EritropoetinaHumanaRecombinante

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ERITROPOETINA
Humana Recombinante

Monografa do Produto
Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
ERITROPOETINA Humana Recombinante
Monografa do Produto
Monografa do Produto
Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
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ERITROPOETINA
Humana Recombinante

ndice
1. PropriedadesFarmacolgicas
2. ResultadosdeEfccia
3. Indicaes
4. Contra-Indicaes
5. MododeUso
6. PrecaueseAdvertncias
7. InteraesMedicamentosas
8. ReaesAdversas
9. Superdosagem
10. InformaesComplementares
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1. Propriedades Farmacolgicas
1.1. O que a Eritropoetina Humana Recombinante
A eritropoetina uma glicoprotena produzida pelo rim, mais
precisamentepelasclulasadjacentesaostbulosproximaisrenais;sua
produo estimulada por hipxia. Ela atua como fator hormonal de
estimulao mittica e de diferenciao, aumentando a formao de
eritrcitosmadurosapartirdasclulasprogenitoraseritrides.
A Eritropoetina Humana Recombinante contm 165 aminocidos
e obtida por tecnologia de DNA recombinante. Possui um peso
molecularde34.000DaltoneproduzidaemclulasCHO(clulasde
ovriodehamsterchins)nasquaisogenedaeritropoetinahumanafoi
inserido.Oprodutocontmumaseqnciadeaminocidosidntica
daeritropoetinanatural.
2. Resultados de Efccia
Foram realizados dois estudos clnicos para a avaliao do efeito
teraputico e da farmacocintica do uso intravenoso e subcutneo
da Eritropoetina Humana Recombinante no tratamento da anemia.
O primeiro estudo teve como objetivo caracterizar a farmacocintica
do medicamento, avaliar seu efeito teraputico no tratamento da
insufcincia renal crnica terminal (IRCT) e determinar a tolerncia
e surgimento de eventos adversos pela sua administrao. Para o
cumprimentodessesobjetivosrealizou-seumensaioclnicofaseI-IIa,
prospectivo, aberto, com um nico grupo submetido ao tratamento
durante16semanas.Adoseinicialutilizadafoide50UI/kg,trsvezes
por semana, por via intravenosa. Foram selecionados 25 pacientes
com IRCT em hemodilise ou dilise peritoneal, com diagnstico
de anemia com valores de hematcrito 28% e de hemoglobina
|
Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
9,5g/dleidadeentre18e70anos.Paraavaliaodafarmacocintica,
asvariveisprimriasanalisadasforamt1/2,AUC,MRT,Vc,CL,Cmx
e, para avaliao de seu efeito teraputico, os nveis de hematcrito,
hemoglobina(semanal)enmerodetransfusesdesangueduranteo
tratamento.Aavaliaodatolernciadosefeitosadversosfoiverifcada
atravsdeexameslaboratoriais,parmetrosbioqumicoseclnicos.
Osresultadosencontradosmostraramque92%dospacientestratados
comaEritropoetinaHumanaRecombinantealcanaramohematcrito
alvoem12semanasdetratamento.Obteve-seumaumentoglobalmdio
dehematcritode9,5%edehemoglobinade2,7g/dlnas16semanas
detratamento(fgs.1e2).Nohouvenecessidadedetransfusespor
anemiaassociadaIRCT,anoserparareposiosangneaporperda
agudaemvirtudedecirurgiaouacidentedialtico(fg.3).

Fig.1-Aumento
semanaldamdia
dehematcrito
aumentodamdiaglobaldehematcrito:

24,56%34,05%

35
30
25
20
15
10
5
0
semanasdetratamento(0a16)
Hto
(%)
Mdia de Hematcrito Semanal
Monografa do Produto
6 Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
aumentodamdiaglobaldehemoglobina:

7,59g/dl10,26g/dl
Fig.2-Aumento
semanaldamdiade
hemoglobina
12
10
8
6
4
2
0
semanasdetratamento(0a16)
Mdia Semanal de Hemoglobina
prtratamento pstratamento* pstratamento
Fig.3-ndice
mdiode
transfusespre
pstratamento
comEritropoetina
Humana
Recombinante
*reposiodesangueporintervenocirrgicaouacidentedialtico
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Houve reaes adversas moderadas, sendo que o aumento da
hipertenso arterial preexistente foi controlado em todos os casos com
aumentodasdosesdosfrmacosanti-hipertensivos(tabela1).
Reaoadversa Nmerodecasos Intensidade Relaode Tratamento
causalidade

0 __ __ __

aumentodas
4 moderada altamenteprovvel dosesde
anti-hipertensivos
2 fraca possvel nohouve
Aparecimentode
hipertensoarterial
Aumentoda
hipertensoarterial
Hiperemiaconjuntival
As caractersticas farmacocinticas deste produto foram similares
s reportadas para molculas comerciais de eritropoetina humana
recombinante(tabela2).
Tabela2-Parmetros
farmacocinticos
mdios
T1/2 5,21h
CL 0.47l/h
AUC 8967,42mUI*h/ml
Vc 3,24l
MRT 7,58h
Co 1766,12mUI/ml
Tabela1-Incidncia,
relaodecausalidade,
severidadeetratamento
especfcodasreaes
adversas(n=25)
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8 Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Osegundoestudotevecomoobjetivoavaliaraseguranaeefccia
clnica da administrao por via subcutnea do medicamento no
tratamento da anemia associada insufcincia renal crnica. Foi
realizado um estudo clnico em 24 pacientes com insufcincia renal
crnicaterminalemhemodiliseoudiliseperitoneal,comdiagnstico
de anemia com valores de hematcrito 28% e idade superior a 18
anos.Adoseinicialutilizadafoide20UI/kg,trsvezesporsemana,por
via subcutnea aps sesso de hemodilise. Para a avaliao do efeito
teraputico,asvariveisanalisadasforamhematcrito,hemoglobinae
nmero de transfuses de sangue durante o tratamento. A avaliao
datolernciadosefeitosadversosfoiverifcadaatravsderegistroem
bancodedados.
Os resultados encontrados mostraram que 88,88% dos pacientes
tratados com Eritropoetina Humana Recombinante alcanaram o
hematcrito alvo (30 - 36%) durante as 12 semanas de tratamento.
As necessidades transfusionais se reduziram de 94% antes do uso do
medicamento a 14% depois de 12 semanas (fg. 4). Houve reaes
adversas moderadas, sendo que o aumento da hipertenso arterial
preexistentefoicontroladoemtodososcasoscomaumentodasdoses
dosfrmacosanti-hipertensivos.
Fig.4-Necessidades
transfusionaisantese
depoisde12semanas
detratamento
100%
80%
60%
40%
20%
0%
antes depois
94%
14%
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3. Indicaes
3.1. Tratamento da Anemia Associada Insufcincia
Renal Crnica
Eritropoetina Humana Recombinante est indicada no tratamento
daanemiaassociadainsufcinciarenalcrnica,incluindopacientes
queestejamounoemdilise.Esteprodutoindicadoparaelevarou
manter o nvel de eritrcitos no sangue que se manifesta ou expressa
pelonveldehematcritooudehemoglobinae,assim,reduzironmero
detransfusesnecessriasnestespacientes.
EritropoetinaHumanaRecombinantenoindicadapararesolveros
casosdeanemiasgravesquerequeiramcorreoimediata.Esteproduto
substituianecessidadedetratamentodaanemiacomtransfuso,mas
noatransfusodeemergnciaemqualquerquesejaocaso.
Asreservasdeferrodevemseravaliadasemtodosospacientesantes
e durante o tratamento com o produto. A saturao de transferrina
(ferrosricodivididopelacapacidadeligadoradoferro)deveserdeno
mnimo20%eaferritinasricadenomnimo100ng/ml.
Apressoarterialdevesermonitoradaecuidadosamentecontrolada
anteseduranteotratamentocomoproduto.
Pacientes anmicos que no se encontram em tratamento dialtico
devempossuirhematcritoinferiora30%parainiciarotratamento.
3.2. Tratamento da Anemia de Pacientes com AIDS em Regime
Teraputico com Zidovudina
Recomenda-seavaliarpreviamenteonveldeeritropoetinaendgena,
porquefoidescritoque,paranveisendgenossuperioresa500mUI/
ml,nohrespostaaotratamento.
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Iu Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
II Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Eritropoetina Humana Recombinante est indicada neste grupo
de pacientes para elevar ou manter o nvel de hematcrito ou de
hemoglobinae,assim,reduzironmerodetransfuses.
Eritropoetina Humana Recombinante no est indicada para os
casosdeanemiagravequerequeiramcorreoimediata.Esteproduto
substitui a necessidade de tratamento com transfuso, mas no a
transfusodeemergnciaemqualquerquesejaocaso.Tambmno
indicadaparaacorreodaanemianestegrupoparticulardepacientes
quando esta for devida a outros fatores como a defcincia de folato,
hemliseousangramentogastrointestinal.
3.3. Tratamento de Pacientes Oncolgicos em Quimioterapia
Eritropoetina Humana Recombinante est indicada para pacientes
oncolgicoscommalignidadesdeorigemnomielide,cujaanemiase
devadiretamenteaoefeitoconcomitantedequimioterapiaadministrada
por no mnimo 2 meses, com o objetivo de elevar ou manter o nvel
de hematcrito e hemoglobina e reduzir a necessidade de transfuses
sangneas.
Eritropoetina Humana Recombinante no est indicada para os
casosdeanemiagravequerequeiramcorreoimediata.Esteproduto
substitui a necessidade de tratamento com transfuso, mas no a
transfusodeemergnciaemqualquerquesejaocaso.Tambmno
indicadaparaacorreodaanemianestegrupoparticulardepacientes
quando esta for devida a outros fatores como a defcincia de folato,
hemliseousangramentodequalqueretiologia.
4. Contra-Indicaes
Eritropoetina Humana Recombinante contra-indicada para
pacientes que apresentem hipersensibilidade conhecida a quaisquer
componentesdaformulao,bemcomoempacientescomhipertenso
nocontrolada,gravidezelactaoeleucemiaeritride.
Monografa do Produto
I Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
5. Modo de Uso
Noagiteocontedodofrasco.Aagitaovigorosapodedesnaturar
a glicoprotena e afetar sua atividade biolgica. Todo produto deve
ser examinado visualmente para identifcar que no existe formao
de partculas e se ele se mantm incolor. A Eritropoetina Humana
Recombinantefornecidaemfrascosdeusonico.Apartenoutilizada
deve ser descartada imediatamente. Utilize tcnicas asspticas. No
diluaocontedodofrasconemomisturecomoutrosmedicamentos.
Asviasdeadministraososubcutneaouintravenosa.
5.1. Posologia
Pacientes com Insufcincia Renal Crnica
Dose Inicial
Via intravenosa: 40 UI/kg, trs vezes por semana. Via subcutnea:
20UI/kg,trsvezesporsemana.Estasdosestmsemostradoefetivas
esegurasparaincrementarosnveisdehematcritoeparaeliminara
dependnciaeanecessidadedetransfuses.Adosedoprodutodeveser
diminudaquandoonveldehematcritoalcanar36%.
AEritropoetinaHumanaRecombinantepodeseradministradapor
via subcutnea ou intravenosa. Em pacientes em hemodilise, pode
ser administrada em bolo intravenoso. A administrao pode ser
independentedadilise,maspodeseradministradanaveia,aofnaldo
procedimentodedilise.
Ajuste de Dose
Aps o tratamento com a Eritropoetina Humana Recombinante,
deve-se esperar um perodo de 2 a 4 semanas para que as clulas
progenitoraseritridesamadureamesejamliberadasparaacirculao
equesejafnalmenteproduzidaaelevaodosnveisdehematcrito.O
ajustededosenodeveserrealizadopormaisdeumaveznumms,se
noforclinicamenteimprescindvel.
I| Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Se o nvel de hematcrito no incrementar em 5 ou 6 pontos no
perodode8semanas,adosedeveserincrementadaeavaliadadenovo,
depois de 2 - 4 semanas, e novamente pode-se voltar a incrementar
depoisdeintervalosde4-6semanas.
Se o nvel de hematcrito for elevado, ultrapassando 36%, a dose
deve ser reduzida para que se mantenha no intervalo 33% - 36%. Se
issonoforconseguido,recomenda-sesuspenderotratamento,atque
ohematcritocaiaparaointervalode33%-36%.
Dose de Manuteno
Aindaqueadosedemanutenodevaserindividualizada,amdia
dedosedemanutenopodeserde60UI/kgparapacientesemdilise,
trsvezesporsemana.
Resposta Diminuda ou Retardada
Cercade95%dospacientescominsufcinciarenalcrnicaqueforam
tratados com a Eritropoetina Humana Recombinante responderam
ao tratamento. Se for encontrado algum paciente que no responda
ao tratamento, deve-se analisar o nvel de reserva de ferro ou deve-se
analisaroutrapossveletiologiaparaaanemia.
Pacientes com AIDS em Tratamento com Zidovudina
Dose Inicial
100 UI/kg, por via subcutnea, trs vezes por semana durante 8
semanas,seonveldeeritropoetinaendgenaforinferiora500mUI/
mleadosedezidovudinaforinferiora4.200mgporsemana.
Incremento de Dose
Searespostanoforsatisfatriaparareduzirtransfusesouelevaro
hematcritoem8semanas,adosepodeserincrementadaem50ou100
UI/kg,trsvezesporsemana,earespostapoderseravaliadaem4-8
semanas.Sefornecessrio,incrementarnovamenteem50-100UI/kg
somenteat300UI/kg.Dosesmaisaltasnosorecomendveis.
Monografa do Produto
I| Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Pacientes com Cncer em Tratamento Quimioterpico
Dose Inicial
150UI/kg,porviasubcutnea,trsvezesporsemana.
Incremento de Dose
Searespostanoforsatisfatriaparareduzirtransfusesouelevaro
hematcritoem8semanas,adosepodeserincrementadaem50ou100
UI/kg,trsvezesporsemana,earespostapoderseravaliadaem4-8
semanas.Sefornecessrio,incrementarnovamenteem50-100UI/kg
somenteat300UI/kg.Dosesmaisaltasnosorecomendveis.
I Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
6. Precaues e Advertncias
Gerais
A administrao parenteral de qualquer produto biolgico deve
ser cuidadosa e devem ser tomadas as devidas precaues em caso de
alergiaoureaoinesperada.
Anteseduranteotratamentocomoproduto,deve-seavaliarostatus
deferrocorporal.Todosospacientesrequererosuplementodeferro
paraumaeritropoieseefetiva.
Por via intravenosa, deve ser administrada em bolo. No
administraremdiluiocomsorosintravenososouemconjuntocom
outrassoluesdemedicamentos.
Pacientes com Doena Renal Crnica
Hipertenso:nospacientescomdoenarenalmuitoimportanteo
controledapressoarterial.recomendvelqueadosedeEritropoetina
Humana Recombinante seja diminuda se o nvel de incremento de
hematcritoexceder4pontosemqualquerperodode2semanas(ver
ReaesAdversas).
Convulses: foi relatada uma convulso em um paciente tratado
comEritropoetinaHumanaRecombinante.Nestescasos,recomenda-
sequeadosedoprodutosejadiminuda,casoohematcritoaumente4
pontosemumperodode2semanas(verReaesAdversas).
Eventos Trombticos: durante a hemodilise, os pacientes em
tratamentocomEritropoetinaHumanaRecombinantepodemrequerer
umincrementodeanticoagulantesparaevitaraumentodecoagulao
nodialisador(verReaesAdversas).
Monografa do Produto
I6 Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Pacientes com AIDS em Regime Teraputico com Zidovudina
e Pacientes com Cncer
NestegrupodepacientesotratamentocomEritropoetinaHumana
Recombinante no foi vinculado com exacerbao de hipertenso,
convulseseeventostrombticos.
Uso na Gravidez e Lactao
A Eritropoetina Humana Recombinante deve ser administrada
duranteosperodosdegravidezelactaosomenteemcasoclaramente
necessrioeseexistirumequilbrioderisco-benefcioaceitvelparaa
meeofetoouacriana.Nosesabeseoprodutopodecausarprejuzos
fetais ao ser administrado a mulheres grvidas nem se pode afetar a
capacidadereprodutora.
7. Interaes Medicamentosas
No existem evidncias indicativas de que o tratamento com a
EritropoetinaHumanaRecombinantepossaalterarometabolismode
outrasdrogas.
8. Reaes Adversas
Pacientes com Insufcincia Renal Crnica
AEritropoetinaHumanaRecombinantebemtolerada.Oseventos
adversos relatados so freqentemente seqelas da doena de base
e no necessariamente atribuveis ao tratamento com o produto. Os
efeitos secundrios mais importantes do ponto de vista clnico nos
pacientescominsufcinciarenalcrnicaso:hipertenso,convulso,
trombosedeacessosvasculares,cefalia,taquicardia,nuseas,vmitoe
hiperpotassemia.
I Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Nos estudos clnicos foram observados ocasionalmente exantemas
cutneos. No entanto, no foi observada nenhuma reao alrgica
sistmica,nemreaoanafltica.
Hipertenso: o incremento na presso arterial foi relatado nos
diferentesestudosclnicos,freqentementeduranteosprimeiros90dias
dotratamento.Nosresultadosdeumestudoclnicocomoprodutofoi
observadaumatendnciaocorrnciadehipertensoarterialnaqueles
pacientesqueincrementavamrapidamenteseuhematcritoemmaisde
4pontos,comumaincidnciade5%nospacientestratados.Noentanto,
emensaiosduploscegosforamencontradosresultadossemelhantesnos
doisgruposestudados.
Convulses:aincidnciadecrisesconvulsivasdeaproximadamente
5% em pacientes em dilise tratados com Eritropoetina Humana
Recombinante. Ainda que este nmero seja realmente baixo, parece
haver uma tendncia ao incremento do risco de convulses nos
primeiros90diasdotratamento.
Monografa do Produto
I8 Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Eventos Trombticos: durante a hemodilise, os pacientes em
tratamento com a Eritropoetina Humana Recombinante podem
requerer um incremento de anticoagulantes caso haja evidncias de
aumentodecoagulaonodialisador.
Nofoiencontradaumarelaoestatisticamentesignifcativaentre
o incremento do hematcrito e a incidncia de eventos trombticos
(incluindo trombose de acesso vascular). Nos ensaios clnicos, a
incidnciaanualdetrombodeacessovascularfoide0,25porpaciente
por ano, incidncia esta que no maior do que nos pacientes no
tratadosqueforamsubmetidosatratamentodialtico.
Eventossriosdetromboembolismoforamrelatadosmuitoraramente,
incluindo trombofebite migratria, trombose microvascular, embolia
pulmonaretrombosedaartriadaretina.Emgeral,afreqnciatem
sidode1eventopor10.000pacientesporano.
Pacientes com AIDS em Tratamento com Zidovudina
Oseventosadversosrelatadosemensaiosclnicoscomoproduto,em
pacientescomAIDStratadoscomzidovudina,estavamrelacionadosao
avano da doena. Foi registrada uma incidncia de eventos adversos
igual ou superior a 10% e no houve diferena signifcativa entre os
gruposdepacientestratadoscomoprodutoeostratadoscomplacebo.
Oseventosregistradosforam:febre,cefalia,tosse,diarria,exantema,
congestonasal,nuseas,dispnia,asteniaetonturas.
O tratamento com Eritropoetina Humana Recombinante no foi
associadoaoincrementodaincidnciadeinfecesoportunistasnemde
mortalidade.Aincidnciadeconvulsesnestegrupodepacientesest
relacionadaapatologiassubjacentes,taiscomomeningiteouneoplasias
cerebrais,enoaotratamentocomoproduto.
Pacientes com Cncer em Tratamento com Quimioterapia
Os efeitos adversos relatados em pacientes com cncer, tratados
com o produto, correspondem ao estgio da doena de base. Os
eventos relatados neste grupo de pacientes foram: febre, diarrias,
I8
I1 Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
vmitos,edema,astenia,fadiga,dispnia,parestesias,infecesdotrato
respiratriosuperioretonturas.Aincidnciarelatadafoisuperiora10%
e,aindaquetenhamsidoobservadasalgumasdiferenassignifcativas
entre os grupos tratados e os controles, considera-se que o perfl de
segurana do produto consistente com o processo de uma doena
neoplsicaavanada.
No foram relatadas reaes alrgicas nem anaflticas durante a
administraodaEritropoetinaHumanaRecombinante.
9. Superdosagem
NofoideterminadaaquantidademximadeEritropoetinaHumana
Recombinantequepodeseradministradaemdosesimplesoumltipla.
Foram administradas doses superiores a 1.500 UI/kg trs vezes por
semana. Este tratamento pode produzir policitemia se o hematcrito
noformonitoradocuidadosamenteeasdosesnoforemajustadas.
10. Informaes Complementares
Forma Farmacutica e Apresentaes
EritropoetinaHumanaRecombinante2.000UI,soluoinjetvel
Embalagemcom10frascos(contendo1mlcada)
EritropoetinaHumanaRecombinante4.000UI,soluoinjetvel
Embalagemcom10frascos(contendo1mlcada)
Eritropoetina Humana Recombinante pode ser administrada por
injeosubcutneaouintravenosa.
Uso Peditrico e Adulto
Composio:cadaampolade1mlcontm2.000UIou4.000UIde
eritropoetinahumanarecombinante;2,5mgdealbuminahumana;5,8
mgdecitratodesdio;5,8mgdecloretodesdio;0,069decidoctrico
e0,22mgdepolissorbato20emguaparainjeo(USPXXIII).
Monografa do Produto
u Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Condies de Armazenamento

Armazenar entre 2 e 8 C ao abrigo da luz. No congelar nem

agitar.
Prazo de Validade
Desde que observados os devidos cuidados de conservao,
o prazo de validade da Eritropoetina Humana Recombinante
de24mesesapartirdadatadefabricao.
DISPENSAOSOBPRESCRIOMDICA
PROIBIDAAVENDAAOCOMRCIO
RegistronoM.S.n1.0163.0110
ResponsvelTcnico:
MariadaLuzF.LealCRF/RJn3726
Fabricadopor:
CentrodeInmunologiaMolecular-CIM
LaHabana-Cuba
Calle216,esq.a15,Siboney,Playa
CiudaddeLaHabana-Cuba
Importado,rotuladoeembaladopor:
InstitutodeTecnologiaemImunobiolgicos/Bio-Manguinhos/FIOCRUZ
Av.Brasil,4365-Manguinhos
RiodeJaneiro-RJ-CEP21040-900
CNPJ33781.055/0015-30
IndstriaBrasileira

Lote,fabricaoevalidade:videcartucho
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0800210310
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