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HIPERBILIRRUBINEMIA DIRETA

Giane Mª Cézar / Paulo R. Margotto/ Carlos Alberto Tayar Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, editado por Paulo R Margotto, 2a Edição, 2004 INTRODUÇÃO É a redução ou ausência do fluxo biliar canalicular resultante da redução da síntese dos ácidos graxos ou bloqueio da excreção dos componentes biliares, com elevação do seu nível sérico, mais comumente avaliada pelo aumento da bilirrubina direta. Este tipo de icterícia é sempre patológico, resultado de agressão infecciosa, metabólica, tóxica, genética, defeito anatômico ou de causa não definida. Manifesta-se precocemente no período neonatal ou no lactente até 3 meses. Sessenta a 70% dos casos devem-se à hepatite neonatal (causa intra-hepática) e a atresia de vias biliares extrahepáticas. No RN prematuro, entre 20 e 35% dos casos devem-se a colestase secundária a sepses, nutrição parenteral total, acidose e medicamentos. A asfixia tem sido implicada também como fator causal transitório de colestase. A incidência global da síndrome colestática neonatal está em torno de 1/10000 nascidos vivos. Clinicamente traduz-se por icterícia, hepatomegalia e descoloração das fezes, com hipocolia ou acolia fecal. Do ponto de vista laboratorial, a colestase corresponde ao nível de bilirrubina conjugada no sangue acima de 1,5 a 2mg/dl ou superior a 15 a 20% do valor da bilirrubina total, além do aumento dos níveis séricos de Gama-GlutamilTranspeptidase e ácidos biliares. FISIOPATOLOGIA DA COLESTASE NEONATAL: I) (A) Fase Hepatocelular: A injúria ao hepatócito levará a deficiente excreção da Bilirrubina com incidência clínica e laboratorial de Icterícia. Se a injúria for maior, poderemos encontrar alteração da função do hepatócito. (B) Fase Ductal: Distúrbios mecânicos com alteração do fluxo biliar e, consequentemente, dilatação e proliferação das porções proximais do sistema biliar intra-hepático, levando a cirrose. II) Disfunção Microfilamentar: Responsável pelo tônus, que afetado criará chances de ectasia biliar (Colestase). III) Propensão Colestática Neonatal: Há evidências de distúrbios na excreção dos conjugados de ácido cólico no RN, principalmente no pré-termo, em virtude da imaturidade hepática. As agressões de natureza infecciosa, tóxica, ou metabólica, costumam se acompanhar de colestase. ETIOLOGIA DA COLESTASE NEONATAL CAUSAS INTRA-HEPÁTICAS: 1 - Hepatite Primária: - Idiopática: é a causa mais comum.

-Síndrome da Bile espessa. -Porfiria Eritropoética Congênita. . . -Doença de depósito de Glicogênio (Tipo IV).-Viral (AgHBs. Rubéola.Distúrbios Metabólicos e Heredofamiliares: -Deficiência de Alfa-1-antitripsina. -Tuberculose. -Listéria. na atresia biliar extra-hepática pode ocorrer. Coxsackievirose.Wolman. Herpes. Citomegalia. -Galactosemia. porém. -Cisto do Colédoco. -Doença de depósito de Lipídio: -Nieman-Pick . -Tirosinemia. -Alimentação parenteral. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Na hepatite Neonatal o padrão clínico é relativamente característico com início da icterícia na 2a a 3a semana de vida. -Toxoplasmose.Hepatite Tóxica: -Doenças infecciosas sistêmicas.Gaucher. 2 . O lactente com atresia biliar. Varicela). inicialmente apresenta valores mais baixos seguindo-se com aumento gradual da bilirrubina direta. fezes inicialmente coradas que se tornam acólicas após várias semanas. -Tumores do Fígado e trato biliar. -Colestase Idiopática Familiar (Doença dos Byler) -Síndrome de Alagille (Displasia artério-hepática DISTÚRBIOS NA FASE DUCTAL DA EXCREÇÃO DA BILIRRUBINA: -Atresia Biliar extra-hepática. -Atresia Biliar intra-hepática. 4 . -Medicamentos. -Síndrome cérebrohepatorenal (Síndrome de Zellweger) -Doença Fibrocística. 3 . -Frutosemia.Distúrbios Hematológicos: -Doença Hemolítica (forma severa). Estes pacientes podem apresentar bilirrubina direta acima de 10 mg%. Este quadro sugere doença adquirida com obstrução parcial. com declínio irregular com o tempo. com a bilirrubina direta aumentada. Fatores relacionados com a resistência do hospedeiro influenciam a evolução para recuperação ou cronicidade: Cirrose pós-necrótica e morte por cirrose hepática. -Sífilis.

Diagnóstico: Níveis elevados de Tirosina e Metionina. A icterícia pode ser devida ao íleo meconial (50%) e peritonite meconial. com Nutrição Parenteral Total (NPT) de duração acima de duas semanas e com infecção grave. F.A diferenciação da hepatite neonatal e atresia de vias biliares pode ser difícil nos estágios precoces. hipoglicemia podendo levar a retardo mental. Intolerância Hereditária à Frutose Sintomas antes de 1 ano de idade: anorexia. Diminuição da atividade da enzima. durante as primeiras 12 semanas. E. seguida de cromatografia urinária (galactose). Diagnóstico: Pesquisa de substâncias redutoras na urina. defeito tubular renal. náuseas. levando à estase biliar intra-hepática. acompanhada de hepatoesplenomegalia. CAUSAS METABÓLICAS A. O diagnóstico é feito pela dosagem da alfa-1 antitripsina e da eletroforese de proteínas que mostra diminuição ou ausência da alfa-1 globulina. A icterícia prolongada é devida principalmente à obstrução dos ductos biliares extra-hepáticos pela bile espessa. sinais de hipodesenvolvimento. anorexia e vômitos. Vários fatores contribuem para a . Alimentação Parenteral A nutrição parenteral associada a colestase é freqüente nos lactentes menores de 6 meses. Fibrose Cística Doença autossômica recessiva. Tirosinemia Hereditária Sintomas: vômitos. Doença de Niemann -Pick Acompanham-se de sinais neurológicos variáveis. aumento do volume abdominal e retardo do desenvolvimento. Tratamento: Retirada da frutose da dieta. desnutrição e retardo mental. Deficiência de Alfa-1 Antitripsina : Doença autossômica dominante. diarréia. perda de peso. C. hipoglicemia e retardo mental. Diagnóstico: Pesquisa de substâncias redutoras na urina. raquitismo. Há aumento progressivo dos níveis de Bilirrubina Direta (mais precoce) e TGO (mais tardio). 1. catarata. B. D.Pacientes homozigotos evoluem para cirrose hepática antes da idade adulta. fígado e baço. Galactosemia Deficiência da enzima G-1-fosfato-uridil-transferase. aminoacidúria e tirosinúria. G. A não exclusão da galactose na dieta levará à hipertensão portal. ou aumento dos níveis de Galactose-1-fosfato nos eritrócitos. Diagnóstico: Faz-se pelo achado de células espumosas características na medula óssea ou material de biópsia: gânglio. Diagnóstico: Dosagem de eletrólitos no suor. Icterícia que se instala na 1a semana de vida. vômitos. diarréia. prova de sobrecarga à frutose.

durante as primeiras 6 a 8 semanas. portanto. levando a colestase. Acolia fecal mais freqüente na ABEH. a hipóxia. b) c) Atresia intra-hepática DIAGNÓSTICO A) Clínico: Alguns dados clínicos são importantes para diferenciar Hepatite Neonatal (HN) com colestase intra-hepática de uma Atresia Biliar Extra-hepática (ABEH). o uso de drogas hepatotóxicas e. 3. mais precoce e persistente. Inicialmente ocorre aumento da Bilirrubina Indireta e nas subsequentes semanas. São fatores de mau prognóstico o caráter familiar. insuficiência hepática e óbito. em geral até três anos de idade. O fator mais importante é a não utilização do aparelho gastrintestinal para a alimentação enteral e. poderá ocorrer hipertensão portal. aumento da Bilirrubina Direta. o tratamento das infecções e o limite do aporte proteico a 3 gramas/Kg/dia previnem o aparecimento da colestase. A passagem de bactérias viáveis e suas toxinas pela circulação sistêmica e portal (principalmente a infecção pela Escherichia coli) levam ao comprometimento hepático. deve ser iniciada a alimentação enteral mínima.O tratamento baseia-se no acompanhamento clínico e laboratorial do paciente. A infecção é um fator significantemente importante no aparecimento da colestase. a própria toxicidade dos nutrientes (aminoácidos. Hepatoesplenomegalia mais encontrada na HN Hepatite pode cursar com sinais neurológicos e baixo peso Esplenomegalia precoce pode indicar HN . o jejum prolongado. fezes acólicas e. a acolia fecal. Representa 30 a 50% dos casos de icterícia obstrutiva no período neonatal. Assim. representando a etiologia mais comum. hepatomegalia persistente. SEPTICEMIA A sepse é a principal causa de icterícia colestática no período neonatal e guarda estreita relação com a sua grávida A infecção bacteriana induz à hemólise e a colestase funcional. O peso de nascimento é normal. Manifestação clínica: Hepatomegalia + aumento da Bilirrubina Direta (geralmente abaixo de 10 mg%). desde que não haja contra-indicação. HEPATITE IDIOPÁTICA Colestase de causa desconhecida. a icterícia prolongada. depois aumenta progressivamente.colestase: a imaturidade hepática. A função hepática retorna ao normal 1 a 4 meses após a suspensão da NPT e menos de 10% dos casos evoluem para cirrose hepática. Há aumento da consistência do fígado e. ATRESIA BILIAR. 4. esplenomegalia. 2. a instituição precoce da nutrição enteral. Incidência de 1/140000 a) Atresia extra-hepática: Obstrução dos ductos biliares de caráter progressivo. lipídeos e metais). varizes esofagianas e ascite. como:      Icterícia mais precoce na ABEH.

ocorre diminuição da Alfa-1-Globulina. Níveis acima de 15 mg% por 2 a 3 meses. níveis acima de 800 sugerem hepatite. .Reconhecer proteinúria e os açúcares redutores. Os níveis anormais de transaminases no período neonatal são discutidos: acima de 80 para alguns autores e 3 a 4 vezes superiores aos níveis considerados normais para crianças mais velhas. 3. .Crânio e ossos longos.Presença persistente de urobilinogênio na urina pode indicar tratamento cirúrgico. 6. O achado histopatológico de proliferação ductal portal e periportal. Testes para Doenças Infecciosas: . .Bilirrubinas: O aumento progressivo fala a favor da atresia. líquor). fezes.Cultura para doenças infecciosas bacterianas (sangue urina. determinando confiabilidade acima de 95%. Na deficiência de Alfa-1-Antitripsina. .Consulte o capítulo de Infeccões Específicas. Nas hepatopatias crônicas há diminuição da albumina e aumento da Gamaglobulina. lâmina de sangue e contagem de reticulócitos. Eletrólitos no Suor: Considerar sódio anormal maior que 60 mEq/l 7 Triagem para erros inatos do metabolismo.Importante para o diagnóstico diferencial das icterícias colestáticas. 2. trombo biliar em área portal e fibrose portal são muito sugestivos de atresia de vias biliares extra-hepáticas. Visualização da Árvore Biliar: -Ultra-sonografia – exame imprescindível. -Contagem de Plaquetas -Coagulograma . colestase em ductus neoformados.Abdome: Imagem arredondada no hipocôndrio direito (Cisto de Colédoco). . . Raio X : . Testes de Função Hepática: .Presença de aminoacidúria indica Tirosinemia. . 4. -Cintilografia Hepatobiliar .Transaminases: Sem valor no período neonatal no diagnóstico diferencial das icterícias colestáticas.Proteinograma: Albumina e Gamaglobulina na maioria das vezes são normais. enquanto que a diminuição fala a favor da hepatopatia não cirúrgica. . além da colestase. Hepatomegalia com consistência aumentada B) Laboratorial: 1. Testes Hematológicos: . Biópsia Hepática: .Urinálise e cultura de urina 5.Indicada no paciente com persistente aumento de Bilirrubina Direta.Hemograma. pensar em componente hemolítico associado. A literatura refere índices de 10% de falsopositivo/negativos. devendo ser realizada após os exames anteriormente citados principalmente nas crianças com menos de 10 semanas de idade que são as que mais se beneficiam da decisão entre intervenção cirúrgica e manuseio conservados. calcificações hepáticas (toxoplasmose congênita). Testes Urinários: . 8. .Coombs direto. no qual a identificação do “cordão triangular” mostra boa sensibilidade (85%) e especificidade de 100%.

Ácido ursodeoxicólico (ácido biliar hidrofílico que substitui os ácidos biliares endógenos. Não funciona na atresia. lipídios e glicose.Sífilis.(vide Capítulo Erros Inatos do Metabolismo): nos casos de galactosemia.Tratamento específico.Uso de 3 a 5 mg/Kg/dia. .3%. O índice de diagnóstico correto é de 100% -Colangiografia operatória: é efetuada quando os demais procedimentos não permitiram a realização de um diagnóstico definitivo -Gama-Glutamil-Transpeptidase – Resultados variáveis . A) em doses 2 a 4 vezes maiores que o habitual. Evitar jejum prolongado. * Monitorizar o tempo de protrombina Cálcio: 400 mg/Kg/dia Fenobarbital . -Tóxica – Na colestase relacionada a NPT. na fibrose cística. 9.5%. Toxoplasmose e Herpes (vide Capítulo específico). ou seja. dieta isenta de sacarose e frutose. Hepatite Neonatal: -Infecciosa . está indicada a execução de procedimentos que possam demonstrar a permeabilidade biliar. por ressonância magnética: importante no diagnóstico diferencial da atresia de vias biliares extra-hepáticas e hepatite neonatal nos países desenvolvidos e deverá ser incorporada como procedimento de rotina nos casos de colestase neonatal. valor preditivo positivo de 92. -Doença Metabólica . valor preditivo negativo de 98. enzimas pancreáticas. 1. Tubagem duodenal: pouco utilizado. a negatividade para a bile sugere processo obstrutivo (sensibilidade de 97. -Atresia de Vias Biliares Intra-hepáticas – Não há tratamento específico. Aumenta o fluxo biliar. Na ausência de um diagnóstico etiológico próximo aos 2 meses.7%. O seu uso na colestase por nutrição parenteral parece ser seguro e leva a uma precoce diminuição . especificidade de 93. Alimentação: 1) Uso de triglicerídeos de cadeia média: 1 ml/kg/dose 2x/d.3%) TRATAMENTO As diferentes etapas diagnósticas de investigação não devem ultrapassar do 45o ao 50o dia de vida. retirar lactose e galactose. o ácido ursodeoxicólico é o principal ácido biliar do urso: o urso quando hiberna não se alimenta por vários meses e não desenvolve colestase hepática e nem cálculo biliar devido a este ácido. D. -Transinfecciosa . não há disponibilidade para o seu uso endovenoso). na frutosemia.Uso de vitaminas lipossolúveis (K. diminuir as quantidades de proteínas. a excreção. o uso do ácido ursodeoxicólico com a alimentação faz com que ele seja bem absorvido e que se torna no paciente o principal ácido biliar e é mais colerético e estimula o fluxo biliar. E.-Colangiografia.

25 gotas . D2 .2 gotas 2x/dia EphynalR (Vit. considerando-se que 80% dos lactentes beneficiam-se com a restauração do fluxo biliar pela enterostomia se operados antes de 8 semanas de idade. Atresia Biliar: Atresia de vias biliares extra-hepática: necessita de diagnóstico etiológico precoce.50000u/10000 VO Vit.dos níveis de bilirrubina com duas semanas de terapia.1 cápsula: 400 mg .5-1mg/kg-15/15 dias (dias alternados) Ad-tilR . Dose: 15 a 30 mg/kg/dia VO por 1 mês (Apresentação: UrsacolR em comprimidos de 50mg e 150mg) 2. Vitaminas Lipossolúveis: Via Oral Vitamina K* Vitamina A 10000 UI/kg/d Vitamina D 5000 UI/kg/d Vitamina E 200 mg 3x/semana Via IM 0. E) .

Vitamina A Cegueira noturna Pele seca Osteomalácia Fratura Desmineralização Degeneração Neuromuscular Atrofia Testicular .Consequências Clínicas da colestase neonatal: COLESTASE PROLONGADA Retenção sanguínea Sais biliares Bilirrubina Prurido Icterícia Diminuição dos sais biliares do intestino Emulsificação deficiente das gorduras Colesterol Xantomatose Esteatorréia Diarréia Desnutrição Pigmentação cutânea Hipoproteinemia Baqueteamento Digital Absorção insuficiente: .Vitamina K Hipoprotrombinemia .Vitamina E .Vitamina D .

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