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Rev Bras Neurol, 46 (1): 5-15, 2010

Neurofisiologia do sono e aspectos farmacoteraputicos dos seus transtornos


Neurophysiology of sleep and pharmacotherapeutic aspects of their disorders
Marleide da Mota Gomes 1, Marcos Schmidt Quinhones 2, Eliasz Engelhardt 3
Comme tout symbole, la nuit elle-mme prsente un double aspect, celui des tnbres o fermente le devenir, celui de la prparation du jour, o jaillira la lumire de la vie Chevalier, Jean et Gheerbrant Resumo
Objetivos. Avaliar processos homeostticos e circadianos e tratos/vias neurais implicados no ciclo sono-viglia; transmissores e receptores neuronais especficos que compem sistema reticular ativador ascendente; neurnios ativos para a promoo do sono; interao mutuamente inibitria entre os sistemas do despertar e do sono; bases celulares do estado do sono e expresso no EEG; implicaes farmacoteraputicas para controle dos transtornos do sono (TS). Mtodos. Reviso baseada em artigos publicados principalmente nos ltimos cinco anos sobre neurofisiologia do sono e aspectos farmacoteraputicos dos seus transtornos. Resultados. O ciclo sono-viglia controlado por mecanismos integrados regulados pelo ritmo circadiano e por substncias hipnognicas endgenas. O controle e a regulao das diferentes fases do sono e da viglia so mediados atravs da interao coordenada entre diferentes sistemas neurais e diversos neurotransmissores. De modo geral, o sistema que promove o sono se localiza no hipotlamo anterior (ncleo pr-ptico ventrolateral, que serve como comutador do tronco cerebral) e os mecanismos principais do despertar so localizados no hipotlamo posterior/lateral e na parte rostral do tronco cerebral (com produo de acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina e orexina/hipocretina). A ao dos frmacos se faz principalmente atravs da ao de sistemas de promoo ou inibio da viglia ou sono, de acordo com o tipo de TS, com efeitos que possam aliviar esses transtornos (p. ex.: parassonias). Palavras-chave: sono, fisiologia, frmacos

Abstract
Objectives. To evaluate homeostatic and circadian processes besides neural pathways implicated in the sleep-wake cycle; transmitters and specific neuronal receptors that comprise the ascending reticular activating system; active neurons that promote sleep; cellular basis of the brain state and EEG; interaction between the mutually inhibitory systems of awakening and sleeping; pharmacotherapeutic control of sleep disorders (SD). Methods. Review based on papers published mainly in the last five years on the neurophysiology of sleep and pharmacotherapeutic aspects of its disorders. Results. The sleep-wake cycle is controlled by integrated mechanisms that are regulated by circadian rhythm and endogenous hypnogenic substances. The control and regulation of different sleep stages and wakefulness are mediated through coordinated interaction between different neural systems and various neurotransmitters. In general, the system that promotes sleep is located in the anterior hypothalamus (ventrolateral preoptic nucleus that serves as a switch of the brainstem) and the main mechanisms of arousal are located in the posterior/lateral hypothalamus and the rostral brainstem (with production of acetylcholine, norepinephrine, dopamine, serotonin, histamine and orexin/hypocretin). The action of drugs is mainly through systems that promote or reduce sleep or wakefulness, according to the SD type, with effects that may alleviate these disorders (eg.: Parasomnias). Keywords: sleep, physiology, drugs

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Professora Associada da Faculdade de Medicina da UFRJ - Instituto de Neurologia Deolindo Couto - UFRJ Mdico neurologista - Instituto de Neurologia Deolindo Couto - UFRJ 3 Coordenador do Setor de Neurologia Cognitiva e do Comportamento - Instituto de Neurologia Deolindo Couto - UFRJ Endereo para correspondncia: Prof. Marleide da Mota Gomes - Instituto de Neurologia da UFRJ Programa de Epilepsia, Av. Venceslau Braz, 95, Botafogo 22290-140, Rio de Janeiro- (RJ) - Brasil.

Revista Brasileira de Neurologia

Volume 46

No 1

jan - fev - mar, 2010

Gomes MM, Quinhones MS, Engelhardt E.

Introduo O sono uma condio fisiolgica de atividade cerebral, natural e peridica, caracterizada por modificao do estado de conscincia, reduo da sensibilidade aos estmulos ambientais, acompanhados por caractersticas motoras e posturais prprias, alm de alteraes autnomas. A ocorrncia do sono em ciclos previsveis e a natural capacidade de reverso de um estado de relativa no reao a estmulos externos (sono-viglia) so condies que permitem distinguir o sono de estados de perda de conscincia patolgicos. O sono vem sendo alvo de interesse desde a antiguidade remota, e como disciplina mdica, desde Hipcrates. A mitologia grega relacionava o sono morte, j que Hipnos personifica o sono e tem como irmo gmeo, Tanatos, a 4, 24, 28 morte. Eles so filhos de Nix (noite) . O ciclo sono-viglia um estado cerebral ativo complexo resultante de vrios mecanismos que deter minam suas caractersticas, intensidade e distribuio ao longo do dia. A atividade rtmica diria, e mais especificamente, a existncia do sono, ocorre em praticamente todos os vertebrados, de peixes a mamferos. Foram identificados padres especficos de EEG associados ao sono o de movimentos oculares rpidos (rapid eye movement - REM) e o de sem movimentos 15 oculares rpidos (non-rapid eye movement - NREM) . O NREM se divide ainda em trs estgios 1, 2 e 3, sendo 8 o ltimo chamado de sono de ondas lentas . A funo do sono, ainda mal conhecida, continua a ser explorada. Dentre as hipteses aventadas existem, 15 segundo Mignot (2008), as de promover/facilitar a conser vao de energia e funo ecolgica, o aprendizado e memria atravs de mudanas na plasticidade cerebral e sinaptognese, o processo restaurativo de componentes celulares chave de 15, 25 biossntese de macromolculas . Quanto sua origem biolgica, algumas luzes foram lanadas no sculo passado. A epidemia de gripe letrgica (1918-1926) fez com que Von Economo considerasse o hipotlamo posterior centro da viglia e props a 11 hiptese que a sua leso poderia gerar a narcolepsia . Em 1949, Moruzzi e Magoun induziram coma pela destruio da parte central do tronco cerebral e assim revelaram a formao reticular, introduziram o conceito de sistema reticular ativador ascendente (SRAA), e conceituaram que o sono no processo passivo, mas 11 sim dependente do sistema talamocortical . Pouco aps, em 1953, Kleitman e Aserinsky reconheceram o sono 1 REM . Recentemente, o hipotlamo voltou a ter papel
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reconhecido de relevo ao se definir a influncia de sua regio lateral na produo de orexina, favorecedora 11 do estado de viglia e quando carente, da narcolepsia . Assim, o hipotlamo foi redescoberto como fator chave do sono e viglia: hipotlamo anterior (ncleo pr-ptico ventrolateral - VLPO, GABArgico), hipotlamo posterior (ncleo tuberomamilar - TMN, histaminrgico), hipotlamo lateral (sistema orexina/ hipocretina). Essas estruturas em associao a outras no tronco cerebral so partcipes da formao do ciclo sono-viglia. Esta reviso se baseia em artigos publicados principalmente nos ltimos cinco anos sobre neurofisiologia do sono e aspectos farmacoteraputicos dos seus transtornos. Os ncleos anatmicos, neurotransmissores, papel da adenosina e melatonina e do relgio biolgico na formao do ciclo sono-viglia, assim como sua relao teraputica dos transtornos do sono (TS), basicamente da insnia, hipersonia e parassonias, sero abordados. Mecanismos neurais do controle do ciclo sono-viglia Todas as caractersticas do sono dependem de atividades e circuitos cerebrais complexos e mltiplos, vinculados a 1, 21, 26 estruturas e neurotransmissores diversos . O sono e a viglia contam com sistemas prprios, porm interconectados. Assim, encontrado um sistema de despertar/viglia e outro de adormecer/sono, que se alternam periodicamente, com mnima transio em 15 condies normais . O ciclo sono-viglia, regido pelo ritmo circadiano, encontra-se relacionado ao fotoperiodismo decorrente da alternncia dia-noite e est sob o controle do ncleo supraquiasmtico (NSQ) do hipotlamo. O NSQ representa o relgio mestre e responsvel pela organizao cclica e temporal do organismo e do ciclo sono-viglia. O NSQ influenciado pela luz do ambiente durante o dia (via feixe retino-hipotalmico) e pela melatonina (secretada pela glndula pineal) durante a noite. A secreo da melatonina mxima durante esse perodo e sua ao no NSQ tm sido implicada no incio e manuteno do sono. Essa influncia fotoperidica transmitida para reas hipotalmicos adjacentes (zona supra-paraventricular e ncleo dorsomedial-DMH), que participam na regulao do comportamento circadiano do sono. O DMH envia projees GABArgicas para a rea pr-ptica ventrolateral (VLPO), que ativada especificamente

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durante o sono, alm de projees glutamatrgicas e de hormnio de liberao da tireotropina, para a rea 12 hipotalmica lateral (excitatria) (ver tambm adiante) . O SRAA ponto-mesenceflico (embora o termo tenha ficado menos informativo, por grupamentos 12 celulares se encontrarem fora da mesma , sendo alternativamente utilizada a designao sistema ativador ascendente), quando ativado induz o despertar e a dessincronizao do EEG, bem como a sua leso produz o sono. constitudo por diversos ncleos da formao reticular e suas projees, e de ncleos colinrgicos e monoaminrgicos situados nesse nvel e suas projees. As estruturas colinrgicas do tronco cerebral so representadas pelos ncleos tegmentar peduculopontino (TPP) e pelo tegmentar laterodorsal (TLD) (produtores de acetilcolina ACh). J as monoaminrgicas, compreendem o locus coeruleus (LC) (noradrenalina NA), ncleos da rafe (NRf) dorsal e mediano (serotonina 5-HT) e neurnios produtores de dopamina (DA) situados na substncia cinzenta periaquedutal ventral (vPAG). Adicionalmente, devem ser mencionadas estruturas dienceflicas, como o ncleo tuberomamilar (TMN) do hipotlamo (histamina) e o hipotlamo lateral (orexina/hipocretina), assim como o ncleo basal de Meynert do prosencfalo basal (PB) (ACh e outros neurotransmissores) (Figura 1-Quadro). O SRAA projeta para o crtex cerebral atravs de dois ramos, um talmico e outra extratalmico, estando relacionada com os mecanismos do despertar ou da viglia. Deve ser ressaltado que uma das funes do SRAA a manuteno da viglia, mas tambm est envolvida no sono REM. A sua projeo ao tlamo e ao PB depende de liberao de ACh e glutamato. O LC tambm est envolvido com o despertar, secretando NA e suprimindo o sono REM. A orexina/hipocretina 18, 19 estimula a liberao de ACh no PB e tronco cerebral . Os mecanismos neurais de controle do sono-viglia, estruturas e neurotransmissores, inclusive a participao do SRAA, so apresentadas sinteticamente na Figura 1 (A e B). As projees ascendentes dos neurnios colinrgicos dos ncleos TPP/TLD atuam no tlamo (atravs dos ncleos reticulares e intralaminares) que por sua vez ativa o crtex. O sono REM mediado colinergicamente por neurnios REM-on situados no mesencfalo e na ponte. A ACh aumenta durante o sono REM, assim como na viglia. As ondas ponto-geniculooccipitais (PGO), originadas em rea pontina e transmitidas via os ncleos geniculados laterais para o crtex cerebral posterior so aspectos neurofisiolgicos do sono REM que ocorrem logo antes do seu incio, sugerindo

que o sonho esteja relacionada essa atividade. Durante o sono REM, as clulas sleep-on do hipotlamo e PB esto ativas, bem como as glutamatrgicas do sublocus coeruleus (SLC REM-on neurons) que tm atividade 45 aumentada . Alm disso, reas ponto-bulbares enviam projees descendentes, e atravs de neurnios glicinrgicos (e possivelmente GABArgicos) suprimem o tnus muscular atravs da inibio dos motoneurnios alfa, aspecto caracterstico do sono REM (atonia do sono 3, 5, 22, 30 REM) (Figura 1C) . A viglia prolongada resulta em aumento da concentrao de adenosina no crebro (mais no PB) o que leva sonolncia e presso para o sono. A adenosina pode inibir a atividade neuronal colinrgica promotora da viglia (ver tambm na seo O sono e sua regulao homeosttica). Clulas no hipotlamo e no PB tambm aumentam a liberao de GABA, muita de origem na rea pr-ptica do hipotlamo (VLPO). O VLPO, por meio dos neurotransmissores inibitrios GABA e galanina, inicia o sono ao inibir as regies ligadas viglia. Assim, essa rea inerva e pode inibir as regies ligadas viglia (despertar), inclusive o TMN, hipotlamo lateral, LC, NRf e os ncleos TPP/TLD. O VLPO est dentro de um circuito que constitui um comutador biestvel (flip-flop switch) (Figura 2) que contm elementos 21 mutuamente inibitrios, segundo a hiptese de Saper . Os neurnios secretores de orexina/hipocretina no hipotlamo lateral estabilizam esse comutador. Assim, a atividade em um dos lados interrompe entradas inibitrias do outro lado, e conseqentemente, desinibe 7, 21 a sua prpria ao . O ciclo sono-viglia tambm se distingue pela atuao dos neuromoduladores, em que a viglia um estado colinrgico e monoaminrgico, o sono REM predominantemente colinrgico, enquanto no sono NREM a posio intermediria. A histamina e a orexina/hipocretina 1, 6, 25 tambm tm liberao diferenciada (Quadro 1) . O sono e sua regulao homeosttica A necessidade do sono, seu nvel de profundidade e durao, alm de hbitos pessoais, regulada por fatores circadianos (Processo C) e fatores homeostticos (Processo S) (segundo Borbly). A importncia do NSQ na regulao do ciclo sono-viglia, relacionada ao fotoperiodismo, j foi abordada anteriormente. Os fatores homeostticos do sono representam a necessidade de dormir, provavelmente vinculada acumulao de uma molcula metablica hipnognica,
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Figura 1. Mecanismos neurais de controle da viglia e sono (adaptado de Saper, 2005 , Mignot, 2008, Schwartz e Roth, 2008 ). A. Viglia. O sistema ativador ascendente composto por projees mltiplas ascendentes do tronco cerebral, hipotlamo, tlamo e prosencfalo basal. B. Sono NREM. Regies promotoras do sono NREM encontram-se no hipotlamo anterior (principalmente da rea pr-ptica ventrolateral) e inibem as regies promotoras da viglia no hipotlamo e tronco cerebral durante o sono de ondas lentas. C. Sono REM. Regies promotoras do sono REM compreendem clulas sleep-on do hipotlamo e do prosencfalo basal que se encontram ativas, bem como as glutamatrgicas do sublocus coeruleus (SLC REM-on neurons) que promovem atonia REM atravs de projeo caudal. O sistema colinrgico do tronco cerebral tambm est ativo e estimula as alas talamocorticais para gerar o EEG dessincronizado similar ao da viglia. O quadro na parte inferior direita mostra sinteticamente as estruturas e os neurotransmissores relacionados ao ciclo sono-viglia. GC/gigantocelular=ncleo reticular gigantocelular, LC=locus coeruleus, LH=rea hipotalmica lateral, MN-alfa=motoneurnios alfa, NRf=ncleos dorsal e mediano da rafe, SRAA=sistema reticular ativador ascendente, TLD=ncleo tegmentar laterodorsal, TMN=ncleo tuberomamilar, TPP=ncleo tegmentar pedunculopontino, PB=prosencfalo basal, SLC=sublocus coeruleus, vPAG=substncia cinzenta periaquedutal ventral, VLPO=ncleo pr-ptico ventrolateral, ACh=acetilcolina, DA=dopamina, GAL=galanina, GABA=cido gama aminobutrico, GLI=glicina, HST=histamina, NA=noradrenalina, ORX=orecxina/hipocretina, VIP=peptdeo intestinal vasoativo, 5-HT=serotonina

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Figura 2. Esquema de comutador biestvel (flip-flop switch) do ciclo sono-viglia (adaptado de Saper et al., 2005. )
H-LAT=hipotlamo lateral, LC=locus coeruleus, NRf=ncleos da rafe, TMN=ncleo tuberomamilar, VLPO=ncleo prptico ventrolateral, GAL=galanina, GABA=cido gama-aminobutrico, ORX= orexina

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Quadro 1. Neuromodulao durante os estados de viglia e de sono, com atividade relativa dos sistemas colinrgico, noradrengico e serotonrgico, e adicionalmente do 6 histaminrgico e orexinrgico (baseado em Hasselmo, 1999; 15 25 Mignot, 2008; Stickgold, 1998 ).

viglia

sono ondas lentas REM


+++ -

ACh NA 5-HT HST ORX

++ ++ ++ ++ ++

+ + + -

similar ao da viglia. Aspectos do EEG sincronizado ou dessincronizado e alguns dos seus transientes so apresentados na Figura 3. Os neurnios REM-off so do LC noradrenrgico e os neurnios serotonrgicos dos NRf. Uma conseqncia farmacolgica da mediao colinrgica do sono REM o seu aumento com agonistas colinrgicos e decrscimo com anticolinrgicos. Determinados frmacos, tais como os antidepressivos que aumentam a quantidade de noradrenalina e/ou de serotonina podem causar uma 7 supresso farmacolgica do sono REM . Em sntese, o LC (noradrenrgico) e os NRf (serotonrgicos) so mais ativos durante a viglia e se tornam progressivamente menos ativos na transio do sono NREM para o REM. Entretanto, a viglia e o sono REM tm semelhanas, pois os neurnios colinrgicos dos ncleos TPP/TLD encontram-se muito ativos nessas fases. A expresso eletrofisiolgica do sono versus viglia atribuda sincronizao e dessincronizao de circuitos talamocorticais, respectivamente. McCarley e Sinton, 12 2008, na sua reviso sobre a neurobiologia do sono abordam aspectos das bases celulares do estado cerebral e do EEG no sono, aqui sintetizadas e apresentadas como reforo do que j foi abordado neste artigo. O tlamo, por conta das propriedades intrnsecas de membrana, tem um papel protagonista na expresso eletroencefalogrfica das diferenas entre a viglia e o sono NREM. Quando despolarizados, esses neurnios descarregam em uma modalidade de ponta-nica (singlespike mode), mas quando hiperpolarizados, apresentam

ACh=acetilcolina, NA=noradrenalina, 5-HT=serotonina, HST=histamina, ORX=orexina/hipocretina, REM=movimentos oculares rpidos

sendo que a adenosina parece ser uma dessas que preenche tal requisito. A utilizao do glicognio pelo corpo leva a progressivo aumento da adenosina no PB e sua inibio, atuando assim como um regulador homeosttico da necessidade de sono. Alm disso, a adenosina capaz de inibir os neurnios colinrgicos do tegmento mesopontino, neurnios do sistema orexina/ hipocretina do hipotlamo e adicionalmente desinibir a 2, 23 rea VLPO . O sono e a eletrognese cerebral O sistema colinrgico do tronco cerebral, durante o sono REM, encontra-se muito ativo e estimula as alas talamocorticais para gerar o EEG dessincronizado

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Figura 3. Expresses eletroencefalogrficas do sono NREM e REM. Acima, os estgios do sono com pormenorizao direita dos fusos do sono e complexo K caractersticos do estgio 2, sendo o primeiro a expresso de aumento da freqncia e o segundo, da amplitude das ondas. Abaixo, alguns desses estgios e suas expresses no oculograma e na eletromiografia, alm de no EEG.

um padro de surto. Seu nvel de despolarizao dependente das projees do SRAA ao prosencfalo, e conseqentemente, ao nvel de neurotransmissores do SRAA. Conseqentemente, os fusos do sono se expressam por descarga causada por interaes desse marca-passo e os neurnios de projeo talamocortical. Quando o sono NREM se aprofunda, h expresso de ondas delta no crtex que dependem dos neurnios talamocorticais mantidos em um estado hiperpolarizado pela ausncia de entrada de despolarizao com gerao de surtos de descargas sincrnicas. A rede talamocortical inclui a descarga de clulas piramidais corticais em uma modalidade similar anteriormente mencionada. Nesse perodo, h um bloqueio de entrada sensorial que caracterstico do sono. Menciona-se que uma outra influncia importante na ativao cortical se origina no PB, um local importante para o controle
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homeosttico do sono e cuja inativao conduz ao aumento de atividade lenta. Inversamente, o surto de aumento de atividade dos neurnios colinrgicos do PB associado com a ativao cortical e o aparecimento de freqncias gama e teta no EEG. Os neurotransmissores que despolarizam clulas talamocorticais e corticais impedem conseqentemente o surgimento de ondas delta. Durante a viglia, os componentes do SRAA, incluindo os colinrgicos do PB e do TLD/TPP, alm dos noradrenrgico, serotonrgicas e glutamatrgicas mantm este estado despolarizado e so assim crticas para a supresso da atividade de ondas lentas. Nesse perodo, as clulas de rel talamocorticais despolarizadas mostram a modalidade da descarga de ponta-nica que permite a transferncia da entrada sensorial atravs do tlamo para o crtex. Durante o sono REM, ao contrrio, a

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influncia colinrgica e glutamatrgica fornece a entrada de despolarizao sem uma contribuio das clulas 4, 12 monoaminrgicas, que esto quiescentes . Conclui-se que a atividade neuronal do sistema talamocortical se modifica paralelamente s mudanas do estado do ciclo sono-viglia. Assim, durante os perodos de sono ocorre EEG-sincronizado, sob a forma de ondas delta, fusos do sono, e de outras ondas lentas, e em viglia ou sono REM ocorre atividade tnica, com EEG-dessincronizado. Grupos de neurnios talmicos e corticais interagem com a gerao de oscilaes sincronizadas. Os fusos de sono so gerados majoritariamente atravs de uma interao cclica entre os neurnios talamocorticais e reticulares talmicos que envolvem propriedades intrnsecas destas clulas e de suas interconexes anatmicas. A liberao de diversos neurotransmissores do tronco cerebral, hipotlamo, PB e crtex cerebral resulta em uma despolarizao dos neurnios talamocorticais e reticulares talmicos e uma excitabilidade realada em muitas clulas piramidais corticais, deste modo suprimindo a gerao de ritmos do sono e promovendo um estado que seja compatvel 12, 13 com o processamento sensorial e a cognio . Frmacos para tratamento de transtornos do sono: Mecanismos gerais A ao dos frmacos se faz segundo o tipo de TS, principalmente: na hipersonia, atravs da ao efetiva dos sistemas de reduo do sono ou aumento da viglia; insnia, com frmacos sedativos/hipnticos ou atravs do aumento da efetividade dos sistemas de reduo da viglia; parassonias, com frmacos que possam aliviar os seus sintomas. O mecanismo geral desses frmacos se faz pela modificao da neurotransmisso em locais 1, 20, 25, 27 distintos, dentro do sistema sono-viglia . Muitas dos frmacos que so usadas para regular o sono e a viglia atuam diretamente nos sistemas sono-despertar, como veremos a seguir, apesar desses frmacos frequentemente afetarem mais de um sistema e os efeitos observados refletirem relao alterada entre diferentes estruturas promotoras do ciclo sono-viglia. Classificao dos frmacos para tratamento dos TS segundo seu modo de ao: 1. Promoo da viglia. Frmacos relacionados ao sistema do despertar, principalmente aos neurnios aminrgico/noradrenalina (neurnios wake-on-and-sleep-off), histaminrgico, orexinrgico,

dopaminrgico, serotoninrgico - 5HT2 a atravs de: 1.1. Agonistas dopaminomimticos no ciclo sonoviglia dependem do tipo de receptores dopaminrgicos estimulados (pr e/ou pssinpticos), doses e tipos de agonistas: 1.1.1. Doses baixas de agonistas dopaminrgicos D2 produzem sonolncia, aumentam o sono REM e crises de sono em portadores da doena de Parkinson. 1.1.2. Doses mais altas so suficientes para suprimir sono NREM e REM, por estmulo de receptores D1. 1.2. Substncias teraputicas estimulantes psicomotoras usadas no tratamento da sonolncia excessiva diurna, como as anfetaminas, metilfenidato e pemolina geram um aumento da neurotransmisso da noradrenalina, dopamina e serotonina (as anfetaminas, o metilfenidato e o modafinil agem no transportador de recaptao de DA). 1.3. Modafinil: mecanismo de ao pouco conhecido. Atua de uma forma distinta das anfetaminas, pois no potencializa a neurotransmisso das catecolaminas, no entanto, o transporte dopaminrgico necessrio para a sua ao. Aumenta a ao noradrenrgica do LC sobre o ncleo VLPO. A narcolepsia causada por perda de neurnios contendo orexina no hipotlamo, pode ser tratada com o modafinil, droga no estimulante da viglia e que alivia sonolncia excessiva associada. 1.4. Agonistas do sistema de orexina/hipocretina e seus receptores so foco de muitos investigadores como objetos de interveno teraputica em inmeras afeces endcrinas, neurolgicas e em TS. Descobertas recentes indicam que a narcolepsia tem estreita relao com a deficincia dos peptdeos orexina/hipocretina, estes achados sugerem que sua reposio pode ser uma teraputica promissora para a narcolepsia e transtornos relacionados. 2. Promoo do sono. Ocorre atravs de: 2.1. Interao no sistema GABArgico, principalmente no VLPO, no hipotlamo anterior, que tem GABA e galanina como neurotransmissores. A classe maior de frmacos promotores de sono consiste naquelas que realam a atividade dos receptores do cido gama-aminobutrico A (GABA-A) que inclui barbitricos, benzodiazepnicos, hidrato de cloral, lcool etlico e a
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maioria de anestsicos gasosos. Dentre os frmacos promotores do sono, destacamos o gama-hidroxibutrico-GHB/Ecstasy, que inibe a neurotransmisso dopaminrgica D1 e aumenta a GABArgica, com aumento do sono delta (pode ser til para a insnia dos narcolpticos, mas por conta dos seus efeitos benficos no humor/ libido/ liberao hormnio crescimento, houve abuso recreacional e por atletas); Pregabalina/Lyrica, similar gabapentina, agonista GABArgica aumenta o sono delta; agentes anti-H1 aumentam a ao GABA endgena, mais especificamente no sistema gabargico-galaninrgico do VLPO, mas devem produzir efeitos teraputicos adequados com menores efeitos colaterais; Gaboxadol, experimental (hipntico extrassinptico no benzodiazepnico agonista do receptor GABA com ao preferencial no tlamo). Novos frmacos no-benzodiazepnicos, como o zolpidem ou o eszopiclone igualmente se ligam em locais alfa-mu, mas no tm a estrutura clssica benzodiazepnica e so mais seletivos para os receptores que contm alfa1 que so importantes para a sedao, mas no reduo da ansiedade. Serotonina (5-HT2c), o l-triptofano, um precursor da 5-HT, aumenta sono NREM e reduz a latncia para o sono. Uma concepo moderna assume que a 5-HT liberada como neurotransmissor durante a viglia pode atuar como neurohormnio e induzir sntese ou liberao de fatores hipnognicos, exercendo um papel tanto no sono NREM como no REM. Agonistas colinrgicos (neurnios REM-andwake-on) e antagonistas aminrgicos so capazes de aumentar o sono REM. Alguns frmacos promotores do sono interferem com as aes do SRAA. Por exemplo, antihistamnicos que passam a barreira hematoenceflica, tal como a difenidramina, causam sonolncia por bloquear a influncia do sistema central de despertar histaminrgico. Os antagonistas dopaminrgicos de ao central, igualmente, causam sonolncia. Os frmacos agonistas D2 tambm causam sonolncia em baixa dose. Antagonistas de receptores de orexina/ hipocretina. Pelo menos dois antagonistas do receptor da hipocretina (ACT-078573 e GW-649868)
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esto atualmente em desenvolvimento para o tratamento da insnia humana. 3. Modulao do nvel de sono-viglia. Ocorre atravs de mecanismos que no envolvem rede bsica (p ex: melatonina, adenosina). A melatonina tem aes hipnticas e usada para aliviar o Jet lag e formas moderadas de insnia. O antagonismo dos receptores da adenosina nesses nveis efetuado por: cafena, aminofilina e teofilina.

Farmacoterapia de transtornos do sono mais prevalentes Insnia Agonistas benzodiazepnicos dos receptores benzodiazepnicos Incluem formas de ao prolongada (flurazepam e quazepam que raramente so usados hoje para a insnia por causa da sedao diurna, dficit cognitivo, e aumento do risco de quedas em idosos; ao de prazo intermedirio - temazepam, estazolam, e de ao rpida - triazolam). Agonistas no benzodiazepnicos dos receptores benzodiazepnicos Tem eficcia ao longo prazo de 6-12 meses sem o desenvolvimento de tolerncia. O eszopiclone foi o primeiro sedativo-hipntico a ser testado ao longo de um perodo de 6 meses. Este estudo mostrou a eficcia continuada durante o perodo de 6 meses. Evidncias recentes mostram que a 10 eficcia ainda continuou em 12 meses . O zolpidem pode ser administrado ao deitar para a insnia de incio, e zolpidem CR, de liberao controlada, para pacientes com dificuldade de manuteno do sono ou para pacientes com ambos tipos de insnia. O eszopiclone tambm pode ser 10 utilizado para insnia de manuteno do sono. Frmacos antidepressores que promovem sedao. Antidepressivos tricclicos, como a amitriptilina na dose de adultos - 50 a 100 mg, idosos 20 mg, nortriptilina e doxepina na dose adultos 75 a 100 mg e idosos - 25 a 50 mg e frmacos tetracclicas como a mirtazapina na dose de adulto- 15 a 45 mg e idosos -25 a 50 mg tm sido usadas. Medicamentos tricclicos e a mirtazapina podem causar sedao diurna, ganho de peso, boca seca, hipotenso postural, e arritmias cardacas. A trazodona , dose adultos 150 a 400 mg, e idosos 150 mg, pode causar priapismo em homens, 9 sedao diurna e hipotenso postural.

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Neurofisiologia do sono e aspectos farmacoteraputicos dos seus transtornos

Agonistas de receptores da melatonina O ramelteon um agonista especfico dos receptores MT1 e MT2 da melatonina (no disponvel no mercado brasileiro). Sua meia-vida de 1-3 horas. Este medicamento adequado para pacientes com insnia inicial, e particularmente em idosos com distrbios da marcha, que tm maior risco de queda, e em pacientes com histrico de abuso de substncias. A dose inicial tpica de 8 mg antes de deitar. eficaz para a insnia 14 inicial e no para a insnia de manuteno do sono. Anti-histamnicos Difenidramina na dose de 25 a 50 mg, diminui o 9 perodo de latncia do sono. Alternativos 14, Meoli et al., 2005 concluram que no existem evidncias metodologicamente fortes sobre o efeito benfico da maioria dos suplementos herbais, mudanas dietticas e outros suplementos nutricionais popularmente usados para tratamento dos sintomas de insnia. Sndrome das pernas inquietas Os agonistas dopaminrgicos (p. ex., o pramipexol e ropinirol, este no disponvel no Brasil) so os mais bem estudados e so atualmente os agentes mais eficazes e deve ser administrada noite. Pramipexol: 0,125-0,5 mg, 1 h antes de deitar, comear c/ dose menor e aumentar lentamente se necessrio. Pacientes com sintomas no freqentes, respondem o tratamento com carbidopa/ levodopa (indicao off-label). Em caso de associao com dor neuroptica, a gabapentina deve ser considerada. Outros frmacos que so utilizadas off-label para a sndrome das pernas inquietas incluem os benzodiazepnicos, clonidina e opiceos. Se houver suspeita de deficincia de ferro, ou se os nveis de ferritina srica estiverem abaixo de 40 mcg/L, a suplementao de ferro (com ou sem vitamina C para melhorar a biodisponibilidade) deve ser considerada. No entanto, os nveis de ferro srico podem no se correlacionar com os nveis de ferro no crebro, estudos tm mostrado que os pacientes com a SPI podem ter baixos nveis de 16 ferro do crebro, apesar dos nveis sricos normais. Sonolncia excessiva diurna O modafinil foi aprovado pela FDA para uso na sonolncia excessiva diurna associada narcolepsia; sonolncia residual excessiva em pacientes com sndrome da apneia obstrutiva do sono aps o uso de continuous positive airway pressure (CPAP) j em regime otimizado; transtorno do sono por mudana

de horrio de trabalho . As doses dirias preconizadas vo de 200 a 600 mg e podem ser divididas. A meiavida de eliminao de cerca de 15 h, sendo cefalia, nusea e nervosismo os efeitos adversos mais comuns 26 e em doses teraputicas. Narcolepsia O metilfenidato o estimulante mais utilizado, controla a sonolncia de forma dose-dependente. Atua principalmente nas vias dopaminrgicas do tronco 17 cerebral, vias nigro-estriatal e via mesocrtico-lmbica. Modafinil (j comentado). Sua segurana em crianas 29 ainda no foi estabelecida. Armodafinil. um enancimero do modafinil com menos efeitos colaterais. Seu mecanismo de ao ainda no est compreendido. O armodafinil indicado para o tratamento da sonolncia diurna excessiva associada narcolepsia. Dose: 150-250 mg PO. Os efeitos adversos mais comuns so dor de cabea, nuseas, tontura e dificuldade para dormir. Sua segurana no foi estabelecida em crianas menores de 17 anos. Oxibato de sdio.. Disponvel apenas nos EUA. o nico medicamento aprovado pelo FDA para o tratamento da cataplexia. Tambm usado para tratar a sndrome da sonolncia excessiva. O oxibato de sdio um depressor do sistema nervoso central e no deve ser utilizado com lcool ou outros depressores do 11 SNC . Dose inicial: 2,25 g PO (enquanto na cama), e depois repetir a dose 2 - 4 horas aps a primeira (dose inicial total de 4,5 g), pode-se aument-la de 1,5 g/d (ou seja, 0,75 g/dose); no superior a 9 g/d. A clomipramina (adultos: 75-125 mg/d PO e crianas: 1 mg/kg/d PO) e a fluoxetina (adultos: 20-40 mg/d PO e crianas: 30 mg/d PO), tambm controlam a cataplexia em pacientes com narcolepsia. Transtorno do comportamento do sono REM Clonazepam muito eficaz no tratamento em pequenas doses. Exato mecanismo de ao desconhecido. Pouca evidncia de tolerncia ou abuso com tais pequenas doses. Dose inicial (adultos): 0,5 mg PO; pode ser aumentada rapidamente em alguns casos para 1 - 2 mg / dia. Dosagem peditrica no estabelecida. Amitriptilina, embora reconhecidamente possa precipitar esta condio, eficaz em determinados casos. Dose para adultos: 10 mg PO inicialmente, poder ser aumentada gradualmente para 75 mg / dia. Dose peditrica no estabelecida. O Quadro 2 sintetiza aspectos clnicos e farmacoteraputicos de alguns TS mais prevalentes.
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Gomes MM, Quinhones MS, Engelhardt E.


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Quadro 2. Principais transtornos do sono e seus tratamentos: sntese.

Transtornos do sono

Aspectos clnicos: sintomatologia


1. Dificuldade em iniciar o sono 2. Dificuldade em manter o sono 3. Acordar cedo 4. Sono no reparador, de m qualidade. Conseqncias: #Fadiga/mal-estar geral #Dificuldades com ateno e concentrao, perda de memria #Disfuno social/profissional ou mau desempenho escolar #Perturbao do humor/irritabilidade #Sonolncia diurna #Falta de motivao/reduo de energia e iniciativa #Propenso a erros e acidentes no trabalho #Tenso e/ou sintomas gastrointestinais em resposta perda de sono #Preocupaes sobre o sono. A SPI caracterizada por um desejo de mover as extremidades, geralmente inferiores (com ou sem disestesias), inquietao motora, agravamento dos sintomas em repouso, e alvio durante atividade, ocorre agravamento dos sintomas durante a tarde ou noite. Pode perdurar por 1 hora ou mais. Os sintomas podem piorar durante o estresse ou abalo emocional.

Tratamento
1.Agonistas de receptores GABA Benzodiazepnico (BZ) e hipnticos aoreceptor BZ (zolpidem, zopiclone, zaleplona, p.ex.). Para iniciar e manter o sono (zolpidem, eszopiclone). Problemas circadianos (ramelteon, melatonina). Despertar noturno (zaleplona). Insnia com depresso (trazodona, doxepina); 2. Antidepressivos sedativos; 3. Anti-histamnicos; 4. Receptores agonistas melatonina.

Insnia

Sndrome das pernas inquietas

Ferro (sulfato ferroso) - 325mg bid/tid Recomendado para nveis de ferritina <50 mcg. Frmacos dopaminrgicos: levodopa e carbidopa 200/25 mg, meio comprimido a trs comprimidos 30 min antes de deitar (Pramipexol, Pergolida, Ropinirol, este no comercializado no Brasil)

Sonolncia excessiva

Cochilos diurnos que no aliviam a sonolncia. Dificuldade de acordar de um longo sono - pode se sentir confuso ou desorientado. Aumento da necessidade de dormir durante o dia - mesmo durante o trabalho, ou durante uma refeio ou uma conversa. Aumento da necessidade de sono acima de 14 horas/dia A principal caracterstica da narcolepsia a sonolncia excessiva diurna. Cataplexia caracterizada por episdios paroxsticos de fraqueza muscular ou paralisia bilateral, desencadeada pelo riso ou emoo. O fenmeno reflete a atonia muscular, que normalmente restrita ao sono REM, mas, nessa condio, expressa de forma inadequada durante a viglia. Paralisia do sono e alucinaes hipnaggicas, sintomas auxiliares, junto com a cataplexia e a sonolncia excessiva diurna, constituem a ttrade da narcolepsia. um distrbio comportamental do sono, caracterizado pela perda da atonia muscular que ocorre normalmente durante o sono REM, acarretando um aumento da atividade muscular fsica e comportamentos motores complexos durante a noite.

Cafena, modafinil, metllfenidato, pemolina, dextroamfetamina.

Narcolepsia

Sonolncia excessiva diurna e cataplexia mu-hydroxybutyrate (GHB) aprovada pelo FDA para o controle. Sonolncia excessiva diurna: cafena, modafinil, metllfenidato, pemolina, dextroamfetamina. Cataplexia: antidepressivo tricclicos, inibidor monoamina oxidase B (selegilina), inibidor de recaptao de serotonina e noradrenalina (como a venlafaxina) e oxibato de sdio.

Transtorno de comportamento do sono REM

Clonazepam. Compostos GABArgicos e benzodiazepnicos com especificidade neuronal aprimorada.

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Neurofisiologia do sono e aspectos farmacoteraputicos dos seus transtornos

Concluso Os estados de sono-viglia so resultantes de mecanismos ativos que envolvem vrias estruturas anatmicas e neurotransmissores. Numerosos frmacos atuantes nos TS (principalmente na hipersonia, insnia e parassonia), atuais e em desenvolvimento, se baseiam em mecanismos moleculares, celulares e locais de ao dentro da rede neuronal do sistema de controle do sono-viglia por interagir com: diferentes sistemas de promoo da viglia ou sono ou mecanismos que no envolvem a rede bsica, por exemplo, melatonina e adenosina. Referncias
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