2009/2010

Ins Brando Dias Marques

Doena de Buerger Evoluo no Diagnstico e Tratamento

Abril, 2010

Ins Brando Dias Marques

Doena de Buerger Evoluo no Diagnstico e Tratamento

Mestrado Integrado em Medicina

rea: Angiologia e Cirurgia Vascular

Trabalho efectuado sob a Orientao de: Prof. Doutor Roberto Csar Augusto Correia da Silva Roncon de Albuquerque

Revista Portuguesa de Cirurgia Cardio-Torcica e Vascular

Abril, 2010

Projecto de Opo do 6 ano - DECLARAO DE REPRODUO

Nome: Ins Brando Dias Marques Endereo electrnico: m04006@med.up.pt Ttulo da Dissertao/Monografia/Relatrio de Estgio: Doena de Buerger Evoluo no Diagnstico e Tratamento

Nome completo do Orientador: Roberto Csar Augusto Correia da Silva Roncon de Albuquerque Nome completo do Co-Orientador:

Ano de concluso: 2010 Designao da rea do projecto de opo: Angiologia e Cirurgia Vascular

autorizada a reproduo integral desta Monografia apenas para efeitos de investigao, mediante declarao escrita do interessado, que a tal se compromete.

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, ___/___/______

Assinatura: ________________________________________________

Projecto de Opo do 6 ano -

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Doutor Roncon de Albuquerque agradeo a orientao cuidadosa, a motivao e empenho demonstrados ao longo da realizao desta monografia.

A Margarida Fernandes agradeo a sua simpatia e a sua total disponibilidade e interesse na resoluo clere de assuntos burocrticos.

A Alice Santos agradeo a preciosa ajuda na pesquisa bibliogrfica.

minha famlia e amigos agradeo o apoio incondicional.

DOENA DE BUERGER EVOLUO NO DIAGNSTICO E TRATAMENTO

Resumo A trombangete obliterante uma doena inflamatria, no aterosclertica, que afecta tendencialmente as extremidades de homens jovens fumadores. Apesar da inegvel associao ao tabaco ainda hoje h uma escassa compreenso da sua etiologia e falta de recomendaes estandardizadas para diagnstico e tratamento. A par da caracterizao da reaco inflamatria na parede do vaso, surgem hipteses relativas aos mecanismos da doena que incluem bactrias orais como causa para a produo de anticorpos anticardiolipina, estes ltimos com uma relao ainda incerta com a trombangete obliterante. A possvel associao ao consumo de drogas ilcitas, nomeadamente a cocana, refora a hiptese que haja alteraes simpaticoadrenrgicas subjacentes. Dvidas persistem quanto eficcia da simpaticectomia, pensando-se que o consumo de tabaco poder reverter os seus efeitos e dificultar a interpretao dos resultados. De facto o nico tratamento reconhecidamente eficaz a descontinuao do consumo tabgico, podendo o rimonabant ser usado para esse propsito. Especula-se que outros frmacos como o bosentan e o rituximab podero ocupar um lugar no futuro, bem como as novas teraputicas de neovascularizao incluindo teraputicas genticas e celulares. Este trabalho pretende oferecer aos clnicos uma viso global da doena nos seus vrios aspectos, baseando-se numa pesquisa bibliogrfica na base de dados da Medline e em artigos disponibilizados pelo Servio de Angiologia e Cirurgia Vascular do Hospital de So Joo. Palavras-Chave: Trombangete Obliterante, Doena de Buerger

Abstract Thromboangiitis obliterans is an inflammatory disease that tends to affect the extremities of young male smokers. Although the association with tobacco is undeniable, its etiology remains little understood and there is still lack of standardized guidelines for diagnosis and treatment. As the characterization of the vascular wall inflammation emerges several hypotheses regarding the disease mechanisms appear. These include oral bacteria as the cause for production of anticardiolipin antibodies which have an uncertain association with thromboangiitis obliterans. The possible connection to illicit drugs, namely cocaine, strengthens the hypothesis of underlying sympathoadrenergic alterations. Theres still doubt

concerning the efficacy of sympathectomy, and its thought that tobacco consumption may revert its effects and make the interpretation of results difficult. In fact, the only treatment that is indisputably active is the cessation of tobacco consumption, in which rimonabant may play a role. There is speculation about other drugs, such as bosentan and rituximab, which may play a part in the future and neovascularization techniques that include gene and cell therapy. This article tries to offer doctors a global view towards the disease in its various aspects, based on a bibliographic search in Medline database and articles given by Servio de Angiologia e Cirurgia Vascular at Hospital de So Joo. Key-Words: Thromboangiitis Obliterans, Buergers Disease

NDICE Lista de Abreviaturas e Siglas .. Introduo . Nota Histrica ... Epidemiologia ... Etiologia Quadro Clnico .. Critrios de Diagnstico ... Exames Complementares de Diagnstico . Tratamento Tratamento Geral e Conservador Tratamento de Interveno e Cirrgico .. Teraputicas Angiognicas e Imunossupressoras ... Prognstico ... Concluso .. Bibliografia ...

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ANCAs Anticorpos anti-citoplasma do neutrfilo CREST Calcinose, fenmeno de Raynaud, alterao da motilidade esofgica, esclerodactilia, telangiectasias DNA cido desoxirribonucleico G-CSF Factor de estimulao de colnias de granulcitos HLA Antignio leucocitrio humano iNOs Sntase do xido ntrico induzvel RMN Ressonncia magntica nuclear TAO Trombangete obliterante TNF- Factor de necrose tumoral alfa VDRL Teste laboratorial de pesquisa de doena venrea VEGF Factor de crescimento do endotlio vascular

Introduo

A doena de Buerger ou trombangete obliterante (TAO) uma doena inflamatria, no aterosclertica e segmentar que afecta mais comummente as pequenas e mdias artrias, veias e nervos dos membros superiores e inferiores.(1) Tipicamente aparece em jovens fumadores do sexo masculino, que apresentam sintomas de isquemia distal nos membros, nomeadamente claudicao intermitente, dor em repouso, lceras isqumicas ou gangrena. Este trabalho pretende oferecer aos clnicos uma viso geral e alargada desta doena nos vrios aspectos desde o seu reconhecimento por Leo Buerger em 1908, passando pelas controvrsias relativas sua etiologia e critrios de diagnstico, at s teraputicas de neovascularizao disponveis actualmente. Para tal foram utilizados os artigos mais relevantes obtidos a partir pesquisa na base de dados Medline at ao ano 2000, fornecidos pelo Servio de Angiologia e Cirurgia Vascular do Hospital de So Joo, e outros decorrentes das referncias dos primeiros. Os estudos utilizados encontram entraves na raridade da doena, que tem implicado pouco investimento econmico na pesquisa e um baixo nmero de doentes em estudo e tambm na ausncia de consenso nos critrios de diagnstico que torna difcil a comparao entre estudos, no existindo ainda hoje guidelines para o seu tratamento. (2)

Nota Histrica

No sculo IXX vrios autores descreveram casos que podem enquadrar-se num diagnstico de trombangete obliterante, apelidando-os com frequncia de gangrena espontnea. Ainda naquele sculo, em 1876, Friedlander observou peas de amputao de doentes com esta patologia e, notando a presena do que lhe pareceram trombos organizados acompanhados de leses inflamatrias da parede, props o termo endarterite obliterante. Sob esta designao Flix von Winiwarter descreveu as caractersticas da artria tibial posterior num membro amputado por Billroth, referindo a aderncia desta artria s veias acompanhantes que se encontravam trombosadas e a proliferao de clulas da ntima das veias e artrias o que levava a uma diminuio de calibre e obstruo. (3) Em 1908 Leo Buerger inicia um novo perodo no conhecimento desta doena com a publicao do trabalho Trombangete obliterante: estudo das leses espontneas que conduzem gangrena espontnea pr-senil, onde descrevia um grupo de 30 pacientes com os quais havia contactado e ainda a anlise histopatolgica de 11 membros amputados. Esta nova

terminologia criada por Buerger deveu-se ao papel preponderante que atribua ao processo trombtico em artrias e veias, com posterior organizao e canalizao. Buerger afirmava ser esta uma doena particularmente frequente em judeus polacos e russos, entre os 20 e os 35-40 anos, que podiam apresentar gangrena em idades jovens. Considerava ainda que um grupo de pacientes apresentava ataques de isquemia manifestados por dor nos membros inferiores, parestesias, fenmeno de Raynaud, ausncia de pulsos perifricos e dificuldades na marcha que progridiam para claudicao intermitente. Afirmava que as alteraes trficas, como as lceras, podiam durar anos ou ser rapidamente seguidas de gangrena seca que obrigava amputao. Noutros casos, ainda sem gangrena, a amputao era essencial para alvio da dor. (4)

Fig. 1 Leo Buerger. Cortesia de Clendening History of Medicine Library, University of Kansas Medical Center

As observaes detalhadas de Buerger no evitaram a controvrsia relativa individualidade da TAO, que culminou na declarao de Wessler que esta era um processo indistinguvel da aterosclerose. (5) Aps alguns anos de dvida e discusso a TAO institui-se como entidade independente na dcada de 1970, durante o Congresso da Sociedade Europeia da Cirurgia Cardiovascular. (3)

Epidemiologia

A trombangete obliterante tem uma distribuio mundial mas heterognea. reas como a Europa de Leste, a regio Mediterrnica e o Oriente, (2) (6) (7) apresentam grandes nmeros de pacientes. Por outro lado descendentes de europeus do norte raramente so atingidos, enquanto os nativos da ndia, Japo, Coreia, Ceilo e judeus Ashkenazi apresentam uma elevada incidncia. (6) A prevalncia da TAO relativamente prevalncia de doena arterial perifrica tambm varivel geograficamente, desde 0.5 a 5.5% na Europa Ocidental, 16 a 60% na Coreia e Japo, 45 a 63% na ndia, at 80% em Israel entre os judeus de ascendncia Ashkenazi.(1)(8) No Hospital de So Joo a percentagem dos doentes com TAO, dentre aqueles com doena vascular oclusiva perifrica variou entre os 2 e os 4.5% de 1982 a 1986. (3) Os indivduos indo-asiticos tendem a sofrer de TAO muito mais frequentemente e a sua doena arterial parece apresentar-se em idades mais precoces e com maior gravidade.(9) Para as diferenas geogrficas podem contribuir factores genticos ou o uso de tipos especficos de tabaco como os cigarros Kawung na Indonsia ou os bidi em Ceilo e no Bangladesh.(6) A incidncia de doena de Buerger nos Estados Unidos varia entre 8-12.6/100000 habitantes, o que representa uma diminuio substancial nos ltimos 25-30 anos. (6)(7) Vrios factores podem ser apontados para esta alterao; por um lado a diminuio do consumo de tabaco (7), a melhoria das condies de higiene (9) e por outro a aplicao de critrios de diagnstico mais rgidos que excluem pacientes com aterosclerose precoce (6) (7)(9) ou at a existncia de um vis de seleco.(9) Actualmente sabe-se que a TAO afecta tambm o sexo feminino numa percentagem varivel entre 8-20% dos pacientes em estudos americanos. Pensa-se que o aumento do nmero de mulheres afectadas se deva ao consumo crescente de tabaco pelo sexo feminino. (2)(6)(7)(8)(10) Sendo considerada durante anos uma doena do jovem parece haver uma tendncia a afectar indivduos mais velhos,(7)(9)(10) a qual se atribui ao progressivo envelhecimento da populao.(7) Este aumento da idade de incio da doena no parece contudo influenciar o espectro clnico ou a sua progresso.(9) Na literatura a idade mediana de incio dos sintomas so os 34 anos e o ratio masculino: feminino de 7.5:1. (6)(7)

Etiologia

Apesar de a etiologia da TAO no ser conhecida a forte associao entre esta e o tabaco reconhecida desde h muito. O tabaco tem um papel importante na patognese, iniciao e continuao da doena. (1)(2)(6)(7) Pensa-se que a mdia de tempo entre o incio do tabagismo e o diagnstico seja de 12 anos.(7) Esta associao com o tabaco est demonstrada para o tabaco fumado mas tambm com outras formas de consumo, como tabaco mascado. (2)(6) A dvida permanece quanto necessidade absoluta do consumo de tabaco para se fazer o diagnstico. Alguns autores no do crdito a casos relatados em no fumadores, considerando que o consumo de tabaco essencial para o diagnstico (2)(6) enquanto outros consideram possvel esta ocorrncia. (1)(3) Um dado com alguns anos a hiperssensibilidade aos tipos de colagnio I e III nos doentes com TAO comparativamente aos doentes com aterosclerose ou indivduos normais. (11) Sabe-se hoje que a vasodilatao dependente do endotlio, um marcador da funo endotelial, encontra-se alterada mesmo em membros que angiograficamente parecem normais nos pacientes com doena de Buerger. (12) (13) Dados recentes apontam para a infiltrao da parede vascular com linfcitos T, com especial relevo para os CD4+ que ocupam principalmente a ntima e a parte externa da mdia nas artrias ocludas. (14) Os autores apontam uma ligeira discrepncia relativamente ao estudo de Kobayashi, (15) em que os linfcitos mais prevalentes eram os CD8+ na fase crnica, fazendo notar que tal se pode dever por exemplo ao estadio clnico, local da biopsia ou heterogeneidade da doena. O infiltrado encontrado com clulas CD4+, CD8+, macrfagos e clulas natural killer na parede do vaso sugerem fortemente uma vasculite, imunolgica na sua etiologia. Outro achado deste estudo foi uma expresso aumentada de iNOs na adventcia. Poder especular-se se ter uma funo vasodilatadora e portanto compensatria ou se pelo contrrio ter um papel citotxico, e neste caso contribuir para a instalao da doena. A hiptese de que as fibras elsticas vasculares funcionem como um imunognio consistente com a visualizao da disposio de macrfagos, linfcitos B e T ao longo das fibras elsticas, pensando-se que o dano imunolgico na lmina elstica interna associado infiltrao de linfcitos T possa ser o mecanismo inicial da ocluso trombtica. (14) H alguns anos demonstraram a presena de anticorpos antiendoteliais, em pacientes com doena activa. Caso se comprove este achado tal poder ser til para monitorizar a

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actividade da doena. (16) Tambm os ANCAs foram encontrados com maior frequncia nos doentes com TAO, o que poder vir a ser til para o diagnstico.(17) Relativamente presena de anticorpos anticardiolipina as opinies dividem-se. Para alguns autores a presena concomitante destes anticorpos na TAO pode reflectir-se num agravamento do evento trombtico (18) outros autores consideram que a presena dos anticorpos anticardiolipina no deveria ter-se em conta no contexto de TAO, considerando que estes se enquadram numa outra entidade Sndrome Antifosfolipdico. (2) Esta dificuldade na atribuio de um diagnstico correcto decorre da sobreposio de sintomas e pode criar dvidas na escolha da abordagem teraputica, sendo a anticoagulao o caminho a seguir no caso de sndrome antifosfolipdico, terapia que no consensual no caso de diagnstico de Doena de Buerger. (18) A presena de anticorpos anti-fosfolipdicos e a hiperhomocistenemia foram identificadas nestes pacientes, mas apesar disso no est documentada uma clara alterao da coagulao. (6)(7)(19) Tambm alguns gentipos HLA tais como o A9, B5, A1, B8, e DR4 foram associados a ocorrncia da doena, bem o HLA-B12 foi associado resistncia doena. Estes dados no foram ainda confirmados, (6) talvez em parte devido heterogeneidade da populao em estudo. (9) Recentemente um estudo avaliou a possvel relao etiolgica entre infeces orais por 7 bactrias e Doena de Buerger, comparando amostras orais e arteriais. Em 13 das 14 amostras arteriais encontrou-se DNA bacteriano, estando o Treponema denticola presente em 12 delas, e outras bactrias presentes em menor nmero de amostras. A anlise patolgica mostrou danos nas artrias entre o grau intermdio e crnico da TAO. Nos controlos no se encontraram bactrias orais nas amostras arteriais. (20) Um outro estudo associou nveis elevados de anticorpos anticardiolipina com destruio periodontal na doena de Buerger, sugerindo que estas bactrias possam servir como antignios exgenos na estimulao de anticorpos anticardiolipina atravs de mecanismos de mimetizao molecular. (21) O uso de drogas como cocana(2)(7)(22), cannabis, e anfetaminas pode mimetizar a TAO e inclusivamente aparecer com um aspecto arteriogrfico semelhante, recomendando-se anlise toxicolgica em quadros clnicos compatveis com doena de Buerger mas nos quais no haja histria de uso de tabaco. (2) No caso da cannabis alguns investigadores acreditam tratar-se de uma forma particular de doena de Buerger.(23) O facto de a cocana ser um agente simpaticomimtico potente e poder mimetizar a TAO mais um factor a favor da disfuno do sistema adrenrgico. (7)(22) Outros dados

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contribuem para esta teoria, como a diminuio verificada no outflow simptico, o uso de simpaticectomia com alguns resultados benficos e o tabaco, um factor etiolgico indiscutvel, aumentar o drive simptico para os tecidos. (22)

Quadro Clnico

A doena de Buerger deve entrar no diagnstico diferencial de qualquer doente jovem que se apresente com isquemia das extremidades distais manifestada por dor em repouso, ulcerao ou gangrena, (1)(6) sendo as duas primeiras os sinais/sintomas mais comuns ao diagnstico(1)(6)(7)(9) manifestando-se em 81% e 76% dos pacientes, respectivamente. (2) As lceras digitais so frequentemente dolorosas e acompanham-se de cianose digital ou gangrena, temperatura das extremidades diminuda e pulso arrtmico ou ausente. Geralmente iniciam-se por traumatismos e comeam em redor das pregas ungueais ou polpas dos dedos. Em alguns casos observam-se hemorragias subungueais, atribudas a trombose arterial do leito ungueal e consideradas sinal precoce de TAO. (7)

Fig. 2 lceras isqumicas e tromboflebite superficial (setas) num doente com Doena de Buerger Aguda. Retirado de Olin (1), com autorizao. Copyright [2000] Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

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Fig. 3 Hemorragias subungueais. Retirado de Goiriz-Valds (7), pedida autorizao.

A claudicao muito menos comum do que na aterosclerose, mas quando presente afecta tipicamente o dorso do p devido distribuio peculiar da doena distal, (6)(7) o que passvel de confundir-se com uma situao ortopdica, podendo com a evoluo da doena tornar-se uma claudicao tpica na perna. (1) Ainda em contraste com a aterosclerose o envolvimento dos membros superiores extremamente frequente, caracterizando-se pelo desenvolvimento de fenmenos de Raynaud e isquemia digital franca. De facto 50% dos pacientes apresenta apenas envolvimento dos membros inferiores, mas 40% tem envolvimento concomitante de ambos os pares de membros e 10% dos doentes envolvimento confinado aos membros superiores. (6)(7) Outra caracterstica clnica distinta a histria de tromboflebites superficiais que afecta 40% a 50% dos doentes com TAO. (1)(6)(7) Esta pode ser migratria e ser paralela actividade da doena. (1) A circulao nas mos, avaliada pelo teste de Allen patolgica em 63% dos doentes. (1)(7) Este achado fortemente caracterstico de TAO e portanto este teste deve ser levado a cabo sempre que haja leses isqumicas nos membros inferiores de jovens fumadores. (1)(2)(7) Falsos positivos no teste de Allen podem surgir na esclerodermia, sndrome CREST, trauma repetitivo, mbolos, estados hipercoagulveis e vasculites. (1) Numa anlise retrospectiva de 83 pacientes Fiessinger encontrou manifestaes reumticas em 11 (12.5%). Em 8 destes a artrite recorrente precedeu os primeiros sintomas oclusivos em episdios monoarticulares, agudos, transitrios e migratrios, com sintomas inflamatrios locais. Os punhos e os joelhos foram as articulaes mais afectadas, por uma artrite no erosiva, com factor reumatide e anticorpos antinucleares no detectveis.(24)

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No deve ser esquecido que apesar de a doena afectar principalmente artrias perifricas das extremidades poupando o restante sistema circulatrio, h alguns casos descritos de doentes que satisfazem critrios clnicos com confirmao histopatolgica e tm atingimento de grandes artrias como a aorta, a ilaca, as cerebrais, coronrias, mesentricas, vasculatura pulmonar (1)(6) e at a artria espermtica. (6) Existem algumas dezenas de casos descritos com isquemia mesentrica, e alguns de manifestao cerebrovascular que quando isolada se designa por Doena de Spatz-Lindenberg. (9) A apresentao da afectao gastrointestinal no especfica, sendo os sintomas mais comuns dor abdominal (82-92%), nuseas e vmitos (33-42%), perda de peso (42%), febre (25%) e diarreia (25%). (25) Estes casos so raros e a presena de doena oclusiva que atinja outros territrios alm das extremidades distais deve levar excluso de outros diagnsticos mais provveis. (6) Nestes casos o diagnstico apenas dever ser feito quando o exame histopatolgico identifica a leso de fase aguda. (1)

Critrios de Diagnstico

Apesar de um caso tpico no ser de diagnstico difcil, (6)(7) tendo em conta que no existem sintomas, sinais, anormalidades radiolgicas, laboratoriais ou patolgicas especficas, (24) no existem critrios de diagnstico uniformes. (6)(7)(9) Shionoya sugeriu os seguintes 5 critrios clnicos: 1) histria de tabagismo; 2) incio antes dos 50 anos; 3) ocluses arteriais infrapopliteas 4) envolvimento dos membros superiores ou phlebitis migrans; 5) ausncia de outros factores de risco para aterosclerose excepto tabagismo. (26) importante tambm a excluso de muitas condies (6)(24) que podem levar a isquemia distal como fontes emblicas proximais (aneurisma, leso aterosclertica, costela cervical); leses locais (entrapment poplteo, doena cstica da adventcia); ergotismo ou arterite induzida por drogas; e estados hipercoagulveis. (6) Os critrios de Olin e colaboradores contemplam j a excluso de algumas destas patologias, (1) bem como os critrios criados pelo Ministrio da Sade e Previdncia Social Japons, utilizados no estudo com maior nmero de doentes com TAO alguma vez realizado. (10) A excluso de aterosclerose ou factores de risco para outras vasculopatias oclusivas distais por vezes considerada um critrio crucial, contudo no especificado quo intensamente devem procurar-se estas alteraes. A ultra-sonografia de alta resoluo o mtodo mais sensvel para detectar aterosclerose precoce. Ao utilizar este mtodo Krger afirma encontrar com frequncia aterosclerose em doentes com diagnstico de TAO na 4 e 5

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dcada de vida, propondo que tal critrio deva ser utilizado apenas para doentes at aos 30 anos. Este autor sublinha ainda a possibilidade de existncia de alguns factores de risco para aterosclerose como diabetes mellitus ou dislipidemia em casos seleccionados de TAO. (9) Critrios mais rgidos foram propostos por Mills e Porter, dividindo-se em major e minor conforme sejam essenciais ou apenas suportem o diagnstico.(6) A aplicao destes critrios pode excluir um subgrupo de pacientes com doena de Buerger possvel, contudo define um grupo de pacientes com diagnstico quase indiscutvel. (6)(7) Outra abordagem diagnstica, a da probabilidade do diagnstico, foi proposta por Papa e colegas. Estes desenvolveram um sistema de pontos positivos e negativos cujos resultados dividem os casos entre diagnstico excludo, diagnstico pouco provvel, diagnstico provvel/probabilidade mdia e diagnstico definitivo/muito provvel.(27) Estes critrios aumentam a especificidade do diagnstico mas a possibilidade de incluir doentes com critrios de excluso que se desenvolvem aps o diagnstico obriga a uma reavaliao do diagnstico inicial. Num grupo de 107 doentes com diagnstico prvio de TAO, mais de 20 foram excludos pela aplicao destes critrios. (9)(24)

Exames Complementares de Diagnstico

Aps satisfazer os critrios clnicos a doena oclusiva distal confinada s pequenas e mdias artrias das extremidades deve ser objectivamente confirmada. (6)(24) Para tal poderse- proceder medio da presso arterial dos 4 membros, ultrassons combinados com TC (24), pletismografia digital dos quatro membros, arteriografia ou achados histopatolgicos, sendo estes ltimos pouco prticos. (6) Actualmente a arteriografia no mandatria se a apresentao clnica for sugestiva porque por um lado a combinao de ultrassons com TC permite excluir leses aterosclerticas da aorta e das artrias dos membros inferiores e confirmar as ocluses distais, (24) por outro lado um padro anormal na pletismografia digital em ambas as extremidades superiores e inferiores documenta objectivamente a doena oclusiva distal num paciente que satisfaa os critrios clnicos de doena de Buerger. (6) Assim sendo a arteriografia deve ser considerada quando o diagnstico duvidoso ou h alguma dvida sobre a presena de aterosclerose ou fonte emblica proximal. (6)(7) Para excluso de fonte emblica proximal pode proceder-se tambm a ecocardiografia transtorcica, transesofgica ou ambas. (1) Arteriograficamente num membro superior afectado so frequentes as ocluses da artria radial ou cubital, ou ambas, acompanhadas de marcada tortuosidade dos segmentos

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radiais ou cubitais recanalizados. Os arcos palmares podem apresentar-se atenuados e as artrias digitais reduzidas. (6)(7) Geralmente os membros inferiores so normais acima do nvel poplteo (1)(2)(6)(7) sendo a artria que mais vezes se encontra afectada a tibial anterior. (3) As artrias tibial e pediosa so geralmente afectadas de forma segmentar (skip-lesions), com transies abruptas entre zonas de artria normal e ocluses. Nos casos crnicos comum encontrarem-se artrias colaterais abundantes, com configuraes de saca-rolhas, pontes vasculares ou razes de rvore. (3)(6)(7) Estes achados, apesar de sugestivos de doena de Buerger no so patognomnicos, podendo ocorrer em situaes de isquemia crnica devidas a aterosclerose, diabetes, embolizao repetitiva, (6) consumo de cocana, cannabis ou anfetaminas. (2) Relativamente ao estudo histopatolgico este til ao diagnstico em fases agudas (1)(6) mas geralmente pouco praticvel a no ser que o paciente necessite de amputao major de um membro. Os cirurgies so relutantes em biopsar uma extremidade isqumica e geralmente as amputaes major de membros so apenas necessrias aps um longo perodo de falha da cessao dos hbitos tabgicos e tratamento mdico. (6) Contudo pode ser indicada se h caractersticas atpicas ou idade superior a 45 anos. (1)(7) Este estudo permite realizar o estadiamento da doena. (3) Na fase aguda da doena observa-se panvasculite de artrias e veias.

Caracteristicamente encontra-se um trombo oclusivo intraluminal com linfcitos, clulas gigantes, infiltrado inflamatrio da mdia e da adventcia, com lmina elstica interna intacta,(7) podendo observar-se focos inflamatrios na forma de micro abcessos. (2)(3) A presena de granuloma com clulas gigantes na periferia do trombo caracterstica da leso trombtica da doena de Buerger. (3)(8) Num estadio intermdio o fenmeno inflamatrio est reduzido e comea a observar-se organizao do trombo com incio de formao de novos vasos. Os microabcessos do trombo tm tendncia a desaparecer, permanecendo por vezes clulas gigantes. (3)(8) Na fase crnica pode observar-se somente obstruo fibrtica e neste caso o diagnstico s possvel na ausncia de caractersticas aterosclerticas. O quadro histopatolgico consiste em fibrose da ntima de grau varivel com infiltrado inflamatrio crnico nos segmentos trombosados. (7) Em qualquer das 3 fases a estrutura normal da parede dos vasos permanece intacta, o que distingue esta doena da aterosclerose e outros tipo de vasculite sistmica onde h geralmente disrupo da lmina elstica interna e da media. (1)(2) Alguns autores encontraram contudo trombos organizados indistinguveis dos trombos arteriais comuns e disrupo da lmina elstica interna na fase aguda. (7)

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Aps a suspeita clnica de doena de Buerger devem excluir-se outras condies que possam causar sintomas semelhantes. Aterosclerose, doena tromboemblica, diabetes mellitus, doenas do colagnio,(7) estados hipercoagulveis, arterite necrotizante e sndrome CREST so algumas das patologias que devem ser excludas por rotina. No quadro 1 sugerese uma avaliao diagnstica para doentes com suspeita de TAO. (6)
Quadro 1 - Sugesto de Avaliao Diagnstica de Casos de Doena de Buerger. Adaptado de Mills (6), Reprinted from Semin Vasc Surg, 16(3), Sr.,Mills JL, Buergers disease in the 21st century: diagnosis, clinical features, and therapy, 179-89, Copyright (2003), with permission from Elsevier [OR APPLICABLE SOCIETY COPYRIGHT OWNER].

Rotina Hemograma Funo renal e heptica; anlise da urina Glicose em jejum Perfil lipdico VDRL Screening auto-imune: o o o o o o o Taxa de sedimentao eritrocitria Factor reumatide Anticorpos antinucleares Anticorpos anticentrmero e Scl 70

Screening de estados hipercoagulveis: Protena C, protena S, e antitrombina III Anticorpos antifosfolipdeos Factor V de Leyden

Radiografias s mos em doentes com leses das extremidades superiores Doppler arterial segmentar e presses dos dedos dos ps e das mos com pletismografia

Em casos seleccionados Teste de Nielsen Arteriografia Biopsia

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No caso de resultados anormais nas anlises de screening reumatolgico ou se a doena aparecer confinada aos membros superiores deve proceder-se a uma avaliao reumatolgica mais detalhada. (6)

Tratamento

Tratamento Geral e Conservador A medida mais importante continua a ser a descontinuao do consumo tabgico, (2)(6)(7)(9)(19)(24)incluindo fumo passivo, (3)(9) tabaco no fumado e pensos de nicotina. (1) Os doentes devem ser assegurados da remisso da doena e no necessidade de amputao caso o consigam. (1) Apesar disto estima-se que mais de 50% dos pacientes no abandone o consumo. (2) A associao entre a actividade da doena e o consumo tabgico to forte que recomendada a medio da nicotina e cotinina urinrias caso o doente ateste o abandono do tabaco e continue com doena activa.(1) No caso da descontinuao tabgica ocorrer j quando segmentos arteriais significativos esto ocludos o paciente pode continuar a referir claudicao intermitente ou fenmeno de Raynaud. (1) O uso de rimonabant, um antagonista selectivo dos receptores CB1 dos canabinides poder abrir novas portas, ao facilitar a cessao tabgica. (32) Dever transmitir-se ao doente um conjunto de medidas prticas importantes para preveno e tratamento tais como evitar o trauma nos ps, ter uma boa higiene dos mesmos incluindo inspeco e secagem meticulosa, praticar marcha 20min trs vezes por semana, e evitar vasoconstrio nos membros inferiores banindo roupa justa e cruzar as pernas. (28) As leses infectadas devem tratar-se com antibitico e desbridamento, (6)(7) enquanto as no infectadas devem tratar-se com limpeza local e controlo da dor. (6) A compresso pneumtica intermitente mostrou melhorar o fluxo na perna em pacientes com claudicao intermitente e isquemia crtica dos membros, podendo ser usada como terapia adjuvante na TAO. (2) O tratamento da dor requer com frequncia hospitalizao, (6)(7)(29) e esta dever ser levada a cabo sempre que se verifique uma situao de isquemia crtica. (3) Alguns autores preconizam o uso de Bridging Treatment com a finalidade de aliviar a dor intratvel nas crises agudas consistindo em anestesia epidural, perfuso de prostaglandinas e fibrinolticos. (3)(8) Tambm a administrao de antiagregantes e heparinizao pode ter benefcios tericos, apesar de ainda no confirmada. (6)(7) De facto no existe evidncia para uso de teraputica antiagregante ou para reduo dos lipdos em pacientes com TAO. (9) Contudo existem casos

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descritos de lceras isqumicas tratadas com sucesso com cilostazol quando outras estratgias de revascularizao no eram possveis. (2) Um estudo muito divulgado comparou iloprost intravenoso (um anlogo das prostaglandinas) ao cido acetilsaliclico, concluindo que aos 28 dias este superior no alvio da dor em repouso e cura das lceras. Aos 6 meses as respostas continuavam mais favorveis e apenas 6% dos pacientes a tomar iloprost foram amputados comparativamente com 21% dos doentes no grupo da aspirina. (30) Um outro estudo envolvendo 319 doentes em 6 pases Europeus no obteve resultados to animadores comparando duas concentraes (100ug e 200ug) de iloprost oral a um placebo. A cura das leses no diferiu de forma significativa entre os grupos, mas o alvio da dor em repouso a ponto de dispensar o uso de analgsicos foi significativamente mais elevada no grupo com iloprost em baixa dose (63%) que no grupo do placebo (49%). A dose mais elevada de iloprost no mostrou alteraes significativas em relao ao placebo. (31) O iloprost intravenoso poder ser til em doentes com isquemia crtica dos membros na fase de incio da descontinuao tabgica. (1) No caso da presena de vasoespasmo intenso podem usar-se bloqueadores dos canais de clcio como a nifedipina, nicardipina, e amlodipina, (1)(24) no havendo contudo prova da sua eficcia. (24) Os antagonistas da endotelina-1 (esta um vasoconstritor potente), como o bosentan, podero tornar-se teis caso se confirmem nveis aumentados de endotelina-1 em doentes com exacerbaes clnicas de doena de Buerger. (2)

Tratamento de Interveno e Cirrgico Existem alguns casos descritos de tratamento de interveno na TAO, pensando-se que se a ocluso trombtica for detectada suficientemente cedo a tromblise poder ser efectiva. (9) Contudo os benefcios ainda so incertos. (1)(6) O nmero de procedimentos reconstrutivos arteriais, amputaes e simpaticectomias tem vindo a diminuir. (19) A simpaticectomia cirrgica pode ser uma opo quando esto presentes gangrena ou ulceraes. (29) Em particular quando estas ltimas so persistentes e incurveis apesar do abandono do tabaco, (6)(7) ou ainda quando o componente vasoespstico muito importante. (7) Esto descritos casos em que foi realizada por laparoscopia tanto nas extremidades superiores como nas inferiores. (2) Todavia o seu papel na preveno de amputaes e tratamento da dor no claro, (2)(22) podendo ser utilizada como ltimo recurso na tentativa de melhorar a condio do membro antes da amputao. O fenmeno de Raynaud nos ps

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pode ser aliviado por simpaticectomia, mas os benefcios para as mos parecem de curta durao e sem influncia no prognstico da doena. Nas mos a desnervao simptica atingida com menor morbilidade recorrendo ablao do segundo gnglio torcico. Em 2004 um estudo com 161 doentes com TAO sujeitos a simpatectomia encontrou melhorias clnicas em 52.3% dos pacientes, estabilidade clnica em 27.8%, e agravamento clnico em 19.8%. (9) O uso desta tcnica tem vindo a diminuir, sendo substituda por tratamento mdico e farmacolgico com prostaglandinas, e tambm em parte devido fiabilidade da simpaticectomia farmacolgica. (9) Ainda assim cerca de 20% dos doentes com TAO se submete a este procedimento no curso da sua doena. (6) Na TAO foram descritas alteraes na funo simpatoadrenrgica, com catecolaminas plasmticas basais baixas e tambm alteraes na resposta adrenrgica sistmica ao fumo do tabaco. Uma explicao possvel para os resultados favorveis da simpaticectomia poder ser o facto de esta promover a vasodilatao ao aumentar as concentraes de adrenalina, e consequentemente aumentar a razo de concentraes adrenalina/noradrenalina. Tal explicase visto que a adrenalina tem um feito constritor menos intenso que a noradrenalina. Estes efeitos da simpaticectomia so revertidos pelo tabaco, o que poder explicar em parte a controvrsia face aos efeitos benficos da simpaticectomia. (22) Cada vez se torna mais frequente a implantao de estimuladores da espinal medula em pacientes com doena de Buerger.(2) Alm da reduo da dor em repouso atingida nalguns pacientes, poder ainda melhorar as lceras e prevenir a amputao. (9) Um estudo envolvendo 29 doentes encontrou melhoramento da perfuso regional, especialmente em 13 pacientes com leses trficas, e uma taxa de sobrevivncia de membro de 93.1%. (33) Contudo um procedimento caro, sem evidncia de efectividade em estudos prospectivos, com mecanismos explicativos ainda no esclarecidos, (7) e portanto deve ser considerado apenas quando todas as medidas mais conservadoras falharam. (6) A revascularizao cirrgica frequentemente invivel devido distribuio difusa e distal da doena, que implica a no existncia de um vaso distal disponvel para cirurgia de bypass. (1)(2)(7) Menos de 10% dos doentes tm uma artria distal apropriada a esta interveno. (6) O leito venoso pobre por flebites prvias tambm desfavorece o seu uso (6)(7) at porque o material mais utilizado a veia safena autloga, seguido com menor frequncia por materiais protsicos como o poliuretano. (7) Mesmo nos pases em que esta tcnica mais utilizada, como nos pases asiticos, Russia e Turquia o seu uso limitado a cerca de 10% dos pacientes. (9) Num estudo em que 19 pacientes foram sujeitos a revascularizao a taxa cumulativa de patncia secundria foi de 57.9% para enxertos de

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bypass com um follow-up mdio de 5.4 anos. Realizaram-se 7 amputaes major e 36 amputaes minor com uma taxa de sobrevivncia de membro de 95.6%. Outros dados apontam para taxas de patncia aos 12, 24, e 36 meses de 59.2%, 48% e 33.3%, respectivamente. (2) Os bypasses efectuados mais proximalmente parecem ter geralmente taxas de patncia mais elevadas. (9) Alguns autores defendem que apesar da patncia a longo prazo para enxertos de bypass no ser boa, a patncia a curto prazo suficiente para permitir a cura das ulceraes na TAO. (2) H autores que preferem reservar esta tcnica para doentes com claudicao intermitente concomitante (6)(7) dado que nestes casos a simpatectomia no est indicada por no melhorar significativamente a circulao do msculo. (7) O auto-transplante de omento para o membro inferior outra tcnica utilizada em pequenas sries com resultados promissores. (9) Pensa-se que os resultados benficos decorrem no tanto do suprimento extra de sangue, mas do aumento da circulao colateral em parte devido a uma fraco lipdica presente no omento que promove a neovascularizao. (34) A amputao dever ser a ltima opo a tomar, aps esgotadas todas as outras alternativas, (3) devendo preservar a maior quantidade de membro possvel. (7) Mesmo na presena de gangrena digital seca a amputao deve ser protelada at a leso estar totalmente demarcada e o paciente ter abandonado o tabaco por um perodo significativo de tempo. (6)

Teraputicas Angiognicas e Imunossupressoras A angiognese teraputica consiste na utilizao de factores de crescimento (protenas recombinantes), teraputica gentica ou teraputica celular para aumentar o desenvolvimento de vasos colaterais nos tecidos isqumicos com o intuito de melhorar a perfuso celular.(35) A teraputica gentica utiliza frequentemente plasmdeos ou um vector viral (adenovrus ou retrovrus) para introduo da sequncia de DNA no tecido isqumico do paciente.(35) Isner et al. trataram 7 membros de 6 doentes com TAO com injeces intramusculares de phVEGF165 obtendo cura de lceras em 3 de 5 membros e alvio da dor em repouso nos restantes 2 pacientes que continuaram com claudicao. O aumento da perfuso distal foi documentado por aumento de 0.1 no ndex tornozelo-brao em 3 doentes, fluxo aumentado na RMN nos 7 membros, e novos vasos colaterais na angiografia de contraste nos 7 membros. Apesar destes resultados 2 doentes com gangrena necessitaram de amputao abaixo do joelho. (36) Outro estudo com 9 doentes, 7 dos quais com TAO utilizou um plasmdeo codificando o gene do VEGF resultando em alvio da dor em 6 de 7 pacientes, melhoramento das lceras em 4 de 6 pacientes e melhoria significativa do ndex tornozelo-

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brao. Na angiografia 6 dos 9 pacientes tinham aumento dos vasos colaterais em redor dos stios de injeco. (37) As concluses que se retiram do uso desta tcnica so ainda preliminares.

Fig. 4 esquerda: Angiografia tpica de Doena de Buerger com doena ao nvel poplteo e tibial, com vasos femorais normais. direita: Angiografia do mesmo doente aps 8 semanas de teraputica gentica, com aumento marcado de vasos colaterais. Reprinted from J Vasc Surg, 28(6), Isner JM et al., Treatment of thromboangiitis obliterans (Buerger's disease) by intramuscular gene transfer of vascular endothelial growth factor: preliminary clinical results, 964-73, Copyright (1998), with permission from Elsevier [OR APPLICABLE SOCIETY COPYRIGHT OWNER].

A teraputica celular pode recorrer a duas fontes de clulas, por aspirao da medula ssea ou afrese do sangue aps estimulao com G-CSF. Neste caso a fenestrao da tbia poder ser til ao facilitar a sada das clulas progenitoras da medula e a sua chegada aos locais de isquemia. De acordo com uma metanlise recente o uso de clulas melhora o ndex tornozelo-brao, a distncia percorrida sem dor, dor em repouso e a cura das lceras. A monoterapia com G-CSF pelo contrrio, no parece obter benefcios significativos nesses ndices. Contudo deve ter-se em ateno a escassez de estudos que usam esta tcnica. As clulas mobilizadas do sangue perifrico conseguiram redues significativas na escala da dor comparativamente s clulas da medula ssea, enquanto estas foram significativamente mais eficazes que as primeiras na cura das lceras. Comparando as vias de administrao, aquela intramuscular parece obter melhores resultados que a via intraarterial. Os pacientes com TAO obtiveram melhores resultados com estas teraputicas que aqueles com doena arterial

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obstrutiva perifrica aterosclertica. Todavia devem ter-se em conta a ausncia de ensaios controlados em doentes com TAO, a idade mais avanada e os factores de risco cardiovascular dos outros doentes que influenciam por si s o funcionamento das clulas progenitoras da medula.(38) Um outro mtodo para estimulao da angiognese a insero de um fio de Kirschner no canal medular da tbia. Um estudo com 6 doentes seguidos durante 19 meses denotou melhoria das manifestaes clnicas incluindo dor em repouso, claudicao e lceras do p. (39) Apesar da inexistncia de indicaes para o uso de frmacos imunossupressores, (24) existem resultados animadores no uso de corticides orais(7) e ciclofosfamida. (7)(9) Alm das melhorias clnicas h evidncia de diminuio do influxo de linfcitos e clulas plasmticas no trombo e na parede do vaso aps o tratamento. (9) Devido ao papel dos linfcitos e inflamao induzida pelo TNF- na TAO, novas opes teraputicas como anti-TNF- ou anti-CD20 podem aparecer. O rituximab, um anticorpo quimrico monoclonal anti-CD20 ainda no foi testado na TAO apesar da sua eficcia comprovada em vrias doenas autoimunes. (9)

Prognstico

O decorrer tpico da TAO caracteriza-se por exacerbaes e remisses no incio da doena e posteriormente torna-se quiescente por volta dos 60 anos. Parece existir maior taxa de exacerbaes no inverno.(7) O prognstico da doena de Buerger significativamente pior que aquele da aterosclerose ou das vrias formas de arterite imune necrotizante no que diz respeito perda de membros. As percentagens de amputao de dedos ou parte distal do p situam-se nos 19%, bem como 19% dos doentes so sujeitos a amputao major do membro inferior e 6.3% necessitam de amputaes de dedos da mo. As taxas de amputao parecem superiores nas sries Norte Americanas e Europeias comparativamente com as sries Orientais e Japonesas, o que pode dever-se apresentao mais tardia, doena mais avanada ou falta de incluso de doentes pouco sintomticos.(6) A progresso para amputao est altamente relacionada com o consumo de tabaco, sendo a progresso da doena marcadamente benigna em quase todos os pacientes que conseguem abster-se com sucesso do mesmo. (6) O risco de amputao desaparece aps uma mdia de 8 anos da cessao tabgica. (2)(7)(9) De facto um estudo aponta para que 94% dos

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pacientes que cessam o consumo de tabaco permaneam livres de amputaes, enquanto 43% dos doentes que no conseguem atingir a cessao tabgica so alvo de pelo menos uma amputao. Para alm disso nenhum paciente sem gangrena na altura da descontinuao do consumo tabgico necessitou de amputao. (1)(2) O risco de morte parece idntico entre doentes que continuam ou cessam o consumo tabgico. (40) A esperana de vida destes doentes est estimada em 97% aos 5 anos , 94% aos 10 anos, (6) 83.8% aos 25 anos. (2)(7)(9) O prognstico a longo prazo considera-se usualmente no afectado nestes pacientes, (6) mas um estudo americano encontrou uma taxa de sobrevivncia significativamente inferior a uma amostra correspondente da populao. (40) frequente a perda dos empregos aps o diagnstico de TAO, especialmente quando envolvem trabalhos manuais.(9)

Concluso

A TAO continua a ser uma doena pouco investigada por ser rara, afectar principalmente pessoas de classes econmicas baixas, ter uma grande diversidade de critrios de diagnstico e escassos estudos internacionais que envolvam um grande nmero de pacientes. O facto de ser mais frequente no Oriente pode limitar o nosso acesso a alguma informao de relevo, nomeadamente nas tcnicas de transferncia do omento. Assim, apesar do indiscutvel papel do tabaco na iniciao, progresso, agravamento e prognstico desta doena, pouco se evoluiu neste campo, existindo actualmente investigaes interessantes na rea, por exemplo a associao entre bactrias orais e anticorpos anticardiolipina na doena de Buerger, ainda sem comprovao. H necessidade de novas teraputicas, uma vez que apesar dos resultados positivos obtidos, a regresso total da doena ainda uma miragem. O rimonabant, facilitando a cessao tabgica, e novas teraputicas promotoras da neovascularizao ou anticorpos monoclonais como o rituximab podero abrir algumas portas nesse sentido.

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