Faculdade de Farmcia

Universidade Federal da Bahia

FAR A71 Imunologia Aplicada a Farmcia

Hipersensibilidades
Prof. Ricardo Riccio
ricardoriccio@gmail.com

Hipersensibilidade
Sintomas ou sinais clnicos iniciados por exposio a um estmulo definido, em dose tolerada por pessoas sadias. WAO (World Allergy Organization), 2004

Tipos de Hipersensibilidade
Classificao de Coombs e Gell (1963)
Hipersensibilidades
Tipo I Hipersensibilidade Imediata
Tipo II Mediada por anticorpos (citotxica) Tipo III Mediada por complexos imunes Tipo IV Mediada por clulas T

Componentes envolvidos
IgE

Patologia
Liberao de aminas vasoativas de mastcito e citocinas

IgG ou IgM contra Ags tissulares ou celulares Complexos imunes circulantes (IgG ou IgM)

Opsonizao / Fagocitose Complemento Leuccitos

Complemento Recrutamento e ativao de leuccitos Ativao macrofgica (citocinas)

TCD4+ (Tardia)

Atopia x Alergia
Atopia Tendncia pessoal e/ou familiar, geralmente na infncia ou adolescncia, para tornar-se sensibilizado e produzir anticorpos IgE em resposta a exposies normais para alrgenos, geralmente protenas. Como consequncia estas pessoas podem desenvolver sintomas tpicos de asma, rinoconjuntivite, ou eczema Alergia Reao de hipersensibilidade iniciada por mecanismos imunolgicos especficos WAO, 2004

Fatores que Influenciam na Alergia

Propriedades da Imunoglobulina E
Presente na resposta imune Th2 Baixa concentrao no soro Possui receptores de diferentes afinidades sobre clulas onde se fixam por semanas Presentes em altas concentraes nas helmintases No tem capacidade aglutinantes nem ativa complemento

Receptor de Alta Afinidade FcRI

FcRI: Mastcitos (Tecidos) e basfilos (sangue)

FcRII (Baixa afinidade): Superfcie de Eosinfilos, linfcitos, plaquetas e macrfagos

Hipersensibilidade Imediata - Tipo I Mecanismo Imune

Fase de Sensibilizao
Alrgeno Produo de IgE IgE FcR Mastcitos, Basfilos e Eosinfilos

Clulas sensibilizadas.

Hipersensibilidade Imediata - Tipo I Mecanismo Imune

Fase Efetora (Alrgeno + Clulas sensibilizadas)
Ligao cruzada das IgE Degranulao Liberao de mediadores farmacologicamente ativos

FcR + IgE + Alrgeno

Hipersensibilidade Imediata - Tipo I

Hipersensibilidade Imediata - Tipo I Mecanismo Imune

Reaes de Fase tardia
Ocorre de 6-24 h aps contato com alrgeno Leuccitos envolvidos: neutrfilos, eosinfilos, basfilos e linfcitos Th2

Participao de citocinas (IL-4, IL-5, TNF) e quimiocinas

Hipersensibilidade Imediata - Tipo I Mecanismo Imune

IgE
Linf. B
Alrgeno

IL-4 IL-13
IL-4 IL-13

Histamina Leucotrienos Prostaglandinas Citocinas

CAA

Linf. T

CD4+ Th2

Mastcito
IL-5

INFLAMAO
Eosinfilo
Edema Produo de muco Broncoconstrio

Efeitos Biolgicos dos Mediadores da Hipersensibilidade Imediata

Principais Fontes de Alrgenos

caros (D. pteronyssinus, D. farinae, B. tropicalis) Plos e epitlios de animais domsticos (gatos e cachorros) Plen Fungos (Aspergillus spp., C. albicans) Alimentos (frutos do mar, nozes, castanhas, amendoim, ovo, leite, trigo e soja). Ltex Medicamentos (antibiticos, analgsicos e anestsicos)

Principais caractersticas dos alrgenos

Protenas (glicoprotenas) Podem ser enzimas proteolticas Baixo peso molecular Alta solubilidade Estabilidade Quando haptenos, ligam-se s protenas dos organismos para induzir a resposta imune de IgE

Reaes Alrgicas Mediadas por IgE

Sndrome
Anafilaxia

Antgenos Comuns Via de Entrada

Drogas Soro Venenos Amendoim IV (diretamente ou aps absoro oral no sangue)

Resposta
Edema Sistmico aumento da permeabilidade vascular Ocluso traqueal Colapso circulatrio Morte Aumento local do fluxo sanguneo e permeabilidade vascular Edema e irritao da mucosa nasal Constrio brnquica, aumento da produo de muco Inflamao das vias areas Vmito Diarreia Prurido Urticria Anafilaxia (raro)

Urticria Aguda Rinite Alrgica Asma

Picadas de inseto Testes alrgicos Plen Fezes de caro Plo de gato Plen Fezes de caro Sementes Amendoim

Subcutnea

Inalao Inalao

Alergia a Alimentos

Oral

Os brnquios na asma

Revisando...
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I
(MEDIADA PELOS LINFCITOS Th2, IgE,

MASTCITOS E EOSINFILOS)

Sensibilizao

Sensibilizao: as clulas apresentadoras de antgenos levam o antgenos para os linfonodos

Sensibilizao: as clulas apresentadoras de antgenos levam o antgenos para os linfonodos

Sensibilizao: as clulas apresentadoras de antgenos levam o antgenos para os linfonodos

Sensibilizao: as clulas dendrticas induzem preferencialmente os linfcitos Th2 que estimulam a produo de IgE

CD2
IL-4

Th2

IgE

Sensibilizao: a IgE liga-se a receptores especficos presentes nos mastcitos

FcRI

Sensibilizao: a IgE liga-se a receptores especficos presentes nos mastcitos

IgE

Em um segundo contato com o antgeno ocorre a reao imediata

Reao imediata: o antgeno liga-se IgE especfica presente na superfcie dos mastcitos

Reao imediata: essa ligao provoca a degranulao dos mastcitos e liberao de histamina

A histamina promove vasodilatao, aumento da permeabilidade capilar e contrao da musculatura lisa (brnquios e intestino)

A histamina promove vasodilatao, aumento da permeabilidade capilar e contrao da musculatura lisa (brnquios e intestino)

Reao imediata

FASE TARDIA DA HIPERSENSIBILIDADE TIPO I

Reao tardia: citocinas liberadas pelos linfcitos Th2 favorecem a migrao de eosinfilos para o tecido

IL-5
Th2 IL-4 GM-CSF

Th2

Os eosinfilos tambm tm receptores para IgE e liberam seus grnulos na presena do antgeno

IL-5
Th2 IL-4 GM-CSF
FcRII

Th2

Os eosinfilos tambm tm receptores para IgE e liberam seus grnulos na presena do antgeno

IL-5
Th2 IL-4 GM-CSF
FcRII

Th2

Eosinfilos em infiltrado inflamatrio e sangue

Diagnstico da Alergia
Testes cutneos Vasopermeabilidade (ppula) e Vasodilatao (eritema) Interferncia de medicamentos e dermografismo Dosagem de IgE total (ELISA, quimioluminescncia) Valores de referncia variam de acordo com a idade (Adultos: < 150 UI/ml) Falta de especificidade diagnstica devido ao aumento de IgE nas doenas parasitrias, autoimunes e em casos de mieloma e imunodeficincia Dosagem de IgE especfica (ELISA, Fluorimetria) Mediadores da inflamao alrgica (Dosagem da liberao de histamina de basfilos) Material: leuccitos lavados ou basfilos isolados Avaliao do estado alrgico e demonstrao de anticorpos IgE Alrternativa para o teste de pele Pesquisa de alrgenos ambientais

Teste cutneo: reaes imediatas e tardias

Hipersensibilidade Tipo II
Reao citotxica

Ocorre quando h uma clula alvo e os Ag esto na superfcie da clula naturalmente ou foram incorporados.
As drogas associadas s clulas formam um complexo hapteno/carreador. A resposta se d contra estas novas clulas.

Hipersensibilidade Tipo II

Principais doenas causadas por reao de hipersensibilidade Tipo II

Doena
Anemia hemoltica autoimune Prpura trombocitopenica idioptica
Pnfigo vulgar Vasculites causadas por ANCA (Ac anti-neutrfilos) Sndrome de Goodpasture Febre reumtica aguda Myastenia gravis Doena de Graves Diabetes resistente a insulina Anemia perniciosa

Antgeno alvo
Protenas de membrana dos eritrcitos Protenas de membrana de plaquetas
Protenas da juno das clulas epidrmicas Protenas dos grnulos dos neutrfilos Protena de membrana glomerular e alveolar Ags da parede do estreptococo Receptor de acetilcolina Receptor de TSH
(hormnio estimulador da tireide)

Mecanismo de doena
Opsonizao e fagocitose de eritrcitos Opsonizao e fagocitose de plaquetas
Acs ativa proteases diminui a adeso celular Desgranulao de neutrfilos e inflamao Inflamao mediada por Ce receptor de FC Inflamao, ativao macrofgica Ac inibe a ligao da acetilcolina ao receptor Estimulao do receptor de TSH por Acs Ac inibe a ligao da insulina ao receptor Neutralizao do fator intrnseco, diminuio da absoro de Vit B12

Manifestaes clnicas
Anemia Sangramento
Vesculas cutneas Vasculite Nefrite, hemorragia pulmonar Miocardite, artrite Fraqueza muscular, paralisia Hipertireoidismo Diabetes Eritropoiese anormal, anemia

Receptor de insulina Fator intrseco de cels parietais gastrcas

Hipersensibilidade Tipo II
Hipersensibilidade Tipo II Associada a Drogas (Penicilina, quinidina, metildopa)

Macrfago

IgG
Fcg

Hemcia ou Plaqueta

Complemento

IgM

Hipersensibilidade Tipo III

Reaes por imunocomplexos

Os complexos imunes geralmente so eliminados por clulas fagocticas. Em alguns casos, grande quantidade de imunocomplexos pode levar dano tecidual.

Hipersensibilidade Tipo III

Hipersensibilidade Tipo III

Principais doenas causadas por reao de hipersensibilidade Tipo III

Doena Antgeno alvo Mecanismo de doena Manifestaes clnicas

Lupus eritematoso sistemico

DNA, nucleoprotena, outros

Inflamao mediada por receptor de Fc em cels inflamatrias

Nefrite, artrite, vasculite

Poliarterite nodosa

Ag de membrana do vrus B da hepatite

Inflamao mediada por Ce receptor de FC em cels inflamatrias

Inflamao mediada por receptor de Fc em cels inflamatrias

Vasculite

Glomerulonefrite ps estreptoccica

Ags da membrana do estreptococo presentes em membrana basal glomerular

Nefrite

Hipersensibilidade Tipo IV - DTH

Hipersensibilidade Tipo IV - DTH

Principais doenas causadas por reao de hipersensibilidade Tipo IV

Doena Especificidade das cels T patognicas

Diabetes tipo I (insulinodependente)

Ags das clulas da ilhota de Langerhans

Artrite reumatide

Ags da sinvia

Encefalomielite alrgica experimental (Esclerose mltipla)

Protena bsica da mielina, Protena proteolipdica

Apresentao Clnica e Histolgica do Teste Tuberculnico (PPD)

Eliminao incompleta de micobactrias

Granuloma

Interpretao do PPD
A leitura do resultado feita de 48-72 horas aps aplicao do teste Possveis resultado:

0 4 mm = No reator Indivduo no infectado pelo M. tuberculosis ou com hipersensibilidade reduzida.

5 9 mm = Reator fraco Indivduo vacinado com BCG ou infectado por M. tuberculosis ou outras micobactrias.
10 mm = Reator forte indivduo infectado pelo M. tuberculosis (doente ou no) e indivduos vacinados com BCG nos ltimos dois anos.

Referncias
Stites DP. Imunologia Mdica. 10 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. Abbas AK. Imunologia Celular e Molecular. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.

Ferreira AW. Diagnstico Laboratorial das Principais Doenas Infecciosas e Autoimunes. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.