1. Informacin general.

Fecha inicial del estudio Fecha final del estudio Vigente desde Emisin N Original

2. Tipo De Estudio. Acelerado A largo plazo

3. Parmetros a Evaluar. Fsico Qumicas Viscosidad Densidad Uniformidad de dosis Caractersticas Organolpticas Sabor Olor Microbiolgicas

Impurezas Cuantificacin pH Contenido de alcohol

Color Aspecto

Bacterias aerobias mesfilas Hongos y levaduras E.coli

INTRODUCCIN Los estudios de estabilidad de medicamentos proveen evidencia documentada de las caractersticas fsicas, qumicas, microbiolgicas y biolgicas de un medicamento con el tiempo segn las condiciones de temperatura, humedad y luz. Los datos obtenidos se emplean para establecer duracin de almacenaje y las condiciones de almacenamiento de los productos. Los estudios de estabilidad son considerados actualmente requisito indispensable para el registro y venta de medicamento, ya que estos aportan resultados que logran establecer la vida til del producto farmacutico garantizando la integridad de la formulacin y la eficacia. Estos estudios contemplan la conservacin de la potencia, pureza, caractersticas organolpticas y su efectividad. Los estudios de estabilidad que se realizan deben garantizar el cumplimiento de las normativas exigidas por el Ministerio de Salud para la comercializacin de medicamentos de uso humano, cumpliendo con los artculos del RTCA Productos Farmacuticos. Estudios de Estabilidad de Medicamentos de Uso Humano. OBJETIVO Establecer las directrices para efectuar los estudios de estabilidad de los medicamentos con la finalidad de determinar la vida til, requisito exigido en el proceso de registro sanitario, renovacin y modificaciones posteriores.

ALCANCE El siguiente protocolo tiene la finalidad de establecer las normas y procedimientos para la realizacin de estudios de estabilidad de las formas farmacuticas que lo ameriten con el fin de determinar su periodo de vida til.

RESPONSABILIDAD El director tcnico, en conjunto con el responsable de la calidad son los encargados de programar las muestras que sern sometidas al estudio de estabilidad. Los analistas de las reas, recibirn la programacin de los estudios de estabilidad a ser realizados. Los analistas de las reas, junto con la participacin del Director tcnico y el Responsable de la Calidad elaboran el protocolo de estudios de estabilidad para su posterior aprobacin. El Director Tcnico es el responsable de la preparacin del informe del estudio de estabilidad. El Responsable de la Calidad es el encargado de archivar la documentacin relacionada con el estudio de estabilidad.

DEFINICIONES Condiciones definidas de almacenamiento: condiciones especificas, diferentes a las condiciones normales de almacenamiento, que rotulan en el envase de los productos inestables a determinadas temperaturas y humedades o al contacto con la luz. Condiciones de almacenamiento controlado: almacenamiento a temperatura y humedad relativa de 30C 2C y 65% 5% respectivamente. Condiciones de almacenamiento extremas: son aquellas condiciones que no cumplen con las condiciones normales o naturales de almacenamiento. Estabilidad: es la capacidad que tiene un producto o principio activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad establecidas, para la zona climtica IV. Estudios de estabilidad: pruebas que se efectan para obtener informacin sobre las condiciones en las que se deben procesar y almacenar las materias primas o los productos semielaborados o los productos terminados, segn sea el caso. Las pruebas de estabilidad tambin se emplean para determinar la vida til del medicamento en su envase primario original y en condiciones de almacenamiento especificadas. Estudios acelerados de estabilidad: estudios diseados con el fin de aumentar la tasa de degradacin qumica o fsica de un medicamento, empleando condiciones extremas de almacenamiento. Estos estudios tienen como objeto determinar los parmetros cinticos

de los procesos de degradacin o predecir la vida til del medicamento, en condiciones normales de almacenamiento. El diseo de estos estudios puede incluir temperaturas elevadas, altas humedades y exposiciones a la luz intensa. Los resultados de estudios acelerados de estabilidad deben ser complementados por los estudios efectuados en condiciones de almacenamiento normales o condiciones definidas de almacenamiento. Estudios de estabilidad a largo plazo (tiempo real): son aquellas en que se evalan las caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas o microbiolgicas del medicamento durante el periodo de vencimiento bajo condiciones controladas de almacenamiento. Estudios de estantera: estudios diseados para verificar la estabilidad del medicamento a partir de lotes de produccin almacenados, bajo condiciones controladas de almacenamiento. Envase/Empaque primario: es todo material que tiene contacto directo con el producto, con la misin especfica de protegerlo de su deterioro, contaminacin o adulteracin y facilitar su manipulacin. Envase/Empaque secundario: es todo material que tiene contacto con uno o ms envases primarios, con el objeto de protegerlos y facilitar su comercializacin hasta llegar al consumidor final. Fecha de expiracin: fecha que seala el final del periodo de eficacia del o los principios activos del medicamento y a partir de la cual no deben administrarse; basndose en estudios de estabilidad. Lote: Es una cantidad especfica de cualquier material que haya sido manufacturado bajo la misma condiciones de operacin y durante un periodo determinado, que asegura caractersticas y calidad uniforme dentro de ciertos lmites especificados y es producido en un ciclo de manufactura. Lote piloto: lote producido para fines experimentales, generalmente de menor tamao que el lote de produccin. Un lote piloto puede elaborarse para destinarlo a estudios de estabilidad, estudios clnicos. Un lote piloto ser el 10% del tamao del lote de produccin. Matrixing (Diseo de anlisis de matriz): es una tcnica estadstica que se emplea para llevar a cabo estudios de estabilidad en los que en cada tiempo de toma de muestras, solamente se analiza una fraccin del total de muestras sometidas a las condiciones definidas para el estudio, de manera tal que en el siguiente tiempo de anlisis selecciona otro grupo de muestras diferentes y as sucesivamente para el final del estudio. Medicamento o producto farmacutico: es toda sustancia simple o compuesta, natural o sinttica, o mezcla de ellas, con forma farmacutica definida, destinada al diagnostico, prevencin, tratamiento, alivio o cura de enfermedades o sntomas asociados a ellas en los seres humanos.

Numero de lote: es cualquier combinacin de letras, nmeros o smbolos que sirven para la identificacin de un lote. Periodo de validez: intervalo de tiempo que se espera que un medicamento, despus de su produccin, permanezca dentro de las especificaciones aprobadas. Este periodo es utilizado para establecer la fecha de expiracin individual de cada lote. Periodo de validez comprobado: es el lapso de tiempo determinado mediante estudios de estabilidad condiciones controladas de almacenamiento o definidas por el fabricante, realizados con el producto envasado en su material de empaque/envase primario de comercializacin. El periodo de validez esta sujeto a cambios, que pueden ser solicitados por el fabricante a las autoridades sanitarias a medida que se generen nuevos datos comprobatorios de la estabilidad, hasta por un tiempo mximo de cinco (5) aos. Periodo de validez tentativo: es un periodo de validez establecido con carcter provisional no mayor a dos (2) aos, estimado por proyeccin de datos provenientes de estudios acelerados de estabilidad, efectuados con el producto envasado en el material de empaque primario utilizado para su comercializacin. Este periodo de validez est sujeto a comprobacin mediante estudios de estabilidad en condiciones controladas de almacenamiento. El periodo de validez tentativo es aplicable para productos farmacuticos de nuevo desarrollo, para aquellos todava no comercializados en nuestro pas para los cuales no exista el respaldo de estudios de estabilidad en condiciones controladas de almacenamiento. Principio o ingrediente activo: toda sustancia natural, sinttica o semisinttica, que tenga alguna actividad farmacolgica y que se identifica por sus propiedades fsicas, qumicas o acciones bilgicas, que no se presente en forma farmacutica y que rena condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento. Nombre genrico: es la denominacin oficialmente aceptada en cada pas, que puede ser o no la Denominacin Comn Internacional. La DCI es el nombre aprobado por la organizacin Mundial de la Salud (OMS) para un determinado principio activo. Nombre comercial: otorga el derecho de exclusividad en todo el territorio nacional para identificar a determinado medicamento o principio activo de otros que sean idnticos o similares Sinnimo: diferente denominacin otorgado con el cual se puede identificar el medicamento o principio activo Nombre qumico: es el nombre asignado por la nomenclatura IUPAC. Formula Molecular: es una representacin convencional de los elementos que forman una molcula o compuesto qumico. Peso Molecular: es la suma de los pesos atmicos que entran en la frmula molecular de un compuesto.

Formula estructural: es una representacin grfica de la estructura molecular, que muestra cmo se ordenan o distribuyen espacialmente los tomos. Caractersticas organolpticas: son el conjunto de descripciones de las caractersticas fsicas que tiene la materia en general, segn las pueden percibir nuestros sentidos Solubilidad: es una medida de la capacidad de determinada sustancia (soluto) en un determinado medio (solvente) disolverse una

Materia prima: materia extrada de la naturaleza y que se transforma para elaborar materiales que ms tarde se convertirn en bienes de consumo. Protocolo de estudio de estabilidad: es un plan detallado que describe las formas como se generan y analizan los datos de estabilidad para la sustentacin de un periodo de validez. Debe incluir entre otras cosas: especificaciones de principios activos, excipientes y materiales de empaque, tamao, tipo y nmero de los lotes empleados para el estudio; Mtodos de ensayo, mtodos analticos validados (cuando se requiera de acuerdo con la Norma de Validacin de Mtodos Analticos vigente), especificaciones y criterios de aceptacin para el producto terminado, plan de muestreo, condiciones y formas de almacenamiento. Adems incluir las pautas a seguir para el anlisis estadstico y evaluacin de los datos. Zona climtica IV: Clida/Hmeda. Condiciones de almacenamiento 30 2C, 65 5%, humedad relativa.

Diseo de estudio de estabilidad 1. Informacin tcnica del producto Nombre comercial del producto Forma farmacutica Concentracin Presentacin

2. Parmetros fsico qumico y microbiolgicos a. Caractersticas organolpticas Aspecto Color Sabor

Olor

b. Caractersticas fsico qumicas pH Densidad Viscosidad Contenido de alcohol Uniformidad de unidad de dosificacin Identificacin Cuantificacin Impurezas

c. Parmetros microbiolgicos Limites microbiolgicos. Potencia. Esterilidad.

3. Descripcin del empaque primario:

Es todo material que tiene contacto directo con el producto, con la misin especfica de protegerlo de su deterioro, contaminacin o adulteracin y facilitar su manipulacin.

4. Descripcin del empaque secundario:

Es todo material que tiene contacto con uno o ms envases primarios, con el objeto de protegerlos y facilitar su comercializacin hasta llegar al consumidor final.

Descripcin de mtodo fisicoqumico para el estudio de estabilidad: Caractersticas organolpticas La frecuencia de la determinacin se evaluara al inicio, 3 y 6 meses Aspectos

Tomar una muestra del producto, por cada lote de estudio. Depositar la muestra en beacker respectivamente. Determinar la inspeccin visual el aspecto del producto. Anotar resultados y comparar con las especificaciones de referencia del producto.

Especificaciones Color

tomar muestras del producto por cada lote en estudio. Depositar la muestra en un beacker. Determinar la inspeccin visual el color de la muestra. Anotar resultados y comparar con las especificaciones de referencia del producto

Especificaciones Sabor

Tomar una muestra del producto, por cada lote de en estudio. Depositar las muestras en un beacker. Determinar el sabor del producto, cuando aplique.

Especificacin Olor

Tomar muestras del producto por cada lote en estudio. Depositar las muestras en un beacker.

Determinar por medio de la inspeccin al olfato el olor de la solucin, cuando aplique.

Especificacin Determinacin de pH

Calibrar el equipo. Tomar muestra de cada lote. Verter en un beacker en la solucin. Colocar en el beacker el electrodo. Determinar el pH. Realiza 3 lecturas por cada lote.

Especificacin Determinacin de las caractersticas fsico qumicas Preparacin de la soluciones y reactivos. Identificacin del analito. Cuantificacin de analito. a. Preparacin de la curva de calibracin para cuantificacin. b. Preparacin de la solucin estndar. c. Preparacin de la solucin muestra. Uniformidad de unidad de dosificacin. Determinacin de lmites microbiolgicos. Preparacin de la muestra. Recuento de microorganismos mesofilos Aerobios Recuento de hongos y levaduras Identificacin de bacterias patgenas Formula Cuali-Cuantitativa Principio activo

Excipiente

Descripcin de los componentes (activos y excipientes)

Nombre genrico Nombre comercial Sinnimo Nombre qumico Formula Molecular Peso Molecular Formula estructural

Caractersticas organolpticas y solubilidad de la materia prima Descripcin Solubilidad Almacenamiento Precauciones Tipo de muestreo Condiciones del estudio de estabilidad: Se aplica para el registro de un medicamento o modificaciones a las condiciones de registro; se deben llevar a cabo en tres lotes pilotos o tres lotes de produccin o su combinacin con la formulacin y el material de empaque / envase primario sometido a registro. Condiciones para realizar estudios de estabilidad de los medicamentos que no requieren ni refrigeracin ni congelacin Tiempo 6 meses (180 das) Condiciones de almacenamiento 40C 2 con 75% 5% de humedad relativa para formas farmacuticas solidas. 40C 2 para formas farmacuticas liquidas y semislidas. Frecuencia de anlisis Inicial 90 das 180 das Inicial 90 das 180 das Tambin puede recomendarse el almacenamiento a temperaturas ms altas, por ejemplo: 3 meses 45C-50C y 75% de Humedad Relativa para la zona IV.

NOTA: Se acepta para objeto de este Reglamento Tcnico, como mnimo tres (3) intervalos analticos: inicial, final y uno intermedio de los cuales este ltimo, puede presentarse a un tiempo menor o mayor de 90 das. Se aceptan tambin cuatro (4) o mas intervalos para apoyar el estudio. condiciones para realizar estudios de estabilidad de los medicamentos que requieren refrigeracin condiciones de periodo mnimo frecuencia de anlisis almacenamiento 25c 2c con 60% 5% de no menor de 6 meses inicial, 3 y 6 meses humedad relativa El empaque primario de un medicamento con un principio activo fotosensible debe proporcionar: proteccin a la luz y demostrar que el producto es estable. Para esto debe evaluar un lote conservado bajo condiciones de luz natural o luz artificial que simulen condiciones normales, durante un tiempo de tres meses con anlisis inicial y final. En el caso que el producto lleve un empaque que lo proteja de la luz, se requerir nicamente la presentacin de documentacin tcnica que avale dicha proteccin. Si el medicamento en estudio no cumple con los requisitos de tiempo, humedad o temperatura descritas anteriormente, deben realizar estudios de estabilidad a largo plazo bajo condiciones particulares y el tiempo en que se propone conservar y/o usar el producto, presentando resultados a tiempo inicial y tiempo 12 meses. Cuando en el curso de estudios acelerados se producen cambios significativos se deben efectuar otras pruebas en condiciones intermedias, por ejemplo 30 C 2C y 60% 5% de humedad relativa. En este caso, la solicitud inicial de registro farmacutico incluir como mnimo datos de 6meses provenientes de un estudio de un ao. PARAMETROS A EVALUAR FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS Concentracin del principio activo, caractersticas organolpticas (en el caso de capsulas se evaluaran tanto las caractersticas del contenido como las de la recubierta), desintegracin, disolucin y humedad cuando proceda. En las formas de Polvos o Grnulos tambin se identificara prueba de Eficacia de conservadores. Otras pruebas sern necesarias para Supositorios y vulos como son Temperatura de Fusin y Tiempo de Licuefaccin. FORMAS FARMACEUTICAS LIQUIDAS Concentracin del principio activo, caractersticas organolpticas, pH, viscosidad y lmites microbianos. Cuando proceda se har la prueba de eficacia de conservadores y valoracin de los mismos, esterilidad y materia particulada. Para Suspensiones las pruebas adicionales que se requerirn son Suspendibilidad y Prdida de peso (envase de plstico). Todos los estudios deben llevarse a cabo en muestras en contacto con el

empaque primario para determinar si existe alguna reaccin, que afecte la estabilidad del producto. Disposicin general para lquidos En los estudio de estabilidad las muestras se protegen de la luz, mantenindose a la temperatura de la cmara de estabilidad en un rango de temperatura de 40c 2c, para ello se monitorea la temperatura diariamente una vez al da. Tambin puede recomendarse el almacenamiento a temperaturas por 3 meses 45c, 60c y 75 % de humedad relativa para la zona IV. Tabla detallada la cantidad de muestra a usar por cada lote Parmetros Cantidad de muestras por lote Caractersticas organolpticas 10 Ml Ph 3 Densidad relativa 6 Determinacin de volumen 10 Uniformidad de unidades de dosificacin 10 Determinacin cuantitativa 10 Identificacin 10 FORMAS FARMACEUTICAS SEMISOLIDAS Concentracin del principio activo, caractersticas organolpticas, homogeneidad, viscosidad, pH y lmites microbianos. Cuando proceda se har la prueba de Eficacia de conservadores, Valoracin de los mismos, Tamao de Partcula, Prdida de Peso (envase plstico) y esterilidad. FORMAS FARMACEUTICAS GASEOSAS Concentracin del principio activo, dosis de aspersin concentracin/accin de la vlvula cuando aplique, caractersticas organolpticas, tamao de la partcula en suspensiones. Se debe considerar las especificaciones para lmite microbiano.

PUNTOS ESPECIALES PRODUCTOS FARMACEUTICOS Para medicamentos importados, los datos de estabilidad del fabricante debern presentarse en papel membretado de la compaa con la firma del responsable. Para medicamento que van a ser reconstituido antes de su administracin debern presentar datos de estabilidad de 3 lotes del producto reconstituido a un tiempo y ben condiciones iguales a las recomendaciones en la etiqueta para la conservacin del producto.

Para productos que tienen conservadores antimicrobianos, se debe llevar a cabo la prueba de efectividad de conservadores al inicio y a intervalos razonables a temperatura ambiente. Cuando se lleva a cabo una modificacin a la frmula original registrada, se deber confirmar la estabilidad con el anlisis y un anlisis adicional a un tiempo y temperatura (mximos) que demuestren que el producto cuando menos es tan estable como el original. Para los lotes procesados, se deber tener toda la documentacin del proceso firmada por el responsable y avisar a la Direccin de Farmacia en los casos que se requiera. Adems se deber confirmar la estabilidad de la manera sealada anteriormente. De los medicamentos que se encuentran ya en el mercado, los fabricantes deben seguir la estabilidad de cada formulacin, analizando peridicamente los lotes de retencin mantenidos a temperaturas ambiente, debiendo tener cuando menos dos anlisis, el ltimo de los cuales ser en la fecha de caducidad cada producto. El estudio puede complementarse en el anlisis de muestras mantenidas en lugares crticos, de temperatura y humedad del pas.

ANEXOS TAMAO, TIPO Y NMERO DE LOTES EMPLEADOS PARA ESTUDIO Numero 1 2 3 INFORME FINAL DE ESTABILIDAD Estabilidad Acelerada Estabilidad a largo plazo Forma Farmacutica: Solidas Tamao de Lote Especificaciones Presentacin y Concentracin Justificacin del estudio Numero lote de Volumen de Tamao llenado (mL) lote del Tipo

Tipo de estudio:

Nombre del producto Numero de Lote en Estudio Limites Microbiolgicos Bacterias aerobias Mesfilas Hongos y Levadura Bacterias Patgenas: Escherichia Coli Propiedades Organolpticas Aspecto Color Sabor Olor Ensayos Fisicoqumicos Desintegracin Disolucin Humedad Identificacin Cuantificacin Uniformidad de unidades de dosificacin

TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses

Especificaciones

TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses

Especificaciones

TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses

INFORME FINAL DE ESTABILIDAD Tipo de estudio: Estabilidad Acelerada Estabilidad a largo plazo Presentacin y Concentracin Justificacin del estudio

Nombre del producto Numero de Lote en Estudio Limites Microbiolgicos

Forma Farmacutica: Liquida Tamao de Lote

Especificaciones Bacterias aerobias Mesfilas Hongos y Levadura Bacterias Patgenas: Escherichia Coli Propiedades Organolpticas Aspecto Color Sabor Olor Propiedades Organolpticas pH Viscosidad Volumen Densidad Identificacin Cuantificacin Uniformidad de unidades de dosificacin

TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses

Especificaciones

TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses

Especificaciones

TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses

INFORME FINAL DE ESTABILIDAD

Tipo de estudio: Estabilidad Acelerada Estabilidad a largo plazo Nombre del producto Forma Farmacutica: Presentacin y Semislidos Concentracin Numero de Lote en Estudio Tamao de Lote Justificacin del estudio Limites Microbiolgicos Bacterias aerobias Mesfilas Hongos y Levadura Bacterias Patgenas: Escherichia Coli Propiedades Organolpticas Aspecto Color Sabor Olor Propiedades Fisicoqumicas pH Viscosidad Tamao de partcula Identificacin Cuantificacin Uniformidad de unidades de dosificacin Especificaciones TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses

Especificaciones

TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses

Especificaciones

TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses