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Peptdeo natriurtico tipo B sinttico no tratamento da insuficincia cardaca

Daiana Maria de Oliveira Ferreira farmydai@hotmail.com Ateno Farmacutica e Farmacoterapia Clnica Instituto de Ps-Graduao e Graduao IPOG Salvador, BA, 27 de agosto de 2012 Resumo A insuficincia cardaca (IC) uma sndrome complexa de carter sistmico, definida como disfuno cardaca que ocasiona inadequado suprimento sangneo para atender necessidades metablicas tissulares, devido a mudanas moleculares e celulares no micito cardaco. A abordagem farmacolgica utilizada atualmente so os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), digitlicos e beta bloqueadores. As medidas no farmacolgicas dizem respeito mudana no estilo de vida, especialmente em relao dieta e atividade fsica. Este trabalho teve como objetivo proporcionar uma reviso de literatura acerca do uso do Peptdeo natriurtico tipo B sinttico, nesiritida, no tratamento da insuficincia cardaca. Os estudos analisados apontaram que a nesiritida, para pacientes hospitalizados com insuficincia cardaca descompensada, similar ou mais efetiva do que a terapia padro, diminuindo a permanncia hospitalar na unidade de terapia intensiva, porm o seu perfil de segurana precisa ser melhor estudado antes do seu emprego ser disseminado amplamente. A introduo de nesiritida no cenrio brasileiro de hospitais privados tem o potencial de reduzir custos relacionados hospitalizao no tratamento de ICC, no entanto, atualmente, o alto custo da droga limitante para uso de rotina em unidades de terapia intensiva no pas. Palavras-chave: Nesiritida. Peptdeo natriurtico tipo B sinttico. Tratamento da insuficincia cardaca.

1. Introduo 1.1 Insuficincia cardaca A insuficincia cardaca (IC) (tambm conhecida como insuficincia cardaca congestiva ICC) uma sndrome complexa de carter sistmico, definida como disfuno cardaca que ocasiona inadequado suprimento sangneo para atender necessidades metablicas tissulares (BOCCHI et al., 2009), devido a mudanas moleculares e celulares no micito cardaco (ESPOSITO et al., 2000). A IC a via final comum da maioria das doenas que acometem o corao, sendo um dos mais importantes desafios clnicos atuais na rea da sade (SANTOS, 2010). A IC constitui hoje um dos maiores problemas de sade pblica em todo o mundo, trata-se de um problema em progresso (SANTOS, 2010). A IC afeta 1 a 2% da populao mundial (sua prevalncia estimada em 2,3%), aproximadamente 40 milhes de pessoas possuem IC e 2 milhes de novos casos so diagnosticados a cada ano (ROSSI NETO, 2004). Nos pases ocidentais, ela responsvel por 3% do oramento nacional destinado a sade, sendo 60 a 70% desses custos so decorrentes de hospitalizaes (BUCK et al., 2003). Segundo as diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia (2009), a IC apresenta um aumento na sua incidncia no Brasil e no mundo (BOCCHI et al., 2009). Os ndices de hospitalizao por IC dobraram nas duas ultimas dcadas. No ano de 2007, as doenas cardiovasculares representaram a terceira causa de

internaes no Sistema nico de Sade (SUS), com 1.156.136 hospitalizaes. A IC a causa mais freqente de internao por doena cardiovascular. Ainda nesse ano, a IC foi responsvel por 2,6% das hospitalizaes e por 6,3% dos bitos registrados pelo SUS no Brasil, consumindo 3% do total de recursos utilizados para atender todas as internaes realizadas pelo Sistema (BOCCHI et al., 2009). O aumento na prevalncia da IC associa-se ao aumento do nmero de hospitalizaes por descompensao dessa doena. Estima-se que o risco de morte ou re-hospitalizao para IC varia de 30 a 60%, dependendo da populao (FELKER et al., 2003). A IC tem custo socioeconmico e hospitalar elevado, envolvendo gastos com medicamentos, internaes repetidas, perda de produtividade, aposentadorias precoces, eventuais cirurgias e, ocasionalmente, transplante cardaco. Representa srio e importante problema de sade pbica, sendo uma das grandes preocupaes dos programas de sade voltados aos indivduos com doenas cardiovasculares (BUCK et al.,, 2003). A IC freqentemente acompanhada de comorbidades distintas, que interferem no tratamento e na evoluo natural da doena. Yancy et al. (2006) reuniu dados de mais de 100.000 pacientes internados por IC descompensada, e mostrou que mais de 90% dos pacientes analisados eram portadores tambm de hipertenso arterial sistmica (HAS), doena coronariana crnica (DCC) ou diabetes mellitus (DM). Alm destas, 35% deles possuam insuficincia renal crnica (IRC), 33% asma ou doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) e 19% doena arterial oclusiva perifrica (DAOP). Esses dados refletem a relevncia da IC no apenas como doena e suas conseqncias clnicas, mas como preocupante questo de ordem scio-econmica quando se posiciona como uma das principais motivadoras de internao hospitalar e absentesmo (SANTOS, 2010). A IC marcada por importantes alteraes hemodinmicas e metablicas que, por sua vez, levam a modificaes progressivas no sistema neuro-humoral, expressas por hiperativao simptica, reduo parassimptica e aumento da atividade do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) (FLORAS, 1993; SWEDBERG et al., 1990). A ativao neuro-humoral um dos mecanismos compensatrios existentes na IC e responsvel pela manuteno do dbito cardaco e da presso de perfuso tecidual, nos estgios iniciais da doena (FLORAS, 1993). Porm, sua elevao sustentada provoca potenciais efeitos deletrios ao sistema cardiovascular, contribuindo para o avano dos sintomas e piora do prognstico (SWEDBERG et al., 1990). O diagnstico da doena clnico, laboratorial e por imagem. A avaliao clnica dar conta de buscar os sinais e sintomas, antecedentes patolgicos e fatores predisponentes; os dados laboratoriais iro identificar a gravidade e outras condies clnicas associadas, e os exames por imagem traro dados anatmicos e funcionais do corao (SANTOS, 2010). Os sintomas do paciente com IC incluem a dispneia e a fadiga, predominantemente durante o exerccio. Outros sintomas possveis so a dispnia paroxstica noturna, a ortopnia, o edema de membros inferiores e a tosse noturna (BOCCHI et al., 2009). A IC aguda definida como incio rpido ou mudanas clnicas dos sinais e sintomas de IC, resultando na necessidade urgente de terapia (FILIPPATOS; ZANNAD, 2007). A IC aguda pode ainda ser nova ou devido piora de uma IC pr-existente (IC crnica descompensada) (MONTERA et al., 2009). O tratamento da IC farmacolgico e no farmacolgico. A abordagem farmacolgica utilizada atualmente so os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), digitlicos e beta bloqueadores (BOCCHI et al., 2009). As medidas no farmacolgicas dizem respeito mudana no estilo de vida, especialmente em relao dieta e atividade fsica (BOCCHI et al., 2009). Para a IC, a meta do tratamento no somente prolongar a vida, mas

tambm atenuar a progresso dessa sndrome (TIMERMAN; PEREIRA, 2000), aliviar os sintomas e melhorar as funes (DUNDERDALE et al., 2005) bem como melhorar a sobrevida, a atividade fsica e a qualidade de vida (QV) (STROMBERG; MARTENSSON, 2003). Assim, diminuir o impacto negativo dessa doena na vida dos indivduos deve ser um dos principais objetivos dos profissionais de sade. O principal fator de risco para o desenvolvimento da IC nos Estados Unidos a doena isqumica do corao, responsvel por quase 60% dos casos novos da IC. No Brasil, alm dos fatores que acometem os indivduos de outros pases, temos a doena de Chagas e a doena reumtica como causas da IC (ROSSI NETO, 2004). Independentemente de sua etiologia, a IC trata-se de uma sndrome crnica, progressiva e sem cura at o momento (ROSSI NETO, 2004). E aps o desenvolvimento da disfuno ventricular, a IC usualmente progride de forma inexorvel at a morte, fazendo-se necessrias as medidas preventivas antes do seu incio ou de forma precoce no curso da progresso da disfuno ventricular (ROSSI NETO, 2004). 1.2 Peptdeo natriurtico tipo B Em 1988, foi identificado no tecido cerebral de sunos, um peptdeo natriurtico (PN), inicialmente rotulado como PN cerebral (SUDOH et al., 1988a; SUDOH et al., 1988b). Posteriormente, com o reconhecimento das clulas miocrdicas como as principais responsveis por sua sntese, sua nomenclatura foi modificada para PN tipo B (BNP brain natriuretic peptide ou B-type natriuretic peptide) (NAKAO et al., 1992a; NAKAO et al., 1992b; YASSUE et al., 1994). Em indivduos saudveis, o BNP (Figura 1) sintetizado predominantemente pelos cardiomicitos ventriculares e secretado continuamente no seio coronrio, sendo detectvel no sangue venoso em concentraes picomolares (SAVIOLI NETO, 2007).

Figura 1 Estrutura qumica do peptdeo natriurtico tipo B Fonte: SAVIOLI NETO, 2007

Os principais estmulos para a gerao de BNP so o aumento da tenso sistlica e diastlica da parede ventricular, processo isqumico e estimulao alfa e beta adrenrgica

(VANDERHEYDEN et al., 2004). Destes mecanismos, o mais importante o aumento da tenso da parede ventricular (WEBER; HAMM, 2006; WATANABE et al., 2006). O peptdeo natriurtico tipo B desempenha importante funo no controle da presso arterial e do equilbrio hidro-eletroltico, sendo antagonista natural dos sistemas renina-angiotensinaaldosterona, vasopressina-arginina, endotelina, e nervoso simptico. Entre seus principais efeitos incluem-se (Figura 2): 1) vasodilatao arterial e venosa, por ao direta nos receptores celulares localizados na camada muscular e endotlio vascular e pela supresso de sistemas vasoconstritores; 2) diurtico e natriurtico, por ao direta nas clulas renais; eleva o coeficiente de ultrafiltrao, inibe o transporte de solutos no tbulo proximal, reduz a reabsoro de sdio no tbulo coletor, e aumenta o fluxo sangneo renal e a taxa de filtrao glomerular; 3) lusitrpico positivo, por ao do GMPc na velocidade de relaxamento ativo do miocrdio; 4) estruturais: efeitos anti-hipertrfico e anti-fibrtico (CLERICO et al., 2006; DANIELS; MAISEL, 2007; MUNAGALA et al., 2004; WILKINS et al., 1997). O BNP depurado da corrente sangnea atravs de trs mecanismos principais: ligao com o receptor tipo C, presente no endotlio vascular, em clula muscular lisa, corao, glndulas adrenais e rins; protelise direta realizada por endopeptidases presentes na circulao; e excreo passiva pelos rins (LAINCHBURY et al., 1998; MARTINEZ-RUMAYOR et al., 2008; RICHARDS, et al., 1993; VANDERHEYDEN et al., 2004).

Figura 2 Efeitos biolgicos do peptdeo natriurtico tipo B (PNB) Fonte: SAVIOLI NETO, 2007

1.3 IC x BNP Enquanto nos indivduos saudveis a injeo intravenosa de BNP provoca intensa diurese e natriurese, nos pacientes com insuficincia cardaca tais efeitos so acentuadamente atenuados (TSUTAMOTO et al., 1997). A baixa presso de perfuso renal associada hiperatividade de fatores anti-natriurticos e vasoconstritores como a angiotensina minimizam os efeitos do BNP na fisiopatologia da insuficincia cardaca. Entretanto, apesar de menos intensos, tais efeitos so fundamentais na manuteno da funo renal e na capacidade excretora de sdio nos estgios iniciais da insuficincia cardaca (RADEMAKER; RICHARDS, 2005; SAGNELLA, 2001; SCHRIER; ABRAHAM, 1999). O BNP um neuro-hormnio com estabilidade plasmtica inferior a 22 minutos, cuja secreo se realiza por pulsos com intervalos de aproximadamente 48 minutos. Na insuficincia cardaca, o constante estiramento da fibra miocrdica determina o padro contnuo da secreo do BNP, mantendo suas concentraes plasmticas em patamares elevados e, possivelmente, sujeitos a menores variaes intra-individuais (SAVIOLLI NETO, 2007). Devido a sua meia vida biolgica, o BNP possui suas concentraes plasmticas fortemente correlacionadas com o grau de comprometimento funcional do corao (MOE, 2006; MAIR et al., 1999). O reconhecimento da natureza progressiva da insuficincia cardaca e da importncia de estabelecer precocemente o diagnstico e iniciar o tratamento, despertou interesse por marcadores sangneos capazes de identificar pacientes em seus estgios iniciais e de avaliar o prognstico nos casos mais avanados. As anlises quantitativas das concentraes plasmticas do BNP (teste do BNP) tm sido sugeridas para confirmar o diagnstico da IC (SWEDBERG et al., 2005). Nos ltimos anos crescente a quantidade de estudos sobre o uso do BNP na teraputica dos pacientes com insuficincia cardaca (SAVIOLLI NETO, 2007). Estabeleceu-se como objetivo deste estudo uma reviso de literatura sobre o uso do Peptdeo natriurtico tipo B sinttico no tratamento da insuficincia cardaca. 2. Metodologia O estudo exploratrio descritivo, realizado atravs da reviso da literatura sobre o uso do Peptdeo natriurtico tipo B sinttico no tratamento da insuficincia cardaca. O material para esta reviso foi obtido em bancos de dados do PUBMED (URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) e do LILACS, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Cincias da Sade, (URL: http://lilacs.bvsalud.org/), dando prioridade s publicaes dos ltimos 05 anos. Para o tratamento dos dados foi utilizada a anlise de contedo na modalidade temtica. Foram feitos o levantamento e leitura flutuante dos documentos; organizao e crtica; e constituio do corpus da pesquisa constante dos documentos que se revelaram pertinentes ao objetivo, explorao do material e constituio do texto. 3. Resultados e discusso A forma sinttica do peptdeo natriurtico endgeno tipo B obtida por tecnologia recombinante, nesiritida, tem sido usada nos Estados Unidos nos ltimos onze anos e, h seis, passou a ser disponibilizada em alguns pases da Amrica Latina e Europa (VILAS-BOAS; FOLLATH, 2006). A neseritida administrada por via intravenosa em bolus inicial de 2 mcg/kg seguida de uma infuso contnua de 0,01 mcg/kg/min. A dose pode ser aumentada trs vezes num intervalo de 0,005 mcg/kg/min, precedida por um bolus de 1 mcg/kg, at um mximo de 0,03 mcg/kg/min.

Se ocorrer hipotenso, a infuso deve ser interrompida at que sejam reastaurados os valores aceitveis da presso arterial (PINO et al., 2008). Aps administrada, seus efeitos aparecem dentro de 15 minutos e persistem durante 3 horas. biotransformada pela endopeptidase neutra, que permite uma meia-vida de aproximadamente 20 minutos, apesar dos seus efeitos biolgicos persistirem durante 4 horas. No h necessidade de ajustar a dose em idosos ou em pacientes com insuficincia renal (CARRILLO-ESPER; SNCHEZ-ZIGA, 2005). 3.1 Estudos clnicos No primeiro ensaio clnico com nesiritida versus placebo, num estudo randomizado, duplocego, constatou-se que a nesitirida produzia uma melhoria sintomtica rpida e hemodinmica (relacionada com a dose), independentemente da gravidade da doena de base (HOWLETT et al, 2009). Em um estudo de Mills et al. (1997) a nesiritida foi comparada com a terapia padro em 432 pacientes que tiveram uma frao de ejeo de 22%. A droga reduziu a presso capilar e melhorou o estado clnico geral aps 6 horas em comparao com o grupo do placebo, mas no houve diferena nos pontos finais de sintomas aps 24 horas e 7 dias. Aos 7 dias apresentaram hipotenso arterial em 17% dos pacientes com nesiritida, comparada com 4% em terapia padro. Abraham et al. (1998) compararam os efeitos do trinitrato de glicerina e nesiritida versus placebo em 498 pacientes internados por descompensao aguda da IC, com dispnia em repouso. A dose de nesiritida foi de 2 gm/kg mais infuso de 0,01 gm/kg/min. Eles concluiram que a nesiritida em dose fixa um vasodilatador mais eficaz do que o trinitrato de glicerina (o placebo) em pacientes com IC aguda descompensada, sugerindo que a nesiritida pode possuir um papel importante no tratamento da insuficincia cardaca descompensada aguda. Um ensaio-clnico randomizado comparou a segurana e eficcia da nesiritida versus dobutamina em pacientes hospitalizados por insuficincia cardaca descompensada. A concluso foi que a dobutamina tem efeitos cronotrpicos e pr-arrtmicos em pacientes com insuficincia cardaca descompensada, enquanto nesiritida tem ao neutra sobre arritmias ou tende a diminui-ls, ou que nesiritida pode ser menos arriscado no tratamento a curto prazo (COLUCCI et al., 2000). De acordo com Mehra (2006) a nesiritida mais eficaz do que o trinitrato de glicerina na obteno de uma reduo rpida e significativa da presso de enchimento do ventrculo esquerdo, com alvio sintomtico. No necessria a monitorizao de uso, ou tem de ser combinado com o uso de diurticos. Ele relacionado como efeito colateral adverso da droga a hipotenso, embora seja geralmente leve. Em um estudo randomizado, a nesiritida foi superior ao placebo em relao melhora sintomtica em trs horas, porm semelhante nitroglicerina; a presso capilar pulmonar diminuiu mais significativamente com nesiritida do que com nitroglicerina, custa de hipotenso mais prolongada (DUNAVANT et al., 2002). Em um estudo de clculos de doses, foi comparado o efeito da infuso intravenosa contnua da nesiritida frente ao placebo: bolus de 0,25 a 1 mcg/kg seguido de uma infuso de 0,0150,06 mcg/kg/min, respectivamente. A nesiritida causou uma rpida e significativa melhora nos pacientes com insuficincia cardaca. Entre 6 e 24 horas de administrao, o grupo tratado com nesiritida teve uma maior reduo na presso capilar pulmonar (PCP) e da a resistncia vascular perifrica, assim com um aumento do dbito cardaco comparando-se com o grupo tratado com placebo; a incidncia de reaes adversas foi menor no grupo da nesiritida (TAMARGO; LPEZ, 2004).

Em um estudo aberto conduzido em 127 pacientes hospitalizados por insuficincia cardaca descompensada (PCP 18 mmHg, presso arterial sistlica > 90 mmHg e ndice cardaco < 2,7 L/min/m2), a nesiritida (bolus de 0,015 ou 0,03 mcg/kg/min por 6 horas) diminuiu a pr/ps-carga e a presso capilar pulmonar, melhorou os ndices da funo ventricular diastlica com significativa diminuio da sintomatologia: dispnia, fadiga (YIP; GABRIEL, 2008). 3.2 Estudos farmacoeconmicos Lenz et al. (2004) realizaram um estudo de coorte com pacientes portadores de insuficincia cardaca descompensada recebendo nesiritida (n=108) versus aqueles que no receberam nesiritida (standard of care; n=108), tendo como objetivo determinar o impacto da nesiritida nos recursos utilizados. Os pacientes foram selecionados do mesmo banco de dados, de acordo com semelhanas na idade, sexo, etnia, frao de ejeo do VE, etiologia e nmero de admisses nos 12 meses anteriores. Foram includos apenas os pacientes portadores de disfuno ventricular crnica e excludos aqueles com estenose valvar, miocardiopatia hipertrfica, pericardite constritiva, hipertenso pulmonar primria, miocardite ativa, cardiopatia congnita e insuficincia renal dialtica. Os resultados mostraram que os pacientes que receberam a droga obtiveram uma permanncia hospitalar em unidade de terapia intensiva significantemente menor (-22,7h), quando comparados com aqueles que no receberam (p=0,03), bem como reduo na necessidade de utilizao de outras drogas, demonstrando impacto farmacoeconmico positivo com nesiritida. Chang et al. (2004) avaliaram retrospectivamente o tratamento de 129 pacientes com diagnstico de insuficincia cardaca descompensada. O objetivo deste estudo foi avaliar as diferenas de permanncia hospitalar entre os pacientes que receberam a nesiritida (n=58) daqueles que no receberam nesiritida (n=72). Os resultados mostraram uma diferena significante nos dias de internao hospitalar de -22,1 horas em favor do grupo que recebeu nesiritida (p = 0,002). Hunter et al. (2002) mostraram uma diferena, em seus estudos de, de -20,5 horas em favor do grupo que fez uso do nesiritida para a permanncia hospitalar. Posteriormente Lewis et al. (2003) compararam retrospectivamente pacientes tratados com nesiritida (n=29) versus milrinona (n=26) e verificaram uma diminuio de 2 dias de permanncia hospitalar na unidade de terapia intensiva e 1,8 dia de permanncia hospitalar total a favor do grupo nesiritida (p=0,007). Pereira et al. (2008) realizaram uma anlise farmacoeconmica do uso da nesiritidina no tratamento da insuficincia aguda descompensada. Verificaram que para os recursos consumidos durante a hospitalizao, o tempo de permanncia considerado na UTI foi de 105,3 horas para o grupo Sem Nesiritida e 82,6 horas para o grupo Com Nesiritida (p= 0,03). Para o tempo de Enfermaria foram considerados os tempos de 102,1 e 98,6 horas para os grupos Sem e Com Nesiritida, respectivamente (p= 0,69). Esse estudo concluiu que, apesar da nesiritida implicar em um gasto de aproximadamente R$ 1.661,40 por frasco-ampola, o que representa apenas o seu preo de aquisio, no custo total de tratamento a diferena observada a favor do tratamento com a nesiritida de R$ 916,56 por paciente. Ao se comparar os dados do estudo com a realidade brasileira, onde o tempo de internao maior, tambm ficou demonstrado que o uso de nesiritida pode reduzir ainda mais os dias de internao, melhorando a relao custo-benefcio. No foram mensurados nesta anlise os custos indiretos representados por improdutividade, absentesmo e morte prematura decorrente das doenas cardiovasculares.

4. Concluso Na atualidade se tem descorbertos novos mecanismos de regulao envolvidos na fisiopatologia da insuficincia cardaca. A nesiritida para pacientes hospitalizados com insuficincia cardaca descompensada similar ou mais efetiva do que a terapia padro, diminuindo a permanncia hospitalar na unidade de terapia intensiva, porm o seu perfil de segurana precisa ser melhor estudado antes do seu emprego ser disseminado amplamente. A introduo de nesiritida no cenrio brasileiro de hospitais privados tem o potencial de reduzir custos relacionados hospitalizao no tratamento de ICC, no entanto, atualmente, o alto custo da droga limitante para uso de rotina em unidades de terapia intensiva no pas. 5. Referncias ABRAHAM, W.T.; LOWES, B.D.; FERGUSON, D,A,, et al. Systemic hemodynamic, neurohormonal, and renal effects of a steady-state infusion of human brain natriuretic peptide in patients with hemodynamically decompensated heart failure. J Cardiac fail, 4:37-44, 1998. BOCCHI, E.A.; MARCONDES-BRAGA, F.G.; AYUB-FERREIRA, S.M.; ROHDE, L.E.; OLIVEIRA, W.A.; ALMEIDA, D.R. et al. Sociedade Brasileira de Cardiologia. III Diretriz Brasileira de Insuficincia Cardaca Crnica. Arq Bras Cardiol, v.93, p.1-71, 2009. Suplemento I. BUCK, P.; ARTEGA, E.; TIRONE, A. Formas de abordagem do profissional de enfermagem no seguimento de pacientes com cardiomiopatia e insuficincia cardaca. Ver Soc Cardiol Estado de So Paulo, v.13, n.4, p.541-6, jul/ago, 2003. CARRILLO-ESPER, R.; SNCHEZ-ZIGA, M.J. Actualidades en inotrpicos. Revista Mexicana de Anestesiologa. Vol. 28. No. 4, Octubre-Diciembre, pp, 208-216, 2005. CHANG, R.; ELATRE, W.A.; HEYWOOD, T. Effect of nesiritida on length of hospital stay in patients with decompensated heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut, 9:173177, 2004. CLERICO, A.; RECCHIA, F.A.; PASSINO, C.; EMDIN, M. Cardiac endocrine function is an essential component of the homeostatic regulation network: physiological and clinical implications. Am J Physiol Heart Circ Physiol, v.290, p.H17-29, 2006. DANIELS, L.B.; ALLISON, M.A.; CLOPTON, P.; REDWINE, L.; SIECKE, N.; TAYLOR, K.; et al. Use of natriuretic peptides in pre-participation screening of college athletes. Int J Cardiol, v.124(3), p.411-4, 2008. DUNAVANT, S.; RIFKIN, W.; YOUNG, J.B. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for the treatment of decompensated congestive heart failure. JAMA, v.287, p.1531-40, 2002. DUNDERDALE, K.; et al. Quality of life measurement in chronic heart failure: do we take account of the patient perspective? The Eur J Heart Failure, v.7, p.572-82, 2005. ESPOSITO, G.; SANTANA, L.F.; DILLY, K.; CRUZ, J.D.; MAO, L.; LEDERER, W.J.; ROCKMAN, H.A. Cellular and functional defects in a mouse model of heart failure. American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology, Bethesda, v.279, n.6, p.H3101-12, 2000. FELKER, G.M. et al. The problem of decompensated heart failure: nomenclature, classification, and risk stratification. Am Heart J, v.145, p.18-25, 2003.

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