Tetraciclinas y Glicilciclinas

Dr. Byron Nez Freile

Tetraciclinas y Glicilciclinas
Dr. Byron Nez Freile El primer grupo de antibiticos desarrollados con un amplio espectro de actividad antimicrobiana, fue el de las tetraciclinas. La primera tetraciclina en desarrollarse fue la clortetraciclina aslada del Streptomyces aureofaciens en el ao de 1944; luego se aisl la oxitetraciclina del Streptomyces rimosus. La tetraciclina se obtuvo de la clortetraciclina por deshalogenacin en 1953. En la dcada pasada se comercializ la tigeciclina, la cual es una glicilciclina obtenida de sntesis a partir de modificaciones de la minociclina.

Estructura qumica
Las tetraciclinas qumicamente se estructuran sobre la base de un ncleo tetracclico compuesto de cuatro anillos de benceno, de donde, a partir de sustituciones de sus radicales R5, R6 y R7 se derivan el resto de las tetraciclinas. La tigeciclina es un anlogo semisinttico obtenido tras modificar la posicin 9 del anillo tetracclico de la minociclina (grupo 9-tert-butil-glicilamido). A un pH neutro, las tetraciclinas se presentan como bases cristalinas, solubles en agua (Figuras 1 a 4).

Figura No. 2. Estructura qumica de la doxicilina

Figura 3. Estructura qumica de la minociclina.

Figura No 1. Estructura tridimensional de las tetraciclinas.

Figura 4. Estructura qumica de la tigeciclina

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Clasificacin
Se han definido tres modos de clasificacin de las tetraciclinas: por su origen, por su vida media y por su ao de aparicin. Por su origen las tetraciclinas se dividen en: naturales (tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina y demeclociclina) y semisintticos (doxiciclina, minociclina y tigeciclina) Por su vida media se las clasifica en tetraciclinas de vida media corta (tetraciclina y oxitetraciclina), vida media intermedia (demeclociclina) y vida media prolongada (doxiciclina, minociclina y tigeciclina). Por su ao de aparicin aadido al espectro antimicrobiano y a ciertas caractersticas farmacocinticas se las clasifica ltimamente en tres generaciones (Tabla 1). Este tipo de clasificacin tiene una mayor utilidad clnica y la usaremos en esta revisin.
GENERACION FRMACO
Clortetraciclina Oxitetraciclina* Tetraciclina* Demeclociclina Rolitetraciclina Limeciclina Metaciclina Minociclina* Doxiciclina* Tigeciclina*

Mecanismo de Accin
Las tetraciclinas son antibiticos bacteriostticos que actan a nivel de los ribosomas inhibiendo la sntesis de protenas bacterianas mediante la unin a la subunidad ribosomal 30S de las bacterias (la afinidad ribosomal de la tigeciclina es 5 veces superior a la de la minociclina) y de esta manera impiden la unin del sitio aminoacil del cido ribonucleico de transferencia, paralizando la incorporacin de los aminocidos a las estructuras polipeptdicas (Figura 5).

Figura 5. Mecanismo de accin de la tigeciclina

Espectro antimicrobiano
La dificultad del uso de las tetraciclinas en nios, lactancia y embarazadas, aadida al desarrollo de otras clases de antibiticos ha favorecido que un grupo importante de bacterias resistentes se vuelvan, en la actualidad, sensibles a estos antibiticos. Las tetraciclinas de primera y segunda generacin tienen un espectro antimicrobiano muy similar. Son sensibles la mayor parte de estafilococos y estreptococos de origen comunitario. Las tetraciclinas de segunda generacin mantiene su sensibilidad para muchos Staphylococcus aureus meticilino re-

Primera Generacin

Segunda Generacin Tercera Generacin

*Se comercializan en el Ecuador Tabla 1. Clasificacin de las tetraciclinas por generaciones

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sistentes. Tambin son sensibles a las tetraciclinas Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Los bacilos Gram positivos como Corynebacterium, Listeria, Clostridium y Bacillius son sensibles. Se recomienda su uso en infecciones por Rickettsia, Coxiella, Micoplasma y Chlamydia. Algunos parsitos como Plasmodium falciparum, Entamoeba histolytica y Balantidium son sensibles. Tigeciclina es un antibitico de muy amplio espectro. Cubre un amplio grupo de bacterias sensibles y resistentes de origen nosocomial. Tiene cobertura para grmenes Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Son sensibles los Staphylococcus aureus y epidermidis sensibles y resistentes, Enterococcus sensibles y resistentes, Strepococcus pneumonieae sensible y resistente. Acinetobacter y Stenotrophomonas son sensibles. Tambin son sensibles los Bacteroides, Moraxella, Neisseria, Haemophilus, Micoplasma, Pasteurella, Mycoplasma. Son resistentes Pseudomona, Proteus, Providecia y Morganella.

nes (tet) los que actan predominantemente sobre dos mecanismos: el primero impide la unin del antibitico a la diana ribosomal (proteccin ribosomal) y el segundo, mediante la expulsin del antibitico al exterior de la clula bacteriana mediante bombas de eflujo. Los genes de resistencia se hallan en plsmidos, transposones e integrones. La configuracin estructural de tigeciclina la vuelve ms estable a los mecanismos de resistencia para el resto de tetraciclinas.

Farmacocintica
Las tetraciclinas de primera generacin tienen una adecuada biodisponibilidad, siendo superior al 90 % en las de segunda generacin. Tigeciclina presenta un volumen de distribucin de 7 L/kg lo que le permite una importante penetracin dentro de la mayor parte de las clulas de la economa, llegando a tener una concentracin en el citoplasma celular diez veces superior a la srica. Todas presentan un metabolismo heptico con la particularidad de que alcanzan niveles muy altos en la va biliar, en especial para tigeciclina. En la Tabla 2 se resumen las caractersticas farmacocinticas de las tetraciclinas.

Mecanismos de resistencia
La resistencia a las tetraciclinas se halla determinada por una veintena de geOxitetraciclina
Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 70 % 4 mg/L (500 mg OR) 9h 20-40% 0,9-1,9 L/Kg Heptico Renal 70%

TETRACICLINAS
Tetraciclina
75 % 3 4 mg/L (500mg OR) 8h 65 % 1,3-1,6 L/kg Heptico Renal 60%

Doxiciclina

Minociclina
90 % 2-4 mg/L (200 mg OR) 15-20 h 75% 0,1- 0,40 L/kg Heptico Renal 6-10 %

Tigeciclina
--------0,6-0,8 mg/L (50 mg IV) 30-40 h 70 % 7 L/kg Heptico Renal 15 % Biliar 60%

90- 100 % 3 6 mg/L (200 mg OR) 20 h 90% 0,7 L/kg Heptico Renal 40% Intestinal

Tabla 2. Caractersticas farmacocinticas de las tetraciclinas.

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Efectos Adversos
Los trastornos gastrointestinales como nusea, vmito y diarrea son los ms frecuentes, en especial cuando se administran por va endovenosa como ocurre con tigeciclina. La tigeciclina tambin puede aumentar los niveles de transaminasas y fosfatasa alcalina. La minociclina puede presentar efectos neurotxicos. Todas las tetraciclinas pueden presentan reacciones de fotosensibilidad e hipersensibilidad cutnea. El uso de tetraciclinas en nios puede dar lugar a un deterioro en el crecimiento de los huesos porque forman un complejo clcico estable en cualquier tejido formador de hueso, as mismo puede causar coloracin permanente de los dientes (amarillo-gris-marrn).

Acn vulgaris.
Sndromes urogenitales: enfermedad plvica inflamatoria, epididimitis, prostatitis, uretritis. Las tetraciclinas de segunda generacin ltimamente se las recomienda en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus meticilino-resistente como en osteomielitis crnica e infecciones asociadas a dispositivos protsicos osteoarticulares. Las tetraciclinas de tercera generacin como la tigeciclina tienen indicaciones muy particulares en relacin a infecciones comunitarias graves y nosocomiales causadas por grmenes multiresistentes: neumona grave, infecciones de piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales.

Usos Clnicos
Las indicaciones de las tetraciclinas de primera y segunda generacin se han restringido a un grupo particular de infecciones: Infecciones por grmenes Gram negativos: Brucelosis, granuloma inguinal, clera, vibrios, Helicobacter pylori. Espiroquetas: fiebre recurrente, enfermedad de Lyme. Ricketsias: fiebre Q, tifus endmico, tifus exantemtico, fiebre manchada de las montaas rocosas, fiebre mediterrnea. Micobacterias: Mycobacterium fortuitum y Mycobacterium marinum Clamidias: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumonieae, Chlamydia psitacci.

Contraindicaciones
Las tetraciclinas (excepto doxiciclina, minociclina y tigeciclina) no se deben recomendar en pacientes con insuficiencia renal. Por su alta fijacin en dientes (decoloracin del esmalte) y tejido seo, no se recomienda en nios menores de 10 aos, as como en mujeres embarazadas.

Interacciones Medicamentosas
Al combinarse con anestsicos fluorados y diurticos, las tetraciclinas, pueden provocar toxicidad renal. Disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales. Aumentan el efecto de los anticoagulantes warfarnicos, los digitlicos, el metotrexato y la teofilina. La tigeciclina no interacta con las enzimas del citocromo P450 por lo que las interaccio-

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nes farmacolgicas no son comunes.

Dosis, preparados y vas de administracin

En el Ecuador las tetraciclinas se venden en presentaciones orales a excep-

cin de la tigeciclina que se expende exclusivamente en una presentacin parenteral (Tabla 3).

TETRACICLINAS
Antibitico Presentacin Grupo Adultos Nios >10 aos Insuficencia Renal FG > 50 FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios >10 aos Insuficiencia Renal FG >50 FG 10-50 FG <10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios >10 aos Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Doxiciclina Cpsulas 100 mg Nios >10 aos Insuficencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal Insuficiencia heptica Dosis 250-500 mg 40-50 mg/kg/da Sin cambios No se recomienda Intervalo q6h q6h q6h Va OR OR OR

Oxitetraciclina

Cpsulas: 250 500 mg

No se recomienda 250-500mg q6 h 25-50 mg/kg/da q6 h Sin cambios No se recomienda 100 4 mg/kg/da q6h

OR OR OR

Tetraciclina Clorhidrato

Cpsulas: 250 500 mg

Minociclina

Cpsulas 100 mg

Tigeciclina

Frascos 50 mg

No se recomienda q 12h q 12h No se recomienda No se recomienda 100 mg q 12h 200 mg q 24h 2-4 mg/kg/da q12 h Sin cambios No realizar modificaciones 50 mg Dosis Inicio q 12h 100mg No se recomienda su administracin Sin cambios No usar en falla grave

OR OR OR OR OR

IV

Tabla 3. Dosis, preparados y vas de administracin de las tetraciclinas.

Bibliografa

1. Bergoglio R. Tetraciclinas. Antibiticos. Remo Bergoglio. Buenos Aires, Argentina: Ed. Med. Panamericana; 1993. Pp. 91-200. 2. Bryskier A. Tetracyclines. Antimicrobial Agents. Washington DC, Ed Andr Bryskier. ASM Press; 2005. Pp. 642-667. 3. Chambers H. Other Betalactam antibiotics. In Principles and Practice of Infectious Diseases. Mandell, Douglas y Bennet.6th Edition. Philadelphia. Elsevier; 2005. Pp. 311-318. 4. Cooperacin Tcnica Belga. . Antibacterianos. Tetraciclinas. Vademcum Farmacoteraputico del Ecuador. Proyecto Salud de Altura. Quito. 2009. Pp. 229-230. 5. Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press; 2008. Pp. 401-551. 6. Gilbert D, Moellering R, Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009. 39th Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2009.

7. Gimeno Bayn J. Tetraciclinas. Tratamiento antimicrobiano. Madrid: L. Drobnic. EMISA; 1997. Pp. 249-258. 8. Juregui L. Tetraciclinas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en Infectologa Clnica. Juregui Luis. La Paz: Plural Editores; 2002. Pp 187-194. 9. Mensa J, Gatell JM, Jimnez de Anta M, Prats G. Tetraciclinas. Gua Antimicrobiana 2008. 18va Edicin. Barcelona: MASSON; 2008. Pp. 40-41. 10. Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 17th Edition. 2005. Newtown. Ed Antimicrobial Prescribing INC. 2005 11. Darquea L. Tetraciclinas y cloranfenicol. En Samaniego Edgar. Fundamentos de Farmacologa Mdica. 7ma Vol II: Quito: Ed. Editorial CCE; 2010. Pp. 1117-1123. 12. Vicente D, Prez E. Tetraciclinas, sulfamidas y metronidazol. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2010; 28 (2): 122-130. 13. Zuckerman J, Qamar F, Bono B. Macrolides, ketolides and glycylcyclines. Infec. Dis. Clin. N. Am. 2009; 23: 997-1026.

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