para mediar la dilatacin. La importancia de estas acciones vasculares, en la hipotensin que acompaa al choque sptico. Tambin intervienen en la conservacin de libre transito por el conducto arterioso; hiptesis reforzada por el hecho de que los antiinflamatorios no esteroides inducen el cierre del conducto. Tambin participan en la conservacin de la corriente sangunea por la placenta. Cuando se estimula, con el antgeno adecuado, tejido sensibilizado de pulmn, se libera prostaglandinas y leucotrienos. Se liberan sustancias broncodilatadoras (PGE2) y

broncoconstrictoras (PGF2(, TXA2, LTC4), pero las respuestas a los peptidoleucotrienos quiz predominan durante la constriccin alrgica de las vas respiratorias. El metabolismo relativamente lento de los leucotrienos en tejido pulmonar contribuye a la bronco constriccin persistente que sigue a la estimulacin con antgeno y pudiera intervenir en la hipertona bronquial que se observa en asmticos. Rin. Las prostaglandinas modulan la corriente sangunea que pasa por riones y puede regular la formacin de orina debido a sus efectos renovasculares y tubulares. La produccin y accin concomitante de PGE2 tal vez frene los efectos de la ADH en la resorcin de agua. En el sndrome de Bartter aumenta la biosntesis de prostaglandinas; cuadro infrecuente caracterizado por presin arterial baja o normal, menor sensibilidad a la angiotensina, hiperreninemia, hiperaldosteronismo y perdida excesiva del ion potasio; se observa tambin una mayor granulacin de las clulas intersticiales de la funcin renal y mayor excrecin de prostaglandinas en orina. Respuestas inflamatoria y inmunitaria. Las prostaglandinas y los leucotrienos son liberados por muy diversos factores mecnicos, trmicos, qumicos, bacterianos y de otro orden, de tipo lesivo y puede contribuir de manera importante a la gnesis de signos y sntomas de inflamacin. Las prostaglandinas al parecer no generan efecto directo en la permeabilidad vascular, pero las de tipo E2 e I2 acrecientan en grado sumo la formacin de edema y de infiltracin por leucocitos al estimular la corriente sangunea en la regin inflamada. Las PGE inhiben la participacin de los leucocitos en reacciones de hipersensibilidad tarda. Algunos tumores espontneos en seres humanos (carcinoma medular de tiroides, adenocarcinoma de clulas renales; carcinoma de la glndula mamaria) se acompaan de grandes concentraciones de prostaglandinas locales o circulantes, metstasis sea e hipercalcemia. Aplicaciones teraputicas Aborto teraputico. Surgi gran inters por los efectos de las prostaglandinas en el aparato reproductor de la mujer. Se han definido sus acciones como abortifacientes si se proporcionan al principio de la gestacin. Su eficacia aumenta hasta 90 % en abortos tempranos si se aplica en combinacin con mifepristona, tambin metotrexato. Las prostaglandinas al parecer son tiles en el aborto diferido y en la gestacin molar y se les ha utilizado en forma amplia para inducir aborto en el segundo trimestre. Las del tipo E2 y F2( inducen el trabajo de parto en l termino de la gestacin.

Citoproteccin gstrica. La propiedad de algunos anlogos de prostaglandina para suprimir las ulceras gstricas, citoproteccin. Anlogos de la PGE1 (rioprostil y misoprostol) y de la PGE2 (emprostil, arbaprostil, y trimoprostil). El misoprostol (Cytotec) puede obtenerse para uso general. El misoprostol, a dosis que suprimen la secrecin de cido por l estomago, cura ulceras gstricas casi con la misma eficacia que los antagonistas de H2, no siempre alivia el dolor por ulcera y la cicatrizacin de las ulceras duodenales. El frmaco se utiliza para evitar ulceras que pueden surgir durante el tratamiento a largo plazo con antiinflamatorios no esteroides. Quiz tambin sea beneficioso para evitar el rechazo de un rin trasplantado y la insuficiencia renal causada por los antiinflamatorios no esteroides. A menudo se observa diarrea, pero es leve. El misoprostol se absorbe con rapidez y en un lapso de 30 min. se alcanzan concentraciones mximas en sangre; vida media de 30 a 60 min. La dosis recomendada es de 200 (g cuatro veces al da. No proporcionar el frmaco a gestantes por su actividad uterotnica. Isquemia. No hay consenso en cuanto al empleo de frmacos que inhiben la agregacin plaquetaria en el tratamiento del infarto agudo de miocardio, pero hay datos de que la PGI2 y sus anlogos (carbaciclina e iloprost) aminorona el dao isqumico, no se han demostrado efectos beneficiosos en seres humanos. La PGI2 e iloprost disminuyen la presin arterial, inhiben la agregacin plaquetaria y aminoran la resistencia pulmonar en sujetos normales y en individuos con angina de pecho. Con estos agentes, se advierte el dolor retroesternal caracterstico de la angina de pecho y manifestaciones de isquemia me miocardio. Los episodios son consecuencia de dilatacin de vasos coronarios finos, que desva la corriente sangunea y la aleja de la zona isqumica. El efecto limita la utilidad. Almacenamiento y transfusin de plaquetas. Las prostaglandinas E1 e I2 sirven para mejorar la obtencin y el almacenamiento de plaquetas para la transfusin teraputica. La PGI2 tambin es til para evitar la agregacin plaquetaria en sistemas de circulacin extracorporea. La PGI2 puede utilizarse en vez de la heparina durante la dilisis en personas con neuropata. Impotencia. La PGE1 puede utilizarse en el tratamiento la impotencia. La inyeccin intracavernosa ocasiona ereccin completa o parcial en sujetos impotentes que no muestran trastornos del aparato vascular, ni dao en el cuerpo cavernoso. La ereccin dura de una a tres horas y tiene la misma eficacia que la papaverina no ocasiona ereccin duradera ni priapismo. Intensificacin de la corriente sangunea por pulmones. Los efectos dilatadores de las prostaglandinas E1 e I2. En conducto arterioso mejora la corriente sangunea y la oxigenacin tisular. En 10% de los neonatos que reciben el frmaco se observa apnea, sobre todo en aquellos que pesan menos de 2 Kg al nacer.

FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS l PAF es sintetizado por plaquetas, neutrfilos, monocitos, clulas cebadas, eosinfilos, clulas mesangiales y medulares de riones y del endotelio vascular. Propiedades farmacolgicas. Aparato cardiovascular. l PAF es vasodilatador potente que aminora la resistencia vascular perifrica y la presin arterial sistmica cuando se inyecta por la vena. La vasodilatacin inducida, es independiente de los efectos que tiene en la innervacin simptica o en el metabolismo del cido araquidnico. Las acciones de PAF en la circulacin coronaria constituyen efectos directos e indirectos. La administracin intracoronaria de cantidades pequeas del frmaco intensifica la corriente por los vasos del corazn, mediante un mecanismo que entraa la liberacin de un vasodilatador derivado de plaquetas. A dosis mayores, la corriente coronaria disminuye, por la formacin de agregados intravasculares de plaquetas, formacin de TXA2 o por ambos fenmenos. La inyeccin intradrmica de PAF ocasiona vasoconstriccin inicial seguida de la caracterstica roncha y eritema. La PAF intensifica la permeabilidad vascular y estimula la salida de liquido desde los vasos; como la histamina y la bradicinina, el incremento de la permeabilidad se debe a contraccin de las clulas del endotelio de vnulas. Plaquetas. El PAF es un estimulado potente de la agregacin plaquetaria, se acompaa de liberacin de TXA2 y del contenido granular de la plaqueta. La inyeccin intravenosa de PAF hace que se formen agregados plaquetarios dentro de los vasos y surja trombocitopenia. Leucocitos. El factor activador de plaquetas activa la agregacin de polimorfonucleares, la liberacin de leucotrienos y enzimas lisosmicas. El PAF estimula la agregacin de monocitos y la desgranulacin de eosinfilos. l PAF es un factor quimiotctico de eosinfilos, neutrfilos y monocitos; tambin estimula la adherencia de los neutrfilos a las clulas endoteliales. En la administracin sistmica, l PAF ocasiona leucocitopenia y la mayor disminucin se observa en l numero de neutrfilos. La inyeccin intradrmica hace que se acumulen neutrfilos y mononucleares en el sitio de aplicacin, y la inhalacin de PAF incrementa la infiltracin de eosinfilos en las vas respiratorias. Msculo liso. l PAF casi siempre contrae el msculo liso de vas gastrointestinales, tero y pulmones, y al parecer por medio de mecanismos directos e indirectos. Aumenta la amplitud de las contracciones uterinas espontneas, y el msculo inactivo se contrae rpidamente en forma fsica. El PAF no afecta al msculo

liso de traquea, pero contrae el de las vas respiratorias perifricas. Por aerosol, l PAF intensifica la resistencia de vas respiratorias y tambin la reactividad a otros broncoconstrictores. Dicha hiperreactividad se produce despus de que transcurran unos tres das y puede persistir de una a cuatro semanas. Tambin intensifica la secrecin de moco y la permeabilidad de los vasos pulmonares finos; ello ocasiona acumulacin de liquido en la mucosa y submucosa de traquea y bronquios. Estomago. Adems de contraer el fondo del estomago, l PAF es el agente ulcergeno ms potente que se conoce. Por va intravenosa causa erosiones hemorrgicas de la mucosa gstrica que llegan a las submucosa. Riones. En animales, l PAF disminuye la corriente sangunea de los riones, la filtracin glomerular, el volumen de orina y la excrecin de sodio. Tambin estimula la liberacin de prostaglandinas vasodilatadoras, que tienden a antagonizar la vasoconstriccin renal. Mecanismo de accin del factor activador de plaquetas. Este factor acta al estimular los receptores de superficie celular vinculados con la protena G; en membranas plasmticas de diversos tipos celulares. El calcio citoslico aumenta por la accin del PAF debido a la penetracin de ion a travs de canales de calcio. El cido araquidnico liberado por PAF es transformado en prostaglandinas, TXA2 o leucotrienos que pueden actuar como mediadores extracelulares de los efectos del PAF. La unin de este receptor en las plaquetas descubre sitios de unin en la superficie celular para el fibringeno, lo que estimula en forma directa la agregacin plaquetaria. La acumulacin intracelular de PAF se acompaa de adherencia de neutrfilos en las superficies de las clulas andoteliales, porque estimula la expresin o el descubrimiento de protenas superficiales. Antagonistas de receptores. Se han descrito innumerables compuestos que inhiben las acciones de PAF, evitan la unin a receptor y bloquean selectivamente sus acciones. Entre los antagonistas estn los anlogos del PAF, diversos productos vegetales naturales, como las triazolobenzodiazepinas como apafant, alprazolam y triazolam. Efectos fisiolgicos y patolgicos del factor activador de plaquetas. A diferencia de los eicosanoides, l PAF es sintetizado por algunas clulas escogidas y que limita su participacin en diversos procesos fisiolgicos y patolgicos. Plaquetas. l PAF es sintetizado por plaquetas y estimula la agregacin de estas. El PAF no acta como mediador independiente de la agregacin, sino que contribuye a la formacin de trombos de una manera anloga. Reproduccin y parto. El PAF quiz intervenga en la ovulacin, la implantacin y el

parto. La administracin de PAF restaura la ovulacin. Despus de la ovulacin y la fecundacin, el embrin comienza a producir PAF que estimula la agregacin plaquetaria y la liberacin de factores trombocticos que al parecer estimulan la activacin e implantacin del blastocisto. El factor activador de plaquetas se detecta solo en l liquido amnitico despus de comenzar el trabajo de parto y por ello se piensa que contribuye a este. Puede contraer el miometrio en forma directa o estimula la liberacin de PGE2 ( y PAF adicional) de clulas del amnios y estimular las contracciones uterinas en forma indirecta. La fuente de PAF en liquido amnitico al parecer es el pulmn fetal. Respuestas inflamatorias y alergias. l PAF es elaborado por leucocitos y clulas cebadas y posee efectos proinflamatorios; ejemplo, la inyeccin intradrmica de PAF duplica muchos de los signos y sntomas de la inflamacin, que incluye mayor permeabilidad vascular, hiperalgesia, edema e inflamacin por neutrfilos. l PAF ocasiona participacin importante en el asma; cuando se inhala constituye un broncoconstrictor potente, incita la acumulacin de eosinfilos en pulmn, genera edema traqueal y bronquial, y estimula la secrecin de moco. l PAF origina hiperreactividad bronquial duradera. Los efectos de los antagonistas del factor de activacin plaquetaria son bastante limitados. Revierten la bronco constriccin del choque anafilctico y mejoran la supervivencia. CAPITULO 27 ANALGSICOS ANTIPIRTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS, Y FRMACOS ANTIGOTOSOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (NSAID) Los frmacos antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos incluyen muy diversos compuestos que casi nunca tienen relacin qumica alguna (casi todos son cidos orgnicos), pero comparten algunas actividades teraputicas y efectos colaterales. El compuesto prototpico seria el cido acetilsaliclico (aspirina) se les conoce como frmacos similares a aspirina pero el nombre de antiinflamatorios no esteroides (NSAID). Se piensa que el aspecto ms importante del mecanismo de accin es la inhibicin de la ciclooxigenasa, enzima encargada de la biosntesis de prostaglandinas y otros autacoides similares.

Historia. El salicilato de sodio se utilizo para combinar la fiebre reumtica y como antipirtico en 1875, y muy pronto se identificaron sus efectos uricosricos y su actividad para combatir la gota. Despus de demostrar sus efectos antiinflamatorios, Dreser comenz a utilizarlo (1899), con el nombre de aspirina. Los salicilatos sintticos desplazaron compuestos naturales ms costosos. En los primeros aos del siglo XX, se identificaron los principales beneficios teraputicos de la aspirina, se descubrieron otros frmacos y se utilizaron todava derivados del para-aminofenol (como el acetaminofn). En los ltimos 30 aos, otros medicamentos nuevos, comenzando por la indometazina. Medicamentos de accin de los antiinflamatorios no esteroide Los antiinflamatorios no esteroides inhiben reacciones in vitro, 1971 Vane y colaboradores, y Smith y Willis comprobaron que las concentraciones pequeas de aspirina e indometacina inhiban la produccin enzimtica de prostaglandinas. Las prostaglandinas se liberan siempre que hay dao celular, que aparecen en exudados inflamatorios, y que los antiinflamatorios no esteroides inhiben la biosntesis y liberacin de estas. Los antiinflamatorios de esta categora casi nunca inhiben la formacin de eicosanoides, como los leucotrienos que tambin contribuyen a la inflamacin, ni modifican la sntesis de otros mediadores inflamatorios. Inflamacin. El proceso inflamatorio incluye una serie de fenmenos que pueden ser desencadenados por diversos estmulos (agentes infecciosos, isquemia, interacciones antgeno-anticuerpo, y lesiones trmicas o fsicas de otra ndole). Cada tipo de estimulo desencadena un patrn caracterstico de reaccin o respuesta. La respuesta por lo comn se acompaa de los conocidos signos clnicos como eritema, edema, y dolor (hiperalgesia) a la palpacin y espontnea. Las respuestas inflamatorias surgen en tres fases diferentes y cada una al parecer es mediada por mecanismos distintos: 1) una fase transitoria aguda que se caracteriza por vasodilatacin local y mayor permeabilidad capilar; 2) una fase subaguda tarda que se identifica mas bien por infiltracin de leucocitos y fagocitos, y 3) una fase proliferativa crnica en que se advierten degeneracin y fibrosis tisulares. En la inflamacin intervienen diversos tipos de leucocitos. Las clulas endoteliales activadas intervienen para orientar a las clulas circulantes hacia sitios de inflamacin. Artritis reumatoide. Se desconoce en gran medida la patogenia de la artritis reumatoide, pero al parecer se trata de una enfermedad autoinmunitaria que depende de la activacin de linfocitos T. Son eventos tambin la activacin de los linfocitos B y la

respuesta humoral, pero casi todos los anticuerpos generados son de tipo IgG. En la membrana sinovial de enfermos con artritis reumatoide se han identificado muchas citocinas, incluidas IL-I y TNF. Entre los antiinflamatorios disponibles, nicamente los corticosteroides suprarrenales interfieren en la sntesis, en los efectos de las citocinas, como IL-I o TNF. Muchas acciones de las prostaglandinas la respuesta inmunitaria que incluye supresin de la funcin de los linfocitos T auxiliares y las clulas B, y bloqueo de la produccin de IL-I; es difcil atribuir los efectos antirreumatoideos a la aspirina y similares. Los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroides inhiben de manera directa la activacin y funcin de los neutrfilos. Dolor. Los antiinflamatorios no esteroides son clasificados como analgsicos leves, esta clasificacin no es del todo precisa. En algunas formas de dolor postoperatorio, ejemplo, los antiinflamatorios de esta categora pueden ser mejores que los analgsicos opioides. Son eficaces en situaciones en que la inflamacin ha sensibilizado a los receptores del dolor a estmulos mecnicos que normalmente son indoloros. Los antiinflamatorios no esteroides no modifican la hiperalgesia ni el dolor causado por accin directa de las prostaglandinas. Fiebre. La regulacin de la temperatura corporal necesita un equilibrio entre la produccin y perdida de calor; el hipotlamo regula el punto en que se conserva la temperatura del cuerpo. En la fiebre, el nivel de este punto termorregulador aumenta y los antiinflamatorios no esteroides intervienen en su normalizacin. La fiebre puede ser consecuencia de infeccin o secuela de lesin tisular, inflamacin, rechazo de injerto, cncer u otros cuadros patolgicos. Un signo comn mayor formacin de citocinas, IL-I(, IL-6, interferones alfa y beta y TNF(. Las citocinas incrementan las sntesis de PGE2, al aumentar la cantidad de cAMP, estimula al hipotlamo para elevar la temperatura corporal, lo cual genera incrementos en la generacin de calor y disminuciones en la perdida del mismo. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la sntesis de PGE2. La fiebre es un efecto colateral frecuente de las prostaglandinas. Los antiinflamatorios no esteroides no inhiben la fiebre causada por las prostaglandinas, pero si inhiben la generada por agentes que estimulan la sntesis de IL-I y otras citocinas. Inhibicin de la biosntesis de prostaglandinas por accin de los antiinflamatorios no esteroides. Los principales efectos teraputicos de los NSAID son consecuencia de su propiedad de inhibir la produccin prostaglandinica. Los antiinflamatorios no esteroides interfieren en las sntesis de prostaglandinas. La primera enzima en la va sinttica de prostaglandina es la prostaglandina de endoperxido sintetaza o ciclooxigenasa de cidos grasos; esa enzima transforma al cido araquidnico en productos intermediarios

inestables, PGG2 y PGH2. Se sabe que hay dos formas de ciclooxigenasa ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2). La primera es una isoforma que aparece en vasos sanguneos, estomago y riones, la segunda se presenta en situaciones de inflamacin por citocinas y mediadores inflamatorios. La biotransformacin de ciclooxigenasa PGG2/PGH2 difiere de un tejido a otro. El cido araquidnico puede ser transformado por medio de 12-lipooxigenasa en 12-HPETE y 12-HETE, o por la va de la 5lipooxigenasa en diversos leucotrienos. El cido acetilsaliclico y los antiinflamatorios no esteroides inhiben a la enzima ciclooxigenasa y la produccin de prostaglandinas, pero no suprimen las vas de la lipooxigenasa ni la formacin de leucotrienos. En el cuadro 27-1 incluye clasificacin de los compuestos y otros analgsicos y antipirticos con base en sus categoras qumicas. La aspirina covalente modifica las dos variedades de ciclooxigenasa (1 y 2), y logra inhibicin irreversible de la actividad de estas enzimas; la duracin de los efectos depende de la velocidad de recambio de la ciclooxigenasa en diferentes tejidos. En la estructura COX-1, la aspirina acetila la serina 530, de modo que impide que se ligue el cido araquidnico al sitio activo de la enzima. En el caso de COX-2 por parte de la aspirina tambin bloquea la actividad de la ciloooxigenasa. Las plaquetas son especialmente sensibles a la inactivacion irreversible de la ciclooxigenasa mediada por aspirina porque poseen escasa o nula habilidad para la biosntesis de protenas. Una sola dosis del frmaco inhibir la ciclooxigenasa plaquetaria, 40 mg de aspirina. Los antiinflamatorios se dividen en dos grupos, los que tienen vida media breve (menos de seis horas) y larga (mas de 10 horas). La aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides son cidos orgnicos y por esa razn se acumulan en sitios de inflamacin. Los NSAID de mayor uso inhiben de manera no selectiva las formas de COX-1 y COX2. Una excepcin es la nabumetona, que inhibe a COX-2 Cuadro 27-1 Clasificacin qumica de analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios no esteroides Derivados del cido saliclico Aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de magnesio y colina, salsalato, diflunisal, cido salicilsaliclico, sulfasalazina, olsalazina Derivados del para-aminofenol Acetaminofn

Indol y cidos indenacticos Indometazina, sulindac, etodolac cidos heteroarilacticos Tolmetn, diclofenac, ketorolac cidos arilpropinicos Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina cidos antranlicos (fenamatos) cido mefenmico; cido meclofenmico cidos enlicos Oxicam (piroxicam tenoxicam), pirozalidindionas (fenilbutazona, oxifenbutazona) Alcanonas Nabumetona Hay pruebas adecuadas de que las dosis teraputicas de aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides disminuyen la biosntesis de prostaglandinas en seres humanos. Como inhibidores de la ciclooxigenasa, y su actividad antiinflamatoria la indometacina excepcin notable dado que es ms potente en valoraciones inflamatorias. Efectos teraputicos compartidos y efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides Efectos teraputicos. Todos los antiinflamatorios no esteroides son adems antipirticos y analgsicos, con diferencias importantes en sus actividades; ejemplo, el acetaminofn es antipirtico y analgsico pero solo dbilmente antiinflamatorio. Los frmacos se utilizan como analgsicos no originan las manifestaciones indeseables de los opioides en el sistema nervioso central, que incluyen depresin respiratoria y aparicin de dependencia fsica. Los antiinflamatorios no esteroides no cambian la percepcin de las modalidades sensitivas, excepto la del dolor. El dolor postoperatorio crnico o el que proviene de la inflamacin es particularmente controlado, no alivian el dolor que surge de vsceras huecas. Los NSAID aminoran la temperatura corporal en estados febriles; todos son antipirticos y

analgsicos, algunos no son idneos en el empleo sistemtico o duradero dada su toxicidad, ejemplo la fenilbutazona. La aplicacin clnica principal es antiinflamatorios en trastornos msculo esqueltico como artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante. Otros dos usos de los productos dependen de su habilidad de bloquear la biosntesis de prostaglandinas. Las prostaglandinas intervienen en la persistencia del conducto arterioso con libre transito, en neonatos se ha utilizado la indometazina para cerrar dicho conducto, en caso de seguir abierto. La liberacin de prostaglandinas durante la menstruacin puede ocasionar clico intenso y otros sntomas de dismenorrea primaria, y el tratamiento por medio de antiinflamatorios no esteroides ha tenido muy buenos resultados. Efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides (NSAID). Los NSAID tienen en comn algunos efectos adversos indeseables cuadro 27-2. l ms frecuente es la propensin a inducir ulceras gstricas o intestinales, que a veces se acompaan de anemia por la perdida hemtica resultante. Cuadro 27-2 Efectos adversos que comparten los antiinflamatorios no esteroides Ulcera e intolerancia en vas gastrointestinales Bloqueo de la agregacin plaquetaria (inhibicin de la sntesis de tromboxano) Inhibicin de la motilidad uterina (prolongacin de la gestacin) Inhibicin de la funcin renal mediada por prostaglandina Reacciones de hipersensibilidad. El dao en l estomago que generan dichos frmacos puede surgir de dos mecanismos diferentes. La irritacin local permite la difusin retrograda de cido al interior de la mucosa gstrica y la induccin de dao tisular, la administracin parenteral puede ocasionar tambin dao y hemorragia, en relacin con la inhibicin de la biosntesis de las prostaglandinas en estomago y, en particular, PGI2 y PGE2 que actan como agentes citoprotectores de la mucosa estomacal. Todos los antiinflamatorios no esteroides con excepcin de p-aminofenol muestran tendencia a causar efectos colaterales en vas gastrointestinales, que van desde dispepsia leve y pirosis, hasta ulcera de estomago y duodeno, a veces con resultados mortales. Es posible que la mayor generacin de productos de lipooxigenasa contribuya a la ulcerogenicidad en sujetos que reciben NSAID y que pueda haber relacin con la infeccin por Helicobacter pylori. Otros efectos colaterales, incluyen perturbaciones de la funcin plaquetaria, prolongacin de la gestacin o del trabajo de parto espontneo y cambios en la funcin renal.

La funcin plaquetaria se altera porque los NSAID evitan la formacin de tromboxano A2 (TXA2) por parte de las plaquetas, que prolongan el tiempo de hemorragia. La aspirina es un inhibidor eficaz de la funcin plaquetaria. Los antiinflamatorios no esteroides poseen poco efecto en la funcin renal, disminuye la corriente sangunea por riones y la filtracin glomerular en individuos con insuficiencia congestiva cardiaca, con cirrosis heptica y ascitis, con neuropatas crnicas y en sujetos hipovolmicos. Los NSAID estimulan la relacin de sodio y agua al disminuir la inhibicin de la resorcin de cloruro inducida por progesterona y la accin de la hormona antidiurtica; ello puede originar edema en algunos pacientes. Frmacos de esta ndole estimulan la hiperpotasemia por varios mecanismos; como mayor resorcin de potasio, supresin de la secrecin de renina inducida por prostaglandinas; este efecto tal vez explique la utilidad de los antiinflamatorios no esteroides en el tratamiento del sndrome de Bartter que se caracteriza por hipopotasemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglomerular, normotensin y resistencia al efecto presor de la angiotensina II. La neuropata pocas veces surge con el empleo de NSAID, pero el abuso de mezclas analgsicas se ha vinculado con la aparicin de dao renal, como necrosis papilar y nefritis intestinal crnica. El comienzo de la lesin suele ser insidioso e inicialmente se manifiesta por decremento de la funcin tubular y de la capacidad de concentracin, que puede evolucionar hasta la insuficiencia renal irreversible si persiste el abuso de analgsicos. Las mujeres sufren este problema con mayor frecuencia que los varones y suele haber un antecedente de infeccin recurrente de vas urinarias. No hay datos que expliquen la lesin renal inducida por los NSAID. Algunas personas no toleran la aspirina y muchos antiinflamatorios no esteroides; ello se manifiesta por sntomas que incluyen desde rinitis vasomotora con abundante rinorrea, edema angioneurtico, urticaria generalizada y asma bronquial, hasta edema larngeo y bronco constriccin, hipotensin y choque. Seleccin de un antiinflamatorio no esteroide en diversos cuadros clnicos. En reumatologa la eleccin entre diversos NSAID para tratar artritis se basa en gran medida en datos empricos. Si sus efectos teraputicos son adecuados, se contina la administracin salvo que surja toxicidad. A principio, hay que proporcionar dosis bastante pequeas con objeto de evaluar la reaccin del individuo. Los efectos colaterales surgen en las primeras semanas de administracin, en pocas ulteriores pueden presentarse ulceras gastrointestinales. Casi nunca se recomienda un antiinflamatorio no esteroide en embarazadas; si es necesario utilizarlo. Las dosis toxicas de salicilatos causan efectos teratgenos. Hay que interrumpir la utilizacin de aspirina antes de la fecha de parto para evitar complicaciones,

como prolongacin del trabajo de parto, mayor peligro de hemorragia posparto y cierre del conducto arterioso en el feto. Muchos antiinflamatorios no esteroides se ligan firmemente a protenas plasmticas y desplazan a otros medicamentos de los sitios de unin. Las interacciones mencionadas pueden observarse en sujetos que reciben salicilatos o fenilbutazona junto con warfarina, hipoglucemiantes del tipo de las sulfonilureas o metotrexate. El problema de la warfarina se agrava por que los antiinflamatorios no esteroides alteran la funcin plaquetaria normal. SALICILATOS El cido acetilsaliclico (aspirina) es el antiinflamatorio y analgsico-antipirtico ms recetado. Es el analgsico casero ms comn. A pesar de la eficacia e inocuidad de la aspirina interviene en el sndrome de Reye y constituir una causa comn de intoxicacin letal en nios de corta edad la posibilidad de ocasionar toxicidad grave. Las sustituciones en los grupos carboxilo o hidroxilo cambian la potencia en la toxicidad de los salicilatos. Propiedades farmacolgicas Analgesia. El tipo de dolor que alivian los salicilatos es el de poca intensidad, nacido de estructuras integumentarias y no de vsceras y, en particular, cefalalgia, mialgia y artralgia. Su consumo a largo plazo no ocasiona tolerancia ni adiccin y es menos su toxicidad que la de los analgsicos opioides. Antipiresis. Los salicilatos disminuyen de manera rpida y eficaz el incremento de la temperatura corporal. A dosis toxica, los salicilatos generan un efecto pirtico que ocasiona sudacin, y ello intensifica la deshidratacin que ocurre en la intoxicacin. Efectos neurolgicos diversos. A dosis altas, los salicilatos provocan efectos txicos en el SNC que incluyen estimulacin y despus depresin. A veces se observan confusin, mareos, tinnitus, hipoacusia para tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. El tinnitus y la hipoacusia causada por la intoxicacin por salicilatos son consecuencia de la mayor presin laberntica o de un efecto en las clulas ciliadas del caracol. El tinnitus aparece a concentraciones plasmticas de salicilatos de 200 a 450 (g/ml. Por lo regular, los sntomas desaparecen del todo en termino de dos a tres das de interrumpir el consumo de frmacos. Los salicilatos inducen nuseas y vmito que son consecuencia de estimulacin de los sitios accesibles desde l liquido cefalorraqudeo, tal vez en la zona de estimulacin de

quimiorreceptores en el bulbo. En seres humanos, la nusea y el vmito de origen central casi siempre surge a concentraciones de salicilatos en plasma de 270 (g/ml. Respiracin. Los efectos en la respiracin contribuyen a graves perturbaciones del equilibrio cido bsico que caracterizan a la intoxicacin. Los salicilatos estimulan la respiracin de manera directa e indirecta. Las dosis teraputicas completas de ellos intensifican el consumo de oxigeno y la produccin de CO2. La mayor produccin de CO2 estimula la respiracin. Los salicilatos incrementaran la Pco2 plasmtica en grado extraordinario y ocasionaran acidosis respiratoria. Estos compuestos estimulan directamente el centro respiratorio del bulbo, notable hiperventilacin que se caracteriza por mayor profundidad y notable aceleracin de la respiracin. Las concentraciones plasmticas de 350 (g de salicilatos por mililitro casi siempre se acompaan de hiperventilacin en seres humanos, y si la cifra llega a 500(g, aparece hiperpnea extraordinaria. Las dosis toxicas ocasionan parlisis respiratoria central y colapso circulatorio como consecuencia de depresin vasomotora. Equilibrio cido bsico y parto de electrolitos. Las dosis teraputicas de salicilatos ocasionan cambios netos en el equilibrio cido bsico y en el patrn de electrolitos. El fenmeno inicial, es la alcalosis respiratoria, compensada por incremento de la excrecin de bicarbonato en los riones, que se acompaa de una mayor excrecin de sodio y potasio. La fase de intoxicacin cido bsica asume manifestaciones clnicas como disminucin de pH sanguneo, menor concentracin de bicarbonato plasmtico, y Pco2 plasmtico normal o casi normal. La produccin mayor de CO2 rebasa su excrecin alveolar por la depresin directa en la respiracin; por consecuencia, aumenta la Pco2 plasmtica y disminuye el pH sanguneo. La serie de fenmenos que ocasionan perturbaciones cido bsicas en la intoxicacin por salicilato tambin altera el equilibrio de agua y electrolitos. La disminucin de Pco2 plasmtica hace que disminuya la resorcin tubular de bicarbonato y hay una mayor excrecin de sodio, potasio y agua por riones. Se pierde agua por la hiperhidrosis y la hiperventilacin, y aparece a muy breve plazo deshidratacin. Efectos cardiovasculares. Las dosis teraputicas no generan efectos directos e importantes en el sistema cardiovascular. Los vasos perifricos tienden a dilatarse despus del consumo de grandes dosis, por el efecto directo en la capa de msculo liso de dichos vasos. Cantidades toxicas deprimen la circulacin por parlisis vasomotora directa y tambin mediada por el sistema nervioso central. Despus del consumo de dosis muy grandes, como las utilizan contra la fiebre reumtica aguda, el volumen plasmtico circulante aumenta en promedio 20% disminuye el valor del

hematocrito y tambin se incrementa el gasto y trabajo cardiaco, con signos manifiestos de carditis, que originan insuficiencia congestiva y edema pulmonar, edema pulmonar no cardigeno. Efectos en tubo digestivo. La ingestin de salicilatos puede ocasionar molestias epigstricas, nusea y vmito por el mecanismo emtico. Generan a veces ulceras gstricas; en altas dosis, exacerbacin de sntomas de ulcera pptica (pirosis, dispepsia), hemorragia de vas gastrointestinales y gastritis erosiva. La hemorragia a veces es indolora y si pasa inadvertida, puede ocasionar anemia ferropnica. Efectos en hgado y riones. Los salicilatos ocasionan como mnimo dos formas de daos hepticos. En la primera, la hepatopoxicidad depende de la dosis y casi siempre surge a concentraciones plasmticas superiores de 150(g/ml en forma constante. La mayor parte de los casos se observan en individuos con enfermedades del tejido conectivo. El 5 % de estas personas tambin tienen hepatomegalia, anorexia, nusea e ictericia y, es mejor interrumpir el consumo, restringir el uso de salicilatos en pacientes con hepatopatas crnicas. El consumo de salicilatos constituye un factor de dao heptico y encefalopata en el sndrome de Reye. Se ha propuesto que la aspirina y las enfermedades virales tambin daan las mitocondrias. Esta contraindicado utilizar salicilatos en nios o adolescentes con varicela o influenza. Los salicilatos causan retencin de sodio y agua, y tambin disminucin aguda de la funcin renal en sujetos en insuficiencia congestiva cardiaca, con enfermedad renal o hipovolemia. Efectos uricosricos. Los efectos de los salicilatos en la excrecin de cido rico dependen extraordinariamente de sus dosis. Dosis bajas (1 a 2 g/da) pueden disminuir la excrecin de uratos e incrementar las concentraciones de cido rico en plasma; dosis intermedias (2 a 3 g/da) casi nunca modifican la excrecin de uratos; dosis mayores de 5 g/da inducen uricosuria y valores menores de uratos en plasma. Efectos en la sangre. En sujetos sanos, la aspirina prolonga el tiempo de sangrado. Ejemplo, una dosis de aspirina (0.65 g) duplica el tiempo medio de sangrado en un lapso de cuatro a siete das. En efecto anterior se debe a acetilacin irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria y, menos formacin de TXA2. Es conveniente que personas con dao heptico intenso, hipoprotrombinemia, deficiencia de vitamina K o hemofilia no consuman aspirina porque la inhibicin de la hemostasia por

plaquetas puede culminar en hemorragia. Es mejor interrumpir la administracin, como mnimo una semana antes de intervenciones quirrgicas; se tendr gran cuidado durante el tratamiento prolongado a base de anticoagulantes orales. Peligro de perdida hemtica de la mucosa gstrica y hemorragia, la aspirina se utiliza en la profilaxia de enfermedad tromboembolica, en particular en la circulacin coronaria y cerebral. Los salicilatos casi nunca alteran l numero de leucocitos o plaquetas, el valor del hematocrito ni el contenido de hemoglobina. Dosis de 3 a 4 g/da disminuyen en grado extraordinario las concentraciones de hierro plasmtico y acortan la vida til de los eritrocitos. Efectos en cuadros reumticos, inflamatorios e inmunitarios y en el metabolismo del tejido conectivo. Desde hace casi 100 aos, los salicilatos sobresalen en el tratamiento de las enfermedades reumticas. Suprimen los signos clnicos e incluso mejoran el cuadro en la fiebre reumtica aguda, pero no modifican el dao tisular ulterior, como las lesiones cardiacas. Adems de su efecto en la sntesis de prostaglandinas, tambin incluye efectos en otros procesos celulares e inmunitarios en el mesenquima y en tejidos conectivos. Los salicilatos tambin favorecen la estabilizacin inespecfica de la permeabilidad capilar durante trastornos inmunitarios. Efectos en el metabolismo. Los salicilatos generan efectos en procesos metablicos, dichos efectos son mnimos con dosis corrientes. Fosforilacin oxidativa. El desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa por salicilatos. El efecto puede observarse con dosis utilizadas en el tratamiento de artritis reumatoide. Otras consecuencias; incremento de la capacidad de oxigeno, y produccin de bixido de carbono, deplecin del glucgeno heptico, y efectos pirticos de dosis toxicas. Metabolismo de carbohidratos. Dosis grandes de salicilatos pueden ocasionar hiperglucemia y glucosuria, y agotar las reservas de glucgeno en hgado y msculos; tambin aminoran el metabolismo aerbico de la glucosa, incrementan la actividad de la glucosa-6-fosfato y estimula la secrecin de glucocorticoides. Metabolismo de nitrgeno. Los salicilatos a dosis toxicas ocasionan un balance nitrogenado negativo que se caracteriza por aminoaciduria. Metabolismo de grasa. Los salicilatos disminuyen la lipognesis al bloquear parcialmente la incorporacin de acetato en los cidos grasos; tambin inhiben la liplisis de clulas grasas, estimulada por adrenalina, y desplazan los cidos grasos de cadena larga de los sitios de unin en protenas plasmticas de seres humanos. La combinacin de los efectos hace que aumente la penetracin de cidos grasos en msculos, hgado y otros

tejidos, y la oxidacin de ellos, y que disminuyan las concentraciones plasmticas de cidos grasos libres, fosfolpidos y colesterol; aumenta tambin la oxidacin de cuerpos cetnicos. Efectos endocrinos. Dosis muy grandes de salicilatos estimulan la secrecin de esteroides por la corteza suprarrenal. Los efectos antiinflamatorios de los salicilatos son independientes de los corticosteroides. La administracin de salicilatos por largo tiempo disminuye la captacin y eliminacin de yodo por tiroides, pero incrementa el consumo de oxigeno y la rapidez de desaparicin de tiroxina y triyodotironina del torrente sanguneo. Salicilatos y embarazo. No hay pruebas de que las dosis teraputicas de salicilato lesionen al feto humano; hijos de mujeres que ingirieron salicilatos por largo tiempo pueden presentar notable disminucin ponderal al nacer. Adems, se advierte un incremento en las cifras de mortalidad perinatal, anemia, hemorragia preparto y posparto, prolongacin de la gestacin y partos complicados. Los efectos se observan cuando se administran durante el tercer trimestre. Efectos irritantes locales. El cido saliclico irrita fuertemente la piel y las mucosas y destruye clulas epiteliales. La accin queratoltica del cido libre se utiliza en el tratamiento local de verrugas, callosidades, infecciones mitticas y dermatitis eccematosa. Farmacocintica y metabolismo. La aspirina y otros salicilatos. Absorcin. Los salicilatos ingeridos se absorben con rapidez, en parte en l estomago, su mayor parte lo hacen en la porcin superior de intestino delgado. En plasma se identifican concentraciones importantes en menos de 30 min.; se alcanza una cifra mxima en dos horas, y despus hay disminucin gradual de tal valor. La rapidez de absorcin depende de velocidad de desintegracin y disolucin de tabletas, el pH de las superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento gstrico. La absorcin se realiza por difusin pasiva a travs de vas gastrointestinales y, recibe la influencia del pH gstrico. Los salicilatos muestran mayor ionizacin conforme aumenta el pH, dicho incremento intensifica la solubilidad y la disolucin. El efecto global es acelerar la absorcin. La absorcin de salicilatos por recto suele ser ms lenta y es incompleta y no fiable. El cido saliclico se absorbe en forma rpida en la piel intacta, si se aplica linimentos o pomadas grasas. Distribucin. Una vez absorbidos, los salicilatos se distribuyen en todos los tejidos corporales y lquidos transcelulares, mas bien por procesos pasivos que dependen del pH. Los volmenes de distribucin de dosis corriente de aspirina y salicilato sdico en sujetos normales son de 170 ml/kg de peso corporal; a dosis teraputicas altas, dicho volumen aumenta en promedio 500 ml/kg por la saturacin en protenas plasmticas. Los salicilatos establecen competencia con compuestos por los sitos de unin en protenas

plasmticas, y entre ellos se hallan tiroxina, triyodotironina, penicilina, fenilhidantoina, sulfinpirazona, bilirrubina, cido rico y otos antiinflamatorios no esteroides como naproxeno. Biotransformacin y eliminacin. Los salicilatos son biotransformados en muchos tejidos, como el retculo endoplsmico y las mitocondrias de hgado. Los tres productos metablicos son el cido salicirico (conjugado con glicina); el glucurnido de ter o fenlico, y el glucurnido de ster o acilo. Se oxida una fraccin hasta dar cido gentsico, tambin cido gentisrico. Los salicilatos se excretan por la orina en la forma de cido saliclico libre (10%), cido salicilrico (75%), glucurnidos fenlico saliclico (10%) y acilo (5%) y cido gentsico (menos de 1 %). La vida media de la aspirina es de unos 15 min. en plasma; del salicilato es de dos a tres horas a dosis bajas, y de unas 12 h a las dosis antiinflamatorias. La vida media puede ser incluso de 15 a 30 h a dosis teraputicas altas. Aplicaciones teraputicas Los salicilatos tienen muchos usos sistmicos y pocos locales. Se utiliza comnmente para combatir la inflamacin en artritis reumatoide y otros tipos de artritis, lesiones msculo esquelticas y fiebre reumtica aguda. Aplicaciones sistmicas. Los preparados mas empleados de salicilatos para efectos sistmicos son salicilato sdico y el cido acetilsaliclico; hay mas salicilatos como salsalato (cido salicilsaliclico), tiosalicilato sdico (inyectable), salicilato de colina y salicilato de magnesio (tabletas). Tambin combinacin de salicilatos de colina y magnesio. Antipiresis. La administracin con fin antipirtico en individuos en que la fiebre por si sola puede ser nociva. Las dosis antipirticas de salicilatos en adultos son de 325 a 650 mg ingeridos, cada cuatro horas; en nios de 50 a 75 mg/kg de peso al da, en cuatro a seis fracciones, que no exceda de una dosis diaria toral de 3.6 g. La va de administracin casi siempre es oral. A veces se requiere administrar supositorios de aspirina por va rectal. Analgesia. Los salicilatos son tiles en algunos tipos de dolor como cefaleas, artralgias, dismenorrea, neuralgias y mialgias. Artritis reumatoide. Adems de la analgesia, que permite efectuar ejercicios teraputicos ms eficaces, estos frmacos mejoran el apetito, la sensacin de bienestar y disminuyen la inflamacin en articulaciones y estructuras vecinas. El aspecto ms difcil de tratar en la artritis reumatoide es el dao articular. Conviene utilizar dosis grandes, contra la fiebre reumtica (4 a 6 g/da)

Otras aplicaciones. A dosis pequeas de aspirina en la funcin de cuadros que se acompaan de hiperagregabilidad plaquetaria como arteriopatas coronarias y trombosis de venas profundas, el postoperatorio. La dosis no s a definido para la accin antiplaquetaria, se logra mejor con 40 a 325 mg de aspirina al da, inhibe al produccin de prostaglandina I2. Relaciones de la concentracin de salicilatos plasmticos con los efectos teraputicos y la toxicidad. Para obtener un efecto antiinflamatorio ptimo en sujetos con enfermedades reumticas, se necesitan concentraciones de salicilato en plasma de 150 a 300 (g/ml; con estos limites de dosis, la eliminacin del frmaco es casi constante, porque aumenta la fraccin del medicamento libre, y de este modo queda disponible para metabolismo o excrecin conforme se saturan los sitios de unin en las protenas plasmticas. Es importante individualizar la dosis total de aspirina, sobre todo porque puede superponerse al espectro en el cual surge tinnitus. La hiperventilacin casi siempre acaece a concentraciones mayores de 350 (g/ml y tambin otros signos de intoxicacin como acidosis si las concentraciones exceden de 460 (g/ml. Por lo general, las dosis nicas analgsicas antipirticas de salicil