ANTIBITICOS E ANTIMICROBIANOS Estratgias, Planejamento e Seleo

Profa. Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

AGENTES QUIMIOTERPICOS
Substncias qumicas que exercem ao seletiva sobre organismos ou clulas invasoras patognicas Antihelmnticos Antiprotozorios antifngicos Antibacterianos Antivirais Antineoplsicos

efeito: -cida ou sttico (depende de pH, temp., dose, fase metablica do invasor, etc.) NDICE QUIMIOTERPICO: dose mxima tolerada pelo hospedeiro dose teraputica mnima

ANTIBITICOS
Do grego contrrio vida

Metablitos microbianos ou anlogos sintticos capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentraes diminutas, sem causar toxicidade elevada ao hospedeiro.
AG. ANTIMICROBIANOS substncias sintticas no relacionadas produtos naturais capazes de inibir ou destruir o crescimento microbiano.

Mais de 20.000 antibiticos descritos sem toxicidade seletiva Aproximadamente 100 - uso clnico Combate e profilaxia de infeces, cncer

Histrico
Documentos mdicos antigos preparaes de plantas e animais, po/queijo mofados, soja fermentada, contra-infeco com outros microrganismos. Pouca esperana de cura antes da descoberta da bactria observada em microscpio em 1674 por A. V. Leeuwenhoek.

Paul Ehrlich (1872) afinidade seletiva de corantes por tecidos de microorganismos, parasitas e clulas cancerosas em Pai da Quimioterapia comparao com o hospedeiro Pasteur/Joubert (1877) - B. anthracis por cultura lquida de bactrias aerbicas 1935 Descoberta da sulfanilamida (antimicrobiano) corante vermelho (Bayer) atividade in vivo (pr-frmaco)

SULFONAMIDAS
Gnese: Domagk (1935)

Prontosil rubrum
H2N N N NH2 SO2NH2

sulfanilamida

In vivo
H 2N SO 2NH2

azorredutases

Inativo em culturas in vitro, ativo em camundongos in vivo

Ativo contra Streptococcus -hemolticos

Histrico
Fleming (1929) descoberta da penicilina Florey / Chain (1939) produo de penicilina 1944 cultura submersa rendimento > 1.000% Medidas de sade pblica: purificao de pasteurizao do leite, higiene pessoal e educao 1945 incio da procura por novos antibiticos 1959 obteno do 6-APA (P. chrysogenum) penicilinas semi-sintticas gua,

Situao Atual e Perspectivas

Desenvolvimento de antibiticos decresceu de forma alarmante Surgimento de cepas multiresistentes aumentou muito nos ltimos 20 anos

Razes: Uso por curto perodo de tempo , poltica de uso racional Prtica clnica incentiva indicaes restritas > especificidade Testes clnicos para cada potencial indicao Desenvolvimento de resistncia durante testes clnicos Polticas de reduo de preos

Situao Atual e Perspectivas

Bioterrorismo E.U.A. Incentivo s ind. Farmacuticas para desenvolvimento de vacinas e antibiticos

Necessrio encorajar mais o desenvolvimento de antibiticos

Maior cooperao indstria - universidade

AGENTE ANTIMICROBIANO

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AGENTE INVASOR

Ina

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tic o

Reaes imunolgicas
HOSPEDEIRO

Infeco, infestao

sis tn c ia

ou

Determinao da atividade e espectro

Concentrao inibitria mnima (MIC) concentrao que resulta em inibio 99% (mnimo que deve atingir o stio de ao)

Determinao do halo de inibio

sensibilidade ao antibitico concentrao de antibitico

dimetro do halo

Concentrao Mnima Inibitria

Concentrao Mnima Inibitria

Resistncia aos antibiticos

Intrnseca ou adquirida Emprego generalizado e indiscriminado de antibiticos Originada por mutao ou transferncia gentica MUTAES: mutaes pontuais, transposio de segmentos de genes, inseres, delees, inverses TRANSFERNCIA GENTICA: plasmdeos, bacterifagos, transposio de genes (do plasmdeo para o cromossomo)

Resistncia aos antibiticos

Controle: doses altas preveno de mutantes terapia combinada emprego

preveno da disseminao de mutantes

eliminao de cepas resistentes durante o tratamento (ex: penicilinas resistentes beta-lactamase)

Mecanismos de resistncia
Biossntese de enzimas para Inativao do frmaco
R O O ativa beta-lactamase O H N N OH S R O H N HN O OH inativa O S

OH

penicilinas

Modificao no stio alvo do frmaco Perda da permeabilidade celular a um frmaco

produo enzima inibida / metablito antagonista do frmaco

Abertura de rota alternativa que contorna a via inibida

necessidade do produto gerado pelo sistema inibido

Resistncia aos antibiticos

- microrganismo diminui metabolismo, porm ainda sensvel ao antibitico

Persistncia

- formao de biofilme que impede a penetrao do antibitico

Efeito de inculo

resistncia devido enzimas que atacam o antibitico

> no bactrias < potncia do antibitico

Associao de antibiticos
SINERGISMO
Log no. cls. viveis/mL

ANTAGONISMO
Log no. cls. viveis/mL

INDIFERENA
Log no. cls. viveis/mL

12

12

12

Horas aps a incubao

Sem antibitico

Antibitico A

Antibitico B

Associao A + B

ASSOCIAO

TIPO DE INTERAO
Sinrgica

ANTIMICROBIANOS
penicilina + estreptomicina A maioria sulfas e trimetroprima A maioria eritromicina + cloranfenicol estreptomicina + tetraciclina A maioria penicilina + tetraciclina ampicilina + cloranfenicol

2 Bactericidas Aditiva ou Indiferente Sinrgica 2 Bacteriostticos Aditiva ou Indiferente Antagnica Sinrgica Bactericida + Bacteriosttico Aditiva ou Indiferente Antagnica

PRINCPIOS DA QUIMIOTERAPIA COMBINADA

A - Cada quimioterpico deve possuir sua atividade especfica; B - Os quimioterpicos devem atuar por mecanismos diferentes; C - As reaes txicas dos quimioterpicos isolados no devem sobrepor-se para que se utilize as doses mximas toleradas; D - Cada quimioterpico deve ser administrado na fase do ciclo celular em que mais eficaz; E - A dose de cada quimioterpico deve ser ajustada.

ESTRATGIAS DA QUIMIOTERAPIA
AGENTE INVASOR QUIMIOTERPICO HOSPEDEIRO

EXPLORAR:
DIFERENAS BIOQUMICAS DIFERENAS CITOLGICAS OU MORFOLGICAS DIFERENAS NA DISTRIBUIO

DIFERENAS BIOQUMICAS
Diferenas na sensibilidade enzimtica

Ex: Frutose-6-fosfato

fosfofrutoquinase

frutose-1,6-difosfato

antimoniais

Enzima do esquistossomo 80 vezes mais sensvel aos frmacos antimoniais do que a enzima de mamferos.

DIFERENAS BIOQUMICAS
Enzimas no presentes no agente invasor clulas normais: mercaptopurina

xantino oxidase

c. tiorico

clulas tumorais: (deficincia enzimtica) mercaptopurina antimetablito de purinas

DIFERENAS BIOQUMICAS
Sistemas enzimticos no utilizados pelo hospedeiro Ex: cido flico Bactrias precisam sintetizar a partir do c. p-aminobenzico Mamferos obtm da alimentao

Sistema enzimtico importante que pode ser inibido por quimioterpicos

ex: sulfas antagonistas do PABA

DIFERENAS MORFOLGICAS OU CITOLGICAS

Na parede bacteriana penicilinas e cefalosporinas

PAREDE CELULAR BACTERIANA

Gram-positivo Gram-negativo

lipid bilayer

peptidoglycan

LPS

porins

PAREDE CELULAR MICOBACTRIAS

Lipid bilayer Peptideoglycan Acyl lipids Porins Arabinogalactan Lipoarabinomanan (LAM) Mycolate

Estrutura peculiar responsvel pela patogenicidade e virulncia Vrios antimicobacterianos de sucesso atuam inibindo a sntese da parede celular

DIFERENAS MORFOLGICAS OU CITOLGICAS

Na parede bacteriana penicilinas e cefalosporinas Ergosterol na membrana do fungo anfotericina B

Bactria Ribossomo 70S 30S + 50S Mamferos Ribossomo 80S 40S + 60S

DIFERENAS NA DISTRIBUIO
Sistemas de transporte superativo Clulas leucmicas transporte acentuado de cido flico (hiperativas) metotrexato - antagonista do acido flico

lipossomas - distribuio preferencial em clulas do SRE

MECANISMOS DE AO DE ANTIBITICOS

PLANEJAMENTO DE ANTIBITICOS
A Modificao molecular de antibiticos teis; B Variao estrutural de antibiticos txicos ou pouco eficazes; C Isolamento de novos antibiticos; D Tcnicas de biotecnologia modificao do microrganismo produtor.