Medicina, Ribeiro Preto, 31: 349-362, jul./set.

1998

Simpsio: MEDICINA INTENSIVA: I. INFECO E CHOQUE Captulo II

FISIOPATOLOGIA DA SEPSE E SUAS IMPLICAES TERAPUTICAS

PATHOGENETIC MECHANISMS OF SEPSIS AND THEIR THERAPEUTICS IMPLICATIONS

Gerson Alves Pereira Jnior1, Flvio Marson1, Mario Abeid1, Ftima M. Ostini1, Simone Hughes de Souza2 & Anibal Basile-Filho3

1 Mdicos Intensivistas 2 Mdica Residente 3 Docente e Chefe da Disciplina de Terapia Intensiva do Departamento de Cirurgia, Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo. CORRESPONDNCIAS: Anibal Basile-Filho Disciplina de Terapia Intensiva, Departamento de Cirurgia, Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo Hospital das Clnicas - 9 o Andar - Campus USP CEP: 14048-900 - Ribeiro Preto - SP Fone (016) 633-0836 ou 602-2593. Email: abasile@fmrp.usp.br

PEREIRA JUNIOR GA et al. Fisiopatologia da sepse e suas implicaes teraputicas. Medicina, Ribeiro Preto, 31: 349-362, jul./set. 1998.

RESUMO: Este artigo apresenta uma reviso recente e objetiva dos principais mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na sepse, destacando o papel do endotlio vascular e a produo das diversas citocinas. Define a sndrome da resposta inflamatria sistmica (SIRS) e a sepse, nos seus diversos graus de acometimento sistmico. Mostra as disfunes produzidas pela sepse, nos diversos sistemas orgnicos, correlacionando-as com sua manifestao clnica, laboratorial e aos dados de monitorizao hemodinmica invasiva. Ao mesmo tempo, fornece as linhas gerais para o diagnstico, avaliao da gravidade, monitorizao e implicaes teraputicas, bem como as tendncias teraputicas atuais. UNITERMOS: Sndrome Sptica. Sepse. Choque Sptico.

1. INTRODUO

O choque sptico uma das causas de morte cada vez mais freqente, em unidades de terapia intensiva do mundo todo, tendo os seguintes fatores contribuintes para o seu surgimento: a crescente populao de idosos (maior que sessenta e cinco (65) anos); a maior sobrevida de diversas doenas debilitantes; o emprego mais freqente de tcnicas invasivas (cateteres vesicais, tubos endotraqueais, cateteres intravasculares etc); o cuidado de maior nmero de pacientes imunossuprimidos e as infeces hospitalares (1,2). A mortalidade da sepse ultrapassa 40% e estima-se que 35 a 40% dos pacientes spticos evoluem para o estado de choque. A grande quantidade de termos sinnimos para

designar a mesma condio clnica e suas diversas graduaes de gravidade provocou muitos inconvenientes para uma uniformizao de condutas e para a comparao de diversos trabalhos realizados, por englobar pacientes com quadros clnicos de gravidade varivel. Tal problema levou realizao de uma conferncia de consenso, realizada pelo American College of Chest Physicians e a Society of Critical Care Medicine, em agosto de 1991, onde foram uniformizadas as seguintes definies(3): Infeco: fenmeno microbiano, caracterizado por uma resposta inflamatria presena de microorganismos ou invaso de tecidos normalmente estreis por estes organismos; Bacteremia: presena de bactrias viveis na corrente sangnea; 349

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Sndrome da Resposta Inflamatria Sistmica (SIRS): uma resposta inflamatria a uma grande variedade de condies clnicas severas. Essa resposta manifestada por duas ou mais das seguintes condies: 1) temperatura > 38oC ou < 36oC; 2) freqncia cardaca > 90 bpm; 3) freqncia respiratria > 20 ipm ou pCO2 < 32 mmHg; 4) contagem de glbulos brancos > 12.000/ mm3 ou < 4.000/ mm3 ou bastonetes > 10%; Sepse: resposta inflamatria infeco, manifestada por duas ou mais das seguintes condies: 1) temperatura > 38oC ou < 36oC; 2) freqncia cardaca > 90 bpm; 3) freqncia respiratria > 20 ipm ou pCO2 < 32 mmHg; 4) contagem de glbulos brancos > 12.000/ mm3 ou < 4.000/mm3 ou bastonetes > 10%; Sepse grave (severa): sepse associada com disfuno orgnica, hipoperfuso ou hipotenso. Hipotenso e anormalidades da perfuso podem incluir, mas no so limitadas por acidose ltica, oligria ou uma alterao aguda no estado mental; Hipotenso relacionada sepse: presso arterial sistlica < 90 mmHg ou uma reduo > 40 mmHg da linha de base, na ausncia de outras causas de hipotenso; Choque sptico: sepse relacionada com hipotenso, apesar da adequada reposio volmica com a presena de anormalidades da perfuso que podem estar associadas acidose metablica, oligria ou alterao aguda do estado mental. Pacientes que recebem agentes inotrpicos ou vasopressores podem no estar hipotensos no momento em que as anormalidades da perfuso so medidas; Sndrome da disfuno de mltiplos rgos (SDMO): presena da alterao na funo orgnica, em um paciente agudamente enfermo, de modo que a homeostasia no possa ser mantida sem suporte avanado de vida. Foram abolidos alguns termos largamente utilizados, tais como: Septicemia: originalmente o termo foi relacionado presena de microorganismos ou suas toxinas na circulao sangnea. Entretanto, tem sido utilizado na literatura, numa grande variedade de modos, tendo causado muita confuso na sua interpretao, resultando no abandono do seu uso; Sndrome sptica: este termo foi aplicado a uma variedade de processos inflamatrios sistmicos, causando confuso, resultando tambm no abandono do seu uso. 350

Tais definies levam interpretao de que as diversas entidades clnicas representam diferentes fases evolutivas de uma entidade fisiopatolgica nica, cuja evoluo natural, se no contida, a disfuno de mltiplos rgos(3). A aplicao destas definies ampliadas melhora a precoce deteco do quadro beira do leito e permite uma interveno precoce na sepse. Permite ainda uma uniformizao de protocolos de tratamento e de pesquisa clnica. Assim, o paciente sptico um paciente com sndrome da resposta inflamatria sistmica (SIRS) de origem infecciosa, embora a SIRS possa estar presente sem sepse, como aps trauma, queimaduras, rabdomilise, pancreatite e ps-operatrio de cirurgia cardaca(1,2,3,4). Embora este consenso tenha sido aceito, o conceito SIRS tem sido muito criticado ultimamente, por causa de sua alta sensibilidade, que permite a incluso inicial de grande nmero de casos categorizados como sepse, muitas vezes, com prognsticos dspares(5).
2. RESPOSTA DO ORGANISMO INFECO

A inflamao uma resposta normal do hospedeiro contra agentes infecciosos. Sepse e SIRS so caracterizadas pela produo excessiva de mediadores inflamatrios e pela excessiva ativao de clulas inflamatrias, resultando numa anarquia metablica, na qual o prprio organismo no consegue controlar o que ele prprio criou(4). A principal conseqncia desta resposta inflamatria o comprometimento de muitos rgos e o quadro de choque com evoluo para a sndrome da insuficincia de mltiplos rgos, que acompanhada de alta mortalidade. Para ser efetiva, a terapia farmacolgica na sepse e SIRS deve mimetizar e compensar a defesa natural do organismo, com o objetivo de bloquear a resposta inflamatria to logo quanto possvel(4,5,6). Quando a infeco ou bacteremia ocorre, a primeira linha de defesa do hospedeiro realizada por clulas fagocitrias (macrfagos, moncitos e granulcitos polimorfonucleares) e pela via alternativa do complemento, agindo de maneira no especfica. Logo aps, as imunoglobulinas e as clulas imunocompetentes iniciam uma resposta imune especfica(4,6,7). Os componentes da parede bacteriana so os principais ativadores desta resposta do hospedeiro: as endotoxinas dos microorganismos Gram-negativos (principalmente o lipdio A) e o cido teicico dos

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microorganismos Gram-positivos.Estes componentes desencadeiam uma cascata inflamatria, sendo, inicialmente, liberados o Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF) e a Interleucina-1 (IL-1), que estimulam uma intensa resposta celular, com liberao de mediadores secundrios, quimiotaxia e ativao de granulcitos(7,8). Os mediadores secundrios so responsveis pela reativao das clulas fagocitrias e da cascata inflamatria, formando um ciclo vicioso inflamatrio(4,5). Ver Figura 1.

4. PAPEL DOS MONCITOS MACRFAGOS

INFECO (Bactria, vrus, fungos, etc)

MOLCULAS DESENCADEANTES (Endotoxinas, exotoxinas, cido teicico, etc)

MEDIADORES PRIMRIOS (TNF, IL-1, C5a, etc)

Ativao da resposta imune celular e humoral

Estas clulas constituem-se na primeira linha de defesa contra infeces, aps as barreiras naturais da pele e mucosas(1). As endotoxinas causam a liberao de citocinas diretamente destas clulas. Ao mesmo tempo, os microorganismos presentes no foco de infeco so fagocitados. Isto causa um aumento do consumo de oxignio pelos macrfagos e a produo de radicais livres de oxignio (superxidos, peroxidases, etc), juntamente com proteases e hidrolases (lisozimas, elastase, colagenase, etc), que so capazes de causar danos a estes patgenos. Estas propriedades fagocticas e bactericidas so essenciais para a defesa normal do hospedeiro, mas, quando a ativao dos macrfagos torna-se descontrolada, estas clulas contribuem para o desenvolvimento de uma reao inflamatria generalizada(4,8,10,11). Os macrfagos ativados tambm secretam muitos mediadores inflamatrios, tais como leucotrienos e o fator ativador plaquetrio (PAF), que so ativos em clulas distantes e amplificam a reao inflamatria.
5. CITOCINAS E SEUS MODULADORES

MEDIADORES SECUNDRIOS (Citocinas, fatores do complemento, prostanides, PAF, espcies ativas de oxignio, etc)

CHOQUE

SDMO
Figura 1 - Principais passos na patognese da sepse, levando ao choque sptico e sndrome da disfuno de mltiplos rgos.

3. ENDOTOXINA E SEUS MODULADORES

As endotoxinas (lipopolissacrides), particularmente o lipdio A(1), so responsveis pela ativao direta de clulas (fagcitos, clulas endoteliais, linfcitos, fibroblastos, etc) e do sistema complemento e, pela ativao indireta da cascata inflamatria pela induo da produo de citocinas pelos macrfagos e moncitos(9).

Os macrfagos moncitos, ativados, produzem, seqncialmente, TNF , IL-1, IL-6 e IL-8(8,9,10,11). Estas citocinas agem em outras clulas ou elementos sanguneos (polimorfonucleares, clulas endoteliais, fibroblastos, plaquetas e nos prprios moncitos) atravs da ligao a seus receptores de superfcie, induzindo a produo e liberao de mediadores, contribuindo para uma resposta inflamatria tardia (4,5,7,8). Aps a liberao de TNF , IL-1 e PAF, o cido araquidnico (cido graxo abundante na maioria das membranas celulares) metabolizado, formando os leucotrienos, Tromboxano A2 e prostaglandinas (especialmente a PGE2 e PGI2)(1). A IL-1 e IL-6 ativam as clulas T a produzir interferon , IL-2 e IL-4(9,10,11). Quase todos estes agentes agem diretamente no endotlio vascular(4,9,10). Deve ser feita uma distino entre os efeitos locais das citocinas (efeitos parcrinos) e as conseqncias de seus altos nveis na circulao sistmica(10,11). Os efeitos locais envolvem o recrutamento de clulas fagocitrias, essencial para a eliminao dos microorganismos, enquanto que os efeitos sistmicos causam danos ao hospedeiro. Isto particularmente verdadeiro para o TNF , que parece ser o mediador chave no choque sptico(4,10,11). 351

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6. PAPEL DO ENDOTLIO VASCULAR

Por muitos anos, o endotlio vascular foi considerado um tecido essencialmente passivo, cuja funo primria era apenas delimitar os vasos e servir como uma membrana semipermevel gua e s protenas plasmticas, mantendo uma adequada presso coloidosmtica, regulando a entrada e sada de gua e eletrlitos para o interstcio. Porm, atualmente, o endotlio vascular visto como uma barreira ativa, que aumenta ou limita a entrada e sada de substncias no vaso pela secreo ou metabolizao de muitas molculas ativas na regulao do tnus vascular, coagulao e permeabilidade (renina, endotelina, prostaciclina, xido ntrico, PGE2, aminas ativas, etc)(12,13). As clulas endoteliais possuem um importante papel na homeostasia, regulao do tnus vascular e fibrinlise pela secreo de vasodilatadores e vasoconstritores, ativao da enzima conversora da angiotensina em sua superfcie (que degrada a bradicinina e converte a angiotensina I inativa em angiotensina II), difosfatase adenosina (que inibe a agregao plaquetria) e pela produo do ativador tecidual do plasminognio(12,13). Quando ativadas diretamente pelo lipopolissacride da membrana bacteriana (endotoxina) ou pelas citocinas, estas clulas adquirem uma funo prcoagulante e protrombtica, pela liberao de tromboplastina, inibidor do ativador do plasminognio e do fator ativador plaquetrio, alm da diminuio da sua produo de trombomodulina. Tambm produzem mediadores inflamatrios, tais como as interleucinas (IL-1, IL-6 e IL-8), fator agregante plaquetrio, prostaciclina, endotelina (capaz de aumentar adversamente o tnus vascular) e o xido ntrico (fator relaxante derivado do endotlio)(9,10,11). A propriedade vasodilatora do xido ntrico desempenha o papel principal na regulao do tnus vascular, sendo ele sintetizado a partir da L-arginina e xido ntrico-sintetase dentro da clula endotelial (12,13). A destruio local do endotlio pela aderncia de polimorfonucleares ativos, causa um aumento da permeabilidade e edema tecidual, que contribui para a ampliao da reao inflamatria, particularmente nos pulmes. A microcirculao o principal stio de ataque durante o choque e pode tornar-se uma rea frtil para o crescimento bacteriano descontrolado. Alteraes nas dimenses dos pequenos vasos, juntamente com alteraes nas caractersticas bioqumicas e fisio352

lgicas do sangue, prejudicam a homeostasia da microcirculao durante o choque(12). Um importante fator precipitante a diminuio da deformidade das hemcias, que depende das propriedades viscoelsticas da membrana celular, viscosidade do citoplasma e da razo entre a rea de superfcie corprea e o seu volume, podendo estar todos estes fatores alterados durante o choque, devido a acidose, hipotermia e alteraes na geometria da hemcia, aumentando o seu tempo de passagem pelos capilares (estagnao), podendo bloque-los (principalmente quando a presso de perfuso estiver diminuda), promovendo o aumento do desvio (shunt) arteriovenoso de sangue, o que diminui ainda mais o fluxo de sangue pela microcirculao durante o choque sptico, contribuindo para a reduo do suporte metablico e de oxignio alm do stio de obstruo(12). A prpria endotoxina aumenta a permeabilidade no leito capilar, independentemente de alteraes nas presses hidrosttica ou coloidosmtica, e, sendo um local de seqestro da volemia, passa para o espao intersticial, j que, normalmente, o leito vascular acomoda cerca de 50% do volume sanguneo, contribuindo para a queda na presso arterial e no dbito cardaco(12).
7. PAPEL DOS LEUCCITOS POLIMORFONUCLEARES

A presena do foco infeccioso, a liberao de endotoxinas, a produo de citocinas e a ativao da cascata da coagulao ativam os leuccitos polimorfonucleares. Estes so atrados para o stio de infeco e inflamao atravs de numerosos fatores quimiotticos (fragmentos do complemento, IL-8, peptdios quimiotticos, leucotrienos, etc), aumentando dramaticamente o seu nmero, prximo s vnulas pscapilares, onde passam atravs da barreira endotelial (diapedese) atingindo a rea de infeco, ampliando a resposta inflamatria (4,5). A ativao dos leuccitos tem profundos efeitos no fluxo sanguneo da microcirculao, uma vez que sua aderncia ao endotlio causa estreitamento dos microvasos, causando um aumento da resistncia vascular, redistribuindo o fluxo sanguneo e as hemcias, o que modula a oferta de oxignio aos tecidos (4). A estimulao dos polimorfonucleares causam um aumento no consumo de oxignio, caracterizado pelo aumento na atividade da NADPH-oxidase, que

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produz as formas ativas de oxignio, incluindo os radicais superxidos e perxidos, que so armas essenciais, durante a sepse, para a destruio de bactrias fagocitadas e a limpeza de reas necrticas, em conjuno com as proteases(5,14).
8. H UM MEDIADOR CENTRAL NA SEPSE ?

Grande parte da ateno tem sido desviada para o TNF . Porm, este mediador inflamatrio no exclusivo da sepse, sendo encontrado em pacientes com outras patologias. No entanto, parece ser o mediador que mais reflete resposta imune(4,6). O TNF no o nico mediador que pode reproduzir os sintomas da sepse. A administrao de baixas doses de interleucina-1 ou PAF tambm induzem a um estado de sepse. Assim como o TNF , a IL-1 e o PAF so encontrados em outras condies clnicas. Elevados nveis de IL-1 so encontrados na doena inflamatria intestinal, artrite crnica juvenil sistmica, artrite reumatide, sarcoidose e fibrose pulmonar. O PAF pode ser detectado em pacientes com asma ou doena renal(4). Como parece no haver um mediador central que explique a origem da sepse, podemos considerar que h uma interao especfica entre dois ou mais mediadores que desencadeiam o estmulo inicial. A complexidade desta cascata torna difcil a elucidao exata de quais os efeitos que podem ser atribudo a cada mediador, pois muitos tm efeitos sinrgicos (4,9).
9. OUTRAS VARIVEIS

produo de outros, o que pode dificultar a restaurao da homeostasia. Tempo de doena. A durao da enfermidade pode alterar o pool de mediadores. A sntese de citocinas pode estar diminuda aps uma infeco duradoura, a estimulao dos receptores pode diminuir e, eventualmente, podem ser produzidos inibidores. Variaes inatas do paciente na capacidade de secretar estes mediadores. Estas diferenas podem ocorrer tanto na resposta do paciente aos mediadores, quanto na sua capacidade de produzi-los.
10. VALIDAO DOS MODELOS EXPERIMENTAIS

Existem outras trs variveis a serem consideradas na discusso do papel dos mediadores na sepse (4): Estado de sade prvio do paciente, antes da instalao do quadro sptico. Os pacientes com maior risco de morte na sepse so os idosos, os que recebem drogas imunossupressoras, os portadores de neoplasias malignas, cirrose, asplenia ou com desordens multissistmicas (diabetes mellitus, insuficincia renal ou doena cardaca). Estes pacientes, freqentemente, j tm altos nveis circulantes de um ou mais mediadores. Alm disso, a produo de alguns mediadores pode estar alterada nestes pacientes, como aqueles sintetizados no endotlio vascular, j comprometido nos idosos, diabticos e em pacientes com aterosclerose. Assim, o aumento na produo de alguns mediadores pode vir junto com a diminuio da

A extrapolao dos resultados de modelos experimentais, em animais, para os humanos deve ser feita com cuidado, pois h significantes diferenas entre as espcies estudadas quanto aos efeitos provocados pelas endotoxinas e outros mediadores. A maioria das citocinas so espcies especficas, sendo que a administrao de uma citocina humana (ou anticorpo anticitocina) pode produzir uma resposta diferente num modelo animal (4,15). Deve-se ter cuidado, tambm, na interpretao dos resultados de experimentos em voluntrios humanos. Estes voluntrios so saudveis, enquanto que o paciente sptico est severamente doente e imunocomprometido. Alm do mais, tais estudos utilizam uma dose subletal de endotoxina (grande o bastante para produzir uma resposta mensurvel, mas baixa para provocar os efeitos observados na sepse). Esta dose tambm dada numa simples dose em bolo intravenoso, que provavelmente no comparvel com o padro de liberao na sepse(4,15). Futuros ensaios clnicos devem considerar os grupos de pacientes com sepse grave bem definidos, estratificando tais pacientes, identificando o microorganismo responsvel atravs de adequados dados bacteriolgicos e definindo a padronizao das condutas, em termos de critrios, na escolha dos antibiticos, tipo de controle da reposio volmica, doses e tempo de incio das drogas vasoativas e introduo da dieta, monitorizando o efeito de tais condutas com o valor dos ndices de oxigenao, variveis hemodinmicas, nveis de lactato srico, pH intragstrico, tendo, como parmetros, a mortalidade, reduo ou reverso de insuficincias orgnicas e a qualidade de vida(16). 353

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11. IMPLICAES PARA O DIAGNSTICO E TRATAMENTO

O desenvolvimento da sepse ou de suas seqelas no requer a persistente liberao de endotoxinas na corrente sangnea, pois muitos mediadores qumicos podem iniciar e perpetuar o processo. Isto pode explicar porque muitos pacientes spticos nunca desenvolvem bacteriemia(7,17). A quantidade de endotoxina ou mediadores liberados inicialmente pode no ser necessariamente grande. Pequenas quantidades de TNF ou PAF podem desencadear sepse, com ativao dos neutrfilos e dano endotelial subseqente(4). Diferentes mediadores podem constituir-se no estmulo inicial em diferentes pacientes, o que poderia explicar o porqu da inexistncia de uniformidade no padro de leso de um determinado rgo. O TNF liga-se, preferencialmente, aos rins, pulmes e fgado, enquanto o PAF, freqentemente, contribui para a ulcerao do trato gastrintestinal(4). Se ocorrer suficiente dano endotelial, novos organismos podem atingir a corrente sangnea, o que pode acontecer no trato gastrintestinal, onde a translocao bacteriana pode promover a liberao de quantidades adicionais de mediadores. O planejamento teraputico na sepse deve levar em conta a gravidade do momento atual da infeco, onde o paciente poder ter mltiplos e persistentes stios de inflamao, cada um num estgio diferente de inflamao(16).
12. MANIFESTAES CLNICAS DA SEPSE

remanescentes. Nos pacientes imunossuprimidos, os fungos, bem como as bactrias, podem causar sepse(2). As manifestaes clnicas secundrias ativao inflamatria so inespecficas e incluem a febre ou hipotermia, taquicardia, taquipnia e alcalose respiratria, leucocitose ou leucopenia com aumento do nmero de bastonetes, hipermetabolismo sistmico, consumo elevado de oxignio, hipoperfuso sistmica e acidose metablica e um estado circulatrio hiperdinmico(6,18). A magnitude das alteraes destes sinais de sepse no parece correlacionar bem com a gravidade da sndrome. No entanto, a hipotermia e a leucopenia podem ser fatores de risco independentes para um prognstico sombrio(5,16). Ver Tabela I.
Tabela I - Manifestaes clnicas iniciais da sepse e da SIRS - Alteraes do estado de conscincia; - Taquipnia (hipoxemia / hipocapnia); - Febre e leucocitose; - Acidose metablica (lctica); - Intolerncia perifrica glicose; - Oligria; - Elevao da uria e creatinina plasmticas; - Hipermetabolismo desnutrio.

As manifestaes clnicas da sepse decorrem do processo infeccioso primrio, do processo inflamatrio subjacente e das disfunes orgnicas instaladas ou em instalao(6,18). Os sintomas e sinais decorrentes do insulto infeccioso primrio dependem da localizao do foco de infeco inicial(6). Essencialmente, qualquer microorganismo pode causar sepse ou choque sptico (bactria, vrus, fungos, protozorios), porm as bactrias so os agentes etiolgicos mais comuns(2). A maioria dos casos de sepse so devido a bactrias Gram-negativas (E. coli, Klebsiella pneumoniae,Enterobacter sp, Pseudomonas aeruginosa e outras). Staphylococcus aureus e Streptococcus pnemoniae e outras bactrias Gram-positivas so responsveis pelos casos 354

Hipotenso sistmica, defeitos microcirculatrios, regionais, hipoxia tecidual e ativao da cascata inflamatria esto relacionados s leses de mltiplos rgos que caracterizam a evoluo clnica da sepse at a sepse severa(4). As disfunes pulmonares e renais so habitualmente reconhecidas nos estgios iniciais, tambm por fazerem parte da avaliao clnica rotineira(18,19). A disfunes neurolgicas, hepticas e gastrintestinais so, geralmente, reconhecidas, clinicamente, mais tardiamente, mas tambm j existem no plano bioqumico, desde o incio do processo sptico(4,18,19). 12.1. Disfuno cardiovascular O quadro de sepse freqentemente acompanhado por hipovolemia, devido dilatao arterial e venosa e perda de fludos para o espao extravascular (terceiro espao). Se a hipovolemia corrigida por uma reposio agressiva de lquidos intravenosos, haver uma baixa resistncia vascular sistmica, com dbito cardaco normal ou elevado e uma alterao da extrao de oxignio pelos tecidos. A repercusso cl-

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nica dessas alteraes inclui: taquicardia, alargamento da presso de pulso e extremidades quentes, caracterizando um estado hiperdinmico, generalizado, que ocorre em mais de 90% dos pacientes(5,18,19,20). Hipotenso arterial e choque podem se desenvolver na evoluo, devido hipovolemia (perda de lquidos pela febre, sudorese, estase gastrintestinal e seqestro de lquidos para terceiro espao) e vasodilatao sistmica progressiva. Observa-se um fluxo sanguneo no homogneo nos diversos territrios de perfuso. Este quadro denominado de choque distributivo(5,18,19). Estes pacientes com o dbito cardaco elevado, de maneira precoce, tm uma disfuno miocrdica associada, caracterizada por dilatao ventricular e diminuio da frao de ejeo(5,20,21,22). Tal depresso miocrdica pode ser causada por vrios fatores, incluindo a formao de edema miocrdico, alteraes dentro da fibra miocrdica, liberao de vrias substncias depressoras do miocrdio e, talvez, uma reduo no suprimento sanguneo coronariano (1,5,20,21,22). A frao de ejeo (frao ou porcentagem do volume diastlico, final, ejetado em cada batimento cardaco) uma medida fiel da performance ventricular durante a sepse e choque sptico(5,22). O padro caracterstico da performance cardaca, durante o choque sptico, de uma reduzida frao de ejeo ventricular de ambos os ventrculos, aumento do volume diastlico final e volume sistlico final, tambm de ambos os ventrculos, volume sistlico normal, dbito cardaco e freqncia cardaca aumentados e uma resistncia vascular sistmica baixa. A reduo na frao de ejeo e a dilatao biventricular ocorrem vinte e quatro (24) a quarenta e oito (48) horas aps a instalao da sepse, sendo reversveis nos pacientes que sobrevivem, aps cinco (5) a dez (10) dias do incio do quadro(5). Certos padres hemodinmicos tm implicaes prognsticas(5,20,22). Uma baixa freqncia cardaca um fator preditor de sobrevivncia, provavelmente refletindo uma doena menos severa(5). Diversos estudos clnicos tm documentado a baixa frao de ejeo e a dilatao ventricular, que tambm, esto associadas com a sobrevivncia, talvez refletindo uma maior compensao ventricular (pelo mecanismo de Frank-Starling) para a depresso miocrdica, induzida pela sepse. As medidas hemodinmicas seriadas, nos pacientes em choque sptico, atravs do cateter de Swan-Ganz, revelam que uma resposta favorvel ao tratamento do choque sptico associada com um aumento do tnus vascular sistmico e normalizao

do ndice cardaco elevado, enquanto que a persistncia do estado hiperdinmico aumenta o risco de mortalidade(1,5,19,21). Os pacientes spticos tm um consumo de oxignio (VO2) elevado e altamente dependente de sua oferta (dependncia patolgica). O aumento do VO2, associado diminuio na extrao de oxignio pelos tecidos perifricos e s alteraes profundas na microcirculao, esto relacionados com uma progressiva hipoxia tecidual e disfuno progressiva de rgos(5,14,18). A diminuio da diferena arteriovenosa de oxignio sugere que o oxignio no est atingindo ou no est sendo usado pelas clulas(5). A possibilidade mais plausvel que as anormalidades vasculares observadas (choque distributivo), levam diminuio da perfuso tecidual, de maneira semelhante que ocorre nos pacientes com dbito cardaco muito baixo, como, por exemplo, nos casos de choque cardiognico ou hipovolmico. Outra possibilidade a perfuso tecidual estar adequada e o metabolismo celular estar reduzido(5). A nica maneira realmente eficaz de quantificar as alteraes do consumo de oxignio e da produo de gs carbnico, na sepse, atravs do uso da calorimetria indireta, beira do leito. Este mtodo permite o acompanhamento, de maneira seriada, da teraputica do paciente com reposio volmica, drogas vasoativas e suporte nutricional. Uma questo central na patognese da sepse se a diminuio da perfuso devida desregulao microvascular ou se apenas um evento associado na insuficincia orgnica, induzida pela sepse(5). A hipoxia tecidual, decorrente do choque sptico, pode ser medida pelos nveis sricos de lactato. O lactato elevado caracteriza a hipxia tecidual, pois a sua produo ocorre em estados de metabolismo anaerbio, embora o cido lctico tambm possa ser produzido em estados hipermetablicos. A medida seriada do lactato srico, em pacientes spticos, tem sido utilizada para orientar a conduta e avaliar o prognstico(23). No entanto, a produo de lactato no aumenta apenas durante a hipoxia celular, podendo tambm ser resultado de uma anormalidade primria na gliclise(5,18). Assim, a hipoxia celular e a reduo nos estoques de fosfatos energticos (ATP) no so explicaes adequadas para as anormalidades na patognese do choque sptico(5). A hiptese de que o metabolismo celular anormal, em pacientes com choque sptico, suportada pelo aumento das concentraes de lactato srico, 355

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acidose metablica, aumento da gliclise, diminuio da extrao de oxignio e um consumo de oxignio, dependente da oferta (dependncia patolgica), na qual o consumo de oxignio continua a aumentar, at certo limite, com o aumento da oferta de oxignio (5,14,18,23). O hipercatabolismo protico, no choque sptico, congestiona a entrada de piruvato no ciclo de Krebs, desviando-o para lactato, estando ambos elevados, mantendo constante a relao lactato:piruvato, indicando que o acmulo de lactato, durante a sepse, pode no ser resultado das limitaes da oxigenao tecidual, sendo uma seqela do excesso da produo de piruvato(14,24,25). Existem indcios, ainda, de que a acidose lctica seja um mecanismo de compensao, onde parece que a acidose intracelular necessria para aumentar a liberao de oxignio(25). 12.2. Disfuno pulmonar A leso do endotlio vascular pulmonar, secundria inflamao, produz um progressivo edema intersticial, acarretando um desequilbrio entre a ventilao e a perfuso pulmonar, com hipoxemia refratria, diminuio da complacncia pulmonar e necessidade de ventilao mecnica para a adequada oxigenao tecidual(1,6,18). Com a progresso do quadro sptico, a saturao venosa, mista, de oxignio aumenta e a diferena arteriovenosa diminui. O gradiente alvolo-arterial se alarga e h uma diminuio da presso parcial de oxignio no sangue arterial (pO2)(5). Na fase inicial (edematosa), h poucos infiltrados pulmonares e a hipoxemia discreta, com relao PaO2/ FiO2 entre 200 e 300, sendo denominada de leso pulmonar aguda(18). Numa fase mais avanada, h maior infiltrado pulmonar, principalmente nas reas dependentes dos pulmes, com hipoxemia refratria, com uma relao PaO2/FiO2 menor que 200, caracterizando a sndrome da angstia respiratria aguda (SARA), que ocorre em 25% dos pacientes com SIRS(18). 12.3. Disfuno renal Desde o incio da sepse, a hipoperfuso tecidual (com ou sem hipotenso) e a leso inflamatria resultam em um dano isqumico e disfuno tubular renal. H oligria progressiva com queda da taxa de filtrao glomerular e elevao da creatinina. A ressuscitao clnica inicial, com restaurao da volemia e uso de drogas vasoativas, pode reverter o processo e evitar a necrose tubular aguda. A instalao do quadro de insuficincia renal aumenta muito a morbimortalidade, apesar da terapia renal substitutiva precoce(18). 356

A insuficincia renal aguda, associada a sepse, determina um prognstico extremamente reservado, com taxas de mortalidade de at 80%(1). 12.4. Disfuno neurolgica Podem ser observados vrios graus de alteraes do nvel de conscincia nos pacientes spticos, variando desde um estado confusional leve at estupor e coma, sendo mais susceptveis os pacientes com aterosclerose difusa(18). Devemos excluir condies clnicas prvias, anteriores admisso do paciente na unidade de terapia intensiva (infeco aguda, compresso medular traumtica ou neoplsica, sndrome de Guillain-Barr, miastenia gravis, distrofia muscular progressiva e outras) daqueles quadros clnicos que ocorrem aps o desenvolvimento da Sndrome da Resposta Inflamatria Sistmica (SRIS), quando, geralmente, observa-se dificuldade do desmame da ventilao mecnica (identificada aps a excluso de causas cardacas ou pulmonares para a insuficincia respiratria) e fraqueza dos membros(26). Devemos, sistematicamente, investigar o envolvimento da medula espinhal cervical alta, nervos perifricos, juno neuromuscular e msculos, lanando mo de exames complementares como: ressonncia nuclear magntica da medula cervical, estudo da conduo nervosa motora e sensitiva (potencial evocado), estimulao nervosa, repetitiva para o estudo de defeitos da transmisso neuromuscular, testar a conduo do nervo frnico, eletromiografia por puno dos msculos da parede torcica e do diafragma, medidas da concentrao srica de creatinofosfoquinase e bipsia de msculos(26). As principais manifestaes clnicas que aparecem so a encefalopatia sptica e a polineuropatia do doente crtico, ocorrendo em 70% dos pacientes spticos. A polineuropatia do doente crtico caracterizase pela fraqueza dos membros e dificuldade do desmame da ventilao mecnica pela fraqueza da musculatura respiratria. A eletromiografia mostra degenerao axonal de fibras motoras e sensitivas, com nveis sricos normais de creatinofosfoquinase, sendo que a bipsia de msculo mostra atrofia e desnervao. Tal quadro assemelha-se neuropatia motora, aguda, associada com o uso de agentes bloqueadores neuromusculares competitivos (principalmente o pancurnio e vecurnio), usados por mais de quarenta e oito (48) horas(26).

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Outras entidades neurolgicas, vistas na unidade de terapia intensiva, associadas com a sndrome da resposta inflamatria sistmica so: defeitos transitrios da transmisso neuromuscular, tambm associados ao uso de bloqueadores neuromusculares; miopatia (pela destruio de filamentos de miosina) em asmticos, principalmente os que usaram altas doses de corticides e bloqueadores neuromusculares; miopatia por desuso (caquexia) e a miopatia necrotizante aguda(26). 12.5. Disfuno gastrintestinal Existe um retardo precoce no esvaziamento gstrico e aparecimento de lceras de estresse. A seguir, ocorre um comprometimento estrutural da mucosa intestinal e translocao de bactrias e de seus produtos txicos para os vasos sanguneos, o que fez surgir a hiptese de que o intestino pudesse manter o estmulo inflamatrio na sepse, mesmo aps a eliminao do foco infeccioso inicial(18). No choque sptico, a presena de um dbito cardaco normal ou elevado no pode evitar a isquemia intestinal, devido ao choque distributivo. Por este motivo, a monitorizao da perfuso regional com a tonometria gstrica parece ser importante na avaliao, na teraputica e no prognstico do choque sptico, j que a circulao esplncnica uma das primeiras a ser reduzida no doente crtico(27). A medida do pH intramucoso pode ser usado clinicamente como um sinal precoce de oxigenao tecidual inadequada, auxiliando na apropriada ressuscitao (fluidos e agentes inotrpicos) num estgio precoce(28,29). A tonometria gstrica avalia a oxigenao esplncnica atravs de um tonmetro, similar sonda nasogstrica (impermevel aos gases) com um balo de silicone (permevel aos gases) na sua extremidade distal, que preenchido com soluo salina e deixado no lmen gstrico por cerca de uma (1) hora, para que o pCO2 da soluo salina equilibre-se com o pCO2 da luz gstrica. A difuso de CO2 ocorre livremente, atravs da membrana das clulas, na camada superficial do trato gastrintestinal e o equilbrio estabelecido com o fluido intraluminal, assim como com a soluo salina no balo do tonmetro. Aps esse equilbrio, uma amostra da soluo salina aspirada do balo e seu pCO2 determinado por um analisador de gases convencional. O pCO 2 corrigido por um fator que dependente do tempo de equilbrio. Uma amostra de sangue arterial colhida concomitantemente e sua concentrao de bicarbonato (HCO-3)

determinada atravs de um analisador convencional de gases sanguneos. Assume-se que a concentrao de bicarbonato no fludo intracelular da mucosa gastrintestinal est em equilbrio com a concentrao de bicarbonato no capilar sangneo que nutre essa mucosa, sendo igual ao valor do bicarbonato na amostra arterial colhida para a dosagem(28). O pH calculado, substituindo o pCO2(salina) e o HCO-3(arterial) na equao de Henderson-Hasselbalch modificada: pHi = 6,1 log ([HCO-3] / pCO2 x 0,0307). O balo do tonmetro deve ser novamente enchido com soluo salina para permitir o equilbrio antes de outra medida do pH intramucoso ser realizada(28). Muitos trabalhos tm comparado a medida do nvel srico de lactato na admisso e aps vinte e quatro (24) horas de internao, com as medidas da tonometria gstrica como indicadores prognsticos, sendo que o lactato srico elevado (>2 mEq/l), principalmente aps vinte e quatro (24) horas, e o pH intramucoso, menor que 7,32 estiveram associados com maior mortalidade(30). H vrias crticas quanto s medidas da tonometria gstrica e ao real valor de seus achados, o que, aliado ao custo substancial do mtodo, faz com que o mesmo ainda no seja utilizado rotineiramente na prtica clnica diria(29). 12.6. Disfuno heptica A deteriorao da funo heptica s significativa tardiamente, no curso da sepse. A colestase a manifestao mais comum, caracterizando-se por uma elevao das bilirrubinas (predominantemente direta), sem obstruo biliar e sem grandes aumentos nas transaminases. As hipteses para explicar tal condio so: diminuio do fluxo sanguneo heptico, congesto venosa e leso inflamatria dos hepatcitos, acarretando uma alterao funcional nos mesmos(18). O aparecimento de ictercia um sinal de pior prognstico na sepse. S mais tardiamente aparecem os quadros de insuficincia heptica e encefalopatia(18). 12.7. Disfuno hematolgica As anormalidades habituais so a leucocitose, com aumento do nmero de bastonetes (>10%), e linfopenia. Eventualmente, pode haver leucopenia, o que parece ter um prognstico mais sombrio(18). A anemia progressiva, decorrente da diminuio da produo de eritropoietina, bloqueio medular e perda de sangue. A trombocitopenia ocorre devido a um consumo perifrico aumentado (infeco, 357

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drogas, CIVD). O quadro de coagulao intravascular disseminada (CIVD) pode se desenvolver pelo estmulo inflamatrio da coagulao e se caracteriza por facilitar o sangramento e por deposio de fibrina na microcirculao, com conseqente isquemia de rgos(18). Mesmo com o quadro clnico resolvido, a plaquetopenia pode persistir, retornando aos seus valores normais apenas trs (3) ou quatro (4) semanas aps o incio do quadro. 12.8. Disfuno metablica So as disfunes mais comuns e precoces na sepse, havendo hiperglicemia, hipertrigliceridemia, estmulo da glicogenlise e da neoglicognese e aumento da catabolismo protico e lipdico, decorrentes da elevao da secreo de insulina, porm no proporcional aos nveis glicmicos, e do aumento da resistncia perifrica a seus efeitos, alm da elevao da secreo de catecolaminas, do glucagon e de glicocorticides endgenos(18).
13. ABORDAGEM TERAPUTICA DA SEPSE

Na maioria das vezes, a escolha do(s) antibitico(s) emprica, recorrendo-se a dados clnicos, epidemiolgicos e laboratoriais(2). Vide Captulo I, neste simpsio. Qualquer foco purulento deve ser objeto de possvel drenagem, percutnea ou cirrgica, como ponto inicial de qualquer forma de tratamento(1). 13.2. Reposio volmica O dficit de volume no deve ser subestimado. O objetivo imediato da reposio de volume o aumento da perfuso tecidual. A reposio volmica deve ser prioritria, rpida e agressiva. O volume aumentar a pr-carga e o dbito cardaco, elevando a oferta de oxignio (DO2)(31). A reposio volmica deve ser norteada em parmetros hemodinmicos, objetivos. A confiabilidade da presso atrial direita (medida pela presso venosa central - PVC) em refletir a presso de enchimento ventricular esquerdo se limita ao intervalo de baixas presses de trio direito (menor ou igual a 5 mmHg), pois uma presso atrial direita baixa autoriza a reposio volmica, j que a presso capilar pulmonar, provavelmente, encontra-se baixa. Com valores normais ou elevados de presso atrial direita, apenas a medida da presso capilar pulmonar, atravs da monitorizao hemodinmica invasiva, com o uso do cateter de SwanGanz, poderia aferir o risco de edema pulmonar(1). Pode ser utilizado colide, em combinao com cristalide, tentando otimizar uma presso capilar pulmonar entre 15 e 18 mmHg. Embora ainda no haja uma clara evidncia de que os colides sejam significativamente superiores aos cristalides, na reposio volmica do paciente sptico, deve ser evitada uma grande diminuio da presso coloidosmtica (a quantidade de cristalides necessria pode ser duas (2) a cinco (5) vezes maior que o volume de colides)(1). Os vrios substitutos do plasma so considerados to efetivos quanto a albumina no seu potencial de expanso volmica, devendo seu uso ser preferencial, devido aos custos mais baixos. Entretanto, alguns destes agentes produzem efeitos na homeostasia, que so indesejveis em alguns pacientes. Estas recomendaes para a ressuscitao volmica so genricas e cada situao requer um julgamento individual para as necessidades do paciente(31). A transfuso sangnea pode ser necessria para aumentar a pr-carga cardaca e elevar o contedo arterial de oxignio, porm no h um consenso sobre o seu papel no tratamento de suporte. A hemoglobina deve ser mantida ao redor de 10 g%(31).

Com base no arsenal teraputico atual e de eficcia comprovada, o objetivo fundamental do tratamento a manuteno de um suporte cardiorrespiratrio e metablico, que permita manter o paciente vivo at a sua recuperao integral. O controle definitivo do foco infeccioso imperativo no tratamento, sendo a primeira prioridade(18). Atualmente, vem sendo testadas estratgias para modular a excessiva gerao ou ao de mediadores na sepse. 13.1. Abordagem do foco/antibioticoterapia Desde que a sepse se inicia com a proliferao de microorganismos, a partir de um foco infeccioso, o uso de antibiticos mandatrio(18). Sepse por Gram-negativo no pode ser distinguida da sepse por Gram-positivo, com base nas caractersticas clnicas apenas. Entretanto, certos fatores epidemiolgicos, do paciente e clnicos aumentam a incidncia de certos organismos selecionados(2). fundamental a identificao do microorganismo causador da infeco e o incio precoce de antibioticoterapia adequada. Uma antibioticoterapia inicial, inadequada, na sepse, encontra-se associada a um risco de morte aumentado em at cinco vezes(1). Por outro lado, a antibioticoterapia indiscriminada responsvel pelo surgimento crescente de bactrias multiresistentes e infeces fngicas(1). 358

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13.3. Drogas inotrpicas/suporte respiratrio O uso de drogas vasoativas deve ser reservado para os pacientes spticos, nos quais a reposio volmica no foi suficiente para restaurar a presso de perfuso a nveis consistentes com uma adequada funo renal e cerebral. O prazo de tempo mximo, aguardando por um efeito pressrico pela infuso de volume, de trinta (30) minutos. Aps esse tempo, deve ser iniciada a infuso de drogas vasoativas, procurando-se atingir uma presso arterial sistlica de 90 mmHg, em at sesenta (60) minutos(1). A droga de eleio continua sendo a dopamina, muitas vezes em doses muito altas (>20 g/kg/min), para atingir os objetivos teraputicos(1,22,23). Tais objetivos (principalmente a presso arterial sistlica de 90 mmHg) podem no ser atingidos, mesmo com doses elevadas, ou ainda, devido aos seus efeitos cronotrpicos positivos (taquicardia) e ao potencial arritmognico, deve ser diminuda a sua dosagem e iniciado o emprego de noradrenalina (0,05 a 1,0 g/kg/min), devido ao seu maior potencial vasoconstritor e menor efeito cronotrpico positivo(1,23,32,33). A dopamina pode ser mantida em dose dopaminrgica (0,5 a 3 g/kg/ min) para favorecer o fluxo sanguneo renal, efeito esse contestado em diversos trabalhos(34). A necessidade de aumentar o dbito cardaco, principalmente nos pacientes com monitorizao hemodinmica invasiva, com ndice cardaco menor que 3L/min/m2, faz com que seja necessrio o uso de dobutamina (5 a 10 mg/kg/min)(23,32,35). Dispomos ainda de outras drogas vasoativas que podem ser utilizadas na sepse, com maiores informaes no tpico correspondente deste simpsio. Diversos estudos tm sugerido que a ressuscitao do paciente sptico, baseada na otimizao dos ndices de oferta e consumo de O2 (valores supranormais), associada com melhora nos resultados em termos de morbimortalidade, em estados de hipoperfuso, quando comparados com a ressuscitao convencional, baseada nos parmetros de presso capilar pulmonar, ndice de volume diastlico, final, do ventrculo direito, presso arterial mdia e ndice cardaco(19,36). Nestes estudos, a otimizao dos ndices de oxigenao feita com o uso titulado das aminas vasoativas e transfuso sangnea, de tal forma que o ndice de consumo de oxignio (VO2I) deve ser maior que 150 a 170 mL/min/m2, ndice de oferta de oxignio (DO2I) maior que 600 ml/min/m2 e ndice cardaco (IC) maior que 4,5 L/min/m2 (19,36). Tal conceito causou grande entusiasmo inicial(37), porm os resul-

tados de trabalhos mais recentes tm sugerido a interpretao de que, aps a adequada expanso volmica, a incapacidade de atingir os ndices de oxigenao e hemodinmicos, preconizados, reflete a inadequada reserva fisiolgica e, conseqentemente, um pobre prognstico(32). Tal interpretao surgiu do fato de que muitos pacientes do grupo de estudo no foram capazes de atingir os valores supranormais, apesar das interveno agressiva com expansores do volume e drogas vasoativas, enquanto que pacientes do grupo controle atingiram tais valores supranormais de oxigenao e do dbito cardaco por si prprios(38). Assim, as evidncias atuais so insuficientes para recomendar tal rotina de maximizao da oferta de oxignio, num grupo de pacientes no selecionados(39). 13.4. Suporte nutricional Os pacientes com sndrome da resposta inflamatria sistmica (SIRS), de origem sptica ou no, cursam com um quadro hipermetablico, cujo objetivo o de fornecer substratos caloricoproticos, necessrios aos mecanismos imunolgicos de defesa e reparao de tecidos. A conseqncia desse estado hipermetablico a grande perda de massa muscular magra, corprea, desproporcional ao perodo de jejum, com um balano nitrogenado, acentuadamente negativo(40). O metabolismo aumentado acompanha-se de um aumento no consumo de O2 e da produo de CO2, o que pode ser demonstrado pela calorimetria indireta, conforme j foi comentado anteriormente. As concentraes plasmticas de vrios hormnios esto elevadas (reao orgnica ao trauma) como as catecolaminas, ACTH, glicocorticides, insulina, glucagon, hormnio de crescimento, renina, aldosterona, entre outros, modulando a resposta necessria para a mobilizao da reserva intrnseca e orgnica de protenas, lipdios e carboidratos(40). O suporte nutricional parte fundamental do tratamento deste estado de hipermetabolismo, sendo que a via de administrao da dieta e sua composio de nutrientes, que melhor se adaptam a essas condies, devem ser analisadas individualmente(41). Seu objetivo preservar a massa corporal ou minimizar sua perda e produzir um impacto positivo na economia de nitrognio(40). Embora com o enorme progresso e nfase nas vrias tcnicas de nutrio enteral, mesmo nos pacientes hipermetablicos, muitos deles, por impossibilidade parcial ou temporria de acesso e absoro 359

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enteral dos nutrientes, devem ser nutridos exclusivamente ou complementados por nutrio parenteral(42). A nutrio enteral iniciada dentro das primeiras setenta e duas (72) horas, em casos de traumatismo, associada com reduo na incidncia de complicaes spticas(40). Quanto fonte protica, apesar dos estudos experimentais demonstrarem, de forma inequvoca, os benefcios nutricionais do emprego das solues de aminocidos, enriquecidos com aminocidos de cadeia ramificada, os estudos clnicos prospectivos e randomizados no identificaram vantagens significativas em termos de reduo de morbimortalidade com o uso dessas solues. A orientao atual utilizar solues convencionais de aminocidos, na proporo de 2 a 3g/kg/dia(40). Quanto fonte calrica, a substituio de parte das calorias glicdicas por lipdios evita as complicaes resultantes do excesso de glicose, como aumento da produo de CO2 e de consumo de O2, ocasionando aumento do quociente respiratrio, aumento do gasto energtico basal, hiperglicemia, hiperosmolaridade e esteatose heptica. Tambm h evidncias de que a administrao parenteral, excessiva, de triglicrides de cadeia longa resulta em acmulo de lipdios no sistema reticuloendotelial, com conseqente depresso da funo imunolgica(40,42). Vide tpico Suporte nutricional no paciente crtico, na segunda parte deste simpsio.
14. NOVAS ABORDAGENS TERAPUTICAS NA SEPSE

Durante os estados hipermetablicos, existe um consumo acelerado de glutamina pelo intestino, quando aumentada a liberao de cortisol, acelerando a protelise e a sada de glutamina do msculo esqueltico e aumentando sua captao pelo intestino, promovendo a recuperao do trofismo intestinal e diminuindo a probabilidade de translocao bacteriana. Se o estado hipermetablico for prolongado, o paciente sptico apresentar deficincia de glutamina(40). Foi demonstrado que a suplementao parenteral ou enteral de glutamina promove a preservao da massa intestinal e proteo do intestino na enterocolite e a sua suplementao melhora a imunidade intestinal. Ainda so necessrios outros estudos para determinar a aplicabilidade clnica deste aminocido em pacientes graves, tanto por via enteral, como parenteral(40). B) Dieta com cidos graxos mega-3 H dois cidos graxos essenciais (no sintetizados pelo organismo) que so o cido linolico (mega-6) e o cido alfalinolico (mega-3). O cido linolico est mais presente em carnes e produtos animais, derivados do leite, alm do leo de milho, girassol, soja e aafro, sendo precursor do cido araquidnico, cuja metabolizao em cascata origina a srie 2 de prostanides (prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanes) e leucotrienos, sendo todos eles produtos indutores de reao inflamatria e imunossupresso(40). O cido alfalinolico est presente em quantidades limitadas no reino vegetal (semente de uva, nozes, germe de trigo e soja) e tambm nos leos de peixe, moluscos e mariscos. substituio do cido linolico (mega-6) pelo cido alfalinolico (mega-3), so produzidos prostanides trienicos, leucotrienos pentaenicos e tromboxane-3, cujas atividades diferem das produzidas pelo cido linolico, j que h reduo da sntese de prostaglandinas, diminuindo a reao inflamatria. Na ausncia de cidos graxos mega-3, os eicosanides podem determinar efeitos exagerados nas respostas agudas ao estresse, causando imunossupresso, agregao plaquetria ou inflamao excessiva. Os megas-3 agem como precursores de antagonistas, com capacidade de confrontar a ao exagerada dos derivados do cido araquidnico(40). 14.2. Imunoterapia Com base na fisiopatologia do choque sptico,

14.1. Manipulaes dietticas Levam em conta a utilizao de nutrientes especficos, tanto por via enteral, como parenteral, agindo como possveis estimuladores do trofismo intestinal (glutamina), minimizando o risco de ocorrer translocao bacteriana, e/ou como imunomoduladores (cidos graxos mega-3), interferindo na maior ou menor produo de elementos qumicos, melhorando o desempenho do sistema imunolgico(40,42). A) Dieta com glutamina A glutamina o aminocido mais abundante do espao intracelular, estando reduzida, nos estados hipermetablicos, no msculo esqueltico e no sangue. Os entercitos e coloncitos utilizam o seu esqueleto carbnico como fonte de energia, excretando amnia pela veia porta para a sntese de uria(40). 360

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uma abordagem direta sobre a endotoxina ou sobre os mediadores da sepse e os efeitos do xido ntrico parecem consensuais. A questo bsica como bloquear ou interromper estas aes. Embora o uso de corticides tenha reduzido a mortalidade em modelos animais de choque sptico, os estudos clnicos tm demonstrado, convincentemente, que os corticides no melhoram a sobrevida em humanos(41,43,44). Embora haja uma evidncia sugestiva da eficcia nos estudos animais, os estudos clnicos tm se mostrados insuficientes no impacto sobre o tratamento da sepse(44,45). A) Anticorpos monoclonais e policlonais antiendotoxina Os estudos clnicos que utilizaram estes anticorpos, em pacientes com sepse, mostraram uma reduo da mortalidade e da incidncia de insuficincias orgnicas em alguns subgrupos de pacientes, evidenciando que a endotoxina importante na patognese do choque e no desenvolvimento de insuficincia orgnica(44,46). Entretanto, os pacientes nos quais a terapia foi efetiva, no podem ser identificados precocemente no curso da infeco, quando a terapia deve ser iniciada, alm do fato de que outras caractersticas dos pacientes beneficiados pelo tratamento variaram nos diferentes estudos(43,45,46).

B) Anticorpos anticitocinas A vantagem terica do uso desses anticorpos a de ser eficaz, tanto em casos de sepse por microorganismos Gram-negativos, quanto Gram-positivos(43,47). J foram realizados estudos clnicos com anticorpos monoclonais do fator de necrose tumoral, alm de antagonistas do receptor de interleucina-1 e receptores solveis (inativos) do fator de necrose tumoral, mostrando os mesmos resultados decepcionantes(44,46). preciso muita cautela no uso dos inibidores de mediadores do choque sptico, pois os mecanismos patogenticos so muito complexos e interdependentes, sendo que, muitos deles representam uma resposta compensatria do organismo ao quadro sptico, tendo efeitos benficos(46).
CONCLUSO

Embora tenham ocorrido grandes avanos no suporte avanado de vida, permitindo uma maior sobrevida, um melhor cuidado para os pacientes com sepse, que requerem uma melhor compreenso dos complexos mecanismos fisiopatolgicos, para ocorrer uma reduo na morbimortalidade desta sndrome. A interrupo da seqncia, na patognese, em mltiplos pontos, a melhor chance na reduo da alta mortalidade atual desta importante entidade clnica.

GA PEREIRA JUNIOR et al. Pathogenetic mechanisms of sepsis and their therapeutics implications. Medicina, Ribeiro Preto, 31: 349-362, july/sept. 1998.

ABSTRACT: This article presents a recent and objetive review of the pathogenetic mechanisms involved in sepsis, particularly the endothelial and mediators (citokines) role. It presents definitions for systemic inflammatory response syndrome and sepsis with its continuum of clinical and pathophysiologic severity. The organics dysfunctions were showed with its clinical, laboratorial and hemodynamics manifestations. The basic principles of management were discussed as well as new therapeutic approaches. UNITERMS: Sepsis Syndrome. Sepsis. Shock, Septic.

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