BENZODIACEPINAS

Terminaciones -lam o lan y pam y pan

Estructura General
Sistema heterocclico formado por un anillo bencnico y uno diazepnico heptagonal Sustituyentes en la posicin 7 (Cl, Br o CN). Sust. arilo en la posicin 5 (fenilo, fenilo sustitudo en 2 o piridilo). Sust. alquilo en la posicin 1. Una funcin carbonlica en 2. Algunas otras presentan anillos fusionados al sistema.

De tal manera, suelen quedar as (variando si son benzo 1,4 1,5 diazepinas)

PROPIEDADES
Ansiolticas. Sedativas-hipnticas Miorrelajantes Anticonvulsivantes Son tiles en la medicacin preanestsica. Con dosis mayores como inductores de la anestesia general y para el mantenimiento de la misma

Con dosis altas: Efecto orexgeno Disartria Ataxia

Uso crnico e indiscriminado: Puede producir dependencia psquica y fsica Ante la supresin pueden desencadenar un sndrome de abstinencia con efectos contrarios a los que producan.

EFECTOS ADVERSOS
Aturdimiento, lasitud, incoordinacin motora, ataxia, debilitamiento de funciones psicomotoras y mentales, desorganizacin del pensamiento, confusin mental, disartria, amnesia antergrada, boca seca y gusto amargo. Los conocimientos parecen afectarse menos que la perfomance motora. Otros efectos indeseables de las BZ son cefalea, debilidad, visin borrosa, vrtigo, nauseas, vmitos y dolor epigstrico. Con menos frecuencia puede observarse dolor articular, dolor de pecho o incontinencia.

 Amnesia antergrada con prdida de la memoria reciente, debido a que impiden la consolidacin de la memoria por activacin de receptores ubicados en hipocampo. Las BZ pueden producir efectos paradojales, pudiendo aumentar la incidencia de pesadillas, principalmente en los primeros das de utilizacin como hipnticos.

FARMACOCINTICA
Todas las BZ son bases orgnicas dbiles, son muy liposolubles y se absorben rpido y completamente por va oral. Su liposolubilidad condiciona que sean absorbidas en el intestino delgado. La absorcin por va i.m. es irregular, en caso de ser necesaria la va parenteral, la de eleccin es la i.v. las unicas que se absorben por va i.m. son lorazepam y midazolan.

 Las BZ son transportadas por la circulacin sistmica a la circulacin cerebral capilar. Su % de unin a protenas plasmticas es aproximadamente de 70-95%. El volumen de distribucin aparente es amplio ( 1-2 litros/kg), debido a que estas drogas luego de concentrarse en el cerebro sufren una redistribucin tisular perifrica sobre todo en lpidos y msculo.

 En general las BZ son metabolizadas primariamente por enzimas microsomales hepticas, sufriendo oxidacin microsomal (fase I) y luego glucuronoconjugacin (fase II).
Los metabolitos oxidados son activos y pueden ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque en general poseen menos actividad que la droga madre).

Los metabolitos glucuronoconjugados inactivos y se excretan con facilidad.

son

 Las BZ atraviesan con facilidad la placenta y son capaces de producir efectos depresores en el feto y/o teratogenicidad del comportamiento. Se excretan por la leche materna en un 10-15% de la concentracin plasmtica, lo cualpuede producir sedacin en el lactante.

La eliminacin se realiza por filtracin y secrecin tubular principalmente metabolitos glucuronoconjugados y en menor cantidad los oxidados.

MECANISMO DE ACCIN
Son agentes GABA agonistas indirectos (GABA: cido gamma amino butrico) es decir que potencian o amplifican la neurotransmisin gabargica inhibitoria.

ACCIN DEL GABA

Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de clulas excitadas. Las clulas nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino tambin las inhiben. La inhibicin est mediada por el GABA. El GABA comunica a las neuronas con las que se pone en contacto que disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir.

 Las benzodiacepinas potencian la accin inhibitoria del neurotransmisor GABA, favoreciendo el ingreso el ingreso de iones de cloro a la clula, lo cual genera hiperpolarizacin celular y disminuye la excitabilidad neuronal.
Los iones negativos "sobrecargan" la neurona, debilitando la respuesta de la misma a otros neurotransmisores que, en condiciones normales, la excitaran.

 Aumentan las acciones del GABA, incrementando la frecuencia de apertura del canal del cloro en el receptor GABAa, sin afectar la conductancia ni la duracin de cada una de las aperturas del mismo. Segn la ley de Jackson son depresores selectivos del SNC. Disminuyen la actividad de neuronas noradrenrgicas, serotoninrgicas y colinrgicas, que se activan en situaciones de temor o ansiedad.

FARMACODINMICA
Modelo del complejo receptor GABA/BDZ/ canal de Cl- en la membrana celular de neuronas. Los sitios de reconocimiento para BDZ (receptor BDZ) se hallan ubicados en la subunidad a, mientras que aquellas para el neurotransmisor GABA en la subunidad .

 Receptor GABAa, distribuido ampliamente en el SNC., situado grlte postsinpticamente, a nivel de membrana plasmtica, dendritas o segmento inicial del axn. Receptor GABAb, ubicados en la membrana plasmtica tanto del terminal postsinptico como del presinptico e involucrado en acciones del GABA en determinados rganos perifricos (por ejemplo el pulmn) Receptor GABAc (ubicado postsinpticamente con una alta densidad en el axn terminal y dendritas de las clulas bipolares de la retina) no se encuentran relacionados hasta el momento con el mecanismo de accin de las benzodiazepinas.

Receptores Centrales
Forman parte del complejo receptor GABAa como sitios alostricos que modulan el flujo de cloro inducido por GABA al aumentar la unin del GABA al receptor GABAa. Se ubica extracelularmente (por fuera de la membrana plasmtica); por lo que la accin del ligando sobre el receptor no est influida por la liposolubilidad.

 Presenta dos subtipos diferentes: Receptores de alta afinidad por las benzodiazepinas clsicas (a su vez, estos se dividen en BZ1 y BZ2) y De baja afinidad. La afinidad de las benzodiacepinas por estos receptores ayuda a clasificarlas.

 BZ1. Al ser activado produce predominantemente efectos hipnticos y miorrelajantes. BZ2. al ser activado produce un efecto ansioltico predominante. PBRs. Receptores perifricos, no relacionados con el GABA al parecer en la membrana mitocondrial externa. Este receptor es regulado tnica y fsicamente por mecanismos neurales y hormonales. An no se sabe cual es su significado fisiolgico, dentro de sus funciones la mas conocida es la de actuar como un factor crtico en el paso limitante de la esteroidognesis.

Modelo de farmacforo del sitio de unin de la benzodiacepina en el receptor GABAa. Los palitos azules representan los tomos de C de la benzodiacepina diazepam, mientras los verdes representan los tomos de C del anlogo de benzodiacepina CGS-9896. Los palitos rojos y azules son tomos de oxgeno y nitrgeno presentes en mbas estructuras. Las esferas rojas etiquetadas como H1 y H2/A3 son, respectivamente, sitios donadores y aceptores de puentes de hidrgeno en el receptor, mientras L1, L2, and L3 denotan sitios de unin lipoflicos.