BAB I PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang Amenorrhea secara harafiah didefinisikan sebagai the absence of mens.1 Usia gadis remaja pada waktu pertama kalinya mendapat haid (menarche) bervariasi lebar, yaitu antara 1016 tahun, tetapi rata-ratanya 12,5 tahun. Statistik menunjukkan bahwa usia menarche dipengaruhi faktor keturunan, keadaan gizi, dan kesehatan umum. Bagi kebanyakan perempuan yang mengalami pubertas,menstruasi adalah akhir dari serangkaian kejadian yang merujuk pada kematangan seksual. Pematangan hipotalamus selama beberapa tahun sejak akhir masa kanak-kanak memulai terjadinya kaskade peristiwa dengan hasil akhir yaitu pembentukan siklus menstruasi yang normal dan peristiwa menstruasi. Amenorea terjadi bila terjadi kegagalan fungsi dalam salah satu organ yang terlibat dalam kaskade ini. 2 Amenorrhea dibagi 2 macam, yaitu amenorrhea primer dan amenorrhea sekunder. amenorrhea primer memiliki angk kejadian kira-kira 2,5% dari populasi,secara klinik. Dahulu, evaluasi biasanya dilakukan pada usia 16 tahun jika pertumbuhan dan perkembangan seksual sekunder terjadi ,atau pada usia 13 tahun bila tidak ada pertumbuhan dan perkembangan tersebut. Namun,sejalan dengan tren kepada menarche dini selama beberapa dekade belakangan ini, evaluasi dapat dimulai sejak usia 15 tahun, yaitu usia dimana 97% perempuan harusnya telah mengalami menarche. Tentu saja, keputusan untuk mengevaluasi harus dilakukan dengan penuh pemahaman atas presentasi klinis pasien. Sebagai contoh, evaluasi tidak boleh ditunda bila terdapat gejala neurologis (lesi hipotalamus-hipofisis) atau terdapat nyeri panggul (outflow obstruction). Sedangkan amenorrhea sekunder memiliki angka kejadian sangat bervariasi, dari 3% pada populasi umum hingga 100% dalam kondisi stres fisik atau emosional yang ekstrim. 1

I.2 TUJUAN I.2.1 Tujuan umum Untuk memenuhi syarat dalam mengikuti program studi kepaniteraan klinik Ilmu Kebidanan dan Kandungan di Fakultas Kedokteran Atmajaya Jakarta. I.2.2 Tujuan khusus Untuk memahami definisi, epidemiologi, etiologi, patogenesis, manifestasi klinis, diagnosis, tata laksana, dan prognosis amenorrhea pada perempuan.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1 Definisi Amenorrhea secara harafiah didefinisikan sebagai tidak adanya menstruasi. Dibagi 2 macam,yaitu amenorrhea primer dan sekunder : 1 Amenorrhea primer secara klinis didefinisikan sebagai tidak adanya menstruasi pada usia 13 tahun tanpa disertai pertumbuhan normal atau perkembangan seksual sekunder, atau tidak adanya menstruasi pada usia 15 tahun yang disertai pertumbuhan yang normal dan perkembangan seksual sekunder. 1 Amenorrhea sekunder secara klinis didefinisikan sebagai tidak adanya menstruasi selama interval lebih dari 3 siklus, atau 6 bulan berturut-turut pada wanita yang telah mengalami menstruasi sebelumnya. 1 Walaupun secara klasik terdapat pembagian amenorrhea primer maupun sekunder, perbedaan ini seringkali menghasilkan kesalahan diagnostik, sehingga pembagian ini harus dihindari.3 II.2 Etiologi dan Patofisiologi Kehamilan adalah penyebab utama terbanyak pada amenorrhea,dan harus dipikirkan apabila kita mengevaluasi pasien dengan amenorrhea.1 Amenorrhea sendiri adalah hal yang normal kita temui pada perempuan sebelum pubertas, pada saat kehamilan, laktasi, dan setelah menopause.3 Penyebab-penyebab dari amenorrhea primer dan sekunder dan frekuensinya dapat dilihat pada kedua tabel dibawah ini :

Tabel 1. Amenorrhea Primer : Etiologi dan Frekuensi 3 Presentation Hypergonadotropic hypogonadism 45,X and variants 46,XX 46,XY Eugonadism Mllerian agenesis Vaginal septum Imperforate hymen AIS PCOS CAH Cushing and thyroid disease Low FSH without breast development Constitutional delay GnRH deficiency Other CNS disease Pituitary disease Eating disorders, stress 43 27 14 2 30 15 3 1 1 7 1 2 27 14 5 1 5 2 Frequency (%)

AIS = androgen insensitivity syndrome; CAH = congenital adrenal hyperplasia; CNS = central nervous system; FSH = follicle-stimulating hormone; GnRH = gonadotropin-releasing hormone; PCOS = polycystic ovarian syndrome. (Adapted from Reindollar, 1981, with permission.)

Tabel 2. Amenorrhea Sekunder : Etiologi dan Frekuensi 3 Etiology Low or normal FSH level: various Eating disorders, stress Nonspecific hypothalamic Chronic anovulation (PCOS) Hypothyroidism Cushing syndrome Pituitary tumor/empty sella Sheehan syndrome High FSH level: gonadal failure 46,XX Abnormal karyotype High prolactin level Anatomic Asherman syndrome Hyperandrogenic states Late-onset CAH Ovarian tumor Undiagnosed Frequency (%) 67.5 15.5 18 28 1.5 1 2 1.5 10.5 10 0.5 13 7 7 2 0.5 1 0.5

CAH = congenital adrenal hyperplasia; FSH = follicle-stimulating hormone; PCOS = polycystic ovarian syndrome. (Adapted from Reindollar, 1986, with permission.)

Ada beberapa skema klasifikasi yang digunakan untuk membagi penyebab dari amenorrhea, salah satu yang digunakan adalah skema yang membagi berdasarkan kelainan anatomis dan kelainan hormonal, dan lebih lanjut lagi dibagi menurut kelainan yang didapat (acquired) maupun yang diturunkan (inherited).Dapat dilihat pada tabel dibawah ini : Tabel 3. Skema klasifikasi amenorrhea 3 Anatomic Inherited Hormonal/endocrinologic Hypergonadotropic Disorders of the anterior

Mllerian agenesis (partial or complete) Vaginal septum Cervical atresia Imperforate hymen Labial fusion Acquired Intrauterine synechiae (Asherman syndrome) Dilatation and curettage Infection (tuberculosis) Cervical stenosis

hypogonadism Premature ovarian failure (POF) Inherited Chromosomal (gonadal dysgenesis) Single gene disorders Acquired Infectious Autoimmune Iatrogenic Environmental Idiopathic Hypogonadotropic hypogonadism Disorders of the hypothalamus Inherited Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH) Kallmann syndrome Acquired Hypothalamic amenorrhea ("functional")

pituitary gland Inherited

Pituitary hypoplasia Acquired

Adenoma Prolactinoma Destructive processes Macroadenoma Metastases Radiation Trauma Infarction (Sheehan syndrome) Infiltrative disease

Chronic disease End-stage kidney disease

Liver disease Malignancy Acquired immunodeficiency syndrome

Eating disorders Excessive exercise

Malabsorption syndromes Eugonadotropic amenorrhea

Stress Destructive processes

Inherited Polycystic ovarian syndrome

Tumor

Late-onset congenital adrenal hyperplasia

Radiation

Ovarian tumors (steroidproducing)

Infection Infiltrative disease Pseudocyesis

Acquired Hyperprolactinemia Thyroid disease Cushing syndrome Acromegaly

II.2.1 Kelainan Anatomis II.2.1.2 Diturunkan (inherited) Ini adalah penyebab tersering amenorrhea pada dewasa muda, dan anatomi pelvis abnormal kurang lebih pada 15% perempuan dengan amenorrhea primer (American Society for Reproductive Medicine,2006)

Gambar 1. Kelainan anatomis pada jalan keluar (outflow tract) Obstruksi Jalan Keluar (outflow tract obstruction) Amenorrhea dapat ditemukan pada himen imperforata (1 dari 2000 perempuan), septum vagina tranversal (1 dari 70000 perempuan), atau atresia dari vagina / serviks (Banerjee, 1999; Parazzini, 1990; Reid, 2000).Pasien-pasien ini memiliki kariotipe 46XX,dengan karakteristik seksual perempuan dan fungsi ovarium yang normal. Jumlah perdarahan uterus normal, tetapi jalan keluarnya yang tidak ada atau terjadi obstruksi. Pasien ini biasanya mengeluh gejala seperti nyeri payudara,food craving,dan perubahan mood, dimana terkait dengan peningkatan level progesteron.Akumulasi darah dibalik lokasi obstruksi sering menyebabkan nyeri abdomen atau massa abdominal yang siklik.Menstruasi yang retrograd ini dapat berkembang menjadi endometriosis. Defek Mulleri (Mllerian Defects) Duktus mulleri pada saat embrionik berkembang menjadi vagina atas,serviks,korpus uteri, dan tuba fallopi. Agenesis mulleri dapat parsial maupun komplit.Pada yang komplit ( Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser syndrome), pasien gagal mengembangkan semua struktur mulleri,sehingga pada pemeriksaan hanya ditemukan vaginal dimple.Kasus ini terjadi 1 dari 5000 bayi perempuan baru lahir (Aittomaki, 2001; Reindollar, 1981).

II.2.1.3 Didapat (acquired) Abnormalitas lain pada uterus yang dapat menyebabkan amenorrhea termasuk stenosis serviks, dapat terjadi karena conization, electrosurgery, atau cryosurgery untuk terapi displasia serviks. Amenorrhea juga terjadi pada parut intrauteri yang luas. Adanya jaringan parut ini disebut juga sinekia uteri, atau asherman syndrome. Destruksi dari endometrium basalis,mencegah penebalan endometrium sebagai respon hormon ovarium.Tidak ada jaringan yang diproduksi dan kemudian akan terlewatkan setelah level hormon steroid turun pada akhir fase luteal. Kerusakan ini dapat terjadi mengikuti kuretase yang kasar, pembedahan uterus (metroplasty, miomektomi, sectio cesar, atau infeksi dari Intra-uterine Device (IUD). Tuberkulosis endometritis juga penyebab relatif sindrom asherman yang cukup sering pada negara berkembang (Buttram, 1977; Klein, 1973). II.2.2 Kelainan Endokrin II.2.2.1 Hipergonadotropik Hipogonadism (Premature Ovarian Failure) Hal ini merujuk pada semua proses dimana fungsi ovarium menurun atau hilang (hipogonadism).Karena feedback negatif yang kurang,maka terjadi peningkatan LH dan FSH (hipergonadotropik).Kelainan ini biasanya disebabkan disfungsi ovari dibanding kelainan hipotalamus / pituitari. Hal ini sering disebut premature menopause or premature ovarian failure (POF), disebabkan oleh kehilangan oosit sebelum usia 40 tahun, didiagnosis berdasar serum FSH 40 mIU/mL yang didapat kurang dari 1 bulan setelahnya (angka kejadian 1 dari 1000 perempuan<30thn, dan 1 dari 100 perempuan <40tahun) (Coulam, 1986). II.2.2.1.1 Kelainan Herediter Defek kromosom Disgenesis gonad adalah penyebab tersering POF. Pada kelainan ini, oosit menjalani percepatan atresia dan ovarium diganti oleh jaringan fibrotik (Simpson, 1975; Singh, 1966). Abnormal kariotip

Delesi materi genetik dari kromosom X merupakan 2/3 penyebab disgenesis gonad (Devi, 1998; Tho, 1981). Pasien ini disebut sebagai sindroma turner , kariotip 45X ditemukan pada setengah dari pasien-pasien ini, dimana sebagian besar memiliki defek somatik termasuk perawakan pendek, webbed neck, low hairline, shield-shaped chest, dan defek kardiovaskular (Turner, 1972). Kurang lebih 90% individu dengan disgenesis gonad karena kehilangan materi genetik X tidak pernah mengalami menstruasi, 10% sisanya memiliki folikel residu yang dapat menghasilkan menstruasi,dan jarang mendapat kehamilan.

Gambar 2. Gambaran fenotip dari sindroma turner. Pada kasus agenesis gonad,mozaik kromosom dapat ada keberadaan kromosom Y, seperti 45 X / 46 XY. Analisis kromosom harus dilakukan pada semua kasus amenorrhea yang terkait POF,terutama yang berusia <30thn. Karena kehadiran kromosom Y tidak dapat ditentukan secara klinis,hanya sebagian kecil pasien yang menunjukkan gejala kelebihan androgen. 25% dari pasien-pasien ini akan berkembang menjadi germ-cell tumor (Manuel, 1976; Simpson, 1975; Troche, 1986). Normal Kariotip Sisa 1/3 pasien dengan disgenesis gonad memiliki kariotip normal (46 XX atau 46 XY) dan disebut memiliki disgenesis gonad murni. Pasien dengan genotip

46 XY secara fenotip perempuan karena kekurangan sekresi testosteron dan substansi penghambat mulleri dari disgenesis testis. Etiologinya masih kurang dipahami, namun mungkin terkait defek gen tunggal atau destruksi jaringan gonad di uterus,dapat karena infeksi maupun toksin. Defek genetik spesifik Jarang pada pasien POF ,ditemukan mutasi dari gen tunggal, contohnya mutasi gen CYP17 . Pada pasien ini terjadi penurunan aktivitas 17--hydroxylase and 17,20-lyase , dimana mencegah produksi kortisol,androgen, dan estrogen. Pasien ini memiliki infantil seksual dan amenorrhea primer karena kekurangan estrogen, juga dapat ditemukan peningkatan sekresi ACTH yang menstimulasi sekresi mineralokortikoid dan menyebabkan hipokalemia dan hipertensi (Goldsmith, 1967). Mutasi dari reseptor LH dan FSH juga dilaporkan pada pasien POF.Mutasi ini mencegah respon normal terhadap gonadotropin yang beredar, sebuah kondisi yang dinamakan resistant ovary syndrome (Aittomaki, 1995; Kim, 1974). Galaktosemia adalah penyebab yang jarang dari POF. Merupakan kelainan autosomal resesif, dimana kondisi ini merujuk pada gangguan metabolisme galaktosa karena defisiensi galactose-1-phosphate uridyl transferase. Metabolit galaktosa memiliki efek toksik langsung terhadap germ cell . Galaktosemia sering didiagnosis pada program skrining bayi baru lahir maupun evaluasi pediatrik untuk gangguan tumbuh kembang, lama sebelum pasien datang ke ginekologist (Kaufman, 1981; Levy, 1984; Robinson, 1984). II.2.2.1.2 Kelainan yang didapat Hipergonadotropik hipogonadism dapat didapat melalui infeksi, penyakit autoimmune, terapi medik, atau karena penyebab lain. Infeksi sebagai penyebab POF relatif jarang dan kurang dipahami, dengan mumps oophoritis yang paling sering ditemukan (Morrison, 1975). Penyakit autoimun

Penyakit autoimun diperkirakan mencapai 40% dari kasus POF (Hoek, 1997; LaBarbera, 1988). Kerusakan ovarium mungkin merupakan komponen dari kerusakan poliglandular,bersama dengan hipotiroid,insufisiensi adrenal, atau sistemik lupus eritematosus (SLE). Penyebab Iatrogenik Penyebab iatrogenik merupakan penyebab yang relatif sering. Termasuk diantaranya pasien yang menjalani pembedahan eksisi atau pembuangan komplit ovarium.Dapat juga karena radiasi pelvis dari pasien dengan penyakit hodgkin, dan dapat juga pada pasien yang menjalani kemoterapi. Alkylating agent juga dipercaya dapat merusak fungsi ovarium. Beberapa toksin di lingkungan dapat memberi efek buruk pada kesehatan folikular. Termasuk merokok, logam berat, solven, pestisida, dan kimia industri (Jick, 1977; Mlynarcikova, 2005; Sharara, 1998). II.2.2.2 Hipogonadotropik Hipogonadism Istilah ini merujuk bahwa abnormalitas yang utama terdapat pada axis hipotalamus-pituitari. Penurunan stimulasi gonadotropin pada ovarium menyebabkan penurunan produksi hormon steroid ovarium. II.2.2.2.1 Kelainan pada Hipotalamus II.2.2.2.1.1 Kelainan herediter Kelainan hipotalamus herediter secara primer termasuk diantaranya pasien dengan hipogonadotropik hipogonadism idiopatik. Beberapa dari mereka, memiliki defek pada kemampuan penciuman dan dikatakan memiliki sindroma Kallman,yaitu penyakit yang diturunkan secara autosomal dominan / autosomal resesif, dan terkait kromosom X. Pada penderita ini,GnRH yang disekresi gagal menstimulasi gonadotropin dari hipofisis.Penurunan produksi estrogen menghasilkan gangguan perkembangan payudara atau siklus menstruasi. Sindrom ini sering terkait dengan anomali midline wajah seperti cleft palate,agenesis renal unilateral,ataxia cerebellar,epilepsi,neurosensory hearing loss dan sinkinesis (Winters, 1992; Zenaty, 2006).

II.2.2.2.1.2 Disfungsi Hipotalamus yang didapat Gangguan fungsional atau Amenorrhea hipotalamus Gangguan ini lebih sering terjadi daripada gangguan herediter hipotalamus. Yaitu defisiensi gonadotropin yang menyebabkan anovulasi kronik,yang diduga berasal dari gangguan fungsi hipotalamus atau pusat otak yang lebih tinggi. Diagnosis mencakup 3 kategori utama : gangguan makan(Eating Disorders), latihan ekstrim (extreme exercise), dan stress. Eating Disorders , anorexia nervosa dan bulemia dapat menyebabkan amenorrhea.Pada keduanya dapat menyebabkan penurunan berat badan yang hebat. Disfungsi hipotalamus pada anorexia bersifat berat dan dapat mempengaruhi hipotalamus-pituitari axis. Amenorrhea ini muncul mengikuti penurunan berat badan yang terjadi, kadang walaupun pasien anorexia dapat kembali ke berat badan semula,tak semua dari mereka dapat memiliki siklus menstruasi yang normal kembali. Exercise-Induced Amenorrhea , Hal ini sering terjadi pada perempuan dimana latihan yang dilakukan menyebabkan kehilangan lemak yang signifikan, seperti ballet,gymnastic, dan lari jarak jauh. Apabila dari mereka memiliki menstruasi, siklusnya biasanya memiliki variabilitas pada jarak dan lama haid karena menurunnya fungsi hormonal,termasuk pemendekan fase luteal. Stress-Induced Amenorrhea , hal ini terkait kejadian traumatik pada hidup,seperti kematian sanak keluarga atau perceraian. Sering pada pasien ini datang dalam keadaan stress karena sedang menjalani ujian,sedang merencanakan pernikahan,atau drop-out dari sekolah. Patofisiologi Amenorrhea hipotalamus fungsional dapat dilihat pada tabel dibawah ini:

Gambar 3. Patofisiologi amenorrhea hipotalamus fungsional Latihan terkait dengan peningkatan kadar opioid endogen (endofin), opioid ini merubah pulsasi GnRH. Sebagai bagian dari respon stress, tiap kondisi ini memacu peningkatan corticotropin releasing hormon (CRH) dari hipotalamus dan menyebabkan produksi kortisol dari kelenjar adrenal. CRH ni dapat merubah pola pulsasi dari sekresi GnRH, dimana kortisol secara langsung maupun tidak langsung mengganggu fungsi neuronal GnRH. Eating disorders diduga mengganggu fungsi ovulasi melaui beberapa faktor hormonal termasuk insulin, glukagon, dan leptin.Pasien dengan anorexia nervosa memiliki kadar leptin yang rendah pada darah. Leptin memiliki konsep sebagai satiety factor, ada hipotesa yang mengatakan bahwa penurunan produksi leptin karena weight loss dapat menstimulasi neuropeptide Y, dimana selanjutnya dapat menstimulasi rasa lapar dan merubah pulsasi GnRH. Destruksi Anatomis Setiap proses yang merusak hipotalamus dapat mempengaruhi sekresi GnRH dan menyebabkan hipogonadotropik hipogonadism dan amenorrhea. Tumor-tumor yang sering menyebabkan amenorrhea termasuk craniopharyngioma, germinomas, tumor sinus endodermal, granuloma eosinofilik

(Hand-Schller-Christian syndrome), dan glioma, tentu saja juga lesi-lesi metastase. Kadang ada juga yang disebabkan infeksi,seperti tuberkulosis, dan penyakit infiltratif seperti sarcoidosis. Trauma dan radiasi juga dapat sebagai penyebab lainnya. II.2.2.2.2 Kelainan pada kelenjar hipofisis anterior II.2.2.2.2.1 Kelainan herediter Disfungsi hipotalamus dan pituitari yang terkait dengan agenesis gonad dan hipoplasia adrenal telah secara jelas dideskripsikan pada pasien dengan mutasi pada reseptor hormon nuklear, faktor steroidogenic-1 (SF-1; NR5A1) dan DAX1 (NR0B1) (Beranova, 2001; Layman, 1997, 1998; Matthews, 1993; Weiss, 1992). II.2.2.2.2.2 Kelainan yang didapat Adenoma pituitari adalah penyebab utamanya, sebagian besar adenoma mensekresi prolaktin, tetapi perubahan sekresi hormon pituitari apapun dapat menyebabkan amenorrhea. 1 dari 10 perempuan amenorrhea memiliki kadar serum prolaktin yang tinggi,dan lebih dari setengah perempuan dengan galaktorea dan amenorrhea juga memiliki kadar serum prolaktin yang tinggi ("galactorrheaamenorrhea syndrome"). Dopamin adalah regulator utama biosintesis dan sekresi prolaktin, peningkatan kadar prolaktin dapat meningkatkan reflek produksi dopamin sentral,yang merubah fungsi neuronal GnRH. Fungsi pituitari juga dapat diganggu oleh beberapa penyebab seperti tumor pituitari (efek kompresi), proses peradangan ,penyakit infiltratif, lesi metastase,pembedahan maupun radiasi pada pituitari dan sindroma sheehan (panhipopituitarisme yang muncul setelah pendarahan post-partum yang masif dengan komplikasi hipotensi) . II.2.2.2.3 Penyebab lain hipogonadotropin hipogonadism

Keadaan hipogonadotropin hipogonadism ini juga dapat ditemui pada penderita gagal ginjal terminal, penyakit liver, malignansi, sindroma immunodefisiensi, dan sindroma malabsorbsi. II.2.2.3 Amenorrhea Eugonadotropin Beberapa kelainan yang menyebabkan amenorrhea tidak selalu terkait dengan kadar gonadotropin yang abnormal. Pada pasien ini, sekresi kronik steroid mempengaruhi feedback normal antara ovarium dan hipotalamus-pituitari axis. Kurangnya siklusitas mempengaruhi maturasi oosit normal dan terjadi kegagalan menstruasi .Pasien ini tetap dapat mensekresi estrogen, dan disebut chronic anovulation with estrogen present. Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) adalah penyebab terbanyak anovulasi kronik dengan kehadiran estrogen . Gejala klinis bervariasi dari gangguan siklus ovulasi,menometroragia, hingga amenorrhea komplit (disebabkan efek atropi dari endometrium yang berploriferasi oleh androgen) Adult-Onset Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH),dapat menyebabkan hiperandrogenisme dan siklus menstruasi yang iregular.Onset dewasa pada penyakit ini disebabkan oleh mutasi dari gen CYP21, yang mengkode enzim 21-hydroxilase. Pasien ini tak mampu mengubah progesteron menjadi kortisol dan aldosteron, dan justru meningkatkan produksi androgen. Peningkatan ini menyebabkan kegagalan maturasi oosit,dan berujung pada anovulasi dan amenorrhea. II.2.2.4 Hiperprolaktinemia dan Hipotiroidisme Hiperprolaktinemia telah diketahui sebagai penyebab hipogonadotropin hipogonadism. Kelainan tiroid juga penyebab yang relatif cukup sering pada oligomennorhea dimana kadar gonadotropin dalam batas normal. Secara klasik, hipotiroid menyebabkan amenorrhea,sedang hipertiroid dapat menyebabkan menorraghia. Penurunan kadar hormon tiroid dalam darah menyebabkan kompensasi berupa peningkatan thyrotropin-releasing hormone (TRH), TRH ini meningkatkan TSH dan selain itu dapat berikatan dengan lactotropes hipofisis dan meningkatkan sekresi prolaktin.

Peningkatan prolaktin menghasilkan kompensasi berupa peningkatan dopamin sentral (penghambat primer sekresi prolaktin). Peningkatan kadar tersebut merubah sekresi GnRH, kemudian mengganggu siklus normal sekresi gonadotropin dan mencegah ovulasi.

Gambar 4. Patofisiologi hiperprolaktinemia dan hipotiroidisme pada amenorrhea

II.3 Diagnosis Dalam menegakkan diagnosa amenorrhea, penting untuk menentukkan organ mana yang mengalami ganguan kemudian baru dapat ditentukan secara tepat penyebab dari amenorrhea ini.1 Diagnosa banding untuk amenorrhea cukup luas, mulai dari karena kelainan genetik sampai gangguan endokrin, gangguan fisiologi, lingkungan dan struktural. Untuk memfasilitasi penegakkan suatu diagnosa kerja yang cepat dan akurat, maka penting untuk dilakukan anamnesa dan pemeriksaan fisik yang detail. Semua pasien dengan amenorrhea yang tidak dilakukan histerektomi sebaiknya dilakukan pemeriksaan kehamilan, kadar serum thyroidstimulating hormone (TSH) dan prolaktin1. Untuk menegakkan diagnosis pada kasus amenorrhea primer dan sekunder, langkah yang terpenting dalam mendiagnosa adalah dengan menyingkirkan kemungkinan bahwa pasien tersebut sedang hamil.

Dalam menegakkan diagnosa amenorrhea, hal pertama yang harus kita pikirkan adalah adanya kehamilan. Setelah kehamilan disingkirkan, dengan mengikuti alogaritma yang ada maka kita semakin dekat pada diagnosa yang sebenarnya. Sering terjadi overlapping antara penyebab amenorrhea primer dan sekunder. Untuk itu memastikan perkembangan seksual pasien merupakan kunci utama untuk membedakan kedua hal ini4. ANAMNESA Anamnesa yang lengkap meliputi riwayat perkembangan masa kanak kanak dan area perkembangan lainnya termasuk grafik tinggi badan dan berat badan terhadap usia pada thelarche dan menarche. Memastikan usia saat menarche pada ibu serta saudara perempuan pasien disarankan karena usia saat menarche di dalam anggota keluarga dapat terjadi dalam usia yang hampir sama antar anggota keluarga satu sama lain. Durasi dan lamanya menstruasi, berapa hari dalam 1 siklusnya, HPHT ( hari terakhir haid terakhir ), ada tidaknya molimina ( nyeri pada payudara dan perubahan mood yang mendadak sebelum menstruasi ) adalah informasi penting yang harus ditanyakan ke pasien. Riwayat penyakit kronis, trauma, operasi sebelumnya, dan pemakian obat obatan juga penting. Riwayat melakukan hubungan seksual sebaiknya ditanyakan dengan menjaga kerahasiaan pasien. Sebaiknya juga ditanyakan tentang pemakaian obat obatan, latian fisik, situasi rumah dan sekolah serta keadaan psikososialnya. Gejala klinik yang sering dijumpai meliputi gejala vasomotor, hot flashes, perubahan virilizing, galaktorea, sakit kepala, lesu, palpitasi, cemas, kehilangan pendengaran, dan gangguan penglihatan. 1 PEMERIKSAAN FISIK Pemeriksaan fisik dimulai dengan pmeriksaan tanda tanda vital, termasuk tinggi badan dan berat badan, serta rasio maturitas seksual. Yang ditemukan pada pemeriksaan fisik antara lain4 : Keadaan Umum o Anorexia : cachexia, bradikardi, hipotensi, hipotermia, yellow skin ( karotenemia ), BMI < 18. o Tumor Hipofisis : perubahan funduskopi, gangguan lapangan pandang, cranial nerve signs. o Sindroma polikistik ovarii : acne, acanthosis nigricans, hirsuitisme, BMI > 30

o Inflammatory Bowel Disease : fisura, skin tags, darah samar pada pemeriksaan rektal ( RT ) o Gonadal dysgenesis ( misal : Sindroma Turner ) : webbed neck, pembesaran carrying angle, tidak adanya pembesaran payudara dan postur yang pendek. Payudara o Galaktorea : dengan mempalpasi payudara o Delayed pubertas : belum berkembang dan rambut pubis jarang. o Gonadal dysgenesis ( misal : Sindroma Turner ) : belum berkembang dengan pertumbuhan rambut pubis yang normal. Rambut Pubis dan Genitalia Eksternal o Hiperandrogenisme : distribusi rambut pubis, rambut di wajah yang berlebih o Androgen Insensitivity syndrome : rambut pubis dan axilla tidak ada atau tipis dengan payudara yang berkembang ( gejala dan keparahan tergantung pada defek reseptor androgen ) o Delayed pubertas : tanpa payudara yang berkembang o Tumor adrenal atau ovarium : Klitoromegali, virilization o Pelvic Fullness : kehamilan, massa di ovarium, kelainan genitalia Vagina o Hymen imperforata : pembengkakan vagina eksternal o Agenesis ( Syndrome Rokitansky Hauser ) : pemendekan vagina dengan uterus yang rudimenter atau tidak adanya uterus, rambut pubis normal o Androgen insensitivity syndrome - pemendekan vagina tanpa uterus, rambut pubis tidak ada Uterus : jika uterus membesar maka kehamilan harus disingkirkan Cervix : o Menilai kanalis vaginalis, efek estrogen pada mukosa vagina, dan sekresi mukus. o Adanya mukus menunjukkan adanya produksi E2 oleh ovarium ( tidak diimbangi oleh produksi progesteron ) o Mukus jernih, mukus berlebih setelah hari ke 20 siklus menunjukkan adanya anovulasi

o Mukus yang sedikit dan vagina yang kering dan pucat menunjukkan tidak diproduksinya E2 Pada referat ini akan dibahas mengenai diagnosa amenorrhea menurut masing masing penyebabnya: II.3.1 Diagnosa pada amenorrhea primer1 Melalui pemeriksaan pelvis maka dapat didapatkan adanya sebuah vagina dan uterus dan tidak terdapatnya septum vagina ataupun hymen imperforata yang dapat menyebabkan gagal munculnya menstruasi. Karena pemeriksaan pelvis pada remaja perempuan sulit dilakukan, USG pelvis atau pemeriksaan yang menggunakan anestesi mungkin diperlukan untuk menentukan ada tidaknya sebuah uterus. Jika uterus tidak ditemukan, maka kadar serum testosteron sebaiknya ditentukan dan pemeriksaan karyotyping dilakukan untuk dapat membedakan antara terjadinya agenesis duktus muller dan testicular feminization. Berikut adalah alogaritma dalam mengakkan diagnosis pada amenorrhea primer:

. II.3.2 Diagnosis pada amenorrhea yang disertai galaktorea-hiperproteinemia1

Pasien dengan hipotiroidisme memiliki kadar thyroid-releasing hormone (TRH). TRH. TRH menstimulasi pelepasan dari prolaktin dan menyebabkan terjadinya galacthorrhea amenorrhea syndrome. TSH juga meningkat dan lebih mudah diukur dan merupakan pemeriksaan screening untuk hipotiroidisme. Setelah hipotiroidisme diterapi dengan baik, maka kadar prolaktin serum harus diukur kembali setelah fungsi tiroid kembali normal. Jika kadar prolaktin tetap meningkat atau lebih tinggi dari 50 200 ng/ml, pasien sebaiknya diteliti lebih jauh untuk dilihat bagaimana keadaan hipofisis ( sella turcica ) atau dengan CT Scan atau MRI sella turcica untuk mengesampingkan mikroadenoma atau makroadenoma hipofisis. Anamnesa yang sangat teliti harus dipastikan apakah hiperprolaktinemia disebabkan oleh pemakaian obat obatan atau bukan. Sekresi prolaktin dihambat oleh dopamin dan distimulasi oleh serotonin dan TRH. Obat obatan yang memblok sintesis atau pengikatan dopamin akan meningkatkan kadar prolaktin. Kadar prolaktin akan meningkat dengan agonis serotonin dan menurun dengan antagonis serotonin. Makroadenoma hipofisis sebaiknya disingkirkan jika kadar prolaktin lebih tinggi dari 50 100 ng/ml, bahkan jika pasien diberi obat obatan yang meningkatkan kadar prolaktin.

II.3.3. Diagnosis pada amenorrhea sekunder1

II.3.3.1 Amenorrhea yang tidak disertai galaktorea-hiperproteinemia1

Langkah pertama untuk menegakkan diagnosa adalah dengan progestin challenge, dimana secara tidak langsung menentukan apakah ovarium memproduksi estrogen. Jika endometrium dipersiapkan oleh estrogen, progestin eksogen akan menghasilkan menstruasi. Berikan antara medroxyprogesterone acetate 10 mg peroral setiap harinya selama 5 hari atau berikan progesteron 100200 mg intramuskular sebagai single dose. Jika diikuti oleh perdarahan pervaginam maka ovarium mensekresi estrogen. Akan tetapi jika tidak maka dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat estrogen atau pasien tersebut menderita Asherman's syndrome. Dari sudut pandang praktis, jika pasien tidak mempunyai riwayat D&C (Dilatation and Curettage ), hampir tidak mungkin pasien tersebut menderita Ashermans syndrome. Asherman's syndrome dapat disingkirkan dengan memberikan estrogen terkonjugasi sebanyak 2,5 mg peroral setiap harinya selama 25 hari, ditambah medroxyprogesterone acetate sebanyak 10 mg peroral pada hari ke 16 25. Pasien dengan Ashermans Syndrome tidak mengalami perdarahan dengan regimen pengobatan ini. Ashermans Syndrome juga dapat didiagnosis dengan melakukan tes serum progesteron per minggu nya. Beberapa nilai pada ovulatory range ( > 3 ng/mL ) yang tidak disertai dengan menstruasi merupakan indikasi untuk Ashermans syndrome. Hysterosalpingography, sonohysterography, dan hysteroscopy dapat juga digunakan untuk mendiagnosa Ashermans Syndrome. Pada pasien yang tidak menderita Ashermans Syndrome dan tidak berespon baik dengan progestin challenge, disfungsi ovarium dapat berasal dari hipotalamus atau dari ovarium sendiri. Perbedaannya berdasarkan pada kadar FSH. Primary ovarian dysfunction mensekresi estradiol kadar rendah dengan kadar serum FSH yang tinggi. FSH dengan kadar lebih tinggi dari 40 mIU/mL mengindikasikan suatu primary ovarian failure.

II.3.3.2 Amenorrhea yang disebabkan oleh primary ovarian failure1 Karyotyping diindikasikan untuk wanita yang mengalami prematur menopause, sebagian apabila amenorrheanya primer. Pasien dengan amenorrhea primer dapat memiliki steroid enzyme defect. Ooforitis autoimun bersifat reversible dan menyebabkan ovarian failure sehingga harus diteliti lebih lanjut. II.3.3.3 Amenorrhea yang disertai disfungsi hipofisis hipotalamus Perbedaan antara disfungsi hipotalamus dari disfungsi hipofisis dapat dicapai dengan pemberian GnRH, tetapi secara umum merupakan suatu usaha yang sia sia, karena penyebab karena hipofisis jarang tejadi dan dapat sering didiagnosis berdasarkan anamnesa. Pada Kallmanns syndrome, pemberian single dose bolus GnRH tidak menimbulkan respon yang normal. Pemberian GnRH dapat sampai 40 dosis untuk menimbulkan efek pada hipofisis sehingga akan berespon normal. Pompa GnRH juga dapat digunakan. Pada wanita dengan amenorhea sekunder, observasi kadar LH dan FSH setelah pemberian GnRH dapat membantu untuk menentukan apakah pasien tersebut mengalami gangguan pubertas yang terlambat. Pasien yang mengalami perdarahan akibat respon dari pemberian progestin challenge dapat dibagi menjadi 4 kategori : 1. Virilized dengan atau tanpa ambiguous genitalia 2. Hirsuitisme dengan polikistik ovarii, hiperthecosis atau mild maturity-onset adrenal hyperplasia 3. Non hirsuitisme dengan disfungsi hipotalamus 4. Amenorrhea sekunder menjadi penyakit sistemik

. II.4 Penatalaksanaan Amenorrhea1 Selain kehamilan, anovulasi dan penyakit kronis, kelainan yang dapat menyebabkan keadaan amenorrhea membutuhkan keahlian subspesialis untuk tatalaksana. Kebanyakan metode yang dibutuhkan untuk tatalaksana berupa bedah dan terapi spesifik. Untuk pasien remaja dengan constitutional delay atau anovulasi, tujuan dari tatalaksana adalah restorasi dari siklus ovulasi. Tatalaksana pada wanita dengan amenorrhea, harus mengingat keadaan apa yang paling mungkin menyebabkannya, hal ini akan sangat membantu. Walaupun diagnosis banding untuk Amenorrhea cukup bervariatif, pasien dengan amenorhea primer dan sekunder biasanya karena 1 diantara 5 keadaan berikut : sindrom PCO, Amenorrhea failure dan disfungsi tiroid. . II.4.1 Sindrom PCO Sindrom PCO dengan gejala oligomenorrhea atau amenorrhea, hormon androgen yang berlebih dan gambaran polikistik ovarium melalui USG . BMI yang tinggi dan resistensi insulin juga memegang peranan yang penting dalam patogenesis sindrom PCO. Pasien dengan sindrom PCO memiliki risiko yang tinggi untuk terjadinya Diabetes Mellitus, hipertensi, gangguan profil lipid, hipotiroid dan kanker endometrium.

Jika kehamilan bukanlah tujuan, induksi withdrawal bleeding tiap bulannya dapat dilakukan. Cyclic progesteron dan kontrasepsi oral dapat menyebabkan withdrawal bleeding tiap bulannya . Kontrasepsi oral menurunkan sekresi LH, sehingga produksi androgen menurun ,perbaikan pada acne dan hirsutisme. Kontrasepsi oral menyebabkan atrofi pada lining endometrium sehingga menurunkan insidensi hiperplasia endometrium dan kanker endometrium. Metformin sekarang ini digunakan untuk memperbaiki siklus ovulasi. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk menentukan apakah metformin harus digunakan untuk pencegahan dari perkembangan Diabetes Mellitus, gangguan kardiovaskular dan gangguan profil lipid. Pasien harus dihimbau untuk mempertahankan ratio BB-TB sesuai dengan referensi yang sesuai dan melakukan aktivitas seperti olahraga karena keduanya merupakan terapi utama untuk mengontrol sindrom PCO. II.4.2 Hipothalamik amenorrhea Hipotalamik Amenorrhea adalah penyebab tersering pada pasien dengan ganguan makan, restriksi kalori, olahraga yang berlebihan dan stress psikogenik. Hypotalamik amenorrhea paling baik diterapi dengan modifikasi tingkah laku , secara multidisipliner, tergantung dari apa penyebabnya. Secara multidisipliner yang meliputi ahli gizi, counsellor, dokter dan anggota keluarga. Setelah adanya perbaikan dari tingkah laku yang menyebabkan terjadinya hipotalamik amenorrhea, kebanyakan wanita dapat kembali ke dalam siklus menstruasinya secara normal. Wanita dengan anoreksia nervosa yang parah, mungkin tidak dapat kembali ke siklus menstruasinya secara normal setelah kenaikan berat badan. BMI < 15 membutuhkan intervensi dari ahli gizi yang terkait. Perawatan dalam rumah sakit mungkin diindikasikan pada pasien ini. Pada kelompok ini memerlukan terapi sulih hormon estrogen dan monitoring massa tulang. Peningkatan berat badan merupakan faktor penting untuk perbaikan massa tulang. Terapi dengan menggunakan gonadotropin mungkin dibutuhkan untuk konsepsi.

Pasien dengan hipotalamik amenorrhea yang disebabkan olahraga berlebih seringkali menolak untuk mengubh pola tingkah laku mereka. Hal ini terutama berlaku pada atlet. Walaupun hal ini kontroversial, pertimbangan untuk meningkatkan E2 dengan kontrasepsi oral. Kebanyakan atlet bahkan menggunakan kontrasepsi oral untuk membatasi atau menghindari menstruasi. Hipotalamik amenorrhea fungsional yang disebabkan stress merupakan diagnosis eksklusi. Gangguan makan dan pembatasan kalori harus sudah dieksklusikan sebagai faktor penyebab. Modifikasi tingkah laku atau pola hidupmerupakan terapi yang utama. Selain itu juga dapat digunakan kontrasepsi oral untuk memperbaiki kadar E2 yang rendah II.4.3 Hiperprolactinemia Hiperprolaktinemia dengan kadar TSH normal membutuhkan pencitraan MRI untuk menentukan keberadaan tumor, microadenoma atau macroadenoma serta lesi sistem saraf pusat yang lain. Microadenoma dan prolaktinoma , dengan diameter , 1cm merupakan tumor yang tumbuh lambat dan paling sering ditemukan pada wanita premenopause. Tatalaksana yang perlu dipikirkan pada pasien ini adalah untukmemperbaiki tingkat kesuburan, meng eliminasi galaktorrhea dan mengurangi gejala- gejala hypoestrogenemia. . Hiperprolaktinemia simptomatis karena adanya gangguan dari hipofisis harus diobati pada awalnya dengan menggunakan agonis dopamin seperti bromokriptin dan cabergolin. Macroadenoma juga dapat diobati dengan menggunakan agonis dopamin sebagai awalan. Seringkali, lesi yang lebih besar gagal untuk merespon terhadap terapi medis terutama pada pasien yang telah mengalami gangguan akut penglihatan. Hal ini merupakan indikasi untuk dilakukan pembedahan atau radiasi. II.4.4 Hypergonadotropic hypogonadism Pada pasien yang gagal memasuki masa pubertas, hipergonadotropik

hypogonadism seringkali diassosiasikan dengan sindrom turner dan gangguan dysgenesis

gonadal yang lain seperti sindrom Swyer. Delesi dari kromosom X ( sindrom turner), delesi parsial dan translokasi merupakan diagnosis yang paling sering ditemukan. Kariotip genetik diperlukan untuk mendeteksi adanya Y- containing chromatin. Pasien yang memiliki kromosom Y memiliki kemungkinan 25% untuk terjadinya tumor gonad. Gonad harus secepatnya dibuang, karena memang tidak berfungsi dengan semestinya.Terapi sulih hormon mungkin diperlukan untuk terjadinya proses pubertas dan juga harus dipikirkan perkembangan yang maksimal dari massa tulang.Sindroma turner berkaitan dengan gangguan pada telinga, ginjal, evaluasi pada organ tersebut diperlukan secara seksama.. Premature ovarian failure setelah pubertas terjadi pada 1% pada wanita dewasa. Pengobatan harus ditentukan berdasarkan keadaan masing- masing individu. Beberapa pasien membutuhkan Terapi sulih Estrogen untuk hot flashes dan simptom lainnya yang berhubungan dengan keadaan menopause, misalnya osteoporosis, bukan untuk menyembuhkan dari penyebab itu sendiri. II.4.5 Disfungsi tiroid Pasien dengan hipotiroid dan hipertiroid harus menjalani tatalaksana yang sesuai .