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INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL

SEGURIDAD Y SOLIDARIDAD SOCIAL

IMSS

DIRECCIN DE PRESTACIONES MDICAS UNIDAD DE SALUD PBLICA COORDINACIN DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD

LINEAMIENTO TCNICO MDICO PARA LA DETECCIN Y ATENCIN INTEGRAL DE ENFERMEDADES METABLICAS CONGNITAS Y OTRAS ENFERMEDADES PREVENIBLES AL NACIMIENTO

2012

Figura

LINEAMIENTO TCNICO MDICO PARA LA DETECCIN Y ATENCIN INTEGRAL DE ENFERMEDADES METABLICAS CONGNITAS Y OTRAS ENFERMEDADES PREVENIBLES AL NACIMIENTO

DIRECTORIO

DIRECTOR GENERAL Daniel Karam Toumeh DIRECTOR DE PRESTACIONES MDICAS Santiago Echevarra Zuno lvaro Julian Mar Obeso Titular de la Unidad de Salud Pblica Francisco Jos Sandoval Castellanos Titular de la Unidad de Atencin Mdica Alberto Lifshitz Guinzberg Titular de la Unidad de Educacin, Investigacin y Polticas de Salud Irma H. Fernndez Grate Coordinadora de Programas Integrados de Salud Vctor Hugo Borja Aburto Coordinador de Vigilancia Epidemiolgica y Apoyo en Contingencias Jos de Jess Gonzlez Izquierdo Coordinador de Unidades Mdicas de Alta Especialidad Leticia Aguilar Snchez Coordinadora de reas Mdicas Miguel ngel Rodrguez Daz Ponce Coordinador de Planeacin de Salud Salvador Casares Queralt Coordinador de Educacin en Salud Fabio Abdel Salamanca Gmez Coordinador de Investigacin en Salud Rafael Rodrguez Cabrera Coordinador de Salud en el Trabajo Sergio Alejandro Morales Rojas Coordinador de Planeacin de Infraestructura Mdica

LINEAMIENTO TCNICO MDICO PARA LA DETECCIN Y ATENCIN INTEGRAL DE ENFERMEDADES METABLICAS CONGNITAS Y OTRAS ENFERMEDADES PREVENIBLES AL NACIMIENTO

NDICE Capitulo 1 Deteccin, Seguimiento y Control Introduccin 1.1 Concepto 1.2 Legislacin 1.3 Antecedentes 1.4 Objetivos 1.5 Metas 1.6 Estrategias 1.7 Organizacin 1.8 Acciones 1.8.1 Deteccin 1.8.2 Toma de muestra 1.8.3 Conservacin y transporte de muestras 1.8.4 Ejemplo de toma de muestra adecuada 1.8.5 Ejemplos de toma de muestra inadecuada 1.8.6 Resultados de Laboratorio: Valores, Nivel de Corte, Interpretacin 1.9 Procesamiento de Muestras y Emisin de Resultados 1.10 Seguimiento y Control 1.10.1 Informacin 1.10.2 Clasificacin final 1.10.3 Notificacin 1.11 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atencin 1.11.1 Primer Nivel de Atencin 1.11.2 Segundo y Tercer Nivel de Atencin 1.11.3 Nivel Delegacional y Central 1.12 Capacitacin 1.13 Educacin para la Salud 1.13.1 Recomendaciones para los Padres 1.13.2 Asesoramiento gentico 10 10 10 10 11 11 12 12 12 12 12 15 15 15 16 17 18 20 21 21 22 22 24 25 25 25 26 26

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1.14 Recursos para realizar el tamiz neonatal 1.15 Evaluacin 1.16 Anexos 28 29 31

Captulo 2

Atencin Integral de Hipotiroidismo Congnito Introduccin 2.1 Concepto 2.2 Clasificacin 2.2.1 Hipotiroidismo Primario 2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio 2.2.3 Hipotiroidismo Compensado 2.2.4 Hipotiroidismo Primario de Inicio Tardo 2.2.5 Sndrome del Enfermo Eutiroideo 2.3 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atencin 2.3.1 Primer Nivel de Atencin 2.3.2 Segundo y Tercer Nivel de Atencin 2.3.3 Nivel Delegacional y Central 2.4 Educacin para la Salud 2.4.1 Recomendaciones para los Padres 2.5 Bibliografa para Hipotiroidismo congnito 36 36 36 36 39 40 40 41 41 41 42 44 44 44 45

Captulo3

Atencin Integral de Hiperplasia Adrenal Congnita (Deficiencia de 21 Hidroxilasa) Introduccin 3.1 Concepto 3.2 Clasificacin 3.2.1 Forma Clsica 3.2.2 Forma Tarda 3.2.3 Forma Crptica 3.3 Diagnstico Clnico 3.3.1 Forma Clsica Variedad Perdedora de Sal 3.3.2 Forma Virilizante Simple

46 46 47 47 47 47 47 47 49

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3.3.3 Forma Tarda 3.3.4 Forma Crptica 3.4 Diagnstico de Laboratorio 3.4.1 Toma y Envo de Muestras al Centro de Referencia Nacional para el diagnostico de HAC, IMSS 3.4.2 Estudios Complementarios 3.4.3 Control Radiolgico 3.5 Tratamiento 3.5.1 Tratamiento de la Crisis Adrenal 3.5.2 Tratamiento de Mantenimiento 3.5.3 Tratamiento Quirrgico 3.5.4 Manejo Emocional 3.6 Seguimiento y Control Mdico 3.6.1 Caractersticas Clnicas 3.6.2 Criterios Bioqumicos 3.6.3 Criterios Radiolgicos 3.6.4 Estrategias Especficas 3.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atencin 3.7.1 Primer Nivel de atencin 3.7.2 Segundo Nivel de Atencin 3.7.3 Tercer Nivel de Atencin 3.7.4 Nivel Delegacional y Central 3.8 Educacin para la Salud 3.9 Bibliografa para Hiperplasia Adrenal Congnita 49 49 50 50 50 50 51 51 51 52 52 52 53 53 53 54 54 54 55 55 55 55 56

Captulo 4

Atencin Integral de la Fenilcetonuria Introduccin 4.1 Concepto 4.2 Clasificacin 4.2.1 Fenilcetonuria Clsica 4.2.2 Hiperfenilalaninemia Benigna (No PKU) 4.2.3 Hiperfenilalaninemia Transitoria 57 58 58 58 59 59

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4.2.4 Deficiencias en el Cofactor BH4 4.2.5 Defectos en la Dihidropteridina Reductasa (DHPR) 4.2.6 Sndrome de Fenilcetonuria Materna 4.3 Diagnstico Clnico 4.4 Diagnstico de laboratorio 4.4.1 Diagnstico de Certeza 4.4.2 Estudios Complementarios 4.5 Tratamiento Nutricional 4.5.1 Objetivos Generales 4.5.2 Objetivos Especficos 4.5.3 Fases del Tratamiento Nutricional 4.6 Otros tratamientos 4.6.1 Aminocidos largos neutros (LNAA) 4.6.2 Terapia con Cofactores 4.6.3 Terapia enzimtica alternativa 4.6.4 Terapia gnica y celular 4.7 Seguimiento y Actividades por Niveles de Atencin 4.7.1 Primer Nivel de Atencin 4.7.2 Segundo Nivel de Atencin 4.7.3 Tercer- Nivel de atencin 4.7.4 Nivel Delegacional y Central 4.8 Educacin Para la Salud 4.8.1 Recomendaciones para los Padres 4.9 Bibliografa para Fenilcetonuria 59 59 59 60 61 61 62 63 63 63 63 67 67 67 67 67 67 67 69 70 70 70 70 70

Captulo 5

Atencin Integral de la Deficiencia de Biotinidasa Introduccin 5.1 Concepto 5.2 Clasificacin 5.2.1 Deficiencia Profunda 5.2.2 Deficiencia Parcial 72 72 74 74 74

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5.3 Diagnstico Clnico 5.4 Diagnstico de Laboratorio 5.4.1 Caracterizacin del Comportamiento Bioqumico 5.4.2 Diagnstico de Certeza 5.4.3 Estudios Complementarios 5.4.4 Otros Estudios 5.4.5 Diagnstico Diferencial 5.5 Tratamiento 5.5.1 Tratamiento Farmacolgico Sustitutivo de por Vida 5.5.2 Tratamiento de Emergencia 5.6 Seguimiento y Control Mdico 5.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atencin 5.7.1 Primer Nivel de Atencin 5.7.2 Segundo Nivel de Atencin 5.7.3 Tercer Nivel de Atencin 5.7.4 Nivel Delegacional y Central 5.8 Educacin para la Salud 5.9 Bibliografa para Deficiencia de Biotinidasa 74 75 75 75 76 76 77 77 77 79 70 71 71 72 72 73 73 74

Captulo 6

Atencin Integral de la Galactosemia Clsica Introduccin 6.1 Concepto 6.2 Clasificacin 6.2.1 Galactosemia Clsica 6.2.2 Deficiencia de Galactoquinasa 6.2.3 Deficiencia de Galactosa Epimerasa 6.2.4 Galactosemia no clsica (variedad Duarte) 6.3 Diagnstico Clnico 6.4 Diagnstico de Laboratorio 6.4.1 Caracterizacin del Comportamiento Bioqumico 6.4.2 Diagnstico de Certeza 81 82 82 82 83 83 83 83 83 84 84

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6.4.3 Estudios Complementarios 6.4.4 Diagnstico Diferencial 6.5 Tratamiento 6.5.1 Objetivos del tratamiento 6.5.2 Generalidades 6.6 Seguimiento y Control Mdico 6.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atencin 6.7.1 Primer Nivel de Atencin 6.7.2 Segundo y Tercer Nivel de Atencin 6.7.3 Nivel Delegacional y Central 6.8 Educacin para la Salud 6.9 Bibliografa 84 85 85 85 85 89 89 89 90 91 91 92

Captulo 7

Deteccin y Atencin Integral de la Atresia de Vas Biliares (AVB) Introduccin 7.1 Concepto 7.2 Legislacin 7.3 Antecedentes 7.4 Objetivo 7.4.1 7.4.2 7.5 Metas 7.6 Estrategias 7.7 Lneas de Accin 7.8 Organizacin 7.8.1 Universo 7.8.2 Tiempo 7.8.3 Lugar 7.9 Acciones Sustantivas 7.9.1 Capacitacin 7.9.2 Promocin Objetivos generales Objetivos especficos 93 94 94 94 94 94 94 95 95 95 95 95 96 96 96 96 96

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7.9.3 Deteccin 7.9.4 Diagnstico 7.9.5 Tratamiento 7.10 Supervisin Operativa 7.11 Informacin 7.12 Material de apoyo educativo 7.13 Clculo de Presupuesto 7.14 Evaluacin 7.15 Bibliografa 97 97 98 98 99 99 99 100 101

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Deteccin, Seguimiento y Control


Introduccin
La Direccin de Prestaciones Mdicas del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), a partir del 2005 desarrolla el tamiz neonatal ampliado para el diagnstico, tratamiento oportunos y el seguimiento de los casos de enfermedades metablicas congnitas: hipotiroidismo congnito, hiperplasia adrenal congnita por deficiencia de 21 hidroxilasa, fenilcetonuria y deficiencia de biotinidasa; con el propsito de evitar el retraso fsico, mental, asignacin incorrecta del sexo, otras secuelas e incluso la muerte que pueden presentarse en estos padecimientos. En el 2012 se incorpora en este componente la deteccin de galactosemia clsica.

1.1 Concepto
La deteccin de enfermedades metablicas congnitas (EMC) consiste en la medicin de la hormona estimulante de tiroides (TSH), 17 alfa hidroxiprogesterona (17- OHP4), fenilalanina (Phe), biotinidasa (B) y galactosa total (GT) en sangre de taln del recin nacido entre el tercero y quinto da de vida.

1.2 Legislacin
NOM-034-SSA2-2003 "Para la prevencin y control de los defectos al nacimiento". NOM-007-SSA2-1993 Atencin de la mujer durante el embarazo, parto y puerperio y del recin nacido". NOM -017 SSA2-1994 "Para la vigilancia epidemiolgica". NOM -031-SSA2-1999 Para la atencin a la salud del nio IMSS 2000-001-019 Norma que establece las Disposiciones para la Aplicacin de los Programas Integrados de Salud PREVENIMSS, en el Instituto Mexicano del Seguro Social

1.3 Antecedentes
El IMSS inici en el ao 1998 la deteccin de Hipotiroidismo Congnito (HC) mediante la realizacin del tamiz neonatal. En el ao 2005 se ampli la deteccin a Hiperplasia Adrenal Congnita (HAC), Fenilcetonuria (PKU) y Deficiencia de Biotinidasa (DB), con el apoyo de un laboratorio de deteccin de enfermedades metablicas congnitas en cada una de las delegaciones del Instituto, en 2012 se incorpora la deteccin de Galactosemia Clsica (GC).

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1.4 Objetivos
1.4.1 Objetivos Generales
- Difundir y unificar entre el personal de salud de las unidades mdicas de los tres niveles de atencin del Instituto, los elementos tcnico-mdicos y administrativos para realizar en forma sistematizada, secuencial y coordinada las actividades relacionadas con el componente de deteccin de enfermedades metablicas congnitas. - Difundir y unificar entre el personal de salud, el manejo de los pacientes con enfermedades metablicas congnitas, para evitar el retraso mental y/o fsico, asignacin incorrecta del sexo, otras secuelas, la muerte y elevar la calidad de vida en los nios con enfermedades metablicas congnitas (HC, HAC, PKU, DB y GC) al realizar la deteccin en el neonato y establecer el diagnstico y tratamiento oportuno.

1.4.2 Objetivos Especficos


- Realizar la deteccin de HC, HAC, PKU, DB y GC en los recin nacidos del tercero al quinto da de vida en las unidades mdicas. - Identificar la prevalencia de HC, HAC, PKU, DB y GC en los recin nacidos derechohabientes del Instituto. - Garantizar el diagnostico de certeza, el tratamiento y control de los nios con EMC.

1.5 Metas
La estimacin anual del nmero de nacimientos esperados en cada unidad hospitalaria de las delegaciones, sirve para calcular los insumos y detecciones a realizar en los recin nacidos derechohabientes y se considera el 100% a lograr en las siguientes metas: - Realizar la deteccin en ms del 95% de los recin nacidos derechohabientes mediante la determinacin de TSH, 17-OHP4, Phe, B y GT en muestra de sangre de taln colectada en papel filtro del tercer al quinto da de vida para deteccin de HC, HAC, PKU, DB y GC. - Localizar el 100% de los casos sospechosos o probables en menos de 72 horas, ante un resultado de laboratorio elevado en alguna de las pruebas para estas enfermedades. - Proporcionar atencin mdica especializada en las primeras 72 horas posteriores al reporte de caso probable de cada una de estas enfermedades

- Realizar los estudios confirmatorios al 100% de los casos probables de estas enfermedades y proporcionar atencin mdica especializada cuando sea el caso. - Establecer el tratamiento especfico antes de los 30 das de vida en el 100% de los casos confirmados en cada una de estas enfermedades. - Realizar el seguimiento clnico, epidemiolgico y cognitivo del 100% de los casos confirmados hasta la edad adulta.

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1.6 Estrategas
Coordinar las actividades del personal de salud en las unidades mdicas de los tres niveles de atencin para brindar un manejo oportuno e integral a los recin nacidos derechohabientes con alguna de las enfermedades metablicas congnitas, con el apoyo del nivel delegacional y normativo para la gestin de insumos, equipos de laboratorio, as como la asesora tcnica, informacin, supervisin, y evaluacin.

1.7 Organizacin
El desarrollo de las actividades relacionadas con la atencin integral de las enfermedades metablicas congnitas se sustenta en la normatividad vigente institucional.

1.8 Acciones
1.8.1 Deteccin
Se realiza entre el tercer y quinto da de vida por personal de enfermera encargado y capacitado quien toma la muestra de sangre de taln a todos los recin nacidos derechohabientes. La muestra que no rena los criterios de calidad se rechazar por el laboratorio delegacional de deteccin de enfermedades metablicas congnitas y deber tomarse una nueva muestra.

1.8.2 Toma de muestra


- Para garantizar el xito durante la atencin integral de estas enfermedades metablicas congnitas es importante obtener muestras de calidad, esto facilita en el laboratorio de deteccin de enfermedades metablicas congnitas, su procesamiento inmediato y la emisin de resultados confiables, que permitan generar acciones oportunas para la localizacin y diagnstico definitivo de los casos. - La muestra se tomar previa informacin y autorizacin verbal de las madres. El procedimiento para la obtencin de la muestra de sangre de taln, se describe a continuacin:

1.8.2.1 Procedimiento para la toma de muestra Material y equipo:


Torundas de algodn Alcohol etlico (no utilizar antispticos yodados) Lanceta estril automtica Papel filtro especfico para recolectar sangre Ficha de identificacin Libreta para control de muestras enviadas a procesar Bolgrafo

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1.8.2.2 Registro
- El papel filtro y la ficha de identificacin deben llenarse por la enfermera responsable de la toma de muestra. - Se debe verificar que el nmero de folio de la ficha de identificacin y el papel filtro correspondan, por lo que se recomienda que ambos documentos se engrapen para que permanezcan unidos y evitar errores de identificacin. - El papel de filtro debe rotularse con bolgrafo y evitar tocar los crculos antes, durante y despus de la recoleccin de la muestra - Registrar el 100% de las variables con letra legible.

1.8.2.3 Descripcin de la tcnica para la toma de la muestra

a) Coloque al recin nacido en posicin decbito dorsal.

a) Descubra cualquiera de los pies, e identifique el rea de puncin en el taln, a los lados de dos lneas imaginarias, una que va de la mitad del primer dedo hacia el taln y la otra que va desde el pliegue interdigital del cuarto y quinto dedo hacia el taln.

b) Inmovilice gentilmente el pie. Limpie con la torunda alcoholada el rea a puncionar y deje evaporar el exceso de alcohol (no utilice antispticos).

c) Sostenga la lanceta en el sitio de puncin y presione moderadamente el disparador con el dedo pulgar para realizar la puncin. d) Suelte despus de tres segundos el disparador, manteniendo la lanceta en el sitio de puncin. e) Retire la lanceta y deschela. Aplique las medidas de bioseguridad en el material utilizado

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NOTA: Si el flujo de sangre disminuye y los crculos no pueden llenarse, hay que repetir el procedimiento, en un sitio de puncin diferente en el taln asegurndose de usar una nueva lanceta estril. f) Tenga cuidado de no exprimir el rea vecina, ya que se producir hemlisis mezclndose el lquido intersticial con las gotas de sangre. g) Si la sangre no fluyera, coloque el pie por debajo del nivel del corazn y frote la pierna para producir una mayor afluencia de sangre al pie. h) Elimine la primera gota con un algodn limpio sin alcohol y espere que se forme una segunda gota. i) Ponga en contacto la superficie del papel filtro con la gota de sangre, cuidando de no apoyar el taln y deje que se impregne el crculo por completo.

j) La gota debe ser lo suficientemente grande para saturar el crculo completo e impregnar la cara posterior del papel filtro (ms de 0.5 cm. de dimetro). k) Espere que se forme una nueva gota.

l) Nuevamente ponga en contacto el papel filtro con la gota de sangre como se refiri en el inciso i), para llenar el segundo crculo. m) Repita el mismo procedimiento hasta que haya llenado perfectamente todos los crculos del papel filtro. n) Una vez completa la recoleccin de sangre, levante el pie del nio por arriba del nivel del corazn y presione el rea de puncin con un algodn limpio hasta que cese el sangrado. o) Las muestras previamente validadas, fichas de identificacin, listado nominal y oficio, se enviarn todos los das al laboratorio delegacional de deteccin de enfermedades metablicas congnitas.

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1.8.3 Conservacin y transporte de muestras


a) La muestra completamente seca con la ficha de identificacin, dentro de un sobre de papel protegido con una bolsa de plstico, deber mantenerse en refrigeracin a temperatura de 4 a 8 C., en la unidad mdica, durante el envo y hasta su arribo al laboratorio delegacional de deteccin de enfermedades metablicas congnitas. b) En cada unidad se elaborar un listado nominal de las muestras y el oficio correspondiente, que se enviar al laboratorio de deteccin junto con el total de las muestras y ficha de identificacin. c) Es importante sealar que las muestras deben procesarse, inmediatamente en el laboratorio. Observaciones: Las muestras que tcnicamente no sean satisfactorias o contengan una cantidad insuficiente de sangre, no se procesarn, ya que de hacerlo se corre el riesgo de obtener resultados falsos positivos. Por lo que es necesario solicitar inmediatamente a la unidad mdica una segunda muestra de sangre de taln del recin nacido.

1.8.4 Ejemplo de toma de muestra adecuada


Las gotas de sangre son uniformes por ambos lados del papel filtro y llevan completamente el crculos Estn claramente identificados con el nombre de la madre

1.8.5 Ejemplos de toma de muestra inadecuada


a) Muestra insuficiente. Debido a que no se absorbi suficiente sangre se impregn un dimetro menor de 0.5 cm. en la parte posterior del papel filtro.

b) Papel filtro sobresaturado. Se debe a que ms de dos gotas de sangre se colocan en el mismo crculo. Nunca debe de haber ms de una gota de sangre por crculo.

c) Impregnado en forma irregular. Esto sucede cuando la sangre se extiende sobre la piel y con el papel filtro se trata de colectar toda la sangre, as como a una conservacin inadecuada, por efecto de la humedad.

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d) Muestra diluida, descolorida o incompleta. Esto sucede cuando la sangre se mezcla con alcohol, agua, alimentos, soluciones antispticas u otras sustancias sobre la muestra.

e) Muestra no identificada. Al tomarse la muestra en un papel sin rotular el nombre se corre el riesgo de que se engrape en ficha que no le corresponde.

1.8.6 Resultados de Laboratorio: Valores, Nivel de Corte, Interpretacin


El anlisis de las muestras de sangre con la tcnica ELISA tiene una sensibilidad y especificidad mayor al 95%, por lo que los resultados permitirn identificar los casos probables durante la deteccin:

PRUEBA

VALOR NEGATIVO (NORMAL) en sangre de taln del recin nacido se considera cuando se encuentra entre: 0 - 9.9 mUI/L 0 - 40.14 ng/ml 0 - 54.9 nmol/L
(Factor de Conversin nmol/L a ng/ml = 0.73)

VALOR POSITIVO (ANORMAL) en sangre de taln del recin nacido se considera cuando es: Igual o Mayor de 10 mUIL Igual o Mayor de 40.15 ng/ml Igual o Mayor de 55 nmol/L
(Factor de Conversin nmol/L a ng/ml = 0.73)

TSH 17alfa hidroxi progesterona Recin nacidos con Peso mayor 2,500g 17alfa hidroxi progesterona Recin nacidos con Peso menor 2,500g

0 - 99.9 ng/ml 0 - 136.9 nmol/L


(Factor de Conversin nmol/L a ng/ml = 0.73)

Igual o Mayor de 100 ng/ml Igual o Mayor de 137 nmol/L


(Factor de Conversin nmol/L a ng/ml = 0.73)

Fenilalanina

0 - 3.9 mg/dL 0-

Igual o Mayor de 4 mg/dL

Galactosa total

0 - 9.9 mg/dL 0-

Igual o Mayor de 10 mg/dL

Biotinidasa

Cambio de color (con actividad)

Sin cambio de color color prpura tenue (sin actividad)

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Actividades a realizar cuando los valores son positivos (elevados) - Para TSH, 17-OHP4, Phe, y B: El qumico responsable del laboratorio delegacional de deteccin de EMC debe procesar por duplicado la muestra de tamiz, para cumplir con los estndares internacionales y verificar el resultado. o Si el valor del reproceso de la muestra es: Positivo se clasifica como caso probable, y se notifica de inmediato a la unidad de medicina familiar de adscripcin para su localizacin y envo a segundo nivel para realizar las pruebas de confirmacin. Negativo y tiene una variacin menor del 10% en relacin al primer resultado, se informa como resultado negativo. Negativo y tiene una variacin mayor del 10% en relacin al primer resultado se clasifica como caso sospechoso y se notifica de inmediato a la unidad de medicina familiar de adscripcin para toma de una segunda muestra (solo en este caso se tomar una segunda muestra). 2. Si el valor del proceso de la segunda muestra es: Negativo se informa como resultado negativo Positivo se clasifica como caso probable, y se notifica de inmediato a la unidad de medicina familiar de adscripcin, para su localizacin y envo a segundo nivel para realizar pruebas de confirmacin. - Para GT El qumico responsable del laboratorio delegacional de deteccin de EMC debe procesar la muestra de tamiz por duplicado, para cumplir con los estndares internacionales y verificar el resultado. o Si el valor del reproceso de la muestra es: Positivo se clasifica como caso sospechoso, se notifica de inmediato a la unidad de medicina familiar de adscripcin para toma de segunda muestra. Negativo se informa como resultado negativo. 2. Si el valor del proceso de la segunda muestra es: Negativo se informa el resultado negativo. Positivo se clasifica como caso probable, se notifica de inmediato a la unidad de medicina familiar de adscripcin, para su localizacin y envo a segundo nivel para realizar pruebas de confirmacin. NOTA: Nunca se debe promediar el resultado de las dos muestras de taln procesadas obtenidas de un paciente.

1.9 Procesamiento de Muestras y Emisin de Resultados


El procesamiento de las muestras se realizar en el laboratorio delegacional de deteccin de enfermedades metablicas congnitas. El personal del laboratorio deber: - Clasificar las muestras por unidad mdica, revisar y validar antes de iniciar su proceso. - Programar las actividades dentro del laboratorio cuidadosamente para que los resultados se emitan durante la jornada de trabajo todos los das. - Capturar el 100% de las variables de la ficha de identificacin en el software de laboratorio. - Realizar el proceso de las muestras por prueba especfica apegado a los criterios de proceso definidos por el fabricante con los controles y calibradores internos. - Enviar una vez por semana los resultados de todas las muestras procesadas por unidad mdica, por la va

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oficial de correspondencia y por va electrnica al servicio de Medicina Preventiva de la Unidad de Medicina Familiar de Adscripcin. - Requisitar el informe mensual de casos probables identificados en el periodo y enviar en forma simultnea a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud y a la Coordinacin de Informacin y Anlisis Estratgico para su envo a Nivel Central. - Participar en el control de calidad externo del laboratorio, enviando la informacin para estos fines en forma mensual y en forma simultnea a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud y a la Coordinacin de Informacin y Anlisis Estratgico para su validacin y envo al Nivel Central que a su vez enviar a la Divisin de Salud Reproductiva en la Coordinacin de Programas Integrados de Salud. - Informar de manera inmediata, va telefnica y electrnica los casos sospechosos y probables de forma simultnea al servicio de medicina preventiva de la unidad y a la Coordinacin de Prevencin y Atencin de la Salud. - Llevar registro de las muestras inadecuadas recibidas y notificar a la Coordinacin de Prevencin y Atencin de la Salud, a la Unidad de Medicina Familiar de Adscripcin o Unidad Mdica que tom la muestra, para asegurar una segunda muestra con calidad y contribuir a establecer las estrategias de capacitacin en las unidades con muestras inadecuadas. - El laboratorio deber procesar las muestras en un mximo de cinco das hbiles a partir de la recepcin de las muestras.

1.10 Seguimiento y Control


Es de gran importancia la participacin de todas las reas involucradas con el propsito de lograr que la deteccin neonatal se realice en mas del 95% de los recin nacidos derechohabientes y los datos sean capturados en las bases de datos especficas desde la deteccin, manejo integral, diagnstico, tratamiento, seguimiento y control de los casos identificados, permitirn concentrar, analizar e interpretar la informacin generada para la evaluacin y apoyo en la toma de decisiones El seguimiento y anlisis de la informacin generada de los eventos mencionados, son actividades de los responsables de este componente a nivel operativo, delegacional y normativo, los cuales determinarn la incidencia de la enfermedad y evaluarn su impacto en la poblacin derechohabiente; de ellos depende establecer las propuestas de mejora para la atencin integral de los nios afectados. Para el adecuado funcionamiento de la atencin integral de las enfermedades metablicas congnitas en el cuadro N 1 se enlistan los formatos especficos, la fuente de informacin y la periodicidad de su llenado.

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CUADRO No. 1 Formatos de informacin de Enfermedades Metablicas Congnitas


FORMATO Ficha de identificacin de casos de enfermedades metablicas congnitas. Emisin de resultados positivos y negativos del laboratorio delegacional de deteccin de enfermedades metablicas congnitas por adscripcin, al Servicio de Medicina Preventiva de la Unidad de Medicina Familiar Notificacin y seguimiento de caso de enfermedad metablica congnita (es la misma para caso probable, descartado y confirmado). FUENTE DE INFORMACIN La madre del nio. Laboratorios de deteccin de enfermedades metablicas congnitas. Software de Laboratorio de deteccin de enfermedades metablicas congnitas. PERIODICIDAD En cada deteccin del recin nacido. Semanal

En etapa de caso probable: Ficha de identificacin y resultado de laboratorio. En etapa de confirmacin o descarte: Expediente clnico del caso. DATAMART (Sistema de Estadsticas Mdicas). SIAIS (Sistema de Informacin de Atencin Integral de Salud) RAIS (Registro nico de Actividades de Atencin Integral de Salud). Expediente clnico de casos probables y confirmados. Ficha de identificacin de enfermedades metablicas congnitas. Software del Laboratorio. Registro nico de Actividades de Atencin Integral de Salud (RAIS). Expediente clnico de casos probables y confirmados. Ficha de identificacin de enfermedades metablicas congnitas. Resultados de laboratorio de pruebas de deteccin, confirmacin o descarte. Notas de referencia y contrarreferencia. Registro nico de Actividades de Atencin Integral de Salud (RAIS). Registro nico de Actividades de Atencin Integral de Salud (RAIS). Laboratorio delegacional de deteccin de EMC Almacn delegacional Laboratorio delegacional de deteccin de EMC

Informe mensual y autoevaluacin.

Inmediato. A partir de su identificacin como caso probable. Al momento de su diagnstico definitivo y posteriormente de acuerdo a los criterios de manejo integrado. Mensual.

Informe mensual de casos probables identificados en el laboratorio de deteccin. Informe semanal de casos nuevos de enfermedades transmisibles y no transmisibles. Registro nico de Actividades de Atencin Integral de Salud (RAIS). Expediente clnico electrnico o expediente clnico por nivel de atencin Sistema de Informacin de Atencin Integral de Salud (SIAIS). Sistema nico Automatizado de Vigilancia Epidemiolgica (SUAVE). Formato de control de insumos Control de calidad externo

Mensual. Semanal.

En cada deteccin del recin nacido. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado. En cada deteccin del recin nacido. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado. Mensual Mensual

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1.10.1 Informacin
Debe ser oportuna y veraz como un elemento imprescindible para el adecuado seguimiento y control de las EMC, por lo que se requiere de la utilizacin, requisitado y envo oportuno de los siguientes formatos y fuentes de informacin: 1.10.1.1 Ficha de Identificacin para la Deteccin de Enfermedades Metablicas Congnitas (Anexo 1) Ser requisitada por el personal que realiza la deteccin, la informacin ah vertida son la base para el seguimiento de los casos, ya que contiene elementos que permiten la localizacin inmediata del recin nacido y los resultados obtenidos en los procesos. 1.10.1.2 Formato de Notificacin y Seguimiento de Caso de Enfermedades Metablicas Congnitas (Anexo 2) El mdico epidemilogo requisitar este formato en los casos probables, confirmados y descartados de estas enfermedades 1.10.1.3 Formato de Informe mensual de casos probables en el laboratorio de deteccin de enfermedades metablicas congnitas (anexo 3) El personal del laboratorio delegacional de deteccin, requisitar cada mes el informe de casos probables identificados en ese periodo, y lo enviar en forma simultnea a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud y a la Coordinacin de Informacin y Anlisis Estratgico para su validacin y envo al Nivel Central. 1.10.1.4Formato de Notificacin Mensual de Cobertura y Actividades (Anexo 4) En la unidad mdica el mdico epidemilogo requisitar el formato de informe mensual de cobertura y actividades en donde se describen las actividades de deteccin, seguimiento y control de enfermedades metablicas congnitas realizadas y la enviar en forma simultnea a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud y a la Coordinacin de Informacin y Anlisis Estratgico para su validacin y envo al Nivel Central. 1.10.1.5Formato de Control de Calidad Externo en el Laboratorio de Deteccin de Enfermedades Metablicas Congnitas El responsable del laboratorio requisitar el formato de informe mensual de control de calidad interno y externo de los procesos realizados y lo enviar a la Coordinacin de Informacin y Anlisis Estratgico para su validacin y envo al Nivel Central. Asimismo los laboratorios seleccionados enviarn el correspondiente para el control de calidad externo a realizar en el CDC de Atlanta, Estados Unidos de Amrica. 1.10.1.6 Ficha de envo de Muestra al Centro de Referencia Nacional para el Diagnstico y Control de Hiperplasia Adrenal Congnita (anexo 5) El mdico tratante requisitar el 100% de las variables del formato de ficha de envo al Centro de Referencia Nacional para el Diagnstico de Hiperplasia Adrenal Congnita del Instituto, que se encuentra ubicado en el servicio de medicina nuclear en la UMAE Hospital de Especialidades Centro Mdico Nacional de Occidente en la Delegacin Jalisco, en donde se recibirn las muestras enviadas de acuerdo a lo normado, para realizar las pruebas de confirmacin de esta enfermedad por Radioinmunoensayo (RIA), en conjunto con la ficha de envo. 1.10.1.7 Formato control de insumos (anexo 6) El personal del laboratorio delegacional de deteccin en conjunto con personal del almacn delegacional y de la Coordinacin de Prevencin y Atencin a la Salud, requisitarn cada mes informe de control de insumos y lo enviar en forma simultnea a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud y a la Coordinacin de Informacin y Anlisis Estratgico para su validacin y envo al Nivel Central. De la misma manera el responsable del almacn delegacional verificar la existencia de las claves correspondientes que se encuentren en el almacn delegacional a fin de completar la existencia en la delegacin.

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1.10.2 Clasificacin Final


1.10.2.1 Caso Probable, se considera cuando: Ver 1.8.6. valores positivos. 1.10.2.2 Muestra con resultado negativo Si los resultados indican valores negativos; el laboratorio de deteccin enviar el listado nominal con los resultados obtenidos cada semana a la unidad mdica de adscripcin del derechohabiente. 1.10.2.3 Caso Confirmado, se considera cuando - El resultado de la prueba confirmatoria de hormonas tiroideas (perfil tiroideo) por quimioluminiscencia presente niveles de TSH elevados y tiroxina (T4) disminuidos. - El resultado de la prueba confirmatoria de determinacin de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona por radioinmunoensayo RIA, presente niveles anormales (17OHP4 y Testosterona altos y cortisol normal o bajo) - El resultado de la prueba confirmatoria por cromatografa de lquidos de alta resolucin (HPLC: high performance liquid chromatography) presente niveles elevados de Phe y tyrosina normal o bajo - El resultado de la prueba de confirmatoria de galactosa total y galactosa-1 fosfato se encuentren altas y Galactosa uridil transferasa bajo - El resultado de la prueba confirmatoria por espectrofotometra de luz ultravioleta visible presente actividad cuantitativa de biotinidasa normal (mas del 30% del promedio de actividad de biotinidasa en individuos sanos). - Adcionalmente se podrn realizar estudios de biologa molecular que permitirn definir genotipos graves o leves con mejor respuesta y que intervienen en el pronstico de la enfermedad, de ninguna manera sustituyen a las pruebas de confirmacin. 1.10.2.4 Caso Descartado, se considera cuando: - El resultado de la prueba confirmatoria de hormonas tiroideas presenta niveles de TSH y Tiroxina (T4) dentro de limites normales - El resultado en la prueba confirmatoria de determinacin de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona por radioinmunoensayo (RIA) presente niveles normales de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona normales - El resultado de la prueba confirmatoria por cromatografa de lquidos de alta resolucin (HPLC: high performance liquid chromatography) presente niveles normales de Phe y Tyr - El resultado de la prueba confirmatoria presente galactosa total, galactosa-1 fosfato y Galactosa uridil transferasa normal - El resultado de la prueba confirmatoria por espectrofotometra de luz ultravioleta visible presente actividad cuantitativa de biotinidasa normal (mas del 30% del promedio de actividad de biotinidasa en individuos sanos).

1.10.3 Notificacin
Dentro de la atencin integral de las enfermedades metablicas congnitas, la notificacin puede ser inmediata, semanal y mensual utilizando la va ms expedita (va electrnica, telefnica, fax, red institucional). sta se inicia con el registro diario de las actividades en los formatos correspondientes, que debern enviarse a la brevedad por las unidades mdicas de primer, segundo y tercer nivel de atencin al responsable delegacional para su anlisis que posteriormente notificara a la Divisin de Salud Reproductiva en la Coordinacin de Programas Integrados de Salud del Nivel Central.

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1.10.3.1 Notificacin Inmediata


El responsable del laboratorio de deteccin de EMC apoyado con la ficha de identificacin notificar el caso probable identificado para dar inicio a las actividades correspondientes para localizar y referir a otros niveles de atencin. El mdico epidemilogo de la UMF llenar el formato de notificacin y seguimiento de caso probable de enfermedad metablica congnita (anexo 2), posteriormente capturara la informacin en la base de datos y enviar de inmediato en forma simultanea a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud y a la Coordinacin de Informacin y Anlisis Estratgico para su validacin y envo al Nivel Central.

1.10.3.2 Notificacin Semanal


El mdico epidemilogo en su unidad mdica, validar semanalmente los registros de las pruebas de deteccin de enfermedades metablicas congnitas realizadas as como sus resultados y verificar su captura en el SUAVE. As mismo el responsable delegacional validara estas acciones previo a su envo al Nivel Central (SIAIS y SUAVE).

1.10.3.3 Notificacin Mensual


En la unidad de adscripcin el mdico epidemilogo y personal de enfermera requisitar el formato de informe mensual de cobertura y actividades de todas las pruebas de tamiz realizadas y la enviar en forma simultnea a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud y a la Coordinacin de Informacin y Anlisis Estratgico para su validacin y envo al Nivel Central.

1.11 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atencin


1.11.1 Primer Nivel de Atencin
- Promocionar la cita segura y sensibilizar a las mujeres embarazadas o purperas sobre la importancia de solicitar la deteccin de HC, HAC, PKU, DB Y GC en una toma de muestra de sangre del taln del tercer al quinto da de vida en el servicio de medicina preventiva (mdulo PREVENIMSS) de su unidad mdica de adscripcin. - Investigar e informar el resultado del tamiz neonatal de todos los recin nacidos a su cargo. - En el caso de identificar un caso sospechoso GC (primera muestra positiva) o HAC, PKU y DB (valores elevados en el tamiz procesado por duplicado con una diferencia > 10%) se deber notificar de inmediato a la Unidad de Medicina Familiar de adscripcin y al responsable delegacional. El personal de medicina preventiva de la UMF, se coordinar con trabajo social para localizar al paciente de inmediato (menos de 3 das) en su domicilio, notificar a sus padres el resultado y citarlo al servicio de medicina preventiva de su Unidad de Medicina Familiar de adscripcin para solicitar una segunda muestra de sangre de taln. Si el resultado de la segunda muestra de sangre de taln es elevado indica que es un caso probable, se deber notificar de inmediato a la Unidad de Medicina Familiar de adscripcin y al responsable delegacional. - Enviar de inmediato al laboratorio delegacional de deteccin de EMC el segundo tamiz y requisitar la ficha de identificacin sealando que se trata de segundo tamiz. - Si se clasifica al recin nacido como caso probable de alguna de estas enfermedades metablicas congnitas, el personal de medicina preventiva de la UMF se coordinar con trabajo social para localizar de nuevo al paciente de inmediato (menos de 3 das) en su domicilio y de ese modo informar a los padres el resultado e indicarle que acudan con su mdico familiar para que de acuerdo a lo normado, lo refiera en forma inmediata al hospital de 2 nivel de atencin como una urgencia peditrica.

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- El mdico Familiar de la Unidad de Medicina Familiar de adscripcin del paciente confirmado o descartado para alguna de estas enfermedades metablicas congnitas deber llevar a cabo el control clnico, integracin del expediente clnico y seguimiento de acuerdo a la normatividad de atencin mdica. - El mdico epidemilogo de la unidad mdica de adscripcin requisitar el formato de notificacin y seguimiento de caso de enfermedad metablica congnita (anexo 2) para los casos probables, confirmados y descartados. La informacin del seguimiento de estos casos la capturar en la base de datos nica que enviar de inmediato en forma simultnea a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud y a la Coordinacin de Informacin y Anlisis Estratgico para su validacin y envo al Nivel Central. - De confirmarse el diagnstico de estas enfermedades, el nio permanecer en control hasta los seis aos de edad en el segundo o tercer nivel con el pediatra y a partir de esa edad continua con su Mdico Familiar. Cuando institucionalmente el derechohabiente alcance la edad adulta se referir al mdico especialista de adultos. Casos especiales - Si a la consulta del mdico familiar llega un lactante a quien no se le practic la deteccin de enfermedades metablicas congnitas despus del quinto da de vida debido a nacimiento en otra institucin, parto domiciliario, sanatorio privado, etc., se documentar en el expediente clnico que se inform a los padres que existe el riesgo de que su hijo padezca alguna de estas enfermedades y de la necesidad de tomar la muestra de taln aun cuando se encuentre en inoportunidad para disminuir los daos de las complicaciones que pudiera presentar. Previamente informados de esta situacin existen dos posibilidades de atencin mdica: 1 Recin nacido que presenta datos clnicos de alguna de estas enfermedades, enviar a un segundo nivel como una urgencia peditrica. 2 En caso de no presentar datos clnicos de estas enfermedades enviar al servicio de medicina preventiva para la toma de la muestra. En el paciente con EMC que tiene 6 aos de edad se realizarn las siguientes actividades: Si el mdico tratante realiza la contrarreferencia del paciente al primer nivel de atencin, el mdico familiar realizar las siguientes actividades: 1 Control mdico cada 6 meses. 2 Registro de peso y talla cada 6 meses. 3 Enviar a rehabilitacin cuando el nio manifieste datos de retraso mental o secuelas neurolgicas como lenguaje, dislexia, retraso mental o fsico entre otras 4 Pruebas especficas de control para estas enfermedades por lo menos una vez al ao. 5 Ajustar peridicamente la dosis del tratamiento a medida que el nio crezca Estos ajustes estarn determinados por la velocidad de crecimiento y el resultado de las pruebas especficas. Se debe referir al segundo nivel de atencin mdica para hacer un ajuste de dosis. 6 Evitar suspender el tratamiento establecido ya que es de por vida. 7 No suspender el tratamiento para realizar las pruebas de control, pero hay que informarle al paciente que el da del examen debe tomar los medicamentos prescritos hasta despus de la toma de muestra de sangre. 8 Referir nuevamente a segundo nivel cuando: - Los ajustes en la dosis no mejoren la velocidad de crecimiento o no se normalicen los niveles de TSH y T4; Phe y Tyr; 17-OHP4, cortisol y testosterona; galactosa total y galactosa 1 fosfato; y cidos orgnicos. - Se sospecha falta de adherencia al tratamiento. - El paciente inicie el brote puberal. - Hay datos clnicos sugestivos de la enfermedad metablica congnita.

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9.

- Existe sospecha sobredosificacin (irritabilidad, trastornos de sueo, nerviosismo, prdida de peso, diarreas frecuentes). Referir al derechohabiente al Servicio de Medicina Interna, cuando institucionalmente alcance la mayora de edad, ya que el tratamiento sustitutivo es para toda la vida.

1.11.2 Segundo y Tercer Nivel de Atencin


El personal de salud es responsable de: - Promover y sensibilizar a las embarazadas y purperas sobre la importancia de solicitar la deteccin de enfermedades metablicas congnitas mediante la toma de muestra de sangre del taln del tercer al quinto da de vida en el servicio de medicina preventiva de su unidad mdica de adscripcin. - Proporcionar la cita segura especificando la fecha en que se debe presentar en el servicio de medicina preventiva en la unidad mdica de adscripcin para la deteccin en muestra de sangre de taln del tercer y quinto da de vida. - Tomar la muestra de sangre de taln de todos los recin nacidos hospitalizados, previa autorizacin de la madre e indicacin mdica, del tercer al quinto da de vida y requisitar el 100% de las variables de la ficha de identificacin para ser enviada al laboratorio delegacional de deteccin de EMC. - Establecer una coordinacin entre los tres niveles de atencin para garantizar que el 100% de los casos probables sean referidos como urgencia mdica peditrica para su atencin inmediata con el mdico especialista. - El caso probable es una urgencia mdica peditrica y se le debe brindar atencin mdica especializada para iniciar tratamiento y seguimiento de los casos probables hasta su confirmacin o descarte de acuerdo a lo normado. - Los casos probables que se hayan descartado de estos padecimientos, que hubieran iniciado el tratamiento, se debe suspender de inmediato y emitir el alta mdica para su referencia a la unidad mdica de adscripcin. - Una vez efectuada la confirmacin e iniciado el tratamiento, el paciente se contrarreferir al mdico familiar quien en conjunto con el epidemilogo de la unidad de adscripcin realizarn el control y seguimiento clnico de los casos confirmados. El mdico tratante es responsable de: - Atender en forma prioritaria a los casos probables de EMC, brindar atencin mdica especializada, abrir expediente clnico/electrnico y apegado a la NOM informar los datos clnicos obtenidos a travs del interrogatorio y exploracin fsica. - Solicitar los estudios especficos para confirmar o descartar la EMC y los estudios complementarios necesarios para tomar decisiones teraputicas. - Confirmar o descartar la EMC apoyado en los estudios de confirmacin as como otorgar el tratamiento de todos los casos confirmados - Promover que el diagnstico y tratamiento inicial de los casos de enfermedades metablicas congnitas se realicen con oportunidad para evitar el retraso fsico o mental, asignacin incorrecta de sexo o la muerte. antes de que el recin nacido cumpla 30 das de edad. - Iniciar el tratamiento mdico especfico tan pronto como sea posible al confirmar el caso, o antes de confirmarlo si el paciente tiene antecedentes familiares o datos clnicos compatibles con la enfermedad. - Dar el seguimiento y evaluar a los casos confirmados como mnimo cada mes los primeros seis meses, cada dos meses el segundo semestre, cada tres a cuatro meses en el segundo ao de vida y cada seis meses a partir del tercero hasta los seis aos de vida. - Llevar a cabo el control clnico de casos confirmados y notificacin inmediata de los mismos a la unidad mdica de adscripcin para su seguimiento.

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- Enviar a todos los casos confirmados a estimulacin temprana para minimizar los efectos de la deficiencia intrauterina. - Evaluar el desarrollo psicomotor de todos los casos confirmados y detectar en forma temprana alteraciones del neurodesarrollo. - Solicitar las interconsultas pertinentes de acuerdo a las necesidades especficas de los pacientes. - Enviar a evaluacin psicomtrica a los casos confirmados mayores de 3 aos 10 meses y 16 das al servicio de psicologa para definir el coeficiente intelectual. - Notificar al epidemilogo de la unidad todo caso probable, confirmado o descartado de enfermedades metablicas congnitas y realizar la contrarreferencia al mdico familiar. - Suspender de inmediato los tratamientos que se hayan iniciado en los casos probables al descartar el caso con la prueba de confirmacin y emitir el alta mdica para su referencia a la unidad mdica de adscripcin. Casos especiales - Los recin nacidos gravemente enfermos en terapias neonatales deben recibir el beneficio del tamiz neonatal y se realizarlo del 3er al 5to da de vida. - Su mdico tratante debe considerar la posibilidad de falsos negativos en aquellos recin nacidos que no han sido alimentados al momento de la toma del tamiz, los transfundidos o los de muy bajo peso al nacer y podr solicitar un nuevo tamiz en estos casos. - El mdico tratante deber evaluar clnicamente al paciente con resultado positivo a fin de considerar si existe alguna condicin biolgica (sepsis, asfixia, estrs traumtico o quirrgico, inmadurez, insuficiencia heptica aguda) que explique un falso positivo y realizar las pruebas de confirmacin que le permita clasificar el caso confirmado o descartado.

1.11.3 Nivel Delegacional y Central


Coordinacin institucional entre los diferentes niveles. Apoyo para la capacitacin y actualizacin del personal mdico y paramdico. Supervisin y asesora tcnica. Adquisicin y distribucin de insumos y equipos. Evaluacin y seguimiento clnico de este componente. Normatividad, retroinformacin y propuestas para proyectos de investigacin clnica.

1.12 Capacitacin
El personal de salud que participa en esta atencin integral debe conocer los avances y estar actualizado en el componente de deteccin de enfermedades metablicas congnitas.

1.13 Educacin para la Salud


Las acciones de comunicacin educativa al personal de salud y a la poblacin derechohabiente tiene el propsito de alcanzar una deteccin neonatal por arriba del 95%. Se desarrollarn en unidades mdicas de los tres niveles que atienden a recin nacidos y a mujeres en edad reproductiva, durante la vigilancia prenatal y en el puerperio inmediato.

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1.13.1 Recomendaciones para los Padres


La experiencia ha demostrado que las actividades de comunicacin educativa relacionadas con el autocuidado de la salud, tienen gran impacto cuando la poblacin participa en el proceso de enseanza-aprendizaje de estas enfermedades a travs de sesiones educativas, de informacin personalizada, manejando un lenguaje sencillo y preciso que exprese la importancia de la deteccin y el manejo oportuno de estos padecimientos en sus hijos. Esta sensibilizacin se debe realizar con las madres que acuden a atencin prenatal en las Unidades de Medicina Familiar de adscripcin, durante su ingreso al hospital para atencin del parto y en el puerperio inmediato. Durante las sesiones informativas y educativas se debe sensibilizar y enfatizar la importancia de la deteccin de estas enfermedades entre el tercer y quinto da de vida en su Unidad de Medicina Familiar de adscripcin. : La informacin general de las enfermedades metablicas congnitas que deben conocer los padres es la siguiente: - El HC, PKU, GC y DB producen retraso mental. - La HAC produce deshidratacin, hipoglucemia y la muerte. - La GC produce dao heptico temprano y muerte. - Estas enfermedades no se curan, se controlan con el tratamiento medico y el paciente puede permanecer asintomtico con las medidas adecuadas. - El tratamiento es para toda la vida y solo se suspende por prescripcin mdica. - En caso de que no pueda administrarse por va oral, deber acudir a su medico ya que el medicamento deber administrarse por otras vas. - En la medida que el nio crece, la dosis de sus medicamentos o la dieta puede requerir modificaciones que su mdico indicar. - Para vigilar la respuesta al tratamiento, el nio necesitar realizarse exmenes especiales por lo que debe acudir a un control mdico en su unidad mdica de adscripcin. - Las vacunas se aplicarn igual que a cualquier otro nio. - No falte a sus citas.

1.13.2 Asesoramiento gentico


Es el proceso de ayudar a las personas a entender y adaptarse a las implicaciones mdicas, psicolgicas y familiares en relacin al papel que juega la herencia en las enfermedades metablicas congnitas, e integra: - La interpretacin de la historia mdica familiar para evaluar la posibilidad de que ocurra o recurra la enfermedad. - La educacin, manejo, prevencin, recursos, pruebas e investigacin sobre la herencia de la enfermedad. - El asesoramiento gentico para generar la toma de decisiones y la adaptacin al riesgo.

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Se ofrece apoyo psicolgico y asesoramiento gentico en diferentes momentos: Al momento de la certeza diagnstica. A los 4 meses despus de establecido el diagnstico. En la adolescencia. En la etapa reproductiva. Etapa preconcepcional Vigilancia prenatal En cada etapa el proceso se realiza en varias sesiones ya que es necesario para adecuar el contenido de la informacin proporcionada, de acuerdo al estado emocional de la familia. Necesita continuarse a lo largo de la vida del paciente afectado y los objetivos del asesoramiento gentico a largo plazo son el facilitar la comprensin de la enfermedad y promover sentimientos de control personal y destreza para manejar la situacin. - El tiempo que se toma la familia para asimilar y entender la informacin es variable y depende de los factores educativo y socioeconmico y cultural de la pareja, del momento en la etapa de duelo, de la fase adaptativa a la enfermedad y de la eficacia de los mecanismos psicolgicos que se utilizan. - El paciente con defectos hereditarios en el metabolismo y su familia necesitan un cuidado clnico especial que incluye el manejo de enfermedades agudas, la deteccin y manejo de complicaciones a largo plazo y la informacin acerca de la enfermedad y su forma de herencia. Es por ello que se requiere de un equipo multidisciplinario compuesto por genetistas, pediatras, nutrilogos y trabajadores sociales. - Dada la naturaleza hereditaria y el manejo a largo plazo de las enfermedades metablicas congnitas, la funcin del mdico genetista es participar en el manejo mdico del paciente y proporcionar apoyo y educacin continua al paciente y su familia con el fin de ayudarlos en su adaptacin al padecimiento, a comprender la enfermedad, a conocer la probabilidad de otro hijo afectado en la pareja o en la descendencia de otros miembros de la familia, las opciones reproductivas y la disponibilidad de pruebas de diagnstico prenatal. Pasos del asesoramiento gentico - El primer paso es la integracin de la historia familiar. Para ello es importante que los padres sepan si son consanguneos, si tienen algn pariente que ambos comparten y el grado de parentesco, el lugar de nacimiento de sus padres, si hay ms personas afectadas en otros miembros de las familias o en el lugar donde nacieron. Estas enfermedades metablicas congnitas tienen un patrn de herencia autosmica recesiva. Significa que su origen es hereditario y que una persona con la enfermedad tiene un par de genes que no funcionan de manera normal (no produce la enzima que se necesita para estar sano). Quiere decir que tanto el padre como la madre aportaron en su vulo y su espermatozoide una copia del gen afectado al momento de la fecundacin. Este gen afectado es ms frecuente en un familiar de los padres de la persona afectada que en otras personas de la poblacin general, por lo que es conveniente evitar los matrimonios entre personas de una misma familia. En el caso del hipotiroidismo existen muchos lugares en diferentes cromosomas, pero ninguno es un cromosoma sexual. Muchas veces la informacin se inicia con el paciente hospitalizado, de modo que sta se centra en el manejo inmediato del padecimiento. - En el siguiente paso se trata de comunicar la informacin sobre el modelo de herencia, la historia natural de la enfermedad, las posibles complicaciones y los cuidados que se necesitan para prevenir aquellas que lo son, as como los riesgos de recurrencia para el resto de los miembros de la familia. Esta puede ser programada 3 meses despus de la inicial.

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- En la siguiente sesin, el genetista explorar la comprensin de la informacin proporcionada en la consulta previa, la fase de duelo en que se encuentra la familia y su red de apoyo. Tambin se aclararn aquellas creencias y conceptos errneos en el conocimiento actual y se hablar sobre la factibilidad de las pruebas para identificar el estado de portador, la importancia de compartir la informacin con aquellos en riesgo de ser portadores y las opciones reproductivas de la pareja. Finalmente se escribe un resumen con la informacin general y los resultados de los estudios realizados, ste se proporciona a la familia orientndola para que ste pueda servir como recordatorio y gua para otros profesionales de la salud encargados de su atencin. - El Asesoramiento del paciente adolescente se inicia para ayudar a mejorar el apego al tratamiento, proporcionar guas para manejar un buen control metablico y hacer que el paciente tome a su cargo su propio manejo antes de la vida independiente. Se habla con l sobre el modelo de herencia, riesgo de recurrencia para sus hijos, el impacto de su padecimiento en la fertilidad y futuros embarazos as como de los mtodos anticonceptivos para evitar un embarazo no planeado. En aquellas mujeres en edad reproductiva se hace hincapi en un programa diettico preconcepcional para evitar teratognesis en el producto. La finalidad es lograr la transicin adecuada del paciente a la clnica del adulto. - La forma de herencia mas frecuente en las enfermedades metablicas congnitas es la autosmica recesiva (PKU, GC, HAC y DB) y se deber asesorar en el riesgo del 25 % en cada embarazo, los enfermos son los homocigotos, los padres por lo regular son heterocigotos portadores.

1.14. Recursos para realizar el tamiz neonatal


1.14.1 rea fsica
- Consultorios de Medicina Preventiva en las Unidades de Medicina Familiar. - Servicios de Neonatologa y Lactantes en hospitales de segundo y tercer nivel de atencin. - Laboratorios especializados para la deteccin de enfermedades metablicas congnitas que procesan las muestras en las delegaciones.

1.14.2 Materiales
Material para la toma de muestra. Formatos especficos. Equipos de reactivos y material de laboratorio para el procesamiento de las muestras. Equipo de cmputo y software. Insumos necesarios para la atencin

1.14.3 Humanos
De las unidades mdicas de primer, segundo y tercer nivel de atencin: - Mdico familiar. - Mdico no familiar. - Personal de enfermera. - Trabajadora social. - Asistentes mdicas. - Qumico - Auxiliar de laboratorio. - Personal administrativo.

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1.15. Evaluacin
La revisin y el anlisis permanente de la informacin recabada, permitir evaluar el impacto de cada una de las acciones realizadas por las diferentes reas que intervienen en esta atencin integral. Es conveniente que los tres niveles de atencin apoyen la vigilanc ia y seguimiento de los tiempos para el cumplimiento de cada indicador de evaluacin que a continuacin se describen.

Indicador
Cobertura de deteccin de EMC Oportunidad en la toma para EMC (3er y 5to da) Localizacin de casos probables antes de 3 das Casos probables ndice de positividad EMC

Frmula
Nmero de nios nacidos en el IMSS y detectados en UMF entre el 3er al 5to da de vida Total de nios nacidos en el IMSS Nmero de nios detectados entre el 3er al 5to da de vida Total de nios detectados en el periodo Nmero de nios con resultado positivo localizados antes de 3 das Total de nios detectados con resultado positivo en el periodo Nmero de nios con un resultado positivo de EMC Total de nios detectados de EMC en el periodo Nmero de nios con EMC Total de nios detectados de EMC en el periodo IVP Indicador de la variabilidad relativa entre los laboratorios IEP ndice de exactitud entre el valor central y el informado Nmero de nios con un resultado positivo a HC Total de nios detectados en el periodo Nmero de nios con diagnstico de HC Total de nios con resultado positivo a HC en el periodo Nmero de nios con un resultado positivo a PKU Total de nios detectados en el periodo Nmero de nios con diagnstico de PKU Total de nios con resultado positivo a PKU en el periodo Nmero de nios con un resultado positivo a HAC Total de nios detectados en el periodo Nmero de nios con diagnstico de HAC Total de nios con resultado positivo a HAC en el periodo Nmero de nios con un resultado positivo a DB Total de nios detectados en el periodo Nmero de nios con diagnstico de DB Total de nios con resultado positivo a DB en el periodo Nmero de nios con un resultado positivo a GT Total de nios detectados en el periodo Nmero de nios con diagnstico de GT Total de nios con resultado positivo a GT en el periodo X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100

Valor esperado
> 95%

X 100 X 100 X 100 X 100

> 95 % > 95 % > < 0.1 % < 0.1 % <101 = muy bien 100-200 = bien 201-250= regular >250 = deficiente < 1% < 33 % < 1% < 0.1 % < 1% < 0.1 % < 1% < 0.1 % < 1% < 0.1 %

Control de calidad de laboratorio

Casos probables de HC Casos confirmados de HC Casos probables de PKU Casos confirmados de PKU Casos probables de HAC Casos confirmados de HAC Casos probables de DB Casos confirmados de DB Casos probables de GT Casos confirmados de GT

29

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Indicador
Oportunidad de diagnstico de HC Oportunidad de diagnstico de PKU Oportunidad de diagnstico de HAC Oportunidad de diagnstico de DB Oportunidad de diagnstico de GT Oportunidad de tratamiento de HC Oportunidad de tratamiento de PKU Oportunidad de tratamiento de HAC Oportunidad de tratamiento de DB Oportunidad de tratamiento de GT

Frmula
Recin nacidos diagnosticados con HC < 30 das de vida Total de nios con un resultado positivo de HC en el periodo Recin nacidos diagnosticados con PKU < 30 das de vida Total de nios con un resultado positivo de PKU en el periodo Recin nacidos diagnosticados con HAC < 30 das de vida Total de nios con un resultado positivo de HAC en el periodo Recin nacidos diagnosticados con DB < 30 das de vida Total de nios con un resultado positivo de DB en el periodo Recin nacidos diagnosticados con GT < 30 das de vida Total de nios con un resultado positivo de GT en el periodo Recin nacidos con HC tratados < 30 das de vida Total de nios con un resultado positivo de HC en el periodo Recin nacidos con PKU tratados < 30 das de vida Total de nios con un resultado positivo de HC en el periodo Recin nacidos con HAC tratados < 30 das de vida Total de nios con un resultado positivo de HC en el periodo Recin nacidos con DB tratados < 30 das de vida Total de nios con un resultado positivo de HC en el periodo Recin nacidos con GT tratados < 30 das de vida Total de nios con un resultado positivo de GT en el periodo X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100 X 100

Valor esperado
100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 %

30

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1.16 ANEXOS
Anexo 1 Ficha de Identificacin de caso de enfermedad Metablica Congnita
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DIRECCION DE PRESTACIONES MDICAS UNIDAD DE SALUD PBLICA COORDINACIN DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD DIVISIN DE SALUD REPRODUCTIVA FICHA DE IDENTIFICACIN DEL RECIN NACIDO PARA LA DETECCIN DE ENFERMEDADES METABLICAS CONGNITAS Delegacin No. Folio de papel filtro I. DATOS DE LA MADRE Nombre de la Madre Domicilio
Calle Co lo nia o Lo calidad M unicipio Lugar de Nacimiento Dia Tiempo de gestaci n Semanas M es A o P ro ducto de la gesta No . Lo calidad Instituci n que atendi el parto IM SS Otra No . Exterio r No . Interio r C digo P o stal Telfo no Celular P eso al Nacimiento M asc Fem Indefinido Cul? Ho spital Gramo s

Nmero de afiliacin

UMF Adscripcin

Consultorio

Turno (M,V)

A pellido P aterno

A pellido M aterno

No mbre (s)

Telfo no de Do micilio

II. DATOS DEL NIO


Fecha de Nacimiento Sexo

III. TOMA DE MUESTRA Fecha:


Da M es A o

IV. RESULTADO
Fecha de Recepci n Da M es Lo te A o Resultado Fecha de Resultado Da M es A o Valo res de Referencia = < 10 m UI/ L ng/ml 1 7-OHP =>2,500 grs. nmo l/L

1ra Muestra

2a Muestra

TSH

= < 40.15 = < 100.00


mg/dl

< 55.0* < 137.0 *


umo l/L

No mbre de la perso na que to ma la muestra

1 7-OHP < 2,500 grs.

P he

= < 4.0
mg/dl

< 240.0 **
mmo l/L

Unidad M dica do nde se to ma la muestra

Galacto sa to tal B io tinidasa

= < 10

< 0.56 ***

C o n a c t iv ida d

Fecha de No tificaci n a la unidad mdica: Da * Facto r de co nversi n 0.73 M es A o

Fecha de Lo calizaci n del Caso P ro bable: ** Facto r de co nversi n 60.54 A o Da M es *** Facto r de co nversi n 0.056

31

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Anexo 2 Notificacin y Seguimiento de Caso de Enfermedad Metablica Congnita
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DIRECCION DE PRESTACIONES MDICAS UNIDAD DE SALUD PBLICA COORDINACIN DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD DIVISIN DE SALUD REPRODUCTIVA NOTIFICACIN Y SEGUIMIENTO DE CASO DE ENFERMEDADES METABLICAS CONGNITAS
Caso Nuevo Fecha
D a Mes Ao

Subsecuente Delegacin Del


Da M es Ao

EMC identificada al
Da M es Ao

Caso registrado en la semana epidemiolgica No.

UMF adsc

IDENTIFICACIN DEL CASO PROBABLE


Fecha 1er Tamiz
D a Mes Ao

Resultado 1er tamiz


(P ara HC un s lo tamiz ano rmal)
M aterno

Fecha 2do Tamiz


D a Mes Ao

Resultado 2do tamiz


(P ara HA C, P KU, DB y GC, 2 ano rmales)

Nombre del Paciente


Paterno Nombre

Sexo: Masc. Semanas de gestacin al nacer


Paterno M aterno

Fem.

Ind.

Peso al nacer: Nombre de la madre Estado Domicilio habitual

Institucin que atendi el parto Fecha de nacimiento


Nombre
D a Mes Ao

Municipio Delegacin Colonia


Calle Nmero

Afiliacin

II

SEGUIMIENTO EPIDEMIOLGICO
Unidad Mdica Hospitalaria que atendi

Fecha de Localizacin
Da M es Ao

Telfono Fecha de Primera atencin

Servicio

Da

M es

Ao

1. Pruebas de Confirmacin

Hipotiroidismo Congnito (HC)


Fecha
Da M es Ao

Hiperplasia Adrenal Congnita (HAC)


Fecha
Dia M es Ao

Fenilcetonuria (PKU)
Fecha
Da M es Ao

Perfil Tiroideo Valo res de referencia Resultados T3 Libre T3 Total T4 Libre T4 Total TSH Estudios com plem entarios Resultado s Fecha Gamagrama Serie sea
Da M es Ao

Radioinm unoanlisis (RIA) Valo res de referencia Resultados 17 OHP Cortisol Testosterona Estudios com plem entarios Resultado Fecha Resultado ss
Gaso metra Electro lito s Na K
Da M es Ao

Crom atografia de Lquidos (HPLC)


Resultado Valo r de referencia

Fenilalanina Tirosina Otros Estudios com plem entarios Resultado s Fecha EEG TAC IRM
Da M es Ao

A ndro stendio na

Deficiencia de Biotinidasa (DB)


Fecha
Da M es Ao

Galactosemia Clsica (GC)


Fecha
Da M es Ao

Resultado % de actividad

Actividad de Biotinidasa Cuantificacin Estudios com plem entarios Cromatografia de Gases (CGEM) Fecha
Da M es Ao

Radioinm unoensayo Resultados Galactosa Uridil Trasferasa (GALT) Galactosa 1 Fosfato (GAL1F) Estudios com plem entarios Fecha
Da M es Ao

cido metilcitrato cido hidroxipropinico cido lctico cido hidroxiisovalrico


Fecha Resultado s

Resultado s

Gasometra Electrolitos Amonio


Da M es Ao

Funcin Heptica Funcin Renal Ultrasonido Renal a- fetoprotena Evaluacin Oftalmolgica Presencia de cataratas

SI

No

2. Diagnstico final 3. Clasificacin final


M arque co n una X

Fecha
D a Mes Ao

HC C

HAC C

PKU C

DB C

GC C

Tipo o variedad: Fecha de inicio 4. Tratamiento


Da M es Ao

M edicamento

Do sis

III SEGUIMIENTO CLNICO-COGNITIVO


Crecimiento Fsico Norm al

Fecha Anorm al Norm al

Nom bre del m dico tratante Da M es Ao Telfono o RV: a) Desnutricin b) Obesidad c) Talla Baja Anorm al Folio Cert a) Retraso b) Regresin c) Alt especfica WIPSI WISC-R clasificacin Causa bsica

Desarrollo Psicomotor y edo. neurolgico Defuncin: Si No Fecha:

Resultado de evaluacin psicomtrica: puntaje total en obtenido

Observaciones: Epidemilogo

Director de la Unidad

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Anexo 3 Casos Probables de Enfermedades Metablicas Congnitas

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DIRECCION DE PRESTACIONES MEDICAS UNIDAD DE SALUD PUBLICA COORDINACION DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD DIVISIN DE SALUD REPRODUCTIVA LABORATORIO DELEGACIONAL DE ENFERMEDADES METABLICAS CONGNITAS CASOS PROBABLES IDENTIFICADOS DELEGACIN: Mes: Fecha de Emisin de Resultados Ao:

No.

Nombre de la Madre

Afiliacin

Unidad Mdica de Adscripcin

Fecha de Nacimiento

Resultado Primera Muestra

Resultado Segunda Muestra

CASO PROBABLE DE:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 La informacin de los casos probables identificados de la delegacin a su cargo, en el Laboratorio de deteccin de Enfermedades Metablicas Congnitas se debern enviar en el presente formato en forma mensual en los primeros 10 das de cada mes.

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Anexo 4 Informe mensual de cobertura y actividades de Enfermedades Metablicas Congnitas


INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DIRECCIN DE PRESTACIONES MDICAS UNIDAD DE SALUD PUBLICA COORDINACION DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD DIVISION DE SALUD REPRODUCTIVA INFORME MENSUAL DE COBERTURA Y ACTIVIDADES
DELEGACIN: MES: AO:

Concepto
DH RN en IMSS DH RN en IMSS con deteccin de EMC
DH

No.

Concepto
Muestras procesadas en el laboratorio: Casos probables de: Casos probables localizados antes de 3 das de: Casos sospechosos o probables no localizados o Baja de: Casos probables con diagnstico antes de 30 das de vida de: Casos probables de NO DH referidos a SS Casos confirmados de: Casos confirmados con diagnstico antes de 30 das vida de: Casos confirmados con tratamiento antes de 30 das de vida de:

HC

HAC

PKU

DB

GC

Total de EMC

0 0 0 0 0 0 0 0 0

DH RN con deteccin de EMC antes de 5 das de vida DH RN en otras instituciones y con deteccin de EMC en el IMSS DH RN en otras instituciones con deteccin de EMC en el IMSS antes de 5 das de vida NO DH RN en IMSS

NO DH

NO DH RN en IMSS con deteccin de EMC NO DH RN en IMSS con deteccin de EMC antes de 5 das de vida Nmero de segundas muestras enviadas al laboratorio (HAC,PKU,DB,GC) RN en el IMSS RN en el IMSS con deteccin de EMC Muestras de taln inadecuadas Muestras de EMC enviadas al laboratorio 0 0

INDICADORES DE EVALUACION

Indicador
Cobertura de deteccin de EMC en nios nacidos en el IMSS Oportunidad en la deteccin de EMC en nios nacidos en el IMSS Oportunidad en la deteccin de EMC en nios nacidos en otras Instituciones Porcentaje de muestra inadecuada de EMC Porcentaje de NO DH RN con deteccin de EMC Indice de Sospecha de EMC Indice de Sospecha de HC Indice de Sospecha de HAC Indice de Sospecha de PKU Indice de Sospecha de DB Indice de Sospecha de GC Localizacin de casos probables antes de 3 das Indice de Positividad de EMC Indice de confIrmacin EMC Indice de confirmacin HC Indice de confirmacin HAC
RN= Recin Nacidos EMC= Enfermedades Metablicas Congnitas PKU= Fenicetonuria DB= Deficiencia de Biotinidasa

Valor > 95% > 95 % > 95 % < 1%

% #DIV/0! Indice de confirmacin de PKU #DIV/0! Indice de confirmacin de DB #DIV/0! Indice de confirmacin de GC

Indicador

Valor > 80 % > 80 % > 80 % 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%

% #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0!

#DIV/0! Oportunidad del diagnstico en casos probables de EMC antes de 30 das de vida #DIV/0! Oportunidad del diagnstico en casos probables de HC antes de 30 das de vida

< 1% < 1% < 1% < 1% < 1% < 1% > 95 % < 1% > 80 % > 80 % > 80 %

#DIV/0! Oportunidad del diagnstico en casos probables de HAC antes de 30 das de vida #DIV/0! Oportunidad del diagnstico en casos probables de PKU antes de 30 das de vida #DIV/0! Oportunidad del diagnstico en casos probables de DB antes de 30 das de vida #DIV/0! Oportunidad del diagnstico en casos probables de GC antes de 30 das de vida #DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de EMC antes de 30 das de vida #DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de HC antes de 30 das de vida #DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de HAC antes de 30 das de vida #DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de PKU antes de 30 das de vida #DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de DB antes de 30 das de vida #DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de GC antes de 30 das de vida #DIV/0!
HC= Hipotiroidismo Congnito GC=Galactosemia Clsica HAC= Hiperplasia Adrenal Congnita

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Anexo 5 Ficha de envo de Muestra al Centro de Referencia Nacional para el Diagnstico y Control de Hiperplasia Adrenal Congnita
IN S T IT UT O M E X IC A N O D E L S E G UR O S O C IA L D IR E C C IO N D E P R E S T A C IO N E S M D IC A S UN ID A D D E S A LUD P B LIC A C O O R D IN A C I N D E P R O G R A M A S IN T E G R A D O S D E S A LUD F IC H A D E E N V O D E M UE S T R A A L C E N T R O D E R E F E R E N C IA N A C IO N A L P A R A E L D IA G N S T IC O Y C O N T R O L D E H IP E R P LA S IA A D R E N A L C O N G N IT A

Fecha de envo de la muestra:


Da M es Ao

No. folio de la muestra:

Delegacin U. mdica de referencia I. DATOS DEL RECIEN NACIDO O NIO Nombre:


A pellido paterno

Nmero de afiliacin

Consultorio

Turno (M,V)

A pellido materno

No mbre (s)

Fecha de nacimiento: Tiempo de gestacin II. DATOS DE LA MADRE Nombre de la Madre

Edad
Semanas

Sexo: Masc. g. 17OHP por tamiz

Fem.

Ind. ng/ml

Peso al nacimiento

A pellido P aterno

A pellido M aterno
No. Exterior M unicipio Telfono de Domicilio

No mbre (s)
No. Interior Cdigo Postal Telfono Celular

Domicilio
Calle Colonia o Localidad

III. MUESTRA Prueba de confirmacin Prueba de control Fecha toma de muestra


Da M es Ao

IV. RESULTADOS 17-OHP Cortisol Testosterna VI. Cuadro clnico:


Pr imer as d o s semanas d e vid a

Valores de referencia

V. DATOS MDICOS Diagnstico presuntivo: Vmito Diarrea Deshidratacin Sin signos y sntomas
SI

A l mes d e vid a o ms ( examen d e co nt r o l)

NO

SI

NO

Tratamiento actual:

Crecimiento testicular Presencia de vello pbico Crecimiento mamario Presencia de vello axilar Hiperpigmentacin axilar Sin signos y sntomas

VI. DATOS DEL MEDICO RESPONSABLE Nombre del mdico:


Apellido Paterno Apellido M aterno Nombre (s)

Matrcula: Firma del mdico responsable:

Telfono de la Unidad:

Correo:

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Atencin Integral de Hipotiroidismo Congnito


Introduccin
El hipotiroidismo congnito se debe a la ausencia completa o parcial de la glndula tiroides,o a la alteracin en la funcin, sntesis y metabolismo de las hormonas tiroideas. Es una de las enfermedades congnitas ms frecuente del periodo neonatal y representa la primer causa de retraso mental prevenible.

2.1 Concepto
Es una enfermedad que resulta de la produccin deficiente de hormonas tiroideas, cuya funcin principal al nacimiento y en los primeros aos de vida es favorecer el crecimiento y desarrollo, especialmente en la diferenciacin del Sistema Nervioso Central. El tamiz neonatal para hipotiroidismo congnito consiste en la medicin de hormona estimulante de tiroides (TSH) en sangre de taln entre el tercer y quinto da de vida.

2.2 Clasificacin
Existen diversos tipos de hipotiroidismo congnito: 2.2.1. Hipotiroidismo primario 2.2.2. Hipotiroidismo transitorio 2.2.3. Hipotiroidismo compensado 2.2.4. Hipotiroidismo primario de inicio tardo 2.2.5. Sndrome del enfermo eutiroideo

2.2.1 Hipotiroidismo Primario Diagnstico


- En casi todos los recin nacidos con hipotiroidismo primario, la concentracin elevada de la TSH es identificada durante la deteccin neonatal. Se caracteriza porque los niveles de TSH pueden variar de moderados (20-50 UI/ml) a muy elevados (>50 UI/ml). - La accin inmediata es importante en el nio que presenta en la deteccin neonatal un valor de TSH mayor igual a 50 UI/ml ya que nos indica una probable agenesia tiroidea y por lo tanto existe mayor riesgo de dao neurolgico, por lo que el paciente debe iniciar el tratamiento de inmediato. - La mayora de estos pacientes presentan una descompensacin progresiva de la funcin tiroidea manifestada por una cada de los niveles de T4 y mayor elevacin de la TSH durante las primeras semanas de vida. Por lo tanto, todos los pacientes que en las pruebas confirmatorias cursen con T4 baja y TSH elevada deben iniciar tratamiento.

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- Es necesario indicar radiografa de rodilla para vigilar la maduracin sea. Al nacimiento se tienen los ncleos de osificacin en rodilla, pero si no existen se le llama rodilla vaca y esto apoya la sospecha de agenesia tiroidea. - Se debe establecer el diagnstico anatmico mediante la gamagrafa tiroidea.

Tratamiento
Los objetivos son: - Restablecer y mantener los niveles de hormonas tiroideas para mantener el desarrollo neurolgico y psicomotor y el crecimiento fsico normal. - Alcanzar niveles sricos de T4 en la parte superio - Ajustar la dosis de levotiroxina de acuerdo al crecimiento del nio y mantener la T4, la T4 libre y la TSH sricas dentro del rango normal. Evitando la sobredosis.

Generalidades
- El tratamiento de eleccin es la levotiroxina (T4). - Se debe establecer continuidad en el tratamiento, una vez iniciado no debe interrumpirse, ya que es de por vida. En caso de prematuros y recin nacidos cuya condicin clnica sea grave, se puede posponer el tratamiento siempre que se realicen pruebas tiroideas con una frecuencia mnima de cada 2 semanas. - La dosis tiene que ser administrada diariamente, de preferencia por la maana para asegurar su correcta absorcin intestinal y no debe mezclarse con la leche. - Capacitar a los padres sobre la forma adecuada de dosificacin, especialmente si tiene que fraccionar la tableta. Actualmente la nica presentacin de levotiroxina disponible en el IMSS e siempre ser necesario fraccionar la tableta para los recin nacidos lactantes. - Prevenir la sobredosificacin es tan importante como lograr una adecuada terapia sustitutiva tiroidea. - Si a un nio, no se le puede establecer un diagnstico concluyente de hipotiroidismo congnito, queda como transitorio y se considerara caso confirmado y deber recibir tratamiento con hormonas tiroideas durante los primeros 3 aos de vida, despus de los cuales el tratamiento puede ser suspendido sin riesgo de dao neurolgico y el paciente deber ser revalorado peridicamente. - No est indicada la triyodotironina (T3), a pesar de ser la hormona metablicamente ms activa, porque la mayor parte del cerebro obtiene su T3 por conversin de la T4 circulante dentro de la propia neurona.

Tratamiento del recin nacido a trmino


alcanzar niveles de T4 satisfactorios en un lapso de 1 a 2 semanas, lo que minimiza la exposicin del cerebro neonatal al hipotiroidismo. - La meta del tratamiento es mantener los niveles sricos de T4 en la mitad superior de los valores normales, aproximadamente entre 10 - Los niveles de TSH pueden permanecer elevados hasta por un ao debido a inmadurez del sistema de retroalimentacin negativa hipotlamo hipofisiaria. En estas condiciones, si los niveles de T4 o T4 libre son adecuados, la recomendacin es mantener los niveles de TSH debajo de 20 - En los siguientes meses y a medida que el nio crece, la dosis de T4 debe ajustarse.

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- Las dosis recomendadas internacionalmente son: Edad Dosis inicial 0 a 3 meses 3 a 6 meses 6 a 12 meses 1 a 3 aos 3 a 10 aos Levotiroxina 10 a 15 8 a 12 7 a 13 6a8 4a6 3a5

Seguimiento y vigilancia del tratamiento


Para realizar el monitoreo de hormonas tiroideas en lactantes, las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatra son: Edad Al iniciar el tratamiento Primer ao Segundo ao Posteriormente Meta: Frecuencia 2 a 4 semanas despus Cada 1 a 2 meses Cada 2 a 3 meses 1 a 2 veces al ao hasta que se complete el crecimiento y la pubertad

T4T o libre.

Vigilancia clnica
- Para obtener una adherencia al tratamiento, es prioritario brindar una informacin veraz y lograr una adecuada comprensin de los padres acerca de la trascendencia del tratamiento y de la necesidad de terapia sustitutiva requerida para el resto de la vida del nio y del beneficio de evitar el retraso mental. - Advertir a los padres sobre los datos de sobredosificacin como son irritabilidad, taquicardia, diarrea, hipertermia y diaforesis. - El nio debe permanecer bajo la vigilancia del pediatra o del endocrinlogo pediatra durante los primeros 6 aos de vida en que ocurre el 85% del desarrollo del Sistema Nervioso Central. - La vigilancia del desarrollo psicomotor es prioritaria. Es recomendable indicar a todos los pacientes estimulacin psicomotriz para minimizar los efectos de la deficiencia intrauterina, cuando menos los primeros seis meses o cuando se requiera por un mayor tiempo. - La evaluacin del desarrollo mental se recomienda realizarla por un psiclogo mediante la aplicacin de pruebas psicomtricas.

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Control radiolgico
Al diagnstico, se debe solicitar radiografa de rodilla; despus de los 6 meses, slo es suficiente con el estudio de la mano izquierda (carpo).

2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio


- Los nios con hipotiroidismo transitorio tienen niveles sricos bajos de T4 y elevados de TSH en la prueba de confirmacin inicial, los cuales se normalizan posteriormente. - Si los estudios complementarios (perfil tiroideo o gamagrama) en un nio con hipotiroidismo transitorio identifican una ectopia tiroidea o un error en la sntesis de T4, el hipotiroidismo se considera permanente. - Cuando a un lactante mayor de seis meses se le disminuye por un plazo breve (2-3 semanas) la dosis de levotiroxina y ocurre una elevacin secundaria de TSH por arriba 20 UI/ml se le considera como hipotiroidismo permanente.

2.2.2.1 Hipotiroidismo Transitorio del Recin Nacido a Trmino Causas


- Deficiencia de yodo en el perodo neonatal. - Paso de anticuerpos antitiroideos maternos. Esta condicin puede observarse en bebs de madres con tiroiditis Infoctica crnica pero tambin puede ocurrir en madres con historia pasada de Enfermedad de Graves. - Utilizacin de medicamentos yodados tpicos en la madre (povidona yodada, como antisptico vaginal) tambin puede ocurrir si se aplican antispticos yodados sobre la piel del beb.

Tratamiento
- En los casos en los que no est claro si el trastorno es permanente, se recomienda administrar tratamiento

tiroideo hasta los 3 aos de edad, el nio deber ser revalorado para establecer el diagnostico definitivo.

2.2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio del Recin Nacido Prematuro Causas


- Inmadurez del eje hipotlamo hipfisis tiroides. - Menor sensibilidad del mecanismo de retroalimentacin por inmadurez del eje con una mayor liberacin de TSH. - Utilizacin perifrica acelerada de hormonas tiroideas como parte de la respuesta metablica en el estrs (sndrome del enfermo eutiroideo).

Diagnstico
La situacin funcional del recin nacido pretrmino puede ser muy variable. - Pueden ocurrir situaciones de hipotiroxinemia transitoria (T4 baja) con TSH normal en las pruebas confirmatorias hasta en el 50% de los prematuros menores de treinta semanas de edad gestacional. - La elevacin de la TSH en el tamiz neonatal se correlaciona inversamente con el peso al nacer. En la vigilancia posterior las concentraciones de TSH regresan a lo normal en la mayora de los casos.

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Tratamiento
- El tratamiento de la deficiencia transitoria en bebs prematuros an es motivo de controversia y hasta el momento no se ha demostrado que determine diferencias significativas en supervivencia o desarrollo psiconeurolgico, pero el criterio internacional es que el nio debe recibir tratamiento. - En el caso de hipotiroidismo permanente el tratamiento con hormonas tiroideas debe continuarse toda la vida. - El prematuro es ms sensible a la sobredosificacin, ya que las manifestaciones clnicas son ms notorias y la ganancia de peso se afecta rpidamente.

2.2.3 Hipotiroidismo Compensado


El trmino hipotiroidismo compensado hipotiroidismo subclnico, se reserva a los pacientes que en las pruebas confirmatorias tienen niveles elevados de TSH pero con T3 y T4 normales.

Causas
Este cuadro puede observarse en los casos de tiroides ectpica, en que la glndula habitualmente es hipoplsica y no cubre todos los requerimientos del organismo, por lo que se activa el mecanismo de retroalimentacin negativa y se elevan los niveles de TSH.

Diagnstico
- Estos pacientes evolucionan clnicamente asintomticos mientras sus niveles de T4 permanezcan en lmites normales. - La TSH puede persistir elevada por un perodo indefinido y mantener una funcin tiroidea normal, o bien tales pacientes pueden descompensarse al aumentar los requerimientos por la edad, y desarrollar el cuadro clnico y bioqumico tpico del hipotiroidismo. - Es imposible predecir el curso que un paciente pueda seguir y por tanto cualquier nio en quien la TSH persista elevada despus de repetir las pruebas tiroideas dos semanas despus, debe reevaluarse y recibir tratamiento, para ajustar la dosis y evitar un estado hipometablico.

2.2.4 Hipotiroidismo Primario de Inicio Tardo


Se caracteriza por tener un tamiz neonatal normal con disminucin paulatina de la funcin tiroidea y presentacin de sntomas clnicos en los siguientes meses de la vida. En nios con sndrome de Down, la prevalencia es 28 veces superior a la de la poblacin general, por lo que en ellos se recomienda revalorar la funcin dentro de los seis primeros meses de vida.

Causas
La etiologa se desconoce pero se ha postulado un retraso en la respuesta de elevacin de TSH.

Diagnstico
La elevacin de la TSH ocurre semanas o meses despus de la disminucin de la T4.

Tratamiento
El mismo que para el hipotiroidismo permanente.

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2.2.5 Sndrome del Enfermo Eutiroideo


Se caracteriza por disminucin de la actividad tiroidea como parte de la respuesta metablica de adaptacin al estrs. Representa un fenmeno transitorio de ahorro de energa.

Causas
- Este sndrome es frecuente en prematuros y en nios a trmino que nacieron mediante distocia o con patologas agregadas. - Desde hace ms de 30 aos se sabe que los niveles circulantes de hormonas tiroideas descienden durante cualquier enfermedad intercurrente incluyendo la desnutricin. - Mientras ms grave la enfermedad intercurrente (sepsis, hipoxia, trauma) ms bajos los niveles de T3 y T4. - Tambin el ayuno, y ms especficamente la deprivacin de carbohidratos inhibe rpidamente la transformacin perifrica de T4 a T3. El resultado es una disminucin en el metabolismo basal.

Diagnstico
Habitualmente se caracteriza por concentraciones de T3 y T4 debajo de lo normal, con niveles de TSH normales o bajos.

Tratamiento
La razn del inters en este sndrome, es que no requieren tratamiento tiroideo, ya que la condicin es transitoria y los niveles hormonales se normalizarn al resolverse la enfermedad intercurrente.

2.3 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atencin


2.3.1 Primer Nivel de Atencin
Mdico Familiar, Mdico No Familiar (Epidemilogo) y Otro Personal de Salud: Adems de lo referido en el captulo de deteccin seguimiento y control, las actividades a realizar son: - Los hijos de madre hipertiroidea que recibi metimazol pueden presentar hipotiroidismo transitorio por lo que requieren de mayor vigilancia y repetir tamiz en 2 semanas. - Realizar la vigilancia y seguimiento clnico del paciente preescolar y escolar antes de los 6 meses cuando disminuya la velocidad de crecimiento a menos de 3 cm por semestre (velocidad normal 0.5 cm/mes). Parmetros de Crecimiento Normal
Edad 1 a 4 meses 4 a 8 meses 9 a 12 meses 1 ao 2 a 3 aos 4 a 9 aos 10 a 12 aos La duracin promedio de la pubertad es de 6 aos Ganancia Estatural 3 cm por mes 2 cm por mes 1 cm por mes 20-25 cm (ganancia Total) 10-15 cm por ao 6 cm por ao (0.5 cm por mes) Mujer: acelera la velocidad de crecimiento un ao antes de la menarquia Hombre: acelera la velocidad de crecimiento dos aos despus de aparecer el primer signo de la pubertad Ganancia puberal total Mujer: 14 a 16 cm Hombre: 20 a 25 cm

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- Ante un resultado positivo de tamiz neonatal se debe proceder segn el siguiente algoritmo:

Tamiz Neonatal
Hipotiroidimo (3er al 5to da)

TSH < UI/ml Prueba negativa

TSH >10 UI/ml Caso probable


Localizacin del paciente envi a segundo nivel de atencin Perfil tiroideo

Control de nio sano

Caso descartado TSH y T4 normales

Caso confirmado TSH elevado y T4baja

Tratamiento con levotiroxina

Vigilancia del crecimiento y desarrollo y ajuste de levotiroxina con base a controles de hormonas tiroideas

2.3.2 Segundo y Tercer Nivel de Atencin


(Epidemilogos, Pediatra o Endocrinlogo-Pediatra y Personal de Salud) Adems de lo referido en el captulo de deteccin, seguimiento y control, otras actividades que se deben realizar: Si llega a consulta un recin nacido o lactante derivado por un tamiz neonatal positivo, o que no le fue practicado el tamiz neonatal y presenta datos clnicos sugestivos de hipotiroidismo congnito debe: - Solicitar al laboratorio la toma de muestra srica para hormonas tiroideas. tableta) en espera del resultado confirmatorio. En nios con hipotiroidismo congnito comprobado: 1. Ajustar dosis de levotiroxina para mantener niveles

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2. Realizar valoracin peditrica con registro de peso, talla, permetro ceflico y del neurodesarrollo con la siguiente frecuencia:

Edad
0 - 6 meses 6 - 12 meses 1 - 3 aos 3 - 6 aos

Frecuencia
Mensual Bimensual Trimestral Cuatrimestral

3. Efectuar el control con pruebas de funcin tiroideas con la siguiente frecuencia:

Pruebas de funcin tiroidea


Para corroborar los niveles de T4 se encuentran por En el primer ao En el segundo ao Del tercer ao en adelante

Frecuencia
Al mes de iniciado el tratamiento Cada 1 a 2 meses 2 a3 meses Cada 6 meses

Con ms frecuencia si el paciente: - Desacelera su velocidad de crecimiento (probablemente requiere aumento de dosis). - Presenta datos de sobredosificacin crnica. 4. Estimulacin psicomotriz desde el diagnstico. 5. Referir para evaluacin a medicina fsica y rehabilitacin y a psicologa. 6. A medida que el nio crece la dosis de levotiroxina requerir de ajuste peridico, determinado por la velocidad de crecimiento y el resultado de las pruebas tiroideas. No esperar a que un nio presente datos clnicos de mixedema, constipacin, etc., para hacer un ajuste de dosis.

Debe incrementarse la dosis cuando

La velocidad de crecimiento de los ltimos 4 meses es inferior a 1 cm por mes en los primeros dos aos de vida o inferior a 0.5 cm despus de esa edad Los niveles de TSH se elevaron por arriba de lo normal.

Debe disminuirse la dosis cuando


Se presentan datos de sobredosificacin crnica (como irritabilidad, prdida de peso, taquicardia, cuadros diarreicos frecuentes, crecimiento ms rpido del normal, aceleracin de la edad sea) Los niveles de T4 estn arriba de 12 g/dl

7. Solicitar edad sea (radiografa de mano/carpo) una vez al ao o antes si se sospecha sobredosificacin.

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2.3.3 Nivel Delegacional y Central


Revisar lo referido en el captulo de deteccin, seguimiento y control.

2.4 Educacin Para la Salud


2.4.1 Recomendaciones para los padres
Adems de lo referido en el captulo de deteccin, seguimiento y c ontrol: - El tratamiento con hormonas tiroideas (levotiroxina) evita el dao mental. - La levotiroxina debe administrarse incluso si el nio est enfermo (gripe, faringitis, diarrea, etc.). - La dosis indicada de levotiroxina debe administrarse molida en una cucharita y mezclada con un poco de agua. NO ADMINISTRARLA en el bibern o mezclada con leche, se puede dar un poco de agua despus de su ingestin. - La hora ideal para darle la pastilla al nio es por la maana (entre 7 y 8 horas.), antes de amamantarlo o alimentarlo con frmula lctea. - A medida que el nio crece la dosis de levotiroxina ir aumentando, su mdico le indicar los ajustes del tratamiento. - Para vigilar el tratamiento y control del padecimiento, el nio necesitar exmenes de sangre (pruebas tiroideas). - La estimulacin psicomotriz mejora el desarrollo neurolgico de su nio. - Cumplir con las citas programadas en su Cartilla Nacional de Salud. Comunique a su mdico si su nio presenta los siguientes datos como:
Irritabilidad Sudoracin excesiva al comer o dormir No dormir bien o sueo muy ligero Diarrea frecuente No sube de peso Estreimiento Intolerancia al fro Fatigabilidad Piel seca Hipotermia

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2.5 Bibliografa para Hipotiroidismo Congnito


1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Alemzadeh R, Friedman C, Lifschitz F. Is there compensated hypothyroidism in infancy. Pediatrics 1992;90:207-211 American Academy of Pediatrics. Recommended guidelines. Pediatric 1993;91:1203-9 Asami T, Sasagawa F, Kyo S, Asami K, Uchiyama M. Incidence of febrile convulsions in children with congenital hypothyroidism. Acta Paediatr 1998;87:623-626 Casado FE, Bueno LG, Reverte BF, Hipotirodismo congnito. En: Pombo-Arias M. Tratado de Endocrinologa Peditrica. 2a Edicin.1996:535-551 Chelisky G, Davis I D, Kliegman RM. Neonatal hyponatremia associated with congenital hypothyroidism. Clin Pediatr 1997;36:177-180 Dmaso OB, San Pedro SC, Figueroa DR. Examen de tamiz neonatal para el diagnstico de hipotiroidismo congnito. Bol Med Hosp. Infant Mex 1995;52:244-248 Kok JH, Van Wassener AC, de Vijlder JJM. Thyroxin administration to infants < 30 week in relation to mortal ty and morbility. Pediatr Res 1995;37: suppl; 218a Fisher AD. Disorder of the thyroid in the newborn and infant. In: Kaplan A. S. Pediatric Endocrinology. W.B. Saunders Company, Philadelphia Pennsylvania. 1996:50-70 Fisher D A. Effectiveness of newborn screening programs for congenital hypothyroidism: prevalence of missed cases. Pediatr Clin North Am 1987;34:881

10. Frank JE, Faix JE, Hermos RJ, Klein RZ. Thyroid function in very low birth weight infants: Effects on neonatal hypothyroid screening. Pediatrics1996;128:549-54 11. Gagne N, Parma J, Deal C, Vassart C, Van Vliet G. Apparent congenital athyreosis contrasting with normal plasma in the thyroglobulin levis and associated with inactivating mutations in the thyrotropin receptor gene: are a athyreosis and ectopic thyroid distinct entities? J Clin Endocrino! Metab 1998;83:1771-1775 12. Guell R, Alvarez MA, Robaina R, Fernndez-Yero JR. Neonatal thyroid screening: The Cuban programme. 1998. 13. Guthrie R, Susi A. A simple Phenylalanine method for detecting Phenyiketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963;32:338-343 14. Scmidth BJ, Diamen AJ, Loghin. Grosso NS, editores. Current trends in infant screening. Amsterdam: Excerpta Medical. 1989:129

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Atencin Integral de Hiperplasia Adrenal Congnita (Deficiencia de 21 Hidroxilasa)


Introduccin
La Hiperplasia Adrenal Congnita es un conjunto de padecimientos autosmicos recesivos originados por la deficiencia de alguna de las enzimas necesarias para la biosntesis del cortisol en la glndula adrenal. En la actualidad se conocen 5 tipos de Hiperplasia Adrenal Congnita (HAC) dependiendo de la enzima afectada, pero el 95% de los casos corresponden a deficiencia de 21 hidroxilasa: 1. Deficiencia de 21 hidroxilasa. 2. Deficiencia de 11 beta hidroxilasa. 3. Deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa. 4. Deficiencia de 17 hidroxilasa. 5. Deficiencia de 20 - 22 desmolasa (Deficiencia de STAR). Se considera que en Mxico este padecimiento, en particular la deficiencia de 21 hidroxilasa, ocurre en 1 de cada 12,000 nacidos vivos y que es la principal causa de ambigedad de genitales en el recin nacido del sexo femenino y de un elevado ndice de mortalidad del recin nacido del sexo masculino por falta de oportunidad en el diagnstico y en el tratamiento.

3.1Concepto
Es una enfermedad que resulta de la deficiencia congnita de la enzima 21 hidroxilasa, necesaria para la sntesis de glucocorticoides (cortisol) en todos los casos y mineralocorticoides (aldosterona) en ms del 70 % de ellos. La deficiencia de cortisol estimula la sobreproduccin hipofisiaria de la hormona adrenocorticotrpica (ACTH) por mecanismo de retroalimentacin ue estimula e hiperplasia la corteza adrenal. El sobre estmulo de ACTH incrementa la produccin de los esteroides de las vas metablicas sin defecto enzimtico (andrgenos) e incrementa la produccin de 17 alfa hidroxiprogesterona, precursor previo al bloqueo de la enzima.

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3.2 Clasificacin
3.2.1 Forma Clsica 3.2.1.1 Variedad perdedora de sal
La enzima 21 hidroxilasa es imprescindible para la sntesis de cortisol, por lo que la deficiencia de este glucocorticoide estimula la produccin de hormona liberadora de corticotropina (CRH) a nivel hipotalmico y de ACTH en adenohipfisis a travs de un mecanismo de retroalimentacin negativa. Si la actividad enzimtica es menor del 1% de lo normal, la sntesis de mineralocorticoide tambin se ve afectada. De stos, el ms importante es la aldosterona, esta acta en el rin, a nivel del tbulo contorneado distal, favoreciendo la retencin de sodio y agua y eliminando potasio as como regulando la reabsorcin de bicarbonato. La sobreestimulacin de la corteza adrenal lleva a un incremento en la sntesis de andrgenos adrenales, ya que al no requerir la enzima 21 hidroxilasa, sta es la nica va de la esteroidognesis adrenal que no se ve afectada (figura 1). Por lo tanto, los recin nacidos afectados con HAC por la forma clsica de deficiencia de 21 hidroxilasa variedad perdedora de sal presentan un incremento en la produccin de andrgenos de origen adrenal, deficiencia de cortisol y de aldosterona. La falta de oportunidad en el diagnstico y tratamiento puede ocasionar crisis adrenal, considerada como la causa principal de muerte por este padecimiento.

3.2.1.2 Variedad virilizante simple


La deficiencia enzimtica, al igual que la variedad perdedora de sal, se presenta desde la etapa intrauterina. En este caso existe actividad parcial en la enzima 21 hidroxilasa que permite la sntesis de mineralocorticoides, suficiente para no traducir una forma perdedora de sal. Por lo tanto, las manifestaciones de hipocortisolismo son menos severas y no presentan datos de deficiencia de aldosterona, aunque al igual que la variedad perdedora de sal, se presenta hiperandrogenismo que en el sujeto femenino ocasiona ambigedad genital.

3.2.2 Forma Tarda


La deficiencia enzimtica se hace evidente hasta la etapa postnatal, por lo que hombres y mujeres afectados son asintomticos al nacimiento. La deficiencia parcial de la enzima 21 hidroxilasa permite una sntesis de cortisol y aldosterona normal gracias al sobreestmulo de la hormona ACTH, pero se presenta virilizacin postnatal.

3.2.3 Forma Crptica


Es asintomtica, es decir sin virilizacin ni prdida salina y presenta elevacin de andrgenos solo con estmulo supra fisiolgico de ACTH.

3.3 Diagnstico Clnico


3.3.1 Forma Clsica Variedad Perdedora de Sal
Se presenta deficiencia en la sntesis de cortisol y de aldosterona: - El hipocortisolismo puede traducirse en hipoglucemia, hipotensin, diarrea, vmito e incremento en la susceptibilidad a infecciones. - La deficiencia mineralocorticoide o hipoaldosteronismo da la caracterstica de forma perdedora de sal, manifiesta entre la primera y segunda semana de vida en la mayora de los casos con deshidratacin, falla en el crecimiento, hiponatremia, hiperkalemia y acidosis metablica.

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Esta es la variedad con la deficiencia ms severa en la actividad de la enzima 21 hidroxilasa y por tanto, de la produccin glucocorticoide y mineralocorticoide, el diagnstico inoportuno puede llevar a una crisis adrenal que pone en peligro la vida del recin nacido.

Figura 1. Esteroidognesis adrenal. En los casos de deficiencia de 21 hidroxilasa variedad perdedora de sal, la lnea continua seala la funcin adrenal que se encuentra conservada y sobreestimulada por la hormona adrenocorticotrpica elevada por retroalimentacin negativa a nivel hipotlamo hipofisaria secundario a niveles bajos de cortisol (lnea punteada). El resultado es una sobreproduccin de precursores andrognicos. En caso de variedades no perdedoras de sal, la produccin de aldosterona se conserva.

La deficiencia de 21 hidroxilasa se presenta desde el primer trimestre de vida intrauterina, cuando se lleva a cabo la diferenciacin sexual normal. En caso de que el producto afectado sea de sexo femenino, el hiperandrogenismo a nivel genital puede ocasionar desde clitoromegalia en diferentes grados con o sin escrotalizacin de labios mayores hasta una apariencia prcticamente indistinguible de los genitales de un sujeto masculino. Si el sujeto afectado es de sexo masculino, la diferenciacin genital se presenta normalmente, aunque el hiperandrogenismo puede condicionar cierto grado de macrogenitosomia. En recin nacidos de ambos sexos, el incremento en los niveles de ACTH por la deficiencia en el cortisol, estimula los receptores a nivel de piel y explica la hiperpigmentacin, presente en la mayora de los casos, ms evidente a nivel genital y pezones.

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3.3.2 Forma Virilizante Simple


En este caso, existe actividad parcial en la enzima 21 hidroxilasa que permite la sntesis de cortisol y mineralocorticoides, suficiente para no traducir datos de hipocortisolismo o prdida de sal. La diferenciacin genital externa puede verse afectada en igual forma que la variedad perdedora de sal. En ausencia de otros datos clnicos, casos extremos de virilizacin de sujetos del sexo femenino pueden llevar a una asignacin sexual errnea. De persistir, el hiperandrogenismo puede producir mayores datos de virilizacin en la mujer o franca pubertad precoz en el varn afectado, con deterioro en el pronstico de talla final adulta.

3.3.3 Forma Tarda


La deficiencia enzimtica es parcial, suficiente para que la va glucocorticoide y mineralocorticoide no se vean afectadas en la etapa intrauterina y los primeros aos de vida. Cursa con virilizacin postnatal, habitualmente despus de los 6 aos de edad o en la adolescencia y no presenta prdida salina. Los varones afectados antes de los 9 aos de edad presentan pubertad precoz perifrica. Posteriormente puede manifestarse por acn severo o alteraciones en la fertilidad. En las mujeres, se observan diferentes grados de virilizacin (acn, hirsutismo, clitoromegalia, cambios de voz) y alteraciones menstruales

3.3.4 Forma Crptica


Es asintomtica, es decir sin virilizacin ni prdida salina y presenta elevacin anormal de 17-OHP4 y testosterona solo con estimulo suprafisiolgico (prueba farmacolgica de estimulacin con ACTH).

Hiperplasia adrenal congnita por deficiencia de 21 hidroxilasa


Tipos Datos clnicos al diagnstico Varn: genitales normales Mujer: genitales ambiguos. En ambos, hiperpigmentacin, deshidratacin, hipotensin, hipoglucemia, diarrea y vmito Varn: genitales normales Mujer: genitales ambiguos Varn: pubertad precoz, acn. Mujer: acn, hirsutismo, clitoromegalia, alteraciones menstruales Edad de inicio de manifestaciones clnicas Alteraciones bioqumicas Na+ K+ Acidosis metablica Cortisol normal o bajo 17OHP4 elevada Testosterona elevada Cortisol normal 17-OHP4 elevada, Testosterona elevada Tratamiento

Forma clsica variedad: Perdedora de sal

Las alteraciones genitales al nacimiento La prdida de sal evidente entre la 1 y 2 semana de vida o antes en caso de exponerse a estrs

Cortisol o su equivalente + Fludrocortisona. Alteraciones hidroelectrolticas severas requieren correccin parenteral

Forma clsica variedad: No perdedora de sal o virilizante simple Forma clsica variedad Tarda

Al nacimiento.

Cortisol o su equivalente

Despus del nacimiento generalmente a partir de la etapa escolar

Cortisol o su equivalente

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3.4 Diagnstico de Laboratorio


En caso de tamiz neonatal positivo, o presencia de datos clnicos sugestivos de sobreproduccin andrognica, hipocortisolismo o hipoaldosteronismo, se requiere la determinacin plasmtica por radioinmunoensayo (RIA) de: niveles de 17-OHP4, androstendiona, testosterona, cortisol, adems gasometra arterial y cuantificacin de electrolitos sricos entre la primera y segunda semana de vida extrauterina o en cualquier momento que el neonato presente sntomas. En los casos probables de HAC con resultado de 17-OHP4 mayor a 100 ng/ml, el mdico pediatra lo debe considerar potencialmente un caso variedad perdedora de sal con alto riesgo de muerte y mantener un control estricto del paciente.

3.4.1 Toma y envo de muestras al Centro de Referencia Nacional para el Diagnstico de HAC , IMSS:
- Paciente en ayuno 2 a 4 horas. - Se colectan 3 ml de sangre venosa sin aditivo o anticoagulante (tubo con tapn rojo). - Esperar de 15 a 20 minutos hasta la coagulacin completa de la sangre. - Separar de inmediato mediante centrifugado de la muestra a 2500 rpm por 10 minutos. - Separar de 0.5 a 1 mililitro del suero y colocarlo en un tubo de plstico con sello de rosca identificado perfectamente y congelarlo. - Mantener la muestra a temperatura de congelacin a (-2 C) hasta su envo y entrega al Servicio de Medicina Nuclear del CMN Occidente, Jalisco. - La etiqueta del tubo debe llevar los siguientes datos: Fecha de la toma, nombre completo del paciente, nmero de seguridad social, Unidad de Medicina Familiar de Adscripcin y Delegacin (ver anexo 6).

3.4.2 Estudios Complementarios


Los pacientes con ambigedad genital representan una urgencia mdica y social, por lo que los estudios encaminados a conocer el sexo del paciente debern iniciarse desde la primera valoracin en presencia de alteraciones en la diferenciacin genital y/o en caso de un neonato aparentemente varn en quien no se logran palpar gnadas los estudios a realizar son: cromatina sexual en frotis de mucosa bucal y cariotipo en sangre perifrica. La primera est disponible casi en forma inmediata y solamente requiere personal entrenado en su bsqueda y constituye una buena herramienta inicial para conocer el sexo gentico del neonato afectado, pero no sustituye el resultado definitivo del cariotipo.

3.4.3 Control Radiolgico


Desde el punto de vista diagnstico, los estudios radiolgicos simples no evidencian algn dato especfico de HAC pero constituyen un elemento imprescindible para el seguimiento y control mdico. - El ultrasonido plvico y la genitografa estn indicados en caso de ambigedad genital, una vez que el neonato se encuentra estable. A travs de la introduccin de medio de contraste por el (los) orificio(s) perineales presentes, para conocer el grado de diferenciacin del conducto vaginal y uretral as como la identificacin y el grado de desarrollo de los genitales internos femeninos (tercio superior de vagina, tero y trompas). En la HAC por deficiencia de 21 hidroxilasa, la diferenciacin genital interna est conservada, acorde al sexo gentico (masculino o femenino).

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- Edad sea: No se requiere para el diagnstico, sin embargo se utilizan en el seguimiento del crecimiento (como se describe en el capitulo de Hipotiroidismo Congnito). El hiperandrogenismo de cualquier origen acelera la maduracin biolgica lo que se refleja en la edad sea radiolgica incrementada. Las radiografas indicadas dependen de la edad cronolgica del paciente (ver edad sea en gua de hipotiroidismo) y se requieren realizar cada 2 aos de acuerdo a evolucin clnica y bioqumica, para evaluar si la progresin en respuesta al tratamiento es la adecuada (Edad sea /edad cronolgica debe ser lo ms cercano a 1) e identificar la presencia de datos de sobredosificacin glucocorticoide (osteopenia).

3.5 Tratamiento
El tratamiento mdico debe iniciarse en cuanto se realice el diagnstico o en caso de fuerte sospecha clnica (ver esquema) una vez que se tome la muestra para determinaciones hormonales, incluso en ausencia de resultados de laboratorio.

3.5.1 Tratamiento de la Crisis Adrenal 3.5.1.1 Correccin del desequilibrio hidroelectroltico


Con monitoreo de signos vitales y control de lquidos estricto, deber corregirse la hipoglucemia, deshidratacin, hiponatremia e hiperkalemia.

3.5.1.2 Aporte glucocorticoide en dosis de estrs


Deber administrarse un bolo intravenoso inicial de 100 mg/m 2 de superficie corporal (SC) de hidrocortisona, para continuar con 50-80 mg/m2/da en infusin contina. Las alteraciones agudas secundarias a la deficiencia mineralocorticoide se corrigen con aporte hidroelectroltico. La hidrocortisona (y no la dexametasona), sobretodo a dosis de estrs como las requeridas durante una crisis adrenal, proporcionan efecto mineralocorticoide.

3.5.2 Tratamiento de Mantenimiento.


Est indicado de por vida y los objetivos son:

3.5.2.1 Sustituir las deficiencias endcrinas de cortisol en todos los casos y de aldosterona en la variedad perdedora de sal
La deficiencia de cortisol se suple con la administracin va oral de cortisol o su equivalente a dosis mayores que la fisiolgica, entre 8-15 mg/m2/da en la mayora de los casos. La dosis de cortisol deber incrementarse en caso de crisis adrenal (100 mg/m2/da) o de estrs quirrgico o infeccioso leve a moderado o que se acompae de fiebre (30-60 mg/m2/da). - El compromiso de la va oral por el problema de fondo (intolerancia a la va oral, ciruga programada, etc), requiere la administracin sustitutiva intravenosa o intramuscular de la hormona.

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Glucocorticoide s disponibles 1 mg de glucocorticoide equivale a Va de administracin, nmero dosis al da Dosis recomendada

Cortisol

Hidrocortisona 1 mg de cortisol IM o IV continua, con bolo inicial en caso de crisis

Prednisona

Metilprednisolon a 5 mg de cortisol

Dexametasona ~ 30mg de cortisol

Fludrocortisona

1 mg de cortisol

4 mg de cortisol

Va oral 3/da

Va Oral 2/da

Va Oral o IM 2/da.

Va Oral o IV 1/da o en bolos

Va Oral 1/da

10 a 15 mg/m2 SC de cortisol o equivalente

0.1-0.2 mg/da

- El cortisol es el tratamiento ideal. Se sealan otras opciones teraputicas y su equivalente. - La aldosterona se suple con la administracin de la fludrocortisona va oral en una dosis diaria de 0.1 a 0.3 mg/da en menores de un ao. Posteriormente, la dosis requerida vara de 0.05 a 0.2 mg diarios. Pueden requerirse suplementos de sodio (15-50 mEq/da) en nios menores de 2 aos.

3.5.2.2 Evitar la sobreproduccin andrognica


El tratamiento de la sobreproduccin andrognica es la adecuada sustitucin glucocorticoide y mineralocorticoide si as se requiere, de manera que desaparezca el estmulo para la sobreproduccin de CRH y ACTH a nivel hipotlamo hipofisario y no se sobreestimule la produccin a nivel de la va adrenal andrognica.

3.5.3 Tratamiento Quirrgico


Dirigido a pacientes femeninas afectadas que presentan genitales ambiguos. Su objetivo es lograr una apariencia y funcionalidad acorde al sexo asignado. Se programa de acuerdo a las alteraciones a nivel genital. La clitoromegalia debe resolverse en los primeros meses de vida, si las condiciones de la paciente lo permiten, ya que puede generar en los padres y en la paciente dudas en la asignacin sexual. Aunque el manejo reconstructivo es esencial, en el caso de los pacientes con ambigedad genital se requiere la participacin de un equipo multidisciplinario, que incluye al endocrinlogo, urlogo pediatra, genetista y psiclogo.

3.5.4 Manejo Emocional


En caso de ambigedad genital, los estudios diagnsticos complementarios debern realizarse a la brevedad posible, considerando que la asignacin sexual es una urgencia social. Los familiares debern recibir apoyo psicolgico y resolver las fantasas que puedan generarse en los padres y otros familiares por las caractersticas genitales externas del neonato afectado y la posibilidad de recurrencia en embarazos futuros.

3.6 Seguimiento y Control Mdico


El paciente podr ser manejado en forma ambulatoria una vez que: - El desequilibrio hidroelectroltico est resuelto. - Se instale la sustitucin glucocorticoide y mineralocorticoide (sta ltima en caso de variedad perdedora de sal).

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- El familiar tenga conocimiento del manejo ambulatorio requerido en caso de estrs (principalmente infeccioso) o intolerancia a la va oral que no requiera hospitalizacin. Incluye la administracin de doble o triple de la dosis habitual en caso de diarrea o infeccin acompaada de fiebre durante las 24-48 horas que requiera la autoremisin del cuadro o la respuesta al manejo mdico instalado. - La sustitucin glucocorticoide y mineralocorticoide es de por vida. El paciente debe ser valorado clnica y bioqumicamente al mes de edad y cada 3 meses, idealmente por un mdico pediatra y/o un especialista en endocrinologa. Los criterios de tratamiento adecuado incluyen:

3.6.1 Caractersticas Clnicas


El paciente no debe presentar datos clnicos de hipocortisolismo (astenia, adinamia, hipoglucemias, hipotensin, falla en el crecimiento intolerancia a estrs banal) e hipoaldosteronismo (hipotensin, episodios de deshidratacin, hambre de sal) en condiciones habituales y de estrs. - La virilizacin no progresa e incluso algunos datos pueden mejorar parcialmente (como clitoromegalia). - La hiperpigmentacin disminuye en forma muy evidente desde las primeras semanas de tratamiento. Su incremento, ms evidente en mucosas, zonas de roce y lechos subungueales orienta a subdosificacin. - Debe vigilarse el crecimiento y desarrollo de los sujetos afectados, aunque puede presentarse deterioro en la talla final, an cuando el tratamiento ha sido el considerado adecuado. Un crecimiento mayor o menor que el esperado, sugiere que el (la) paciente se encuentra sub o sobredosificado. - Es importante que se explore peridicamente su desempeo social y la posibilidad de alteraciones psicolgicas por inquietudes de los padres o alteraciones genitales no resueltas.

3.6.2 Criterios Bioqumicos


Incluyen electrolitos sricos normales, actividad plasmtica de renina, testosterona y androstendiona normal para la edad y sexo y valores de 17 hidroxiprogesterona plasmtica menores de 5 ng/ml en caso de sustitucin con cortisol. De utilizarse algn glucocorticoide equivalente, es suficiente si la 17 hidroxiprogesterona se mantiene por debajo de 10 ng/ml para evitar la sobredosificacin, siempre y cuando se cumplan los otros criterios de buen control.

3.6.3 Criterios Radiolgicos


La progresin en la edad sea, si el tratamiento es adecuado, debe ser acorde al tiempo transcurrido. De acuerdo a los parmetros clnicos y bioqumicos, puede requerirse su realizacin cada 1-2 aos.
Velocidad de Edad crecimiento y ganancia ponderal 1 mes 3-24 meses >2 aos 1 mes de tratamiento Trimestral Cuatrimestral Cada 2 aos segn evolucin
ES (electrolitos sricos), APR (actividad plasmtica de renina), 17(testosterona).

Presin Arterial

Pigmentacin de la piel y mucosas

ES APR

17-OHP4 Edad sea

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3.6.4 Estrategias Especficas


- En caso de no contar con pruebas confirmatorias y en presencia de alteraciones hidroelectrolticas no atribuibles a otro problema de fondo, el paciente deber recibir tratamiento con cortisol o alguno de sus equivalentes, con la precaucin de guardar 2 mL de suero congelado para la ulterior determinacin hormonal. - En caso de resultado positivo en el tamiz neonatal se debe proceder segn el siguiente algoritmo:

3.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atencin


3.7.1 Primer Nivel de atencin
Ver captulo de deteccin, seguimiento y control.

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3.7.2 Segundo Nivel de Atencin


Adems de lo referido en el captulo de deteccin seguimiento y control, el mdico pediatra endocrinlogo debe realizar: - Atender en forma prioritaria a los sujetos con tamiz neonatal positivo o con datos clnicos de hipocortisolismo, hipoaldosteronismo o alteracin genital. - Realizar la determinacin urgente de electrolitos sricos con correccin hidroelectroltica si as se requiere. - Solicitar la determinacin de 17-OHP4, testosterona y cortisol. En base al cuadro clnico y alteraciones electrolticas, en caso de que se considere que requiere iniciar sustitucin glucocorticoide antes de contar con resultados, debe guardarse en todos los casos una muestra de > 2 ml de suero para las determinaciones hormonales confirmatorias. Dicha muestra deber guardarse congelada hasta su determinacin. - Iniciar tratamiento hormonal en caso de prueba confirmatoria y referir al paciente al tercer nivel de atencin, una vez que su condicin de salud se estabilice.

3.7.3 Tercer Nivel de Atencin:


- Debe atender en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con alguna (s) de las siguientes condiciones: tamiz neonatal positivo, datos clnicos o bioqumicos de deficiencia glucocorticoide y/o mineralocorticoide, ambigedad genital, niveles de 17-OHP4 diagnsticos de Hiperplasia Adrenal Congnita. - En espera de resultados confirmatorios, iniciar tratamiento mdico si as lo considera, hasta que se descarte o confirme el diagnstico. - Proporcionar manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de Hiperplasia Adrenal Congnita. - Valorar el envo al segundo nivel de atencin para continuar el manejo y seguimiento de algunos pacientes con HAC, con revaloraciones semestrales.

3.7.4 Nivel Delegacional y Central


(Ver captulo de deteccin seguimiento y control)

3.8 Educacin Para la Salud


3.8.1 Recomendaciones para los padres
Adems de lo referido en el captulo de deteccin seguimiento y control: - La hiperplasia adrenal que no recibe tratamiento adecuado puede llevar incluso a la muerte. - Si se presenta algn cuadro infeccioso leve a moderado, sobretodo si se acompaa de fiebre, el nio debe recibir el doble o triple de la dosis indicada durante uno o dos das, en espera de que el cuadro infeccioso se controle. - Para vigilar el tratamiento, el nio necesitar exmenes de sangre cuando menos en cuatro ocasiones al ao los primeros dos aos de vida y despus aproximadamente tres veces al ao. - Comunquese con su mdico si su nio presenta datos como: a) Incapacidad para tomar el medicamento va oral. b) Cuadros infecciosos acompaados de fiebre. c) Aumento en la pigmentacin de la piel. d) Cansancio, decaimiento. Nota: La hiperplasia adrenal congnita es hereditaria y en una misma pareja, existe un riesgo de 25% en cada embarazo de que se presente esta enfermedad.

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3.9. Bibliografa para Hiperplasia Adrenal Congnita


1. Padidela R, Hindmarsh P. Mineralocorticoid deficiency and treatment in congenital adrenal hyperplasia. Int J Pediatr 2010; 2010: 656925. Epub 2010. 2. 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia: the great pretender. Semin Reprod Med. 2003; 21:295-300. 3. Clayton PE, Milier WL, Oberfield SE et al. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the European Society for Paediatric Endocrinology and the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Horm Res. 2002;58:188-95. 4. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349:776-88. 5. Speiser PW. Improving neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3685-6 6. Spiliotis BE. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasa and consequences in adults. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14 :1299-302 7. Van der Kamp HJ, Wit JM. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2004;151:U71-5 8. White Pe, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91

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Atencin Integral de la Fenilcetonuria


Introduccin
La fenilalanina (Phe) es un aminocido esencial que se obtiene de las protenas de la dieta. La Phe que no se utilizada en la sntesis de protenas, se degrada mediante la va metablica de la tirosina (Tyr) por accin de la enzima fenilalanina hidroxilasa (figura 1). El dficit de la fenilalanina hidroxilasa o de su cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), causa acumulacin de Phe en los lquidos corporales y el sistema nervioso central, la gravedad de la hiperfenilalaninemia depende del grado del dficit de la enzima y puede oscilar desde concentraciones plasmticas ligeramente elevadas (2-6mg/dl o 120muy elevadas (> 20 mg/dl o > 1200

GTP 2 Dihidroneopterina 3P 3 H4 biopterina 1 NAD+ 5 NADH2

H2 biopterina

DIETA

4a-carbinolamina tetrahidrobiopterina Melanina

FENILALANINA

TIROSINA

Epinefrina Tiroxina

Feniletilenamina

Fenilpiruvato

OH

H2 O 1. 2. 3. 4. 5. Fenilalanina hidroxilasa Guanosina trifosfato ciclohidrolasa 6-piruvoiltetrahidropterina sintetasa Carbinolamina deshidratasa Dihidropteridina reductasa

Fenillactico

fenilacetato Fenilacetato a hidroxi Fenilacetato

Fenilacetil glutamina

Figura 1. Metabolismo de la Fenilalanina

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En los lactantes afectados con cifras plasmticas superiores a 20 mg/dl, el exceso de Phe es metabolizada por vas alternativas originando fenilacetonas (fenilpiruvato y fenilacetato) que se excretan por la orina y dan origen al trmino fenilcetonuria (PKU). Estos metabolitos no desempean ningn papel en la patogenia de la lesin del Sistema Nervioso Central (SNC) y su presencia en los lquidos corporales expresan la gravedad de la enfermedad. El cerebro es el principal rgano afectado por la hiperfenilalaninemia, que interfiere en el transporte de otros aminocidos neutros (tirosina, valina, leucina, isoleucina, treonina, triptfano, histidina, metionina y glutamina) en el cerebro, lesionando en forma irreversible.

4.1 Concepto
La PKU es una enfermedad hereditaria autosmica recesiva causada por un defecto de la enzima fenilalanina hidroxilasa, la cual es responsable de la conversin de Phe a Tyr. El defecto de la actividad de la fenilalanina hidroxilasa ocasiona: - Aumento de Phe en sangre y tejidos corporales lo cual favorece la produccin de metabolitos de degradacin de la Phe, tales como cido fenilpirvico y cido fenilcetico, que son eliminados por la orina y fluidos corporales que les da el olor caracterstico a "ratn mojado" o "humedad". - Disminucin de la concentracin de Tyr en la sangre y los tejidos corporales, por lo que la Tyr llega a ser un aminocido esencial en los pacientes con fenilcetonuria, debido a que la Tyr es el precursor de la sntesis de melanina, catecolaminas y tiroxina.

4.2 Clasificacin
Se han descrito 6 variedades clnicas de hiperfenilalaninemia: 4.2.1. 4.2.2. 4.2.3. 4.2.4. 4.2.5. 4.2.6. Fenilcetonuria clsica Hiperfenilalaninemia benigna (no PKU) Hiperfenilalanimenia transitoria Deficiencias en el cofactor BH4 Deficiencia de la dihidropteridina reductasa Sndrome de fenilcetonuria materna

4.2.1 Fenilcetonuria Clsica


Causa: Es la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa. - Los pacientes pueden cursar asintomticos los primeros meses de vida. - El dao neurolgico se presenta en los pacientes no tratados. - Se manifiesta principalmente como retraso psicomotor en el primer ao de vida y grados variables de dao neurolgico irreversible durante la infancia. - En casi todos los recin nacidos con PKU los niveles de Phe se encuentran elevados y son detectados a travs de la prueba de tamiz neonatal a partir de las 72 horas de vida ya que es necesario que el individuo haya sido alimentado (por lo menos 20 tomas de leche), en otras palabras, sometido al reto metablico de la exposicin a la Phe. - El tratamiento temprano con frmulas libres de Phe, ha demostrado que evita el dao neurolgico.

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4.2.2 Hiperfenilalaninemia Benigna (No PKU)


Causa: Deficiencia parcial de fenilalanina hidroxilasa, caracterizada por: - Los pacientes son totalmente asintomticos. - Presentan desarrollo intelectual normal, en ocasiones podemos observar hiperactividad sin otros sntomas. - Se manifiesta en los recin nacidos con niveles elevados de Phe detectados en el tamiz neonatal y pueden encontrarse metabolitos de la va alternativa en la orina (cidos fenilpirvico, fenilcetico, etc.) apenas detectables y actividad residual de fenilalanina hidroxilasa entre 10 y 35 %. - No necesitan tratamiento. - Es importante monitorizar a las mujeres en edad reproductiva y durante el embarazo ya que tienen riesgo de desarrollar sndrome de hiperfenilalaninemia materna.

4.2.3 Hiperfenilalaninemia Transitoria


Causa: Multifactorial secundaria a prematurez, inmadurez heptica transitoria, uso de medicamentos (trimetroprim) o patologa renal, caracterizada por: - Algunas ocasiones podemos observar hiperfenilalaninemia con hipertirosinemia e hipermetioninemia debido a la prematurez, alta ingesta proteica, tirosinemia, galactosemia y/o patologa heptica de diferente etiologa. - El tratamiento est encaminado a corregir la patologa primaria, no es necesario usar frmulas libres de Phe.

4.2.4 Deficiencias en el Cofactor BH4


Causa: Deficiencia en alguna de las dos enzimas que intervienen en la sntesis de la BH4 (guanosina trifosfato ciclohidrolasa o 6-piruvoil tetrahidropterina sintetasa). - Presentan niveles de Phe en suero extraordinariamente variables de >2.5 hasta 60 mg/dl. - Tienen alta incidencia de cesrea, son pequeos para edad gestacional, sin microcefalia, tpicamente presentan entre 1 a 2 meses de vida estrabismo alterno, pueden presentar opsoclonus, irritabilidad, episodios de sudoracin profusa e hipertermia. A los 5-7 meses de vida retraso psicomotor severo con hipotona central e hipertona perifrica que aumenta, episodios distnicos, mioclonas, trastornos del sueo e hipertermia central. - Representan menos del 2% de las hiperfenilalaninemias neonatales. - El tratamiento requiere de una dieta restringida en Phe.

4.2.5 Defectos en la Dihidropteridina Reductasa (DHPR)


Causa: Defectos en el reciclado del cofactor BH4 en la que intervienen las enzimas carbinolamina deshidratasa y dihidropteridina reductasa. - Se observan niveles de Phe entre 2.5 y 6 mg/dl (150 a 360 mol/L). - Presentan crecimiento adecuado para edad gestacional. - Desde los 2-3 meses pueden presentar sintomatologa semejante a la deficiencia de BH4 a la que se aade microcefalia progresiva, parlisis bulbar, alteracin de las funciones corticales y crisis convulsivas.

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4.2.6 Sndrome de Fenilcetonuria Materna


Causa: Mal control de Phe mayor de 6 mg/dl antes y durante el embarazo de madres con fenilcetonuria o algn otro tipo de hiperfenilalaninemia. - Es un trastorno grave que resulta de un mal control de los niveles de Phe en la madre durante el embarazo. Los niveles de Phe elevados durante el embarazo pueden ser teratognicos y causar en el feto malformaciones cardiacas, microcefalia, retardo psicomotor, dismorfismo facial y retardo en el crecimiento intrauterino y postnatal. - El tratamiento preventivo para el sndrome de fenilcetonuria materna se basa en que toda mujer en edad reproductiva, conocida con fenilcetonuria o hiperfenilalaninemia mantenga niveles de Phe por debajo de 6 mg/dl (< 360 mol/L) antes de la concepcin y durante el embarazo.

4.3 Diagnstico Clnico


Fenilcetonuria Clsica (PKU) El lactante afectado es normal en el momento del nacimiento. El retraso mental surge gradualmente y puede no ser evidente en los primeros meses de vida, es grave y requieren atencin mdica. Las manifestaciones clnicas de la PKU clsica se observan en muy pocos pacientes nacidos en pases que cuentan con programas de deteccin neonatal para PKU. Las manifestaciones clnicas de los nios con PKU sin tratamiento son retraso mental irreversible y uno o ms de los siguientes datos clnicos: espasticidad, ataxia, cuadriparesia, trastorno de alimentacin, agresividad, convulsiones, hiperactividad, movimientos involuntarios, balanceo rtmico, atetosis, automutilaciones y trastornos psiquitricos semejantes a la esquizofrenia; olor caracterstico a moho de la orina y el sudor; eczema, hipopigmentacin de ojos, piel y tegumentos y actividad elctrica cerebral anormal. Otros hallazgos frecuentes son: microcefalia, maxilares prominentes con espaciamiento de los dientes, hipoplasia del esmalte y retraso del crecimiento. En ocasiones se presenta como sntoma inicial vmitos graves que conducen a un diagnstico errneo de estenosis pilrica. Aproximadamente el 25% tienen crisis convulsivas y ms del 50% tienen alteraciones en el electroencefalograma. En la exploracin fsica no se encuentran hallazgos especficos, la mayora de estos lactantes presentan una complexin ms pequea que los hermanos sanos, manifiestan un exantema seborreico o eccematoso que suele ser leve y desaparece al crecer el nio, algunos de estos nios tienen un olor desagradable a cido fenilactico que se ha descrito como a "ratones" o "moho" o son hipertnicos, con reflejos tendinosos profundos hiperactivos. El diagnstico oportuno y una intervencin nutricional temprana y permanente ha resultado en nios con inteligencia normal, muchos pacientes tratados en pases con programas de tamiz neonatal han logrado terminar estudios universitarios. Diferentes estudios han mostrado que los nios que abandonaron la dieta y los que tuvieron pobre control metablico aquellos a quienes se les suspenda la dieta restringida en Phe tenan un coeficiente intelectual (IQ) menor y pobre aprovechamiento escolar, adems deterioro neurolgico, trastornos mentales, cambios anatmicos en la sustancia blanca y problemas psiquitricos en comparacin con nios de la misma edad con PKU que continuaban con la dieta restringida en Phe.

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La clasificacin de la fenilcetonuria clsica se basa en los niveles sricos de Phe (Tabla 1), que indirectamente nos indica el grado de severidad de la deficiencia de la actividad residual de la enzima fenilalanina hidroxilasa, y se relaciona con la aparicin ms temprana de los sntomas y la gravedad de los mismos. Asimismo tiene implicaciones teraputicas que se detallan mas adelante. Tabla 1. Clasificacin de la PKU.

PKU clsica
Severa Moderada Leve

Phe mg/dl
> 30 > 20 30 7 20 > 1800 > 1200 - 1800 430 - 1200

4.4 Diagnstico de laboratorio


4.4.1 Diagnstico de Certeza
En todos los recin nacidos con tamiz neonatal positivo para hiperfenilalaninemia, en pacientes con antecedente de hermanos fenilcetonricos o en los pacientes con manifestaciones clnicas de la enfermedad se debe realizar cuantificacin de Phe y Tyr a travs de cromatografa de lquidos de alta resolucin en sangre venosa (HPLC: High Performance Liquid Chromatography). Los niveles de Phe mayores de 7 mg/dl y Tyr baja son base suficiente para fundamentar el diagnstico de PKU clsica. Nota: La muestra sangunea debe procesarse inmediatamente despus de ser tomada para extraer suero o plasma (volumen mnimo 1 ml de suero o plasma) y preservar mediante congelacin y asegurando el envo inmediato bajo estas mismas condiciones (caja de poliuretano con congelante apropiado) al laboratorio de referencia mas cercano a su lugar de origen. Los formatos de envo deben consultarse y requisitarse de acuerdo a los requerimientos de cada laboratorio de referencia. - En la deficiencia del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4) los niveles de Phe en suero son extraordinariamente variables >2.5 hasta 60 mg/dl. - En la deficiencia de Dihidropteridina reductasa (DHPR) se observan niveles de Phe entre 2.5 y 6 mg/dl (150 a 360 mol/L).

4.4.1.1. Diagnstico diferencial


Para hacer diagnstico diferencial entre la PKU clsica y las hiperfenilalaninemias es necesario realizar anlisis de biopterina (B) y neopterina (N) en sangre y orina a travs de HPLC (High Performance Liquid Chromatography). (Tabla 2). El anlisis enzimtico de la Dihidropteridina reductasa (DHPR) en eritrocitos se utiliza para diagnstico diferencial entre la deficiencia de la DHPR y la PKU. Hay muy pocos laboratorios a nivel mundial que actualmente pueden ofrecer el estudio de biopterina y neopterina, la cuantificacin de la DHPR prcticamente solo se realizan para investigacin.

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4.4.1.2. Anlisis de DNA:


Se puede realizar anlisis de DNA con propsitos de investigacin. En ltimos aos se han realizado con fines de pronstico ya que se ha encontrado asociacin de algunas mutaciones a buena respuesta a tratamiento con tetrahidrobiopterina (V245A, E390G), otras con respuesta inconsistente (F39L, D415N, R158Q y I65T) y otras a mala respuesta (Y414C, L48S y R261Q). Tabla 2. Diagnstico diferencial de las hiperfenilalaninemias.

DEFICIENCIA ENZIMATICA
Fenilalanina hidroxilasa (PKU) Dihidropteridina reductasa Guanosina trifosfato ciclohidrolasa 6-piruvoil tetrahidropterina sintetasa Pterina carbinolamina deshidratasa

DHPR ERITROCITARIA
Normal Disminuida Normal Normal Normal

BIOPTERINAS EN SANGRE
Normal o aumentada Normal Disminuida Disminuida Disminuidas

PTERINAS EN ORINA
Normal o aumentadas Normal o aumentadas B/N normal B/N disminuido B/N disminuido Aumento 7biopterina en orina

4.4.1.3. Diagnstico Prenatal:


La medicin de actividad de la fenilalanina hidroxilasa en biopsia de placenta o anlisis de DNA a travs enzimas de restriccin RFLP (Restricted Fragments Length Polymorfism), se ha ofrecido como diagnstico prenatal en parejas heterocigotas para PKU.

4.4.2 Estudios Complementarios 4.4.2.1 cidos orgnicos en orina por Cromatografa de Gases con Acoplamiento de Masas en Orina
- Es un estudio complementario para fenilcetonuria y ayudar para detectar la presencia de los cidos fenilpirvico, fenilactico y fenilacetilglutamina que revelan el bloqueo de la actividad de la fenilalanina hidroxilasa y el catabolismo de la Phe a travs de vas metablicas alternativas. - Los cidos orgnicos en la deficiencia del cofactor son muy variables.

4.4.2.2 Resonancia Magntica (RM)


- En los pacientes con PKU se pueden encontrar imgenes de hiperintensidad en la sustancia blanca periventricular en T2. - En la deficiencia de la BH4 suele ser normal. - En los defectos de la DHPR se puede encontrar atrofia cortical severa y posteriormente lesiones desmielinizantes difusas y calcificaciones en los ganglios bsales.

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4.4.2.3 Electroencefalograma (EEC)


- El los nios con PKU clsica, el EEG muestra actividad cerebral anormal. - En la deficiencia de BH4 suele ser normal. - En los defectos de la DHPR las crisis convulsivas se pueden presentar como encefalopata mioclnica o como una hipsiarritmia.

4.5 Tratamiento Nutricional


La eliminacin de la Phe en la dieta mediante frmulas libres de Phe y enriquecidas con Tyr son la piedra angular en el tratamiento nutricional de los nios con PKU, el apoyo nutricional suplementado ha demostrado desde la dcada de los 70, ser la opcin de tratamiento en nios y adultos con PKU. El inicio del tratamiento en el primer mes de vida evita el dao neurolgico en pacientes con PKU clsica, deficiencia de BH4 y deficiencia de DBPR.

4.5.1 Objetivos Generales


- Lograr niveles de Phe sricos adecuados para edad y condicin que permitan el ptimo crecimiento y desarrollo del individuo. - Evitar deficiencia de Tyr mediante la suplementacin de este aminocido. - Asegurar un desarrollo y estado nutricional normal. - Prevenir trastornos de conducta y mejorar el comportamiento de nios y adultos. - Prevenir cambios en el EEG y deterioro neurolgico. - Prevenir osteopenia, eczema y olor corporal desagradable.

4.5.2 Objetivos Especficos


- Mantener concentraciones de Phe post prandial (2 a 4 horas) entre 2 y 4 mg/dl (120 a 240 mol/l). En pacientes mayores de 10 aos el rango de Phe en plasma puede ser de 2 y 8 mg/dl (120 a 485 mol/l). - Para adultos con retraso mental no tratados previamente, los niveles de Phe en plasma entre 2 y 10 mg/dl (120 a 605 mol/l). En la prctica la obtencin de la sangre 2 a 4 horas postprandiales puede no ser siempre posible, por lo que se puede recurrir a estndares locales aceptados para evaluar los niveles de aminocidos cuando se toma la muestra en otra hora. - Mantener concentraciones de Tyr post prandial (2 a 4 horas) entre 50 y 100 mol/l (0.9 a 1.8 mg/dl) o dentro del rango de normalidad para la edad definida por el laboratorio utilizado.

4.5.3 Fases del tratamiento nutricional 4.5.3.1. Fase de eliminacin de Phe (1 a 4 das)
Se debe suprimir la Phe de la dieta por un lapso de tiempo razonable (Tabla 3) de acuerdo a los niveles de Phe en plasma (por HPLC) en el momento del diagnstico. Asegurar un aporte energtico adecuado, esto se logra mediante el uso exclusivo de frmulas libres de Phe.

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Tabla 3. Tratamiento nutricional: fase de eliminacin de Phe.

Phe en el momento del diagnstico


en mg/dl 4 < 10 10 < 20 20 < 40 > 40 en mol/L 240 < 605 605 < 1210 1210 < 2420 >2420

Eliminar Phe de la dieta durante


24 h 48 h 72 h 96 h

Nota: los niveles de Phe se monitorean diariamente para evitar deficiencia de Phe durante este tiempo. Cuando los niveles de Phe se normalizan, se inicia la fase de suplementacin de Phe.

4.5.3.2 Fase de suplementacin de Phe


La Phe es un aminocido esencial, necesario para la sntesis proteica y metabolismo celular, su deficiencia puede causar los siguientes efectos adversos: - En lactantes y nios: cambios seos y tasa de crecimiento disminuida. En adultos prdida de peso. - Cambios en las clulas precursoras de la serie roja y anemia. - Retardo mental, prdida de cabello. hipoalbuminemia, aminoaciduria generalizada e hipoproteinemia. - Concentracin de Phe baja o elevada dependiendo del estadio de la deficiencia de Phe. La cantidad de Phe recomendada para iniciar despus de 1 a 4 das de fase de eliminacin de Phe, considerando el mximo nivel de Phe encontrado en plasma en el momento del diagnstico (Tabla 4). Tabla 4. Tratamiento nutricional: fase de suplementacin de Phe Phe en el momento del diagnstico en mg/dl < 10 10 < 20 20 < 40 > 40 en mol/L <605 605 < 1210 1210 < 2420 >2420 Suplementar Phe en la dieta mg/Kg 70 48 h 72 h 96 h

Se debe elegir siempre a la leche humana como fuente primaria de Phe. En los lactantes no ablactados que por algn motivo no se les puede alimentar con leche materna, se usan frmulas infantiles industrializadas, nunca leche de vaca y en los pacientes ablactados se puede hacer uso de la dieta complementaria. Un monitoreo frecuente de Phe es esencial para asegurar los cambios en los requerimientos de Phe al paciente.

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Esta fase inicia en forma simultnea con la anterior, al trmino de la fase de eliminacin de la Phe y pretende dar al paciente fenilcetonrico todos sus nutrimentos completos (energa, protenas, agua y Tyr) de acuerdo a sus requerimientos diarios para asegurar su crecimiento y desarrollo (Tabla 5 y 6).

4.5.3 4 Precauciones para la mezcla de la frmula libre de Phe


Todas las frmulas libres de Phe contienen aminocidos libres, mismos que se desnaturalizan fcilmente, perdiendo su valor nutricional, por tanto es necesario contemplar las siguientes medidas a fin de preservar la frmula en ptimas condiciones. - Mezclar en licuadora estril a velocidad baja por no ms de 3 segundos, o en un contenedor estril tapado por 10 a 15 segundos agitar vigorosamente. - Colocar en biberones estriles para 24 horas y refrigerar (desechar los biberones no utilizados en 24h). - Entibiar a temperatura ambiente antes de alimentar al lactante o en bao mara a no mas de 37 C mezclar bien antes de alimentarlo. - No calentar en horno de microondas, esto puede derretir las grasas contenidas, coagularlas o separarlas y no fluir a travs del chupn. Tabla 5. Recomendaciones nutricionales de ingesta diaria en pacientes con PKU
NUTRIMENTOS PROTENAS (g/kg)

EDAD

Phe (mg/kg)

TYR (mg/kg)

ENERGA (Kcal/kg)

LQUIDOS (ml/kg)

Lactantes 0 < 3meses 3 < 6 meses 6 < 9 meses 9 < 12 meses Nias y nios 1 < 4 aos 4 < 7 aos 7 < 11 aos Mujeres 11 < 15 aos 15 < 19 aos > 19 aos Hombres 11 < 15 aos 15 < 19 aos > 19 aos

25 - 70 20 - 45 15 - 35 10 - 35 mg/da 200 - 400 210 - 450 220 - 500 250 - 750 230 - 700 220 - 700 225 - 900 295 - 1100 290 - 1200

300 - 350 300 - 350 250 - 300 250 - 300 g/da 1.72 - 3.00 2.25 - 3.50 2.55 - 4.00 3.45 - 5.00 3.45 - 5.00 3.75 - 5.00 3.38-5.50 4.42-6.50 4.35-6.50

3.50 - 3.00 3.50 - 3.00 3.00 - 2.50 3.00 - 2.50 g/da > 30 > 35 > 40 > 50 > 50 > 50 > 55 > 65 > 65

120 (145 - 95) 120 (145 - 95) 110 (135 - 80) 105 (135 - 80) Kcal/da 1300 (900 -1800) 1700 (1300 - 2300) 2400 (1650 - 3300) 2200 (1500 - 3000) 2100 (1200 - 3000) 2100 (1400 - 2500) 2700 (2000 - 3700) 2800 (2100 - 3900) 2900 (2000 - 3300)

160 - 135 160 - 130 145 - 125 135 - 120 ml/da 900 - 1800 1300 - 2300 1650 - 3300 1500 - 3000 1200 - 3000 1400 - 2500 2000 - 3700 2100 - 3900 2000 - 3300

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Tabla 6. Lista de grupos de alimentos y sus principales nutrimentos en dietas restringidas en Phe
NUTRIMENTOS LISTA DE ALIMENTOS Phe (mg) Tyr (mg) Protenas (g) Energia (Kcal)

Alimentos 30 20 5 4 15 10 15 10 40 50 160 160 5 4 0 0 Frmulas infantiles comerciales Similac con hierro (100ml) 61 57 Alimentum hidrolizados de protena con 86 40 hierro, RTF (100ml) Isomil (100 ml) 94 63 Frmulas libres de Phe Phenex-1 ROSS (100 g polvo) Trazas 1500 Phenex-2ROSS (100 g polvo) Trazas 3000 Phenyl free 1 MEAD JOHNSON (100 g polvo) 0 1600 Phenyl free 2 MEAD JOHNSON (100 g polvo) 0 2200 Phenyl free 2HP MEAD JOHNSON (100 g polvo) 0 400 XPHE analog SHS (100 g polvo) 0 1440 XPHE maxamaid SHS (100 g polvo) 0 2700 XPHE maxamun SHS (100 g polvo) 0 4200 Pan/cereales Grasas Frutas Vegetales Leche humana (100 ml) Leche entera de vaca (100 ml) Alimentos libres A Alimentos libres B
* RTF = listo para tomar Marca registrada

0.6 0.1 0.5 0.5 1.05 3.4 0.1 0.0 1.40 1.86 1.66 15 30 16.2 22 40 13 25 39

30 60 60 10 72 62 65 55 68 68 68 480 410 500 410 390 475 309 297

4.6 Otros tratamientos


4.6.1 Aminocidos largos neutros (LNAA).
- Los LNAA compiten con la Phe en el paso a travs del enterocito y de la barrera hematoenceflica, ya que la Phe utiliza un L-transportador que es comn para tirosina, valina, leucina, isoleucina, treonina, triptfano, histidina, metionina y glutamina. - Su administracin a dosis altas de de 50 a 80 mg/k/da, o bien a una dosis que suponga el 2030% de la ingesta proteica total diaria (no menor de 1 gr/k/da, incluso en adultos), disminuye los niveles de Phe y parece que mejora algunas capacidades intelectuales, aunque no es capaz de normalizar los niveles de Phe, como lo hace la dieta clsica. - Por el momento su utilizacin queda relegada para adultos con PKU que no desean mantener la dieta clsica y para adultos con PKU con dao neurolgico importante con el fin de mejorar sus niveles sin recurrir a la dieta clsica.

4.6.2. Terapia con Cofactores


- La tetrahidrobiopterina (BH4), actuando como chaperona, es capaz de estabilizar a la fenilalanina hidroxilasa en los pacientes con mutaciones gnicas que dan lugar a una alteracin de la configuracin espacial o de la estabilidad del enzima. Es decir, son pacientes que tienen una actividad enzimtica residual.

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momento del diagnstico, van a responder a este tratamiento. Dada la posibilidad de que nios con niveles onder a este tratamiento, en la actualidad se acepta que debe intentarse siempre.

4.6.3. Terapia enzimtica alternativa


- El uso de fenilalalanina amonioliasa (PAL) recombinante, estabilizada y modificada para ser administrada por inyeccin subcutnea ha dado buenos resultados en el modelo PKU de ratn y se ha iniciado ya un ensayo en fase I en humanos. La ventaja de este posible tratamiento radica en que podra utilizarse en los individuos que no responden al tratamiento con BH4 ya que actuara aunque no hubiera actividad enzimtica residual.

4.6.4. Terapia gnica y celular


- Se han descrito resultados prometedores en ratn modelo PKU, mediante transferencia a hgado o a msculo del gen para la fenilalanina hidroxilasa, utilizando un transportador viral. Por el momento no parece que vaya a estar disponible en un futuro mediato. - Se han obtenido resultados sugestivos mediante trasplante de hepatocitos en modelo de ratn PKU, pero los problemas que plantea son muy complejos y no han sido resueltos.

4.7 Seguimiento y Actividades por Niveles de Atencin


4.7.1 Primer Nivel de Atencin:
Adems de lo referido en el captulo de deteccin, seguimiento y control se debe realizar lo siguiente: - Vigilancia y seguimiento del nio de 6 aos en adelante. - Vigilancia y seguimiento clnico del paciente de acuerdo con el cuadro de parmetros de crecimiento normal ubicado en hipotiroidismo congnito. - Tomar estudios de control de niveles de Phe y Tyr anualmente. - Envo a segundo nivel de atencin en caso de observar falta de incremento pondo-estatural, o para ajustar la dieta baja en Phe si se necesitara de acuerdo a resultados de Phe y Tyr en sangre.
Ante un resultado positivo de Phe en el tamiz neonatal se debe proceder segn el siguiente algoritmo:

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Tamiz Neonatal Phe


(3er al 5to da de vida)

Tamiz negativo

Tamiz positivo Phe > 4mg/dL Caso sospechoso Localizacin del paciente Toma de segunda muestra Prueba negativa Prueba positiva Caso probable Envo a 2do nivel de atencin HPLC

Control de nio sano

Phe < 2mg/dL Caso descartado

Phe 2 - 7 mg/dL

Phe >7mg/dL Caso confirmado PKU

Diagnostico diferencial de Hiperfenilalaninemia Phe >4mg/dL

Frmula libre de Phe 24 a 96 horas


Medir Phe por HPLC o fluorometra cada 24h

Phe < 2 mg/dL o Phe < 120 mol/L Suplementar Phe (calcular requerimientos Phe, Tyr, energa, protenas, lquidos)

Phe > 4 mg/dL Phe > 240 mol/L Continuar con frmula libre de PHE hasta alcanzar Phe < 2 mg/dL o < 120mol/L

Vigilancia mensual de crecimiento y desarrollo y ajuste de Phe, Tyr, energa, protenas y lquidos con base a controles de HPLC

4.7.2 Segundo Nivel de Atencin


Adems de lo referido en el captulo de deteccin, seguimiento y control se debe realizar lo siguiente: 1. confirmatorio con cuantificacin de aminocidos por HPLC. 2. 3. Iniciar manejo nutricional conforme a las recomendaciones nutricionales por edad y peso. (ver apartado 4.5).

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4. En nios con Fenilcetonuria clsica comprobada: a) b) Valoracin peditrica con: registro de peso, talla, permetro ceflico y del desarrollo psicomotor con la siguiente frecuencia.

EDAD 0 - 6 meses 6 - 12 meses 1 - 3 aos 3 - 6 aos

FRECUENCIA Mensual Bimensual Trimestral Semestral

c) Control con niveles de Phe y Tyr.

Niveles de Phe y Tyr Al inicio del tratamiento Primer ao 1 a 3 aos 3 a 6 aos Despus de los 6 aos

FRECUENCIA 15 das despus de iniciado hasta corroborar Mensual 2 - 3 meses Semestral Anual

d) En la medida que el nio crezca se debern hacer los ajustes de nutrimentos (energa, protenas, Tyr) de acuerdo a las recomendaciones de ingesta diaria de nutrimentos para lactantes, nios y adultos con PKU.

4.7.3 Tercer Nivel de atencin:


- Atender en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con datos clnicos o bioqumicos de PKU. - Proporcionar manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de fenilcetonuria. - Valorar el envo al segundo nivel de atencin para continuar el manejo y seguimiento de algunos pacientes con PKU.

4.7.4 Nivel Delegacional y Central


Ver el captulo de deteccin, seguimiento y control.

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4.8. Educacin para la Salud


4.8.1 Recomendaciones para los Padres
- La PKU produce retraso mental. - El tratamiento nutricional especializado previene el dao mental. - Nunca se suspende el tratamiento. Las frmulas libres de Phe son la principal fuente de protenas y Tyr libres de Phe y deben administrarse incluso si el nio est enfermo (gripe, faringitis, diarrea, etc). - La preparacin de la mezcla de la frmula se realiza para 24 horas y contiene el aporte nutricional necesario para el tratamiento, sta debe dividirse en el nmero de tomas que necesite el nio de acuerdo a su edad y se suspender en forma definitiva la leche materna a libre demanda. - Para vigilar la respuesta al tratamiento, el nio necesitar exmenes de sangre (aminocidos en sangre) cuando menos cuatro veces al ao durante los primeros tres aos de vida, despus aproximadamente una vez al ao. - Comunique a su mdico si su nio presenta datos como espasticidad, ataxia, trastornos de alimentacin, hiperactividad, agresividad, convulsiones, automutilaciones, olor caracterstico a moho, eczema, hipopigmentacin y trastornos de conducta.

4.9 Bibliografa para Fenilcetonuria


1. Acosta PB, Yannicelli S. The Ross Metabolic Formula System Nutrition Support Protocols. 4th edition. Ohio, USA.2001;1-48 2. Bickel H. The first treatment of phenylketonuria. Europ J Pediatr. 1996;155 (suppl. 1):2-3 3. Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM. Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet 1953;2:812-813 4. Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill 2001,1725-1776 5. Greeves LG, Patterson CC, Carson DJ, Thom R, Wolfenden MC, Zshocke J. Graham CA, Nevin NC, Trimble ER. Effect of genotypeon changes in intelligence quotient after dietary relaxation in phenylketonuria and hyperphenylalaninaemia. Arch Dis Child 2000;82:216-221 6. Griffiths PV, Demellweek C, Fay N, Robinson PH, Davidson DC. Wechsler subscale IQ and subtest profile in early treated phenylketonuria. Arch Dis Child 2000; 82:209-215 7. Guthrie R. The introduction of newborn screening for phenylketonuria: a personal history. Europ J Pediatr 1996;155(suppl.1):4-5 8. Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963;32:338-343 9. Guttier F. Hyperphenylalaninemia: diagnosis and classification of the various types of phenylalanine hydroxylase deficiency in childhood. Acta Paediat Scand 1980;280(suppl.):1-80 10. Guttier F, Azen C, Guldberg P, Romstad A, Hanley WB, Levy HL, Mataln R, Rouse BM, Trefz F, De la Cruz F, Koch R. Relationship among genotype, biochemical phenotype, and cognitive performance in females with phenylalanine hydroxylase deficiency: report from the maternal phenylketonuria collaborative study. Pediatrics 1999;104:258-262 11. Guttier F, Ledley FD, Lidsky AS, DiLella AG, Sullivan SE, Woo SLC. Correlation between polymorphic DNA haplotypes at phenylalanine hydroxylase locus and clinical phenotypes of phenylketonuria. J Pediatr 1987;110:68-71 12. Hanley WB, Koch R, Levy HL, Mataln R, Rouse B, Azen C, De la Cruz F. The North American Maternal Phenylketonuria Collaborative Study, developmental assessment of the offspring: preliminary report. Europ J Pediatr 1996; 155 (suppl. 1):169-172

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13. HoltzmanNA, Kronmal RA, Van DoorninckW, Azen C, Koch R. Effect of age at loss of dietary control on intellectual performance and behavior of children with phenyiketonuria. New EngJ Med 1986; 314:593-598 14. Hoskins JA, Jack G, Wade HE, Peiris RJD, Wright EC, Starr DJT, Stern J. Enzymatic control of phenylalanine intake in phenylketonuria. Lancet 1980;1:392-394 15. Kaufman S. Differential diagnosis of variant forms of hyperphenylalaninemia. Pediatrics 1980;65: 840842 16. Lenke RR, Levy HL. Maternal phenyiketonuria and hyperphenylalaninemia: an international survey of the outcome of untreated and treated pregnancies. New Eng J Med 1980;303:1202-1208 17. Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Mataln R, Rouse BM, Trefz F, Azen C, Allred EN, De la Cruz F, Koch R. Congenital heart disease in maternal phenyiketonuria: report from the Maternal PKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001;49:636-642 18. Levy HL, Waisbren SE. Effects of untreated maternal phenyiketonuria and hyperphenylalaninemia on the fetus. New Eng J Med 1983;309:1269-1274 19. Menkes J H, Aeberhard E. Maternal phenyiketonuria. J Pediat 1969;74:924-931 20. O'FIynn ME, Tillman P, Hsia DY. Hyperphenylalaninemia without phenylketonuria. Am J Dis Child. 1967;113:22-30 21. Paine RS. The variability in manifestations of untreated patients with phenylketonuria (phenylpyruvic aciduria). Pediatrics 1957;20:290-302 22. Perry TL, Hansen S, Tischler B, Bunting R, Diamond S. Glutamine depletion in phenylketonuria: possible cause of the mental defect. New Eng J Med 1970; 282:761-766 23. Rouse B, Mataln R, Koch R, Azen C, Levy H, Hanley W, Trefz F, De la Cruz F. Maternal phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and developmental outcomes. J Pediatr 2000;136:5761 24. Scriver CR, Kaufman S, Woo SLC. Hyperphenylalaninemia: phenylalanine hidroxilase deficiency. In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.) 2001;1667-1724

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Atencin Integral de la Deficiencia de Biotinidasa


Introduccin
La biotina es una vitamina hidrosoluble del complejo B, que se encuentra en muchos alimentos naturales y es coenzima de cuatro carboxilasas: Piruvato carboxilasa (PC), Propionil CoA carboxilasa (PCC), -MCC) y Acetil CoA carboxilasa (ACC); que son necesarias en el metabolismo normal del ser humano, estn directamente involucradas en procesos metablicos de gluconeognesis, sntesis de cidos grasos y catabolismo de aminocidos (figura 1). Las deficiencias de las carboxilasas y su consecuente acmulo de metabolitos intermedios pueden tener efectos graves en otras vas metablicas. La enzima holocarboxilasa sintetasa cataliza la unin de la biotina a las apocarboxilasas (PC, normal de estas enzimas biotiniladas son degradadas proteolticamente hasta biocitina (biotinil lisina) y oligoptidos biotinilados, mismos son liberados de la biotina por medio de la biotinidasa (figura 2). Se han descrito deficiencias individuales de carboxilasas (deficiencia de 3-Metilglutaconil carboxilasa, acidemia propinica, deficiencia de piruvato deshidrogenasa y deficiencia de acetil CoA carboxilasa), cada una de ellas con eliminacin de diferentes cidos orgnicos en orina y pobre o nula respuesta a la biotina. La deficiencia de holocarboxilasa sintetasa y la deficiencia de biotinidasa tienen eliminacin de cidos orgnicos similares y buena respuesta a la biotina.

5.1 Concepto
La deficiencia de la biotinidasa resulta en una insuficiente disponibilidad de biotina y por consiguiente falta de activacin de carboxilasas que se manifiesta con acidosis metablica, que se produce por el acmulo de metabolitos intermediarios en la sangre y eliminacin de cidos orgnicos a travs de la orina, esto da como resultado toxicidad en diferentes rganos y sistemas, principalmente sistema nervioso, inmunolgico y piel.

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Figura 1. Va metablica de las carboxilasas


LEUCINA Metilcrotonil CoA 3 OH-isovalerato MCC 3-Metilglutaconil CoA Alanina ACC Malonil CoA Acetil CoA
PIRUVATO

GLUCOSA Valina, Isoleucina Metionina, Treonina cidos grasos

3-Metilcrotonilglicina

Lactato

PC

metilcitrato PROPIONIL propionato CoA 3-OH-propionato PCC

OXALACETATO CICLO DE KREBBS

ACIDOS GRASOS

CITRATO

METILMALONIL CoA

SUCCINATO

Figura 2. Ciclo de la biotina


Biotina diettica
Unida a protena Lisina o lisil pptidos libre

BIOTINIDASA
O

N N C

HOLOCARBOXILASA SINTETASA

BIOTINIDASA
O H COOH N C S O

N N

Biocitina

NH2

CICLO DE LA BIOTINA

APOCARBOXILASAS PCC, MCC, PC, ACC

H
N

N N C S O

Degradacin proteoltica

Holocarboxilasas
PROTENAS catabolismo de aminocidos LPIDOS sntesis de cidos grasos CARBOHIDRATOS gluconeognesis

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5.2 Clasificacin
Hay dos tipos de deficiencia de biotinidasa, se clasifica de acuerdo al grado de actividad enzimtica residual y tiene relacin con la edad de inicio y severidad de la sintomatologa de las manifestaciones clnicas:

5.2.1 Deficiencia Profunda:


Cuando la actividad de la biotinidasa es menor al 10% del promedio de actividad normal en individuos sanos. La edad de inicio es temprana desde el periodo neonatal hasta los seis meses de vida, pero puede presentarse dentro de la primera dcada de la vida. El retraso del tratamiento en el paciente sintomtico puede favorecer secuelas neurolgicas en grados variables, entre las que se incluyen retraso mental, convulsiones y coma.

5.2.2 Deficiencia Parcial:


Cuando la actividad de biotinidasa se encuentra entre el 10% y el 30% del promedio de la actividad normal en individuos sanos. Los pacientes puede cursar asintomticos, sin embargo pueden desarrollar la misma sintomatologa que los nios afectados por una deficiencia profunda, que se desencadena por situaciones de estrs metablico (por ejemplo: enfermedad, fiebre, ayuno o evento quirrgico).

5.3 Diagnstico Clnico


El espectro de los siguientes signos y sntomas clnicos es muy amplio: - Convulsiones: Puede ser la manifestacin inicial hasta en el 40% de los pacientes o aparecer simultneamente con otros sntomas en cualquier momento de la evolucin hasta en el 55% de los pacientes. El tipo de convulsiones ms frecuentes observadas son las de tipo generalizadas, tnico-clnico, mioclnico y espasmos infantiles. Caractersticamente las convulsiones no responden a tratamientos convencionales pero s a la administracin de D-biotina. - Otras alteraciones neurolgicas: Retraso del desarrollo, retraso mental, ataxia, neuropata, hipoacusia, pocas veces se presenta como paraparesia espstica. La mayora de los sntomas responden a la administracin de Dbiotina. Los pacientes con deficiencia de biotinidasa no tratados o con tratamiento tardo pueden tener el dao neurolgico severo irreversible. Se han reportado ceguera e hipoacusia refractaria al tratamiento con biotina. - Deficiencias inmunolgicas: Se caracteriza, por Infecciones micticas crnicas y posiblemente letales, las anormalidades en la inmunidad celular posiblemente son causadas por el acumulo de metabolitos txicos o a la deficiencia de biotinidasa por si misma. La disfuncin inmunolgica responde al tratamiento con biotina. - Anormalidades respiratorias: Son frecuentes e incluyen apnea, hiperventilacin y estridor larngeo. El estridor y el patrn respiratorio anormal son debidos posiblemente a disfuncin de centros respiratorios medulares afectados por el desorden metablico, esto puede llevar a otros sntomas bulbares como dificultad en la deglucin, Recientemente se ha asociado a sndrome de muerte sbita del lactante.

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Exploracin fsica
- Piel y tegumentos: Las manifestaciones dermatolgicas son particularmente notables cuando ocurren e incluyen alopecia, con prdida del color del cabello, exantema eczematoso, escamoso perioral y facial. La distribucin del exantema se describe perioorificial, indicando la propensin de afectar zonas que rodean los orificios corporales. Las lesiones cutneas pueden confundirse con eczema por deficiencia de zinc. Por esta razn todo exantema refractario a terapia convencional debe de considerarse como la manifestacin cutnea de un posible error innato del metabolismo incluyendo la deficiencia de biotinidasa. Curiosamente, estos hallazgos dermatolgicos pueden ser atribuidos a anormalidad en la sntesis y metabolismo de los cidos grasos. A pesar de que la alopecia y el exantema pueden ser severos, tpicamente responden rpidamente a la administracin de D-biotina. Puede ocurrir candidiasis crnica asociada a las lesiones en piel y propiciada por la inmunodeficiencia celular. - Neurolgico: La hipotona y el retraso del desarrollo son las manifestaciones ms frecuentes observadas durante el periodo de lactancia. En nios mayores se presenta ataxia y retraso en el desarrollo. Pueden ocurrir atrofia ptica e hipoacusia como signos aislados o en asociacin con paraparesia espstica.

5.4 Diagnstico de Laboratorio


En todos los recin nacidos que hayan sido detectados como casos probables para deficiencia de biotinidasa a travs de la aplicacin de la prueba de escrutinio neonatal, o en los recin nacidos o lactantes de cualquier edad que presenten datos clnicos sugestivos de deficiencia de biotina, es necesario realizar el proceso diagnstico para fundamentar el diagnstico de certeza.

5.4.1 Caracterizacin del Comportamiento Bioqumico


Estos estudios ayudarn a apoyar el diagnstico clnico, o en los casos probables que cursan asintomticos detectados a travs de tamiz neonatal, podrn revelar los cambios bioqumicos que preceden a la aparicin de signos clnicos y que ayudarn a tomar decisiones teraputicas para evitar la mortalidad: - Gasometra y electrolitos sricos: Se puede encontrar acidosis metablica con brecha aninica mayor de 20 mmol/l (frmula para calcular brecha aninica BA = (Na+ + K+) - (HCO3+ Cl-). - Determinacin de cuerpos cetnicos o alfa cetocidos en orina (tira reactiva o prueba bioqumica): puede encontrarse cetosis de grado variable, debido a que los mecanismos gluconeognicos se encuentran afectados por la inactivacin de las carboxilasas. - Amonio en sangre: Puede encontrarse amonio > 100 mol/L revelando alteracin del metabolismo de los aminocidos. - Qumica general (pruebas de funcionamiento heptico y renal): Para evaluar afectacin de la acidosis sobre las clulas hepticas y renales. Es importante considerar los niveles de glucosa ya que pueden encontrarse por debajo de lmite normal para la edad.

5.4.2 Diagnstico de Certeza


- Cuantificacin de actividad de biotinidasa por espectrometra ultravioleta visible en suero: Este estudio es considerado el especfico para fundamentar el diagnstico de deficiencia de biotinidasa y la gravedad de la deficiencia. - Determinacin de cidos orgnicos urinarios por cromatografa de gases por espectrometra de masas (CGEM): Se pueden detectar los cidos 3-hidroxisovalrico, lctico, 3-metilcrotonilglicina, 3hidroxipropionato, propionato y metilcitrato. Este estudio es considerado el especfico para fundamentar el diagnstico diferencial de las acidemias orgnicas.

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5.4.3 Estudios Complementarios


- Aminocidos plasmticos por cromatografa de lquidos de alta resolucin (HPLC): Se puede encontrar elevacin de glicina la cual es un hallazgo comn para muchas enfermedades metablicas congnitas. Este es el estudio de eleccin para fundamentar el diagnstico de las aminoacidopatas y puede ayudar en el diagnstico diferencial de deficiencia de biotinidasa. - Resonancia magntica: Es el estudio de neuroimagen de eleccin en la evaluacin de los pacientes con error innato del metabolismo, pueden mostrar edema cerebral, hipointensidad de la sustancia blanca, atrofia cerebral y crecimiento ventricular compensatorio. - Resonancia magntica con espectroscopia: Ayuda a determinar el metabolismo funcional del cerebro, El poder acceder a estas tecnologas y el usarlas puede contribuir a delinear la naturaleza del trastorno cerebral in vivo. - Tomografa axial computarizada (TAC) por emisin de positrones: Se est usando en estudios experimentales para demostrar los cambios en la actividad metablica cerebral antes y despus de la terapia con biotina. La TAC puede demostrar calcificaciones en ganglios bsales bilaterales que pueden no ser demostrados en MRI.

5.4.4 Otros Estudios


Son necesarios para definir el pronstico y el manejo de rehabilitacin que requerirn los pacientes no detectados a travs del tamiz neonatal, en aquellos en quienes se retras el inicio del tratamiento o los pacientes sintomticos antes del inicio de la D-biotina.

5.4.4.1 Oftalmolgicos
- Oftalmoscopia: En bsqueda de atrofia ptica. - Pruebas de campimetra y potenciales evocados visuales: Pueden ayudar a determinar el grado de dao del nervio ptico en pacientes afectados.

5.4.4.2 Audiolgicos
- Pruebas audiolgicas ya que la hipoacusia en nios pequeos es comn y puede persistir an despus del tratamiento con biotina. - Potenciales evocados auditivos pueden ayudar a delinear esta anormalidad en nios pequeos y en los pacientes con retraso en el desarrollo del rea del lenguaje.

5.4.4.3 Electroencefalograma
- Los hallazgos previos al tratamiento muestran pobre organizacin y ausencia de morfologa tpica del sueo. - Poliespigas focales fueron descritas en pacientes durante un periodo interictal. Las manifestaciones ictales fueron descritas en un reporte que demostr poliespiga difusa al inicio de convulsiones (tipo mioclonas) seguidas de aparicin de espigas difusas rtmicas y ondas de descarga durante una convulsin tnico clnica generalizada. - Los cambios EEC son variables y pueden normalizarse completamente despus del tratamiento con biotina.

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5.4.4.4 Hallazgos histolgicos (anatoma patolgica)


- Las lesiones patolgicas en la deficiencia de biotinidasa varan enormemente, probablemente dadas por la severidad de la enfermedad que precede a la muerte; los hallazgos son similares a los encontrados en el sndrome de Leigh o en la encefalopata de Wernicke. Las lesiones parecen ser ms extensas en el Sistema Nervioso Central como lesiones necrticas, pobremente delineadas y extensas que afectan el puente, hipotlamo, hipocampo y mdula. Microscpicamente estas reas mostraron microcavitacin, proliferacin capilar y gliosis. La mielina parece afectarse ms severamente que las neuronas o los procesos axonales. Se puede encontrar edema grave principalmente en la sustancia blanca.

5.4.5 Diagnstico Diferencial


En pacientes sintomticos, una dieta insuficiente en biotina y la hiperalimentacin parenteral sin suplemento adecuado de biotina pueden simular cuadro clnico de deficiencia de biotinidasa. Se debe hacer diagnstico diferencial con deficiencia de holocarboxilasa sintetasa y la deficiencia especfica en cada una de las carboxilasas biotina dependientes. La identificacin del tipo cidos orgnicos en orina ayuda a identificar el tipo de deficiencia de carboxilasas biotina dependiente especfica (ver tabla 1), en tanto que en la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa se encuentra el mismo tipo de cidos orgnicos que en la deficiencia de biotinidasa, la medicin de biotina en sangre en la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa es normal, en tanto que en la deficiencia de biotinidasa es baja, se tiene que prestar especial atencin a la metodologa de medicin de la biotina en sangre ya que la biocitina se encuentra aumentada en la deficiencia de biotinidasa y puede resultar en falsos negativos si la tcnica de medicin permite diferenciar entre biotina y biocitina. El mtodo de eleccin que sustenta el diagnstico de deficiencia de biotinidasa es el mtodo cuantitativo de actividad de biotinidasa por espectrometra ultravioleta visible en suero de la actividad de biotinidasa. En pacientes asintomticos detectados a travs de la prueba de tamiz neonatal no es necesario hacer diagnstico diferencial.

5.5 Tratamiento
El tratamiento mdico sustitutivo debe iniciarse en cuanto se realice el diagnstico de certeza o en caso de fuerte sospecha clnica (ver algoritmo) una vez que se tome la muestra para cuantificacin de cidos orgnicos, incluso en ausencia de resultados.

5.5.1 Tratamiento farmacolgico sustitutivo de por vida


El objetivo es sustituir el producto de la deficiencia de la actividad de la biotinidasa con D-biotina, se administrar por va oral asegurarando dosis suficiente para activar a las carboxilasas y frenar la acidosis metablica. D-biotina: La dosis habitual es de 5 a 10 mg/da por va oral. Algunos pacientes requieren dosis mayores, si el defecto enzimtico est presente pero no hay respuesta se debe considerar incrementar la dosis hasta 40 mg/da. Las manifestaciones cutneas responden rpidamente, las convulsiones y la ataxia habitualmente frenan, sin embargo la prdida auditiva y atrofia ptica pueden persistir a pesar de lograr respuesta teraputica ptima.

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Tabla 1. Diagnstico diferencial


ENFERMEDAD PRESENTACIN CLNICA Vmitos Acidosis Hipoglucemia Hipotona y coma Algunos pacientes cursan asintomticos Deshidratacin Cetoacidosis precipitada por infecciones o ingestin proteica Letarga Coma Hipotona Retardo en el desarrollo Convulsiones Atrofia Cerebral Retraso en el desarrollo psicomotor Hipotona Letarga. Coma Acidosis Metablica Enfermedad de Leigh METABOLITO PROMINENTE Orina: 3-hidrixiisovalerato, 3-metilcrotonilglicina, 3hidroxiisovalerilcarnitina. Plasma, sangre: 3-hidroxiisovalerlcarnitina, carnitina libre muy baja Orina: Propionilglicna, metilcitrato, 3hdroxiproponato, cetonas: butanona, pentanona y hexanona propionilcarnitina. Sangre: hiperglicinemia, elevacin intermitente de valina, isoleucina y leucina, cido propnico y sus derivados, proponlcarnitina Sangre: Elevacin de Alanina, Prolina, Citrulina, Lisina. Relacin: Acetoacetato/ 3-OH-butirato alto. Relacin: Lactato/piruvato alto, Hiperamonemia, hipoglucemia, disminucin de la actividad de la PC en cultivo de fibroblastos, leucocitos o hepatocitos Orina: Cetoglutarato Orina: Metabolitos del cido hexanoico, incluyendo los cidos 2-etil-3cetohexanoico, 2-etil-3hidroxihexanoico y 2-etlhexanedioico Sangre: Acidosis metablica, cetsis, hiperamonemia, hiperlactacidemia, biotina normal Biotinidasa normal Orina: cidos lctico, hidroxiisovalrico, metilcronilglicina, hidroxipropionato y metilcitrato Sangre: acidosis metablica, cetsis, hiperamonemia, hiperlactacidemia, biotina baja Biotinidasa por espectrometra UV visible baja Orina: cidos lctico, hidroxiisovalrico metlcrotonilglicina, hidroxipropionato y metilcitrato COMENTARIOS No responde a biotina Desarrollo normal. Tratamiento con restriccin proteica y L-carnitina

Deficiencia de 3-metilcrotonyl CoA carboxilasa

Acidemia propinica (deficiencia de Propionil CoA carboxilasa)

No hay respuesta a botina. El tratamiento con restriccin proteica y L-carnitina Durante eventos agudos se usa metronidazol 10 mg/Kg para evitar produccin de propionato por bacterias intestinales

Deficiencia de Piruvato carboxilasa

No hay respuesta a biotina El tratamiento es nutricional: distribucin calrica CHO 50% grasas 35% protenas 15%, suplementar tiamina

Deficiencia de Acil coenzima A carboxilasa

Miopata hipotnica Dao neurolgico

No hay datos para evaluar respuesta a biotina

Deficiencia holocarboxilasa sintetasa

Taquipnea, apnea Exantema eritematoso generalizado con exfoliacin y alopecia Retraso del crecimiento Irritabilidad, Letargo, Coma Crisis convulsivas Crisis convulsivas Retraso de desarrollo y mental Ataxia, neuropata Hipoacusia, ceguera Letarga, coma Inmunodeficiencia celular Apnea, taquipnea y estridor Dificultad en la deglucin. Se ha asociado a sndrome de muerte sbita del lactante

Buena respuesta a la DBiotina 10 a 20 mg/Kg/da El dao neurolgico puede ser irreversible cuando hay retraso en el diagnstico y tratamiento

Deficiencia de Biotinidasa

Buena respuesta a la DBiotina 5 a 10 mg/Kg/da El dao neurolgico puede ser irreversible cuando hay retraso en el diagnstico y tratamiento

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5.5.2 Tratamiento de emergencia


- Correccin de acidosis metablica: Evaluar estado de deshidratacin e iniciar la rehidratacin de acuerdo a prdida de lquidos, se sugieren cargas de solucin salina al 0.9% de 10 a 30 ml/kg para pasar en 1 hora. Asegurar un aporte de lquidos suficientes para cubrir requerimientos bsicos de agua, glucosa, sodio y cloro, la reposicin de otros electrolitos se deber realizar de acuerdo a evaluaciones mediante niveles sricos, por otro lado la maniobra mas importante para evitar la produccin de aniones no medibles (acidosis metablica)- La D-biotina, se puede iniciar tan pronto se tenga la sospecha de deficiencia de biotinidasa e inmediatamente despus de asegurarse que se tom la muestra de orina de 20 a 30 mi , congelarla inmediatamente despus de haber sido emitida. - Evitar cetosis e hipoglucemia: Se logra mediante un aporte de glucosa suficiente de 3 a 6 mg/Kg/min para evitar gluconeognesis. Maniobras tales como la disminucin del aporte de aminocidos propiognicos, valina, metionina isoleucina y treonina y de leucina, mediante el uso de frmulas modificadas en aminocidos diseadas para el tratamiento de las acidemias orgnicas, puede ser una maniobra de utilidad previo al inicio de la D-biotina, sin embargo es un tratamiento muy caro e insuficiente por lo que la recomendacin es continuar en ayuno con aporte de glucosa adecuada hasta no contar con la sustitucin de D-biotina, de la misma manera, se evitar dar nutricin parenteral total previa al inicio de la D-biotina ya que no existen mezclas de aminocidos apropiados para evitar proporcionar estos aminocidos que requieren de la actividad eficiente de carboxilasas. - Manejo de la encefalopata: Requerir de asistencia ventilatoria y manejo en una unidad de cuidados intensivos neonatales o peditricos en donde se monitorizarn las funciones vitales, y se proporcionarn las maniobras de manejo para la encefalopata, si se documenta hiperamonemia se deber instituir manejo para evitar la progresin mediante el uso de enemas con neomicina 2.5 a 7 g/m2 SC divididos en 4-6 dosis por 5-6 das (no exceder de 12g/da) y lactulosa 2.5 a 10 mL/da por va oral divididos en 3-4 dosis por da, ajustar la dosis hasta alcanzar 2-3 evacuaciones blandas al da o por va rectal solucin de lactulosa al 30% aplicar con sonda con baln de 10 a 15 ml/kg/dosis para mantener en colon de 30-60 minutos y repetirse cada 4 a 5 horas. El uso de medicamentos para favorecer la eliminacin renal de ion amonio tales como el benzoato de sodio a dosis de 150 a 750 mg/kg dividida en 3-4 dosis se debe complementar con Lcarnitina a dosis de 100 a 200 mg/kg/da en 2 a 3 dosis ya que se favorece la depuracin de las carnitinas conjugadas y puede producir una deficiencia secundaria de carnitina. El fenilbutirato con benzoato de sodio (buphenyl) es ms efectivo para la eliminacin renal del ion amonio, actualmente no se encuentra disponible en nuestro pas y se recomiendan a dosis de 250 a 650 mg/kg/da dividida en 4 dosis.

5.6 Seguimiento y Control Mdico


La sustitucin de D-biotina es de por vida y el paciente debe ser valorado clnica y bioqumicamente cada mes durante el primer ao y cada 3 meses en aos subsecuentes, por un mdico pediatra, Los criterios de tratamiento adecuado incluyen: Caractersticas clnicas: se busca lograr un ritmo de crecimiento normal, desarrollo psicomotor esperado para la edad, debe permanecer sin manifestaciones clnicas de enfermedad activa como lesiones cutneas, taquipnea, vmitos, crisis convulsivas, deshidratacin, hipoglucemia o encefalopata. En los casos en donde el diagnstico fue tardo y ocurri dao estructural del Sistema Nervioso Central, el criterio para el buen control incluir manejo de rehabilitacin con estimulacin temprana y mltiple para mejorar los daos y favorecer un desarrollo lo ms cercano a lo normal. Los dficits auditivo y visual son por lo general irreversibles y requerirn de educacin especial y uso de auxiliares auditivos.

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Caractersticas bioqumicas: se buscar mantener en equilibrio cido base, sin cetosis ni hipoglucemia. Se deber monitorear gasometra, electrolitos sricos, qumica sangunea y examen general de orina, mensualmente durante el primer ao y trimestralmente el segundo ao, semestralmente hasta los 6 aos, anualmente en los aos subsecuentes para asegurar el buen control. La cuantificacin de cidos orgnicos en orina se realizar dos semanas despus de haber instituido el tratamiento en bsqueda de negativizacin que nos confirma la buena respuesta al tratamiento, se recomienda realizar controles posteriores solo de no obtener la respuesta deseada y con objeto de ajustar la dosis de D-biotina.

5.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atencin


5.7.1 Primer Nivel de Atencin
Adems de lo referido en el capitulo de deteccin, seguimiento y control, se debe realizar lo siguiente: La vigilancia y seguimiento clnico del nio de los 6 aos en adelante incluye: 1) Cuantificacin de cidos orgnicos anualmente. 2) Biometra hemtica, exmen general de orina y qumica sangunea (incluir gasometra, electrolitos sricos). 3) Protenas y albmina una vez al ao. 4) Si el nio tiene retraso o secuelas neurolgicas (lenguaje, dislexia, retraso mental) valorar la continuacin de rehabilitacin. Realizar la vigilancia y seguimiento clnico del paciente del crecimiento de acuerdo al cuadro de crecimiento ubicado en hipotiroidismo congnito. Referir al segundo nivel de atencin mdica dsi se observa: 1) Falta de incremento pondo-estatural. 2) Hay datos clnicos de deficiencia de biotinidasa: ataxia, letarga, irritabilidad, vmitos, apnea, convulsiones o hipotona. 3) Acidosis metablica pH< 7.30 PaCO2 < 25 mmHg HCO3 < 10 mmol/l. Ante un resultado positivo de deficiencia de biotinidasa se debe proceder segn el siguiente algoritmo
Tamiz Neonatal
(actividad de biotinidasa) (3er al 5to da) Primera muestra

Tamiz negativo

Tamiz positivo
(Caso sospechoso)
Localizacin del paciente

Control de Nio Sano

Toma de segunda muestra Prueba negativa Prueba positiva Caso probable

Envo a 2do nivel de atencin

Gasometra y electrolitos sricos y cuantificacin de actividad de biotinidasa

Equilibrio AB

Acidosis metablica Hospitalizacin Asintomtico Sintomtico Crisis convulsivas Tratamiento mdico Coma metablico

Correccin de acidosis

Manejo ambulatorio en espera de resultado de actividad de biotinidasa Actividad de biotinidasa normal

Buen control

Mala respuesta o encefalopata progresiva


Tratamiento mdico Tomar muestras orina para cidos orgnicos Inicio de D-biotina

Actividad de biotinidasa disminuida

Referir a 3er nivel de atencin mdica para confirmacin del caso con resultado de actividad de biotinidasa, gasometra y electrolitos sricos

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5.7.2 Segundo Nivel de Atencin


Adems de lo referido en el captulo de deteccin, seguimiento y control se debe de realizar lo siguiente: En nios con tamiz positivo para deficiencia de biotinidasa en la segunda toma (caso probable): 1. Atencin prioritaria del paciente para caracterizacin clnica-bioqumica. 2. Realizar los estudios bioqumicos: electrolitos sricos y gasometra, de ocurrir desequilibrio hidroelectroltico y/o cido base iniciar el manejo correctivo. 3. Tomar estudio confirmatorio: cuantificacin de actividad de biotinidasa. 4. Iniciar tratamiento de prueba con D-biotina si el paciente se encuentra sintomtico (coma metablico, acidosis metablica o crisis convulsivas). 5. En nios con deficiencia de biotinidasa confirmada: a) Valoracin peditrica mensual con registro de peso, talla, permetro ceflico y del desarrollo psicomotor con la siguiente frecuencia:
EDAD 0 - 6 meses 6 - 12 meses 1 - 3 aos 3 - 6 aos FRECUENCIA Mensual Bimensual Trimestral Semestral

b) Control con estudios de laboratorio de bioqumica general: gasometra y electrolitos sricos, determinacin de cuerpos cetnicos o alfa cetocidos en orina, amonio en sangre, qumica general (pruebas de funcionamiento heptico y renal). Los cidos orgnicos se debern medir bajo sospecha de aparicin (acidosis metablica con brecha aninica amplia), o como control para evaluar respuesta al tratamiento cuando estos aparecieron.
BIOQUMICA GENERAL Al inicio del tratamiento Primer ao 1 a 3 aos 3 a 6 aos Despus de los 6 aos FRECUENCIA 3 das despus de iniciado el tratamiento hasta corroborar correccin de acidemia orgnica y/o de la hiperamonemia) Mensual 2 - 3 meses Semestral Anual

c) Estimulacin psicomotriz desde el momento del diagnstico. d) Realizar pruebas audiomtricas y fondo de ojo para evaluar el dao en estos nervios.

5.7.3 Tercer Nivel de Atencin


1. Atender en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con alguna (s) de las siguientes condiciones: Tamiz neonatal positivo, Datos clnicos o bioqumicos de deficiencia de biotinidasa.

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2. 3. 4.

En espera de resultados confirmatorios, iniciar tratamiento mdico con D-biotina si as lo considera, hasta que se descarte o confirme el diagnstico. Proporcionar manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de deficiencia de biotinidasa. Valorar el envo al segundo nivel de atencin para continuar el manejo y seguimiento de algunos pacientes con deficiencia de biotinidasa.

5.7.4 Nivel Delegacional y Central


Realizar supervisin de los tres niveles de atencin. Ver captulo de deteccin, seguimiento y control.

5.8 Educacin para la Salud


5.8.1 Recomendaciones para los padres
- La deficiencia de biotinidasa es causa de mortalidad infantil y puede producir retraso mental, hipoacusia y atrofia ptica. - Nunca se suspende el tratamiento, debe administrarse incluso si el nio est enfermo (gripe, faringitis, diarrea, etc). - Para vigilar el tratamiento, el nio necesitar exmenes de sangre (bioqumica general) cuando menos cuatro veces al ao los primeros dos aos de vida, y despus una vez al ao. - El primer ao de vida es el ms importante para el desarrollo del cerebro de su nio. Su mdico debe revisarlo cada mes los primeros 12 meses y cada 2 meses hasta los dos aos. - Los ejercicios de estimulacin psicomotriz mejoran el desarrollo del cerebro de su nio. Realcelos diariamente. - Comunique a su mdico si su nio presenta datos como: ataxia, irritabilidad, vmitos, trastornos respiratorios (apnea o falta de respiracin y taquipnea respiracin rpida), irritabilidad o letarga.

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5.9 Bibliografa para Deficiencia de Biotinidasa


1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

12. 13.

Blom W, Scholte HR. Acetyl-CoA carboxilase deficiency: An inborn error of de novo fatty acid syntesis. N Eng J Med 1981;305:465 Heard CS, Wolf B, Jefferson LG, Weissbecker KA, Nance WE, Secord Me Voy JR, et al. Neonatal screening for biotinidase deficiency: results of a 1-year pilot study. J Pediatr 1986;108:40-46 Mock DM. Biotin status: which are valid indicators and how do we know? J Nutr 1999;129 (Suppl):498S-503S Mock DM, Heird G.M. Urinary biotin analogs increase in humans during chronic supplementation: the analogs are biotin metabolites. Am J Physiol 1997;272:83-87 Pomponio RJ. Mutations in the human biotinidase gene that cause profound biotinidase deficiency in symptomatic children: molecular, biochemical and clinical analysis. Pediatr Res 1997:42:840-848 Said HM. Cellular uptake of biotin: mechanisms and regulation. J Nutr 1999;129(Suppl.):490S-493S Sweetman L, Williams JC. Branched chain organic acidurias In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.) 2001:2125-2163 Thoene J, Baker H, Yoshino M, Sweetman L. Biotin-responsive carboxylase deficiency associated with subnormal plasma and urinary biotin. N Eng J Med 198 ;304:817-820 Thoene JG, Lemons R, Baker H. Impaired intestinal absorption of biotin in juvenile multiple carboxylase deficiency. N Eng J Med. 1983:308:639-642 Thoene J, Wolf B. Biotinidase deficiency in juvenile multiple carboxylase deficiency. Lancet 1983;13:398 Fenton WA, Gravel RA, Rosenblatt DS. Disorders of propionate and Methylmalonate Metabolism. In: The Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.), 2001;2165-2193 Wolf B. Disorders of biotin metabolism. In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.) 2001;3151-3177 Wolf B, Grier RE, Alien RJ, Goodman SI, Kien CL. Biotinidase deficiency: an enzymatic defect in late onset multiple carboxylase deficiency. Clin Chim Acta 1983;131:273-281

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Atencin Integral de la Galactosemia Clsica


Introduccin
La galactosa es un monosacrido de seis carbonos o hexosa, componente de la lactosa, azcar principal de la leche; es fuente de energa y forma parte importante de los glucolpidos y glucoprotenas que se encuentran en las membranas celulares, principalmente de las neuronas. La galactosa es liberada de la lactosa contenida en la leche materna mediante la hidrlisis catalizada por la lactasa en el intestino y absorbida por el enterocito mediante un transportador que comparte con la glucosa. La va metablica de la galactosa fue descrita por LeLoir, se lleva a cabo en el hgado en la cual participan tres enzimas: la galactosa quinasa (GALK) que fosforila a la galactosa convirtindola en galactosa-1-fosfato (Gal-1-P), esta a su vez es convertida a glucosa-1-fosfato (Glc1-P) por accin de la enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT), requiriendo para tal proceso de un cofactor la uridildifosfoglucosa (UDPGlc), que se convierte en uridildifosfogalactosa (UDPGal), el retorno bidireccional de UDPGal a UDPGlc es promovida por la enzima galactosa-4epimerasa (GALE). El 80% de la galactosa ingerida se utiliza como fuente energtica en la va de la gluclisis y el 20% para la sntesis de glucoprotenas y glucolpidos que resultan fundamentales para la accin de muchas protenas, hormonas y para la estabilidad de las membranas celulares.

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6.1 Concepto
Es una enfermedad de herencia autosmica recesiva causada por una deficiencia de la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT), cuya funcin es transformar a la galactosa-1-fosfato (Gal-1-P) en glucosa-1-fosfato (Glc1-P). Esta deficiencia ocasiona carencia Glc-1-P y acumulo de galactosa y sus metabolitos (Gal-1-P y galactitol) en sangre y tejidos. Los efectos secundarios de la falta de Glc-1-P y el acumulo de estos metabolitos son: - Dficit de produccin de energa que se manifiesta con hipoglucemia y crisis convulsivas de inicio temprano en el periodo neonatal. - Toxicidad heptica, renal y hematolgica causadas por el acmulo de Gal-1-P que se manifiestan en el periodo neonatal con: insuficiencia heptica aguda con ictericia, coagulopata y encefalopata aguda; sndrome de Fanconi con glucosuria, galactosuria, aminoaciduria, bicarbonaturia, hiperfosfaturia, hipernatriuria, hiperkaliuria, hipermagnesiuria; Hemlisis e inhibicin de la actividad bactericida leucocitaria que predispone a sepsis por E. coli. - Atrofia ovrica: el acumulo de Gal-1-P causa insuficiencia ovrica y amenorrea primaria con hipogonadismo hipergonadotrpico. - Cataratas por acumulo de galactitol. El tamiz neonatal para galactosemia clsica consiste en la medicin de galactosa total en sangre de taln entre el tercer y quinto da de vida.

6.2 Clasificacin
Existen tres tipos de galactosemia en el recin nacido: - Galactosemia clsica. - Deficiencia de galactosa quinasa. - Deficiencia de galactosa-4-epimerasa.

6.2.1 Galactosemia clsica


Es originada por la deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT) causada por una mutacin en el gen que codifica GALT, cuyo locus se encuentra en el cromosoma 9p13. Una vez que el recin nacido portador de galactosemia clsica es alimentado con leche materna o artificial, la deficiente actividad de la GALT, ocasiona que la galactosa contenida en la leche no pueda metabolizarse y se acumule Gal-1-P, de tal manera que las manifestaciones clnicas de la enfermedad inician en los primeros das de vida. La falla para crecer es el signo clnico ms comn de la galactosemia clsica, el vmito y la diarrea inician dentro de los primeros das de la ingestin de leche. La ictericia conjugada puede ser acentuada por una severa hemlisis en algunos pacientes. Las cataratas aparecen a los pocos das de vida y se pueden observar con lmpara de hendidura. Tienen una predisposicin a presentar sepsis por E. coli de curso fulminante, posiblemente debida a una inhibicin de la actividad bactericida de los leucocitos. Los recin nacidos con galactosemia tienen concentraciones de galactosa total en sangre de taln por arriba de 10 mg/dL y puede ser detectada a travs de la prueba de tamiz neonatal preferentemente entre el tercer y quinto da de vida. Tienen actividad de GALT en eritrocito baja o indetectable. La galactosemia es la nica indicacin absoluta para suspender la lactancia materna y todo tipo de frmulas artificiales a base de leche de vaca; la alimentacin del recin nacido y lactante debe ser con una frmula sin protenas ni azcares animales. La frmula de protena aislada de soya es el tratamiento ideal en esta etapa de la vida.

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El seguimiento a largo plazo de los pacientes con este trastorno ha demostrado que a pesar de una dieta restringida en galactosa, la mayora desarrolla retraso mental y/o del desarrollo motor, dispraxia verbal e hipogonadismo hipergonadotrpico.

6.2.2 Galactosemia por deficiencia de galactosa quinasa (GALK)


Es causada por la deficiencia de GALK cuyo gen GALK1 se encuentra localizado en el cromosoma 17q24. Los recin nacidos con deficiencia de GALK no pueden sintetizar Gal-1-P por lo que los efectos estn en relacin con el acmulo de galactosa y galactitol en sangre. En una revisin amplia de 55 pacientes descritos en 25 publicaciones solo 15 de 43 disponibles (35%) tuvieron otras manifestaciones clnicas diferentes a la catarata, que no demostraron relacin causal, solo la catarata y el pseudotumor cerebri (con una frecuencia mucho menor) fueron consistentes con la deficiencia de GALK. El tratamiento con una dieta baja en galactosa ha probado revertir la catarata en la mayora de los casos.

6.2.3 Galactosemia por deficiencia de galactosa-4-epimerasa (GALE)


Se caracteriza por un cuadro clnico indistinguible de la galactosemia clsica debido a que bioqumicamente la deficiencia de GALT y GALE se comportan igual, con deficiencia de produccin de Glc-1-P y acmulo Gal-1-P y sus metabolitos en sangre. La diferencia de la GALE con la galactosemia clsica radica en la presencia de actividad normal de la GALT en el eritrocito. El tratamiento es igual que para la galactosemia clsica, sin embargo debido a la doble funcin de epimerizacin de la GALE de UDPGlc a UDPGal, y de UDP-N-acetil glucosamina a UDP-N-acetil-galactosamina; no pueden utilizar la va de produccin endgena de galactosa, lo que los hace dependientes de una dieta restringida en galactosa, no libre de galactosa y se propone que tal vez sea necesario suplementarles adems N-acetil-galactosamina.

6.2.4 Galactosemia no clsica (variedad Duarte)


El genotipo N314D en ambos alelos del gen que codifica para GALT, se encuentra en aproximadamente el 6% de la poblacin caucsica, puede ser identificado en pruebas de tamiz neonatal, su comportamiento por lo general es benigno debido a que la actividad residual de la enzima es del 50%.

6.3 Diagnstico Clnico


Las manifestaciones clnicas se presentan dentro de la primer semana de vida y estn relacionadas con la toxicidad por acumulo de galactosa y sus metabolitos (Gal-1-P y galactitol), tales como: ictericia, rechazo al alimento, vmito, diarrea, crisis convulsivas, sepsis por E. coli, falta para crecer, catarata congnita. Los estudios de laboratorio revelarn acidosis metablica, hipoglucemia, hemlisis, insuficiencia y falla heptica aguda (hipoalbuminemia, hiperbilirrubuinemia mixta, transaminasemia leve, hipofibrinogenemia), acidosis tubular renal (acidosis metablica, glucosuria, galactosuria, albuminuria, aminoaciduria generalizada, hipernatriuria, hiperfosfaturia, hiperkaliuria). Tpicamente son nios que nacen sin problemas perinatales y que al ser alimentados con leche materna o frmulas infantiles presentan las manifestaciones clnicas. La sospecha clnica se asocia cuando al suspender la alimentacin hay mejora clnica y al reiniciar la alimentacin lctea presentan nuevamente signos y sntomas.

6.4 Diagnstico de Laboratorio


Los estudios de laboratorio son fundamentales para el diagnstico de sta y todas las enfermedades metablicas congnitas; los dividimos para su estudio en:

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6.4.1 Caracterizacin del Comportamiento Bioqumico


Estos estudios permiten sustentar el diagnstico clnico en un paciente sintomtico, o en los casos probables de galactosemia clsica asintomticos detectados a travs de tamiz neonatal. Los cambios bioqumicos preceden a la aparicin de signos clnicos y ayudarn a tomar decisiones teraputicas para evitar la muerte, puede encontrarse cualquiera de los siguientes cambios: - Biometra hemtica: Leucocitosis, neutroflia, bandemia, plaquetopenia, anemia (con o sin hemlisis). - Tiempos de coagulacin: alargados. - Gasometra: Acidosis metablica hiperclormica y brecha aninica normal. - Glucosa y cuerpos cetnicos: Hipoglucemia y cetosis de grado variable. - Funcin heptica: Hipoalbuminemia, hipoprotrombinemia, transaminasemia de leve a moderada, colestasis, con o sin hiperbilirrubinemia indirecta, en casos graves hiperamonemia - Funcin renal: Glucosuria, galactosuria, aminoaciduria generalizada, fosfaturia, hipernatriuria, hiperkaliuria, hipermagnesiuria, hiperuricosuria.

6.4.2 Diagnstico de Certeza


- Cuantificacin de galactosa-1-fosfato (Gal-1-P) en plasma, la concentracin mayor de 2 mg/dL se encuentra en los pacientes afectados, es tambin un estudio til para la monitorizacin de los pacientes durante su seguimiento.

- Prueba cuantitativa de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT) en sangre total, esta determinacin


tambin es til para identificar las variantes con actividad enzimtica residual. El resultado de la actividad de GALT no depende de la ingesta o restriccin diettica de galactosa; sin embargo, puede verse modificada posterior a una transfusin de sangre total o de concentrado eritrocitario, por lo que es necesaria la recoleccin de las muestras previa al inicio de sta. La prueba de Beutler es una prueba cualitativa de actividad de GALT, que en algunos laboratorios la ofrecen como prueba de confirmacin, sin embargo esta se considera insuficiente ya que se trata de una prueba de tamizaje. - Pruebas moleculares, existen mas de 135 mutaciones puntuales en el gen que codifica para GALT, al momento actual se desconoce que mutaciones son las que se encuentran en la poblacin Mexicana por lo que se realiza el anlisis de mutaciones puntuales mas frecuentes que son cinco la N314D (galactosemia no clsica, variedad Duarte), Q188R, S135L, K285N, y L195P (galactosemia clsica), mediante anlisis de PCR (reaccin en cadena de la polimerasa). Cuando no se encuentra la mutacin en estas cinco mutaciones mas frecuentes, se realiza la secuenciacin del gen. Ayuda a definir el tratamiento y brindar asesoramiento gentico a las familias al proveer informacin sobre la naturaleza, mecanismo de herencia y riesgo de recurrencia del padecimiento.

6.4.3 Estudios Complementarios


- Oftalmoscopa con lmpara de hendidura: Mtodo diagnstico para catarata causada por la galactosemia, es necesaria la evaluacin por el oftalmlogo. - Tomografa axial computarizada o Resonancia magntica nuclear: Mtodos de neuroimagen tiles para el diagnstico diferencial de aquellos casos con crisis convulsivas. - Electroencefalograma: Ayuda en el diagnstico diferencial y caracterizacin de las crisis convulsivas. - Potenciales evocados auditivos y visuales: Evaluacin de secuelas por neurotoxicidad. - Hallazgos histolgicos (anatoma patolgica): Las lesiones hepticas son variables dependiendo de la gravedad del dao causado previo al inicio del tratamiento, desde una hepatitis aguda con infiltracin grasa hasta lesiones con fibrosis periportal.

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6.4.4 Diagnstico Diferencial


En los pacientes sintomticos el diagnstico diferencial debe incluir sepsis neonatal y hepatitis neonatal, la asociacin temporal de alimentacin con leche materna o artificial es una herramienta que debe alertar al clnico en la posible galactosemia. El diagnstico diferencial debe incluir desrdenes de la cadena respiratoria, deficiencia de alfa-1-antitripsina, sepsis, tirosinemia tipo I, sndrome de Fanconi, intolerancia a la fructosa, colestasis intraheptica familiar (enfermedad de Byler), enfermedad de Niemann-Pick tipo C, degeneracin hepatolenticular (enfermedad de Wilson). El diagnstico diferencial de la hipergalactosemia detectada a travs del tamiz en un recin nacido debe ser entre el corto circuito portosistmico y los tres tipos de galactosemia: GALT, GALE y GALK.

6.5 Tratamiento
6.5.1 Objetivos del tratamiento:
- Mejorar o prevenir las manifestaciones de la enfermedad aportando suficiente energa y nutrimentos para un crecimiento y desarrollo normales. - Evitar la sobreproduccin de galactosa-1-fosfato y galactitol mediante un aporte restringido/reducido de galactosa. - Evitar la aparicin de complicaciones como osteopenia, osteoporosis y riesgo de fracturas en edad adulta mediante la suplementacin de vitaminas y minerales. - Iniciar el tratamiento lo ms pronto posible.

6.5.2 Generalidades
- En la opinin de muchos profesionales de la salud que trabajan con pacientes con deficiencia de GALK, GALT y GALE, la dieta restringida en galactosa debe ser usada de por vida, sin embargo recientemente muchos han cuestionado la necesidad de restringir la galactosa en forma estricta en el adulto. La restriccin de GAL en forma temprana en los pacientes con deficiencia de GALK regularmente resulta en la resorcin de cataratas, mientras que en el paciente con deficiencia de GALT las cataratas, el dao renal, cerebral y la disfuncin del sistema inmune son revertidos al disminuir el acmulo de galactosa y sus metabolitos; las anormalidades endocrinas y la hipoglucosilacin en la mujer con deficiencia de GALT puede continuar a pesar de restriccin estricta de galactosa en la dieta. - La frmula que mejor se adapta a las necesidades nutricionales del recin nacido y el lactante con galactosemia es la frmula de protena aislada de soya, si bien contiene un aproximado de 11 mg/litro de galactosa est constituida por oligosacridos no hidrolizables por el intestino y por tanto no absorbibles (rafinosa y estaquiosa), las frmulas infantiles sin lactosa pueden llegar a contener hasta 75 mg de galactosa por litro y los hidrolizados tanto de casena como de protenas de suero de la leche contienen alrededor de 60 70 mg de galactosa por litro, razn por la cual no son recomendables para estos pacientes (ver tabla 6.1)

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Tabla 6.1 Contenido de galactosa en diferentes productos alimenticios para lactantes


Producto Leche materna Casena 100g Hidrolizado de casena Frmula de protena aislada de soya Frmulas elementales Frmulas infantiles libres de lactosa Contenido de galactosa 12,222 mg/dL 184 mg 60 70 mg/L 11.1 mg/L 0 75 mg/dL

Fuente: S W Ekvall, V K Ekvall; Pediatric Nutrition Chronic Disease Development Disorders, 2nd edition, Oxford, pp335.

- Debe considerarse durante la ablactacin iniciar con alimentos libres de galactosa y hacer los ajustes en forma coordinada con el nutrilogo, de acuerdo a los controles de laboratorio (ver tabla 6.2).

Tabla 6.2 Lista de Introduccin de Alimentos en Nios con Galactosemia


Alimentos PERMITIDOS < 5mg de Gal/100g Grupo de alimentos

De 6 a 8 meses Ninguno Frmula de protena aislada de soya Chayote, calabacita, espinaca, ejote

8 a 10 meses Ninguno Frmula de protena aislada de soya Chayote, calabacita, espinaca, ejote

10 a 12 meses Ninguno Frmula de protena aislada de soya Chayote, calabacita, espinaca, ejote

12 a 18 meses Ninguno Frmula de protena aislada de soya Chayote, calabacita, espinaca, ejote, champin, coliflor, pepino sin semillas, col, apio, esprragos, perejil

Lcteos Frmulas infantiles

Verduras

Frutas

Mango, chabacano, nectarina, uva verde

Mango, chabacano, nectarina, uva verde Avena, arroz, cebada, smola, fcula de maz

Mango, chabacano, nectarina, uva verde, ciruela roja Avena, arroz, cebada, smola, fcula de maz Pollo, pavo, res

Mango, chabacano, nectarina, uva verde, ciruela roja, aguacate, cereza Avena, arroz, cebada, smola, fcula de maz Pollo, pavo, res, pescado, cerdo, embutidos con certificacin Kosher* (jamn, salchicha) Aceitunas sin semillas, aceites vegetales (maz, olivo, crtamo, soya, girasol) margarina, manteca, sebo, tocino

Cereales y tubrculos Alimentos de origen animal

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Grasas

Ninguno

Ninguno

Ninguno

*Kosher: alimentos preparados con carne y no contienen lcteos.

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- Entre las frmulas infantiles con base en aislado de protena de soya que existen estn: Enfamil soya, Isomil, NAN soya, Nursoy y Nutrilon soya. - Otros productos que tambin se utilizan en casos especiales como en los prematuros de muy bajo peso al nacer son las frmulas elementales con aminocidos como el Neocate y Elecare, o frmulas con protena de vaca y glucosa libre de galactosa como el Galactomin17, o la frmula con protena de vaca y fructosa libre de glucosa y galactosa Galactomin 19, esta ltima para los casos de intolerancia glucosa-galactosa asociada. - Alimentos slidos: La alimentacin complementaria se ofrecer con base en las listas de alimentos permitidos para paciente con galactosemia clsica (tablas 6.3 y 6.4). Los alimentos naturales sern introducidos en las edades apropiadas y las texturas acostumbradas para lactantes, debe recibir una variedad de alimentos a la edad apropiada, para que dichos productos formen parte de su alimentacin ms adelante en su vida. De esta manera se lograrn cubrir los requerimientos de nutrimentos, se fortalecern los msculos mandibulares para que se desarrolle el habla y se ejercitarn las encas y los dientes. Es importante considerar que algunos alimentos contienen cantidades de galactosa libre as como ligada a diversas molculas como galactsidos, galactolpidos, galactano, pectinas, sacridos de rafinosa y glucoprotenas con enlaces

Tabla 6.3 Ingestin diaria sugerida (IDS) de calcio por grupo de edad en nios
IDS mg/da 210 270 500

Grupos de edad 0-6 meses 7-12 meses 1 a 3 aos

Basado en Contenido de calcio en la leche humana Leche humana ms comida slida Extrapolacin de la retencin mxima de calcio en edades de 4 a 8 aos

Fuente: Lineamiento tcnico tamiz neonatal deteccin, diagnstico, tratamiento y seguimiento de los errores innatos del Metabolismo. Centro Nacional de equidad de gnero y salud reproductiva, Secretaria de Salud. Mxico 2010, pg. 55

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Tabla 6.4 Listado de alimentos permitidos, limitados y prohibidos para nios mayores de 18 meses con galactosemia
Grupos de alimentos Lcteos Frmulas infantiles Leguminosas Verduras Alimentos PERMITIDOS < 5 mg Gal/100g Ninguno Frmula de protena aislada de soya Ninguna Chayote, calabacita, espinaca, ejote, champin, coliflor, pepino sin semillas, col, apio, alcachofa, esprrago, perejil, lechuga, nabo, rbano Mango, chabacano, nectarina, uva verde, ciruela roja, aguacate, cereza Alimentos LIMITADOS * 5 -20 mg Gal/100g Ninguno Ninguna Ninguna Berenjena, betabel, brcoli, calabaza de Castilla, cebolla, chcharos, jitomate pelado, zanahoria, col de Bruselas Ciruela morada, dtil, durazno, kiwi, pera, manzana, pltano, sanda, uva pasa, fresa, frambuesa, limn, naranja Trigo seco o cocido, camote Alimentos PROHIBIDOS > 20 mg Gal/100g Leche en todas sus presentaciones y productos lcteos, yogurt, queso, mantequilla, crema, etc. Frmulas infantiles comerciales hechas a partir de la leche de vaca o cualquier otro mamfero Frijol de soya, germinado de soya, tofu, miso, salsa de soya, soya en cualquier otra presentacin Jitomate con cscara, pur de jitomate, jugo de jitomate, verduras capeadas y/o preparadas con ingredientes prohibidos**** Jitomate con cscara, pur de jitomate, jugo de jitomate, verduras capeadas y/o preparadas con ingredientes prohibidos**** Pan de dulce, pasteles, hot cakes, wafles, muffins, pan francs, pasta de hojaldre. Cualquier tipo de pasta, pan o pastel o galleta que contenga ingredientes prohibidos **** Vsceras (hgado, rin, sesos, molleja, etc.), Productos empanizados, pescado enlatado, surimi, nuggets, croquetas preparados infantiles con ingredientes prohibidos**** Avellana, castaa, ajonjol, semilla de girasol, pepita de calabaza Aderezos, crema, mantequilla

Frutas

Cereales y tubrculos

Avena, arroz, cebada, papa, smola, fcula de maz, pasta sin huevo, harina de trigo, galletas y panes sin ingredientes prohibidos Pollo, pavo, res, pescado, cerdo, Productos certificacin Kosher**: jamn, salchicha, lengua, jamn serrano Almendra, cacahuate, mantequilla de cacahuate, nueces (castilla, nogal, india, macadamia) Aceitunas sin semilla, aceites vegetales (maz, olivo, crtamo, soya, girasol) margarina, manteca, lardo, tocino Azcar de caa, fructosa, miel de maz, mermeladas y jaleas de las frutas permitidas gelatina de agua, nieves de frutas permitidas Jugos de frutas permitidas, infusin de manzanilla Levadura, carragenina, algarrobo, goma guar y arbiga, productos Parve o Parave***

Alimentos de origen animal Oleaginosas Grasas

Huevo

Coco Mayonesa

Azcares

Miel de abeja, mermeladas y jaleas de frutas limitadas Jugos de frutas limitadas

Bebidas Otros componentes y aditivos

Chocolate, flan, gelatina de leche, helado, cajeta, chicloso, mermelada y jaleas de frutas prohibidas y de manzana, cualquier postre con ingredientes prohibidos**** Jugos de frutas prohibidas, caf instantneo, bebidas que contengan ingredientes prohibidos****

* Limitados no consumir ms de 100 gramos al da. ** Kosher: no mezcla productos crnicos con lcteos, por lo tanto estos alimentos preparados con carne no contienen lcteos. *** Parve o pareve: no contienen productos crnicos ni lcteos. **** Ingredientes prohibidos: se refiere a los alimentos prohibidos que son utilizados en la preparacin de estos alimentos IMPORTANTE: Leer el contenido de los ingredientes en las etiquetas de los alimentos industrializados ya que pueden contener derivados lcteos; en este caso las papillas de frutas o verduras as como los cereales envasados cambian constantemente o salen al mercado productos nuevos. Fuente: Lineamiento tcnico tamiz neonatal deteccin, diagnstico, tratamiento y seguimiento de los errores innatos del Metabolismo. Centro Nacional de equidad de gnero y salud reproductiva, Secretaria de Salud. Mxico 2010, pg. 58

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- Suplementos y vitaminas: Debe complementarse la dieta con vitaminas y minerales, con especial atencin en el aporte de calcio, ya que ms del 60% de calcio ingerido es vehiculizado por la leche y sus derivados, de modo que la ingestin inadecuada durante la infancia puede dar lugar a osteopenia, osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas en la edad adulta. Las recomendaciones de calcio y fosfatos en diversas partes del mundo han ido aumentando desde lo establecido por la FAO en 1961 a la fecha. Estas recomendaciones para los nutrimentos surgen por un lado, de observaciones realizadas en Mxico con otros fines y por otro, de estudios en otras poblaciones y constituyen ingestiones diarias sugeridas para la poblacin mexicana. La administracin simultnea de 400 UI de vitamina D favorece la absorcin de calcio suministrado.

6.6 Seguimiento y Control Mdico


La vigilancia del tratamiento se realiza mediante la cuantificacin de galactosa-1-fosfato para conocer si el aporte de galactosa es el adecuado y permite realizar cambios en el tratamiento nutricional, es importante tener controles de laboratorio para monitorear el retorno a la normalidad de los estudios bioqumicos que se utilizaron para caracterizar el comportamiento bioqumico en el apartado 6.4.1. como se observa en la siguiente tabla
Edad Al iniciar el tratamiento Primer ao Segundo ao Tercer ao en adelante Frecuencia 2 a 4 semanas despus Cada 1 a 2 meses Cada 2 a 3 meses 1 a 2 veces al ao hasta que se complete el crecimiento y la pubertad

Meta del tratamiento: mantener niveles de Galactosa 1-fosfato por debajo de 2 mg/dL y normalizacin de los controles bioqumicos

6.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atencin


6.7.1 Primer nivel de atencin
Mdico Familiar, Mdico no Familiar (Epidemilogo) y otro personal de salud. Adems de lo referido en el captulo de deteccin, seguimiento y control, las actividades a realizar son: - Realizar la vigilancia y seguimiento clnico del crecimiento en el paciente preescolar y escolar. Considerar anormalidad cuando disminuya la velocidad de crecimiento a menos de 3 cm por semestre (velocidad normal 0.5 cm/mes). Parmetros de Crecimiento Normal
Edad 1 a 4 meses 4 a 8 meses 9 a 12 meses 1 ao 2 y 3 aos 4 a 9 aos 10 a 12 aos Duracin promedio de la pubertad de 6 aos Incremento de la talla 3 cm por mes 2 cm por mes 1 cm por mes 20-25 cm (ganancia total) 10-15 cm por ao 6 cm por ao (0.5 cm por mes) Mujer: acelera velocidad de crecimiento un ao antes de la menarquia Hombre: acelera velocidad de crecimiento dos aos despus de la pubarquia Ganancia puberal total Mujer: 14 a 16 cm Hombre: 20 a 25 cm

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Ante un resultado de tamiz neonatal de galactosemia se debe proceder segn el siguiente algoritmo:

6.7.2 Segundo y Tercer Nivel de Atencin


(Epidemilogo, Pediatra y otro personal de salud) Adems de lo referido en el captulo de deteccin, seguimiento y control, otras actividades que se deben realizar: A todo caso probable de galactosemia clsica: - Atencin prioritaria del caso probable (GT >10 mg/dL). - Evaluacin clnica en bsqueda de signos clnicos de galactosemia (ver apartado 6.3). - Solicitar estudios complementarios (ver apartado 6.4.1). - Tomar muestra de sangre para medicin de GT, Gal-1-P y GALT. - Realizar nota medica e informar al epidemilogo de la unidad para realizar estudio epidemiolgico. - Si la evaluacin clnica y los resultados de los estudios complementarios son normales esperar resultados de prueba confirmatoria para descartar o confirmar el caso.

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- Si la evaluacin clnica y/o los resultados de los estudios complementarios presentan datos sugestivos de galactosemia clsica, despus de tomar muestra para la prueba confirmatoria, suspender lactancia materna e iniciar frmula con protena aislada de soya en espera del resultado confirmatorio. En nios con galactosemia clsica confirmada: 8. Ajustar su alimentacin con frmula de protena aislada de soya para mantener niveles sricos de Gal-1-P entre 1 y 2 mg/dl. 9. Valoracin peditrica con registro de peso, talla, permetro ceflico y del neurodesarrollo con la siguiente frecuencia:
Edad 0 - 6 meses 6 - 12 meses 1 - 3 aos 3 - 6 aos Frecuencia Mensual Bimensual Trimestral Cuatrimestral

10. Control con pruebas de funcin heptica, renal y galactosa-1-fosfato en la frecuencia que se describe en la tabla del apartado 6.6 Realizar las determinaciones con mayor frecuencia si el paciente: - Desacelera su velocidad de crecimiento (probablemente necesite suplementar calcio, vitaminas y galactosa). - Presenta datos de disfuncin heptica y renal. 11. Estimulacin psicomotriz desde el momento del diagnstico. 12. Referir para evaluacin a medicina fsica y rehabilitacin, a psicologa y a terapia de lenguaje. 13. A medida que el nio crece se harn ajustes en la alimentacin, inicio de la ablactacin a los 6 meses con alimentos permitidos e incrementar aporte de galactosa si existe deficiencia de galactosa en sangre. 14. Solicitar densitometra sea a los 2, 4, 8, 12 y 16 aos.

6.7.3 Nivel delegacional y central


Revisar lo referido en el captulo de deteccin, seguimiento y control.

6.8 Educacin para la Salud


6.8.1 Recomendaciones para los padres
Adems de lo referido en el captulo de deteccin, seguimiento y control: - El tratamiento de la galactosemia es nutricional y debe continuarlo de por vida. - En la medida que el nio crece debern hacerse los ajustes pertinentes en la dieta. - Para vigilar el tratamiento y control del padecimiento, el nio necesitar exmenes de sangre (cuantificacin de galactosa-1 fosfato y pruebas de funcin heptica y renal) - La estimulacin psicomotriz mejora el desarrollo neurolgico del nio. - Cumplir con las citas programadas en su Cartilla Nacional de Salud.

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6.9 Bibliografa
Bibliografa 1. Acosta P, Nutrition Management of Patients with Inherited Disorders of Galactose Metabolism, Chapter 9, En Acosta P., Nutrition Management of Patients with Inherited Metabolic Disorders, first Edition, Jones and Bartlett Sudbury, MA, 2009 p. 343-368. Agostoni, Carlo; Axelsson, Irene; Goulet, Olivier. Soy Protein Infant Formulae and Follow-On Formulae: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006: 42: 352-361. Bosch AM. Classical galactosaemia revisted. J Inher Metab Dis, 2006: 29: 516-525. Clayton PE . Recommendations for the management of galactosemia. Arch Dis Child 2000 ; 82 :336-337. Constitucin Poltica de los Estados Unidos Mexicanos Artculo 4. De Santiago S, Halhali A, Frenk S, Bourges H. Calcio y fosfato. En Bourges H, Casanueva E. Rosado JL(Eds) Recomendaciones de ingestin de nutrimentos para la poblacin mexicana. Ed. Panamericana, 2005 :226-227. Holton J. Galactosemia: pathogenesis and treatment. J Inher Metab Dis 1996; 19: 3-7. Holton JB, Leonard JV. Clouds still gathering over galactosemia. Lancet 1994; 334: 1242-1243. Holton JB, Walter HG, Tyfield LA. Galactosemia. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly W, Valle D, eds; Child B, Kinzler KW, Vogelstein B, assoc eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 8th ed. New York; McGraw-Hill, 2001; 1553-1588. Kaye CI and the Committee on Genetics. Newborn Screening Fact Sheets. PEDIATRICS Vol. 118 No. 3 September 2006, pp. e934-e963 (doi:10.1542/peds.2006-1783). Ley General de Salud Artculo 64. Lineamiento tcnico tamiz neonatal deteccin, diagnstico, tratamiento y seguimiento de los errores innatos del Metabolismo. Centro Nacional de equidad de gnero y salud reproductiva, Secretaria de Salud. Mxico 2010. Lineamiento Tcnico Mdico para La Vigilancia del Embarazo, del Puerperio y sus Complicaciones, En Medicina Familiar. IMSS, Septiembre De 2005. Manual de Procedimientos para La Vigilancia del Embarazo y del Puerperio en Medicina Familiar, IMSS, Septiembre de 2005. Nelson CD, Waggoner DD, Donell GN, Tuerk JM, Buist NR. Verbal dispraxia in treated galactosaemia. Pediatrics 1991; 88: 346-350. Ng WG, Kawamura M, Donnell GM. Galactosemia screening: methodology and outcome from worldwide data collection. In: Therrell BL, (Ed). Advances in neonatal screening. Amsterdam: Elsevier Sciencia Publishers; 1987:243-9. Norma Oficial Mexicana Atencin a la Mujer Durante el Embarazo, Parto y Puerperio del Recin Nacido (NOM-007-SSAZ-1995. Norma que Establece las Disposiciones para La Aplicacin de los Programas Integrados de Salud PREVENIMSS, en eI Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS, 11 Abril 2008. Ruiz-Pons, Snchez-Valverde, Dalmau-Serra, Gmez-Lpez; Tratamiento nutricional de los errores innatos del metabolismo; 2da edicin, SHS, 2007 pp 58-61. Schadewaldt P, Hoffmann B, Hammen HW, Kamp G, Schweitzer-Krantz Susanne, Wendel U,. Longitudinal assessment of intellectual achievement in patients with classical galactosemia. Pediatrics 2010, 01;125(2):e374-81. Susuki M, West C, Beutler E: Large-scale molecular screening for galactosemia alleles in a pan-ethnic population. Hum Genet 2001, 109:210-215. Waggoner DD, Buist NRM, Donell GN. Long-term prognosis in galactosaemia. Results of a survey of 350 cases. J Inher Metab Dis 1990: 13; 802-818.

2. 3. 4. 5. 6.

7. 8. 9.

10. 11. 12.

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Deteccin y Atencin Integral de la Atresia de Vas Biliares


Introduccin
La Atresia de Vas Biliares (AVB) es la causa de insuficiencia heptica ms frecuente en la infancia que puede evitarse si se diagnstica y se trata antes de los 2 meses, evitando la muerte antes de los dos aos, es una enfermedad de origen desconocido caracterizada por una fibroobliteracin progresiva y obstruccin del flujo del rbol biliar extraheptico causando hiperbilirrubinemia conjugada progresiva, cirrosis e insuficiencia heptica. La enfermedad afecta de 1:10,000 a 1:18,000 recin nacidos; se manifiesta clnicamente en el periodo neonatal con ictericia, evacuaciones aclicas y hepatomegalia en nios que aparentemente se encuentran en buen estado de salud. Si no es diagnosticada y tratada antes de los primeros dos meses de vida, la obstruccin biliar ocasiona inflamacin y fibrosis de los conductos biliares intrahepticos de manera progresiva, acmulo de compuestos que normalmente son excretados en la bilis (cidos biliares, bilirrubinas, fosfatasa alcalina y gamaglutamiltranspeptidasa y otras enzimas). Como consecuencia del acumulo de compuestos potencialmente txicos dentro del hepatocito puede producir necrosis de estas clulas, lo causa una elevacin de la concentracin srica de las aminotransferasas y el desencadena los procesos de fibrosis heptica que puede conducir finalmente a la cirrosis heptica. La mortalidad de los pacientes con AVB sin trasplante heptico es de 80% antes de los 2 aos de vida por insuficiencia heptica y sus complicaciones (infecciones, encefalopata, sangrados). El tratamiento de eleccin de la AVB es quirrgico antes de los 2 meses de edad mediante una hepatoportoenteroanastomosis (HPE) conocida como ciruga de Kasai que puede restaurar exitosamente el flujo biliar hacia el intestino. Los principales factores que contribuyen al xito del tratamiento quirrgico son la edad en que se realiza la ciruga, la ausencia de cirrosis heptica en el momento de la misma, la experiencia del cirujano en la HPE en nios pequeos, la presencia de colangitis en el periodo posquirrgico y algunos factores genticos desconocidos. En Mxico no se conoce con exactitud la incidencia de la AVB. En estudios realizados en el IMSS, el Hospital de Pediatra de Centro Mdico Nacional de Occidente en el periodo de 1988 a 1998 reporto 254 casos de colestasis neonatal en los que se identificaron 111 casos con AVB (43.7%), 103 casos de hepatitis neonatal (40.6%). En el Hospital de Pediatra de Centro Mdico Nacional Siglo XXI durante el periodo del 2000 a 2004, en 35 casos de AVB, se les realiz ciruga de Kasai (hepatoportoenteroanastomosis) al 85% de los pacientes antes de las 12 semanas de vida con una sobrevida del hgado nativo de 46% a los 5 aos. En forma similar en el Servicio de Gastroenterologa Peditrica del Centro Mdico Nacional La Raza durante el periodo de 1999 a 2004, de 31 casos con AVB, se les realiz ciruga de Kasai a 21 casos, de los cuales 14 fallecieron en un promedio a los 2.9 aos de vida; en ambos reportes la mortalidad fue casi del 50% durante los primeros aos de vida, En todos estos pacientes reportados el diagnstico se realiz despus de los 60 das de vida. La experiencia en otros pases ha mostrado en los casos de AVB que si se logra un adecuado drenaje biliar con la ciruga de Kasai tienen mejor sobrevida que en aquellos en los que no se logr el drenaje biliar en forma adecuada; y, esto ocurre cuando la ciruga se realiza lo ms tempranamente posible y antes de los 45 das de vida. La sobrevida que se reporta cuando la ciruga de Kasai se realiza despus de los 75 das de vida es del 10% al 15% a dos aos; en nios de entre 45 y 75 das de vida, la sobrevida a 2 y 5 aos es de 45% y 33% respectivamente, en tanto que los nios menores de 45 das de vida, la sobrevida se incrementa hasta el 75% a 5 aos. Otros autores informan que prcticamente de un 70% a 80% requerirn trasplante heptico antes de los 20 aos de edad. La deteccin temprana de los casos de AVB y tratamiento antes de los dos meses mejora la calidad de vida.

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7.1 Concepto
La deteccin de AVB se realiza antes de los 30 das de vida al comparar el color de las evacuaciones del recin nacido con los contenidos en una tarjeta colorimtrica visual que permite identificar diferentes grados de hipocolia-acolia.

7.2 Legislacin
En nuestro pas, en base a: - Constitucin Poltica de los Estados Unidos Mexicanos, Artculo 4. - Ley General de Salud, Artculo 64. - NOM-007-SSA2-1995 Para la Atencin a la Mujer durante el Embarazo, Parto y Puerperio y del Recin Nacido - NOM-031-SSA2-1999 Para la Atencin a la Salud del Nio - NOM-034-SSA2-2002 Norma Oficial Mexicana Para la prevencin y control de los defectos al nacimiento. - NOM-017-SSA2-1994 Para la Vigilancia Epidemiolgica - IMSS-2000-001-019 Norma que Establece las Disposiciones para La Aplicacin de los Programas Integrados de Salud PREVENIMSS, en el Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS

7.3 Antecedentes
En el IMSS es una prioridad de salud pblica que los nios derechohabientes se beneficien con la deteccin de enfermedades congnitas en ms del 95% de ellos para contribuir a un impacto en la morbilidad y mortalidad de este grupo etareo. El desarrollo de esta importante estrategia dentro del Instituto, compete principalmente a las Coordinaciones de Programas Integrados de Salud, de reas Mdicas y Unidades Mdicas de Alta Especialidad por tratarse de una accin sustantiva de los programas integrados de salud (PREVENIMSS) y de la atencin mdica integral, en beneficio de los derechohabientes

7.4 Objetivos
7.4.1 Objetivos Generales
- Proporcionar al personal delegacional y operativo de las unidades mdicas del Instituto, los elementos tcnicos, mdicos y administrativos necesarios para la deteccin, manejo y seguimiento de los nios con AVB. - Realizar la deteccin de AVB entre los 7 y 30 das de vida extrauterina para contribuir a evitar la muerte temprana, a establecer el diagnstico de certeza y administrar el tratamiento oportuno integral a los recin nacidos en el mbito institucional.

7.4.2 Objetivos Especficos


- Promover en las unidades mdicas durante la vigilancia prenatal la deteccin de AVB en los recin nacidos. - Orientar a las mujeres en el post evento obsttrico atendidas en las unidades hospitalarias sobre la necesidad de cumplir con la cita segura en la unidad de adscripcin, donde se le entregar la tarjeta colorimtrica visual para la deteccin de AVB. - Instruir a las madres de los nios sobre el uso de la tarjeta colorimtrica visual e interpretacin de los resultados, y en caso de un valor anormal deber acudir en forma urgente a su unidad de medicina familiar para que evalen a su hijo. - Identificar la prevalencia de la AVB en los recin nacidos derechohabientes. - Garantizar el diagnstico de certeza, tratamiento y control de nios con AVB.

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7.5 Metas
La estimacin anual del nmero de nacimientos esperados en cada unidad hospitalaria de las delegaciones, sirve para calcular los insumos y detecciones a realizar en los recin nacidos y se considera lograr las siguientes metas: - Realizar la deteccin de AVB en ms del 95% de los nios nacidos en el IMSS. - Proporcionar en el 100% de los casos probables la atencin mdica especializada en las primeras 72 horas posteriores a su identificacin. - Realizar los estudios de confirmacin en el 100% de los casos probables. - Establecer el tratamiento especfico mdico y/o quirrgico en el 100% de los casos confirmados antes de los 60 das de vida. - Realizar el seguimiento clnico epidemiolgico en el 100% de los casos confirmados hasta la edad adulta.

7.6 Estrategias
Coordinar las actividades del personal de salud en las unidades mdicas de los tres niveles de atencin para brindar un manejo oportuno e integral a los recin nacidos con AVB, con el apoyo delegacional y normativo para la gestin de insumos, as como la asesora tcnica permanente, informacin, supervisin y evaluacin.

7.7 Lneas de accin


- Promover la deteccin de AVB en los diferentes niveles de responsabilidad, durante la vigilancia prenatal, en el egreso post parto y post cesrea, en la consulta puerperal y en la atencin integral del recin nacido. - Asegurar la viabilidad de la deteccin con la presupuestacin en el Programa Operativo Anual. - Entregar a la madre o responsable del recin nacido la tarjeta colorimtrica visual durante la deteccin de enfermedades metablicas congnitas (EMC) del tercer al quinto da de vida. - Explicar ampliamente a la madre o responsable del neonato sobre la importancia, el uso y la interpretacin del resultado de la prueba de deteccin de AVB entre los 7 y 30 das de vida. - Capacitar al personal de salud involucrado en la deteccin de AVB. - Coordinar las actividades del personal de salud en los diferentes niveles de atencin para otorgar la deteccin y la atencin integral de la AVB a los recin nacidos. - Supervisar las actividades de acuerdo a la normatividad en el nivel operativo del primer, segundo, tercer nivel de atencin y a nivel Delegacional, de los procedimientos y el registro de la informacin de actividades. - Evaluar el impacto de la deteccin en la poblacin derechohabiente. - Establecer lneas de investigacin sobre la deteccin, el diagnstico el tratamiento as como el impacto en la reduccin de la morbimortalidad en los nios con AVB.

7.8 Organizacin
El desarrollo de las actividades relacionadas con la deteccin y atencin integral de la AVB, se sustenta en la normatividad emitida por la Unidad de Salud Pblica y Atencin Mdica, as como en la coordinacin y oportunidad de las actividades llevadas a cabo por los profesionales de los diferentes niveles de atencin del IMSS.

7.8.1 Universo
Todo recin nacido derechohabiente del IMSS.

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7.8.2 Tiempo
De carcter permanente, en las unidades mdicas del Instituto Mexicano del Seguro Social.

7.7.3 Lugar
En los Mdulos PREVENIMSS de las Unidades de Medicina Familiar. En Casos especiales en las unidades hospitalarias de segundo y tercer nivel de atencin.

7.9 Acciones Sustantivas


7.9.1 Capacitacin
- Al personal de nivel central, se present la nueva deteccin a los integrantes de la Coordinacin de Unidades Mdicas de Alta Especialidad y de la Coordinacin de reas Mdicas. - Al personal delegacional, se les present el nuevo tamiz durante el curso de actualizacin en la deteccin y manejo integral de las EMC en Julio de 2011 y durante las reuniones nacionales de capacitacin PREVENIMSS en el 2011 y 2012. Para julio 2012 se presentar nuevamente al personal delegacional que a su vez lo difundir entre el personal delegacional y operativo con los siguientes temas:
Tema Deteccin de AVB mediante la tarjeta colorimtrica visual Promocin y difusin de la deteccin de AVB Personal Involucrado Coordinadores delegacionales mdicos, enfermera y trabajo social. Directores de unidades mdicas de primer, segundo y tercer nivel de atencin, mdicos familiares, mdicos no familiares, mdicos de promocin de la salud, jefes de trabajo social y enfermera. Enfermeras, mdicos familiares y mdicos especialistas. Coordinadores delegacionales, autoridades de unidades mdicas de primer, segundo y tercer nivel de atencin.

Registro de las actividades realizadas en formato RAIS y en el expediente clnico electrnico Atencin y control de la AVB

7.9.2

Promocin:

- La participacin del personal de enfermera es determinante en el avance de sta estrategia en los tres niveles de atencin, debe orientar a las embarazadas derechohabientes sobre la importancia de realizar la deteccin de AVB. - El personal de salud (Enfermera, Trabajo Social, Mdicos Familiares y Mdicos no Familiares), debern informar a las embarazadas sobre la importancia de aplicar la prueba de deteccin de AVB entre los 7 y 30 das de vida. - Como parte integral de las estrategias que se efectan al egreso hospitalario de la atencin del parto, se proporcionar a la madre la Cartilla de Salud y Citas Mdicas en donde se anotar la Cita Segura para acudir a su UMF de adscripcin en el Mdulo PREVENIMSS del tercer al quinto da de vida para recibir la atencin preventiva integrada, donde se le proporcionar la tarjeta colorimtrica visual, adjuntndose en la Cartilla de Salud del nio de 0 a 9 aos, se le explicar el mtodo para realizar la prueba de deteccin de AVB e interpretacin de los resultados as como las conductas a seguir en caso de que sea anormal (colores de las heces semejantes 1, 2 y 3) o normal (color de las heces semejantes al 4, 5 y 6). - Promocin y difusin del tamiz de AVB mediante la tarjeta colorimtrica visual, rotafolio y trptico.

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7.9.3

Deteccin Actividades especficas:

- En los mdulos de atencin preventiva integral (PREVENIMSS), la enfermera entrega la tarjeta colorimtrica visual a las madres, padres o responsables en el momento en que acude para la toma de su tamiz neonatal y lo anexa a la cartilla de salud del nio. - Instruye a la madre, padre o responsable sobre la interpretacin de la prueba al comparar el color de las evacuaciones del recin nacido con las impresas en la tarjeta colorimtrica visual, considerando como normales las similares a los colores 4,5 y 6 y anormal las similares a los colores 1,2 y 3. - Indicacin precisa a la madre, padre o responsable para que acuda INMEDIATAMENTE si el color de la evacuacin del recin nacido es similar a alguno de los colores 1, 2 3, que son anormales (hipoclicas aclicas), al Mdulo PREVENIMSS a su hijo para recibir atencin prioritaria. - La enfermera registra la entrega de la tarjeta colorimtrica en el formato RAIS con la clave UP 78 de entrega de tarjeta colorimtrica visual. - La prueba de deteccin de AVB la aplicar la madre al observar las evacuaciones del recin nacido entre los 7 y 30 das de vida y comparando el color de las mismas contra los 6 colores contenidos en la cartilla y sealados como anormal (1, 2 y 3) y normal (4, 5 y 6). - En el mdulo PREVENIMSS de su UMF la enfermera requisitar la solicitud para realizar de manera urgente los estudios de laboratorio: bilirrubina directa (BD) y bilirrubina total y registrar en el formato Registro de Atencin integral a la Salud (RAIS) el caso sospechoso de AVB con la clave UP 80 de caso sospechoso de AVB. As mismo le solicitar la cita mdica como urgencia peditrica con su mdico familiar para revisin del recin nacido con los resultados de laboratorio. - En las unidades de medicina familiar en donde no hay mdulos PREVENIMSS la enfermera auxiliar o el mdico familiar solicitar los estudios de laboratorio y registrar el caso sospechoso de AVB de la misma forma - El mdico familiar atender en forma prioritaria al caso sospechoso de AVB, interrogar antecedentes familiares y explorar al nio buscando los signos clnicos asociados a esta patologa: alteraciones del fenotipo, ictericia, hepatomegalia, revisar los resultados de las bilirrubinas, registrar en el expediente clnico electrnico de acuerdo a la NOM-168-SSA1-1998 del expediente clnico y proceder a tomar decisiones: Caso sospechoso de AVB: Si la BD es igual o mayor de 2 mg/dl, realizar la referencia como urgencia peditrica al segundo nivel de atencin mdica para que sea atendido en un tiempo no mayor a 72 horas posteriores al envo del paciente. Nio sano: si la BD es menor de 2 mg/dl se enviar a control de nio sano en UMF. - El mdico epidemilogo de primer nivel iniciar el estudio de caso (anexo 3) desde los datos generales e identificacin del caso hasta su envo al segundo nivel. Este estudio de caso debe enviarlo al epidemilogo del segundo nivel y a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud.

7.9.4 Diagnstico - En el segundo nivel de atencin, el mdico tratante realizar la evaluacin clnica con los resultados de
laboratorio y solicitar otros estudios de laboratorio pertinentes, entre los cuales deber incluir en forma urgente el ultrasonido (US) de vas biliares con la preparacin adecuada (ayuno de por lo menos 12 horas, con soluciones intravenosas para mantener un aporte de lquidos ptimos de 120 a 150 ml/Kg/da, sodio de 2 a 4 mEq/Kg/da, potasio de 1 a 3 mEq/Kg/da y mantener una infusin de glucosa de 3 a 6 mg/Kg/minuto), sin sonda orogstrica ni algn aditamento que pueda favorecer el vaciamiento biliar e interferir con la visualizacin de la vescula biliar durante el estudio de US. El mdico tratante clasificar de acuerdo a los hallazgos: Caso probable de AVB: Si en el US de vas biliares, la vescula biliar menor igual a 15 mm de longitud, se enviar a estudio en tercer nivel de atencin mdica y se referir de forma urgente para su atencin inmediata.

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Caso de colestasis sin AVB: Si en el US de vas biliares la vescula biliar es mayor de 15 mm de longitud se continuar en segundo nivel el estudio de otras causas de colestasis en el recin nacido. - Las Unidades de segundo nivel que cuenten con servicio de ciruga peditrica neonatal debern continuar el estudio y ofrecer el tratamiento quirrgico completo. - El mdico epidemilogo de segundo nivel continuar el estudio de caso, validando la informacin contenida y completando cada una de las variables sealadas de acuerdo a los datos encontrados en el paciente o contenidos en el expediente clnico en su caso, es el responsable final del estudio de caso hasta confirmar o descartar el caso. Es responsable de verter la informacin en la base de datos nica. En la eventualidad de que el paciente sea enviado al tercer nivel para su estudio o tratamiento quirrgico debe enviar el estudio de caso y la base nica al epidemilogo del tercer nivel y a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud. - En el tercer nivel de atencin el recin nacido deber recibir atencin mdica integral por un equipo multidisciplinario, integrado por pediatra, epidemilogo, gastroenterlogo y cirujano pediatra entre otros. El mdico tratante solicitar el estudio de confirmacin para excrecin biliar mediante uno de los dos estudios posibles con mayor certeza diagnstica: gamagrama de excrecin biliar o colangiografia (retrograda endoscpica o transoperatoria), o el estudio que considere necesario para la certeza diagnstica, de esta manera se proceder a clasificar y tomar decisiones: Caso confirmado: Si en el gamagrama o en la colangiografa no se encuentra paso de bilis a intestino, se solicitar evaluacin por ciruga peditrica (gastrociruga y/o ciruga de trasplantes), a fin de realizar la Ciruga de Kasai (hepatoportoenteroanastomosis). Caso descartado: Si en el gamagrama o en la colangiografa se encuentra paso de bilis al intestino, se continuar su estudio en el tercer nivel de atencin para descartar otras causas de colestasis y hepatitis neonatal. - El mdico epidemilogo de tercer nivel completar y validar el estudio de caso (anexo 3) con la clasificacin final del caso, y actualizar el seguimiento. Este estudio de caso junto con la base de datos nica debe enviarlas a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud y al epidemilogo de segundo nivel a manera de contrarreferencia.

7.9.5. Tratamiento
- Integral: Se realizar en el tercer o en el segundo nivel de atencin, por un equipo multidisciplinario integrado por pediatra, gastroenterlogo pediatra, cirujano pediatra (gastropediatra, neonatal o ciruga de transplantes) y epidemilogo. - Mdico: Debido a la dificultad para absorber las grasas de la leche materna y frmulas infantiles se les indicar una frmula de protena extensamente hidrolizada con triglicridos de cadena media para ofrecer los nutrimentos necesarios para garantizar el crecimiento y desarrollo. Se utilizar el cido ursodeoxiclico para mejorar la solubilidad de las sales biliares a dosis de 8 a 15 mg/Kg/da y suplementacin de vitaminas liposolubles A, C, D, K y E. - Quirrgico: Ciruga de Kasai (hepatoportoenteroanastomosis) que consiste en la reseccin de todos los conductos biliares y anastomosis de una asa yeyunal a la porta hepatis que tiene el propsito de mejorar la excrecin biliar y evitar la cirrosis biliar.

7.10 Supervisin operativa


- En las unidades mdicas el personal de enfermera de los mdulos PREVENIMSS son las responsables de la promocin, deteccin, entrega de la tarjeta colorimtrica y capacitacin a las madres para aplicar la prueba a su hijo en su domicilio. - La supervisin operativa del cumplimiento de esta estrategia de promocin, deteccin, registro en la hoja RAIS acorde a la normatividad institucional es de la Jefa de Enfermeras de la Unidad. - La evaluacin de las coberturas de entrega de tarjetas colorimtricas, deteccin de casos sospechosos, el estudio de caso y el seguimiento es responsabilidad del mdico epidemilogo. - En los hospitales de segundo nivel, es responsabilidad del mdico tratante (pediatra), la atencin mdica prioritaria de los casos sospechosos de AVB, programacin de estudios hasta definir el caso probable de

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AVB, as como la elaboracin de la referencia al tercer nivel o la interconsulta a ciruga peditrica en el segundo nivel en las delegaciones que as lo establezcan, el mdico epidemilogo de segundo nivel es el responsable del estudio de caso desde la deteccin de caso sospechoso hasta la confirmacin o descarte. - En los hospitales de tercer nivel o en los hospitales de segundo nivel con servicio de ciruga peditrica, son responsables de la atencin integral de los casos probables de AVB el grupo multidisciplinario encabezado por el mdico tratante (pediatra o gastroenterlogo pediatra), por cirujano pediatra ( cirujano especialista en gastrociruga, trasplantes o neonatal), epidemilogo y nutrilogo. - La supervisin de los procesos de diagnstico y tratamiento de los casos probables y confirmados en los hospitales es responsabilidad del jefe de servicio de pediatra o gastroenterologa en su caso, as como de la contrarreferencia a segundo nivel. - La informacin del estudio de caso completo hasta su confirmacin o descarte a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin a la Salud (CPAS) es responsabilidad del Epidemilogo de tercer o segundo nivel. El equipo de supervisin delegacional debe verificar el cumplimiento de las actividades descritas en el presente documento.

7.11 Informacin
El registro de las actividades de promocin, deteccin, diagnstico, tratamiento y seguimiento deben realizarse en forma veraz y oportuna, como un elemento imprescindible para la evaluacin y mejora continua. - En la unidad de medicina familiar, la entrega de la tarjeta colorimtrica visual (anexo 1) la enfermera en el mdulo PREVENIMSS la registra en el formato RAIS con la clave UP 78, el caso sospechoso lo registra la enfermera o el mdico familiar en el mismo formato con la clave UP 80. El mdico familiar registra en el expediente electrnico de acuerdo a la NOM-168-SSA1-1998 del expediente clnico, el diagnostico probable de AVB, que corresponde en clasificacin CIE 10 al grupo Q44 malformaciones congnitas de la vescula biliar, de los conductos biliares y del hgado. El epidemilogo de la unidad inicia el estudio de caso y enva la notificacin a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud. - En los hospitales de segundo y tercer nivel: El mdico tratante y los interconsultantes registran las acciones en el expediente clnico electrnico de acuerdo a la normatividad institucional vigente, el epidemilogo completa y valida el estudio de caso, requisita la base de datos nica y enva la informacin a la Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud. - La Coordinacin Delegacional de Prevencin y Atencin de la Salud valida la informacin y enva oportunamente a la Coordinacin de Informacin y Anlisis Estratgico, quien es la responsable del anlisis y envo de la informacin. - La Coordinacin de Programas Integrados de Salud es responsable de la concentracin, anlisis e informacin que se entrega a las autoridades del Sector Salud.

7.12 Material de Apoyo Educativo


Para cumplir con el proceso de capacitacin se utilizar el material de apoyo diseado para permitir a nuestro personal de salud tener a su alcance los conocimientos tericos y prcticos que sustenten la promocin, deteccin, diagnstico, tratamiento y control de los pacientes con AVB. Se disear el Lineamiento de Prevencin de Enfermedades al Nacimiento y Tamiz Neonatal, adems de trpticos y rotafolios especficos.

7.13 Clculo de presupuesto


- Est incluido en el Programa Operativo Anual de la Coordinacin de Programas Integrados de Salud (POA 2013), en el proceso de deteccin de enfermedades en el rengln 50 con la clave 29182 la meta a considerar es realizar la deteccin a ms del 95% de los recin nacidos vivos (poblacin G2). - Los insumos y gastos por medicamentos y frmulas especiales contenidos en el POA 2013, se realiza a partir del clculo de los casos esperados 1:18,000 RN (delegaciones con menor nmero de nacimiento por ao deben considerar 1 caso por ao). - En el pronstico de consumo deben incluir en las siguientes cuentas PREI: Cuenta PREI 42060301 de Medicinas con la clave 010 000 4185 00 cido ursodeoxiclico en cpsulas de 250 mg y envase de 50 cpsulas, rendimiento 1 frasco para 3 meses (solicitar 1 frasco por bimestre).

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Cuenta PREI 420600302 de Lcteos con la clave 030 000 5394 00 frmula de protena extensamente hidrolizada con triglicridos de cadena media, rendimiento: una lata para 3 das.

7.15 Evaluacin
El sistema de evaluacin consiste en el monitoreo de los siguientes indicadores de desempeo de seguimiento mensual, acumulado y anual:
Valor esperado

Indicador
Cobertura de promocin de AVB (entrega de tarjeta colorimtrica visual) Casos sospechosos de AVB

Frmula
Nmero de nios derechohabientes nacidos en el IMSS con tarjetas colorimtricas entregadas en UMF entre el 3er al 5to da de vida Total de nios nacidos en el IMSS Nmero de nios con un resultado anormal en la tarjeta colorimtrica para AVB Total de nios con tarjetas colorimtricas entregadas en UMF Nmero de nios con un resultado anormal en el ultrasonido de vas biliares (vescula biliar menor igual a 15 mm de longitud) Total de nios con resultado anormal en la tarjeta colorimtrica para AVB Nmero de nios con diagnstico de certeza de AVB Total de nios con diagnstico probable de AVB Recin nacidos diagnosticados con AVB dentro de los 30 das de vida Total de casos probables de AVB en el periodo Recin nacidos con diagnstico de AVB y sometidos a tratamiento quirrgico dentro de los 60 das de vida Total de nios con diagnstico de certeza de AVB en el periodo

X 100

> 95%

X 100

< 1%

Casos probables de AVB

X 100

< 1%

Casos confirmados de AVB Oportunidad de diagnstico de AVB Oportunidad de tratamiento de AVB

X 100

< 33 %

X 100

100 %

X 100

100 %

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7.14 Bibliografa
23. Larrosa-Haro A, Caro-Lpez AM, Cuello-Ramrez P, Zavala-Ocampo J, Vzquez-Camacho G. Duodenal Tube Test in Diagnosis of Biliary Atresia. JPGN 2001;32:311 24. Utterson EC, Shepherd. RW, Sokol. MD, Magee JC, McDiarmd SV, Anand R. Biliary Atresia: Clinical profiles, risk factors, and outcomes of 755 patients listed for liver transplantation. J Pediatr 2005;147:180-5 25. Balistreri WF, Bezerra JA. Whatever Happened to Neonatal Hepatitis? Clinics Liver Disease 2006;10: 27-53 26. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology. Hepatology and Nutrition JPGN 2004;39.115-128 27. Prognosis of Biliary Atresia: What can be further improved. J Pediatr 2006: 432-35 28. Shinedder BL, Brown MB, Haber B, Whitington WB, Schwarz K, Squires R, Bezerra J, Hoopnagle JH, Sokol RJ. A Multicenter study of the outcome of biliary Atresia in the United Status, 1997 to 2000, 467-474 jul 2005 29. Matsui A, Dodoriki M. Screening for biliary atresia. Lancet 1995;345(8958):1181. 30. Chang H, Tu JC, Lee HC, Chen WC, Cheng MZ, Chen AC Yao JY, An CC Mao MT, Beng HL, Chia HC. Universal Screening for Biliary Atresia Using an Infant Stool Color Card in Taiwan. Hepatology 2008;47:12331240.) 31. Davenport M, Caponcelli E, Livesey E, Hadzic N, Howard E. Ann Surg 2008;247: 694698 32. Beltrn-Brown F. Tratamiento quirrgico de la atresia de las vas biliares extrahepticas. Acta Pediatr Mex 2008;29(2):114-6 33. Constitucin Poltica de los Estados Unidos Mexicanos Artculo 4. 34. Ley General de Salud Artculo 64. 35. Norma Oficial Mexicana Atencin a la Mujer Durante el Embarazo, Parto y Puerperio del Recin Nacido (NOM-007-SSA2-1995. 36. Lineamiento Tcnico Mdico para La Vigilancia del Embarazo, del Puerperio y sus Complicaciones, en Medicina Familiar. IMSS, Septiembre, 2005. 37. Manual de Procedimientos para La Vigilancia del Embarazo y del Puerperio en Medicina Familiar, IMSS, Septiembre de 2005. 38. Norma que Establece las Disposiciones para la Aplicacin de los Programas Integrados de Salud PREVENIMSS, en eI Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS, 11 Abril 2008. 39. Carmi R, Magee CA, Neill CA, Karrer FM. Extrahepatic biliary atresia and associated anomalies: etiologic heterogeneity suggested by distinctive patterns of associations. Am. J. Med. Genet. 45: 683-693, 1993.

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Anexo 1. Tarjeta Colorimtrica Visual:

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Anexo 2. Algoritmo para la toma de decisiones en Deteccin de AVB:

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Editores 1998 Grupo Institucional Atencin Integral de Hipotiroidismo Congnito


(Orden alfabtico)

Consuelo Barrn Uribe, MC, Pediatra Endocrinloga Hctor Manuel Crdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinlogo Elba Elisa Delgado Gonzlez, MC, Pediatra Irma H. Fernndez Grate, MC, MSP. Judith Gutirrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernndez, QBP Concepcin Huesca Jimnez; MC, Pediatra David Loza Bonilla, MC, MSP Maria Guadalupe Bentez Martnez, MC, MSP Sofa Villa Contreras, MC, MF Mara del Rosario Velasco Lavn, MC, Pediatra, Gastroenterloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinloga Mara de Jess Ortiz Romero, QBP Juanita Romero Villarreal, MC, Pediatra, Endocrinloga Lilia Ruiz Maya, QFB ngel Zrate Aguilar, MC

Editores 2005 Grupo Institucional Atencin Integral de Enfermedades Metablicas Congnitas Ramiro Bonifaz Gracia, MC, Patlogo Consuelo Barrn Uribe, MC, Pediatra Endocrinloga Hctor Manuel Crdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinlogo Samuel Flores Huerta, MC, Pediatra Elba Elisa Delgado Gonzlez, MC, Pediatra Judith Gutirrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernndez, QBP Concepcin Huesca Jimnez; MC, Pediatra Artemia Islas Garca, Dietista Roco Herrera Mrquez, MC, Pediatra, Endocrinloga Francisco Roberto Hernndez Alemn, MC, Ginecoobstetra, Epidemilogo Juana Ins de la Cruz Morales Garca, MC, MSP, Epidemiloga Sofa Villa Contreras, MC, MF Mara del Rosario Velasco Lavn, MC, Pediatra, Gastroenterloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinloga Juana Ins de la Cruz Morales Garca, MC, MSP, Epidemiloga Mara de Jess Ortiz Romero, QBP Mario Enrique Rendn Macas, MC, Pediatra Juanita Romero Villarreal, MC, Pediatra, Endocrinloga Anabel Silva Batalla, MC, MSP

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Editores 2007 Grupo Institucional Atencin Integral de Enfermedades Metablicas Congnitas Ramiro Bonifaz Gracia, MC, Patlogo Consuelo Barrn Uribe, MC, Pediatra Endocrinloga Hctor Manuel Crdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinlogo Jos de Jess Gonzlez Izquierdo, MC, Elba Elisa Delgado Gonzlez, MC, Pediatra Rita Delia Daz Ramos < MC, Pediatra, Infectloga Jos Antonio Escalante Pulido, MC, Pediatra Concepcin Grajales Muiz MC, MSP Judith Gutirrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernndez, QBP Concepcin Huesca Jimnez; MC, Pediatra Roco Herrera Mrquez, MC, Pediatra, Endocrinloga Francisco Roberto Hernndez Alemn, MC, Ginecoobstetra, Epidemilogo lvaro J. Mar Obeso, MC, MSP Juana Ins de la Cruz Morales Garca, MC, MSP, Epidemiloga Sofa Villa Contreras, MC, MF Gustavo Ramrez Rosales MC, MSP Mara del Rosario Velasco Lavn, MC, Pediatra, Gastroenterloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinloga Juana Ins de la Cruz Morales Garca, MC, MSP, Epidemiloga Juanita Romero Villarreal, MC, Pediatra, Endocrinloga Anabel Silva Batalla, MC, MSP

Editores 2008 Grupo Institucional Atencin Integral de Enfermedades Metablicas Congnitas Hctor Manuel Crdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinlogo Elba Elisa Delgado Gonzlez, MC, Pediatra Jos Antonio Esclante Pulido, MC, Pediatra Lorena Patricia Ferrer Arreola, MC, Ginecoobstetra Irma H. Fernndez Grate, MC, MSP. Epidemiloga Judith Gutirrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernndez, QBP Roco Herrera Mrquez, MC, Pediatra, Endocrinloga lvaro J. Mar Obeso, MC, MSP Juana Ins de la Cruz Morales Garca, MC, MSP, Epidemiloga Humberto Morales Hernndez, MC, MF Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinloga Anabel Silva Batalla, MC, MSP Jos Francisco Olvera Martnez, MC, MSP

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Editores 2010 Grupo Institucional Atencin Integral de Enfermedades Metablicas Congnitas Mara Antonieta Araujo Sols, MC, Genetista Hctor Manuel Crdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinlogo Elba Elisa Delgado Gonzlez, MC, Pediatra Jos Antonio Esclante Pulido, MC, Pediatra Lorena Patricia Ferrer Arreola, MC, Ginecoobstetra Irma H. Fernndez Grate, MC, MSP. Epidemiloga Alonso Gmez Negrete, MC, Pediatra Judith Gutirrez Aguilar, MC, Pediatra Roco Herrera Mrquez, MC, Pediatra, Endocrinloga Emilia Huerta Hernndez, QBP lvaro J. Mar Obeso, MC, MSP Juana Ins de la Cruz Morales Garca, MC, MSP, Epidemiloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinloga Patricia Eugenia Silva Silva, MC

Agradecimientos Al personal de las Delegaciones del Instituto por sus aportaciones, comentarios y sugerencias.

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