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Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

Serie: SNTESIS ORGNICA


Fascculo V
H EtO OEt H conc. N Aldimina
+

EtO H -EtOH N
+

Et H N -EtOH N

SINTESIS DE HETEROCICLOS CONDENSADOS POR EL MTODO DE LAS DESCONEXIONES O DEL SINTON

W. Rivera M
2009
1

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

CONTENIDO 1. Heterociclos Condensados 1.1.1.1.Sntesis de Quinoleinas 1.1.1.2.Sntesis de Combes 1.1.1.3.Sntesis de Conrad Limpach Knorr 1.1.1.4.Sntesis de Skraup 1.1.1.5.Sntesis de Debner Miller 1.1.1.6.Sntesis de Friedlnder 1.2. Sntesis de Isoquinoleinas 1.2.1.1.Sntesis de Pomeranz Fritsch 1.2.1.2.Sntesis de Bischler Napieralski 1.2.1.3.Sntesis de Pictet Gams 1.2.1.4.Sntesis de Pictet Spengler 1.3. Sntesis de Benzodiazinas 1.3.1.1.Sntesis de Cinnolinas 1.3.1.2.Sntesis de Quinazolinas 1.3.1.3.Sntesis de Ftalizinas 1.4. Sntesis de Indoles 1.4.1.1.Sntesis de Fischer 1.4.1.2.Sntesis de Bischler 1.4.1.3.Sntesis de Reissert 1.4.1.4.Sntesis de Leimgruber Batcho 1.5. Sntesis de Benzofuranos 1.6. Sntesis de Benzotiofenos

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1. Heterociclos condensados
Los heterociclos condensados de mayor importancia sinttica y en la industria farmacutica, son:
N

Isoquinoleina

Quinoleina

Quinazolina (Benzodiazinas)

N H

Indol 1.1. Sntesis de Quinoleinas


5 6 7 8 N 1 gamma 4 3 beta 2 alfa

Benzofurano

Benzotiofeno

Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un considerable nmero de frmacos, por lo que son de gran inters comercial en los laboratorios industriales.

Aqu se mencionarn slo aquellos mtodos de sntesis, que producen rendimientos aceptables en sus reacciones: 1.1.1. Sntesis de COMBES En este mtodo, inicialmente se realiza la condensacin de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una -aminoenona, que posteriormente se cicla en medio cido concentrado al correspondiente derivado quinolnico. En trminos retrosintticos, la sntesis de COMBES, se expresara como se indica en el recuadro adjunto.
R R OH C-C O R O R

IGF N R R = H, R iguales diferentes, Ar R R

R R

NH

R R C-N imina

b-aminoenona

R O

+
NH2 R 1, 3-dinuclefilo

O R 1, 3-diCO 1, 3-dielectrfilo

Proponer un plan de sntesis para la MOb 95, partiendo de materiales simples y MOb 95: OCH CH asequibles:
3

N OCH 3

CH3

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Anlisis: Inicialmente se funcionaliza la MOb 95, para luego desconectar, segn Combes y generar de este modo equivalentes sintticos que conducen a un compuesto 1,3dinuclefilo y un 1,3-dielectrfilo

OCH 3

CH3 IGF

OCH 3 H3C

OH C-C

OCH 3 O

CH3

OCH 3 O

CH3

N OCH 3 MOb 95 OH

CH3 OCH 3 OCH 3 IGF

CH3 OCH 3 OCH 3

NH

CH3 OCH 3 OCH 3

CH3

C-N CH3

RGF

IGF

+
NH2 OCH 3

NO2 OH OCH 3 OCH 3

CH3

1, 3-diCO CH3 O OMe

+
O

CH3

CH3

Sntesis: La hidroquinona permite formar el 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinuclefilo. La acetona y el acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona como un 1,3-dielectrfilo.
Combinados ambas molculas precursoras, utilizando cido sulfrico concentrado y un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95.
OH 1) Me 2SO 4 2) HNO 3/H 2SO 4 3) Sn/HCl NH2 OH OCH 3 CH3 CH3 O 1) EtONa 2) CH3 O OMe O OCH 3 CH3 CH3 calor MOb 95 N OCH 3 H CH3
+

OCH 3

OCH 3 O

CH3

OCH 3 O

CH3

calor

N O OCH 3 OCH 3 H3C

CH3 OCH 3 OH

NH

CH3

CH3

H2SO 4 conc

N OCH 3

CH3

1.1.2. Sntesis de CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas) En este mtodo, se utiliza un -cetoster como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-dinuclefilo una arilamina adecuada y la ciclacin intramolecular se efecta a temperaturas altas, para la formacin de una QUINOLONA. La quinolona que se forme depender de la temperatura de la reaccin entre la arilamina y el cetoster. A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cintico (4-quinolona) y a temperaturas altas el producto de control termodinmico (2-quinolona):

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OEt OET OH 250 N H Me O

250 NH Me CH3 N H

Me CH3

Me

CH3

+
CH3

t. amb Me Me OH 250

Me

NH2 O 140 OEt O

250 N H CH3

NH CH3

O CH3

N H

1.1.3. Sntesis de SKRAUP El calentamiento inicial de anilina, glicerina con cido sulfrico concentrado, produce una dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina. Se postula que la glicerina se deshidrata y genera in situ ACROLEINA (1,3-dielectrfilo) que se combina con la anilina (1,3-dinuclefilo) por una adicin de Michael, catalizada por el cido, que conduce a la 1,2-dihidroquinoleina.
OH H O C-C

El anlisis retrosinttico de una quinoleina formada por la sntesis de Skraup, muestra las siguientes desconexiones

RGF N

IGF

N H H H HO

N H

NH

H HO

+
NH2

O CH2 acroleina CH3

C-N

NH

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios cidos. Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a quinoleinas sustituidas en la posicin 5 y en 7. MOb 96 MOb 97 MeO CH3 Proponer un diseo de sntesis para las siguientes H3C molculas:
N
N Ph

NO2

Anlisis La funcionalizacin de la MOb 96 y su posterior desconexin, segn la sntesis de Conrad-Limpach-Knorr, generan las molculas precursoras, p-metilanilina como el 1,3- dinuclefilo y el 1-fenil-1,3butanodiona como el dielectrfilo necesario.

CH3 H3C SGF H3C

H3C

OH H3C IGF

H3C O

N MOb 96

Ph

Ph C-C H3C H3C

Ph

H3C SGF

IGF

+
NH2

Ph

CH3COCH3

PHCOOCH 3

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Sntesis El tolueno y la acetona, son los materiales de partida adecuados, para formar el 1,3dinuclefilo y el 1,3-dielectrfilo, que luego se combinan con catlisis del ZnCl2. Un calentamiento con H2SO4 concentrado, origina la ciclacin intramolecular y deshidratacin, para generar la MOb 96.

H3C

H3C 1) HNO 3/H 2SO 4 2) Fe/HCL H3C 1) EtONa/EtOH CH3COCH3 2) PhCOOCH 3 O Ph CH3 H3C H2SO 4 MOb 96 N calor Ph N Ph H3C H3C FeCl3 OH O NH2 H3C ZnCl2/calor N Ph H3C O

4,6-dimethyl-2-phenylquinoline

Br

Br

Br

Anlisis. La MOb 97, es un derivado de la quinoleina con sustituyentes en el anillo bencnico, por lo que sus desconexiones pueden postularse, considerando que la sntesis corresponde al mtodo de Skraup.

OH

RGF N H CH3 Br O

IGF

N MOb 97 CH3 5-bromo-8-methylquinoline

N H CH3 C-C Br H O

+
NH2 CH3 toluene CH3

H CH2

C-N

NH CH3

Sntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina con la acrolena. El cierre del anillo y deshidratacin se efectan como en el anterior ejemplo. La aromatizacin se consigue con el As2O3, para generar la MOb 97
O Br H CH2 ZnCl2/calor CH3 Br H O

1) Br 2/FeBr 3 2) HNO 3/H 2SO 4 3) Fe/HCl CH3 Br CH3 NH2

NH

FeCl3/calor Br

Br

OH

As 2O 3 N H CH3

H2SO 4/calor N H CH3

N CH3 MOb 97

1.1.4. Sntesis de DEBNER-MILLER1. El mtodo requiere inicialmente la formacin de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de la condensacin aldlica, as como un aldehdo , -insaturado, que se adiciona a la anilina en 1,4, segn la reaccin de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2. Requiere tambin el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrgeno formado en la reaccin.

1 . CASON J. Qumica Orgnica Moderna. Edit. URMO S.A. pg. 651

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Este mtodo, suele dar rendimientos menores que la sntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida ms baratos y de permitir la sustitucin en cualquiera de ambos anillos de la quinoleina. OH Es quiz la ms OHC verstil de todas RGF C-C IGF las sntesis de quinoleinas, pero N CH3 NH CH3 N CH3 N CH3 H su pobre H C-N rendimiento la limita en la OHC prctica a aminas + y compuestos carbonlicos que NH2 CH3 se obtienen a 1, 3-dinuclefilo 1, 3-dielectrfilo bajo costo. La retrosntesis del mtodo de Debner-Miller, para la preparacin de quinoleinas, puede postularse de la siguiente manera: Las limitaciones y ventajas de este mtodo de sntesis, estn sujetas a las que se presentan en las mismas condensaciones del tipo aldlico, utilizadas para generar el compuesto ,-insaturado carbonlico. Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples, para las siguientes molculas: MOb 98
CH3

MOb 99
CH3

MOb 100

MOb 101
COOH

N CH3

CH3

N
N

Anlisis. La MOb 98 es una quinoleina que slo presenta sustituyentes en el anillo piridnico por lo que se puede desconectar, segn el mtodo de Debner Miller. As, se llega a la anilina y otras molculas simples, como materiales de partida.

OH CH3 RGF CH3 IGF CH3

N MOb 98 CH3

N H CH3

N H CH3 C-C

H3C

CHO CHO

H3C 1, 3-diO

CHO C-N

OHC

CH3

+
H2N CH3

NH CH3

CH3

Sntesis. La autocondensacin del propanal, permite formar el 1,3-dielectrfilo que se combina con la anilina (el 1,3-dinuclefilo requerido). La dihidroquinoleina, se somete a la accin del c. sulfrico en caliente y al final se utiliza un oxidante suave como en PhNO2, para formar la MOb 98.

H3C H3C CHO

CHO H2N

OHC

CH3

+
CH3

CHO

EtONa EtOH CH3 CH3 PhNO2

NH ZnCl2 CH3 CH3 H2SO4 calor N H N H CH3 CH3 OH CH3

N MOb 98 CH3

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Anlisis La MOb 99, es muy parecida a la anterior, slo se diferencia en la ubicacin de los sustituyentes sobre el anillo piridnico. La serie de desconexiones nos conduce a un ,- insat.CO, que tiene que ser preparado a partir de otros materiales simples Sntesis El compuesto , insat.CO, se prepara a partir de dos aldehdos diferentes en medio cido. El resto de reacciones es muy similar al anterior problema, slo que esta vez se utiliza el DDQ para formar la MOb 99.

CH3

CH3 IGF

OH

CH3

RGF N MOb 99 CH3 CHO 1, 3-diO CH3

N H CH3 CHO

CH3

N H C-C OHC C-N amina NH

CH3

CH3

+ CHO
H3C H3C
H2N

+
H2N

CH3

CH3 CH3 CH3 CHO HAC calor NH H3C CH3 DDQ CH3 H2SO 4 calor N MOb 99 CH3 N H CH3 N H CH3 CH3 ZnCl2/calor OH CH3 OHC CHO

CHO

H3C

Anlisis2. El nico sustituyente en el anillo piridnico, orienta a que se inicie con una funcionalizacin y posterior desconexin de la
MOb 100, segn el mtodo de Debner-Miller

OH

RGF N H Ph

IGF

N MOb 100

Ph

N H

Ph C-C

OHC

CH3

OHC 1, 3-diO

OHC

+
Ph

C-N amina NH2 NH Ph

OHC Ph

El benzaldehdo y acetaldehdo son los materiales de partida.


Sntesis. El benzaldehdo se condensa con el acetaldehdo, para luego reaccionar con la anilina, segn la sntesis de Debner-Miller. El benzaldehdo mejora el rendimiento de la sntesis.
H2N OHC CH3 OHC OHC

+
OHC

Ph Ph

NH

Ph

ZnCl2/calor

OH

As 2O 3 N MOb 100 Ph N H

H2SO 4 calor Ph N H Ph

2 Una buena desconexin es:


Aquella que permite obtener molculas precursoras, cuya sntesis es mucho ms fcil que la molcula desconectada La que conduce hacia un mecanismo conocido o aceptable de la reaccin involucrada en la desconexin

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Anlisis La desconexin de la MOb 101, segn Debner-Miller conduce al cido pirvico y benzaldehdo como materiales de partida. El cido pirvico es fcilmente obtenible por procesos de fermentacin. Sntesis El carbonilo del benzaldehdo es el ms reactivo por lo que en medio cido, reacciona con el enol del cido pirvico. Luego la anilina, se combina con el compuesto ,-insat.CO, para luego ciclarse con el ZnCl2 y aromatizarse con el DDQ, para obtener la MOb 101.

COOH

COOH

HO

COOH

RGF N H Ph

IGF N H Ph C-C COOH

N MOb 101

Ph

COOH c. pirvico O CH3 OHC Ph 1, 3-diO O

COOH O

+
NH2 Ph

C-N

NH

Ph

COOH O CH3 H
+

COOH COOH O O PhNH2 NH Ph COOH COOH Ph ZnCl2 calor

HO

COOH

+
OHC

calor Ph

N H H2SO4/calor

Ph

DDQ N H Ph

N MOb 101

Ph

1.1.5. Sntesis de FRIEDLNDER La reaccin de condensacin del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehdo con un aldehdo (aliftico o aromtico) en medio bsico, seguido de calentamiento y que produce una quinoleina, es conocida como la sntesis de Friedlnder de las quinoleinas. La dificultad enorme que representa la preparacin del orto-aminobenzaldehdo, ha permitido la generacin de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un orto-nitrobenzaldehido que luego de la condensacin del grupo aldehdo, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la utilizacin de una orto-nitrobenzofenona, que prcticamente sigue un procedimiento similar. Sin embargo, pese a las variantes, la formacin de la quinoleina, resulta de la condensacin y ciclacin intramolecular del intermedio formado de un compuesto 1,4-electrfilo-nuclefilo y un carbonilo enolizable como 1,2-electrfilo-nuclefilo. La orientacin en la condensacin y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas. En medio bsico a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin transcurre ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente. En medio cido a altas temperaturas (control termodinmico) la reaccin tiene lugar a travs del enol ms estable (ms sustituido).
OH

En todo caso sta sntesis debe responder y seguir bsicamente el camino inverso del siguiente anlisis retrosinttico:

C -N imina N NH2 CHO

IGF CHO NH2 1, 3-diO CHO

+
NH2 1, 4-electrfilo-nuclefilo

CH3 CHO

1, 2-electrfilo-nuclefilo

Proponer un diseo de sntesis, para cada una de las siguientes molculas:

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MOb 102
CH3

MOb 103
CH3

MOb 104
COOEt

MOb 105
Ph CH3

MOb 106
Ph

CH3

N
CH3

CH3

N CH3

Anlisis. La MOb 102, presenta una estructura ideal, para proponer sus desconexiones segn las orientaciones de Friedlnder. El tolueno, es un buen material de partida para la sntesis.

CH3 C-N imina N MOb 102 NO2

CH3 1, 3-diO CHO

CHO

CH3

+
NO2 IGFs CHO

H3C

CH3 AGFs RGF

CH3

HO3S

NO2

NO2

Sntesis. El o-nitro benzaldehdo, se condensa con el propanal en medio bsico. La reduccin del grupo nitro en medio cido, permite al mismo tiempo obtener la MOb 102
H3C 1) H 2SO 4 2) HNO 3/H 2SO 4 HO3S NO2 CH3 H2SO 4 dil calor NO2 CrO3 2 Ac 2O OAc CH3 MOb 102 SnCl2 HCl NO2 CHO CHO CH3CH2CHO EtONa EtOH NO2 H3O
+

CH3

OAc

NO2

Sntesis. El o-nitro benzaldehdo, se condensa con la 3-pentanona, en medio cido, seguidamente se reduce el grupo nitro y Anlisis. La MOb 104, se desconecta segn las orientaciones de Friedlnder. Sntesis Se utiliza un -cetoster para la condensacin y llegar a formar la MOb 104

CH3 1) H O 2) CH3 NO2


+

CH3 SnCl2 CHO O NO2 CH3 HCl N MOb 103

CH3

CH3

cierra el heterociclo, en el mismo medio cido, para formar la MOb 103.


COOEt C-N imina N MOb 104 CH3 O NO2 COOEt 1, 3-diO CHO COOEt

+
NO2

O CH3

CH3

COOEt 2 CH3COOEt EtONa O CH3 NO2 2) 1) EtONa CHO O NO2

COOEt 1) Sn/HCl 2) EtOH/H CH3


+

MOb 104

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Anlisis. La desconexin de la, MOb 105, segn Friedlnder, conduce a la onitrobenzofenona y a la 2-butanona, como precursores simples.

Ph CH3

Ph CH3 C-N imina O NO2 1, 3-diO CH3 IGF Cl CH3 IGFs

Ph CH3 O

+
NO2

O CH3

N MOb 105

CH3

NO2
Cl

NO2

Sntesis. El onitrotolueno, permite formar la onitrobenzofenona, que luego se condensa en medio cido con el enol de la 2-butanona. La reduccin del grupo nitro en medio cido, permite la formacin de un enlace imnico y la conformacin de la MOb 105.

CH3 1) KMnO 4 2) SOCl 2 NO2 CdCl2 PhMgBr

Ph O CH3

NO2

Ph2Cd

NO2 O Ph CH3 Ph CH3 Sn/HCl calor N CH3 O NO2 CH3 CH3 , H +

MOb 105

2,3-dimethyl-4-phenylquinoline

Anlisis. La MOb 106, se desconecta segn Friedlnder y se obtienen los mismos materiales de partida, que en el ejercicio anterior.
Ph Ph 1, 3-diO Ph CH3 C-N imina N MOb 106 CH3 O NO2 CH3 CH3 S SH SH S H S S CH3 CH3 O

+
NO2

CH3

CH3CHO

Sntesis. La condensacin de la onitrobenzofenona, se efecta con el enolato de la 2-butanona, por lo que debe trabajarse en medio bsico para esta finalidad. La reduccin del grupo nitro y el cierre del anillo piridnico se efecta en medio cido y se forma as la MOb 106.

CH3 S SH CH3CHO H
+

CH3 H 1) nBuLi 2) CH 3CH2Cl 3) HgCl2/H


+

Ph 1) EtONa 2) CH3 O

SH S

NO2 Ph

Ph

Sn/HCl MOb 106 N CH3 calor O NO2 CH3

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3.2. Sntesis de Isoquinoleinas.


5 6 7 8 1 4 3 N 2

Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la posicin del nitrgeno, ya que esta ltima, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una reactividad aliftica. El ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides.

Los mtodos sintticos ms conocidos para la preparacin de isoquinoleinas son: La sntesis de Pomeranz-Fritsch, la sntesis de Bischler-Napieralski, sntesis de Pictet-Gams y la sntesis de PictetSpengler. 3.2.1. Sntesis de POMERANZ-FRITSCH. Este mtodo de sntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas: En primer lugar, se condensa el benzaldehdo (1,3-electrfilo-nuclefilo) con el dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nuclefilo-electrfilo) para formar una aldimina estable.
EtO EtO OEt 100 C O H2N H benzaldehdo dietilacetal del aminoacetaldehido H N H OH H Aldimina - H 2O N OEt EtO OEt

Seguidamente, la aldimina cicla en un medio cido fuerte, a una imina, con eliminacin simultnea de etanol, para producir una isoquinoleina.
H EtO OEt
+

EtO H conc. H N
+

Et

H -EtOH N

N Aldimina

-EtOH

Esta segunda etapa, al ser una sustitucin electroflica, est sujeta al efecto que tienen en dicha reaccin los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencnico. Sin embargo. Debido a la hidrlisis de la imina formada, en el medio cido fuerte utilizado en la reaccin, reduce el rendimiento del proceso.
EtO OEt Este mtodo, permite acceder a isoquinoleinas H2SO4 + 2 EtOH sustituidas en el C-1, para NH2 160C O H N MeO MeO lo cual se han probado CH3 cetonas aromticas, con CH3 rendimientos muy bajos. Sin embargo, se ha tenido mayor xito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como 1,4-dinuclefilos y el dietilacetal del glioxal como 1,2dielectrlfilos
OH

Algo que debe quedar en claro, es que el mtodo de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heterotomo.

OHC IGF N N C-C N

R si R = H OHC

+
CHO NH2 1, 3-electrfilo-nuclefilo 1, 3-nuclefilo-electrfilo

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El anlisis retrosinttico de este mtodo, muestra los reaccin y los materiales probables de partida

posibles intermediarios implicados en la

MOb 107 Proponer un diseo de sntesis, para cada una de las siguientes isoquinoleinas:
Br

MOb 108
N
N

MeO Ph

Br

Anlisis. La desconexin de la MOb 107, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch. As se arriba al tolueno como material de partida, simple y asequible, para la sntesis
OEt Br Br IGF N N C-C N C-N imina Br IGF Br EtO OEt N Br OEt Br EtO OEt

Br MOb 107 Br AGF

Br Br AGF

Br

+
CHO Br NH2

CH3 Br

CH3 Br

CHBr2

EtO

OEt EtO OEt

Sntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal del amino acetaldehdo. Se utiliza un medio cido fuerte, y como catalizador el P2O5, para llegar a formar la MOb 107.

Br 1) Br 2/FeBr 3 2) Br 2/calor CH3 3) H 2O Br CHO NH2

Br

N Br H2SO4 cc Br H2SO 4 cc OEt

Br

MOb 107 N

P 2O 5

Br

Br

OEt

EtO

OEt

Anlisis. La presencia de un sustituyente en el C1 de la isoquinoleina, conduce a desconectar la MOb 108, segn PomeranzFritsch.

N MeO

IGFs N MeO

C-C N MeO

MOb 108 C-N Br imina EtO NO2 NH2 MeO OEt CHO

MeO

NO2 MeO

Sntesis Se prepara el derivado de la bencialmina, para hacer reacciona con el diacetal del aminoaldehdo, segn la sntesis de Pomeranz-Fritsch, para formar la MOb 108. 13

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Br

NO2 NO2 MeO EtONa MeO Fe HCl

NH2 MeO

OEt

EtO

OEt EtO OEt CHO

H2SO 4 MOb 108 P 2O 5

N MeO

H2SO 4 cc

N MeO

3.2.2. Sntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI3. Este mtodo sinttico de las isoquinoleinas, implica la reaccin de una Fenetilamina (1,5-dinuclefilo) con un cloruro o anhdrido de cido (electrfilo) para formar una amida, cuya ciclacin con prdida de agua conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, que se oxida a isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de fenilo. El paso de ciclacin es una sustitucin electroflica aromtica y por tanto se ver favorecida por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromtico de la fenetilamina. Las fenetilaminas msustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-6, debido a la ciclacin en la posicin para respecto del grupo activante. El anlisis retrosinttico de las isoquinoleinas que se preparan por este mtodo es como sigue:
RGF N N R IGF NH OH C-C NH O R C-N amida X

+
R= Alquil o aril NH2 1, 5-dinuclefilo

O R electrfilo

X = Cl, Br, OR, OCOR

Los agentes de ciclacin que con mayor frecuencia se utilizan en esta sntesis, son: P2O5 (pentxido de fsforo) POCl3 (oxicloruro de fsforo) y SOCl2 (cloruro de tionilo) MOb 109 MOb 110
MeO

Proponer un plan de sntesis para las siguientes isoquinoleinas:


H3C

CH3

Anlisis. Se funcionaliza a la hidroisoquinoleina de la MOb 109, lo que implica que el cierre del anillo pudo haberse efectuado por acilacin con un grupo amida sobre el benceno, segn Bischler-Napieralski

RGF N MOb 109 N

IGF NH OH

Ph

Ph

Ph

C-C

Cl CN IGF

+
NH2

O Ph

C-N amida O Ph NH

IGF

Br

IGF

OH

3 CASON J. Op. Cit. Pg. 665

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Sntesis. El alcohol benclico, es un buen material de partida para formar la fenetilamina, que se combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y aromatiza con Pd/C y calor para formar la MOb 109

Cl O 1) PBr 3 OH 2) KCN 3) LiAlH 4 NH2 Ph NH O Ph AlCl 3

MOb 109 N

Pd/C calor N

P 2O 5 calor Ph NH OH

Ph

Ph

MeO

MeO RGF N MOb 110 N IGF

MeO

Anlisis. La MOb 110, se desconecta, siguiendo a BischlerNapieralski. As se arriba a las molculas de partida como el nitrometano y el 3metoxibenzaldehido

NH Ph OH C-C O

Ph MeO IGF NO2

Ph MeO C-N

MeO

+
NH2 Ph

Cl

O Ph

NH

AGF MeO C-C MeO CHO CH3 NO2

+
NO2

Sntesis. La sntesis de la MOb 110, se efecta segn Bischler-Napieralski


CH3 MeO CHO NO2 EtONa MeO MeO 1) H 2/Pd NO2 2) Fe/HCl MeO 1) AlCl 3 N 2) P 2O 5, calor O Ph Ph NH O Cl Ph NH2

MeO Pd/C MOb 110 calor

3.2.3. Sntesis de PICTET GAMS. Es una variante de la sntesis de Bischler-Napieralski, en este mtodo se utilizan Fenetilaminas potencialmente insaturadas, obtenindose un heterociclo totalmente aromtico, no siendo por lo tanto necesaria la aplicacin de oxidantes. OH OH El anlisis retrosinttico de este R X R R mtodo, muestra las siguientes C-N C-C O reconexiones y materiales de N + amida R NH NH2 O partida potenciales.
R R= Alquil o aril R 1, 5-dinuclefilo electrfilo X = Cl. OR

Mob 111. Proponer un diseo de sntesis para la siguiente isoquinoleina:


MeO CH3 N

CH3

15

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)


OH OH CH3 MeO CH3

Anlisis. Se sigue a Pictet-Gams, para la desconexin de la MOb 111.

MeO

CH3

MeO

N H3C O MeO CH3 MeO

NH OH OH O

NH CH3 Cl CH3

MOb 111

CH3

+
NH2 MeO CH3 MeO CHO

CH3

Ph3P=CHCH3

Sntesis. Se aplica la sntesis de Pictet-Gams, por lo que no es necesario utilizar un oxidante al final, para llegar a la formacin de la MOb 111.
MeO CHO O CH3 1) NH 3 2) H 3O OH MeO POCl 3 MOb 111 CHCl3 calor H3C NH OH CH3 MeO
+

OH MeO CH3

MeO 1) Ph 3P=CHCH3 2) MCPBA

NH2 OH CH3 O NH O CH3 CH3 Cl

AlCl 3 calor

3.2.4. Sntesis de PICTET SPENGLER Las Fenetilaminas tambin pueden reaccionar con aldehdos con buenos rendimientos, dando aldiminas que puede ciclar en medio cido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que deben ser oxidadas para producir isoquinoleinas. Esta ciclacin precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, para activar las posiciones orto al grupo aminoetilo, razn por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en posicin para al activante. Cuando el anillo aromtico est activado con sustituyentes hidroxlicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OHEl anlisis retrosinttico de una isoquinoleina formada por el mtodo de Pictet-Spengler4, muestra las desconexiones y materiales de partida siguientes:
RGF N NH C-C NH N

R R= Alquil o aril

C=N

+
NH2 Fenetilamina

CHO R aldehdo

4 Am Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros de la representacin suiza y actu como secretario del Congreso de Qumica de Ginebra. Como representante de la Helvtica Chemica Acta, una de las principales revistas internacionales de qumica, sigui realizando una intensa labor en las reformas de la nomenclatura qumica que siguieron a la de Ginebra.

16

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

MOb 112
MeO

.. MOb 113
HO

Proponer un plan de sntesis para la siguientes Isoquinoleinas:

NH HO O

Anlisis. La MOb 112, se desconecta, segn lo propuestos por Pictet-Spengler. As, resulta que los materiales de partida, son un derivado del benzaldehdo y un formaldehdo.
MeO IGFs N MOb 112 H NH HO OH H IGF MeO CHO CH3 NO2 MeO C-C MeO C-N N H MeO C-C NH MeO

+
NH2

HCHO

Sntesis. La ciclacin ocurre en medio cido y se utiliza el DDG, para aromatizar la hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar la MOb 112

MeO MeO CHO 1) CH 3NO2 EtONa/EtOH 2) Sn/HCL MeO DDQ MOb 112 N NH2 HCHO

MeO

NH HO H

MeO

HCl/calor N

HO

Anlisis Siguiendo a Pictet Spengler, para la desconexin de la MOb 113, se arriba al material de partida, como el 4-(2hidroxietil)-1,2bencenodiol

HO RGF N Protec NH HO

HO

N O

MOb 113 OH OH O CHO O OH OH C=N O O

O
CH 2OH

NH2 O CHO

CHO

HO

O
HO

OH OH

17

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

Sntesis Se aplica la sntesis de Pictet Spengler, para formar la MOb 113

CH 2OH

CHO 1) PCC

HO

2) HCHO/H
HO

HO O O PH 6-7 HO NH

O CHO 1) NH 3

2) LiAlH 4 O O

NH2 DDQ OH MOb 113 OH

3.3. Sntesis de BENZODIAZINAS Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente como un sistema de anillo quinazolnico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas, quinoxalinas y fatalizinas, son tambin parte importante de muchos frmacos de un espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la sntesis orgnica y particularmente la farmacoqumica. As, se los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgsicos, antibiticos, etc.
N

N
N N

N N

Ftalizina Quinazolina 3.3.1. Sntesis de las Cinnolinas De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su sntesis:
COOH COOH OH COOH HONO R NH2 HCl R
+

Cinnolina

Quinoxalina

Sntesis de von Richter:

H2O 70C N2 ClR N N calor OH

R N

Sntesis de Widman Stoermer:

R CHR'

R CHR'
+

R' calor N N

HONO HCl

NH2

N2 Cl-

MOb 114
OMe

Proponer un plan de sntesis para la siguiente molcula:


Ph

N N

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Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

Anlisis La MOb 114, se empieza a desconectar, tomando en cuenta la sntesis de Widman-Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. De este modo, se arriba al ortonitrotolueno, como material de partida
OMe OMe OMe

Ph H N Cl-

Ph H NH2 OMe Cl OMe O

Ph

N N MOb 114 N
+

CH3

+
NO2 NH2 O

Ph3P=CHPh

NH2
Cl

Sntesis La formacin de la MOb 114, por el diseo que se propone, estar limitada por el rendimiento bajo que se obtiene en la sntesis del orto-nitrotolueno.

CH3 1) KMnO 4/H 2) Fe/HCl NO2 HO Me 2SO 4 3) PCl 5

OMe O

NH2 OMe AlCl 3 OMe O Ph3P=CHPh

NH2 OMe OMe Ph H calor Ph MOb 114 N N


+

NaNO2 HCl Ph H N Cl

NH2

3.3.2. Sntesis de las Quinazolinas. Dentro de las sntesis clsicas para las quinazolinas, se pueden mencionar a las siguientes: i. Sntesis de Niementowski:
O O R' OH RCONHR' N PCl5 Cl

NH2

ii. Otras variantes:


NH2 N R R

RCN N

NH3 N

NH2

NHCOR'

R'

19

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

Ph Cl Ph Cl O Ph NH2 Cl (MeNH)2CO, HCOOH N ( 17%) N Me H2NCONH2, HCOOH N N ( 87%)

iii. Ms reacciones que forman buenos precursores de la quinazolina:


R CH3 NOH N
+

R NHR N

NHCOR'
O(EtO) 3CH N

R'

NH2
NH2

NHR

N R

MOb 115 Proponer un diseo de sntesis, para la siguiente quinazolina:


CH3 N

N OMe

Ph

Anlisis. Se inicia la desconexin de la MOb 115, con una IGF, para desconectar por el enlace C-N, y llegar a una molcula precursora o equivalente sinttico, que hace vislumbrar la sntesis de esta molcula por una de las variantes de la sntesis de Niementowski.

CH3

CH3

CH3

IGF N H OMe

N Ph OH OMe CH3

NH O NH C-N Ph imina CH3 O

N OMe MOb 115 CH3

Ph

O IGFs

O Ph Cl

C-N amida NH OMe

+
NH2 OMe

O Ph

OMe

Sntesis Puede partirse del benceno o la 3-metoxiacetofenona, fcilmente obtenible a partir del benceno y seguir con la nitracin de la misma, para introducir el grupo amino, que transformado en amida y amoniaco permiten llegar a la MOb 115.

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Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)


CH3 O 1) HNO 3/H 2SO 4 2) Fe/HCl OMe CH3 OMe CH3 N MOb 115 N OMe 8-methoxy-4-methyl-2-phenylquinazoline NH2 OMe CH3 O Cl NH CH3 O Ph O O Ph

NH3 CH3

POCl 3 Ph OMe N H

N Ph OH

calor NH OMe

NH O Ph

3.3.3. Sntesis de Ftalizinas. La Ftalizinas, pueden prepararse en funcin del siguiente anlisis retrosinttico:
R R C=N

N N

O O

NH2 NH2

R'

R'

Las limitaciones de esta sntesis, estn en relacin a aquellas que se presentan en la preparacin del compuesto 1,2-dicarbonlico aromtico. MOb 116 Cl Proponer un diseo de sntesis para la siguiente molcula:
N N

Anlisis. Con los IGFs necesarios sobre la MOb 116, se forma una molcula precursora cuya desconexin, muestra el uso de la hidrazina, sobre un compuesto dicarbonlico aromtico y el tiofeno. La molcula de partida previsible es el anhdrido ftlico.

Cl

O O N IGFs N N NH C-N O OEt

NH2 NH2

S S O O IGF O

C-C

MOb 116

OEt

O O Cl

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Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

Sntesis. El anhdrido ftlico es un buen material de partida por su bajo costo y fcil preparacin. El resto de reacciones, permiten mostrar el uso de la hidrazina. Se utiliza el POCl3, como agente directo
para desplazar el OH

O O O 1) MeOH/H O 2) SOCl 2 CH2Cl2 O Cl Cl OH O S


+

OEt OEt tiofeno SnCl4 O NH2 NH2 H2O/EtOH O

N N

POCl 3

N N

NH N

S MOb 116

e introducir el Cl, para la sntesis de la MOb 116. 3.3.3.1. Sntesis de Quinoxalinas Las quinaxolinas, posiblemente sean los ismeros de la benzodiazina ms fciles de preparar. As, la sntesis de las Quinaxolinas podra encararse segn el criterio que se siga en la desconexin inicial de la molcula a ser sintetizada y la presencia de sustituyentes en ambos anillos.
N R NH2 O R

R' N R'

R'

+
NH2 O R'

Sintetizar las siguientes molculas: MOb 117


H3C N N

MOb 118
O N N O

H3C

Anlisis. El Flor, de la MOb 117, es fcilmente sustituido por un nuclefilo, como la pirrolidina.

H3C

N C-N amina

H3C

+
H3C N

HN

H3C

N MOb 117 H3C O

La desconexin C=N, imnica se efecta en una de las formas tautomricas del precursor formado.

H2N

F C-N imina

H3C

+
H3C O H2N

H3C

Sntesis. El compuesto dicetnico y el diamino aromtico, no presentan dificultad en su preparacin, como materiales de partida de la MOb 117.

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Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)


H3C O H2N F H3C N F

+
H3C biacetyl O H2N 2-amino-4-fluorophenylamine MOb 117 H3C H3C N H3C

HN EtONa N N

2,3-dimethyl-6-pyrrolidin-1-ylquinoxaline

Anlisis. Se inicia la desconexin por el enlace C-N de la amida presente en la MOb 118 y posteriormente por los enlaces imnicos. El 3-amino-4nitrobenzoato de etilo,
puede ser todava

O N N O MOb 118 N morpholine O NH2 EtO EtO C-N amida O NH EtO

O N

+
N O NH2 C- N imina

+
NO2 NH2

CHO CHO

desconectado hasta la anilina como material de partida. Sntesis. A partir de la anilina se forma el intermediario 3-aminonitrobenzoato de etilo, que se combina con el oxaldehido y posteriormente con la morfolina para formar la MOb 118
O NH2 EtO O NH2 Sn EtO HCl NO2 ethyl 3-amino-4-nitrobenzoate NH2 O N N MOb 118 O N 6-(morpholin-4-ylcarbonyl)quinoxaline O N NH CHO CHO EtO O N

3.4. Sntesis de INDOLES El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran inters qumico y bioqumico. As, el triptfano es un aminocido esencial, el ndigo un colorante y el cido indolil-3-actico, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el inters en estas molculas surge de su uso farmacolgico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigraas) y el frovatriptan tambin antimigraas. Los mtodos de sntesis clsicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y LeimgruberBatcho 3.4.1. Sntesis de FISCHER Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehdos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, cido polifosfrico, o algn otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposicin, catalizada por cidos, de una fenilhidrazona con eliminacin de agua y NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclacin y los electroatractores la dificultan.

23

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)


3 Con cetonas asimtricas, la b a CH3 b a ciclacin intramolecular de CH3 la hidrazona puede N N N CH3 conducir a dos indoles NH H H (2Z)-butan-2-one phenylhydrazone ismeros en distintas 0 100 HAc proporciones segn las 50 50 PPA condiciones utilizadas, en 22 78 MeSO 3H, P 4O10 medios fuertemente cidos, puede predominar el indol menos sustituido. Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrgeno de la hidrazona, la ciclacin puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles ismeros:

CH3

CH

G H3C R 4 R N G NH N H

+
G 6 N H

Si el sustituyente G es electroatractor, los dos ismeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma proporcin. En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el ismero sustituido en 6R H R R1 AGF N H H R H R1 NH N H NH2 R1 N
+

R R1 N
+

El anlisis retrosinttico del indol formado por la sntesis de Fischer, se puede plantear de la siguiente manera:

R1 N H N
+

H H

H R

R R1 H H N
+

NH2

R R1

R R1

R R1 NH2 NH O

NH NH NH

MOb 119 Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:

MOb 120
O O O

H3C

N H

N H

Anlisis. La desconexin fundamental en los indoles que se supone, se forman por la sntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposicin, que se muestra en la desconexin de la MOb 119. La
desconexin que le sucede, genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.

24

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

Trans po NH H3C N H NH H3C H3C NH N

C-N imina

5-methyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indole MOb 119

+
NH2 N2 ClCH3
+

NH H3C

NO2 CH3 1-methyl-2-nitrobenzene

Sntesis: A partir del orto-nitrotolueno, se genera el derivado intermedio de la fenilhidrazina, necesaria en la sntesis de indoles de Fischer, se forma la imina con una ciclopentanona, y por calentamiento de forma la MOb. 119
1) Fe/HCl 2) NaNO2/HCl NO2 CH3 CH3
+

Na2SO3/H 2O N2 ClH3C NH2 NH O

ZnCl2 MOb 119


N H

170 NH H3C
H3C

N NH H3C NH

Anlisis. La retrotransposicin de la MOb 120, permite ver las estructuras de la cetona y el derivado de la fenilhidrazina, utilizados en la su sntesis.

O O transpo O N H O O

O O

O NH NH NH C-N imina N

MOb 120

HO IGF O HO NO2

O IGF O N2 Cl+

+
NH

NH2

4-nitrobenzene-1,2-diol

Sntesis. Se protege los OH de la molcula de partida, formando un acetal cclico y se reduce el grupo nitro para luego diazotar el amino. La reduccin del diazocompuesto formado con sulfito de sodio, permite obtener el

O HO 1) Fe/HCl 2) HCHO/H
+

O Na2SO3/H 2O
+

O 3) NaNO2/HCl HO NO2

O NH2 NH O

N2 Cl-

O ZnCl2 calor O NH NH O O O

MOb 120

N NH

derivado de fenilfidrazina, que se combina con la ciclohexanona, que luego conduce a la MOb 120 25

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

3.4.2. Sntesis de BISCHLER Consiste en una ciclacin, catalizada por cidos, de una -arilaminocetona, que se prepara a partir de una anilina y un -halocarbonilo. Utilizando -aminocetonas N-aciladas, la ciclacin es ms controlable y permite obtener indoles sustituidos en el anillo heterocclico
R AGF N H O C-N C-N amida NH COCF3 Br R N CF3 R HO AGF R O C-C N COCF3 R

N COCF3

+
NH2

CF3COCl

MOb 121 Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas:


N H Ph

.. MOb 122

CH3

H3C
Ph

Anlisis. La MOb 121, el 3-fenil- 1H-indol, puede llevarse por dos IGFs hacia una estructura, desconectable por un enlace C-C, segn propone la sntesis de Bischler. La anilina es una buena molcula de partida para la sntesis de la MOb 121. Sntesis. Partiendo de la anilina, se puede obtener la amida requerida, que luego reaccionar con el bromo benzofenona, para formar una molcula que cicla con PPA. La aplicacin de una base como el KOH y calor, se forma la MOb 121

Ph AGF N H MOb 121 O N

Ph IGF

HO

N CF3 O O Ph Ph C-C

CF3

NH2

+
O

Cl

C-N CF3 O NH

C-N O

+
CF3 Br O

N CF3

Ph Cl CF3 O NH2 NH CF3 O O O Br N CF3 O PPA calor Ph

Ph

Ph KOH MOb 121 N H 3-phenyl-1H-indole

N CF3 O

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Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

Anlisis. La MOb 122, 1,2-dietil-1H indol se desconecta segn las previsiones de una sntesis de Bischler. Lo que conduce a la anilina como material de partida simple y asequible. Sntesis. Nuevamente, se inicia la sntesis de la MOb 122, con la anilina y segn la sntesis de indoles de Bischler y un alfa-bromo butanal

OH IGF Et N Et 1,2-diethyl-1H-indole MOb 122 N Et Et N Et C-N OHC C-N OHC C-C Et

+ Et
NH2

Br

+
NH Et Br

Et

OHC Et Et NH2 Br NH Et Br N Et Et PPA: acido polifosforico N MOb 122 Et OHC Et PPA calor

3.4.3. Sntesis de REISSERT En este mtodo es fundamental que los hidrgenos del sustituyente en la posicin orto al grupo nitro sean suficientemente cidos, y por lo tanto el nuclefilo est garantizado en su formacin, para combinarse con un compuesto carbonlico.
R R AGF COOEt N H R EtO COOEt C-C O NO2 O N H R COOEt IGF O NH2 N H OH C-N R COOEt AGF R COOEt

+
NO2

Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:

MOb 123
COOEt H3C N H

MOb 124
Ph Ph

N H

Anlisis. La MOb 123, es un derivado del indol, que puede plantearse su desconexin, tomando en cuenta la sntesis de indoles de Reissert. De este modo, se llega al p-xileno como material de partida.

27

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

COOEt H3C MOb 123 N H

IGF H3C N H

COOEt OH C-N

CH3

EtO

+
H3C
IGF

COOEt O H3C NH2 O

COOEt

NH2

CH3

RGF

CH3

H3C

NO2

H3C p-xylene

1,4-dimethyl-2-nitrobenzene

Sntesis. El p-xileno se transforma en un nitroderivado, como el intermediario requerido, para ciclarse, descarboxilarse y as formar la MOb 123

CH3 1`) HNO 3/H 2SO 4 2) EtOK/EtOH H3C p-xylene COOEt N H ethyl 6-methyl-1H-indole-2-carboxylate H3C MOb 123 3) (COOEt) 2 H3C NO2 O COOEt H2, Pd/C

Anlisis. La MOb 124, se empieza a desconectar segn la estrategia que mejor convenga, para vincularlo con la sntesis de Reissert.

Ph Ph AGF Ph

Ph Ph IGF COOEt N H Ph
Ph

Ph

COOEt N H
Ph

N H 3,5-diphenyl-1H-indole MOb 124 Ph

OH

+
NO2 3-benzyl-4-nitro-1,1'-biphenyl

EtO COOEt O
NO2 O

COOEt

Sntesis. El material de partida que se propone para la sntesis de la MOb 124, puede prepararse a partir del benceno

Ph Ph 1) EtOK/EtOH 2) (COOEt) 2 NO2 3-benzyl-4-nitro-1,1'-biphenyl Ph

Ph Ph COOEt NO2 O
H2 Pd/C Ph Ph Ph MOb 124 N H 3,5-diphenyl-1H-indole 1) H 3O calor
+

COOEt N H

28

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

3.4.4. Sntesis de LEIMGRUBER-BATCHO Al igual que en el anterior mtodo, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la posicin orto al grupo nitro, el electrfilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal.
Me N N H N H Me NH2 N
+

Me

Me

CH3

EtO

OEt

OEt

OEt

+
NO2 NMe 2 Aminodiacetal NO2

NMe 2

NMe 2 NH2

Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:

MOb 125
H3C

.. MOb 126
CH3
N H

N Et

Anlisis. Se utiliza la estrategia de desconexin que emerge de la sntesis de Leimgruber-Batcho, para la MOb 125,
H3C

H3C AGF
N H

CH3 N N H CH3

H3C C-N NH2 AGF N


+

CH3

CH3

MOb 125 H3C

CH3

OEt NMe 2

H3C

OEt NMe 2 NO2

H3C

OEt NMe 2 NH2

+
NO2

IGF

Sntesis. El intermedio 2,4-dimetil-1nitrobenceno, puede prepararse a partir del benceno y continuar con las reacciones previstas en el mtodo de Leimgruber-Batcho, para la sntesis de la MOb 125.

EtO H3C CH3

OEt H3C NMe 2 EtOK/EtOH NMe 2 NO2 OEt H2 Pd/C NMe 2 NH2 calor H3C N CH3 calor CH3 H3C OEt

NO2 2,4-dimethyl-1-nitrobenzene

H3C N NH2
+

CH3

calor H3C N H

CH3

N H 5-methyl-1H-indole

MOb 125

Anlisis. El grupo metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la presencia de un grupo acetilnico, que se llegar a combinar con el grupo amino. La MOb 126, puede as, sintetizarse a partir del 1-bromo-2-nitrobenceno 29

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)


CH3 CH3 N MOb 126 Et Br C-N NH Et CH NH2 IGF CH3 CH3

NO2 1-bromo-2-nitrobenzene

NO2

NO2

.
CH CH3 Sntesis. Para Br 1) NaNH2 introducir el grupo 1) Mg/eter 2) CH 3Br acetileno en el 2) HC CH Fe/HCl NO2 NO2 benceno, se hace NO2 CH3 1-ethynyl-2-nitrobenzene CH3 reaccionar un calor EtBr organomagnsico, CH3 con el acetileno. NH2 NH N La ciclacin se Et Et produce por una 1-ethyl-2-methyl-1H-indole reaccin del grupo MOb 126 amino con el triple enlace. Las reacciones que siguen permiten formar la MOb 126. 3.5. Sntesis de BENZOFURANOS El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del alquitrn de hulla y es mucho ms estable al atasque qumico que el furano. Se har mencin y desarrollaran las sntesis ms clsicas para la preparacin de benzofuranos:
Br

a. A partir de la cumarina.
Br2 O O O

Br KOH Br O- K+

COO- K

destilacion COOH CaO O O

HO

b. A partir de una reaccin de condensacin de Claisen interna.

COR BrCH2COOEt ONa

COR COOEt EtONa O

COOEt

EtONa/EtOH R

COOEt O

c. A partir de una transposicin de Claisen

ClCH2CCl=CH2 K2CO3/ Me 2CO OH

H2C

Cl calor PhNEt2 CH2 OH

Cl

HCl conc.

CH3 O

30

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

MOb 127 Proponer un diseo de sntesis, para los siguientes benzofuranos:


H3C

.. MOb 128
Ph

O
O

Anlisis. La estrategia de desconexin, en la MOb 127, se direcciona hacia un intermediario, que es un derivado de la cumarina, la cual a su vez se prepara por reaccin de condensacin del tipo aldlico

H3C AGF

H3C COOH O MOb 127 O

H3C Br

COO-K

O-K Br

H3C

H3C RGF COOEt OH O O

H3C

Br

H3C

CHO

+
OH

CH3 COOEt

entre el acetato de etilo y un, derivado del benzaldehdo Sntesis. El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno. El derivado
de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y as formar la MOb 127
H3C CHO H3C CH3 EtONa EtOH OH H COOEt O Br2/CCl4 H3C H3C calor COOH O CaO/calor H3C MOb 127 O 5-methyl-1-benzofuran O-K
+ +

H3C

COOEt OH 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde

COO-K Br

Br H3C Br

KOH

Ph

Ph AGF COOEt IGF

Ph OH COOEt O Ph Ph O COOEt O COOEt Br O

Anlisis. La MOb 128 se funcionaliza con la adicin de un grupo COOEt, que permite luego desconectar por el enlace C=C. El compuesto dicarbonlico

O MOb 128

+
OH

intermedio se forma por la reaccin de un bromoster con un derivado cetnico del fenol.

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Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)


Ph

Sntesis. Se utiliza la condensacin de Claisen, para formar los intermediarios que suegra ciclarse y descarboxilarse con el calentamiento final para formar la MOb 128.

Ph COOEt O EtOK O O COOEt EtOK

Ph OH COOEt O Ph EtOK/EtOH

+ Br

OH (2-hydroxyphenyl)(phenyl)methanone

Ph 1) H 3O MOb 128 O 3-phenyl-1-benzofuran


+

COOEt 2) CaO/calor O

3.6. Sntesis de BENZOTIOFENOS El benzotiofeno, es la impureza azufrada ms importante del naftaleno tcnico, por lo que el benzotiofeno mismo tiene poco valor comercial, pero alguno de sus derivados en forma de colorante de ndigo tiene un gran valor. Los mtodos sintticos del benzotiofeno, son similares a los utilizados para el benzofurano, pero se pueden mencionar los siguientes mtodos. a. A partir de benzotioderivados adecuados:
Li (SCH2CH(OMe) 2)2 S PPA SH MeO BrCH2CH(OMe) 2 OMe S

b. Por intermedio de una reaccin de Diels-Alder


O O O H2C O S S descarboxilacion deshidrogenacion S O

c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo ciano (que conducen a compuestos 3-amino) o aldehdo en un anillo bencnico por un nuclefilo azufrado adecuado y subsiguiente ciclizacin.
CHO HSCH2COOMe base, o DMF NO2 HNO3 S CHO COOMe SCH2COOMe

MOb Proponer un plan de sntesis factible para las H3C 129 siguientes molculas:
S

.. MOb 130
COOEt S

Anlisis. MOb 129

H3C

H3C

MeO

OMe H3C

MeO

OMe

+
S MOb 129 S SH Br

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Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

Sntesis MOb 129

H3C

MeO

OMe

H3C

MeO

OMe PPA

H3C

+
SH Br S

S MOb 129

Anlisis MOb 130


COOEt S MOb 130

CHO COOEt S

CHO

COOEt

+
HS NO2

Sntesis MOb 130

CHO COOEt DMF

CHO COOEt S

EtONa EtOH S MOb 130 COOEt

+
NO2 HS

PROBLEMAS: Proponer un diseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes molculas: 1 2 3 4 5
CH3 CH3
N H N

H N O

H3C N H3C

H3C O

N H

N
Ph

6
CH3 CH3 O

7
CH3

8
CH3

9
O

10
OH

N
N H Ph
OMe

CH3

N H

Ph

H3C

11
Ph H3C

12
O O
N H

13
O NH2 N

14
CH3 N
CH3

15
O O

N CH3

N H

16

17
Br Ph

18
Ph

19
Ph N H

20
N Ph N N Ph Ph

CH3

N
N CH3

H3C

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Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

21

22
Ph N N

23
N H3C O CH3 CH3

24
Ph N O

25
N

N N N
O COOEt

COOEt

Ph

26
CHO

27
Br

28
Ph

29

30
Me Br Et

N
CF3

CF3

Et

N H

31
O H Ph O N O O H

32
N O O Et CH3 CH2Ph

33
H O N tBu

34
H O PhCH2 N COOMe

35
Ph H N N

CH3

Ph

36
N H3C O

37
MeO NH MeO O

38
CH3 N N

39
O N NH N

40
H N N

N
N CH3

CH3

CH3

CH3 N CH3

41
Ph COOEt CH3

42
NH2 HN

43
H3C NH CH3 O

44
Ph O Ph
N Ph

45
CH3
N

N N Ph

CH3

N CH3

CH3

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. ACHESON R.M. Qumica Heterocclica. 1ra. Edicin, Mxico 1981. Publicaciones Cultural S.A. 2. ALCNTARA A.R. Grupo de Biotransformaciones. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacia. Facultad de Farmacia UCM. 3. ALCUDIA F. et.al. Problemas en Sntesis Orgnica. Edit. Alambra S.A. Madrid. 1978 4. BORRELL J.I. Introduccin al Anlisis Retrosinttico. Laboratori de Sintesi. Grup dEnginyera Molecular (GEM). Institut Qumic de Sarri, Universitat Ramon Llull. Espaa. (Diapositivas de apoyo para Clases) 5. CASON J. Qumica Orgnica Moderna. Urmo S.A. Ediciones. 1975 6. ESCOBAR G.A. Curso de Sntesis Orgnica en lnea. Universidad de Antioquia. 34

Wilbert Rivera Muoz (UATF 2009)

7. FONT A. M. Apuntes de Qumica Farmacutica I. Facultad de Farmacia Universidad de Navarra 8. FOX M.A.-WHITSELL J. Qumica Orgnica. 2da. Edicin. Edit. Pearson Educacin 200 9. KOCOVSKY P. Organic Syntesis 1 (Level 3) 10. MAHLER G. Apuntes de Sntesis de Frmacos. Heterociclos. 2006 11. McMURRY J. Qumica Orgnica. 6ta. Edicin. Edit. Thomson. 2004. 12. MONSON R.S. Advanced Organic Sntesis. Methods and Techniques. Dpto de Chemistry Californis State. College Hayward. Academic. Press. New Cork an London. 1971 13. RAVELO S. J.L. Compuestos Heterocclicos. Tema 9. 14. RIVERA M. W. Sntesis de Frmacos. Apuntes de Clase UATF. 2009 15. _____________. Sntesis de Compuestos Heterocclicos (el mtodo del sintn). Apuntes de Clase. UATF. 2008 16. WARREN S. Diseo de Sntesis Orgnica (Introduccin programada al mtodo del sintn). Edit. Alhambra S. A.. 1983. Espaa. 17. ___________. Workbook for Organic Sntesis. J. Wiley & Sons Chichester. 1982 Sitios Web de referencia: http://www.organic.wsu.edu/crouchweb/chem240/lab_main.htm http://www.washburn.edu/cas/chemistry/sleung/o_chem_online_problems/pdf_files/ http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf http://www.organic-chemistry.org/Highlights/ http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm

Wilbert Rivera Muoz

wlbrtrivera@gmail.com

Potos o- Bolivia

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