PROSTAGLANDINAS: METABOLISMO, FUNES E TERAPUTICA*

O que so as prostaglandinas? (PGs)

Por terem sido primeiramente descobertas e isoladas de lquido seminal, como secreo da prstata, foram assim denominadas, sendo o sufixo glandinas associado glndula. Atualmente sabe-se que as PGs esto presentes em todos os tecidos animais, exercendo vrias funes. Quimicamente, so parte de um grupo chamado eicosanides, derivados do cido araquidnico (C 20:4), que sofre ciclizao por ao da enzima cicloxigenase (COX), forma um anel pentano, e recebe vrias insaturaes. As prostaglandinas (assim como os leucotrienos) tm sua sntese desencadeada por estimulos nas membranas celulares, que podem ser de natureza fisiolgica, farmacolgica ou patolgica. Por ao da fosfolipase A,o cido araquidnico, constituinte normal dos fosfolipdios das membranas, ento convertido. Tais estmulos ativam receptores de membrana, acoplados a uma protena regulatria ligada a um nucleotdeo guaninico (protena G). A partir desta ligao, ativa-se a fosfolipase A especfica. Faz parte deste complexo ainda, uma elevao da concentrao de clcio (Ca++) no meio intracelular. A fosfolipase A hidrolisa fosfolipdios da memmbrana, particularmente fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, liberando assim o cido araquidnico. Este cido liberado ento substrato para duas vias enzimticas, a das cicloxigenases (COX), que desencadeiam a sntese das prostaglandinas e dos tromboxanos, e a via das lipoxigenases, responsvel pela sntese dos leucotrienos. O local de atividade das COX um canal hidrofbico que se encontra numa estrutura entre hlices associadas membrana. Desta maneira, o cido araquidnico no precisa abandonar a membrana para servir como substrato. A sntese das PGS inicia-se com as COX catalisando a adio de oxignio molecular ao cido araquidnico, formando-se um produto intermedirio, o PGG ou prostaglandina G2. No outro lado da membrana, as COX cumprem sua funo como peroxidases, reduzindo a PG2 a PGH2. Estas PGs primrias, por assim dizer, tm pouca atividade, mas so substrato para formao das diversas PGs com atividade, como PGD2, PGE2, PGF2, prostaciclinas (PGI2) e tambm dos tromboxanos (TX).

Seminrio apresentado pela aluna ISABEL CRISTINA MELLO DA SILVA, na disciplina BIOQUMICA DO TECIDO ANIMAL, no Programa de Ps Graduao em Cincias Veterinrias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no primeiro semestre de 2005. Professor responsvel pela disciplina: Flix H.D. Gonzlez.

Figura 1. Desenho esquemtico da sntese de prostaglandinas e leucotrienos (http://www.ufrgs.br/laprotox/eicosanoids.htm).

Mecanismo de ao das prostaglandinas

A maior parte dos receptores para prostaglandinas de superfcie de membrana celular, ligadas protena G, mas h tambm receptores a nvel de membrana de ncleo, cujos ligantes atuam na transcrio, alterando a expresso gnica celular. Recentemente, foi demonstrado que eicosanides como a PGI2 ( e outras da srie J) e leucotrieno B4 so ligantes endgenos de uma famlia de receptores ativadores de proliferao do peroxissomo PPARs -Peroxisome Actvated Receptors - , que regulam o metabolismo lipdico, a diferenciao e proliferao celular. Atualmente, se conhecem 3 isoformas destes receptores, denominados , e . Dois sistemas efetores que atuam a partir da liberao de segundos mensageiros so associados ao de prostaglandinas. Um o da adenilato ciclase, cuja ativao estimula a sntese do AMPc (adenosina 3,5- monofosfato cclico). As PGI2 PGD2, PGE2, ativam a adenilato ciclase , aumentando a concentrao do AMPc. Outro sistema efetor o da fosfolipase C, que por ao das PGs, aumenta a formao de diacilglicerol e 1,4 5 trifosfato de inositol, resultando na ativao em cascata de protena quinases, e elevao de clcio intracelular. Como conhecido, as prostaglandinas participam de diversas aes metablicas, processos fisiolgicos e patolgicos, vasodilatao ou vasoconstrio; hiperalgesia; contrao ou relaxamanto da musculatura brnquica e uterina; hipotenso; ovulao;

aumento do fluxo sanguneo renal; proteo da muscosa gstrica e inibio da secreo cida tambm no estmago; resposta imunolgica (p. ex: inibio da agregao plaqutria); regulao de atividade quimiotxica; progresso metasttica; funo endcrina, entre outras. Desta forma, as PGs podero estar sendo produzidas a partir do cido araquidnico em praticamente todos os tecidos do organismo, sempre que necessrio. Na maioria dos vasos, as prostaglandinas do grupo E so mais potentes vasodilatadores, e esta ao envolve principalmente arterolas, esfncteres pr-capilares e vnulas ps-capilares. A PGD2 est por trs de vasodilatao nos vasos mesentricos, nas coronrias e nos rins, e pela vasoconstrio na circulao pulmonar. J a PGI2 potente vasodilatador, podendo causar hipotenso arterial importante. O tromboxano A (TXA) tem potente atividade como vasoconstritor arterial. As prostaglandinas so ainda produzidas no SNC, em vasos e neurnios, participando dos mecanismos de sono e despertar; mais recentemente, tm -se estudado sua participao no processo de doenas como a esclerose mltipla e o mal de Alzheimer. Agora sabemos ento que estes lipdios no desempenham funes estruturais, mas sim fazem parte de diversos processos fisiolgicos de comunicao intracelular, e atuam de maneira diferente nos diferentes tecidos. As prostaglandinas so estudadas e classificadas como hormnios, embora atuem prximo aos locais de sntese, sendo ali mesmo, rapidamente degradadas.

Relao das prostaglandinas com a nutrio animal

Dada a origem das prostaglandinas no organismo (cidos graxos poliinsaturados: PUFAs), fica fcil perceber que a dieta tem grande influncia na sade geral dos animais, levando-se em conta que esto presentes em vrios tecidos e participam de vrios processos metablicos. Com foco em reproduo, Abayasekara & Wathes (1999), em sua reviso sobre composio de dietas em cidos graxos, comentam que a alterao da concentrao de PUFAs n-3 e n-6 nas dietas influenciam a sntese e o metabolismo de PGs. Atravs da manipulao da quantidade de PUFAs, se obtm melhoria nas taxas de ovulao, tamanho e nmero de folculos, produo de progesterona pelo corpo lteo em vacas e outras fmeas mamferas. Em machos, possvel obter melhor fertilidade, e detectar composio maior de fosfolipdios na membrana dos espermatozides do que em animais que receberam dietas no manipuladas. Dois mecanismos podem estar envolvidos nesta melhora de parmetros reprodutivos: aumento de concentrao de colesterol no sangue, um vez que substrato da formao

de esterodes, e portanto da sntese de hormnios no folculo; o segundo mecanismo, que seria complementar ao primeiro, seria que o fato de quando se aumentam os nveis de gordura na dieta, aumenta a proporo de cido araquidnico nos fosfolipdios da membrana das clulas da granulosa (ovrios) , e desta forma, h um efeito direto na produo de esterides nestas clulas. Pode ainda o cido araquidnico em excesso ser diretamente metabolizado na via das cicloxigenases, para produzir prostaglandinas. Os estudos comentados por Abayasekara & Wathes (1999) indicam que, sendo o corpo lteo produtor tambm de PGS (PGF 2 , PGE2 e PGI2), alm dos produtos do ciclo da lipoxigenase (5-HETE), ocorre um efeito inibitrio na produo de progesterona. Este fenmeno foi primariamente demonstrado em ovelhas, e depois estendido a outras espcies. Por outro lado, PGE2 e PGI2 so luteotrficas, e PGE2 influencia em sua prpria secreo no corpo lteo de vacas. Observou-se ento, que a alterao no balano endgeno de PGS no corpo lteo, pode alterar tanto a concentrao de progesterona produzida, quanto a durao total da fase luteal. Cabe lembrar que, se se desejar implementar o contedo de cidos graxos na dieta de ruminantes, h que se escolher fontes ricas nestes elementos ou fornecer gorduras protegidas da biohidrogenao que ocorre no rmen. Ackerman (1998) citado por Borges et al. (2003) cita que na teraputica, os eicosanides da srie 3 (PUFAs mega 3) tm sido usados com eficincia no tratamento via dieta de hiperlipidemia, doenas tromboemblicas, e neoplasias, sendo ainda teis no tratamento de ces com com alergia por inalantes, artrites, doenas cardacas, pancreatites e desqueratinizaes. Ao que parece, os mega 3 originam prostagladinas e consequentemente, reaes inflamatrias menos agressivas ao organismo; desta maneira, se recomenda adicionar s dietas de ces e gatos, fontes de cidos graxos com um balanceamento entre 5:1 e 10:1 de mega 6: mega 3. Cabe ressaltar que nem todos os mecanismos envolvidos esto claros, mas se observou bom resultado na diminuio de prurido, e melhoria em casos de atopias em ces, por exemplo. Na tentativa de se suplementar cidos graxos isoladamente e no via dieta, bservou-se efeitos adversos em ces, como transtornos gastrintestinais, e efeito negativo em agregao plaquetria, por exemplo. Alm disto, esta suplementao muito cara, e necessita mais estudos.

Funes das prostaglandinas no organismo

Reproduo: principalmente a PGF 2, em aes como: lutelise, contrao uterina (parto, menstruao ou aborto), transporte do smen, motilidade das trompas, contrao do canal deferente.

Sistema circulatrio: algumas PGs so vasodilatadoras, proporcionando melhor irrigao. PG I2 um antiagregante plaquetrio (os tromboxanos fazem o efeito contrrio, e se encontram no sangue). Nos rins, as PGs melhoram a filtrao glomerular, por melhorarem a irrigao local. Sistema digestivo: PGE 2 e PGI 2 so importantes na motilidade e no peristaltismo PGI 2 est associada proteo da mucosa gstrica, aumento de secreo de muco e cicatrizao de feridas e lceras.Sistema imunitrio: importante ao vasodilatadora, permitindo extravasamento de plasma e migrao de clulas em tecidos inflamados, sendo liberada pelas clulas que participam do processo inflamatrio, assim: mastcitos = PGD 2, macrfagos = PGE 2 e plaquetas = PGI 2. E ainda causam inibio da agregao plaquetria, eritema, diminuio da resistncia perifrica. Sistema Respiratrio: broncodilatao. Outros: liplise, termorregulao, febre, dor, anafilaxia,quimiotaxia.

Figura 2 - Participao das PGs e outros mediadores no processo de edema inflamatrio ao longo do tempo (Adaptado de (http://uvnt.universidadevirtual.br/vet/endoreprfarm2.htm).

Tabela 1. Principais mediadores endgenos da inflamao (Adaptado de Andrade, 2002). Origem Grupos Aminas vasoativas Constituintes lisossomais Mediadores Histaminas Serotonina Protenas catinicas Protenas cidas Protenas neutras H 2O 2 O2 O2 Prostaglandinas Tromboxanos Prostaciclinas (PGIs) Leucotrienos cido hidroperxitetraetanico (5-HPETE) Substncia de reao lenta da anafilaxia (SRS-A) Bradicinina Fragmentos C3 e C5 Ativado por fator de Hageman, fibrinopeptdeos

Radicais livres superxidos Tecidual Metablitos do cido araquidnico

Plasmtica

Sistema cinina Sistema complemento Sistema de coagulao

Usos teraputicos das prostaglandinas:

A exemplo do que ocorre na medicina humana, boa parte das aplicaes atuais ainda ligada rea reprodutiva, em vrias espcies animais, principalmente em fmeas, no que diz respeito sincronizao de cios (vacas e porcas) e partos (porcas), auxlio s contraes no momento do parto (cadelas, vacas e porcas) na teraputica de vacas em aciclia, por CL persistente, no estmulo ovulao em guas recm paridas, etc...Porm, com maior conhecimento no metabolismo das PGs, atualmente tm-se estudado tambm novos medicamentos, AINEs (ou antinflamatrios no esterides) inibidores seletivos das cicloxigenases (COX 1 e COX 2), no intuito de diminuir os efeitos deletreos da resposta inflamatria (febre, dor intensa, problemas gastrintestinais devidos inibio da COX 1, que positiva na proteo da mucosa gstrica, intestinos, na funo renal e plaquetas). Na sincronizao de cio em vacas: Cloprostenol sdico, Dinoprost, Luprostiol aplicao IM; Tiaprost IM ou IV. Resultados dependem de raa, do estgio do ciclo e as associaes de hormnios feitas. Novilhas tm comportamento diferenciado em relao s vacas de vrias crias quanto resposta administrao. de PGF 2 ; alm disto, associaes de PGs com GnRH e estradiol, em diferentes fases do ciclo originam respostas diferentes quanto ao aparecimento de cio e consequente taxa de prenhez. As chamadas ondas que se observam em funo das taxas de progesterona produzidas no Corpo Lteo influenciam na resposta aplicao da PGF 2, pois significam maior ou menor ao da mesma na

lutelise devida a variadas concentraes de progesterona circulantes, ou seja,

resposta depende do momento do ciclo em que a aplicao feita para se obter o efeito desejado. (McMillan et alii., 2003). Estudos recentes tentam elucidar o mecanismo pelo qual a PGF 2 exgena faz regredir o corpo lteo e baixar a produo de progesterona, transformando-a em metablitos cada vez menos ativos at por fim inibir as enzimas de sua sntese.(Waite, et alii, 2004). Aplicvel tambm na induo de partos, abortos e tratamento de infeces uterinas. Na sincronizao de cio em ovelhas: Segundo Rubianes et alii.,(2003), a crena corrente de que ovelhas no responderiam com ovulao a injees de prostaglandinas sintticas, pode se discutida. Os autores citam que vrios trabalhos obtiveram respostas variveis, ou seja, ovelhas dosadas com PGF 2 responderam em momentos diferentes ps aplicao, e algumas no responderam. Claro que esta resposta est associada fase do ciclo em que as fmeas se encontravam, e a partir da aplicao de PGs, ocorre a regresso do corpo lteo e a queda da produo de progesterona, ento o tempo em que isto ocorre, conforme o dia do ciclo, o tempo ser maior ou menor. Desta forma, os autores associaram a ultrasonografia para determinar a ovulao, e a associao com FSH e GnRH para a determinao do melhor momento de aplicao da PGF 2 , por exemplo, no 3 dia ps ovulao, obtendo melhores resultados na lutelise induzida. Neste trabalho, em particular, tendo antes obtido sucesso em testar a aplicao no 3 dia ps ovulao, os autores testaram a ocorrncia de lutelise espontnea (e posterior cio) induzida apenas com a aplicao de prostaglandina. Foram utilizadas 24 fmeas Corriedale, em meio de estao reprodutiva, sobre pastagem nativa. O trabalho foi realizado em Flores, no Uruguai. Os exames de ultrassom eram realizados diariamente, e a PG utilizada foi um anlogo, delprostenato, 160 g i.m. As fmeas eram marcadas por machos vasectomisados e observadas para sinais de cio por 45min, duas vezes ao dia, e amostras de sangue foram coletadas para dosagens de progesterona. Os resultados se encontram na Tabela 2. Os autores conseguiram mostrar que ovelhas dosadas no 3 dia ps ovulao, so sensveis ao luteoltica da PGF 2, assim como o foram quando induzidas, sem uso prvio de FSH e GnRH. A refratariedade do corpo lteo das ovelhas, referida na literatura por tantos anos, tem um mecanismo desconhecido at hoje, e foi observado inclusive in vitro, ocorrendo tambm em vacas. Interessante destacar que a concentrao e a afinidade dos receptores das clulas do corpo lteo para PGF 2 no se altera durante o ciclo, como j foi demonstrado.

Tabela 2. Manifestao de cio, intervalo tratamento-cio e intervalo tratamento ovulao de ovelhas tratadas com PGF 2 nos dias 1, 3 e 5 dias aps ovulao (adaptado de Rubianes et al., 2003). Parmetros Ovelhas em cio Intervalo PGF 2 cio (horas) ntervalo PGF 2 ovulao (horas) Dia de aplicao da prostaglandina Dia 1 1/8 48 60 Dia 3 8/8 39+3,8 60+0,0 Dia 5 8/8 48+2,3 67,5+5

Na hormonioterapia em guas: Ainda no est claro, por exemplo, se as PGs atuam junto com a ocitocina uterina em guas como ocorre em vacas (Berhendt-Adam, 1999). Assim, pouco se usam as PGs sintticas em terapias reprodutivas nesta espcie. Estes autores utilizaram 21 guas mestias, com perfil reprodutivo conhecido, para as quais, alm de dosado PG2, avaliaram transcrio do gene da ocitocina-neurofisina I (OT-NP I) em amostras do endomtrio das guas durante o ciclo e os primeiros estgios de prenhez das fmeas. A PG2 (Lutalyse, 10mg i.m.) foi aplicada nas guas com prenhez negativa aps 12 dias de inseminao. Bipsias do endomtrio transcervical e amostras de sangue foram obtidas tanto em fmeas prenhes com nas no prenhes. Em guas a quantidade de ocitocina produzida parece ser menor do que em vacas, por exemplo, e parece no influenciar a regulao da atividade reprodutiva. Desta forma, a aplicao de PGs no parece ser eficiente na lutelise. Na hormonioterapia em porcas: Mais freqentemente, se usam as PGs nesta espcie com o intuito de sincronizao de partos em granjas, de forma a otimizar o atendimento s porcas e suas leitegadas. aplicado tambm para eliminao de fetos mumificados, na induo de partos isolados (associado ocitocina), e em menor escala, para o tratamento de porcas com atraso de cio ps-desmama. Negro et al. (2001) acompanharam 504 partos em diferentes propriedades, administrando diferentes doses de Cloprostenol para induo do parto, com intuito de otimizar os trabalhos nas granjas e garantir atendimento s porcas e obter maior nmero possvel de leites viveis. As aplicaes forma feitas via i.m., sempre entre 7:30 e 9:00h da manh, no 112 dia de gestao. Os resultados esto resumidos na Tabela 3.

Tabela 3. Efeito da aplicao de Cloprostenol antes do parto em porcas sobre o nmero de leites nascidos vivos e mortos. Total nascidos Nascidos vivos Natimortos Mdia Erro Mdia Erro Mdia Erro padro padro padro SC 1 0,0 12 10,42a 0,56 8,67a 0,6 0,75a 0,15 b b 98 0,19 0,21 0,05 11,59 11,23 0,16b 0,3 (75 g) SC 2 0,0 20 10,8a 0,49 10,20a 0,41 0,50a 0,10 148 0,18 0,15 0,04 11,11a 10,88b 0,16b 0,5 (125 g) 0,51 9,77a PR 1 0,0 22 10,68a 0,44 0,73a 0,18 11,61a 0,31 11,14b 0,39a 0,5 57 0,27 0,11 SP 1 0,0 53 10,52a 0,28 9,56a 0,27 0,76a 0,06 95 0,20 0,20 0,04 11.39b 11,01b 0,26b 0,7 (175 g) Letras diferentes entre doses da mesma propriedade indicam mdias diferentes (P<0,05). Adaptado de Negro et alii (2001). Local Dose PGF N de porcas

Em todas as matrizes dosadas, o parto ocorreu em 100%, com tempo mdio para incio do parto de 25,5 horas, com uma mdia de durao de 3,3 horas. A induo teve efeito positivo para o nmero de leites nascidos vivo, acreditam os autores pela reduo de tempo de trabalho de parto. A atividade reprodutiva das porcas no foi afetada, bem como a qualidade dos leites, provando ser esta uma prtica possvel e de resultado importante para as granjas, uma vez que concentra a atividade na granja, e no caso deste trabalho, ocorrendo no perodo diurno. Em um outro trabalho (Peixoto, et alii , 2001) utilizando PGs sintticas, (Cloprostenol e Dinoprost), porm, desta vez com intuito de testar a aplicao na submucosa vulvar (SMV) na induo de partos em porcas, obteve-se os seguintes resultados: a) economia, pois a dose por animal no passa de 1 ml, e pode ser aplicada at dois dias antes da data prevista parta o parto; b) a durao do parto das porcas dosadas no foi diferente das porcas controle (entre 8 e 10 h, bem diferente do trabalho anterior, onde foi de 3 a 4 h); c) houve diferena para o incio do trabalho de parto entre as porcas dosadas e controle, mas no entre os produtos utilizados; d) h ganhos para a granja em termo de nmero de partos assistidos e viabilidade dos leites; e) o uso da via SMV oferece uma pequena vantagem em relao dose , mas o tempo para incio de parto no foi diferente de outras formas de induo. Na hormonioterapia em ces: Como para outras fmeas, usam-se as PGs para induo de parto ou aborto, porm, diferentemente das outras espcies, o corpo lteo das cadelas bastante resistente ao

do medicamento, principalmente nos 30 primeiros dias de gestao. (Fluprostenol e Cloprostenol). a) Utilizado tambm no tratamento de pimetras (prostaglandina natural Dinoprost) b) Broncodilatadores c) Latanoprost PGF 2 , de uso humano (em casos de glaucoma), utilizada como hipotensor ocular tpico.

O que h de novo em relao s prostaglandinas ?

As prostaglandinas ciclopentennicas (CP-PGs) esto sendo estudadas por um pesquisador gacho, Homem de Bitencourt. Tais substncias demonstraram impedir a formao dos ateromas, ou placas de gordura nas artrias, de maneira mais eficiente do que outros medicamentos atualmente utilizados, no permitindo a inflamao e a destruio celular. As CP-PGs agem se acoplando IKK ou I kapa quinase, enzima que desencadeia a multiplicao celular e inflamao que ocorreriam normalamente quando a parede dos vasos injuriada. Este acoplamento da prostaglandinas IKK impede o processo inflamatrio local (ateroma) e ainda propicia a regenerao celular local. Devido ao mecanismo, subentende-se que estas drogas no poderiam ser injetadas, pois ocasionariam problemas por onde fossem circulando no organismo. A soluo encontrada pelo pesquisador foi embalar as CP-PGs em lipossomas (cpsulas de gordura), e adicionou ainda uma protena s que se encaixa perfeitamente s moleculas de adeso vascular, somente encontradas na parede dos vasos lesados. Assim, esta substncia englobada pelas clulas lesadas nos vasos e a atua, sem efeitos indesejveis a outros rgos ou clulas intactas. Os resultados foram animadores em ratos com ateroesclerose induzida por dietas ricas em colesterol, eliminando as placas formadas aps duas semanas de uso dirio deste novo medicamento base de prostaglandinas. Os estudo esto agora na fase de se desenvolver realmente o produto como um frmaco.(Revista FAPESP, n 106). Na medicina veterinria (e tambm na humana), seguem as pesquisas nos AINES com seletividade para as COX, a fim de no impedir seus efeitos fisiolgicos (tipo proteo da mucosa estomacal), com vantagem no tratamento das inflamaes atualmente feito com os produtos convencionais . Os AINES, de uma forma geral inibem tanto a COX 1 como a COX 2. A COX 1 uma enzima constitutiva, presente na maioria dos tecidos e relaciona com efeitos fisiolgicos, como proteo da mucosa gstrica e por estar envolvida em processos de coagulao; uma vez inibida, pode dar lugar a efeitos indesejveis. Para tanto, as pesquisas buscam ento drogas com ao seletiva para a COX 2, produzida pelos

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macrfagos e clulas inflamatrias, sendo, inflamatrios mais importantes, como a dor.

por sua vez, responsvel pelos efeitos

Entre os AINES mais conhecidos esto os seguintes: 1) cidos carboxlicos salicilatos (ex: AAS) cidos propinicos, ibuprofeno, carprofeno, cidos acticos (diclofenaco), cidos antranlicos, cidos aminonicotnicos (flunixin meglumine), indometacina. 2) 3) 4) cidos enlicos: fenilbutazona, dipirona, piroxican. Sulfonaldeos: nimesulida Outros:benzidamina, paracetamol, dimetilsulfxido, glicosaminoglicanos.

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