A Malignus Daganatok Biológiai, Biokémiai Okai

Forrs: http://www.doksi.
hu
BRES JZSEF
A malignus daganatok biolgiai, biokmiai okai
Forrs: http://www.doksi.hu
BRES JZSEF
A malignus daganatok biolgiai, biokmiai okai
BRES RT. BUDAPEST 2000
Tartalom
Elsz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A rkkeletkezs biolgiai, biokmiai okainak sszegezse . . . . . . . . . . Elzmnyek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A rkos halandsg nvekedsnek okai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Megjegyzsek a rkkeletkezs nhny elmletrl . . . . . . . . . . . . . . . . . . A szablyozott s a fktelen sejtszaporods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A malignus daganat fogalma al sorolhat rkcsoportok . . . . . . . . . . . . . Sajt megfigyelsek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makroelemek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A vizelet kalciumtartalmnak vizsglata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A daganat kalciumtartalmnak vizsglata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A daganat kliumtartalmnak vizsglata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A rkkelt gensek foszforvegyletek irnti ignye . . . . . . . . . . . . . . . A rkkelt gensek amino-nitrogn irnti ignye . . . . . . . . . . . . . . . . . Nhny kulcsfontossg nyomelem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A vrszrum rztartalmnak vizsglata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A vrszrum cinktartalmnak vizsglata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A molibdntartalom vizsglata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A termtalaj evolcija, denudcija s kvetkezmnyei . . . . . . . . . . . . . A rkkelt gensek tenysztsre alkalmas szervetlen s szerves alaptpoldat ellltsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . A mestersges tptalaj jelentsge a rkkelt gensek keletkezsnek feldertsben s ontogenezisnek vizsglatban . . . . . . . . . . . . . . . . . svnyi anyagok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makroelemek (Ca, K, P) szerepe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Szerves anyagok a tpoldatban . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A B-kromatinok szaportsra alkalmas aminosavak . . . . . . . . . . . . . . . . A rkos szvetekbl testi s rksejtektl mentes kivonat ksztse . . . A rkos szvet kivonatnak karcinogn hatsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . tpasszlt inokulumok injicilsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9 15 20 23 26 30 31 32 32 32 35 35 35 35 36 36 39 42 43 44 44 46 46 47 49 51 51 52
A malignus folyamatok biolgiai, biokmiai informciit hordoz genetikai egysg felismerse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vrusok-e a noxk, illetve a B-kromatinok? lettelen anyag lv szervezdse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primer s szekunder B-kromatinok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Androgn s ginogn rszecskk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A rkkelt gens fejldsnek tovbbi llomsai. Diploid anyasejt: rksejt. Sejtszls s tumorszimptma . . . . . . . . . . . Micliumszer fonalas tmlk keletkezse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kitarttelepek megjelense . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DNS vagy RNS a B-kromatin rkt anyaga? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A rkkelt gensek hasonlsga a nvnyi krokoz gensekhez . . . A rk kialakulsban szerepet jtsz vegyletek . . . . . . . . . . . . . . . . . A mitokondrium szerepe a rk keletkezsben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A glkzlebonts normlis folyamata s a rkos folyamatnak kedvez deformcii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A B-kromatin a rkos invzi inicitora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Az elsrend aminok reakcija a metilglioxllal. Szerepk a rkos folyamatban. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A tejsavkeletkezs biokmija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A gazdaszervezet vdekezse a metilglioxllal s a rk kialakulsval szemben. A metilglioxl tejsavv alaktsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A krokoz gensek energiaforrsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A B-kromatin, a metilglioxl s a metilamin egyttes, rkot indukl szerepnek vizsglata llati szveteken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ktszer tpasszlt inokulumokkal excindlt llati szveteken vgzett vizsglatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A here- s emlrk B-kromatinjai sertsmellkhere-szveten metilglioxl s metilamin kombincival . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Az emlrk B-kromatinjai sertshereszveten metilglioxl s metilamin kombincival . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Az eml-, a td-, a gyomor- s a vgblrk B-kromatinjai marhatds sertsmjszveten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Az emlrk B-kromatinjai DL-szerinnel, DL-foszfoszerinnel s O-foszfokolaminnal kiegsztett tpkzegben . . . . . . . . . . . . . . . . . . A td- s vgblrk B-kromatinjnak injicilsa Schawel-csirkkbe . . . . Az eml-, a td-, a gyomor- s a vgblrk B-kromatinjainak kombincija citosztatikumokkal . . . . . . . . . . . . . . . A panaszmentes emberek szrumbl izollt B-kromatinok marhamj-, -td- s -emlszveten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
53 53 57 58 58 59 60 62 64 65 67 69 72 75 77 78 81 82 84 84 85 87 90 91 92 95
Az eml-, a td-, a gyomor- s a vgblrk B-kromatinjainak kezelse Bres Csepp Plusszal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Az eml-, a td-, a gyomor- s a vgblrk B-kromatinjainak kezelse Bres Csepp Plusszal sertsmj-, -td- s -veseszveten . . . . . . . . . . . 98 A leukmis (ALL, CLL, CGL s CML) betegek vizeletbl izollt B-kromatinok sertstdszveten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 A 3,4-benzpirn hatsa a td-, az eml- s a szinovilis szarkma B-kromatinjaira . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Klnfle humn daganatbl izollt B-kromatinok fejldsmenetnek vizsglata szvetben s mestersges tpoldatban . . . . . . . . . . . . . . 102 Emlrk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 Vgblrk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Veserk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 Gyomorrk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 Tdrk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 Hererk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Prosztatark . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 Malignus limfoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Hodgkin-kr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 Mjrk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 Petefszekrk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Ggerk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Szigmablrk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Fltmirigyrk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Nyelvrk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Vastagblrk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Pankreszrk. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Melanoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Szinovilis szarkma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 Leukmik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 brk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Irodalom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 Ksznetnyilvnts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
Elsz
Valsznleg kevesen vannak ma Magyarorszgon, akik ne ismernk Bres Jzsef nevt. az desapm. Alakja legendv ntt, mert kivteles elhivatottsg lakozik benne. A sajt maga ltal kijellt trl a gyalzkod meg nem rtettsg, a brokrcia ellehetetlenlt tveszti, az eltletek tjrhatatlan szvevnye sem trthettk el soha. Azt mondta egyszer: nknt vllalt feladatom nem az volt, hogy az orvostudomny mai llspontjt igazoljam, hanem arra kteleztem el magam, hogy kvessem az let logikja diktlta s eredmnyekkel kecsegtet utat. Hogy igaza volt-e? lete r a vlasz. Ebben a knyvben a rosszindulat daganatok kutatsa tern elrt, legjelentsebbnek tartott eredmnyeit foglalja ssze. Neknk, utdainak ktelessgnk ezeket az ismereteket kzkinccs tenni. Az elszban letnek rvid sszefoglalsra vllalkoztam, mert gy hiszem, ez elsegtheti e klnleges s nagyszer ember gondolkozsmdjnak megrtst. desapm 1920. februr 7-n szletett a Szabolcs-Szatmr-Bereg megyei Zhonyban. Apja, Bres Kroly, kisiparos csaldbl szrmazott, cipszmester volt. Br legjobb tudsa szerint igyekezett gondoskodni csaldjrl, mgis nehz krlmnyek kztt ltek. Szerette a termszetet. Atym mg ma is csodlattal gondol vissza apjra, aki egyszer mesteremberknt is jl ismerte a mezk nvnyeit, a vizek llatait. Az anyafld szeretett, a nvnyek irnti rdekldst is plntlta bel. Anyja, Kutasy Anna fldmvesek leszrmazottja a hztartst vezette. rzelmileg mindig nagyon ktdtt hozz. A tisztessget, a humanizmust, amelyek apm jellemnek pillrei, tle tanulta. A nyolc gyermek kzl desapm volt a legidsebb. Kt testvre korn meghalt, hrman a szli hznl maradtak, hrman pedig elkerltek otthonrl. A testvri sszetarts mgis megmaradt kzttk. Atym kivl kpessgei s szorgalma rvn emelkedett ki a csaldbl. A szlk bszkn nztek fel fiukra, ltva, hogy tanulmnyaiban, majd plyjn is szpen halad, pedig klns figyelemmel vette krl gondoskodsra szorul szleit s testvreit. Akrmit terhelt is r az let, hetente rendszeresen hazajrt Zhonyba segteni nekik. desanymmal, Papp Katalin tantnvel, Zhonyban ismerkedett meg, s 1947-ben hzassgot ktttek. Kt gyermekk szletett: nvrem, Katalin
9
1948-ban s n, Jzsef 1952-ben. Nevelsnk elssorban desanynkra hrult. Atymat kutatmunkja nagyon lekttte, sokszor ks estig dolgozott, mg a szabadnapokon is, gy a csaldra kevesebb ideje jutott. Ebbl fakad hinyrzetnket desanynk igyekezett cskkenteni. mlyen hitt atynkban, ezrt sztnzte tanulsra, biztostotta a feltteleket s rmmel figyelte elrehaladst. A tbb mint kt vtizedig tart klvrijban, a nehz idkben is csendesen a httrben maradva figyelmes, tmogat trsa volt. Fldi tjt 2000 mrciusban bekvetkezett halla zrta le. Mi, gyermekek, szleink nyomdokn indultunk el a plynkon: nvrem vn lett, n pedig vegyszi diplomt szereztem. Utdainkkal is bszklkedhetnk: Makay Istvn (1978) s Blint (1980), valamint Bres Melinda (1981), Marcell (1987) s Merse (1996). Bres Jzsef 1954 ta folyamatosan Kisvrdn l s dolgozik. A szlfld szeretete oly mlyen gykerezik benne, hogy soha semmilyen csbts vagy a haza elhagysra mr-mr knyszert ajnlat sem foganhatott meg benne. Konokul ragaszkodik szkebb ptrijhoz: itthon Magyarorszgon s otthon Szabolcsban van igazi otthona. 19361938 kztt, gyri munksknt kereste kenyert a zhonyi frsztelepen. rdekldse a termszet, a nvnyek irnt azonban mr elhivatottsg volt. Ezrt tanult kertszetet 19381940 kztt a DunaTiszakzi Mezgazdasgi Kamara Kertmunkskpz Iskoljban, Kecskemten. 1941-ben bevonult katonnak, a 25. Hegyivadsz Zszlalj rksz szakaszba kerlt. Elljri kedveltk s hamar felismertk a fiatal katonban rejl kivl kpessgeket, ezrt iskolba kldtk. Szolglati ideje alatt, 1942-ben kezdte meg kzpiskolai levelez tanulmnyait a kassai II. Rkczi Ferenc Premontrei Gimnziumban. A hbor azonban kzbeszlt, tanulmnyai 1943-ban flbeszakadtak, frontszolglatra kerlt a Krptokon tli terletekre. letben maradsa sokszor csupn a vakvletlenen, a kiszmthatatlan szerencsn mlott. A frontszolglatbl s a hadifogsgbl, slyosan sebeslve, 1945 jniusban trt haza. Bal vlla s karja lebnult, munkavllalsra alkalmatlan volt. 19451947 kztt hadigondozott, jvedelmket kertszeti munkval igyekszik kiegszteni. Tanulmnyait a hbor utn a nyregyhzi Kossuth Lajos Evanglikus Gimnziumban fejezte be, 1948-ban rettsgizett. 19481950 kztt szvetkezeti gyvezet Zhonyban, majd 1950-tl 1953-ig ptipari munks volt Nyrmadn. Aki a hbor poklt megjrta s az embertelensg kzepette is igaz ember tudott maradni, annak a szemlyi kultusz vei sem torzthattk el humanista jellemt. Az emberek jogairt, az igazsgossgrt val killsa miatt a kontraszelekcival kikerl vezetkkel tbbszr tkzsre knyszerlt, nyltsga s egyenessge rvn azonban mindig sikerlt talpon maradnia. 19541963 kztt laboratriumvezetknt dolgozott az llami Mezgazdasgi Gplloms kisvrdai laboratriumban. Feladata volt a kisvrdai jrs mezgazdasgi termelsnek segtse korszerbb mdszerek bevezetsvel. Ennek elrshez talajtani vizsglatokba s kutatsokba kezdett.
10
Egyetemi tanulmnyokat 19611965 kztt, mr meglett emberknt folytatott a Gdlli Agrrtudomnyi Egyetem Mezgazdasgtudomnyi Karn. Agrrmrnki diplomjt 1965-ben kapta meg. 19641989 kztt a Nyrsgi Mezgazdasgi Ksrleti Intzet tudomnyos munkatrsa, az intzet Tudomnyos Tancsnak tagja. Az intzetbe val belpsvel veszi kezdett a burgonyaleromls okainak feldertsre irnyul kutatmunkja. Egyetemi doktori cmt 1968-ban szerezte summa cum laude minstssel ltalnos lettanbl s agro-biokmibl tett doktori szigorlatot. rtekezsnek cme: A jd agrokmiai s fiziolgiai jelentsge, klns tekintettel a burgonya leromlsra. Ksbb fokozatosan elmlyedt a nvnyekre, az llatokra s az emberre kedvez s kedveztlen kolgiai s biokmiai tnyezk feldertsnek s tisztzsnak folyamatban. Talajtani, nvnyi, llati s humn biokmiai, fiziolgiai s patolgiai kutatsi tmkban elrt eredmnyeit tbb mint negyven tudomnyos publikciban adta kzre, amelyeknek szerzje vagy trsszerzje. 19731976 kztt a Kisvrdai Jrsi Krhz laboratriumban is dolgozik, ahol hivatalos teendin tl nll vizsglatokat is folytat. Ezek a megfigyelsek biztostottk szmra a htteret az emberi daganatkeletkezs okainak feldertsre irnyul kutatsaihoz. Legfontosabb tudomnyos eredmnye a burgonya s a dohny vrusos fertzsnek tneteit s az ember rosszindulat daganatait okoz gensek felismerse. Dnt jelentsget tulajdont a nyomelemeknek mind a nvnyi rezisztencia fenntartsban, mind az ember immunrendszernek mkdsben. A rszben nyomelemhinynak tulajdontott kros jelensgek lekzdsre gyakorlati vlaszokat adott. 1972-re megalkot egy nyomelemeket komplex formban tartalmaz humngygyszati ksztmnyt, amelyet 1976-ban szabadalmaztat. Tallmnya a Bres Csepp elszr 1978-ban kerl kereskedelmi forgalomba. A kilencvenes vekben az orszg egyik legsikeresebb, legalkalmazottabb gygyszati termkv, 2000 janurjban pedig Magyarorszgon is gygyszerr vlt. A ksztmny nemzetkzi elismerst is hozott feltalljnak. 1982-re Bres Jzsef kifejlesztette az llatok tpllkkiegsztst szolgl, nyomelemtartalm, takarmnykiegszt Stibol termkcsaldot, valamint ltrehozott a nvnyek rezisztencijnak jelents nvelsre alkalmas nyomelem-ksztmnyeket. 19551972 kztt kivl eredmnnyel vgzett el talajtani, analitikai, talajgenetikai, trkpszerkesztsi, zemtani, krlettani, krnyezetvdelmi, kemizlsi s tpanyag-gazdlkodsi tanfolyamokat, illetve vett rszt tovbbkpzsekben. Kutati s publikcis tevkenysgn kvl gyakorlati bemutatkat, tanfolyamokat, tudomnyos s ismeretterjeszt eladsokat tart idehaza s klfldn. Tbb magyar s klfldi tallmnyi bejelents s megadott szabadalom birtokosa s feltallja. Kutatmunkjban soha nem a tudomnyos normatvknak val megfelels sztklte, a cmek, fokozatok gyjtse sem vezrelte. Tevkenysge
11
mindig emberkzpont volt, s az j megismerse sztklte. Gondolkodst, kutatmunkjt a sokoldalsg, az ismeretek szintzisre val trekvs jellemezte. Tudomnyos eredmnyei szmos uralkod dogma hitelt ingattk meg. 1975-ben kuruzsls vdjval bnvdi eljrst indtottak ellene, sokig sajtzrlatot rendeltek el a vele kapcsolatos hrekre vonatkozan. 1987-ig az eltletekkel, a brokrcival, az rdektelensggel kzdtt. letben fordulatot hozott Ksa Ferenc 1976-ban s 1986-ban rla s munkssgrl forgatott, Az utols sz jogn cm, ngyrs dokumentumfilmje, amelynek 1989. szeptemberi televzis vettse orszgos hrnevet szerzett szmra. 1989-ben a Bres Rszvnytrsasg egyik alaptja, igazgatsgnak tagja s tudomnyos munkatrsa. A Bres Rt. megalakulsval megteremtdtt szmra a konszolidlt munka lehetsge. 1993-tl a rszvnytrsasg elnke. Aktv tudomnyos, kzleti s trsadalmi tevkenysget folytat. Tagja a Tudomnyos Ismeretterjeszt Trsasgnak (1955), az Agrrtudomnyi Trsasgnak (1965), a Magyar Orvostudomnyi Egyesletek Szvetsgnek (1968), a Krptaljai Hungarolgiai Tudomnyos Trsasgnak (1995). 19581984 kztt a Szabolcs-Szatmr Megyei Tancs tagja. Tancstagknt sok gyakorlati feladat megoldsban kzremkdtt. A Vajdasgi Magyarok Demokratikus Kzssge tiszteletbeli (1990), a Magyar Szellemi Vdegylet elnksgi tagjv vlasztotta (1991). Elnke a Kisvrda Vrosrt Alaptvny, a Kodly Zoltn Alaptvny s a Bres Alaptvny a Teljes letrt kuratriumnak, mely utbbinak egyik alaptja is. Szmos hazai s nemzetkzi dj s kitntets birtokosa. Az igazi elismerst s sikert azonban az elesett, beteg emberek llapotnak javulsrl szl hrek, beszmolk jelentik. Ezek adjk tudomnyos eredmnyeinek visszaigazolst s rtelmt. 1997. augusztus 20-n, letnek 77. vn is tljutva kapta meg az els, magas llami kitntetst. Djai s kitntetsei: ktszeres Kivl Dolgoz (1956), TIT Aranykoszors Jelvny (1981), Kisvrda Vros Tancsnak Kisvrda Vrosrt emlklapja (1989), Szabolcs-Szatmr-Bereg megye Tancsnak Alkoti dja (1989), Inpex VI. killtson Excellence Award a Bres Csepp Pluszrt (1990), a Magyar Szellemi Vdegylettl A Magyarsg Rendletlen Szolglatrt kitntets (1992), a Plovdivi Nemzetkzi Vsron Aranyrem a Bres Csepp Pluszrt (1992), Szabolcs-Szatmr-Bereg megye Kzgylsnek Tudomnyrt dja (1993), a Magyar Termszetgygyszok Kamarjnak a Termszetgygyszatrt dja (1993), az Ukrn Egszsggyi Minisztrium Dszoklevele (1994), a Debreceni Agrrtudomnyi Egyetem, a Nyregyhzi Mezgazdasgi Kutat Kzpont s a Kisvrdai Teichmann Telep Teichmann Dja (1995), a Magyar Termszetgygyszok Unija Pro Natura et Vita dja (1995), Szabolcs-Szatmr-Bereg megye Kzgylsnek Emlklapja (1995), a Szabolcs-Szatmr-Bereg megyei Kzgyls elnknek Emlklapja (1995), a Gagarin rhajs Felkszt Kzpont vezetjnek Gagarin Diplomja (1995), a Csernobili Szvetsg s a Munkcsi Vrosi Tancs Kitntetse (1997), a Magyar Kztrsasg elnknek a Magyar Kztrsasgi rdemrend
12
Tisztikeresztje (1997), a Nemzeti Egszsgvdelmi Intzet Diplomja (1997), Zhony Vros nkormnyzatnak Dszpolgri Cme (1998), a Feltallk Els Olimpiai Jtknak Gniusz 98 dja (1998), a Kocsis Pl Mezgazdasgi Szakkzpiskola s Szakkpz Intzet Dszoklevele (1999), Szolnok Megyei Jog Vros Kzgylse Ezst Pelikn Dja (1999), az Orosz rhajzsi Szvetsg Elnksgnek Jurij Alekszejevics Gagarin rme (2000), Kisvrda Vros nkormnyzatnak Dszpolgri Cme (2000). Budapest, 2000. jnius 19.
IFJ. DR.
BRES JZSEF
13
A rkkeletkezs biolgiai, biokmiai okainak sszegezse
Az 1960-as vek msodik feltl a rkos s az egszsges szvetek, a vrszrum s a vizelet biokmiai vizsglatai lehetv tettk a Bres-tpoldat ellltst, amely alkalmasnak bizonyult a rkkelt gensek in vitro szaportsra. Mestersges tpoldatban val tenysztseink sorn kiderlt, hogy a rk gnjt hordoz biolgiai faktorok a rksejtekrl, a rkos telepekrl, illetve szvetekrl parnyi (150 m) mukoprotein pelyhekbe rejtett, nukleris szekvencit hordoz rszecskeknt vlnak le s jelennek meg elsdlegesen az l szvetekben s a tpoldatban. A pelyhek struktra nlkliek. Rajtuk nhny ra vagy nap mlva fziskontraszt-mikroszkpban 0,2 m-nl kisebb, elektronmikroszkpban 1050 nm mret stt pontok jelennek meg, amelyek a megfelel tpkzegben nvekednek, majd a pelyhecskkrl levlnak. Ezeket az nllv lett 0,2 m-nl kisebb rszecskket primer B-kromatinoknak nevezzk, amelyek kiss nvekednek mg, majd mozgs s felsznkrl fonlka legombolyodsa kzben kzvetlen nreprodukciba kezdenek. (A kromatin kifejezs nukleinsav-tartalmukra, a B jells a szerz nevnek kezdbetjre utal.) Ezeket az nreprodukcis ton keletkez rszecskket pedig szekunder B-kromatinoknak tekintjk. A szekunder B-kromatinokat tbb ezer (beteg s panaszmentes) ember szrumban felismertk. Az elektronmikroszkpos felvteleken jl lthat, hogy a szekunder B-kromatinokrl az intenzv szaporods idszakban prhuzamos (ketts) szlak fzdnek le, s rajtuk az anya-B-kromatintl tvolodva kacszsszeren, egyms utn 1015 nmenknt egyre kisebb B-kromatinok alakulnak ki. Fziskontraszt-mikroszkpban a szlak vastagabb rszei barna sznben lthatk, s a rajtuk felismerhet parnyi gbk a B-kromatin-kezdemnyek. Ilyenek ismerhetk fel pl. a mj-, az eml-, a vgbl-, a vastagbl-, a td-, a here- s a ggerknl. Msoknl viszont, mint pl. a malignus limfoma vagy a Hodgkin-kr, a megnylt B-kromatintest egyik vgrl egy, az anyarsszel egyez szerkezet, teht mr komplett rszecske vlik le, a citolgiban eddig ismeretlen mdon. Ezek mr differencilt struktrjak. A B-kromatinok a szmukra kedvez krlmnyek kztt mr a pelyhecskkrl val levls utn maguk kr membrnt kpezhetnek, s rksejtekk vagy rkos telepekk alakulhatnak s/vagy nreprodukciba kezdenek. A rk15
sejtek sejtszlse is szakadatlanul folytatdik. A B-kromatinok mretknl fogva a keringssel a gazdasejtekbe, a sejtmaghoz is eljuthatnak, s a gazdasejt osztdsa sorn a mag fellazult, feloldd anyagaibl, st a tpkzegbl is felpthetik sajt magukat, teht nem a gazdasejt osztdsnak irnytst veszik t. Nem tekinthetk vrusoknak, mivel mretben is tovbbfejldhetnek, differencildhatnak, transzplantldhatnak, s vgs soron a rksejtek mikroszkopikus mret, kisebb-nagyobb magjv fejldhetnek, valamint nyugv llapot vagy lnken mozg, membrnnal fedett vagy membrn nlkli, szabadon sz telepeket alkothatnak. A tipikus rksejtek nem osztdssal, hanem sejtszlssel szaporodnak, halmozdnak s gy okozzk a tumorszimptmt. A B-kromatinok, a rksejtek s a rkos telepek kitartsejteket, -telepeket is ltrehozhatnak a szmukra mr kedveztlenn alakul tpkzegben vagy ppen a lepusztul tumorszvetben. A kitarttelepekben mostoha viszonyok kztt vtizedeken t is tmentik gnjeiket. Fonalszer tmlket is kialakthatnak, amelyek betrhetnek az p szvetekbe, ahol a bennk szaporod rkkelt gensek sztterjednek. Nem vlogatnak a sejtek, szvetek kztt, ott vlnak patognekk, ahol szmukra kedvezek a felttelek. Tmadsukra a funkcijukban krosodott mitokondriumokon kvl kedvezek az immunrendszer vdelme all kies, elhal sejt- s szvetrszletek is. Felszaporodsuk telepes mdjhoz elbb kisebb-nagyobb mret, vkonyabb-vastagabb srga szn membrnokat (gyrket) alaktanak ki. A srga gyrk tmrje a szubmikroszkpos mrettl akr a 3050 m nagysgot is elrheti, rajtuk s bels terkben gyakran 0,11 m mret B-kromatinrszecskk nyzsg vagy mozdulatlan tmege is megfigyelhet. A gyrk kezdetben sejtmag s B-kromatin nlkliek is lehetnek. A B-kromatinok felsznt ozmofil mikrobolyhok fedik. Ezek mgtt elektronmikroszkppal lthat, hogy maggal, illetve nukleolusszal rendelkez, sejtes szerkezet rszecskk is vannak. A B-kromatinok egy rsze teht ketts membrnnal, szemcss struktrval s nukleolusszal is rendelkezik. A szomatikus sejtek plazmjban a B-kromatinok tmegesen szintetizldhatnak. Az ilyen sejtek membrnjn, sokszor a bels terben is, rksejteket produklhatnak. A rosszindulat dagantokat a tumoranyasejtek (rksejtek) sejtszlse, valamint a membrnnal fedett androgn s ginogn rkos telepek kialakulsa kpezi. A B-kromatinok gazdasejtek nlkli kzegben is napok, hetek, hnapok alatt kialaktjk in vitro (tpoldatban) a rksejtek magjt, illetve a rksejteket, rkos telepeket. Ehhez se vitaminokra, se az ember hormonjaira nincs szksgk. Viszont a rkos szvet nedve kedvezbb a szaporodsukra. A kor elrehaladtval s a beteg szervezet keringsben a B-kromatinok szma ltalban n, kzben cskkenhetnek, majd jra felszaporodhatnak. A B-kromatinok megnvekedett arnya mg nem jelent rkot, csak a kialakulsnak lehetsgt nveli. A B-kromatin szaporodsra a 7,2 s 9,2 pH rt16
kek kztti kmhats a legkedvezbb. Ms pH rtknl alig vagy egyltaln nem szaporodnak, de nem is pusztulnak el. Hat hnapon t 3%-os formaldehidben vagy 30 ven t kiszrtott rkos szvetben, steril krlmnyek, valamint 22 s +40 C kztti hmrskleten sem pusztultak el. Megfelel tpoldatban 13 ht alatt szaporodsnak indultak. A rkosods biolgiai faktorainak nukleinsav-termszete vlemnynk szerint eltr a gazdaszervezet DNS-nek tulajdonsgaitl. Ezrt a rksejt nukleinsavt CNS-nek lehet elnevezni (Cancer = rk). Valsznsthet, hogy az RNS a rksejtmag informcijnak hordozja s nem a DNS. A daganatos szvetbl izollt B-kromatinok foszforillt, illetve foszforillhat s knnyen hozzfrhet aminocsoportot (NH2) hordoz aminosavak (arginin, glicin, lizin, szerin, tirozin) s D-ribz, -glkz vagy -fruktz mellett kpesek nreprodukcira. A rksejtekk, rkos telepekk alakulsukat, a mg aktvabb s nagyobb szm B-kromatinok s srga gyrkpletek keletkezst a szervezetben is elfordul glicerinaldehid, foszfolipidek, imidazol, st a foszfokolamin jelenlte s az uracil is fokozta. A 3,4-benzpirn a srgs szn, vaskos fal, gyr alak telepkezdemnyek kialakulst B-kromatinok jelenltben igen nagy mrtkben felfokozta. A tpkzeg nehzfmmentessge, a neutrlis zsrok jelenlte, a CH3- s OH-csoportot knnyen lead sznhidrognek igen kedvez krlmnyt biztostanak a szaporodsukra. Igazoltnak ltjuk, hogy a B-kromatinok rendszerint csak a gazdasejt vagy -sejtek felborult rendjbl kvetkezen, alkalomszeren vlnak a kedvez helyen rkkeltkk. Ezt a tulajdonsgukat a veszedelmes metilglioxlt a felsznkn kt s szllt termszetknek kell elssorban tulajdontani. A B-kromatinok nemcsak a rk keletkezsnek biolgiai feltteleknt szerepelhetnek, hanem felptskhz a keringsben lv szerves anyagokat, valamint a kalciumot s a foszfort is lekthetik. Ennek kvetkeztben a csontok kalcium-, foszfor- s glicintartalmt is elvonjk, ami miatt csontritkuls keletkezhet. A B-kromatinoknak eddigi tapasztalataink szerint ngy szerepe van a rk keletkezsben. Az egyik szerepben hordozknt mkdnek, mivel robbansszeren veszik fel a krnyezetkben keletkez metilglioxlt s szlltjk valamely hozzfrhet aminocsoporthoz, s ezzel kezdett veszi az ember p sejtjein, szvetein a rkosods folyamata. A msik szerepkben a rkosods informcijt transzportljk messengerknt. Ennek kvetkeztben a rksejtek magjv fejldhetnek s biztostjk a rksejtekk, rkos telepekk val differencildst a metilglioxl s aminszrmazkok kzremkdsvel, biztostjk a primer B-kromatinok keletkezst s a rk halhatatlansgt. A harmadik szerepk az nreprodukci, amelynek sorn a szmukra megfelel tpkzegben nmagukat sznet nlkl, tmegesen s klnfle mdon megsokszorozni s fenntartani kpesek. A negyedik szerepk a mdosult formk (micliumszer fonalak, kitarttelepek) kialaktsa, amelyek a rk infiltrcijt is okozhatjk. E szerepek ltal tulajdonsgaikat mostoha krlmnyek kztt vtizedeken t is megrizhetik.
17
A rkosods elleni elsdleges hats csak akkor volt tapasztalhat, ha felsznkn nyomelemeket kthettek meg s hordozhattak. A ksrleti sorozatokbl ugyanis kitnik, hogy a nyomelemek nllan s kzvetlenl is kpesek a metilglioxl hatst gtolni. A metilglioxl valjban a piroszlsav aldehidje, s az ember (llat) anyagcserjben nincs szerepe. Keletkezse, illetve jelenlte robbansszeren indtja el a rkos folyamatot. Keletkezsnek egyik tja az lehet, amikor a tlzott mrtkben fogyasztott rpa- vagy ndcukor glikolzise sorn, Mn s K jelenltben, a foszfortlsly ltal aktivlt aldolz enzim fokozza a glicerinaldehid s dihidroxiaceton keletkezst. A glicerinaldehidbl pl. spontn vzkilpssel metilglioxl keletkezhet. Tejsavbl s treonin aminosavbl is keletkezhet metilglioxl. Az elhal sejtekben is kimutattuk a metilglioxlt, azonban ms, ltalunk ismeretlen ton is keletkezhet. A szervezet metilglioxllal szembeni msik termszetes vdelmt a glioxalz enzimek biztostjk gy, hogy a metilglioxlbl D-tejsavat kpeznek, amit a szervezet eltr. Analziseink eredmnyei alapjn kiderlt, hogy a pelyhecskk s a B-kromatinok foszfort s hozzfrhet aminocsoportot tartalmaz aminosavak, glkz vagy fruktz, illetve glicerinaldehid, tovbb Ca, P s K svnyi anyagok jelenltben s nehzfmek tvolltben jl szaporodnak. A differencildsukhoz, a srga gyrk kpzshez, a rksejtekk alakulsukhoz a foszfolipidek, a foszfatidok nem nlklzhetk. Ez utbbiak kzl kiemelked szerepe van a foszfolipideknek, a foszfoszerinnek, a foszfoglicinnek, a foszfoargininnek s a foszfolizinnek. Ezek a B-kromatinok szaporodst s differencildst is felgyorstjk. Ha a gazdasejtek mitokondriumaiban a Fe2+ s Cu2+ inaktivlsval megszakad a normlis elektrontranszport, ez kiiktatja az ubikinont, mikzben metilglioxl-keletkezssel kezdett veheti a malignus folyamat. Az elektronok ugyanis nem a normlis citokrmoxidz-plyn haladnak tovbb. Ezeket a NAD veszi t s adja t az LDH-nak. Ha a szervezet biokmija normalizldik, pl. a Fe s Cu aktivitsa helyrell s mkdkpes lesz az elektrontranszport, a glioxalz enzim mkdse, akkor elmarad a metilglioxl keletkezse, illetve helyrell a mitokondriumok normlis mkdse. A tejsav halmozdst a rkos szervezetben rszben a glioxalz enzim aktivitsnak nvekedse okozza. N tovbb a lakttdehidrogenz (LDH) enzim aktivitsa is, melynek sorn a NADH-tl tvett hidrognatomot az LDH a piruvtra (-ketokarbonsav) viszi t, amelybl tejsav (-hidroxikarbonsav) keletkezik. Ez az egyik s legfbb magyarzat az LDH aktivits s a tejsav mennyisgnek nvekedsre. A metilglioxl katabolizmusa az enzimek, fehrjk aminosavainak hozzfrhet amino(NH2)-csoportjval val reakcija rvn megy vgbe. Kzben vz keletkezik s energia szabadul fel. Az aminok, az aroms aminok s a N-nitrozo-vegyletek primer aminocsoportjaik rvn a metilglioxllal kialakul Schiff-bzis keletkezsvel vlnak mg veszlyesebb. Ebben rejlik az aminoszrmazkok eddig nem tisztzott rkkelt szerepe, melynek sorn a
18
szervezet anyagainak lebontsval prhuzamosan a B-kromatinSchiff-bzis komplex irnytja a rksejtek s rkos telepek kialakulst. Se a tejsav keletkezsnek okt, se az amino-, nitrozoszrmazkok szerept nem ismertk fel eddig. A metilglioxl jelentsgt igen nagyszm izollt s ktszer vagy tbbszr tpasszlt B-kromatin mestersges tenyszetben vizsgltuk kontrollal szemben. Ezek eredmnyei alapjn igazoltnak ltjuk a metilglioxllal kezelt B-kromatinok klnsen jelents szerept a rk keletkezsben. Megllapthatjuk, hogy azok az anyagok lehetnek karcinognek, amelyek lehetv teszik a B-kromatinok szaporodst, elsegtik a metilglioxl s az aminoszrmazkok keletkezst, vagy a szervezetbe ilyeneket juttatnak, valamint hozzfrhet, reaktv aminocsoportot tartalmaznak, akadlyozzk a Fe s Cu ionok elektrontranszportjt a mitokondriumokban, illetve az ubikinon elektronfelvtelt, gtoljk a glioxalz enzimeket s ltalban gyengtik a szervezet vdelmi rendszert, gtoljk a nyomelemek felszvdst s azok inaktivlst, illetve hinyt okozzk. A nyomelemek az immunrendszer hatkonysgnak biztostsn kvl a glioxalz enzimek funkcikiesst is kpesek helyettesteni. Le kell szgeznnk, hogy civilizld korunkban egyre tbb tnyez vezethet a rk kialakulshoz, de csak akkor, ha a normlis anyagcsere felborul, s ha a szervezet vdelmi rendszernek hatkonysga cskken, illetve nem rvnyesl. Ennek kvetkeztben a rkkelt biolgiai, biokmiai faktorok a krtnetek kialaktshoz zld utat kaphatnak. Figyelembe kell venni azt is, hogy az esetenknt megjelen ms lettani s funkcionlis zavarok gyakran a ksbbi daganatkeletkezs elfutrai. Kiderlt, hogy a nyomelemek a nvnyeken kvl az ember s llat biolgiai, biokmiai folyamatainak legtermszetesebb ptkveit jelentik s vdelmt biztostjk. Ezrt alkalmazsuknak alapvet szerepe van az egszsgvdelemben, elssorban megelz, msodsorban gygyt hatsuknak ksznheten. Ebbl kvetkezik, hogy a szervezetben a mr kialakult rksejtek s telepek elleni orvosi beavatkozssal egy idben a B-kromatinmetilglioxl-aminszrmazkok keletkezst s kapcsolatuk kialakulst kell megakadlyozni. Teht a normlis s komplex vdelmi rendszer s az anyagcsere funkcijnak helyrelltst s psgt kell biztostani, mivel szervezetnk normlis vdelmi s anyagcsererendszernek aktivitsa hanyatlban van. Tapasztalataink alapjn llthatjuk, hogy a helytelen (hinyos s tlz vagy egyoldal) tpllkozson kvl szmos kedveztlen krnyezeti hats klnkln vagy egyttesen a B-kromatin-metilglioxl- s valamely aminszrmazk kapcsolata rvn a rkbetegsg kialakulst elsegt tnyezknt szerepel.
19
Elzmnyek
Korbban mr lertuk, hogy az gynevezett nvnyi vrusbetegsgek htterben, funkcijt s mikroszkopikus alakjt tekintve, bizonyos pleomorf zrvnyokat ismertnk fel, a kros tnet slyossgval arnyos mennyisgben (BRES, 1970; 1998). Fejldsk ms-ms fzisban morfolgiailag eltr, de azonos genetikai, biolgiai egysghez tartozknak bizonyultak. Ezeket krokoz genseknek neveztk el, mivel nemcsak vrusmret, hanem ennl nagyobb s eltr morfolgij rszecskket is ltrehoznak ontogenezisk sorn. A vrusmret rszecskk krtneteket mg alig okoznak, s kis szmban a tnetmentes nvnyekben minden esetben kimutathatk, felismerhetk. A jellegzetes krtnetek az ontogenezis vgs llomst jelent, mikroszkopikus mret anyasejtek tmeges megjelensvel alakulnak ki. Hasonl fejldsmenet szervezeteket az ember rkos daganataibl is izolltunk. Ezek kzl egyesekkel egereken daganatokat provokltunk (BRES, 1970; 1972). Hasonl faktorokrl szmolt be Pierre Bchamp mr a 19. szzadban (NEEDES, 1995). Az amerikai Rife lesltssal az 1930-as vekben felismert bizonyos pleomorf mikroszervezeteket, amelyeket klnleges gombknak, baktriumoknak vlt. Rife gombi, baktriumai az ltalunk rkkelt genseknek nevezett krokozk megjelensi mdosulatai. Rife elmlete is szembekerlt az ortodox nzetekkel. Tbb vtized harca sem volt elegend ahhoz, hogy tnyekkel megtrje a szkepticizmust. Munkssgt nemcsak figyelmen kvl hagytk, hanem az amerikai hivatalos onkolgiai hatalom el is nyomta (LYNES, 1987). Hasonl s nagyon meggyz tapasztalatokrl szmolt be Ausztribl GERLACH (1948), de munkssgra nem reagltak, s Kalifornibl DULBECCO (1967) is. Ezekhez hasonl felismerse volt SZI LVAYnak (1971) is, aki Brmban a Ksrleti Onkolgiai Intzetben dolgozott. Biogranulaknt rta le a daganatos s leukmis szvetekben felismert onkogn genseket. Br az munkssgt tbben elismertk, mgsem volt folytatsa. Sokasodnak teht a tudomnyos tapasztalatok, amelyek az id srgetsre fordulatot hozhatnak mind a rk megelzsben, mind a gygytsban. A rk keletkezsben szerepet jtsz okok tisztzsra az a hipotzis is serkentett bennnket, mely szerint a nvnyi vrusbetegsgek htterben ltalunk
20
felismert gensekhez (BRES, 1998) hasonlak szerepelhetnek a rosszindulat daganatos betegsgek kialakulsban is. Daganatkutatsaink helyes irnyba tereldst konkrt tapasztalatok is segtettk. Ilyen tapasztalat volt az, hogy intzetnk egyik dolgozjnak a lbujjai kztt felsrtette a brt a burgonyaszr, amikor a szntfldn, a burgonyasorok kztt vgezte munkjt. A srlt rszbl nemsokra gygythatatlannak bizonyul rkos sejtburjnzs indult ki, amely a lbszrat a csontokig krostotta. A beteg nhny hnap mlva meghalt. A beteg lbszr rkos szvetben a burgonya vrusbeteg lombjbl izolltakhoz hasonl genseket talltunk. Az 1960-as vekben nyri iskolai sznetben gimnazista lenyokat gyakran alkalmaztak a beteg s az egszsges burgonya vetgumk sztvlogatsra. A vizsglathoz a burgonyalomb prsnedvnek nylszrummal val reakcijt hasznltk. Ennek sorn a lenyok keze lombprsels s tesztels kzben a burgonyalomb nedvvel rintkezett. Nhny nap utn a finomabb brfelleteken (ujjak kztt stb.) ersen viszket kitsek jelentek meg. Az igen kellemetlennek bizonyul kitseket a brgygysz szakorvosoknak nem sikerlt gygytani. A lenyok kzl az egyik igen slyos llapotba kerlt, mivel jobb keznek ujjai kzl kiindulva szvetburjnzsok alakultak ki, amelyek a metakarpuszig terjedtek. A leny ktsgbeessben hozznk fordult, hogy vegynk mintt a beteg szvetbl. Meglepetssel tapasztaltuk, hogy a vrusbeteg burgonybl izolltakhoz hasonl krokoz gensek vannak jelen (BRES, 1970) a szvetszaporulatban. A leny burjnz sebeit sikerlt begygytanunk, ma is l s aktvan dolgozik. ECKHARDT (1977) kzlse szerint a daganatos hallozs arnya Magyarorszgon a kvetkezk szerint alakult:
v % (tlag)
192024 193538 194649 195559 196569 1974 1995*
13,7 17,5 19,5 15,1 18,6 20,0 24,0
*LIGETI, 1996
DOLLINGER (1907) a 19. szzad msodik felben csak 0,22% krlinek rta le a rkos halandsg arnyt. A rkos halandsg teht az elmlt 5090 v alatt gyorsult fel ilyen vszesen. A leggyakoribb daganatokban elhaltak arnyt az 1. tblzat szemllteti (ANONYMUS, 1986).
21
1. tblzat A nyolc leggyakoribb daganatos hallozsi ok Magyarorszgon 1963-ban s 1983-ban (ANONYMUS, 1986)
Frfiak (f) 1963 1983 Nk (f) 1963 1983
Tdrk Gyomorrk Prosztatark Vastagblrk Vgblrk Hasnylmirigyrk Mjrk Hgyhlyagrk
1955 2587 0641 0412 0407 0286 * 0288
4600 2069 1161 0965 0872 0688 0567 0547
Emlrk Gyomorrk Vastagblrk Tdrk Epehlyagrk Vgblrk Mhnyakrk Petefszekrk
1039 1770 0496 0536 * 0354 0345 0382
1840 1391 1134 1089 0912 0762 0651 0649
* Kln bontsban nem szerepelt
A mintegy 5090 v alatt tbb mint hatszorosra nvekv daganatos megbetegedsek etiolgijban nem az rkltt tulajdonsgok s a gnkrosodsok vizsglatt tartottuk fontosnak, hanem azon kls krnyezeti tnyezk kedveztlen megvltozst, amelyektl az ember szervezete nem fggetlen. A viszonylag rvid id, nhny vtized alatt fokozd egszsgromlsokat a kedveztlenl megvltozott krnyezeti hatsoknak s letmdnak tulajdontottuk. Ezek a kedveztlen kls tnyezk okozzk ugyanis azt, hogy a szervezet ellenll kpessge cskken, s az anyagcserben is zavar ll el. Kutatsaink sorn gyakran talltunk olyan golyva-endmisnak tlt terleteket, ahol a talajok, vizek, lelmiszerek gazdagabbak voltak jdban, mint a nem endmis helyek (BRES, 1966). Viszont azon teleplsek utciban, ahol a gyakran nedves krnyezetben fellpnek a jdhinynak tulajdontott tnetek, a rkos halandsgot lnyegesen (6080%-kal) magasabbnak talltuk, mint msutt. Az ilyen helyeken a jd bizonyos nylkaanyagokban nagyobb mennyisgben volt kimutathat, a knnyen mobilizlhat Ca-, K-, Ps nhol a N-vegyletek mennyisge magasnak bizonyult, s a kzeg (talaj, vz) kmhatsrtke rendszerint alkalikus irnyba toldott el (BRES, 1970). E tapasztalatok helytllsgt llatksrletben megprbltuk ellenrizni. Ha az egerek egyik csoportjnak (8 egr) tpjhoz CaCO3-ot (40 mg% Ca) s K2HPO4-ot (78 mg% K s 31 mg% P) adtunk pluszban, hrom ht mlva nemcsak pajzsmirigy-megnagyobbods jelentkezett a kontrollcsoporttal (8 egr) szemben, hanem eml- s tddaganat is. A lelt llatok daganatos szveteinek brlatra felkrtk dr. Gerlei Ferenc egyetemi tanr, krboncnok forvos urat (Nyregyhza, Megyei Krhz), aki a malignus folyamatot megerstette. Gerlei forvos r tbb ven t biztostott kutatsainkhoz rkos s
22
egszsges emberi szveteket is. Ezt azrt tette, mivel az volt a vlemnye, hogy a rkkeletkezs okait elssorban az ember krnyezetbl s nem a csillagokbl kiindulva kell keresni, s a lekzdst is ezek figyelembevtelvel lehetsges megtallni. A spontn addott beteg s panaszmentes egynek Kisvrdai Jrsi Krhzban vgzett szrum- s vizeletvizsglatai sorn felfigyeltnk olyan jelensgekre, amelyek hasonlatosak voltak a vrusbeteg s a tnetmentes nvnyeknl kapott vizsglati eredmnyekhez. Ezrt az embereknl is sszehasonlt vizsglatokat tartottunk szksgesnek. Szem eltt tartva akkor mg csak a nvnyi betegsgekre vonatkoz azon hipotzisnket (BRES, 1966; 1970; 1972; 1998), mely szerint az l szervezetek anyagcserjnek felborulst s ennek kvetkeztben ellenll kpessgnek hanyatlst kls krnyezeti tnyezk okozzk a szervezetben, melyek a rkbetegsg kialakulshoz is vezethetnek. Az embereknl is feltteleztk bizonyos betegsgeket s rkot okoz ismeretlen gensek jelenltt. Ezek kis szmban minden szervezetben jelen lehetnek, s csak az immunbiolgiai krosods esetn, valamint a szmukra kedvezv alakul citolgiai, szveti krnyezetben kpesek felszaporodni s a kros tnetet elidzni. Lehet, hogy lltsainkkal egy mr meghonosodott, m eredmnyre nem vezet krlettani (biolgiai) dogmt srtettnk meg, de vizsglati eredmnyeink a dogmk tarthatatlansgt bizonytjk.
A rkos halandsg nvekedsnek okai

ltalban ismert, hogy az lvilg s benne az ember szervezetnek biolgiai, biokmiai mechanizmusa nem a mai, civilizcinak nevezett kor vltoz (roml) krnyezeti adottsgaira alapozva alakult ki, hanem a sok milli vvel ezeltti viszonyokhoz adaptldva. Teht ma is a rgmlt idkben, az akkori krnyezetre kialakult s rkltt immunbiolgiai s anyagcsere-adottsgokkal rendelkeznk. Az si krnyezeti adottsgok azonban az vmillik, vezredek, vszzadok sorn klnfle lgkri, fldfelszni hatsok evolcijnak voltak kitve. A 20. szzadban az evolci mellett a termtalaj felgyorsult denudcija kvetkezett be, s ez egyre ersdik napjainkban is. Ennek kvetkeztben az l szervezetek szmra nem nlklzhet nyom- s ultranyomelemek mennyisge a talajban s a talajon termett nvnyi tpllkban fokozatosan cskkent vagy felvehetetlenn vlt. Ennek kedveztlen hatsa a 20. szzad eltt mg nem vagy ritkn volt rzkelhet. Szervezetnk sidkben kialakult, rkld vdelmi s anyagcsererendszere mkdsnek romlsa ma mr vtizedes szakaszokban is rzkelhet. Az 1920-as vekben a rkban meghaltak arnya 3,7, a 40-es vekben 9,5, az 1950-es vek msodik felben mr 15,1% volt.
23
A 2. tblzat adataibl kitnik, hogy a hs, a tojs s a cukor fogyasztsa 19551995 kztt tbb mint 100%-kal, a zsrfogyaszts 55%-kal nvekedett, mikzben a nyom- s ultranyomelemeket nagyobb mennyisgben tartalmaz nvnyi tpllk (cerelik, burgonya, zldsgfle) fogyasztsa jelents mrtkben cskkent.
2. tblzat Az egy fre es lelmiszer-fogyaszts s a rkos halandsg sszefggse
lelmiszerek 1955-ben 1995-ben Eltrs %-ban az 1955. vitl
sszes hs (kg) Tojs (db) Tej (l) Cerelik (kg) Zsiradk (kg) Burgonya (kg) Cukor (kg) Gymlcs (kg) Zldsgflk (kg) Rkos halandsg (%) ** ECKHARDT, 1977 ** LIGETI, 1996
30,0 106,0 90,0 127,0 24,0 120,3 18,0 49,0 110,5 15,1*
65,8 212,0 74,0 89,1 37,1 60,9 37,7 58,3 91,6 24,0**
119 100 18 30 55 49 109 19 17 59
A tpllkozsi szoksok vltozsval prhuzamosan nvekedett a rkos halandsg. Az vszzadokon t tart talajhasznlat s az egyoldalan alkalmazott makroelemek viszonylagos tlslya miatt nemcsak a nvnyek, hanem az llati termkek nyomelemtartalma is tovbb mrskldtt (3. tblzat), amit tovbb slyosbtanak az lelmiszer-ipari kezelsek, feldolgozsok. E kros hatsokat a nagy adag nitrogn-foszfor-klium (NPK) mtrgyzs a nvnytermesztsben mr rvid talajhasznlat utn is elidzheti (BRES, 1998). Tovbb rontja tbb nyomelem s a vas felszvdst s hasznosulst a civilizldssal jelentsen megnvekedett, magas tannintartalm kv s tea fogyasztsa, valamint ms kros krnyezeti tnyez. Az emberisg legnagyobb egszsggyi veszedelmnek a rkbetegsget tartjk. Emellett azonban ma mr sokkal nagyobb s nvekv szmban vannak olyan, nem rkos betegsgben (pl. fradkonysg, lmatlansg, tvgytalansg, emsztsi zavarok, menstrucis s klimaxos panaszok, nemi funkcik kiesse, meddsg, fejldsi rendellenessg, autoimmun-betegsgek, allergik, kopaszsg, gyermekkori cukorbetegsg, leukmia, csontritkuls, k24
3. tblzat Jl (I.) s rosszul (II.) keltethet tyktojsok nyomelemtartalma nyersslyra vonatkoztatva

Tojsfehrje Csoport Hamu % F B Cu g % Ni I Hamu % Cu Tojssrgja I Ni g % B F
II. II. Vltozs
0,62 0,74 0,12
-280 -164 116
-28 -16 12
-24 -18 0 6
-3 -1 2
-0,7 -0,5 0,2
0,92 0,99 0,07
-340 -214 126
-18 -10 08
-12 05 07
-10,8 0-3,2 07,6
-3,2 -2,0 1,2
Megjegyzs: II. csoport: Azonos tpon tartott, legelre szabadon kijr tykok tojsainak elemzse, kelsi arny 94%. II. csoport: Az I. csoporttal azonos tpon, zrt rendszerben tartott tykok tojsainak elemzse, kelsi arny 10%.
lnfle fjdalmak, hinyos tanulsi kpessg) szenvedk, amely betegsgek megelzsben s gygytsban a hagyomnyos orvosi mdszerek nem hoznak megnyugtat eredmnyt. Az ingadoz egszsgi llapot a daganatos betegsgek elfutraknt is rtkelhet. Tpllkozsunkban a tl sok llati fehrje (hs), a sok tojs, a tl sok cukor (dessgek) jelenlte, a zsrokhoz sorolt foszfolipidek, foszfatidok, a kolin (kolamin) amelyeket a halhs, a mj, a tojssrgja tartalmaz nagyobb menynyisgben tlzott vagy egyoldalan tarts fogyasztsa, valamint a traumk tekinthetk a legveszlyesebb kockzati tnyezknek a rkkeletkezsben, kivltkpp, ha a szervezet szksges arny s mennyisg nyomelemekkel val elltottsga hinyos. A rk rizikfaktorainak rvnyeslst jelentsen elsegti ms okok miatta srgarpa, a paradicsom, a sr, a citromsavas dtitalok tlzott fogyasztsa, a foszfor tlzott bevitele, valamint a nyersen fogyasztott tej, mely igen jelents mennyisgben tartalmaz rkkelt B-kromatin genseket, amelyek a pasztrzs hmrskletn sem pusztulnak el. Termszetesen ms tnyezk is szerepet jtszhatnak a rkkelt gensek felszaporodsban, de ezek ritkbban, esetleg foglalkozsonknt, munkahelyenknt vltozan, kedveztlen krnyezeti hatsknt jhetnek szmtsba, a szervezet vdelmi llapottl is fggen. Kutatsaink sorn kiderlt, hogy szervezetnk jl mkd vdelmi appartusa az esetek tlnyom rszben kpes kivdeni a rkkelt anyagok s tnyezk rvnyeslst. A nyomelemek a vdelmi folyamatban nemcsak az immunrendszer mkdsre hatnak kedvezen, hanem az anyagcsert is normalizljk. A glioxalz enzimek mkdsnek biztostsn kvl, a nyomelemek kzvetlenl is kpesek a rkot indukl hrom sznatomos keto-aldehid s szabad amin-szrmazkok (lsd ksbb) semlegestsre, mikzben a tpanyagok lebontsban s a szervezetbe val beptsben szerepl enzimek
25
mkdshez s a szksges immunanyagok, hormonok ellltshoz is nlklzhetetlenek. Teht az l szervezetek normlis rendje fgg a szksges minsg s mennyisg nyomelem-elltottsgtl s felvehetsgtl. Tbb mint kt vtizeden t sok ezer, tbbnyire slyosan beteg emberen nyomelemek alkalmazsval elrt kedvez tapasztalataink is altmasztjk az elbbieket. Mindezek alapjn llthatjuk, hogy a nvekv szm daganatos betegsgek s ms egszsgromlsok megelzse s gygytsa sokkal eredmnyesebb lesz, ha a szervezet szksglethez igazod tpllkozst a nyomelemek megfelel arny egyttesnek komplexeivel s a gyakran hinyknt jelentkez vitaminokkal egsztjk ki. A szakirodalom szerint a sokfle prblkozs a rk lekzdsre sikertelennek bizonyult. Ezek s sajt tapasztalataink szerint is egyhatanyagos ksztmnyre nem lehet szmtani a rk megelzsben s gygytsban, mivel ez a betegsgcsoport a szervezet sokoldal, termszetes rendjnek felborulsa rvn alakulhat ki. Ezt a termszetes rendet kell helyrelltani s megvni, mert ez a megelzs s gygyts legbiztosabb eszkze. A csaknem ngy vtizeden t tart sok akadllyal terhelt kutatsaink eredmnyeit e knyvben adjuk kzre. gy vljk, hogy ezzel lehetv tesszk az jra, a logikus tnyezk megismersre fogkony elmk szmra, hogy megismerjk s kvethessk e knyvben sszegezett, jelents sikerekkel kecsegtet rkellenes kzdelmnk sokoldal, de relis alapokon nyugv lehetsgeit, tjait. sszefoglalva elmondhatjuk, hogy a rkos halandsg nvekedse s egszsgnk ltalnos romlsa elssorban a talaj evolcis, denudcis folyamataival, msodsorban az ipari tpllk-ellltssal, a tpllkozssal, az letmddal, tovbb a kedveztlen krnyezeti hatsokkal van sszefggsben.
Megjegyzsek a rkkeletkezs nhny elmletrl

Vizsglataink alapjn meg kell emltennk, hogy egyesek tvesen fogalmaznak akkor, amikor a rkos sejtet a testi sejtek transzformlt sejtjeinek tekintik. Tudniuk kellene, hogy a genetikailag rgztett, rkld tulajdonsgokkal rendelkez testi sejtek ilyen kros megvltozshoz egy ezredv sem lenne elegend. Ez a tbb milli ven t genetikailag fixlt, teht vltozatlan tulajdonsga az l szervezetnek milyen erk hatsra fordthatn gyilkos fegyvert nmaga elpuszttsra? rthetetlen ez a magyarzat azrt is, mert a rkos halandsg haznkban csak az elmlt 5090 v alatt fokozdott ilyen vszesen! FORNOSI (1966) vlemnyvel kell egyetrtennk, miszerint a sejt nem a veleszletett bels hibja miatt indul burjnzsnak, hanem kvlrl hatol be a bns. Azt a tves nzetet is meg kell emltennk, amely szerint a daganatsejtek a szervezet egsznek rendjtl fggetlenl korltlanul szaporodnak (ROD, 1970). Tapasztalataink szerint ezek sohasem tartoztak a szervezet rendjnek
26
irnytsa al. A rkkelt gensek ugyanis rkltt kdjuk, kmiai szekvencijuk szerint lik vltakoz fejldsk sorn ms-ms arculattal megjelen, de azonos genetikai egysghez s bizonyos krnyezeti adottsghoz is ktd nll letket. A rk teht vlemnynk szerint nem rkldik, de az ember szervezetben bizonyos hajlamost tnyezk szerepe nem zrhat ki (pl. az A vrcsoportsg). A mikroelem-terpia alkalmazsnak tbb mint kt vtizede alatt nagyon sok daganatos beteggel kerltnk kapcsolatba. A tbb mint 11 000 megkrdezett, klnfle diagnzis beteg kzl csak 3,9%-nak, a 800 emldaganatos n kzl csak 8%-nak haltak el eldei rkbetegsgben. Teht a rkos betegek legalbb 92%-nl ktsgbe lehet vonni, hogy rkletes tnyezk induklhattk a krt. A gyorsul rkos halandsg is kizrja a rk rklhetsgt. Az rkltt, stabil genetikai adottsggal rendelkez szomatikus sejtek nem transzformlhatk, legfeljebb egy msik, a krnyezeti vltozsokkal prhuzamosan fellp, agresszvebb hatalom hasznostja nukleotidjait, foszfatidjait, foszfolipidjeit s ms anyagait. A daganatos megbetegedsek kialakulsban a DNS meghibsodsa vlemnynk szerint mint ok, ugyancsak kizrhat a kvetkezk miatt. Milyen rtelmnket meghalad csodlatos szikra kellene ahhoz, hogy a gnek hibsodsa egyik esetben akut limfoid leukmit vagy malignus limfomt, ms esetekben eml-, vese-, agy-, prosztata-, esetleg td- vagy petefszekdaganatot okozzon? Az let kialakulsa sorn a DNS-nek s az RNS-nek az rkld tulajdonsgok tvitelnek szerepe jutott. Ezeket az let tulajdonsgai, illetve a faji blyegek folytonossgnak fenntartsra biztostotta a termszet rendje. Egybknt megemltjk egy amerikai kutat kzlst, mely szerint olyan hibs gn, amelyik emldaganathoz vezethet, egymilli eset kzl legfeljebb egyszer fordulhat el (WEINBERG, 1986). Az emltett DNS-t krost gnmutci valjban nem mutci, hanem az n. rkkelt gn agresszivitsa rvn, a sejt anyagnak a daganatkpzdsre val felhasznlsa. A daganatkeletkezssel kapcsolatos vlemnyeknek, hipotziseknek, vizsglatoknak, ksrleteknek igen nagy a szma a szakirodalomban. Ezek felsorolsra nem vllalkozhatunk. Nhnyat viszont, amelyeket kutatsainkban alaptnyekknt figyelembe vettnk, meg kell emltennk. Haznkban a II. vilghbor utn KELLNER (1950) akadmiai szkfoglaljban a rk szervezetben val terjedst rta le. Kzlemnyben kifejti: semmifle adat nincs arra, hogy emberi tumorokat vrusok okoznnak. A bsges rellts szvetekben ers oxidatv enzimaktivitst mutattak ki, mg a braditroph szvetekben a glikolitikus folyamatok lpnek eltrbe. VEREBL (1937) megllaptja, hogy a helyi ingereken kvl, ami a testi sejteknek a rkos mutcijt megteremti, ltalnos hajlamossgra, teht rkos diszpozcira, a rkkal szemben cskkent ellenll kpessgre is szksg van. Megemlti, hogy az ltala vizsglt esetek 60%-a a 4060. letvek kz esett, s mintha a rkos korhatr lejjebb csszott volna.
27
FORNOSI (1966) szerint, ha a rkos sejt termeln a vrust, mr rgen meg lehetett volna tallni. A daganatokban nincs vrus! Nem fertz a tumorantign sem, vele daganatot vagy sejttranszformcit ltrehozni nem lehet! Ez utbbiban tapasztalatunk szerint nincs igaza, mert az n. tumorantign a szervezet, a szvet ellenll kpessgnek llapottl fggen hosszabb lappangs utn is patogn lehet. SZILVAY (1971) szerint is az egszsges sejtekben oxidcis folyamatok, mg a rkos sejtekben glikolzis folyik. A pH alkalikus irnyba val eltoldst kedveznek tallta a daganatkeletkezsre. BAL (1960) kzlse szerint a tracheobronchilis nyirokcsomkban elmeszesedett gcok maradnak vissza, amelyek az embereket bronchogn rk keletkezsre hajlamoss teszik. KERTAI (1973) megemlti, hogy Gross az ltala egr-fehrvrsgbl szrmaz vrussal val ksrletezs kzben, az esetek egy rszben, a vrusbeoltst kveten nem fehrvrsg, hanem nylmirigyrk vagy szarkma kialakulst tapasztalta. Irodalmi adatok alapjn a daganatokrl ltalban elmondhat, hogy vztartalma magasabb, mint a megfelel norml szvetek. A vztartalom a malignitssal prhuzamosan nvekszik. A kliumot a nvekv daganatszvetben igen magasnak, a kalciumot is emelkedettnek talltk. A kalcium a tumorszli rsztl a centrum fel haladva fokozatosan nvekszik. A daganatok sznhidrt anyagcserjre jellemz az emelkedett tejsavszint. A norml szvetek oxidatv folyamataiban lnyegesen nagyobb mennyisg energia szabadul fel, mint oxignmentes vagy oxignszegny krnyezetben a fermentci sorn. Aerob krlmnyek kztt a szvetekben Pasteur vizsglata szerint a fermentci megsznik (Pasteur-reakci). ECKHARDT (1977) az experimentlis ksrletek eredmnyeire hivatkozva, a tbbi kztt kifejti, hogy a daganatos burjnzs lnyegt a sejtosztds irnytsnak vltozsban kell keresni, s hogy a biolgia fontos feladata ennek az irnyt tevkenysgnek a tisztzsa. E vlemnyvel sszhangban ll BALZS (1984) vlemnye, mely szerint a sejtosztds a rk elleni kzdelem egyik kulcskrdse. TOMPA (1985) knyvben a tbbi kztt a rosszindulat sejtek keletkezsnek elmleteirl, rkkelt s kedveztlen krnyezeti tnyezkrl szmol be. Bevezetjben emlti, hogy rtetlenl ll az emberisgrt aggd ember a 20. szzad vgn a rk rejtlye eltt. Nem rti, hogy mirt olyan bonyolult a rkosan transzformlt sejtek termszetnek megismerse s megrtse. TOMPA (1991) ismerteti a WHO 1989. vi, valamint a KSH 1988. vi adatai alapjn a rkkelt anyagokat. CAIRNS (1986) vlemnye szerint gy tnik, szinte minden rkot krnyezeti tnyezk okoznak. A rk minden tpusnak az elfordulsa az letkorral szembetnen nvekszik. A tdrk a 20. szzad betegsge. A dohnyzs s a tdrk kztt ktsgtelen az sszefggs. A nk vastagblrkjnak az elfordulsa
28
huszonhrom orszgban szoros kapcsolatot mutat a fejenknti hsfogyasztssal. Az emberi rkvrusokat keresik. Tbbekben felmerl a krds, hogy mi szabadtja fel a normlis sejtet a sejtszaporods gtlsai all? Egyes vlemnyek szerint a daganatoss vl sejtek kromoszmiban rk-gnek vannak (WEINBERG, 1986). Eszerint az emberi rkot az gynevezett onkognek vltjk ki, amelyek a rendes gnek megvltozott formi. Ha ugyanis a szaporod sejtekbl elvesztek a vrusgnek, vagy azokat ksrletileg hatstalantottk, a sejtek visszatrtek az egszsges llapotba. A rksejtek az oxigntl fggetlen energiatalakt folyamatokra hagyatkoznak, szokatlanul magas arnyban vesznek fel cukormolekulkat. Elvileg szmos olyan molekulris folyamat lehetsges, amely egy egszsges gnt az onkogn szerepbe knyszerthet. E vlemnnyel ellenttben a rk gnje vizsglataink szerint a szmra megfelel kzegben a gazdasejt normlis gnjnek onkogn szerepbe knyszertse nlkl is jelen lehet. A gazdaszvetek, sejtek metabolizmust s ennek anyagaibl a rk kialakulst vizsglataink szerint a rk gnjn kvl egy egyszer s igen nagy hatkonysg biolgiai, biokmiai irnyt rendszer vgzi. LAPIS (1986) szerint az emberi rosszindulat daganatok biolgiai tulajdonsgainak megismersben nemcsak az okoz komoly nehzsget, hogy rendkvl sokfle daganattpus ltezik, hanem az is, hogy a gazdaszervezettel val szntelen kapcsolata rvn llandan vltozik. Kztudott, hogy nhny nemzedkkel ezeltt a fertz betegsgek voltak a f hallokok. Manapsg a hallokok kztt els helyen a szv- s rrendszeri betegsgek szerepelnek, s utnuk mindjrt a rkos megbetegedsek kvetkeznek. jabban a modern tudomny mveli szerint a hallozs nvekedse az idsebb korra korltozdik (CAIRNS, 1986). A rk gyakoribb regkori elfordulst az immunrendszer hinyos mkdsvel is magyarzzk. Figyelmen kvl hagyjk a fiatalabb korosztlyban jelentsen nveked, nem fertz jelleg betegsgeket, amelyek az elmlt 23 vtizedtl kezdve fokozottan lpnek fel, s amelyeket hagyomnyos mdszerekkel gygytani nem sikerl. CROCE (1986) megllaptja, hogy egyetlen jellegzetessg, ami az sszes daganatsejtre jellemz, a korltlan szaporodkpessg. A rksejtek lekzdik azt a gtat, amellyel a szervezet az egszsges sejtek szaporodst, a sejtek osztdst szablyozza. A krnyezeti tnyezk olyan vltozst okozhatnak valamelyik egszsges szveti sejt genomjban, amely megindtja a daganat nvekedshez vezet lpsek sorozatt. Sajt vizsglataink szerint nem a genomban trtnik vltozs, hanem a mitokondriumok elektrontranszportjban, az oxidcis folyamatokban. A rkkutats eddigi sikertelensgt vlemnynk szerint az okozta, hogy a kutatk egy rsze sajt logikjt akarta a termszetre rknyszerteni, s nem a termszet trvnyeit igyekezett megrteni. A vilg ugyanis nem esemnyekbl, hanem sszefggsek lncolatbl ll.
29
A szablyozott s a fktelen sejtszaporods

A felsbbrend szervezetek szablyozott sejtszaporodsban, leegyszerstve, ltalban ngy fzist szoktak megklnbztetni. A norml sejt osztdshoz a sejteknek fel kell kszlnik, ezrt a megfelel rettsgi llapot ltal induklt mdon s idben osztdik a szomatikus sejt, teht nem invziszeren, nem fk nlkl, mint a rksejtek. A szomatikus sejtek addig szaporodnak, amg ptoljk a szvet, illetve a sejthinyt. A gazdasejtek addig szaporodnak, amg sszefgg szvetet kpeznek. Egy id utn befejezik nvekedsket, s lellnak, illetve fokozatosan pusztulnak el. A szomatikus sejtek szaporodsnak els fzisa a profzis. A sejtmag dupljra n s megjelennek a kromoszmafonalak. A msodik fzisban, amit metafzisnak neveznek, a kromoszmk a sejtmag plusai fel hzdnak. A harmadik fzis az anafzis, melynek sorn az egsz sejt megnylik, piskta alak lesz, kzpen befzdik s a maganyag a sejtben elmosdik. (Ezt a fzist hasznlhatjk ki a rk B-kromatinjai.) A kromoszmk kt egyenl rszre osztdnak. A negyedik fzist telofzisnak nevezik. Ebben a kt lenysejt kztt kialakul a ktfel osztd membrn, s kt nll sejt keletkezik. A kromoszmk egyenl arnyban tartalmazzk a gneket. A lenysejtek kell rettsg utn a lertak szerint kpesek tovbb osztdni a gazdaszervezet gnjei ltal megszabott hatrig. A kialakult j sejt felszne ltalban sima, a krnyez szvetektl jl elklnl. A gazdaszervezet (pl. ember) sejtjeiben sejtmag van. Ebben tallhatk a kromoszmk, amelyek a dezoxiribonukleinsavat (DNS) tartalmazzk. A DNS a sejtek kialakulst s funkcijt irnyt genetikai anyag, mely kisebb egysgekre, n. gnekre tagozdik. Feladatuk a tulajdonsgok tmentse az j egyedbe, tovbb az pts s szablyozs. A fejlds sorn elre meghatrozott sorrendben mkdnek, vagy szneteltetik mkdsket. A fk nlkl szaporod rksejtek rendezetlenl fejldnek, B-kromatinjai s ezekbl ll rktelepei klnbz mretek. A rksejtek a norml sejtek magjainak osztdst nem kvetik, hanem a magrl B-kromatin rgk vlnak le, amelyekbl lenyrksejtek szletnek s rendezetlen kinvsekkel terjednek. Nagyobb tmeget (tumort) alkothatnak s mindaddig szaporodnak, nnek, amg a tpkzeg kedveztlenn nem vlik. A rksejtek szaporodsnak csak a tpanyaghiny vagy a kedveztlenn vl kzeg szab hatrt. A rosszindulat daganatsejteket a gazdaszervezet norml sejtjeitl eltrnek s fk nlkl szaporodnak rtk le (TORTORA, 1976; TOMPA, 1985). A rksejtek felszne a szvet tpustl fggen tbb-kevsb sima vagy egyenetlen, sallangos. Rterjed vagy belefurakodik az p szvetekbe. Sejtmagjai szablytalanok, rendszerint nagyok. Azt is tbben lertk, hogy a rksejtek csak l szvetekben szaporodnak. Vizsglataink szerint in vitro is kialakulnak a kromoszmnak megfelel vagy az ezt helyettest B-kromatinok, amelyek 0,01 0,1 m-tl akr 2 4 m-ig is fejldhetnek, mikzben llandan, korltlanul, szukcedn mdon szaporod30
nak. Alakjuk, szerkezetk is eltr a norml sejtektl, st gyrs alakjaik membrnstruktrja B-kromatin produkcira kpes, eltren a gazdasejt membrnjtl. Ezen kvl az alaptpoldat (9/a. tblzat) megfelel vegyletekkel (9/b. tblzat) kiegsztve a rksejtek, rktelepek igen nagyszm keletkezst lombikban is biztostjk (lsd ksbb).
A malignus daganat fogalma al sorolhat rkcsoportok

A tpcsatornban, a lgzszervek hmrtegben, a mirigyekben s brben keletkez rkos megbetegedst karcinmnak nevezik. A daganatoknak tbb mint 80-90%-a esik e csoportba. Szarkmnak nevezik a rostos izomszvetben, csontozatban vagy a vrednyrendszerben kialakul rkos elfajulst, leukminak a csontvel vrkpz szveteinek valamennyi rosszindulat mdosulatt, limfomnak a nyirokcsomkban keletkez malignus elvltozst. Sem a rk kifejldsnek konkrt tnyezit illeten, sem a megelzs vagy a gygyts mdjainak feldertst illeten a tudomny megnyugtat mdon a mai napig nem jutott elbbre. Ennek okai a rkkeletkezsben szerepet jtsz tnyezk s sszefggsei ismeretnek csaknem teljes hinya, valamint a tves vlemnyek a rk kialakulsrl. A mindennapi letben sok olyan jelensgre figyeltnk fel, amelyek kzlemnyeinken (BRES, 1966; 1970; 1972; 1998) kvl arra motivltak bennnket, hogy a nvnyt krost, n. vrusbetegsgek vizsglatval analg mdon ksreljk meg a rkot indukl tnyezk feldertst s keressk feltartztatsuk lehetsgeit.
31
Sajt megfigyelsek
Makroelemek
A vizelet kalciumtartalmnak vizsglata
A spontn addott, teht szrvnyos vizsglataink sorn felfigyeltnk azon krlmnyre, mely szerint a daganatoss vl, illetve a mr daganatos betegek szrum- s vizeletvizsglati eredmnyei eltrnek a panaszmentes egynekitl. Ilyen eltrs volt tapasztalhat pl. azon a tren is, hogy a daganatos betegek szrum-Ca-tartalma a fiziolgis rtk als hatra krli volt, Ca-rtsk a vizeletben viszont a fiziolgis fels hatrt kzeltette vagy meghaladta. Klnsen magas volt a Ca-rts azoknl a rkos betegeknl, akik tartsan nagyobb mennyisg citromot, citromsavas italt fogyasztottak. Ezrt ksrletes prbt vgeztnk 5 f panaszmentes s 5 f klnbz daganatos beteggel. Ez utbbiak olyan egynek voltak, akiknl rntgenleletk oszteoporzist is jelzett. Mindkt csoport tagjai 6 napon t 0,5 g kalciumkloridot, majd 6 napon t 0,5 g citromsavat kaptak. A vizeletben komplexometrisan meghatrozott Ca-mennyisghez a Ca-oxaltbl felszabadtott kalciumot is beszmtottuk (4. tblzat).
4. tblzat 5-5 f panaszmentes s klnfle daganatos egynek vizeletben komplexometrisan mrt kalcium mennyisgnek tlaga
sszes Ca (mg/dl) Panaszmentesek Daganatosak
Ca-ads eltt CaCl2-ads 6. napjn Citromsav-ads eltt Citromsav-ads 6. napjn
36 40 24 32
172 264 146 314
A tblzatbl egyrszt kitnik, hogy a daganatosok esetben 5-6-szor tbb Ca rl, mint a panaszmenteseknl. Msrszt a tarts s fokozott citromsavfogyaszts a Ca-rtst nvelheti, mivel azt is tapasztaltuk, hogy a szervezetbe jut tl sok citromsav hatsra fokozdik az oxlsav kivlasztsa a vizeletbe. Ezekbl az a kvetkeztets is levonhat, hogy ha sok a mobilis Ca, a szervezet
32
kpes azt Ca-oxaltknt cskkenteni, valamint a mrgez s halmozd oxlsavtl Ca-oxaltknt megszabadulni. A szervezet a citromsav 475 kcal/ml gshjt felhasznlhatja, mikzben az oxlsavban mr csak 60,1 kcal/ml troldik (PAECH, 1950). A glicinbl keletkez glioxilsav oxlsavv alakulhat (KARLSON, 1972), s ebbl is Ca-oxalt keletkezik. A keletkez oxlsav kivlasztsra, illetve lektsre azrt is szksg van, mivel disszocicis konstansa igen magas (25 C-on 6,5 10 2), ami megkzelti a knsav disszocicis konstanst. E mregtelentsi folyamatban teht a szervezet kalciumban szegnyedik, viszont kalciumot ignyel a kollagenz enzim (SELTZER, 1976) s a protein-kinz C, st mintegy 60 nem kinz tpus enzim is Ca2+ -fgg (KLEE, 1980). A egszsges felntt ember szrumban a Ca s a P arnya jellemzen 2,2:1 krli. Daganatosoknl ez az arny tbb esetben a szrum-P javra toldott el. A daganatos szvetben viszont mintegy ktszeresre emelkedik a Ca-tartalom. Ez nemcsak a rosszindulat daganatok kialakulshoz biztosthat kedvez alkalikus kzeget, hanem tapasztalatunk szerint a ksbb ismertetett rkkelt gensek nagymrtk szaporodsa sem indul be Ca jelenlte nlkl. Vizsglatainkba bevontunk 10 f panaszmentes s 10 f emldaganatos nt is. t napon t, naponta meghatroztuk a vizelet Ca-tartalmt. A vizsglat rtkelse sorn is megerstst nyert az a korbbi tapasztalatunk, hogy a panaszmentesekhez kpest lnyegesen magasabb Ca-rtst talltunk a daganatosok esetben, ami a csontok kalciumtartalmnak mobilizcijra is utalhat (5. tblzat). A csontritkulsnak egybknt a rkos krfolyamatokon kvl fiziolgis s ms patolgis okai is lehetnek. Ilyenek a keringsi zavarok, a dohnyzs, a fokozott sugrhats, a nemi hormonok minsgi s mennyisgi eltoldsa, bizonyos gygyszerek tarts hasznlata. A kalcium felszvdst a tpllkbl megnehezti a magas fitin-, foszfors zsrtartalom, az oxlsav, valamint a hinyos fehrjeelltottsg is. Ezen kvl a tpllkozs kzben fogyasztott sok citromsav is gtolhatja, mivel a szervezetben keletkez kalcium-citrt rosszul oldd vegylet. Kztudott ugyanis, hogy csak az alklifm-citrtok (ntrium-, klium-, ltium-citrt) olddnak jl vzben. Ez a tny arra is utal, hogy bizonyos nyomelemek citrtjai a nyomelemek felszvdst is neheztik, st a citromsavat tlzott mrtkben fogyasztknl a szervezet fokozott elzsrosodsa is tapasztalhat. Haznkban is mint ms civilizlt vagy civilizld llamban az elmaradt orszgokhoz kpest a Ca-elltottsg magasnak tekinthet (BERGASA, 1976). rdekes tmaknt merlt fel az a tny, hogy az oszteoporzist se tlzottan magas Ca-dzisokkal, se hormonokkal, se D-vitamin-adagolssal nem sikerlt sem sajt tapasztalatunk, sem irodalmi adatok szerint (FRANKE, 1974) meggygytani. Mindez a lertak ismeretben megmagyarzhat.
33
5. tblzat 10-10 f panaszmentes s emldaganatos 3060 v kztti n vizeletbl 1975-ben 5 klnbz napon meghatrozott kalcium mennyisgnek tlaga s eltrsek az sszestett tlagtl
tlag (mg/dl) Eltrs az sszestett tlagtl (mg/dl)
A vizsglt esetek
I. Panaszmentes nk: J. G.-n, Jke Cs. I., Kisvrda H. J.-n, Kisvrda F. E., Tornyosplca M. J.-n, Kisvrda M. I., Kisvrda Sz. I.-n, Kkcse R. Gy.-n, Kisvrda F. B.-n, Kisvrda P. L.-n, Nyregyhza II. Emldaganatos nk: G. Z.-n, Nyregyhza K. K.-n, Pap V. J.-n, jfehrt H. L.-n, Nyregyhza P. E., Senta E. Z.-n, Storaljajhely Sz. J.-n, Gelnes M. J., Ptroha H. K., Budapest J. L.-n, Budapest sszes tlaga
146,8 153,2 161,6 165,6 150,4 140,4 101,6 094,0 118,4 128,0 252,4 231,2 270,0 168,8 253,2 208,0 271,6 165,6 254,0 175,2 180,5
33,7 27,3 18,9 14,9 30,1 40,1 78,9 86,5 62,2 52,5 - 71,9 - 50,7 - 89,5 11,7 - 72,7 - 27,5 - 91,1 14,9 - 73,5 05,3
A csontok Ca-mobilizcijt a keringsben megnvekedett szm rkkelt gens tumorszimptma kialakulsa nlkl is okozhatja, mivel a szaporodsukhoz a Ca-t nlklzhetetlennek talltuk s ezltal elvonjk a csontok Ca-tartalmt vagy gtoljk a Ca beplst. Alacsonyabb plazma-Ca-szintet gyomorrkos betegeknl mr msok is megllaptottak (SAITO, 1989). Az emldaganatos nk vizeletvel vizsglataink szerint lnyegesen tbb Ca rl, mint a panaszmentes nknl, mikzben a keringsben lv Ca-szintet a szervezet a csontok Ca-mobilizcija tjn segti helyrelltani.
34
A daganat kalciumtartalmnak vizsglata
Sajt mrsek szerint ritka esetben a betegek daganatszvetnek Ca-tartalma normlis vagy ennl alacsonyabb, tlnyom tbbsgnl viszont 1,52-szer magasabb, mint az egszsges szvetek, amelyek 2,53,0 mg% krli kalciumot tartalmaztak a natv szvetre vonatkoztatva. A magas Ca-tartalomnak szerepe lehet a tbbi kztt a daganatszvet pH 7 fltti a rkra kedvez kmhatsrtknek kialaktsban is. A rkos diszpozcit nveli a magnziummal szembeni K+Ca tlsly (BREIER, 1981).
A daganat kliumtartalmnak vizsglata
Ugyancsak eltrst talltunk az egszsgesek s a daganatosok kztt a kliumtartalom vizsglatnl is. A klium a daganatos szvetben csaknem hromszorosra nvekszik akkor is, ha a szrum-K normlrtk. Hrom f, nem daganatos, norml szvetben perklrsavas mdszerrel tlag 28 mg% K volt meghatrozhat, mg 10 beteg daganatszvetbl tlag 84 mg%. A K tlslya elsegtheti a sejtek membrnjnak tjrhatsgt, a vizenyssg kialakulst, a vz retencijt.
A rkkelt gensek foszforvegyletek irnti ignye
A foszfor a krokoz gens szmra az egyik legfontosabb elem. Erre utal az a tny is, hogy igen parnyi (12 m-nl is kisebb) B-kromatinok rendelkeznek foszfatz enzim aktivitssal, a minl tbb foszfor megszerzshez. Puffer hatsn kvl fkezheti a nagy energij foszftktsek (pl. az ATP-ben) kialaktst, illetve az energiahalmozdst, msrszt elsegti a foszfatidok kpzdst. A foszfolipidek, foszfoszerin, foszfoglicin, foszfotirozin, foszfokolamin, foszfoproteinek a krokoz gensek szmra nem nlklzhetek.
A rkkelt gensek amino-nitrogn irnti ignye
A nitrogn bizonyos szrmazkainak (pl. elsrend aminoknak, biogn aminoknak, nitrozaminoknak) kiemelked szerepk van a rk keletkezsben s a rkosods folyamatban. Az aminok bizonyos hrom sznatomos szerves vegyletekkel reaglva fejtik ki sejteket rombol s a rkot pt hatsukat (lsd ksbb).
35
Nhny kulcsfontossg nyomelem

A vrszrum rztartalmnak vizsglata
Krhzi vizsglataink sorn azt tapasztaltuk, hogy bizonyos gyulladsos folyamatokban a szrum Cu-tartalma a panaszmentes llapothoz kpest megnvekszik, majd a gyullads megsznse utn nhny nappal ismt a megelz rtk krlire esik vissza. Daganatos betegeknl a szrum Cu-tartalmnak lnyeges ingadozst szleltk, attl is fggen, hogy a szrumot a betegsg mely szakaszban vizsgltuk. A betegsg elejn a szrum rztartalma rendszerint magasabb volt a pa6. tblzat 10-10 f panaszmentes s emldaganatos 3060 v kztti n vrszrumban 1975-ben 10-10 esetben ditizonos mdszerrel meghatrozott rztartalom tlaga s eltrsek az sszestett tlagtl
tlag (g/dl) Eltrs az sszestett tlagtl (g/dl)
A vizsglt esetek
108,1 118,4 116,0 122,6 129,4 118,2 123,8 119,2 123,0 139,0 064,0 069,0 085,6 074,8 080,0 085,8 068,0 088,2 075,0 081,6 099,5
-08,6 018,9 016,5 023,1 029,9 018,7 024,3 019,7 023,5 039,5 35,5 30,5 13,9 24,7 19,5 13,7 31,5 11,3 24,5 17,9
36
naszmentesekhez kpest, mg a kr ksbbi vagy ksi stdiumban rendszerint alatta maradt a panaszmentesek rtknek. A tisztnlts rdekben a kvetkezk szerint vizsgltuk az egyes eseteket. Az 1. sorozatban tz f 3060 ves kor panaszmentes nnek a tz klnbz napon vett vrmintjbl meghatroztuk a Cu-tartalmat (6. s 7. tblzat). A 2. sorozatban az els vizsglatra jelentkez tz f, 3060 ves emldaganatos n a krszvettani tpus figyelmen kvl hagysval tz klnbz napon vett vrmintjbl meghatroztuk a Cu-tartalmat (6. s 7. tblzat). A 6. tblzatbl kitnik, hogy nagyon ritka az olyan panaszmentes eset, akinl elri vagy megkzelti a rz a normlrtkknt megadott fels hatrt (nknl 155 g/100 ml). Panaszmenteseknl a rz mennyisge ltalban ingadoz, de a normlrtk als s fels hatra kztt (85155 g/100 ml) van (SZENTGLI, 1978). Szz vizsglati eset tlaga 121,2 g%-nak addott. A 7. tblzatbl szembetnik, hogy az emldaganatosok szrumnak Cutartalma a panaszmentesekhez kpest lnyegesen, 16,2 g%-kal emelkedik (gyakran tapasztalhat jelensg ms daganattpusoknl is). A 7. tblzatban azt is ltjuk, hogy a vizsglt emldaganatos nk szrumrz-tartalma a hosszabb ideig tart daganatos folyamat sorn lnyegesen cskken. A cskkens a panaszmentesekhez kpest tlagosan 44,5 g%, a daganat kezd fzishoz kpest pedig 60,8 g%. A szrum-rz cskkensnek oka a gyakori gyulladsos folyamatok lekzdse s az immunreakcik tmogatsa miatti fokozott rts vagy a nem kielgt Cu-bevitel lehet. Baleset k7. tblzat tlagos Cu-tartalom panaszmentes s emldaganatos nk szrumban g%-ban 1975-ben
Emldaganatosok A vizsglt esetek Panaszmentesek A diagnzis megllaptsnak napjn Eltrs a panaszmentesektl A diagnzis megllaptsa utn egy hnappal Eltrs a panaszmentesektl Eltrs a diagnzis els napjtl
01. 02. 03. 04. 05. 06. 07. 08. 09. 10. tlag
108,1 118,4 116,0 122,6 129,4 118,2 123,8 119,2 123,0 139,0 121,7
126 135 148 140 145 136 128 144 132 146 138
17,9 16,6 32,0 17,4 15,6 17,8 04,2 24,8 09,0 07,0 16,2
64,0 69,0 85,6 74,8 80,0 85,8 68,0 88,2 75,0 81,6 77,2
44,1 49,4 30,4 47,8 49,4 32,4 55,8 31,0 48,0 57,4 44,5
62,0 66,0 62,4 65,2 65,0 50,2 60,0 55,8 57,0 64,4 60,8
37
vetkeztben elhalt egszsges felnttek mjbl, a friss szvetre vonatkoztatva tlagosan 326 g%, 3 f elhallozott daganatos n mjbl pedig csak 148 g% rezet tudtunk meghatrozni. MORRISON (1930) a felnttek natv mjban 0,160,85 mg%, a gyermekekben 0,695,76 mg% s a csecsemkben 0,996,19 mg% rezet hatrozott meg. Ezek az 19741975. vi sajt vizsglatainkhoz kpest lnyegesen magasabbak. A Cu-vizsglati eredmnyek arra is kvetkeztetni engednek, hogy a csecsemk s gyermekek egszsgnek fenntartsban a Cu-elltottsg nagyon nagy jelentsg. Ksbb ANKE (1987) s OCHRIMENKO (1987) kimutattk, hogy a magas szulftfelvtel a Cu-tartalom cskkensvel jr a vrszrumban s a mjban. Ezzel kapcsolatban megjegyezzk, hogy a mezgazdasgban a mtrgyzssal jelents szulfttartalm mtrgykat juttatnak a talajba, ami a nvnyi tpllkkal bejut a szervezetbe, s kedveztlen lehet a normlis Cu-szint fenntartsra. De nemcsak a SO4-kntartalom cskkentheti a rz hasznosulst, hanem a nagy adag foszftmtrgyk is, mivel a rz-foszftok vzben oldhatatlanok. St, mint az elzkben emltettk, az dtitalok s gymlcskonzervek magas citromsavtartalma is cskkenti a Cu oldhatsgt. Sajt vizsglatainkkal egyezen FINLEY (1983) szerint, a nagy adag aszkorbinsav kt hnapon t val fogyasztsa a vrszrum rz- s ceruloplazmin tartalmnak szignifikns cskkenst okozta. A szksgesnl nagyobb adag aszkorbinsav teht rz-antagonista. Az 1970-es vek kzepn vizsgltuk, hogy van-e sszefggs a 2 kg alatti testsly koraszls, az anyatej rztartalma, az anya ltalnos llapota s a szrumban ltalunk felismert, fakultatv krokoznak tartott B-kromatinok anyatejben megjelen rszecskinek relatv mennyisge kztt. Vizsglatunk 1975-ben a kvetkez eredmnyt adta:
Szletsi testsly (kg)
Szl (szoptat) anyk szma
Csecsem s anya egszsgi llapota
Cu-tartalom a tejben (g%)
A krokoz rszecskk szma 0,1 ml tejben
>2,8 2,12,8 1,82,0
16 12 06
* ** ***
32 18 08
08 21 32
*** A csecsem egszsges; az anya panaszmentes, elegend teje van. *** A csecsem gyengn fejlett, egszsges; az anya fradkony, elg teje van. *** A csecsem fejletlen, inkubtorban tartott; az anya fradkony, alig van teje, a szoptats esetenknt emlfjdalommal is jr.
Lthat, hogy egyetlen nyomelem, a Cu mennyisgvel is sszefgghet a magzat normlis testslynak, fejldsnek alakulsa, az anya egszsgi lla38
pota s normlis laktcis kpessge, st a tejben ltalunk felismert krokoz gensek koncentrcija is (lsd ksbb). Tapasztalataink szerint fiziolgiailag nem elegend egyedl a rz vizsglata, mivel rendszerint ms elemekkel klcsnhats (szinergizmus, antagonizmus) alakul ki. KRHMER (1982) szerint a rzhiny a Fld sok pontjn jelentkezik. KLEVAY (1989) emlti, hogy az emberek legalbb 1/3-nak napi trendje kevesebb mint 1 mg rezet tartalmaz, s csak 15%-nak haladja meg a kvnatos napi 2 mg-ot. LEONARD (1986) sszefggst lt a tpllk minsge s a daganatos betegsgek kztt, bizonyos nyomelemek szerept figyelembe vve. Fbb tpllkaink kzl a tojs, a mj, az agyvel, a szv, a vese, a szja, a bab, a bors, a lencse, a fokhagyma, a paraj, a gombk, a mogyor, a kakapor, a prklt kv tartalmazza a legtbb rezet. Termszetesen a tpllk rztartalmnak felszvdst, rvnyeslst klnfle tnyezk kedveztlenl befolysolhatjk (pl. a kv magas tannintartalma is). Gyomorrkos betegek vrben magasabb Cu-szintet talltak (SAITO, 1989). PUTNOKY (1958) is megllaptotta, hogy a daganatszvetben az inaktivlt Cu s Fe halmozdik. KLEINHAUS (1983) a rkos betegek vrben magasabb rztartalmat s alacsonyabb transzferrin-koncentrcit mutatott ki. WARBURG 1927-ben az emberek vrszrumban 163 g% rezet tallt, amely az ltalunk vizsglt idszakban mr lnyegesen alacsonyabbnak addott. Az 19271930-ban vgzett vizsglati eredmnyekhez viszonytva megllapthat, hogy mind a vrszrum rztartalma, mind a mjban trolt rz mennyisge az elmlt vtizedek alatt jelentsen cskkent. A rz az oxidz-enzimeknek (aszkorbinsav-oxidz, p-fenilndiamin-oxidz, citokrom-oxidz, polifenol-oxidz, tirozinz stb.) fontos alkotrsze. NAKAMURA (1988) kzlemnye szerint a Cu oxignszllt (hemocianin) s elektrontranszferek (pl. amin-oxidz, nitrit-reduktz, szuperoxid-dizmutz, ceruloplazmin) nlklzhetetlen alkotrsze.
A vrszrum cinktartalmnak vizsglata
A cink lettani jelentsgre, valamint hinynak krlettani kvetkezmnyre juhokon vgzett vizsglatainkon kvl egy munkscsoportnl jelentkez betegsgtnetek hvtk fel a figyelmnket. Az 1960-as vek msodik felben a Kisvrdai Jrsi Krhz belgygysz forvosa azzal keresett meg bennnket, hogy a zhonyi vegyi anyagokat is trak hatrllomsrl 11 munkst szlltottak a krhzba, s a hagyomnyos kezelsek alkalmazsa ellenre romlott az llapotuk. Az embereknek magasabb volt a vrcukorszintjk, fjt a gyomruk, a mjuk tja, ertlenek, lmosak, elesettek, kedvetlenek voltak, gyakori vizelsi ingerre panaszkodtak. Ki39
derlt, hogy 23 napon keresztl dietil-ditiokarbamtot rakodtak, ami ersen porzott, s bellegeztk a port. A fenti tnetekhez hasonlkat tapasztaltunk juhoknl akkor, amikor vletlenl nagy mennyisg foszfttal kevert tpot adtak az llatoknak, amelyek kzl nhny fiatalabb llat el is hullott. A tnetekbl a szervezet cinktartalmnak cskkensre s ezltal bizonyos enzimek, hormonok funkcikiessre gondoltunk. Ezrt elvgeztk a vrszrum Zn-meghatrozst ditizonos mdszerrel. A nvekv panaszok idejn 11 f tlagban egyik reggel 42 g% volt az tlagos Zn-tartalom. Ezutn naponta 0,2%-os Zn-glicint adst javasoltuk, s elkezdtk 350 ml-es adagban szedetni. Ennek eredmnyeknt hrom nap mlva a reggel levett vr szrumban mr 64 g% tlagos Zn-tartalom volt meghatrozhat. A betegek csaknem teljesen panaszmentesen hagytk el a krhzat, de egyesek mg sokig panaszkodtak ltsi, vizelettartsi zavarra s a nemi funkcik cskkensre. WOLFF (1949) a szrum norml Zn-tartalmt 150250 g%-ban, SZENTGLI (1978) 50150 g/100 ml-ben, GORECZKY (1981) 95 (n) s 107 (frfi) g/dlben hatroztk meg. Ezek az rtkek a Zn cskken koncentrcijhoz val alkalmazkodst jelzik a szervezetben. Vizsglataink szerint a savany tpllk kedvez a Zn-anyagcserre, az alkalikus nem. A felesleges Zn tlnyom rsze a fcesz tjn tvozik a szervezetbl. Vizsglataink szerint az 1950-es vek msodik felben, vegyes tpllkozs esetn naponta 412 mg Zn tvozott a fcesszel a szervezetbl, mely az 1985-s vek kzepn tbb-kevsb panaszmentes egyneknl 04 mg Zn-rtsnl ritkn volt tbb. A cskken Zn-rts cskken elltsra utalt mr akkor. Feltnt, hogy a szrazbab s a bors bsges fogyasztsa esetn enyhn emelkedik a Zn-kivlaszts. Ezek a tpllkok teht j cinkforrsnak tekinthetk. PRATTLEY (1982) patknyokon vizsglta, hogy a szjbl izollt szabad fittmolekula-komplexekhez milyen pH-rtknl ktdik a cink. A Zn-hasznosuls alacsony pH rtkeknl jobb volt. RENDLEMAN (1982) a cink korphoz val ktdst vizsglta, s megllaptotta, hogy az oldhat komponensek kztt elssorban a fittok, a foszftok, valamint a mucinok cskkentik a cink felvehetsgt. Az 1960-as vektl szmos esetben s egyre gyakrabban Zn-hinyra utal tneteket ismertnk fel felntteknl s gyermekeknl egyarnt. Szrvny vizsglatok sorn ez a Zn-hiny klnsen fiatalabb, daganatos nknl volt szembetn. Ezrt 8 eltr idben meghatroztuk ugyanazon panaszmentes s emldaganatos nk szrumnak Zn-tartalmt, akiknl a rezet is vizsgltuk. Ezek a nk vltozatos, vegyes tpllkot fogyasztottak. A vizsglatok eredmnyt a 8. tblzat szemllteti. Vizsglataink azt mutattk, hogy Wolff kzlse utn 26 vvel mg a panaszmentesek szrumban sem rte el a cink az ltala als hatrnak tekinthet 150 g%-ot. A panaszmenteseknl tlagosan 108, az emldaganatosoknl
40
8. tblzat 10-10 f panaszmentes s emldaganatos 3060 v kztti n vrszrumban 1975-ben 8-8 esetben ditizonos mdszerrel meghatrozott cinktartalom tlaga s eltrsek az sszestett tlagtl
tlag (g%) Eltrs az sszestett tlagtl (g%)
A vizsglt esetek
101,1 097,2 119,7 090,2 104,2 111,5 106,5 112,2 118,7 118,2 066,0 068,3 070,2 079,2 063,5 073,2 070,2 067,5 060,2 062,0 088,0
-13,1 0-9,2 -31,7 0-2,2 -16,2 - 23,5 - 18,5 - 24,2 - 30,7 - 30,2 22,0 19,7 17,8 08,8 24,5 14,8 17,8 20,5 27,8 26,0
68 g/dl-nek addott a szrum-Zn-tartalom. A klnbsg az, hogy a panaszmentesek cinkszintje a Goreczky rtknek fels hatra krl van, a daganatos nk pedig a Szentgli-fle rtk als hatra kzelbe esik. A cinkrl megllaptottk, hogy katalizlja a mj s az leszt alkohol dehidrogenz enzimet (FALCHUK, 1989), hogy jelen van a sejtmagban, stabilizlja a DNS-t s az RNS-t, nlklzhetetlen az RNS polimerzok katalitikus tevkenysghez. Hinya meglltja a sejtosztdst, valamint abnormis differencildst s kifejldst eredmnyez. A gnek Zn ltal val szablyozst felttelezik. A Zn tbb szz enzim nlklzhetetlen alkotrsze. BERTRAND (1924) egrksrleteiben megllaptotta, hogy a cinkadagols az
41
egszsges ksrleti llatok lett meghosszabbtotta a kontroll llatokval szemben. BRAVERMAN (1982) a cink s rkbetegsg sszefggseit elemzi. Szerinte a Zn gtolja a mestersgesen elidzett rk fejldst, cskkenti a kros sejtek aktivitst s a DNS tlzott mkdst. ASKARI (1981) kiemeli a rkos betegek cinkvesztesgt. LASSON (1982) leukmis gyermekek vrplazmjban a cinktartalom cskkenst regisztrlta. FABRIS (1983) a pankreszrk esetben is a vrszrum cinktartalmnak cskkenst s a ribonuklez enzim aktivitsnak nvekedst tapasztalta.
A molibdntartalom vizsglata
A nvnyek Mo-tartalmval s ennek szerepvel mr korbban, tbben foglalkoztak (BORTELS, 1933), azonban az ember s az llatok molibdnignyrl, -elltottsgrl a szakirodalomban abban az idben alig jelentek meg publikcik. A molibdn volt az a tovbbi elem, amelynek hinyrl s elltottsgrl az emberben a rezen s a cinken kvl indokoltnak ltszott tjkozdni. Ennek adott hangslyt az a tny, mely szerint az emldaganatok felszni llomnyban magasabb, 350800 g%, a beteg daganatmentes szvetben 80250 g%, mg daganatmentes n emljnek szvetben 60180 g% Motartalmat hatroztunk meg kolorimetris ton klium-rodaniddal. DINGWALL (1934) az emldaganatban molibdnt tallt. Ezrt sszefggst gyantott a molibdnhalmozds s az emlkarcinma kifejldse kztt. Sajt vizsglataink szerint a Mo gtolja a daganatkeletkezst, mivel a purinszrmazkok oxidcijban a xantinoxidz mkdshez nlklzhetetlen (OLSON, 1974; JOHNSON, 1980). Vizsglataink szerint a Mo pH 6,08,0 kztt gtolja a rkkelt gensek foszforvegyleteinek kpzst s felhasznlst, mivel a foszfort kpes lektni. Vizsglataink sorn a Mo klns jelentsgt, a rksejtek informcijt hordoz B-kromatin rszecskk szaporodsnak gtlsban ismertk fel. Az elzkben kzlt tapasztalatok s megfigyelsek alapjn igazoltnak ltszik az a tny, hogy a rosszindulat daganatos betegsgek kialakulsnak htterben bizonyos nyomelemek hinya, vagy felvehetetlen llapota fontos tnyez. Msrszt a Ca-, P-, K- s N-tlsly a rkkelt gensek felszaporodsra kedvez feltteleket biztostanak. A nyomelemek sok szz enzim kofaktorai, aktivtorai, stabiliztorai s az l szervezetek anyagcsere-folyamataiban s az immunbiolgiai funkcik lncolatban nem nlklzhetk, nem helyettesthetk.
42
A termtalaj evolcija, denudcija s kvetkezmnyei

A termtalaj geolgiai rtelemben vett evolcijt, illetve az lvilg szempontjbl kedveztlen denudcijt a tudomny nem kezeli slynak megfelelen. Ismeretes pedig, hogy a nvnyek vszzadokon, st nhol vezredeken t foly termesztse, a harmonikus tpelemellts miatt, a makroelemek ptlsn kvl nyomelemeket is ignyel. A talaj nyomelemekben val elszegnyedse, a makroelemek tlzott ptlsa, illetve a talajban val halmozdsa a termtalaj llapotnak visszafordthatatlan vltozst okozza. Ez a negatv jelensg nemcsak a nvnyi hozamokat rontja, hanem a nvnyi tpllk cskkent tprtke rvn az llatok letmkdsre is kedveztlenl hat. A nvnyi s llati eredet tpllkok cskkent tprtke vgs soron az ember anyagcserjt s immunrendszernek mkdst krosan befolysolja. A 3. tblzat bemutatja, hogy a nyomelemhiny nemcsak az egszsges csibenevelsre jr htrnyos kvetkezmnyekkel, hanem a tojsnak is cskken a tpelemtartalma. Ehhez hozzjrul a szervezetre kros hats elemek (Al, As, Ba, Cd, Hg, Pb stb.) viszonylagos felhalmozdsa a talajban, s ennek kvetkeztben nvnyi tpllkainkban is. A vilgot szoks lre s lettelenre felosztani. A kett klnbsgt az l szervezetek sejt- s szvetrendszerei, szervei s a kzttk kifinomult jelzsek koordincija adja. Minden sejtnek s a bellk kialakult szvetrendszereknek normlis lettani funkciik elltshoz meghatrozott mennyisg s minsg alapanyagokra van szksgk. Olyanokra is, amelyek az elektromos tltsek vltozsait kpesek a normlis lettani hatsoknak megfelelen elvgezni. E homeosztzisnak nevezett normlllapotot a nyomelemek biztostjk a kielgt makroelem-ellts mellett. E tnyezk sszefggseinek felismerse indtott bennnket a Bres Csepp ellltsra, melynek segtsgvel megelzhetk s megszntethetk a klnbz elemek hinya miatt kialakul anyagcserezavarok s egyb betegsgek. Alkalmas tovbb a daganatos betegsgben szenvedk ltalnos llapotnak, kzrzetnek javtsra. St az ilyen betegek jelents hnyada teljes gygyulsukat a Bres Csepp terpis alkalmazsnak tulajdontja.
43
A rkkelt gensek tenysztsre alkalmas szervetlen s szerves alaptpoldat ellltsa

A mestersges tptalaj jelentsge a rkkelt gensek keletkezsnek feldertsben s ontogenezisnek vizsglatban
A rkkutatsban eddig felhalmozdott ismeretek jelents rsze (pl. karcinogn anyagok ismerete) hasznos a krfolyamatok vizsglatban, de nem elgsges. Nem sikerlt mindmig feltrni, hogy pldul a sokfle karcinogn tnyezben mi az alapveten lnyeges vagy kzs, s ezek milyen titokzatos termszet noxa rvn rvnyeslnek. Ezrt annak feldertst tztk ki clul, hogy a determinlt genetikai, immunbiolgiai s anyagcsererendszerrel rendelkez emberi s/vagy llati szervezetet milyen krnyezeti s biokmiai krlmnyek kztt, milyen mdon kertheti hatalmba s teheti tnkre a mindmig ismeretlen noxa, illetve mik azok a noxaknt mkd biolgiai, biokmiai tnyezk. Csak a gazdaszervezet sejt- s szvetrendszertl fggetlen szaporodsbiolgiai s biokmiai vltozsok vizsglata adhat magyarzatot a rk kialakulsnak rejtelmeire s mutathat irnyt a megelzs, a lekzds lehetsgeire, mivel a rk ellen sikeresen vdekezni csak akkor tudhatunk, ha a krt okoz tnyezk termszett, tulajdonsgait megismertk. A nagyszm vizsglaton alapul tapasztalat rvn sikerlt ellltani egy olyan alaptpoldatot (9/a. tblzat), amelyben a krokoz gens B-kromatinjai jl szaporthatk. Ezzel in vitro ksrletekben lehetv vlt a gazdaszervezet biokmiai, biolgiai rendszertl fggetlenl vizsglni a rkkelt gensek termszett, illetve tjkozdni invzijnak feltteleirl, krlmnyeirl. A tpoldat az emberi s/vagy llati szervezet sejtjeinek, szveteinek kross vl biolgiai, biokmiai adottsgaival ugyan nem tekinthet mindenben egyenrtknek, azonban ezen alaptpoldat rvn a rksejtek iniciljnak keletkezse, fejldsmenete s vgs kialakulsnak felttelei rvidebb-hosszabb id alatt jl megfigyelhetk s vizsglhatk. A tpoldat svnyi anyagai kzl a Ca, a K, a Na, a P szksgesek a rkkelt gensek szaporodshoz. A szerves anyagok kzl az aminosavak nllan vagy enzim-fehrje alkotrszknt knnyen hozzfrhet NH2-csoportot, illetve aminszrmazkokat (pl. tirozintiramin) biztosthatnak. A glkzbl, illetve a fruktzbl 3-sznatomos vegyletek (pl. trizok, tejsav, piroszlsav) keletkezhetnek. A trizszrmazkok a jelenlv vagy kiala44
9/a. tblzat A rkot okoz gensek in vitro tenysztsnl hasznlt alaptpoldatok

Vegylet B-1 svnyi anyagok mg% B-2 Szerves anyagok mg% B-3 tpoldat B-4*** tpoldat mg%
K2HPO4 MgSO4.7H2O NaCl CaCO3 ZnSO4.7H2O Na2HPO4 Citromsav D-Glkz/Fruktz Glicerin** Zselatin (tkezsi) Glicin D-Ribz DL-Arginin L-Lizin DL-Szerin Kloramfenikol Nipagin*
025 015 010 010 001
200 100 100 060 025 010 010 010
Egy kemnyre fztt tojs srgjt, azonos sly, 96%-os etanollal drzscsszben sztdrzslnk, majd az alkoholos rszt centrifugacsbe ntjk. A tojssrgja maradkt az elbbi mennyisg 96%-os etanollal ismt eldrzsljk, s az alkoholos rszt egyestjk az elz kivonattal. 3000 U/perc fordulatnl 10 percig centrifugljuk. Az aranysrga, tiszta fellsz foszfolipid rszt (lipovitellin) dekantljuk vagy leszvjuk. Sterilen, htszekrnyben troljuk. A kivonat extinkcija 450 nm-en 0,100,15 kz esik. Lipidtartalma 3% krli.
3460 0054 0100 0100
Megjegyzs: A vegyleteket vegben desztilllt vzben kln-kln oldjuk, egyestjk, majd 100 ml-re kiegsztjk. A rkkelt gensek tenysztshez az oldatokat kupakkal elltott kmcsvekben a kvetkez mennyisgekben elegytjk: B-1-bl 0,5 ml-t, B-2-bl 1,0 ml-t, B-3-bl 0,5 ml-t, B-4-bl 2,0 ml-t. sszesen teht 4,0 ml tpoldatot hasznlunk tenyszetenknt. Ez a Bres-tpoldat. *** A Nipagint 5-6 csepp etanolban feloldjuk, majd az oldat tbbi rszvel egyestjk. *** 87%-os. *** 8,0 pH-j puffer tpoldat.
kul foszfolipidekkel, foszfatidokkal klcsnhatsban a rk kezdemnyezsre alkalmas biolgiai noxa felszaporodsnak nlklzhetetlen anyagait s a rkosods alapfeltteleit kpezik.
45
svnyi anyagok
Makroelemek (Ca, K, P) szerepe
Ksrleteink sorn azt tapasztaltuk, hogy a makroelemek kzl a krokoz tpkzegbl a Ca, a K s a P nem hinyozhat, a Mg s a Na elnys, ha jelen van. A knnl (S), illetve a szulft(SO42+)-anionnl a klorid(Cl)-anion elnysebb. A kalcium (Ca2+) a tripszinogn (DARNALL, 1970; 1976) s a Ca2+-fgg proteinkinz (KLEE, 1980), valamint a foszfttranszfer X-kinz aktivlsban fontos, teht a fehrjebontst tmogatja. A kalciumnak igen nagy az affinitsa a foszfatidil-szerinhez. Mr emltst tettnk arrl, hogy a daganatos szvetben a kalcium kb. ktszeresre nvekszik. A kalciumnak szerepe van a szervezetben keletkez rtalmas oxalt lektsben, a rkra kedvez alkalikus kmhats biztostsban. A mitokondrium is kalciumot halmoz a foszfolipidekbe gyazdva kalcium-foszft formjban. A klium a szervezetben fokozza a Na-kivlasztst, nveli a Na irnti szksgletet s a rkos szvet hidratcijt. Szerepe van a savbzis egyensly fenntartsban. A kliumhalmozds fokozza az aldolz enzimek aktivitst. Az aldolz katalizlja a D-fruktz-1,6-difoszft disszocicijt D-glicerinaldehid-3-foszftt s dihidroxiaceton-foszftt (RUTTER, 1964; KOBES, 1969; YAMANAKA, 1988). A keletkez glicerinaldehid szerepet jtszik a rkosods folyamatban. A foszfornak foszft formban nagy jelentsge van a glkz lebontsban, a trizok keletkezsben, nhny aminosav (szerin, treonin, tirozin) OH-csoportjnak foszforillsban, a rkkelt gensek szaporodsban, a rksejtek felptsben, valamint a szervezet vdelmt szolgl tbb nyomelem inaktivlsban. A tlslyban lv szabad foszft kpes a rz-, a cink-, a molibdns a vasionokat oldhatatlann alaktani, amelyek inaktv llapotuk kvetkeztben a gazdaszervezet szmra nlklzhetetlen enzimek kielgt mkdst nem biztostjk. A tisztn izollt B-kromatinok, a rkos telepek steril tpoldatban rendszerint jelents foszfatz aktivitst mutatnak. Ismeretes, hogy a foszfatz a monoszter-ktseket, teht a 3-monofoszftot s az 5monofoszftot is hastja (KARLSON, 1972). Vizsglataink arra utalnak, hogy a rkkelt gensek letfelttele a szabad foszftban ds krnyezet. A szervezetben a foszftszter-ktst bont klnfle enzimek csak elegend alklifmion vagy Ca jelenltben mkdnek (BIR, 1973). Ezzel nemcsak a cukorfoszftokat, hanem alkalikus kzegben a nukleinsavakat is megbonthatjk (KARLSON, 1972). Itt emltjk meg, hogy a riboflavin-5-foszft s a FAD (flavin-adenin-dinukleotid) is foszftktseket tartalmaz. A szabad foszft tlslynak egybknt puffer szerepe is lehet az alkalikus kmhats fenntartsban. A foszft legnagyobb jelentsgt mint elbb emltettk a foszfttartalm vegyletek kpzdse (foszfoszerin, foszfotreo46
nin, foszfotirozin, foszfokolin, foszfolipid, foszfoproteinek) adja, amelyek a B-kromatinok felsznn, ezek szelektv vdelmt, a szmukra szksges molekulk szelektv tjutst, a rksejtek magjnak nvekedst s vgs soron a rksejtek keletkezst s patogenezist szolgljk (lsd ksbb). A makroelemeket a B-1-es, a szerves anyagokat pedig a B-2 jel tpoldat tartalmazza (9/a. tblzat). Ha a B-1 + B-2 tpoldatba eml-, td- vagy ggerkbl szrmaz B-kromatin inokulumokat vittnk be, nhny hten t megfigyelhet volt a B-kromatinok szerny osztdsa. Azonban 6-8 hnap mlva mr csak elvtve talltunk mozg B-kromatinokat, mert szegnyes plazmj s kis maggal rendelkez rksejtekk alakultak.
Szerves anyagok a tpoldatban

A foszfolipideknek jelents szerepe van a B-kromatinok s a rksejtek ptanyagainak szelektv felvtelben (abszorbcijban), beplsben. A foszfolipidek a B-kromatinok nvdelmi appartusaknt is szolglhatnak, mivel hidrofil s hidrofb tulajdonsg micellkat kpezhetnek. A mestersges tpon val tenysztshez, ha nem ll rendelkezsre foszfolipid, a tyktojs srgjnak lipovitellinjbl alkohollal kivonhatjuk a foszfolipidet (9/a. tblzat). KARLSON (1972) szerint a foszfolipidek lehetnek elektromosan szigetelk s elektromos vezetk is. A daganatos szvetek vizsglata sorn azt tapasztaltuk, hogy a B-kromatinok, a rksejtek s telepeik ott szaporodnak legintenzvebben, ahol a krnyezetk foszfo- s glikolipidekben gazdagok, illetve e lipidekkel folyamatosan elltottak. A lipidek a B-kromatinok, a rkos sejtmagok s a riboszomlisnak tekinthet stt gyrk felsznhez kapcsoldnak. Vizes kzegben kr alak micellkat kpeznek, s a rugalmas, hajlkony membrnok felptsben is szerepk van. Ha a B-1 + B-2 tpoldatot B-3 foszfolipides tpoldattal (9/a. tblzat) egsztettk ki, nhny ra mlva a B-kromatinok nagyszm nreprodukcijt tapasztaltuk. Sok kis (0,51 m) s nagy (26 m) tmrj kr vagy gyr alak vkonyabb-vastagabb, srga szn membrn alakult ki, amelyeknek felsznn s bels terkben gyakran lnken mozg, <0,10,2 m mret B-kromatinok voltak felismerhetk 5001250-szeres nagytssal. Ebbl kvetkezik, hogy a rk gnjt tartalmaz B-kromatinok nem nlklzhetik a foszfolipideket szaporodsukhoz, rkos telepekk val fejldskhz. A rkos szvetek kivonatban s a mestersges tenyszetekben enzimek feldertsre vonatkoz kutatsaink sorn ers foszfatz-enzim reakcit kaptunk. Mivel nem szrumban, hanem steril rkos szvetkivonatban vizsgltuk a foszfatz jelenltt, illetve ennek aktivitst, KAY (1935) gyorsmdszert alkalmaztuk. Alkalikus krlmnyek kztt, pH 9,2-en vgeztk a reakcikat. Kiderlt, hogy csaknem valamennyi rkos szvetbl szrmaz kivonat s te47
nyszet mrskelt vagy jelents foszfatz reakcit ad. Az eml-, a td-, a gyomor-, a mj-, a vgblrk, a malignus limfoma s a Hodgkin-kr magas, a melanoma, a vese- s a hererk mrskeltebb reakcit adott. Megjegyezzk, hogy a rkkelt gensek in vitro, steril tenyszetben a testi enzimek kzl vizsglt katalz, peroxidz, citokrm-oxidz, glioxalz, polifenol-oxidz, laktt-dehidrogenz s xantin-oxidz enzimek reakcii viszont hinyoztak. Megksreltk a rkosods folyamatban a foszft szerept tisztzni, mert a daganatos szvetben a foszfortartalmat magasnak talltuk, s mivel a tenyszetekben a mr elzetesen kedveznek tartott s alkalmazott aminosavak mellett a B-kromatinok legintenzvebben magas foszfortartalom esetn szaporodtak. A metanollal kezelt, tbbszr tmosott rkos szvetbl kivont B-kromatinok felsznrl a klnbz fnytrs svok eltntek vagy mdosultak, ezrt feltteleztk, hogy ezeket a micellknak megfelel kpzdmnyeket foszfolipidek s/vagy foszfatidok (pl. foszfoszerin, foszfotirozin) alkotjk. Ezrt a 9/a. tblzatban lv alaptpoldatunk sszelltsban DL-arginin, L-lizin s DL-szerin aminosavakat is alkalmaztunk. A tpoldat 4,45 mg% foszfort is tartalmazott ms svnyi s szerves anyagok mellett. Ezek mellett olyan sorozatot is belltottunk, amelyikben DL-foszfoszerint, O-foszfokolamint s DL-treonint alkalmaztunk (9/b. tblzat). A 37 C-on tartott tenyszeteket a 4. napon kezdtk vizsglni. Megllaptottuk, hogy a foszfatidok kzl pldul a foszfoszerin alkalmazsa, a B-kromatin felsznn kr
9/b. tblzat Tenysztshez alkalmazott kiegszt anyagok

Vegylet Alkalmazott mennyisg a tpoldatban (g/ml)
D-fruktz Koleszterin DL-foszfoszerin Imidazol O-foszfokolamin DL-treonin NiSO47H2O D-glicerinaldehid DL-alanin DL-aszparaginsav Uracil Aldolz enzim 3,4-benzpirn
1000, 0050, 0025, 0025, 0025, 0025, 0025, 0020, 0015, 0015, 0010, 00000,2 00000000,0625
48
vagy megnylt kr alak finom, fehr vagy halvnysrga, gyakran csszer hlzatot kpez. A foszfokolamin hatsra fokozdott a primer B-kromatint termel pelyhek szma. A B-kromatinok felsznrl lemosott fnytr svok a tpkzegben visszapltek. A primer B-kromatinok felsznn fehrjt kimutatnunk nem sikerlt.
A B-kromatinok szaportsra alkalmas aminosavak

A rkkelt gensek egyszer felptsk miatt aminosav-szksgletket nemcsak a fehrjk hidrolzisbl biztosthatjk, hanem az aminosavak kzvetlen felhasznlsval is. A glicin (NH2CH2COOH) az aminosavak legegyszerbb kpviselje, monoamino-monokarbonsav. A glicin a krokoz gens fontos alapvegyletnek bizonyult, mert a szaportsra hasznlt tptalajokbl nem hinyozhatott. A glicinbl szerin kpzdhet aktv formaldehid jelenltben (KARLSON, 1972). A glicin aktv C1-fragmentumot (aktv formit) szolgltathat a glioxilsavv val oxidci vagy transzaminls tjn. Ha a glioxilsav nagy koncentrciban van jelen, oxlsav keletkezik (KARLSON, 1972). A glicin nemcsak a fehrjk felptsben, hanem biolgiailag fontos ms szerves vegyletek szintzisben is rszt vesz. A glicin glkogenetikus aminosav (N. GSPR, 1968). A glicin anyagcserje kihat a purin, a treonin, a benzoesav, a glikolsav, a porfirinek, a borostynksav, a formaldehid, a szerin, a kreatin, az arginin, a glutation s a metionin kpzsre (N. GSPR, 1968). A glicin argininnel guanidino-ecetsavat ad, mely a protoporfirin IX kiindulsi vegylete. A glicin hidrognatomja s -C-atomja pl be a pirrolgyrbe (N. GSPR, 1968). A glutation tripeptid glutaminsavbl, ciszteinbl s glicinbl pl fel (KERTAI, 1973). Lthat teht, hogy a glicin a rkkelt gens ltali elvonsa slyos kvetkezmnyekkel jr a gazdaszervezetre. A szrumalbumin, a tojsfehrje s a kazein glicinmentesek (ZEMPLN, 1952). A tojsfehrjt nem is talltuk alkalmasnak a B-kromatinok tenysztsre. Az arginin bzikus, glkogenetikus aminosav (N. GSPR, 1968). Glutaminsavv alakulhat (KARLSON, 1972). A kreatin bioszintzisben is szerepe van (N. GSPR, 1968). A gerinctelen llatokban az arginin-foszft jtssza a kreatin-foszft szerept (KERTAI, 1973). A lizin nem transzaminlhat, nlklzhetetlen bzikus aminosav (N. GSPR, 1968). A lizinnek, argininnek, ornitinnek, hisztidinnek tbb a bzikus csoportja, mint ms aminosavaknak. A bzikus, primer aminocsoportokkal Schiff-bzisok kpezhetk. A tirozin ketogn aminosav (KARLSON, 1972), fenilalaninbl keletkezhet. Szerepe van a melaninok kpzsben (pl. az anyajegyekben). Az adrenalins tiroxinhormon is tirozinbl szrmazik. Tirozinbl glkz is keletkezhet (KARLSON, 1972). A dekarboxilz enzim hatsra tiraminn alakulhat.
49
A szerin a glicinbl is keletkezhet (BIR, 1973). De novo szintzise a glikolzis sorn keletkez 3-foszfo-glicerinsavbl indul ki (BIR, 1973). A szerin a foszfatidok alkotrsze. A foszfatidokhoz tartoz plazmalognek az agy- s idegszvetekben, az izmokban, a foszfatidoknak kb. 10%-t teszik ki, a spermban ennl is nagyobb az arnya (N. GSPR, 1968). A szerin szabad OH-csoportjnak klnleges szerepe van a tetrahidrofolsav keletkezsben (KARLSON, 1972). A szerin glicinn is talakulhat. Vizsglataink szerint a B-kromatint kifejleszt mukoprotein pelyhekben, a B-kromatinok s a rksejtek felsznn s telepeiknek vaskos membrn rszeiben a foszfolipidek mellett jelen van a szerin is. Aktv formaldehidet is szolgltathat (KARLSON, 1972) s a biotin hatkonysgt fokozza (N. GSPR, 1968). A szerin a kolamin biolgiai prekurzora (KARLSON, 1972). A szerinnek kiemelked szerepe van a foszfatidok szintzisben. Szerin hinyban a B-kromatinok nreprodukcija igen ersen lecskken.
50
A rkos szvetekbl testi s rksejtektl mentes kivonat ksztse
A klnfle excindlt, emberi rkos szvetekbl rk- s testi sejtmentes kivonatokat a kvetkezk szerint ksztnk: egy babszemnyi, mogyornyi rkszvetet 12100-as knikus vg centrifugacsbe tesznk. Rntnk bidesztilllt vzbl, vagy elnysebben fl-fl arny vizes metanololdatbl 4 millilitert. Ezutn kt tenyr kztt sodr mozgssal (nem rzssal!) szuszpendljuk a B-kromatin rszecskket. Amikor az oldat oplos lesz, lentjk a szuszpenzit, 1 csepp glicerint adunk hozz, s 3000 U/perc fordulattal 15 percen t centrifugljuk. A fellsz rszt vatosan leszvjuk vagy dekantljuk, s ha szksges, koncentrljuk. A koncentrlt rszbl, amely az veghez tapad vagy a kmcs aljn besrsdik, lentjk a folyadkot s 2 ml desztilllt vzzel az veghez tapadt rszt is leoldjuk. A hgtott inokulumbl mely sem testi, sem rksejtet nem tartalmazott egyrszt tenyszeteket ksztettnk, msrszt ms-ms populcibl szrmaz hzi egereket (Mus musculus) oltottunk be annak eldntsre, hogy e sejtmentes kivonatnak van-e karcinogn hatsa.
A rkos szvet kivonatnak karcinogn hatsa

Az emlrk szomatikus s a rksejtektl mentes, koncentrlt inokulumaibl 0,2 ml-t az egerek (20 egr, 12 kontroll) jobb hts combjnak bels oldaln a br al injiciltunk. Tizenhat egrnl az els csomk 23 ht mlva az emlk, a nyaki nyirokcsomk s a br alatt borsnyi mretben jelentek meg, de egyes llatoknl (4 egr) csak 23 hnap mlva alakultak ki. Ms ksrletben tbb llatnl 23 hten bell slyos leromls volt tapasztalhat a tumorszimptma kialakulsa nlkl is. A patolgiai vizsglat a daganatos szveteket malignusnak tlte meg. A rkos szvetek sejtmentes kivonata induklhatja teht a malignus folyamatot. Sejtmentes inokulumokkal vgzett ksrletekben hasonl tapasztalatokrl korbban mr GERLACH (1948) is beszmolt. Ezzel prhuzamosan olyan egerek is kaptak inokulumot, amelyeknek a tpllkt elzetesen, 810 napon t naponta rzzel (2 g), cinkkel (2,5 g), mo-
51
libdnnel (0,5 g) s vassal (3,0 g) dstottuk. Ezekben az llatokban nem alakult ki daganat hnapok mlva sem. Nhny mikroelem alkalmazsa teht akadlyozhatja a rk kialakulst.
tpasszlt inokulumok injicilsa

E tapasztalatok alapjn megksreltk az eredeti rkos szvetbl kivont, a B-1 s B-2 mestersges alaptpoldatokban (9/a. tblzat) tpasszlt (kifejldtt) s felszaportott inokulumokkal is a rk provokcijt egereken. Az inokulumok felszaportshoz a 9/a. tblzatban szerepl alaptpoldatok ott elrt arny keverkbl (Bres-tpoldat) legalbb 10 ml-es trfogat, jl lezrhat, steril kmcsvekbe bemrtnk 44 ml-t. Minden kmcsbe a klnfle daganatszvetekbl az elzkben lert mdon izollt inokulum 2 cseppjt adtuk, s sodr mozgssal elegytve 37 C-ra belltott termoszttba helyeztk a kmcsveket. A steril krlmnyek biztostsn kvl a tpoldat milliliterenknt 1 mg Nipagint s 1 mg Kloramfenikolt tartalmazott, amelyek tbbves tapasztalatunk szerint hnapokon, sokszor veken t kizrjk a baktriumos s gombs fertzseket, de a rkkelt gensek szaporodst nem gtoljk. A mestersges tenyszetbl szrmaz inokulumok (0,2 ml) egereknl (20 egr) val alkalmazsa, tbbhetes ksssel, hasonl eredmnyeket hozott, mint a rkos szvetbl kzvetlenl izollt inokulumok.
52
A malignus folyamatok biolgiai, biokmiai informciit hordoz genetikai egysg felismerse

Vrusok-e a noxk, illetve a B-kromatinok ? lettelen anyag lv szervezdse
Az inokulumok rkkelt hatsa alapjn felttelezett noxa mikroszkpos felismersre trekedtnk. A daganatszvetek kivonatnak s tenysztsnek vizsglata sorn figyeltnk fel olyan rendkvl parnyi (1 m) rszecskk jelenltre, amelyek szaporodsbiolgiai, funkcionlis vagy morfolgiai szempontbl, mreteiktl eltekintve, nem voltak azonosthatk sem vrusokknt, sem baktriumokknt, sem gombkknt. Azt is tapasztaltuk, hogy ezek nem reaglnak az antibiotikumokra (tetrn, penicillin, klorocid) s ms antibakterilis (szulfonamidok) vagy fungicid hats ksztmnyekre. Elssorban arra gondoltunk, hogy ezek elszabadult s megvltozott tulajdonsg riboszmk lehetnek, mivel bzikus festkkel (metilnkk, toluidinkk, anilinkk, Jannus zld, gencinibolya) a nukleinsavakra jellemzen sznezdtek. Azonban 500-szoros nagytsnl lthat volt, hogy nagyobbak a riboszmknl. A riboszmkkal azrt sem voltak azonosthatk, mert azok ltalban azonos mretek, vltozatlanok s eredetileg a gazdasejtek magjbl szrmaznak (DE ROBERTIS, 1974). Brmelyik daganatszvet-tpusbl izollt rszecskk a 9/a. tblzat szerinti Bres-tpoldatban tovbbfejldtek, szaporodtak s egyesek mrskelten differencildni is kpesek voltak. A rksejtek magja pedig amint ksbb kiderlt az ltalunk B-kromatinnak nevezett rszecskkbl fejldik ki a sejten bell vagy kvl, st sejtmentes krlmnyek kztt is a tpkzegben. A rksejtek nagymret magjai nem osztdnak, hanem feldaraboldhatnak. A B-kromatinbl gyakran szablytalan alak rksejtmag lesz. Ezen kvl a kerekded vagy szablytalan alak membrnnal krlvett trben, a B-kromatinok lnk mozgs kzben a zsfoltsgig felszaporodnak. Brmilyen szvetflesgen alakult is ki a rk, a B-kromatinnak megfelel rszecske mindegyiknl felismerhet. Lehetnek stt, srga, zldes vagy kkes sznek. Abazofil festkkel jl sznezd rszeket Flemming mr 1880-ban kromatinllomnynak nevezte (KERTAI, 1973). Mikroszkppal, fknt sarktott fnyben, 500-szoros nagyts mellett, mr a 4.5. napon megfigyelhet a rk iniciljnak (B-kromatinok) s ms morfo-
53
lgij gyrs telepekben megjelen rszecskinek gyors szaporodsa (1/m. s 1/n. bra). A kedvez tpanyagokat keres ksrleteink sorn az egyikben mint emltettk a prosztatark B-kromatinjai (7/g. bra) eltntek a tpkzegbl, s prosztata rksejtek lepedke volt felismerhet a lombik aljn. A tbbi kztt ez a tapasztalat volt az, mely rszben magyarzatknt szolglt az ismeretlen tnyezkre, s rszben ezek serkentettek bennnket a daganatkeletkezs tovbbi titkainak feldertsre. Ekkor mg nem is sejtettk, hogy ezek a fnymikroszkpos lthatsg hatrn lv, 0,20,1 m-es, lnken mozg rszecskk az emberisgre milyen hihetetlenl veszlyes mikroszervezetek lehetnek, s esetleg az lettelenbl lt ltrehoz mikrobiolgiai, biokmiai kpzdmnyek. Veszedelmesek, mert a rk gnjeit amint ez ksbbi vizsglataink sorn kiderlt magunkban hordozzuk, fkez erk hinyban lthatatlanul kezdetben rzkelhetetlenl indulnak szaporodsnak, s a szervezetben a szmukra legkedvezbb helyen kezdemnyezhetik a rk kialakulst. Amikor a tnetek kialakulnak, a folyamat gyakran mr megfordthatatlan. Mivel az alkalomszeren karcinogn B-kromatinokat minden rkos szvetbl izollni tudtuk, s mert a mikroszkpban a 0,20,1 m mreteknl lnyegesen kisebb rszecskk jelenltt is rzkelhettk, feltteleztk, hogy ezek egy bonyolult folyamatban jhetnek ltre. Mg az a gondolat is felmerlt bennnk, hogy taln a szmukra kedvez tpkzegben egyszeren szintetizldhatnak, hiszen a rkot indukl ismeretlen noxt mg nem sikerlt felderteni. Mibenltk megismerse rdekben, tbb esetben 2448 rn t, megszakts nlkli mikroszkpos megfigyelseket vgeztnk.Avizsglatokhoz 34 Con tartott eml-, td-, vgbl-, gyomor- s ms rkos szvetekbl fl-fl grammnyi mennyisgeket helyeztnk 44 ml steril Bres-tpoldatba. A 37 Con tartott tenyszetet 2448 ra utn vizsgltuk, s a vizsglatot kb. 24 rnknt megismteltk. A tenyszetekben lv rkos szvetekbl parnyi, 210 milligrammnyi szvetdarabkkat vagy ezek kaparkt helyeztk a mikroszkp elmelegtett trgyasztaln lv trgylemezre. Toluidinkk 0,05%-os vizes oldatnak egy cseppjvel elegytettk, s fedlemezzel val lefeds utn kerlt sor a vizsglatokra. Az 500-szoros nagyts sorn azt tapasztaltuk, hogy az eml-, a td-, a vgbl-, a here-, a gyomor s msfle rkos szvetek s rksejtek felsznrl halvny ibolyra sznezd parnyi, nhny mikromternyi pelyhecskk vlnak le s jutnak a szvetet tartalmaz tpoldatba, amelyeket mukoproteineknek tltnk (pl. az 5/e. bra bal fels sarkban lthat ibolys folt). A pelyhecskken kezdetben semmilyen struktra vagy differencilds nem volt szlelhet. Ksbb 1624 ra eltelte utn a pelyhecskk nmelyikn finom fonalkk alakultak ki (5/h. bra), majd 3001000-szeres nagytssal, igen parnyi stt pontocskk (pl. 7/g. bra) jelentek meg, amelyek nhny ra mlva mr 500-szoros nagytssal is jl lthatk voltak (1/h., 2/d. s
54
15/a. bra). Nvekedsk utn ezek levltak a pelyhekrl (1/h. s 2/d. bra), majd legtbbjk 12 m mret, nreprodukciba kezd B-kromatinknt jelent meg. Egyesek 13 m tmrj, gyr alak, srgs-zldes szn membrnt alaktottak ki maguk krl, s ketts fal telepekben mozdulatlan, nagyobb mret, ms hasonl telepekben pedig igen parnyi, nyzsg B-kromatinokkal tltttk ki a membrn bels tert (1/i., 5/f. s 7/f. bra). Ms B-kromatinok megnvekedtek, s srgs, sttes gyrt (4/f. bra) kpeztek megnvekedett magjuktl kiss tvolabb, a gyr s a mag kztt, ahol citoplazmaszer rsz kialaktsval tipikus rksejtekk alakultak (1/1. s 3/d. bra). A kifejlett B-kromatinok keringsben val jelenltrl s gyors sokszorozdsrl fnymikroszkpos megfigyelsek alapjn mr korbban beszmoltunk (BRES, 1970). jabban elektronmikroszkpos felvtelek rvn tovbbi rszleteket ismertnk fel. Pldaknt a mjrkot kezdemnyez B-kromatinok szaporodst a 10/b., 10/c. s 10/d. brkon lthatjuk intakt llapotukban. A B-kromatinok felsznt elektronmikroszkpos felvteleken lthat parnyi, ozmofil mikrobolyhok bortjk. Az anya-B-kromatinrl itt-ott, olykor egyesnek tn, zmmel ketts mikrobolyhok gombolyodnak le, illetve hagyjk el az anya-B-kromatint. A ketts (prhuzamos) szlak nem spirl formjak. A szlakon egymstl kb. 1520 nm tvolsgban az anya-B-kromatintl tvolodva , kacszs sorozatban (pl. 10/a., 10/b., 10/c. s 10/d. bra), alig lthat, finom ketts szl mentn, egyre kisebb ozmofil B-kromatin rgcskk alakulnak ki, amelyek a szmukra megfelel krnyezetben szelektv szekvencia rvn nvelik mretket. Ksbb nllan jabbnl jabb B-kromatin keletkezst indukljk. Ezek a fonlkk nem azonosak a Drechahn-fle filamentumokkal (KHNEL, 1997). Ezek a bolyhos rgcskk csak a bolyhos felszn alatt rendelkezhetnek membrnnal. A ketts szl gyakran kr alak, bolyhos membrnt kpez (2/c., 4/a., 7/c. s 7/d. bra), melynek bels tere ksbb fejldik ki. A mikrobolyhokkal fedett B-kromatinok, lsd pldul a malignus limfoma (8/c. s 8/e. bra), a Hodgkin-kr (9/a., 9/b. s 9/g. bra), a tdrk (5/b. s 5/c. bra) s az emlrk (1/c. s 1/d. bra) eseteit, differencilt struktrjak. nreprodukcijuk eltr a pelyheken kialakulktl s a kacszktl, mivel sajt sejtllomnyukat osztjk meg egyegy vagy tmeges lenysejtjeikkel. A szaporodsnak a 10/a., 10/b., 10/c. s 10/d. brkon lthat, felteheten spontn mdja megengedi azt a felttelezst, hogy a ketts fonlkkon meghatrozott sorrendben olyan aktv atomcsoportok, illetve molekularszek receptorok alakulnak ki, amelyekhez csak a B-kromatinok kifejldst szolgl molekulk tudnak ktdni (szelektv szekvencia). Ennek megfelelen nincs anyagcsererendszerk. A B-kromatinnak, mint a rk iniciljnak kialakulshoz teht elegend bizonyos aminosavak (fknt glicin, alanin, arginin, lizin, szerin), nhny svnyi anyag, fknt a foszfor jelents menynyisg jelenlte, elektromos tltssel rendelkez nehzfmek hinya, fosz-
55
folipidek jelenlte s alkalikuss pufferol kzeg. A B-kromatinok desztilllt vzben is kpesek mrskelten osztdni, llomnyuk mretnek cskkentse rvn. Az nreprodukci hihetetlenl nagyszm sokszorozdst jelent a megfelel tpkzegben. Gyakran sszetapadt mkszemekhez hasonl mdon trsulnak, illetve keletkeznek a B-kromatinok. A rksejt kifejldshez egyetlen B-kromatin is elegend lehet, ha a krnyezetben bizonyos aminosavak, foszfolipidek s foszfatidok is jelen vannak. Mrhetetlen nagy szmuk csak a rkos invzi stdiumban jelentkezik, ami a metasztzisok keletkezsnek lehetsgt nveli s megpecstelheti a gazdaszervezet sorst. A daganatot a keringsben lv B-kromatinok nagy tmege okozza, amelyek nemcsak felhasznljk a szervezet nlklzhetetlen anyagait, hanem ms, a szervezetre kedveztlen biokmiai vltozsokat is okoznak. Ezrt nem vezet csupn a tumor eltvoltsa a beteg gygyulshoz. Az intenzv B-kromatin-szaporods idejn a pelyhecskken kvl srgazldessrga, szablyos s ritkbban deformlt gyr alakok is megjelennek, amelyek 210 m tmrjek s foszfolipideket, foszfatidokat tartalmaznak. A foszfolipidek szelektv szrknt is szerepelhetnek. A tbb-kevsb kr alak vagy nylvnyokkal tovaterjed, gyakran tmr, mag nlkli kpzdmnyeket nem rksejteknek, hanem a tmeges rksejtkezdemnyek kialakulshoz vezet telepeknek kell tekinteni (2/e. s 2/g. bra). Mindezek figyelembevtele alapjn megllapthatjuk, hogy a B-kromatinok nem vrusok. Szaporodsuk, ontogenezisk alapjn felttelezhet, hogy az algk valamely trzsnek mdosulatai (vltozatai) lehetnek. A vrusokat ltalban egysges mretekkel jellemzik. A dohny mozaikvrusa pldul 300 nm hossz s 18 nm tmrj (LOMNICZI, 1978). A nem szaporod vrust virionnak, a fehrjegmbcskkbl felpl hjat kapszidnak nevezik, ennek kisebb egysgei a kapszomerek. A B-kromatinok nem ilyenek. A B-kromatinok mrete fejldsk folyamn vltozik. ltalban 10 s 2000 nm kztti mretek, de a rksejt magjv val fejldsk sorn a 35 m nagysgot is elrhetik. Teht fejldsk ksbbi szakaszban fny- s fziskontraszt-mikroszkppal is jl megfigyelhetk. Fehrjre utal reakcit nem adnak. Nukleinsavuk DNS is lehet, de valsznbb, hogy RNS a gnjket hordoz nukleinsav, mely kpes a B-kromatin tulajdonsgainak tvitelre sejten kvli, teht mestersges tpkzegben is. A B-kromatinok keletkezsnek tbb vltozata s fzisa van. A primer B-kromatinok 250 m nagysg, toluidinkkkel ibolyra sznezd, differencilatlan mukoprotein pelyhecskken alakulnak ki, majd 0,22 m mret elrse krl kezdenek levlni a pelyhecskrl, mozgs kzben tovbb nvekednek s nagy szmban reprodukljk nmagukat. Ezeket az nreprodukcira kpes rszecskket nevezzk szekunder B-kromatinoknak. Ezek jszlttei tovbb reprodukljk nmagukat.
56
Szaporodsuk msik mdja az, amikor egyszeres vagy ketts fonlkk mentn, valamint kis srga krgyrkn s gyrkben produklnak nagy szmban Bkromatinokat. A kifejlett, differencilt szerkezet B-kromatinok membrnjnak bels oldaln kialakul burokban is nagy szmban keletkeznek B-kromatinok, de ezek mr j rksejtek magjai vagy rksejtekknt szletnek meg. A B-kromatinok keletkezsekor foszfatidokkal, foszfolipidekkel ha ezek jelen vannak azonnal reakciba lpnek s krsvosan bevonjk a B-kromatinokat. Azt tapasztaltuk, hogy a fehrjk a rksejtt differencilds sorn, a riboszomlisnak tn stt gyr, valamint a mag kztti trben jelennek meg s kpezik a citoplazmt. A B-kromatinok nagyon mostoha krlmnyek kztt sem pusztulnak el, st vizes kzegben kismrtk osztdsra is kpesek. Szmukra kedvez krlmnyek kztt jelents mrtkben felszaporodhatnak s mdosult morfolgij rszecskk kifejlesztsvel akr vtizedeken t trolhatjk gnszekvenciikat. Pldaknt megemltjk, hogy a patolgusok a feldolgozsra vr daganatszvetet 3%-os formalinban szoktk trolni abban a tudatban, hogy a formaldehid minden lt elpusztt. Kvncsisgbl megprbltuk ellenrizni, hogy 6 hnapon t formalinban tartott vkony szeletnyi rkos szvetbl izollhatk-e szaporodkpes B-kromatinok. Meglepetsnkre, a rkos szvetbl sejt- s szvetmentesen izollt B-kromatinok, a 9/a. tblzat szerinti steril Bres-tpoldatban, nhny nap utn intenzv nreprodukciba kezdtek. Ez rthet, mivel a B-kromatinok a formalinra rzketlenek. A legklnflbb daganatokbl izollt B-kromatinok s rkos telepek steril tenyszetben ugyanis a Schiff-reakcit provoklni lehetett. Ezen ismrvek alapjn llthatjuk, hogy a B-kromatin rszecske nem vrus, hanem az l anyagnak igen egyszer, a vrusoknl magasabb szervezettsg formja.
Primer s szekunder B-kromatinok

Az elzkben mr emltettk, hogy toluidinkkkel ibolyra sznezd pelyheken kialakul rszecskket primer B-kromatinoknak, a pelyhecskkrl szabadd vlt, nreprodukcira s mozgsra mr kpes rszecskket (7/g. bra) pedig szekunder B-kromatinoknak nevezzk. A szekunder B-kromatinok a panaszmentes ember szrumban, nyirokrendszerben jelen vannak s tumorszimptma kialaktsa nlkl is terhelik a szervezetet. A daganatos ember vizeletben is felismerhetk. A rk induktort jelent pelyhecskk megjelense teht nem egyezik Harvey (1657-ben) s Virchow (1902-ben tett) azon lltsaival, mely szerint minden l petbl lesz, illetve minden sejt sejtbl lesz (KERTAI, 1973). A frissen keletkezett pelyhecskken nyoma sem lthat sejtes szerkezetnek, rajtuk rksejtkezdemnyek jelents nagytssal sem szlelhetk.
57
Androgn s ginogn rszecskk

Mint emltettk, a B-kromatinok mellett, vagy ppen a B-kromatinokbl gyr formj rszecskk is differencildnak. Ezek kztt vannak olyanok, amelyeknl a gyr (membrn) bels terben lnken mozg B-kromatinkezdemnyek tmege figyelhet meg (7/f. bra), s vannak olyan gyrk is, amelyek bels terben mozdulatlan, parnyi bzaszem formj rszecskk lthatk (1/i. bra). A gyrk srga sznek. Kialaktsukban a foszfolipideknek dnt szerep jut. Tapasztalatunk szerint a mozgkony, parnyi rszecskk androgn, a mozdulatlan s nagyobb rszecskk ginogn rszecskk. Csak fziskontrasztmikroszkppal lehetett megfigyelni tbb esetben, hogy a gyrk bels ternek differencildsa eltt, a membrn kls felsznhez egy vagy tbb parnyi rszecske tapad, s a srga membrnnal egyesl. A gyr srgs szn megvastagodsa utn kvetkezik bels ternek differencildsa, mikzben a gyrvel hatrolt bels tr akr tbb mikron mretre is nvekedhet (pl. 4/k., 5/f. s 7/f. bra). Ez lehet a zigtv val egyesls haploid konjugcija s lehet biokmiai kiegszls kvetkezmnye. Mindezek abbl is kvetkeztethetk, hogy gyakran, fknt a membrnon krkrsen, ritkbban a membrnnal zrt bels terben is, nagymret, 25 m-es rksejtmagok keletkeznek (4/k. s 5/f. bra).
A rkkelt gens fejldsnek tovbbi llomsai. Diploid anyasejt: rksejt. Sejtszls s tumorszimptma
A tipikus rksejtben a stt fnytrs gyr s a mag kztt plazma van, mely lehet vilgos vagy barna szn, s amelybe esetenknt parnyi szemlcsk vagy szakaszos, plcikavgszer vastagodsok nylnak be. Nha megfigyelhetk fibrzus szlak is, amelyek a magtl a stt gyrig terjednek. A stt gyr kls felsznt, az anyagi minsgtl fggen, a fziskontraszt-mikroszkppal jl lthatan, eltr szn hidrofil-hidrofb burok fedi. A rksejtt alakuls idejre a rksejtkezdemny sokszor szablytalan alak, megnvekedett maggal, kisebb-nagyobb plazmval s a klvilg fel vkonyabb-vastagabb, srga szn membrnnal rendelkezik, mely fehrje-mucinszer anyagokbl, foszfoszerinbl s foszfolipidekbl ll. Ezek a membrnok nemcsak a tpllkfelvtel szelektlsban lehetnek fontosak, hanem a B-kromatinokat produkl telepek kialakulsban is. A rksejt szaport tnyezjeknt teht csak a magjrl levl rgcskk (1/l., 3/d. s 5/f. bra) szerepelnek. Ezrt a rksejt diploid anyasejtnek tekinthet. A levlt magrszek, mikzben a rksejt klsznre trekszenek, az anyarksejt anyagaival egszlnek ki s lenyrksejtknt szletnek meg. Ez az ivartalan szaporods egyik formja. A megszlt j sejtek a klsznre jutva, egy ideig
58
az t szl anyasejthez finom szlakkal ktve maradnak (1/l. bra). Kzben maguk is sejtszlsbe kezdenek. A kialakult rksejtek nmagukhoz hasonl lenyrksejteket szlnek. Ezzel kezdett veszi az n. rkos burjnzs. A lenyrksejtek uni-, bi- vagy multipolrisan tovbb szaportjk nmagukat sejtszlssel, s kialaktjk a tbb-kevsb tmr tumorszimptomt. Felsznkn toluidinkkkel halvny ibolyra sznezd, alig szrevehet, pehelyszer mukoprotein anyagot vlaszthatnak ki, amelyeken jabbnl jabb primer B-kromatinok kpzdnek (1/h., 2/d. s 5/h. bra). A daganatos burjnzs okt teht nem helyes a sejtosztds irnytsnak vltozsban keresni (ECKHARDT, 1977). A rkkelt gens B-kromatinjai a sejtmaghoz is eljuthatnak, s azok kmiai, genetikai szekvencija veszi t a profzis oldott anyagait, lektve az osztdsban szerepet jtsz SH-csoportokat is, kros vltozst okozva a gazdasejt osztdsban. A krokoz gens teht a maga javra hasznostja a gazdasejt anyagait, s megindulhat a B-kromatin telepek, esetleg a rksejtek kifejldse a gazdasejtben s krnyezetben. A gyr alak membrnhoz egy vagy tbb B-kromatin rszecske tapad, s egyesl a srga gyrvel, mely ksbb, sok esetben gyngyfzrhez hasonl alakot vesz fel. A gyngyszer rszecskk levlva kitltik a krgyr egsz bels tert (18/a., 18/b., 19/a. s 19/b. bra). A krgyrn koszorknt gyakran megjelen rksejteknek a magkezdemnyei a kls krnyezetbe is juthatnak, ahol hatvnyozottan kezdemnyezik jabbnl jabb rksejtek s rkos telepek kialakulst. Kerekded, nha magrszecskkbl ll, megnylt telepet alkotnak. Ilyen kr vagy ovlis alak gyrk, telepek (2/e., 2/j., 4/i. s 4/m. bra) fknt az adenokarcinmban szenved egynek szrumban s vizeletben ismerhetk fel. Magjukat egy-egy elfedett, parnyi krgyr kpezi. Egyes rkkelt genseknl (pl. eml-, mj-, vgbl-) a B-kromatinokat gyakran mikrobolyhok fedik (1/c., 1/t., 1/u., 2/a., 2/b., 2/h., 2/i., 3/a., 3/b., 5/c., 5/d., 6/e., 6/f., 7/c., 8/a., 8/b., 9/a., 9/b., 9/c., 9/d., 9/e., 9/f., 9/g., 9/h., 10/c., 10/d., 11/a., 11/b., 12/a., 12/b., 12/c. s 17. bra), amelyek sokszorosra nvelik a B-kromatin felsznt, illetve ezen t a tpanyagok szelektv felvtelnek lehetsgt is biztostjk.
Micliumszer fonalas tmlk keletkezse

A B-kromatinok intenzv szaporodsnak idszakban a rkos szvetben s a tpkzegben is a krokoz tpustl, kortl vagy a tpkzegtl fggen, rksejtekbl, B-kromatin trsulsokbl vagy a nagy kr formj telepekbl vkonyabb (emlrk, 1/j. bra) vagy vastagabb (gyomorrk, 4/g. s 4/i. bra) micliumszer, fonalas tmlk is keletkeznek. A tmlkben klnfle mret, gmb vagy megnylt gmb alak, sok esetben lnken mozg rszecskk alakulnak ki. A fonl nvekv, vkonyod cscsi rszben alig lthat, parnyi rszecskkknt szintetizldnak, a fonl htramarad, idsebb rszben na59
gyobb mretekk fejldnek. A magrszecskk lehetnek zigtk (diploidok) is. Az elzkben emltett bzikus sznezkekkel a magrszecskk a fonl bels faltl eltren intenzven sznezdnek. A fonalak elgazak, egyesek harntfallal (1/r. bra) rendelkeznek s kusza szvedket alkothatnak. Ms tpus fonalak (pl. gyomorrk) esetben, a fonl falnak kls oldaln is fzrszeren jelennek meg parnyi gmbcskk (4/l. bra), amelyek B-kromatinra pozitv reakcit adnak, s rvid id alatt rksejtekk alakulnak. Nem minden fonl tagoldik harntfalakkal szegmensekre. Egyesek csszerek, magjuk (B-kromatinjaik vagy zigtik) 500-szoros nagytssal jl szlelhet. A fonalakbl kijut rszecskk a megfelel krnyezetben gyorsan s tmegesen alaktjk ki a tipikus rksejteket. Elkpzelhet, hogy az elzetesen sztvlt, genetikailag determinlt ivari rszeknek a fonalakban val egyeslse (citognia) kvetkeztben gyorsul fel a rksejtek tmeges, merogn citognis (sejtszlses) szaporodsa. A fonalak az egszsges krnyezetbe is betrnek, s tovbb juttatjk a rk induktorait.
Kitarttelepek megjelense
A rkkelt gens fejldsmenete tapasztalatunk szerint az emltett szakaszszal nem fejezdik be. A mostoha krlmnyek tvszelsre is gondoskodik fajnak fennmaradsrl. Vizsglataink sorn ugyanis tbbszr elfordult, hogy a rkos szvetben, st a kimerl tpkzegben is vastag fal kitarttokok, -telepek jelentek meg. A kitarttokok, -telepek a krokoz genetikai kdjt s tartalk tpanyagt is raktrozhatjk. Az egyik kitarttelep (akinta) a jegenyenyr koronjra (esetleg nyeles kzigrntra) emlkeztet alak (1/k., 6/b., 14/b. s 15/c. bra). A vkonyabb, hosszks szra a fa trzsnek alakjt kveti. Ez utn kvetkezik a lombozatot utnz rsznek blsebb formja, mely a cscsi rsze fel sszeszkl, tompn hegyesed. Az akinta fests nlkl ibolysvrs, vagy vrsesbarna szn, jl lthat szegmensekre tagolt. Kedvez tptalajon a trzs csszer vgn finom pelyhek kztt mozgkony B-kromatin rszecskk jutnak a klsznre. Ez a forma lehet haploid (spermatangium) vagy akr diploid (gametangium) rszecske. Ilyenek az n. vrusbeteg nvnyekben is felismerhetk (BRES, 1998). A msik kitarttelep srgs vagy vrsesbarna szn, vastag fal ciptalplenyomat vagy kajak formj (1/s. bra). Mivel ez is parnyi, de a B-kromatinoknl nagyobb mret, mozdulatlan, bzaszem alak rszecskket tartalmaz, a nivart kpviselheti, ezrt karposporangiumnak nevezzk a vrsmoszatok (pl. Polysiphonia) szaporodsnak analgijra (HORNSZKY, 1977). Ezek Bkromatint sznez festkkel nem sznezdnek. Az akinthoz hasonl szeptlt konidiumokat az Alternaria dauci (Khn), Alternaria crassa (Sacc.) is kialakt. Az A. dauci konidium hossza 30200 m,
60
az A. crass 120296 m. Jellemz e konidiumokra a hossz csr, mely olykor elgaz (UBRIZSY, 1965). A rkot okoz gens mestersges tenyszetben az akintk nem kpeznek konidiumot. A rkos szvetben s ennek rksejtmentes tenyszetben kialakult akintk mrete lnyegesen kisebb (520 m), s hossz csrrel kevesen, elgaz csrrel pedig egyltaln nem rendelkeznek. Velk egy idben szoktak megjelenni a ciptalplenyomat formj telepek is. Hasonl szeptlt akintk jtszanak szerepet a barnamoszatok (Phaeophyta) trzshez tartoz Dictyota dichomota nemzedkvltsnak haploid s diploid fzisban, valamint a vrsmoszatok (Rhodophyta) trzsbe sorolt Polysiphonia letciklusnak kt szakaszban is (HORNSZKY, 1977). Azonban azok, amelyek a rkos szvetben s a rkos szvet izoltumnak steril tenyszetben kialakultak, ezekkel nem azonosthatk. Ezekbl a rk tpkzegben az Alternarira, a barna- vagy vrsmoszatokra jellemz utdok nem keletkeznek. Az elzkben emltettk, hogy a merogn citognis szaporods, teht a sejtszls, nem jr az egsz sejt osztdsval. Nem tekinthet azonosnak az lesztgombk sarjadzsos, sprs szaporodsval sem (SOS, 1954), br a tdrk bizonyos eseteiben hasonlval tallkoztunk (5/g. bra). Fbb eltrseik a kvetkezk: a rksejtek kztt ugyan elfordulnak n. sprznak tn sejtek 15 vagy tbb mozg sprval, azonban a rkra a szubmikroszkpos mret rszecskkkel tmtt, kisebb-nagyobb (420 m), kerekded, gmblyded telepek kialakulsa jellemz. Az lesztgombkra nem jellemzek a B-kromatint termel finom pelyhek, amelyeken a kifejldtt B-kromatinok a rksejtek magjt kpezik. Az lesztgombk leveg, oxign jelenltben szaporodnak, a rksejtek anaerob viszonyok kztt is, s az oxignt gyorsan vzz redukljk. A rksejtek in vitro tenyszetben vitaminok hozzadsa nlkl is szaporodnak, az lesztgombk nem. Az lesztgombk szaporodsra a savas kzeg, a rksejteknek a pH 7,29,2 kztti, lgos kzeg a legkedvezbb. Az lesztgombk glkzbl fknt alkoholt kpeznek, a rksejtek rvid sznlnc vegyleteket. A rksejtek nem tartalmaznak oxidl enzimeket, az lesztsejtek igen. A rkot okoz gens ontogenezisnek tjai teht sztvlaszthatk. Minden egymstl eltr morfolgiai vltozatban szaporodni kpes. A krokoz gens elpuszttsa a szervezetben ezrt igen nehz feladat. A B-kromatinok a szaporodsukra kedvez felttelek kztt olyan gyorsan reprodukljk nmagukat, hogy gyakran csoportosan maradnak egytt. Gyakran mr a pelyhecskkrl levlva kezdenek tipikus rksejtekk differencildni.
61
DNS vagy RNS a B-kromatin rkt anyaga?

A rk keletkezse a primer B-kromatinok keletkezsn tl, fknt a szekunder B-kromatinok szaporodsnak s agresszivitsnak tulajdonthat. A szekunder B-kromatinok krtani jelentsge azrt nagyobb, mert tbb ezer ember szrumvizsglata sorn egyetlenegyszer sem fordult el, hogy ne lett volna kimutathat. Tovbb sejten bell s kvl, a kedvezv vl kzegben is gyorsan reprodukljk nmagukat. Krdsknt merl fel, hogy mi lehet a B-kromatinok rkt anyaga? A gazdasejtek rombolsa sorn a sejtekben a krokoz gens hozzjuthat a DNS ptkveihez. Viszont mestersges tenyszeteinkben fknt RNS keletkezsre van lehetsg. Valsznleg nem a gazdasejt DNS-e programozdik t, hanem a sejtanyagcsere knyszerl ms tra, amely szelektven biztostja a rkkelt gens ptkveit s az ptshez szksges energit. Az RNS keletkezsnek lehetsgre utal az a tapasztalatunk is, mely szerint a toluidinkk s pironin hatsra a B-kromatinok s kzvetlen krnyezetk pozitv reakcit adtak. Ezen kvl a citosztatikumok hatsnak vizsglata sorn meglepetssel tapasztaltuk, hogy az orvosi gyakorlatban testslykilogrammonknt alkalmazott 10 mg 5-fluoruracil felgyorstotta pldul az emlrk B-kromatinok szaporodst. Ismeretes, hogy az RNS timin helyett uracilt tartalmaz. Az 5-fluoruracil alkalmazsa kvetkeztben a foszfolipidcseppek szma cskkent a tenyszetben. Mr 24 ra mlva feltnt, hogy a fluoruracil hatsra tbb ezerszeresre ntt a kisebb-nagyobb szekunder B-kromatinok szma. Ez a tapasztalat is alapul szolglt arra, hogy nhny szmtsba jv hatanyagot s ismert citosztatikum hatst a B-kromatinok szaporodsra megismerjk (9/c. tblzat).
9/c. tblzat Citosztatikumok
Citosztatikumok Alkalmazott mennyisg a tpoldatban (g/ml)
Adriblastin Bleocin 5-fluoruracil Lycurim Methotrexat
00000,8 000000,15 0010, 1000, 0002,
Megfigyelseink nemcsak azt rzkeltetik, hogy az lettelen anyagok sejt nlkli rendszerben lv is szervezdhetnek, hanem arra is rmutatnak, hogy a krnyezet adottsgnak meghatroz szerepe van az l anyagg val szervezdsben s tulajdonsgok trkthetsgben. Mivel a keletkez lenyB-kromatinok az anya-B-kromatinnak minden tulajdonsgval rendelkeznek, feltehet, hogy a B-kromatint elllt fonlkk molekulris lncolatukban,
62
egymstl 1020 nm krli tvolsgban a genetikai informcit is hordozzk (10/c. s 10/d. bra). Nem llthat, hogy ami az rklttsget hordozza az DNS, mivel a Feulgen- s Schiff-reakci is aldehid-reakci, ami minden vizsglt rkos szvetben s tenyszetben, szvet- s sejtroncsols nlkl is pozitv volt. Amennyiben a tipikus rksejt (1/d. s 1/l. bra) magja DNS-nek bizonyul, akkor nagy a valsznsge annak, hogy a genetikai informci nem a DNSbl az RNS-be, hanem fordtva az RNS-bl a DNS-be ramlik. Hatrozottan llthatjuk, hogy a 9/a. tblzat szerinti Bres-tpoldatba helyezett rkos szveten vagy rksejteken a primer B-kromatinok megjelennek. Avizsglt egszsges (daganatmentes) ember szrumban 5 napos kortl 96 ves korig a szekunder B-kromatinokat is felismertk. A B-kromatinok szma az egyn keringsben vltozhat, a szervezet eliminlhatja is ezeket. Lehetsges, hogy mivel a szervezetben keletkeztek s foszfolipiddel, foszfatiddal burkolt felsznk van, kis szmban eltri, nem rzkeli a vdelmi rendszer, mint antigneket. Az A vrcsoportak, az idsebbek s a betegesked emberek szrumban mindig magasabb a szmuk. Ezrt a B-kromatinok sokszorozdsnak s rkos telepekk, rkos sejtekk val talakulsnak feltteleit igyekeztnk felderteni, mivel ezek tekinthetk a rkos betegsgek kzvetlen biolgiai, biokmiai induktorainak.
63
A rkkelt gensek hasonlsga a nvnyi krokoz gensekhez
A rkkelt gensek nreprodukcijukban s egyes fejldsi alakjukban hasonlatosak egyes nvnyi vrusokhoz (KLINKOWSKI, 1953; SCHRAMM, 1954; KHLER, 1964; UBRIZSY, 1965; LOMNICZI, 1978). Vizsglataink szerint a rkkelt gensek is nllan szaporodnak s nemzedkvltsra is kpesek. Megjelenskben, patogeneziskben a gazdaszervezet biokolgiai llapotnak, ellenll kpessgnek s krnyezeti adottsgainak igen nagy csaknem kizrlagos szerepe van. Pldaknt megemltjk, hogy nmely emldaganatbl s B-kromatinjainak mestersges tenyszeteibl olyan rksejteket sikerlt felismernnk, illetve izollnunk, amelyeket n. vrusbeteg nvnyekben is talltunk (BRES, 1998). Mindezek alapjn leszgezhetjk, hogy a malignus daganatok keletkezsben a mindenki keringsben kimutathat patogn biolgiai inicilknak, a B-kromatinoknak jelents szerepk van. Ezek lappang llapotban vannak jelen, s 1050 nm-es mretknl fogva a szervezet szveteibe, sejtjeibe s sejtmagjaihoz is eljuthatnak. A szmukra kedvezv vl kzegben szaporodni kezdenek, majd korltlanul szaporodhatnak. A drasztikus malignits beindulshoz azonban tovbbi, nlklzhetetlen biokolgiai tnyezkre van szksgk, olyanokra, amelyek kros anyagcsere sorn a szervezetben keletkezhetnek, de a szervezet lettani funkciinak nem szksges rszei.
64
A rk kialakulsban szerepet jtsz vegyletek
Azt tapasztaltuk, hogy ha foszfoszerint vagy ehelyett a magas foszfortartalm tpkzegben D-szerint alkalmaztunk, az izollt B-kromatinok felsznn szles, vilgos sv alakul ki. Ha a foszfolipidet kln adtuk a B-kromatinokhoz, akkor elbb a foszfolipidek vontk be a B-kromatinokat, majd ezutn zldeskkes, esetleg srgs sznben s megnvekedett mretben tntek el. Ha foszfolipidet s foszfoszerint egytt alkalmaztunk, a foszfoszerin vilgos gyrje, illetve burkolata a B-kromatin felsznn, a foszfolipid fltt volt megfigyelhet. A foszfolipid a B-kromatin rszecskt zldes-srgs vagy kkes sznben fedi. Ezen kvl 110 m tmrj, legtbbszr szablyos kr alak, gyrformj telepkezdemnyeket alakt ki, ha foszfoszerinnel egytt alkalmazzuk. A gyr vltozatos formj, gyakran megnylt kr alak, srgs-srgszldes szn, rajta s az ltala bezrt trben parnyi (<0,1 m) mret B-kromatinok, illetve rksejtek vagy rktelepek alakulnak ki. A foszfolipid s foszfoszerin rvn szelektven kapcsoldhatnak be bizonyos anyagok a B-kromatin s a rksejtek fejldsbe, mivel anyagcserrl a B-kromatin esetben nem beszlhetnk. Mindkt vegylet hatrozottan nveli a B-kromatinok mrett, szmt s mozgkonysgt. A foszfoszerin uracil s imidazol jelenltben felgyorstja a B-kromatinok szaporodst s rkos telepek keletkezst. Az uracil (pirimidin bzis) hatsra jelentsen megnvekedett a B-kromatinok szaporodsa, s a membrnos telepekben bzaszem formj, mozdulatlan rszecskk is keletkeztek. Lehetsges, hogy a bzis a nukleotid kialaktsn kvl a ginogn rszecskk keletkezst is elsegti. Egybknt az uracil csak az RNS-ben tallhat. Az imidazol jelenltben a fruktzbl s az aldolz enzim hatsra keletkezett trizbl a B-kromatin magtl kiss tvolabb, igen vkony, alig lthat gyrszer, stt sv alakult ki, mely meg is vastagodott. 1250-szeres nagytsnl megfigyelhet, hogy a stt svon parnyi mozg rszecskk jelennek meg. Ezek nagyon finom szlakkal a maggal is kapcsolatban vannak. E stt gyrket vilgos kls sv vezte. 4 hnap mlva igen nagy szmban, 2 m-nl kisebb s nhny 2 m-nl nagyobb, zldes szn Bkromatin s nhny rkos telep volt lthat a mikroszkp ltterben. Ha
65
az imidazolos tenyszethez 20 g metilglioxlt adtunk, a rkos sejtek szma jelentsen nvekedett, pldul az emlszvethez adott emlrkbl szrmaz B-kromatinok tenyszetben is. A foszfokolamin a rkos sejteken, szveteken, B-kromatin telepeken elsegtette azoknak a pelyhecskknek a termeldst, amelyeken a primer B-kromatinok alakulnak ki, illetve a pelyhecskk felsznnek nagyobb terletn jelentek meg a B-kromatinok, s gyorsabban nvekedtek, mint a foszfokolaminhinyos tpoldatban. A glicerinaldehid s a primer aminocsoportot tartalmaz vegyletek egyttes jelenltben tmegesen keletkeztek kisebb-nagyobb rkos telepek. Egy hnap mlva rksejtek, rkos telepek s a pelyheken primer B-kromatinok jelentek meg. Csupn D-glicerinaldehid hozzadsra a B-kromatin rszecskk szma nvekedett, s vrs-ibolysvrs sznek lettek. Ha a tenyszethez metilamint adtunk, a B-kromatinok gyrs svja s telepe srgs sznre vltozott. Az llati szveteken lnyegesen megnvekedett a rksejtek s rktelepek szma, mikzben a szabad B-kromatinok mennyisge nem cskkent. A ksbbiek sorn ltni fogjuk, hogy a D-glicerinaldehidbl metilglioxl keletkezhet, mely utbbinak fontos szerep jut a rk kialakulsnak folyamatban. A koleszterin az adott tenysztsi krlmnyek kztt hatst nem tapasztaltuk a B-kromatinokra, rksejtekre s rkos telepekre. KLEMKE (1978) szerint a rk keletkezsnek helye a mitokondriumokban lokalizldik. Megllaptja, hogy a flavinproteinek blokkolsa valdi s primer kiindulpontja minden noxa ltal okozott rosszindulat elfajulsnak, fknt a lipidrtegbl az ubikinon (CoQ) kivonsa vagy semlegestse rvn. A mitokondrium bels membrnjn lv lipidrtegen fejti ki szerept a lipidaffin karcinogn noxa. Mivel a lipideket, illetve a foszfatidokat amelyek igen kedvezek a B-kromatinok szaporodsra a mitokondriumok jelents mennyisgben tartalmazzk (DE ROBERTIS, 1974), nzzk meg a mitokondriumok fontosabb jellemzit.
66
A mitokondrium szerepe a rk keletkezsben
A mitokondriumok szma a sejtekben 8002600 kztt tallhat. Mretk ltalban 0,77 m hosszsg s 0,51,0 m szlessg kztt vltozik (NAGY, 1965). A mitokondrium egy kls s egy bels membrnnal rendelkezik. A bels membrn ltal hatrolt teret mtrixnak nevezik. Vannak anyagok, amelyek csak a kls, s vannak, amelyek (pl. vz, K+, Na+) transzporterek segtsgvel a bels membrnon is gyorsan tjutnak. A bennk lv hidrognktsek gyengbbek, mint az ionos ktsek. A mitokondrium szrazanyag-tartalmnak 65%-a fehrje, 30%-a foszfolipid, 56%-a neutrlis zsr, 2%-a koleszterin (KERTAI, 1973). Az idegsejtek mielinhvelye 75% lipidbl s csak 25% proteinbl ll. A lipidek a membrnon halmozdnak, s nagy rszt foszfatidok alkotjk. Lipoproteineken kvl az RNS is lland alkotrsze a mitokondriumoknak. A mitokondriumokat a sejtek ermveinek tartjk, ezrt mindig annak a sejtalkotnak a kzelbe vonulnak, amelyiknek nagyobb az energiaszksglete. Sejtosztdskor a sejt magjt kzeltik meg (NAGY, 1965; DE ROBERTIS, 1974). Tbb mint hetvenfle enzimet s sokfle koenzimet tartalmaznak a mitokondriumok. Ezenkvl az elektrontranszport-rendszer is bennk funkcionl. Ehhez, ms kofaktorokon kvl, fmionokat (nem hem tpus vasat s rezet) tartalmaznak. A mitokondriumokban van a lgzsi lnc legfontosabb energiatalakt rendszere. Fbb komponensei: kt flavinprotein enzim, ngy citokrm, a nem hem tpus vas s rz, valamint a koenzim Q (ubikinon). Nagy a foszftignyk. A szervetlen foszft, a Ca2+, a cianid s a dinitrofenol hatsra a mitokondriumok duzzadnak. Duzzadsukat karcinogn anyagok is okozhatjk (DE ROBERTIS, 1974). A mitokondriumokat a sejtkrosods legrzkenyebb indiktornak tartjk (DE ROBERTIS, 1974). Az energiakpzs f helye teht a mitokondrium, hidrogndonorknt jelents forrsai pedig a sznhidrtok, ezek kzl fknt a glkz, a fruktz, illetve az ezekbl keletkez trizok, amelyekbl kialakulhatnak a krokoz gensek malignitsnak alaptnyezi is. Mint emltettk, vannak, akik a mitokondriumban lokalizld ubikinonanyagcsere zavarban ltjk a rk keletkezsnek okt, s vannak, akik mr
67
korbban megllaptottk az ember rkos szvetben s keringsben az -hidroxi-karbonsav (tejsav) mennyisgnek kros nvekedst, amit a rkos folyamatnak tulajdontanak (WARBURG, 1943; KARLSON, 1972; BALZS, 1984). Mivel a tejsav fknt az anaerob glikolzis termke s a glikolzisnek a mitokondriummal is kapcsolata van, megksreltk felderteni, hogy a glikolzis hol trhet el a normlis ttl, s mirt emelkedik a rk esetn a laktt-dehidrogenz (LDH) aktivitsa, illetve a tejsav mennyisge.
68
A glkzlebonts normlis folyamata s a rkos folyamatnak kedvez deformcii
A szakirodalombl kzismert, hogy a glkz lebontsnak (disszimilcijnak) klnbz tjai vannak. Az egyik utat oxidcis tnak nevezik, mert a glikolzisben a glicerinaldehid-3-foszftbl a Fe-kofaktort tartalmaz NAD+ enzim, a glicerinaldehid-3-foszft dehidrogenz lehast kt hidrognatomot (SCHNEIDER, 1979; EGERER, 1982; POPOV, 1984) s tovbbi ngy lpsen t piroszlsav keletkezik, mely elegend oxign jelenltben szndioxidd s vzz alakul, mikzben jelents energit szolgltat (KERTAI, 1973). A piroszlsav az acetil-koenzim-A-val a KrebsSzent-Gyrgyi-fle citrtciklusban talakulhat ms, lettanilag fontos szerves vegyletekk. A msik t oxign kizrsval megy vgbe, s ezt a disszimilcis utat fermentcinak (erjedsnek) nevezzk. Ennek a folyamatnak is piroszlsav lenne a vgs termke, azonban pldul az lesztsejtekben lv dekarboxilz enzim a piroszlsavrl szn-dioxidot hast le, s a keletkez acetaldehid Hfelvtel rvn etanolt szolgltat. Az ember izomzata s vizsglataink szerint a rkos szvetek, sejtek, B-kromatinok nem tartalmaznak karboxilz enzimet, ezrt bennk a glkzbl, glikognbl acetaldehid sem keletkezik. Az izomzatban a hidrognt a NADH-rl a lakttdehidrogenz (LDH) enzim kzvetlenl a piroszlsavra (CH3COCOOH) viszi, s L-tejsav (CH3CHOHCOOH) keletkezik. A kutatk felismertk, hogy a disszimilci zavartalan lefolyshoz anorganikus foszftra van szksg. A folyamatban felismertek s ellltottak 20 NAD-enzimet. Az a szerepk, hogy klnbz szubsztrtokrl hidrognatomokat transzferlnak, mikzben nagy energiatartalm NADH keletkezik. A NAD+ veszi fel az egyik hidrognatomot s a msik atom egyik elektronjt, mg a megmarad proton a sejtnedv hidrognion-koncentrcijt nveli. Ha a NADH leadja a hidrognt, prhuzamosan a raktrozott energia is felszabadul. Normlis mkds esetn a reduklt NADH a H-atomot a mitokondriumokban tovbbadja a vastartalm FMN- vagy FAD-enzimeknek. Ezek az enzimek a hidrognt egy mg erlyesebb H-akceptornak, az ubikinonnak tovbbtjk. Az ubikinonon a hidrognatomok protonokk s elektronokk vlnak szt. A protonokat a mitokondrium ATP szintzisre hasznlja fel, mg az elektronok
69
a 2 Fe s 2 Cu atomot tartalmaz citokromrendszerhez jutnak tovbb. A hrom vegyrtk vas ktrtkv redukldik. A citokromoxidz a 4 hidrognatom elektronjt (4e) a megkttt oxignnek (O2) adja t s a kt oxignmolekula (2O2) a 4 hidrognatommal 4 OH-n alakul. Ezek a hidroxil-ionok az ubikinonrl levl s a pufferkzegben lv 4 protonnal (4H+ + 4 OH) az oxidatv foszforilci sorn vzz (4 H2O-v) alakulnak. A glkzmolekula lebontsa e folyamattal befejezdik (KERTAI, 1973). Megjegyezzk, hogy a NAD+-, NADP+-, FMN- s FAD-enzimek nem reduklk, hanem hidrogntranszferlk. Aktivitsukat ersen gtolja a CNion, st a CO s N3 is (ENOCH, 1975). Ezeken kvl a foszfortlsly a mitokondriumban esetleg mg ms, nem ismert inhibitor is megszntetheti a Fe3+/Fe2+ elektron tvtelt s leadst, gy az elektronok nem juthatnak az ubikinonhoz, mely foszfolipidbe gyazdik a mitokondrium membrnjnak felsznn. Ide a B-kromatinok is eljuthatnak, s ha szmukra a felttelek kedvezek, szaporodhatnak. Ez esetben a cukorbl szrmaz glicerinaldehidbl keletkez ketoaldehidet, a metilglioxlt a B-kromatinok veszik t s szabad aminocsoportokkal reaglva rkos folyamatot kezdemnyezhetnek. Mint emltettk, a glkzbl tbb enzimatikus lpsen t az aldolz enzim kt trizt: glicerinaldehid-3-foszftot s dihidroxiaceton-foszftot szolgltat (N. GSPR, 1968; KARLSON, 1972; KERTAI, 1973). A ktfle termk egymsba is talakulhat. A fruktzbl szrmaz egyik trizhoz, a D-glicerinaldehidhez nem ktdik foszfor. Egy specilis aldolzenzim kzremkdsvel keletkez szabad fruktz (ketz) teht ms ton bomlik le (N. GSPR, 1968). Keletkezst a cukorkoncentrci (cukorfogyaszts!) tlzott nvekedse, az aldolzenzim aktivitst stimull klium s mangn jelenlte, a glicerinaldehid ketzz alakulsa, s e ketz felhasznlsa, talaktsa fokozza. A gyakorlatban a cukorfogyasztst a rpa- s a ndcukor jelenti. Ezeket szacharznak nevezik. Ezt a cukrot mr hg savak is glkzz s fruktzz hidrolizljk, amit inverzinak neveznek. A mznek is ezek a f alkotrszei. A fruktz-1,6-difoszftot az aldolz a szervezetben egy egyenslyra vezet reakciban kt trizz hastja. Az egyenslyi elegyben 89% hexz s 11% triz tallhat, foszft s vz felszabadulsa mellett (KARLSON, 1972). Ha az aldotriz mennyisge cskken, akkor a hexz-triz egyensly helyrelltsa vgett a szervezetben fokozdik a K, Mn, Co s Fe ltal aktivlt, illetve koordinlt aldolzenzim aktivitsa (RUTTER, 1964; HARRIS, 1969; KOBES, 1969), s a glkz-fruktz talakuls folyamata krosul. Felmerlt a gyanja annak, hogy a Fe2+ inaktivlsa miatt a hidrognionok nem jutnak el a citokrom-oxidz rendszerig, ahol vzkpzdsben kellene rszt vennik. Ezrt a kt hidrognatomot a glicerinaldehidrl a NAD+ viszi t s nagy energiatartalm NADH-v alakul. Ez a H az LDH rvn a piroszlsavra kerl s L-tejsavat kpez vele (KERTAI, 1973), az oxidlt glicerinaldehid pedig glicerinn alakul, mely a lipidek alkotrsze (ELDI, 1989). Az is lehetsges, hogy a glicerinaldehidbl vzvesztssel,
70
mikzben jelents (57 kcal/mol) energia szabadul fel, metilglioxl keletkezik. Mindkt jelensg a mitokondriumban a B-kromatinok malignus aktivlst szolglja. A glicerinaldehid metilglioxll alakulsa:
H H O OH CH2OH D-glicerinaldehid H C CH3 metilglioxl O O + H2O + 57 kcal/ml
A szakirodalom szerint tbben gy vlik, hogy a sejtek mitokondriumbl indul ki a rk keletkezse. Fknt a mitokondrium foszfolipidjeit s az ubikinont vlik felelsnek a folyamatrt. A mitokondriumokat egyrszt az oxidcis folyamatok s az energiaszolgltats kzponti szervnek tartjk. A citokrmok a mitokondriumok membrnjba vannak beptve. E hidrofil felszn rszben a Ca-ion mellett lipoprotein felszn fejecskk vannak, amelyek a FMN/FAD apoenzim hidrofil koenzimjt, a vasat (Fe2+/Fe3+) aktv csoportknt lektve tartjk. Ha viszont a vas inaktivldott vagy hinyzik, akkor sem az ubikinon, sem a citokrmoxidz nem teljestheti feladatt. A tlslyban keletkez tejsav miatt a piroszlsavnak csak kisebb rsze kapcsoldhat be a KrebsSzent-Gyrgyi-ciklusba. A rkkelt gensek sejt- s szvetmentes tenyszetben felfigyeltnk arra a tnyre, hogy az elsdleges izoltum tenyszetben a glkz (fruktz) nhny nap alatt eltnt, felhasznldott, mikzben a rkkelt gensek jelents szmban felszaporodtak. A mr msodszor tpasszlt B-kromatinok tenyszetben a glkz mennyisge nagyon lassan cskkent, s heteknek kellett eltelni ahhoz, hogy ne legyen mr kimutathat. E glikolzisre a 7,59,0 kztti pH s a 1837 C kztti hmrsklet a legkedvezbb. Ez a tapasztalat arra utalt, hogy a tbbszr tmosott (izollt) B-kromatinok felsznrl lekerltek ha egyltaln voltak a glkzt bont enzimek. Lehetsges az is, hogy a cukor ismeretlen ton alakult t.
71
A B-kromatin a rkos invzi inicitora
Ha a daganatot kezdemnyez B-kromatinokat aminovegyleteket nem tartalmaz tpoldatban tenysztettk, felsznkn a mikroszkpban lthat fnytrs (sznvltozs) eltrt a rkos szvetbl kzvetlenl izollt B-kromatinoktl, amelyek legtbb esetben srgs sznek voltak. Amikor a daganatos szvetekbl a B-kromatinokat metanolos oldattal vontuk ki, a B-kromatinok felsznt gyakran vrsnek talltuk. Ha a kivonathoz kis mennyisg metilamint elegytettnk, a B-kromatinok vrs szne srgra vltozott. Igen vltozatos reakcik alkalmazsa rvn sikerlt felderteni, hogy a B-kromatinok felsznn kialakul vrs szn a metilglioxltl szrmazik. Ha utbbihoz aminszrmazkot adunk, srga szn vegylet, n. Schiff-bzis kpzdik, mivel az aminocsoport a metilglioxl formilcsoportjval reakciba lp. Ha a metilglioxl s az amin flslegben volt, s ehhez az elegyhez 12 csepp glicerint adtunk, akkor nhny ra utn a B-kromatinok felszne ibolyasznre vltozott. Talltunk olyan daganatos szveteket, amelyeknek B-kromatin kivonathoz elegend volt aminszrmazkot adni ahhoz, hogy megjelenjen a srga szn Schiff-bzis. Voltak olyan kivonatok, amelyeknl a Schiff-bzis csak metilglioxl hozzadsra keletkezett. Elfordultak azonban olyanok is, amelyek az alaptpoldatban lv glicerin hatsra is ibolyasznek lettek. Feltehet volt, hogy a metilglioxl kpes polimerizcira, valamint a gazdasejtek, szvetek alkotival reakciba is tud lpni. A metilglioxlnak, amely a piroszlsav aldehidje (CH3COCHO), az ember anyagcserjben nincs szerepe. A rk keletkezsnek szempontjbl viszont nagy jelentsg ez a hrom sznatomot tartalmaz, legegyszerbb, de igen aktv, polros ketoaldehid. Az oxignatom elektrondonor, a hidrognatom elektronakceptor tulajdonsg. A rkos szvetben a rkkelt B-kromatinok s telepeik felsznn Schiff-reakcival kimutathat a metilglioxl. Az ember szervezetben a glikolaldehid s a glioxilsav keletkezse sem zrhat ki, mivel a vizeletben az oxlsav Ca-oxaltknt val kivlsa gyakori (KARLSON, 1972; ELDI, 1989). A metilglioxl a malignus folyamatnak elsdleges inicitora. A metilglioxl a jelenlv B-kromatinok felsznn ktdik meg a leggyorsabban, s nyomelemek (rszben fmek) tvolltben a fehrjk felsznn a knnyebben hoz72
zfrhet lizin-aminocsoporttal gyorsan Schiff-reakciba lp. A B-kromatinmessenger szlltsa rvn a metilglioxl ott kezdemnyezi a rkos folyamatot, ahol hozzfrhet aminocsoportot s egyb feltteleket megtall. A B-kromatin teht nemcsak a rk gnjnek hordozja, hanem katabolista szerepe rvn a rkosods feltteleit is kpes biztostani. KOBES (1969) emltst tett arrl, hogy az aldolz I. enzim lizin-aminocsoportja s egy ismeretlen szubsztrt kztt fmek tvolltben Schiffbzis gyors kialakulsa tapasztalhat. Az ismeretlen szubsztrt vlemnynk szerint a metilglioxl lehetett. A metilglioxl keletkezst a foszft (RIDDLE, 1968) s a lizin (BONSIGNORE, 1976; 1977) is katalizlja. A foszft s a lizin pedig a mitokondriumban biztostott. ZEMPLN (1952) szerint a metilglioxl keletkezhet izonitrozoacetonbl s dioxiacetonbl is, st szerinte a cukor lgos kzegben is szolgltathat metilglioxlt s formaldehidet bomlstermkknt, amelyek 4-metil-imidazoll kondenzlnak ammnia (NH3) jelenltben. A metilimidazol a purinbzisok alkotelemeiknt is szerepelhet. KARLSON (1972) szerint glicinbl s treoninbl is keletkezhet metilglioxl. Vizsglataink szerint metilglioxl a cukorbl kzvetlenl is keletkezhet 2 ml vzelvonssal: C6H12O6 2H2O = 2CH3COCHO A metilglioxl, ha oxignt vehet fel, piroszlsavv alakul: 2CH3COCHO + O2 = 2CH3COCOOH Aldehidek sokfle mdon keletkezhetnek, gy pldul teltetlen zsrsavak autooxidcijval karbonilszrmazkon t linol- s linolnsavbl s karotinoidok lebontsakor is, klnsen azok tlslya esetn. Az aldehidek 6 sznatomszmig vzben jl olddnak. Knnyen reakciba lpnek amino-, imino-, hidroxil- s ms, pldul szulfhidril (SH) csoportokkal (GASZTONYI, 1992). Mr 10 mg formaldehid gtolja a fehrje-anyagcsert. Kedveztlenl befolysolja a C-vitamin hasznosulst, amely rontja a C-vitamin-elltottsgot. A C-vitamin gtolja a metilglioxl kros hatst. A metilglioxl katabolizmusa sorn keletkez, a keringsbe vagy akr a sejtekhez is eljut aminszrmazkok a szvetek, sejtek le-, illetve tptsvel megpecstelik a szervezet sorst. A metilglioxl a testi s rkos sejtektl, szvetektl mentes tenyszetben jelentsen serkentette a B-kromatinok kialakulst. Metilamin jelenltben klnsen fokozta a krokoz szaporodst, annak valamennyi fejldsi szakaszban, legfkppen a B-kromatin telepek, a tipikus rksejtek (2/f. bra) s a szemcss struktrj, tbbmagv rkos telepeik kialakulst (2/e. bra). Olyan tpkzegben, ahol a metilglioxl vagy a hozzfrhet aminocsoport hinyzik, a szaporods lell vagy jelentsen lelassul. A metilglioxl a tpkzegben is hozzjuthat kis szm NH2-csoporthoz, s Schiff-bzist kpezhet. A metilamin nllan a B-kromatinok rksejtek amelyek igen vltozatos for73
mban jelennek meg magjv val kifejlesztsben jtszik jelents szerepet, s lkst ad a rktelepek tmeges kialakulsnak. Az emberi szervezetben nemcsak a mitokondrium krosodhat, hanem a sejtek elhalsa is folyamatos. A krosodott terletek, amelyeket a szervezet nem tud kell gyorsasggal eliminlni, kiesnek az immunrendszer ellenrzse all. Ezek a rk keletkezsnek kiindul helyei lehetnek. A traumkban a felborult glikolzis metilglioxlt, a fehrjk aminszrmazkot biztosthatnak a rkosods vagy egyik, vagy msik, vagy mindkt feltteleknt. Az elmlt csaknem hrom vtized alatt a hozznk fordul daganatos betegek jelents rsze arrl szmolt be, hogy daganatuk olyan helyen keletkezett, ahol korbban tltek bizonyos traumkat (csonttrs, sebek, hegek, zzdsok stb.). Hasonl esetekrl BAL (1960) is beszmolt knyvben. Teht ahhoz, hogy a rksejt kifejldhessen s fejldsnek minden fzisban szaporodni tudjon, alkalikus kzegre, szrrendszerre (micellakpzkre), nhny aminosavon kvl sznhidrognekre, ribzra, nukleinsav-alkotkra (timin helyett uracilra), a cukor triz tpus bomlstermkeire, energira s olyan biolgiai szerkezetre van szksg, amelynek aldehidjei nemcsak polimerizcira kpesek, hanem primer aminocsoportokkal kapcsoldva, a hidrogn s oxign vzz egyestsvel jelents energit is fel tudnak szabadtani.
74
Az elsrend aminok reakcija a metilglioxllal. Szerepk a rkos folyamatban
A metilglioxl a legnagyobb veszedelmet aldehid csoportjnak fehrjk s enzimek primer aminocsoportjaival val reakcikpessge miatt jelenti. Elssorban a fehrjk lizin s arginin szabad aminocsoportjval lp reakciba. A metilglioxl primer aminocsoporttal val reakciba lpse sorn vzben srga termket ad. Ez a Schiff-bzis, mely metanol vagy etanol tlslya mellett vrs, srgsvrs, acetonnal s glicerinnel ibolya sznben jelenik meg. A kialakul srga sznt a C=N kts adja, br nem minden amin ad metilglioxllal sznes vegyletet. A karbonil vegyletek legfontosabb reakcis partnerei az alkoholok, tiolok, az elsrend aminok, a hidroxilamin s egyes hidrazinszrmazkok (LEMPERT, 1976). Ksrleteink sorn megerstst nyert, hogy a metilglioxl s az amin reakcijban knnyen adja le, a metilnkk pedig gyorsan veszi fel a kt hidrognatomot. (A metilnkk elveszti kk sznt, leuko-vegylett alakul.) Ezzel szemben egyedl a metilglioxl igen gyenge sznvltozst, az amin-szrmazk pedig semmifle vltozst nem ad a metilnkkkel. Schiff-bzisok knnyen keletkeznek oxo-vegyletekbl is. A Schiff-bzis keletkezsnek hatsra a fehrjken olyan vltozsok kvetkezhetnek be, amelyek letfunkcik kiessvel jrnak. Ez a funkcikiess az oxidzok mkdst is krostja vagy lelltja, s krosodnak a normlis (ADP-ATP) energiatermel folyamatok is. Az aminokkal mint emltettk a metilglioxl igen gyors reakciba lp, melynek sorn vz vlik szabadd s nemcsak a gazdasejt mitokondriumnak mkdst bortja fel, hanem az enzimek, fehrjk inaktivlshoz, illetve katabolizmushoz is vezetnek. A nitrozo-vegyletek rkkelt hatsrl mr tbben megemlkeztek (ECKHARDT, 1977; BRZSNYI, 1979; BALZS, 1984). Az N-nitrozo vegyletek kutatst a mjrkot okoz dimetil-nitrozamin felismerse indtotta el. A nitrozaminokat a festkgyrakban, nvnyvd szerek, gumiruk gyrtsa sorn, st olajfinomtkban alkalmazzk, ezenkvl oldszerknt is hasznljk az iparban. Az urea- s karbamt-szrmazkokbl (pl. uretn-gygyszerekbl) nitrzaminok keletkeznek. Jelen lehetnek a kipufoggzok gstermkeiben, tovbb az llati s emberi szervezetben. Keletkezhetnek nitritekbl, nitrtokbl, hidrazinokbl, hidroxilaminokbl s mg sok ms kiindulsi anyagbl.
75
A zldsgflk kzl az 19551965 kztt a srgarpa, a zeller, a salta, a kposzta s a burgonya vizsglataink szerint nem vagy alig tartalmaztak nitrtokat s szabad foszfort, mg 19701990 kztt nvnyi eredet tpllkainkban llandan nvekedett a NO3 s a szabad foszfortartalom. A Mezgazdasgi Minst Intzet 1992-ben tlagosan 6,8 mg% nitrtot hatrozott meg a klnbz fajta srgarpban (BOGDN, 1992), de voltak fajtk, amelyek 80 mg% krli mennyisget is tartalmaztak. Jelen lehetnek a talajban, a felszni vizekben is, st a kposzta s a dohny leveleiben is. A NO3-tartalm mtrgyktl n a vizek, a nvnyek nitrtfelvtele. ltalban a nitrozcit serkent anyagokhoz kell sorolni a vizeknek s az lelmiszereknek a magas szabad foszft-ion-tartalmt is. Aldehidek knnyen keletkezhetnek karotinoidok lebontsa sorn (GASZTONYI, 1992), st a fstlt hsok felszni rtegben is kimutattuk az aldehideket. A karotinoidok vinilgykeibl klorid-ion jelenltben vinilklorid is keletkezhet, mely angioszarkmt okoz (ECKHARDT, 1977). A nitrozo- s aminovegyletek (metilamin, 2-naftilamin, hisztamin, tiramin, a triptofn lebontsi termkei), a primer aminocsoportot tartalmaz aminosavak, fehrjk metilglioxllal alkotott kondenzcis vegyletei adjk meg a lehetsgt a rkkelt gensek (B-kromatinok) felszaporodsnak, a karcinogenezis elindulsnak s a tumorszimptma kialakulsnak. Ezzel a felismerssel az aminszrmazkok karcinogn szerepe is tisztzdott a daganatkeletkezsben. A Bres-fle alaptpoldat alaptp foszfolipidjn s foszforillt aminosavain tl, teht azok a vegyletek vezethetnek a rk keletkezshez, amelyekbl akr kztivegyletknt (pl. cukormetilglioxl4-metilimidazol), akr vgtermkknt (pl. glicerinaldehidmetilglioxl) metilglioxl keletkezik, vagy pldul az lettani szksgletet meghalad mennyisg uracil (2,4-dioxipirimidin) kerl a szervezetbe (a bzacsra nukleinsava pldul 11% uracilt tartalmaz). Az uracil kt karbonil-csoportja a metilglioxlhoz hasonlan reakcikpes rsze lehet a B-kromatin nukleotidjnak. A folyamatot a metilglioxl aldehides C=O csoportjhoz kapcsolhat elsrend alkil-, arilamin-szrmazkok, a fehrjk s enzimek hozzfrhet aminocsoportjai teszik mg inkbb sejt- s szvetrombolv. Ez a rendszer egy szakadatlanul mkd bont s tpt mechanizmus elindtja lehet. A rk keletkezst azok a tnyezk is megalapozzk s elsegtik, amelyek a gazdaszervezet anyagcserjt, immunbiolgiai aktivitst akadlyozzk. Ilyen pldul az lettanilag nlklzhetetlen nyomelemek hinya. Krostja az anyagcsere-folyamatokat s a szervezet vdekez kpessgt a nehzfmek (Pb, Cd, Hg, As stb.) toxikus mennyisg jelenlte s egyes ltfontossg makroelemek (pl. Na, K, P, Ca, N) hinya vagy tlslya, valamint a tartsan alkalikus kmhats tpllk s krnyezet.
76
A tejsavkeletkezs biokmija
Ismeretes, hogy a rkos szvetekben, illetve a legtbb rkos ember vrszrumban jelentsen magasabb a tejsav mennyisge, mint az egszsges szervezetben. Az izomban az L-tejsav felhalmozdik, a metilglioxlbl pedig D-tejsav keletkezik (DAKIN 1913; NEUBERG, 1913), amely emelheti a szervezet kros tejsavtartalmt. COLLADO (1976) szerint a tej cukra tejsavv alakul, amely a mg nem savasodott laktzzal egytt egy emlrkot indukl sztert alkot. A tejsavhalmozdst a rksejtekben s a rkos szervezetben mr korbban WARBURG (1943) is megllaptotta. A rkos szvetek kztti s a krnyki testi sejtek mitokondriumban az oxidatv enzimek aktivitsa cskken, a tejsavat kpez LDH-enzim aktivitsa viszont fokozdik, aminek kvetkeztben a piroszlsavbl tejsav keletkezik. A tejsav mennyisgnek nvekedsre a msik magyarzat az, hogy az oxidatv enzimek aktivitsa cskken, ami a vas s a rz inaktivldsnak, illetve hinynak a kvetkezmnye. Rajtunk kvl korbban mr PUTNOKY (1958) is megllaptotta, hogy az inaktivlt Fe s Cu halmozdik a daganatszvetben. A legtbb tumorsejt jellemz sajtsga, hogy glkzbl bsges oxignelltottsg mellett is tejsavat termel (KARLSON 1972). Ezt a folyamatot aerob glikolzisnek nevezik. A tejsav keletkezsnek azonban ms tjai is vannak (ZEMPLN, 1952). A gazdaszervezet fiziolgis L-tejsavn kvl, a malignus folyamatban D-tejsav keletkezhet a metilglioxlbl s dihidroxiacetonbl is.
H C CH3 metilglioxl O O + H 2O HO H CH3 D-tejsav O OH
A tejsavmennyisg nvekedsnek sem okt, sem szerept nem tudtk eddig tisztzni. Figyelembe kell venni azt a tnyt is, hogy a rkos szvetben az -hidroxi-aminokarbonsav halmozdik, mikzben az -ketokarbonsav(piroszlsav-)tartalom cskken (KLEMKE, 1978). Ismert tny, hogy az inaktvv vlt oxidz enzimek funkcikiesse miatt az oxidatv dezaminls nem mehet vgbe, viszont a keletkez H2O2 a rkos szvetben nem mutathat ki. KLEMKE (1978) szerint a rksejt gazdagodik oxignben, ami nem hasznldik fel. Az aminoxidz inaktivldsa miatt nvekednek a biogn-aminok is. Ezek sszefgg magyarzatt az adja, hogy mivel a piroszlsav (-ketokarbonsav) keletkezse visszaszorul, a tejsav egy rsze alakul t ammnia vagy
77
hidroxilamin jelenltben -hidroxi-aminokarbonsavv s egyben a H2O2 a keletkezse pillanatban energit szolgltat vzz redukldik a kvetkezk szerint:
HO HO CH3 L-tejsav O H NH3 HO HO CH3 -hidroxi-aminokarbonsav O NH2+2H H 2O 2 2 H2O + 2(-57 kcal/ml)
Az -hidroxi-aminokarbonsavak akr karbonsavamidknt (R-CO-NH2), akr hidroxmsavknt (R-CO-NHOH) rszt vehetnek a fehrjk s/vagy a rksejtek szintzisben (KLEMKE, 1978). rdemes megemlteni, hogy az aldehidek a nitrohidroxilaminnal is adnak hidroxmsavat (ZEMPLN, 1952). Ha a tejsav helyett D-ribzt adtunk a tpoldatba, nemcsak az gens telepeinek membrnja alakult t, hanem az gensek felszaporodsa is lkst kapott. Teht a D-ribz rvn gyorsul a mononukleotidok szerkezetnek kialaktsa. Felteheten a mononukleotidok kialakulshoz vezetett az a ksrletnk, melynek sorn kln-kln s egyttesen is alkalmaztunk a tenyszetben D-ribzt s xantint (2,6-dioxipurin). Azt tapasztaltuk, hogy mind a ribz, mind a xantin kln-kln is, de egyttesen jobban fokozta a rkkelt gensek szaporodst a foszforsav-tartalm tpoldatban. Az elzekben kzltk, hogy ha a mestersges tpoldatban fejld, gyomorrkot okoz gensek tpoldathoz hg DL-tejsavat adtunk, a rk B-kromatinjait kifejleszt telepek membrnja (fala) gyorsan megvastagodott s megsrgult. Ksbb a membrn gyngysorszer rszecskkk tagoldott, amelyek egy id utn a B-kromatinokat jelz toluidinkk festkkel stt zldeskkre sznezdtek. Felttelezhet, hogy a telep membrnjban lv B-kromatinok vagy foszfolipidek vizet vontak el a tejsavbl s metilglioxl keletkezett.
A gazdaszervezet vdekezse a metilglioxllal s a rk kialakulsval szemben. A metilglioxl tejsavv alaktsa

Az ember szervezetben HOPKINS (1948) szerint a metilglioxlt in statu nascendi a glioxalz I s II enzimek D-tejsavv alaktjk. gy a mellkvgnyra tvedt glikolzis sorn a metilglioxlbl piroszlsav vagy alkohol helyett vgs soron tejsav jelenik meg a szvetekben s a vrben, ami kevsb terheli a szervezetet. Ez a mechanizmus ad tovbbi magyarzatot arra, hogy a r78
kos szervezetek nagy rsznl nvekszik a tejsav mennyisge, s a lakttdehidrogenz (LDH) aktivitsa a normlszint fl emelkedik.
H C CH3 metilglioxl O O glioxalz HO H CH3 D-tejsav O OH
A glioxalz enzim glutationt tartalmaz (LOHMANN, 1932). Az SH-vegyleteket a tejsavhoz hasonlan a tumorokban magasnak talltk (BALZS, 1984), amelyek szrmazhatnak a glioxalz glutationjbl is. Mint emltettk, a keletkez ibolysvrs vagy vrs szn a rkkeltk B-kromatinjainak felsznn, st a rksejtek membrnjain is kialakul. Ez is altmasztja, hogy a metilglioxl-amin reakci rvn kapcsolat lteslhet a gazdaszervezet sejtjeivel, sejtalkotival. Kpes talaktani nemcsak a mitokondriumok enzimjeit, hanem a fehrjk aktv funkcis csoportjait is. St a kollagnrostok is fellazulhatnak, ezrt kzvetlenl lebnthatja az rintett helyek mkdst s sztrombolja a szveteket. Kzben a B-kromatinok, a rksejtek s telepeik a bonts anyagaibl nagy tmegben felszaporodnak. Ha pldul 1 hetes csibk combjnak bre al metilglioxllal elkezelt, mestersges tenyszetbl szrmaz B-kromatinokat adtunk, a sejtek osztdsa megllt. 815 nap mlva a sejtmag krnyezetben s a citoplazmban rendkvl nagy szmban keletkeztek parnyi, kr alak telepek, amelyekben lnken mozg B-kromatin rszecskk voltak jelen. Feltehet, hogy a metilglioxl a sejtosztdsban szerepl SH-(szulfhidril-)csoportokkal reaglt, s ezzel nemcsak a sejtosztdst akadlyozta meg, hanem a B-kromatin a szaporodsra kedvez anyagokhoz is hozzjuthatott. Ha a metilglioxlt tartalmaz, mestersges tpoldatban fejldtt rkkelt gensekhez adjuk az amin-szrmazkot, a B-kromatinok szma n, telepeik legkls membrnja megvastagszik s srga sznv vlik. Ismeretes, hogy az aldehidek knnyen kondenzldnak, addicionlnak s polimerizldnak (RMPP, 1960; LEMPERT, 1976). A metilglioxl a mitokondrium szabad NH2-csoportot tartalmaz enzimjeivel, fehrjivel reagl, s ezltal redox-rendszernek mkdkpessgt megbnthatja. Ezzel a gazdasejt mitokondriumainak fontos foszfatidjait, aminosavait, foszfolipidjt a rkkelt gens a maga javra hasznosthatja s megpecsteli a gazdaszervezet sorst. Szent-Gyrgyi Albert is felhasznlta a kutatsaiban, hogy az atomok kls,
79
lazn kttt elektronplyi, az n. -plyk gerjeszthetk, s a molekulknak flvezet jelleget klcsnznek (KERTAI, 1973). A metilglioxl elektrondonor s -akceptor tulajdonsga rvn enzimek nlkl is kpes koordinlni funkcis csoportokat, nukleinsav komponenseket. Ebben szerepe lehet az -karbonilcsoportnak, mely elektronszvssal fokozhatja az aldehid ers elektronakceptorknt val viselkedst. A fehrjkben az argininnek s a lizinnek vannak hozzfrhet NH2csoportjaik. Ezeken kvl a biogn aminok (hisztamin, tiramin, szerotonin) rendelkeznek szabad NH2-csoportokkal. Nem vletlen teht az a rgta ismert s ltalunk is megerstst nyert tapasztalat, amely szerint a primer aminok, a nitrzaminok, fenil-hidrazinok, hidroxi-aminok, valamint a fst, a korom stb. aldehidjei hatsra elbb vagy utbb malignus folyamat indukldik. A metilglioxl a B-kromatint bort foszfolipiddel nem lp reakciba, viszont a B-kromatinok felsznn lv hidroximetil s hidroxietil csoportokkal kapcsoldhat. A rksejt magja, illetve B-kromatinja adja a DNS-re jellemz Schiff-reakcit, viszont hisztokmiai reakcija az RNS-re jellemz. A rkos szvetben az uraciltartalom jelents, az uracil a tenyszethez adva gyorstja az gensek szaporodst. Felttelezhet, hogy az uracil az gensek RNS-nek uralkod tbbsg nukleinsav bzisa. Az uracil szintzisben elektrofilknt karbonil- s karboxilcsoportok sznatomjai, mg nukleofil partnerknt karbamidok, guanidinek jhetnek tbbek kztt szmtsba (LEMPERT, 1976), amelyek a rk kialakulsa sorn az ember szervezetben jelen is vannak.
80
A krokoz gensek energiaforrsa
A rkos folyamatok kztt vannak, amelyek spontn mdon is vgbemennek. A kros folyamatra jellemz pldul a vzbsg. A nagy mennyisg vz az oxido-redukcis folyamatok sorn a hidrogn s az oxign spontn egyeslsbl szrmazik, mely nagy mennyisg energia (57 kcal/ml) felszabadulsval jr (KARLSON, 1972). Ezrt a rkosods kezdetn a mitokondriumban zajl kros anyagcsere a rk f energiatermel helye is, de a hidrogn s az oxign vzz egyeslse a szervezetben msutt is bekvetkezhet. Mr KLEMKE (1978) is megllaptotta, hogy a rkos szvet gazdagodik oxignben, de H2O2 nem mutathat ki. Szerintnk ez egyrszt a spontn (in statu nascendi) vzz alakuls, msrszt mint elbb emltettk az -hidroxi-aminokarbonsavak keletkezsnek kvetkezmnye. Az oxignben val gazdagods az oxidzok inaktivlsa s az elektrontranszport hinya miatt kvetkezik be. A felesleges oxign, keletkezse pillanatban, a metilglioxlbl s az aminkomponensbl kialakult Schiff-bzissal is reaglhat. A szervezetben felszabadul szabadenergia (KARLSON, 1972) a rkkelt gensek igen primitv s folytonos szaporodshoz szksges energiarszleteket, az gensek patogenezisvel (katabolizmusval) prhuzamosan tudja biztostani. Teht nem az ATP-ADP talakuls energijt hasznostjk. Nem is a gazdaszervezet DNS-e programozdik t, hanem az anyagcsere knyszerl ms tra, olyanra, mely szelektven biztostja a rkkelt gens ptkveit s az ptshez szksges energit.
81
A B-kromatin, a metilglioxl s a metilamin egyttes, rkot indukl szerepnek vizsglata llati szveteken
A metilglioxl sejt- s szvetpusztt szerepe ksrletekkel is igazolhat. Ha pldul a Bres-tpoldat 4 ml-hez 200500 mg-nyi egszsges llati szvetdarabkt (pl. excindlt sertshere, sertsmellkhere, sertsmj, sertsizom, marhatd stb.) helyeznk, majd ehhez tisztn izollt s ktszer tpasszlt B-kromatin szuszpenzinak 20 g-nyi metilglioxllal elegytett 1-2 cseppjt adjuk, a B-kromatinok a felsznkhz nem kovalensen kapcsold metilglioxllal a szvethez ktdnek s srga szint vesznek fel, jelezve, hogy szabad NH2-csoporttal kapcsoldtak. A srga szn a Schiff-bzis jellemz szne. Nhny ra mlva megindul a B-kromatin rszecskk nagyszm keletkezse. Pldul ezt mutattk a 190. s a 192. krhzi szm emlrk, 140. krhzi szm tdrk, 161. krhzi szm vgblrk, 122. krhzi szm gyomorrk s a 125. krhzi szm hererk B-kromatinjai is. Mrskeltebb sebessggel s hosszabb id utn ugyanez szvet nlkli tenyszetben is tapasztalhat. A reakcikpes metilglioxlnak s a kialakul Schiff-bzisnak a rkkelt B-kromatinok szintzisben serkent szerepk van, s a rkos sejtek fejldst is irnytjk, mivel foszfatidokat, foszfolipidet tesznek szabadd, amelyek a rksejtek s telepeik membrnstruktrjnak kialaktsban fontosak. A metilglioxl szerepe teht tbb, mint Schiff-bzist szolgltat kpessge. A rkot okoz gensek in vitro tenyszthetsgnek anyagait s eszkzeit a 9/a., 9/b., 9/c. s 9/d. tblzatok szemlltetik.
9/d. tblzat Szvetroncsol s a rk keletkezst elindt anyagok
Vegylet Alkalmazott mennyisg a tpoldatban (g/ml)
Metilglioxl Metilamin (vagy ms aminszrmazk)
5 4
82
A tenyszts kivitelezse: a kimosott s 105 C-on 4 rn t hevtett s lehttt Wassermann-kmcsvekbe bemrnk: 0,5 ml B-1, 1,0 ml B-2, 0,5 ml B-3 s 2 ml B-4 oldatokat. A rkos szvetbl izollt, rks szomatikus sejtektl mentes B-kromatinokat tartalmaz kivonatbl 2 cseppet adunk hozz (51. oldal). Elegytjk, s a kontrollal egytt, mely csak az inokulum 2 cseppjt tartalmaz steril desztilllt vzbl ll, +37 C-on tartott termoszttba helyezzk. 510 nap mlva az opalizl tenyszoldatbl egy cseppet a trgylemez egyik felre, a kontroll tenyszetbl egy cseppet a trgylemez msik felre ejtnk. Hozzadunk egy-egy cseppet a 0,05%os vizes toluidinkk, anilinkk vagy gencinibolya oldatbl. A fedlemez szlvel elegytjk s lefedjk. A vizsglatot fnymikroszkppal, legelnysebben fziskontraszt-mikroszkppal, fests nlkl, 500 10001250-szeres nagytssal vgezhetjk. A steril tpoldatban a rkot okoz gens szaporodsnak megindulsig a legtbb esetben elegend nhny ra vagy nap, egyes fajtknl esetleg nhny ht. Ez a tptalaj sszetteln kvl fgg a hmrsklettl, a daganatszvet amelybl az izoltum kszlt kortl, a szaporodsra val potencilis kszltsgtl. A B-kromatinok mint az elzkben emltettk egszen egyszer felttelek mellett is kpesek szerny nreprodukcira. A vizsglat sorn kiderlt, hogy a B-kromatinok br igen mrskelten a desztilllt vzben is reprodukljk nmagukat, viszont a Bres-tpkzegben jelents mrtkben szaporodtak.
83
Ktszer tpasszlt inokulumokkal excindlt llati szveteken vgzett vizsglatok

A here- s emlrk B-kromatinjai sertsmellkhere-szveten metilglioxl s metilamin kombincival
A vizsglatokhoz nemzkpes kor, fiatal, egszsges serts mellkherjbl frissen excindlt 0,5 g-nyi darabot helyeztnk kezelsenknt 4 ml alaptpoldatba. 1. Kezels: a kontroll: Bres alaptpoldat 2. Kezels: mint a kontroll s 20 g metilglioxl 3. Kezels: mint a kontroll s 16,5 g metilamin Inokulumknt seminoma testis (125. krhzi szvet) s carcinoma intraductale infiltrans mammae l. d. (180. krhzi szvet) testi s rksejtmentes kivonatnak 22 cseppjt adtuk, s 37 C-on tartottuk. Ngy s 14 nap utn megvizsgltuk a tpoldatban a rkkelt gensek szaporodst s a mellkhereszvet felsznn kialakult lepedket. Eredmnyek: A 125. szm seminoma testis kivonattal inokullt tpkzegben mr a tenyszts 4. napjn sok nreprodukciban lv, srga felszn, mozg B-kromatin s kisebb-nagyobb srga felszn B-kromatint termel telep volt megfigyelhet. A hereszvet llomnya megtartott, rkos differencilds nlkli volt. A metilglioxlos kezelsben tbb sejtszlsben lv rksejtcsoport alakult ki. Mozg B-kromatinokkal telt kisebb (34 m) s nagyobb (58 m) telepek s szabadon mozg, vrs felszn B-kromatinok voltak lthatk. A hereszveten s a sejtben is szemcss differencilds alakult ki. A hereszvet s a sejtek magja teljesen sztesett. Strmafoszlnyok voltak lthatk. A metilaminos kezelsben sok srga felszn B-kromatin s nhny srga felszn, sejtszlsben lv rksejt volt, kevs B-kromatin rszecskvel. A mellkhereszvet sejtjeiben zldessrga szemcsk fejldtek ki. A 180-as krhzi emlrkos szvet (carcinoma intraductale infiltrans mammae l. d.) inokulumnak kontroll tenyszetben kis szm, lnksrga felszn, kr (gmb) alak telepek, sok halvnysrga B-kromatin s nhny rksejtcsoport volt jelen. A metilglioxlos kezelsben lnksrga felszn B-kromatincsomk s ke84
rekded, gmb alak, mozg B-kromatinokat nagy szmban tartalmaz telepek voltak jelen, a mellkhereszvet sztesett s strmafoszlnyokat lttunk. A metilaminnal kezelt tenyszetben a srga rksejtkezdemnyeken kvl sok B-kromatint tartalmaz nagy lepedkek ismerhetk fel. Mind a 125-s, mind a 180-as mintk tenyszetben, a sertsmellkhereszvet felsznn kpzdtt lepedken kr alak, 1052 m tmrj, B-kromatinokkal telt, sszezsfolt rkos telepeket figyelhetnk meg. A mellkhereszvet sejtjei fkppen a metilglioxlos sorozatokban krosodtak.
Az emlrk B-kromatinjai sertshereszveten metilglioxl s metilamin kombincival

Annak eldntsre, hogy a Bres-tpoldathoz adott metilglioxl s a metilamin alkalmazsa okoz-e valamilyen megfigyelhet vltozst, a 192. krhzi szm emlrk inokulumaival egszsges serts excindlt hereszvetn kontrollcsoport mellett (1. kezels) metilglioxllal (2. kezels), metilaminnal (3. kezels) s a kett egyttes alkalmazsval (4. kezels) lltottunk be nagyszm ksrleteket. Inokulumknt az emlrk sejt- s szvetmentes, ktszer tpasszlt B-kromatinjai vizes kivonatnak 2 cseppjt alkalmaztuk. A tenyszeteket fnytl vdve, 37 C-on tartottuk, s htszeres ismtlsben vizsgltuk. Az els megfigyelst a 14., a msodikat a 21. napon fziskontrasztmikroszkppal, 500-szoros nagyts mellett vgeztk. A szaporods hozzvetleges mrtkt dupljra hgtott tenyszoldatbl, 0,1%-os vizes anilinkk sznezssel, Brker-kamrban val szmlls rvn hatroztuk meg. Csak a jl rzkelhet rszecskket vettk szmtsba, mivel a 0,1 m-nl kisebb rszecskk szlelsre alkalmatlanok voltak. Az eredmnyeket a 10. tblzat szemllteti. A tblzatbl levonhat kvetkeztetsek: Az 1. kezelsben (kontroll) a B-kromatinok mrskelten szaporodtak, a mikroszkp ltterben nhny srga, gyr alak kpzdmny lthat. A 2. kezelsben a B-kromatinok felsznhez kapcsold metilglioxl dbbenetes rombolst vgzett a hereszveten. Ekzben a B-kromatinok szma rendkvli mdon megnvekedett, csomkban lnk mozgs kzben reprodukltk nmagukat. A 3. kezelsben a metilamin megnvelte a 0,2 4 m tmrj, srga gyrk szmt, a B-kromatinok mrett, s gyorstotta a B-kromatinok rksejtek magjaiv val talakulst. A 4. kezelsben a metilglioxl s a metilamin kombincija jelents mrtkben nvelte a nagy, srga membrnnal s vaskos, srga svokkal rendelkez rkos telepek szmt, amelyek kls felsznrl parnyi, lnken mozg,
85
10. tblzat A 192. krhzi szm emlrk (Carcinoma permagnum necroticum mammae, l. d.) sejt- s szvetmentes kivonatnak vizsglata egszsges sertshereszveten
Eredmnyek 2 ht mlva 2 hnap mlva
Kezelsek
1. kontroll 4,0 ml Bres-tpoldat, 0,5 g sertshere, 2 csepp inokulum
Mrskelt szm B-kromatin. A hereszveten nhny granulris rkos telep.
Nagyszm, parnyi, mozg, szabad B-kromatin. A levl hereszvet sejtjeiben sok a mozdulatlan B-kromatin, felsznk srgs szn.
2. kezels mint a kontroll s 20 g metilglioxl
Igen sok B-kromatin, sok gyr alak telep, benne lnken mozg B-kromatinokkal. A hereszvet nagy rsze rkos sejtekre, sejtcsoportokra esett szt, barna sznek lettek.
Sok parnyi, szabad B-kromatin. Sok rkos telep rksejtekkel, sok a kialakul krgyrs rktelep.
3. kezels mint a kontroll s 16 g metilamin
Kevs, de a kontrollnl tbb, nagyobb B-kromatinok. Kevs srga gyr kialakulban. Megnagyobbodott rksejtmag-kezdemnyek.
Kevs szabad B-kromatin. Rksejt alig van. Nagy telepek tele mozdulatlan B-kromatinokkal. Sok srga, kr alak gyr. Rksejtmagg fejld B-kromatin nagy szmban.
4. kezels mint a kontroll s 20 g metilglioxl s 16 g metilamin
Sok gyr alak, nagy membrnos srga telep. A gyrkben bzaszem formj, srgs-zldes, mozdulatlan rszecskk nagy szmban. Lenyrksejtek fokozd keletkezse. Nhny rkoss differencildott heresejt.
Sok ibolysvrs B-kromatin. Sok krgyr tele B-kromatinokkal. Sok tipikus emlrksejt van jelen. A hereszvet teljesen sztesett.
86
srga B-kromatin rszecskk szabadultak el. A lenyrksejtek sejtszlse a merogn citognia tjn felgyorsult. A heresejtek magja eltnt, a sejtek bzaszem formj, srgs-zldes, mozdulatlan rszecskkkel lettek tele, rkos telepekk alakultak.
Az eml-, a td-, a gyomor- s a vgblrk B-kromatinjai marhatd- s sertsmjszveten

Az elz ksrletek s vizsglatok eredmnyei a metilglioxl s metilamin jelents szerepre utalnak a rkos daganatok kialakulsnak folyamatban. Ezrt tovbbi egszsges llati szveteket s tovbbi daganatok B-kromatinjait, mint inokulumokat, vontunk be vizsglatainkba. Ezek kzl pldaknt kiemeljk a leggyakrabban elfordul eml-, td-, gyomor- s vgbldaganatokbl izollt B-kromatinokkal vgzett ksrleteket. Mestersges tenyszetnkben ktszer tpasszlt B-kromatinok vizes kivonatnak 2-2 cseppjt alkalmaztuk. A tenyszeteket 37 C-on termoszttban tartottuk. A kezelseket t ismtlsben, kb. kthetenknt, sszesen nyolc esetben vizsgltuk. Az alaptp minden kezelsben 4 ml Bres-tpoldat volt. 1. Kontroll: a) varins az alaptpon fell 0,5 g-nyi egszsges marhatd (11. tblzat) b) varins az alaptpon fell 0,5 g-nyi egszsges sertsmj (12. tblzat) 2. Alaptpon fell az a) s b) varinsban 2020 g-nyi metilglioxl 3. Alaptpon fell az a) s b) varinsban 1616 g-nyi metilamin 4. Alaptpon fell az a) s b) varinsban 20 g-nyi metilglioxl s 16 g-nyi metilamin A vizsglatokat a tenyszts 4. napjn fziskontraszt-mikroszkppal kezdtk el. Az eredmnyeket a 11. s 12. tblzatok szemlltetik. A tblzatokbl levonhat kvetkeztetsek: Ametilglioxlnak fknt a gazdasejtek s szvetek megbontsban, ezzel prhuzamosan a B-kromatinok nagyszm kialakulsban van jelents szerepe, amelyek a tpkzegben rkos telepeikkel egyttesen, nagy lepedkekben ismerhetk fel (2/j. s 2/k. bra). A metilaminnak a B-kromatinok felsznn a srga szn membrngyr kialakulsban s a B-kromatinoknak a rksejtek magjv fejldsben van jelents szerepe. A metilglioxl s metilamin arnyuktl fgg egyttes hatsa a kisebb
87
11. tblzat Eml- (190. k. sz.), td- (140. k. sz.), gyomor- (122. k. sz.) s vgblrk (161. k. sz.) sejt- s szvetmentes kivonatnak vizsglati eredmnyei egszsges marhatdszveten [ a) varins ]
Kezelsek emlrkbl tdrkbl szrmaz B-kromatinok gyomorrkbl vgblrkbl
1. Kontroll 4,0 ml Brestpoldat, 0,5 g-nyi marhatd, 2 csepp inokulum 2. kezels mint a kontroll s 20 g metilglioxl
B-kromatinok mrskelt osztdsban vannak. A tdszvet p.
Mint az elz s nhny srga gyrkpzdmny. A szvet p.
Mint az elz.
Fokozott B-kromatin osztds s gyrkpzds. A szvet p.
Sok B-kromatin keletkezik, felsznk vrs. Nagy rktelepek vannak, felsznkrl B-kromatinok vlnak le, mozognak. A tdszvet teljesen sztesett.
Rendkvl nagyszm, vrs felszn, osztd B-kromatin van. Csoportosan is. Kevs srga felszn rksejt. A tdszvet teljesen sztesett.
Csoportos rksejtek nagy szmban. A srga membrn felsznn tmegesen keletkeznek a B-kromatinok, felsznk vrs. A tdszvet sztesett.
Rksejtcsoportok nagy szmban, felsznk srga. Mrskelt szm B-kromatin van, srga sznek. A tdszvet rszben sztesett.
Csoportokban osztd s nvekv, srga B-kromatinok. Szles, srga gyrk vannak, amelyekbl hossz fonalak indulnak ki. A tdszvet srga, p.
Nhny srga, kisebb-nagyobb gyr, kevs B-kromatin van. A tdszvet srga, p.
Kevs kerekded rksejt, kevs B-kromatin, tbb kr alak, gyrs kpzdmny. A tdszvet p.
Sok B-kromatin mozgsban. Sok srga rksejt van. A tdszvet p.
4. kezels mint a kontroll s 20 g metilglioxl s16 g metilamin
Nagy lepedkes B-kromatin telepek. Szles sv srga gyrk. Rksejttelepek nagy szmban. A tdszvet sztesett.
Igen nagyszm, nagy magv Bkromatin rksejtt alakulban. Rksejtek nagy szmban. Rendkvl sok, parnyi B-kromatin. A tdszvet sztesett.
Nagy B-kromatinokkal telt telepek. Sok, srga gyrs kplet, nagy rksejtekbl ll telepek, lepedkek. A tdszvet sztesett.
Igen sok a B-kromatin, sok rksejtkezdemny, egy rendkvl parnyi atka. A tdszvet sztesett.
88
12. tblzat Eml- (190. k. sz.), td- (140. k. sz.), gyomor- (122. k. sz.) s vgblrk (161. k. sz.) sejt- s szvetmentes kivonatnak vizsglati eredmnyei egszsges sertsmjszveten [ b) varins ]
Kezelsek emlrkbl tdrkbl gyomorrkbl vgblrkbl
szrmaz B-kromatinok
1. Kontroll 4,0 ml Brestpoldat, 0,5 g-nyi sertsmj, 2 csepp inokulum 2. kezels mint a kontroll s 20 g metilglioxl
Alig van B-kromatin szaporods.
Mint az elz.
Mint az elz.
Mint az elz.
Nvekv vrs B-kromatinok osztdsban. Nagy, kr alak telepek, tele mozg B-kromatinokkal. Gyrkpzdmny alig van. A mjszvet sztesben.
Igen nagyszm B-kromatin osztdik, kevs a kezdd rksejt. A mjsejtek B-kromatinokkal teltek, vrses sznek. A mjszvet sztesett.
Nagy telepekben B-kromatin lepedk. A mjszvet sztesett.
Nagy lepedkek tele B-kromatinokkal. Sok srga, gyr formj kpzdmny. Nagy mjsejtek tele B-kromatinokkal. A mjszvet sztesett.
Nagy lepedkekben B-kromatinok tmege. A lepedk felszne srga. A mjszvet mg nem esett szt.
Nagy vrsesbarna lepedkek. A mjsejtek tele vannak B-kromatinokkal. Itt-ott nagy, srga, gyrs telepek lthatk. A mjszvet sztesett.
Nincs vizsglva.
Nincs vizsglva.
4. kezels mint a kontroll s 20 g metilglioxl s 16 g metilamin
Sok a mozg B-kromatin s nagy, pehelyszer telep van. A mjsejtek tmve B-kromatinokkal. A mjszvet sztesett.
Nagy lepedkben lthatk a B-kromatinok. A lepedk szeglyn lnken mozognak, srga sznek. A mjsejtek membrnjai tele B-kromatinokkal. A mjszvet sztesett.
Rendkvl nagyszm B-kromatin lepedk. A B-kromatinok s a lepedk vrs sznek. A lepedk szln sok rksejt kialakulban. A mjszvet nagyrszt sztesett.
Nagy, srgsvrs B-kromatin lepedkek, szeglyn kialakul rksejtekkel. A mjszvet sztesett.
89
vagy nagyobb mrtk rkos elfajuls. A metilglioxl reagl a gazdasejt s -szvet ptelemeivel, mikzben a spontn vzkeletkezs energit is termel. A folyamat invziszeren segti el a rk terjedst. E vizsglatok azt is bizonytjk, hogy a B-kromatin nem vlogat az eltr szvetek kztt. Ott ti fel tbort, ahol a krnyezeti adottsgok szmra a legkedvezbbek.
Az emlrk B-kromatinjai DL-szerinnel, DL-foszfoszerinnel s O-foszfokolaminnal kiegsztett tpkzegben

A 112. krhzi szm emlrkos szvet sejt- s szvetmentes kivonatnak tzszeresre hgtott inokulumbl kezelsenknt 2 cseppet hasznltunk a 4 ml tpoldatban, szvet nlkli tenyszetben. Kezelsek: 1. B-1-jel tpoldatbl 0,5 ml 2. B-2-jel tpoldatbl 0,5 ml 3. Az 1. s 2. kezels egytt 4. A 3. kezels kiegsztve: 0,2 mg DL-szerinnel; 0,2 mg DL-foszfoszerinnel; 0,2 mg O-foszfokolaminnal 5. A 4. kezels kiegsztve 20 g metilglioxllal Minden kezels lezrt kmcsvekben, vegben desztilllt vzzel 4 ml-re kiegsztett tpoldatokban, 12 napon t 37 C-on tartott termoszttban trtnt. A megfigyelseket fnymikroszkppal, 500-szoros nagytsnl vgeztk. Az eredmnyek tszrs ismtls tlagaknt a kvetkezk voltak:
Kezelsek 13 m-es Srga, gyrs B-kromatinok membrnosztdsban telepek A gyrk szma, amelyeken szaporod rszecskk vannak
pH
Pelyhecskk
resen
B-kromatin kezdemnyekkel
1. 2. 3. 4. 5.
7,6 8,2 7,8 7,9 7,0
0 + + ++ +++
+ + ++ ++ +++
+ ++ ++ +++ +++++
0 + + ++ +++
0 0 + + +++
0 = nincs jelen + = jelen van, a + jel szma szerint nvekv mennyisgben
90
Kvetkeztetsek: A vizsglat eredmnyei az emlrk esetben is azt mutatjk, hogy egyes, makroelemekkel trstott szerves anyagok kedveznek a rk B-kromatinjai szaporodsnak. A 4. kezels (metilglioxl nlkli) a szerin, foszfoszerin s foszfokolamin egyttes, fokozott hatkonysgt tkrzi. A 4. s 5. kezelsek kztti, szaporodsi fokban megmutatkoz klnbsget a metilglioxl okozza. A metilglioxl, mint arra mr utaltunk, a primer s szekunder B-kromatinok keletkezst, szvet nlkli tenyszetben is ersen fokozza.
A td- s vgblrk B-kromatinjnak injicilsa Schawel-csirkkbe

Tnetmentes Schawel-csirkefajta egyhetes llomnybl (155 db) vlogats nlkl elklntettnk 5 csirkt malignus tumorokbl szrmaz, a Bres-tpoldaton fejldtt, egyszer tpasszlt B-kromatininokulummal val beoltsra. A kezelt csirkket a 150 egszsges, kontrollllomnnyal azonos tpon s azonos krlmnyek kztt neveltk. Ktfle rkbl (Adenocarcinoma recti s Carcinoma anaplasticum planocellulare pulmonis) szrmaz inokulumbl 0,5-0,5 ml-t alkalmaztunk a csirkk jobb oldali szrnynak bordk fltti izomzatba. Kezelsek: 0. Kezels: 150 kontrollcsirke 1. Kezels: Adenocarcinoma recti szvetbl (161. krhzi szvet) izollt, desztilllt vizes B-kromatin inokulum 2. Kezels: Adenocarcinoma recti szvetbl (161. krhzi szvet) izollt, metilglioxllal s metilaminnal kiegsztett Bres-tpoldaton felszaportott B-kromatin inokulum 3. Kezels: Carcinoma pulmonis szvetbl (140. krhzi szvet) izollt, desztilllt vizes B-kromatin inokulum 4. Kezels: Carcinoma pulmonis szvetbl (140. krhzi szvet) izollt, metilglioxllal s metilaminnal kiegsztett Bres-tpoldaton felszaportott B-kromatin inokulum 5. Kezels: Carcinoma pulmonis szvetbl (140. krhzi szvet) izollt, metilglioxllal s metilaminnal kiegsztett Bres-tpoldaton felszaportott, ktszer tpasszlt B-kromatin inokulum Az llatok llapott vizulisan, 10 naponknt rtkeltk. A kezelt csirkket 8 ht mlva patolgus llatorvos boncolta, s a lthat elvltozsokat jelezte. A kontrollllomnybl vletlenszer kivlasztssal 10 csirke kerlt vizsglatra. Eredmnyek: A 150 db kontrollllat egszsgesen, jl fejldtt, szervi elvltozs nem volt szlelhet.
91
Az 1. kezels klsleg s bels szerveiben elvltozs nlkli, norml fejlettsg volt. A 2. kezels a 10. napra klsleg teljesen leromlott, betegnek ltszott, labilis egyensly volt, de tpllkozott. Tollazata felborzolt, taraja s csrnek szle faksrga volt. A boncolskor a jobb oldali fl td roncsoldsa volt tapasztalhat. Szvetnek vizsglata sorn igen nagyszm, megnylt rksejt s nagyszm, szaporod, mozgkony B-kromatin volt jelen. A 3. kezels llat kiss sovnyabb a kontrollcsibknl, ms kls elvltozs nlkl. Bels szervein daganat nem volt szlelhet, a szrumban viszont igen nagy szmban voltak jelen eltr fejlettsg (0,11,0 m), szaporod B-kromatinok. A 4. kezels llat klokja alatt a 10. nap utn tojs nagysg, puha ciszta alakult ki, mely a kezels utni 20. nap tjn mr nem volt szlelhet. A ciszta kialakulsa sorn a csirke lgzskor hrgtt. A ciszta eltnse utn a hrgs megsznt, mikzben az llat ersen lesovnyodott. Taraja, szemnek, csrnek krnyke faksrgra vltozott, s nem brt a lbn megllni. Boncolskor kiderlt, hogy feltnen deformldott, rszben roncsoldott a jobb oldali td fele, mely stt cskokkal volt tarktott. Mikroszkpos vizsglat sorn megnylt rksejtek voltak lthatk. B-kromatinok mrskelt szmban szaporodtak. Az 5. kezels llat lesovnyodott. Taraja, szeme s csrnek krnyezete faksrga, a lbn nem brt llni. Boncolskor a jobb oldali tdfl stt foltos, itt-ott dudoros, gombostfejnyi vilgos szemcskkel. Mikroszkpos vizsglat igen nagyszm, megnylt gmb alak rksejtet mutatott, s a nagy, membrnnal hatrolt rkos telepek tmve voltak B-kromatinokkal. A tdben s a vrszrumban felismert B-kromatin telepek s rksejtek hasonltottak az ember szvetben (140. krhzi szvet) jelen lvkhz. A csirkeksrletekbl megllapthat, hogy a vgbl- s tdrk inokulumai az 1. s 3. kezelsekben daganatos elvltozst a ksrleti id alatt nem okoztak. Ha viszont az inokulumok metilglioxl-metilaminos tpoldatbl szrmaztak (2., 4. s 5. kezelsek), az llatok egyrszt leromlottak, msrszt a jobb tdfl 8 ht alatt roncsoldott, daganatoss, illetve rktelepp vltozott.
Az eml-, a td-, a gyomor- s a vgblrk B-kromatinjainak kombincija citosztatikumokkal

Az elzkben lert B-kromatinok alapvet szerept ismertk fel a rksejtek, rkos szvetek kialakulsban s a rk halhatatlansgban. Tbb vegylet sikertelen kiprblsa utn, ngyfle rkos szvetbl izollt B-kromatin rszecskk szaporodsnak gtlst tfle citosztatikummal (9/c. tblzat) ksreltk meg kontroll ellenben. A vizsglatokat fokozottan fellp daganatos
92
betegsgek (eml-, td-, gyomor- s vgblrk) intakt B-kromatinjainak kivonatval vgeztk. A citosztatikumok kzl az orvostudomny ltal daganatellenes hatsnak tartott 5-fluoruracilt a tbbi kztt gyomor-, bl- s emldaganatos betegeknl, a Methotrexatot akut leukmiban s emlrkban szenvedknl, a Bleocint a tdrkos s Hodgkin-kros betegeknl, az Adriblastint emls csontdaganatosoknl, a Lycurimot ms citosztatikumokkal egytt pleurlis, abdominlis s pericardilis folyadkgylem esetn alkalmazzk (ECKHARDTBLOHIN, 1977). A ksrletekhez a Bres-tpoldat 4 ml-t alkalmaztuk, amelyhez a rkos szvetekbl izollt B-kromatin-szuszpenzi 22 cseppjt adtuk, s ezenkvl a citosztatikum-dzisok 4 ml-re es rszt (9/c. tblzat). A kontroll tpoldathoz a klnbz daganatokbl szrmaz B-kromatinokat adtuk citosztatikumok nlkl. A tenyszednyeket 37 C-on, lezrva tartottuk. A citosztatikus kezelsek 500- s 1250-szeres nagytsban, fziskontraszt-mikroszkppal megfigyelt eredmnyeit a kontrollcsoporthoz viszonytottuk. A tenyszetek sejtjeit, szveteit a 8., a 15. s a 40. napon vizsgltuk Jannus-zld fests alkalmazsval. Az albbiakban a 40. nap vizsglati eredmnyeit kzljk: Carcinoma ductale infiltrans mammae l. s. (emlrk: 229. szm krhzi szvet) B-kromatinja: a) Az 5-fluoruracil rendkvli mdon fokozta a B-kromatinok nll s kis csoportokba rendezdtt szaporodst. Ngy hnap mlva a szabadon mozg B-kromatinok membrnba zrt, rkos telepekbe tmrltek, kzttk nhny rksejt volt jelen. b) A Methotrexat nagy, srgszld, szablytalan alak csapadkot okozott. A csapadkban s krnyezetben nagy szmban osztd B-kromatinok szaporodst elbb mrskelte, majd serkentette. Az 1250-szeres nagytsnl a parnyi B-kromatin rszecskk felszne vrs sznt mutatott. c) Az Adriblastin hatsra rendkvl sok B-kromatin keletkezett, st rkos telepek is kialakultak. d) A Lycurim hatsra rendkvl nagyszm, osztd B-kromatin s zldeskk szn, rkos telep keletkezett. e) A Bleocin hatsra nagyszm B-kromatin s rkos telep (mozg B-kromatinokkal) alakult ki. Ngy hnap alatt srgs-vrses, nagy, rkos telepek keletkeztek, mikzben az lnken mozg B-kromatinok szma nvekedett. Adenocarcinoma pulmonis (tdrk) (228. krhzi szvet) s az Adenocarcinoma ventriculi (gyomorrk) (227. krhzi szvet) B-kromatinjai: a) Az 5-fluoruracil hatsra sok osztd B-kromatin s srgszld telep, valamint nagy, maggal rendelkez, kr alak rksejtek keletkeztek. b) A Methotrexat jelenltben a sok B-kromatinon kvl nylvnyos, kihegyesed, rkos telepek keletkeztek. Kezdd, magvas rksejtformk is jelen
93
voltak. Tbb srga, kr alak, res membrn is lthat volt. A 4. hnapban a maggal rendelkez, nagy rksejtek mr sejtszlsben voltak. c) Az Adriblastin rendkvl sok B-kromatin keletkezst induklta, nhny rkos telep is felismerhet a tenyszetben. d) A Lycurim hatsra rendkvl sok B-kromatin nll s csoportos szaporodsa volt tapasztalhat. e) A Bleocin igen sok B-kromatin keletkezst, a nagy membrnok belsejben a B-kromatinok osztdst s nylvnyos rkos telepek kialakulst eredmnyezte. Adenocarcinoma recti (vgblrk) (161. szm krhzi szvet) B-kromatinjai: a) Az 5-fluoruracil hatsra nagyon sok, szaporod B-kromatint figyeltnk meg. A nylvnyos telepek s prhuzamosan halad membrnok kztti terek B-kromatinokkal teltek, amelyek szaporodsban vannak. A 4. hnapban nagy, magvas rksejtek keletkeztek, amelyek sejtszlsben voltak. A kis telepekben lnk mozgs kzben B-kromatinok szaporodtak. b) A Methotrexat hatsra a 4. hnapban sok, nylvnyos rkos telep s nagy, maggal rendelkez rksejt sejtszlsben van. c) Az Adriblastin hasonl az a)-hoz. d) A Lycurimos kezelsben nagyszm B-kromatin nll s csoportos szaporodsban van. Magvas rksejtkezdemnyek s nylvnyos rkos telepek is megfigyelhetk. e) A Bleocin a d)-hez hasonl eredmnyt mutatott. Eredmnyek sszefoglalsa: A kontrolltenyszetekhez viszonytva valamennyi citosztatikum nvelte a B-kromatin nreprodukcijt. Az 5-fluoruracil pldul ersen fokozta az nreprodukcit s a csoportos szaporodst. Ez a tendencia mr a tenyszts 8. napjn szembetn volt. A kezelsekben nem lehet sz kialakult rezisztencirl (ECKHARDT, 1977). A B-kromatinok nem tartalmaznak olyan enzimeket s folsavat, amelyeknek a citosztatikumok antimetabolitjai lehetnnek (GOODMAN, 1990), viszont a B-kromatinok felptsben szerepet jtszhatnak pirimidin szrmazkknt, amelyet az nreprodukcijuk sorn felhasznlhatnak. Antibiotikumokra (Adriblastin, Bleocin) a B-kromatinok rzketlenek. A methotrextnak, mint folsavanalgnak, nincs jelentsge a B-kromatinok szaporodsnak gtlsban. A B-kromatinok ellen nagyon sok vegyletet kiprbltunk, nhny kivtelvel, eredmny nlkl. A B-kromatinok rendkvl egyszer felptsek s ellenllak. Ellenll kpessgknek kell tulajdontani azt is, hogy a daganatos betegsgekben kiprblt, mintegy 300 000 vegylet kevs sikerrel jrt (ECKHARDT, 1977). A rkos betegek 35-40%-nl idleges javulst lehet elrni, a fennmarad 60%-nl tehetetlen az orvostudomny. Mivel az idleges
94
javuls sem jelent gygyulst, joggal llthatjuk, hogy a daganatos betegsgekkel szemben eddig tehetetlennek bizonyult az emberisg. A citosztatikumokat a rksejtek, illetve a rkos sejtekbl ll tumorok ellen alkalmazza az orvostudomny, holott ha csupn a tumorok lennnek a felelsek a betegsgrt s a beteg elhallozsrt, mr a tumor eltvoltsval tarts gygyuls s teljes rtk let kvetkezhetne. A metasztzisok okaknt az opercik alkalmval elsodrdott rksejteket nevezik meg. Termszetesen ez is lehetsges, de a httrben a kedvez biokmiai krnyezetben felszaporod B-kromatinok s ezek vltakoz fejldsi alakjai llnak. Ha a szervezet biokmiai rendje felborul, ez a vdelmi rendszer krosodsval is egytt jr. E rendszerben a rksejtekre, rkos szvetekre irnyul citosztatikumoknak, sugrterpinak nincs egszsget helyrellt s megtart jelentsgk. Teht nem a kvetkezmny, azaz a tumor ellen kell elssorban fordulni, hanem a rkosods okai a primer s szekunder B-kromatinok keletkezse s a kros biokmiai faktorok kialakulsa ellen kell fellpni. A mr jelents mretre kifejldtt, hinyos vrellts tumorok sebszeti eltvoltsa a beteg gygythatsga rdekben nem nlklzhet. A tumor eltvoltsval tmenetileg lnyegesen cskkenhet a B-kromatinok keletkezse s invzija. Az operci tmeneti javulst hozhat, ami nem jelenti a beteg teljes gygyulst, mivel a keringsben jelenlv B-kromatinok vagy elsodrdott rksejtek ott alaktjk ki a mortifer metasztzist, ahol szmukra a biokmiai felttelek adottak.
A panaszmentes emberek szrumbl izollt B-kromatinok marhamj-, -td- s -emlszveten

Korbban kzltk, hogy 342 f panaszmentes n s 449 f panaszmentes frfi szrumt megvizsglva izollni tudtuk a daganatok keletkezsrt felelsnek vlt, akkor mg ismeretlen, parnyi rszecskket, a B-kromatinokat (BRES, 1970). A ksbbi kutatsok sorn kiderlt, hogy a B-kromatinok patognn vlsban felszaporodsukon kvl egy, az emberi szervezet szmra idegen kmiai vegylet, a metilglioxl keletkezsnek kiemelked szerepe van. A metilglioxl azrt klnsen veszlyes, mert a primer aminocsoportot tartalmaz, endogn vagy exogn eredet vegyletekkel reagl. Annak tisztzsra, hogy a daganatszvetekbl izollt B-kromatinokon kvl, a panaszmentes ember szrumban felismert s izollhat B-kromatinok is rkkeltk-e, t f, panaszmentes egyn szrumbl izollt s felszaportott B-kromatinokkal is vgeztnk szvettenysztses ksrleteket. Mind az t f B-kromatinjval alaptpoldatos kontrollvizsglatot lltottunk be. A kezelseket pedig egszsges marha mja, tdeje s emlje frissen kimetszett szvetnek kmcsvenknt 0,5 g-nyi mennyisgn vgeztk. A szvetrszecskket
95
olyan Wassermann-kmcsvekbe helyeztk, amelyekbe elzetesen 44 ml steril Bres-tpoldatot mrtnk be. A kmcsvekbe ezutn olyan szrum-B-kromatin oldat 22 cseppjt adtuk, amelyek elzetesen ml-enknt 20 g metilglioxlt s kln kmcsvekben 16 g metilamint kapott. A ksrleti kmcsveket 37 C-on tartva a bellts 4. napjn vizsgltuk elszr, 500-szoros nagytssal, s a kvetkez eredmnyeket kaptuk:
Egynek szma neme mj Metilglioxlos szvet td eml mj Metilaminos szvet td eml
1. 1. 2. 2. 3. 3. 4. 4. 5. 5.
n * n * frfi * frfi * n *
+++ x ++ x ++ x +++ x + x
+ x + x ++ x ++ x ++ x
+++ x ++ x x x + x ++ x
+ x + x + x x x ++ x
+ x x x + x + x + x
x x x x + x x x ++ x
* = metilglioxl s metilamin nlkli kontroll + = a kezelt kmcsvekben kialakult rktelepek jelenltnek mrtke x = B-kromatinok vannak jelen nagy szmban
Eredmnyek rtkelse: A ksrletekbl levonhat az a kvetkeztets, hogy a panaszmentes egynek szrumban megtallhat B-kromatinok patogenitst a metilglioxl s a metilamin ugrsszeren nveli. Ms ksrletekbl tudjuk, hogy glicerinaldehid jelenltben az aminovegyletek is elidzhetik a rkot. A szvetekben, sejtekben lv aminovegyletek akkor a legveszlyesebbek, ha az aminocsoport a B-kromatin ltal hordozott metilglioxllal reagl. A ksrletbl az is kitnik, hogy a panaszmentes egynek szrumbl szrmaz B-kromatinok, a szmukra kedvez tpkzegben, rksejtek nlkl is jelentsen felszaporodhatnak. Ha a rk keletkezsre kedvez tnyezk egyttesen hatnak, akkor felbortjk a szervezet termszetes rendjt, s ezzel felgyorstjk a rk keletkezst.
96
Az eml-, a td-, a gyomor- s a vgblrk B-kromatinjainak kezelse Bres Csepp Plusszal

A fokozottan fellp nvnyi vrusbetegsgek okainak feldertshez kapcsold s a rk keletkezsre vonatkoz kutatsi tevkenysgnk eredmnyei az 1970-es vek elejre megalapoztk a Bres Csepp ellltst. Az azta eltelt id alatt a cseppektl sok ms betegsgen kvl igen nagyszm megoperlt s citosztatikumokkal kezelt, vagy operci s citosztatikus kezels nlkli rkbeteg kapta vissza az egszsgt a ksztmny nll vagy adjuvns alkalmazsval. Ismereteink szerint nem csupn a kialakult rkos sejteket kell clba venni toxikus ksztmnyekkel, hanem a szervezet biokmiai, biolgiai, illetve vdelmi rendjt biztost nyomelemekkel, a normlis tpllkozs s letmd helyrelltsval lehet tarts gygyulst elrni. 1972 ta nemcsak a gyakorlati alkalmazs sorn vlt ismertt a Bres Csepp kedvez immunbiolgiai hatsa, hanem azt immunbiolgiai vizsglatok is megerstettk (ZAHARS, 1993; FALUS, 1996; GRINEWICH, 1997). Izotpos vizsglatok azt is jeleztk, hogy egyes nyomelemek leginkbb a legaktvabb biolgiai funkcij szvetekben halmozdnak (BALOGH, 1998). Az elbbiek miatt a Bres Cseppet is bevontuk sajt kutatsi eredmnyeinkre alapozott mdszereink szerint a rkellenes hats vizsglatba. A Bres Csepp az immunrendszertl fgg, ms betegsgtnetek gygytsban is hatkonynak bizonyult, st az immunrendszert nlklz ksrleti rendszerekben is jelzi rkellenes hatst. Az igen nagyszm s vltozatos krlmnyek kztt kapott vizsglati eredmnyeink kzl kzlsre kiemeljk azt a ksrletet, mely megfelelen felszerelt laboratriumban knnyen megismtelhet, in vitro ksrletekben is ellenrizhet. E ksrletben eml-, td-, gyomor- s vgblrkbl izollt, ktszer tpasszlt B-kromatinokkal vgeztk a vizsglatokat. Wassermann-kmcsvekbe bemrtnk 44 ismtlssel 44 ml-t a Bres-tpoldatbl. Kt varicit lltottunk be. Az a) variciban a 4-fle daganatbl szrmaz B-kromatinok oldatnak egy-egy ml-hez elbb 20 g metilglioxlt elegytettnk, majd 2 csepp (0,11 ml) Bres Csepp Pluszt adagoltunk s elegytettk tpoldattal. A b) variciban a B-kromatinokhoz a 2 csepp Bres Csepp Pluszt adtuk elbb, s csak azutn a 20 g metilglioxlt tartalmaz B-kromatinok 22 cseppjt. A kmcsveket elegyts utn jl lezrva, 37 C-os termoszttba helyeztk. A fny- s fziskontraszt-mikroszkppal trtn vizsglatokat 24 s 48 ra mlva vgeztk el.
97
Eredmnyek: Az a) variciban 24 ra mlva a B-kromatinokhoz kapcsoldott metilglioxl vrs szne itt-ott mg lthat volt. 48 ra utn mr nem. A primer B-kromatint termel pelyhecskk kicsapdtak, inaktv llapotba jutottak. A B-kromatinok 48 ra mlva is mozgkonyak maradtak, felsznket a Bres Csepp megnvelte, gmblyded srgs-zldes burok fedte s csak elvtve volt nll, osztd rszecske. A b) variciban a B-kromatin felsznn gyorsabban alakult ki a srgszldes burok. A szaporods a cseppek elzetes adsa esetn mrskldtt. A B-kromatinok letkpesek maradtak, mozogtak. A primer B-kromatint termel pelyhek szintn kicsapdtak, inaktv llapotba kerltek. A kt varici B-kromatinjainak felsznn kt hnap elteltvel a burok megvastagodott. Srgs-zldes sznt mutattak a fokuszls vltoztatsa sorn. Alig szaporodtak, mozgkonysguk lnyegesen mrskldtt. Az igen sok B-kromatint tartalmaz tenyszetben csak azok a parnyi B-kromatinok maradtak csupaszok, amelyek a Bres Csepp hatanyagaihoz mr nem juthattak. A nyomelemek teht gtoljk a metilglioxl hatst.
Az eml-, a td-, a gyomor- s a vgblrk B-kromatinjainak kezelse Bres Csepp Plusszal sertsmj-, -td- s -veseszveten
Sokoldal tapasztalataink s nagyszm vizsglataink eredmnyei alapjn megksreltnk tjkozdni arrl, hogy a Bres Csepp hatanyagai a B-kromatinok ltal szlltott metilglioxl rkkelt hatst tompthatjk-e, illetve az egszsges llati szveteken gtoljk-e a rksejtek s mdosulataik kialakulst. A ksrletet kt variciban lltottuk be: Az a) variciban a 4,0 ml Bres-tpoldatot 4 klnbz (eml, td, gyomor s vgbl) rkos szvetbl izollt B-kromatin oldatok 22 cseppjvel egsztettk ki, amelyek 11 ml-hez elzetesen 20 g metilglioxlt, majd 2 csepp Bres Csepp Pluszt adtunk. A b) varici csak a 4,0 ml Bres-tpoldatot s a 4 klnbz rkos szvetbl (eml, td, gyomor, vgbl) izollt s metilglioxllal kezelt B-kromatinok 22 cseppjt tartalmazta. Mind a kt varici esetn a tpoldathoz egszsges, fiatal serts mjnak, tdejnek s vesjnek 0,5 g-jt adtuk tenyszetenknt, majd lgmentesen lezrtuk s 37 C-ra termoszttba helyeztk. A b) varicik nmelyikben mr a 3. napon kezdtek kialakulni a rksejtek, rkos telepek. A 6. napon elvgzett fziskontraszt-mikroszkpos vizsglat eredmnyeit a kvetkez oldalon lv tblzat szemllteti.
98
Ktszer tpasszlt B-kromatin inokulomok szrmazsa Szubsztrt Varicik Emlrk Tdrk Gyomorrk Vgblrk
mj td vese
a) b) a) b) a) b)
+++ ++++ +++
+++ ++++ +++ #
+++ +++ +++
+++ ++++ ++++
+ = a Bres Csepp Plusz hatanyagaival burkolt B-kromatinok mennyisge, a jelek szmval arnyosan nvekedett = kr alak rksejtekbl ll kis s nagy telepek = sejtszletsben lv rksejt-csoportok = nagy maggal rendelkez rksejtek s telepek = nylvnyos (ductus), membrnos rkos telepek # = nyeles kitarttelepek
A mikroszkpos vizsglat sorn szembetn volt, hogy az a) variciban nem volt lthat a B-kromatin felsznn megktdtt metilglioxl vrs szne, mg az lnk vrs szn a b) varici azon B-kromatinjainak kzppontjban amelyek a szubsztrt sejtjeihez mg nem kapcsoldhattak lthat volt. A tblzatbl az is kitnik, hogy az a) variciban csupn a bevitt B-kromatinok szma maradt meg vagy szaporodott fel. A tdszveten a td-, eml- s vgblrkbl szrmaz B-kromatinok rksejtek s rktelepek nlkl nagyobb szmban voltak jelen, mint a gyomorrk inokulumainl. Ez a tny a B-kromatinok fakultatv tulajdonsgra is utalhat. A b) variciban a B-kromatinok mellett megjelentek kisebb-nagyobb lepedk formjban a maggal rendelkez rksejtek, rkos telepek s mag nlkli, membrnnal krlvett, tbb esetben nylvnyos kerek vagy pleomorf rkos telepek.
A leukmis (ALL, CLL, CGL s CML) betegek vizeletbl izollt B-kromatinok sertstdszveten
A leukmis (ALL, CLL, CGL, CML) betegek vizeletbl izollt B-kromatinokkal is lltottunk be ksrletet annak megllaptsra, hogy a Bres Cseppnek van-e a metilglioxllal szemben gtl hatsa. Szubsztrtknt 0,5 g-nyi sertstdszvetet alkalmaztunk tenyszetenknt. A ksrlet kt rszbl llt. Az a) vltozatban a 4 ml Bres-tpoldathoz 22 csepp leukmia inokulumot adtunk, amelyek 44 ml-hez elzetesen 20 g metilglioxlt s 2 csepp Bres Csepp Pluszt adtunk. A b) vltozat annyiban k99
lnbztt, hogy nem tartalmazott Bres Csepp Pluszt. A kmcsveket jl lezrva, 37 C-os termoszttba helyeztk, s a mikroszkpos vizsglatokat 500szoros nagytssal a 4. napon vgeztk el. Az eredmnyeket az albbi tblzatban sszegezzk.
Ktszer tpasszlt B-kromatin inokulomok szrmazsa Szubsztrt Varicik ALL CLL CGL CML
td td
a) b)
+++ ++++
+++ ++++
+++ ++++
+++ ++++
+ = a Bres Csepp Plusz hatanyagaival burkolt B-kromatinok mennyisge a jelek szmval arnyosan nvekedett = 1020 m hossz fonlkkban a B-kromatin rszecskk mozgsban vannak. A nagyobb B-kromatinoktl tvolodva cskken mrtkben mozg B-kromatin lncok vannak jelen = a szablyos kr alak lipidcseppek kls felsznt korrodeltk, s 0,12 m-es B-kromatinok a lipidet maguk kr vontk, illetve lipidekbe pltek = kr alak membrnnal zrt trben sok mozg B-kromatin
Megllapthat, hogy a Bres Csepp Plusz hatanyagai a B-kromatinok szaporodst mrskeltk. Megakadlyoztk vagy fkeztk a metilglioxl okozta ms ontogenezis-mdosulatok kialakulst.
A 3,4-benzpirn hatsa a td-, az emls a szinovilis szarkma B-kromatinjaira

A policiklikus sznhidrognek egy rszt (3,4-benzpirn, dimetilantracn, 3-metilkolantrn, aflatoxin) rkkeltknek talltk (KERTAI, 1973). BONET (1956) szerint 100 db cigarettbl 2 g ktrny keletkezik, melyben 2,2 g benzpirn van. Tekintettel arra, hogy a benzpirnt a dohnyos emberek fokozott mrtkben fellp tdrkjval sszefggnek talltk, s mert sok a dohnyz, ezrt a 3,4-benzpirn 60 g/ml mennyisgt a td-, az eml- s a szinovilis szarkmbl izollt B-kromatinok alaptpoldatban vizsgltuk. A tenyszetnkben kb. harmincszor tbb benzpirnt alkalmaztunk, mivel a tenyszet B-kromatin tartalma sokkal nagyobb, mint az emberi szervezet hasonl mennyisg szrumnak B-kromatin tartalma. A tenyszts 6. napjn vgzett vizsglataink szerint a 3,4-benzpirn a B-kromatinok osztdst felgyorstja. Ezenkvl cikcakkos, sttkk szn vonalvezetssel a foszfolipideket kis telepekbe zrjk a B-kromatinokkal egytt. Bennk a B-kromatin szaporodsa s a rksejtkeletkezs zavartalanabbul mehet vgbe (1/p. bra). A kis telepekbe zrt B-kromatinoknl az is megfigyelhet, hogy kzponti rszk vrss vltozik. Feltehet, hogy a benzpirn molekula CH-csoportjai rvn a srga gyrk keletkezst elsegtheti.
100
A B-kromatin szaporodst a benzpirn az eml-, a td- s a szinovilis szarkma szvetbl izollt B-kromatinoknl egyarnt jelentsen nvelte. Az emlbl szrmaz B-kromatinok kztt a benzpirnnel bevont felszn mentn pelyhecskk is kialakultak (1/p. bra), s a foszfolipid cseppeket a benzpirn kkesibolya sznnel vonta be. 10 nap mlva igen sok, 110 m tmrj, vaskos, srgszld gyr alakok jelentek meg a tenyszetben. A tdrkbl izollt B-kromatinok egy rsze, 4-6 ht mlva, magvas rksejteket kezdett kialaktani. A mj- s epebetegeknl a metilkolantrn mrgez hatsa jhet szmtsba. Az aflatoxint nhny Aspergilus flavus s Penicillium faj termeli, s fkppen a penszes amerikai fldimogyorval, a penszes szjababbal, penszes kukoricval kerlhet a szervezetbe. A rkkelt policiklikus sznhidrognek legtbbje srga szn. A srga sznek felveszik az ultraibolya sugarak nagyobb energiatartalm kvantumait. Elsegthetik a foszfolipidek koncentrlsn kvl a B-kromatinokat termel srga membrngyrk sznhidrogn-lncolatnak kialakulst, a karotin vinilgykeihez hasonlan.
101
Klnfle humn daganatbl izollt B-kromatinok fejldsmenetnek vizsglata szvetben s mestersges tpoldatban
Az 1960-as vek msodik felben rk- s szomatikus sejtektl mentes daganatkivonatok inokulumaival egrksrletekben rkos daganatokat sikerlt provoklnunk. Ennek alapjn megksreltk a szvettanilag igazolt daganatszvetbl ksztett inokulumot kutatsaink sorn alkalmasan kialaktott, mestersges, steril tpoldaton tenyszteni s vizsglni. Ksrleteink sikerrel jrtak, s az ltalunk meghatrozott mestersges tpoldaton, rvidebb-hosszabb id alatt, kialakultak a krokozknak mindazon vltozatos fejldsi alakjai, amelyek az eredeti daganatszvetben s a keringsben is felismerhetk voltak. A nagyszm diagnosztizlt daganatszvet kzl a gyakrabban elfordulk szvetvizsglatnak eredmnyeit az albbiakban mutatjuk be. Megjegyezzk, hogy a nem kzltek is hasonl mdon felismerhetk. A fny-, illetve fziskontraszt-mikroszkpos felvtelek a szerz laboratriumban, az elektronmikroszkpos felvtelek legnagyobb rsze a Miskolci Szentpterkapui Krhz Patolgiai Osztlyn, az Etvs Lornd Tudomnyegyetem Nvnyszervezettani Tanszkn s a Semmelweis Orvostudomnyi Egyetem Biolgiai Intzetben kszltek.
Emlrk
Az emlrk (Carcinoma mammae) vizsglatt 112 emlrkos beteg szvettanilag igazolt (pl. 1/g. bra) rkos szvetbl rk- s testi sejtmentesen izollt s Bres-tpoldatban kapott anyagn vgeztk, t-tzszeres ismtlsben s 4-8-fle variciban. A tenyszoldatokban fny- s fziskontraszt-mikroszkppal vizsglva gyakran mr 48 ra mlva, ritkbban 38 ht utn, a 37 C-on tartott tenyszetekben nagyszm B-kromatin rszecske sokszorozdsa volt lthat. A B-kromatinok fziskontraszt-mikroszkppal igen jl megfigyelhetk. Jl lthatkk vlnak a videokamera-feltttel elltott fnymikroszkp monitorn, ahol a 0,2 m alattiak egy rsze is felismerhet. nreprodukcijuk mr az 1-2 m mreteknl, mozgs kzben is jl lthat. A B-kromatinok a hagyomnyos rtkels szerint proto-, illetve citoplazmval nem rendelkeznek. Felsznket a szmukra kedvez tpkzegben
102
eltr fnytrs svok, gyrk vezik, amelyeket foszfatidokbl, foszfolipidekbl ll micellk kpeznek. Nem raml, nyugv kzegben is lnken mozognak. Mozgsuk nem cikcakkos, hanem helyben mozognak vagy grbe vonalban haladnak. Fknt a 0,2 m nagysg elrse utn reprodukljk nmagukat tmegesen. Gyakran egy anya-B-kromatin krnyezetben 2-3-4-5 j leny-B-kromatin keletkezik, s kisebb-nagyobb telepekben mozognak. Nhny napos vagy hetes tenyszetben a B-kromatinok kztt kisebb-nagyobb tmrj, 35 m-tl 3050 m-ig is kifejld, kr alaknak ltsz, de valjban gmblyded telepkezdemnyek, telepek kialakulsa figyelhet meg (1/a., 1/e., 1/i., 1/m., 1/n. s 1/o. bra). E telepek kezdetben gyakran resek. Fziskontraszt-mikroszkpban bels terk vilgos. A membrn kls felsznhez gyakran egy vagy tbb, igen parnyi (kb. 0,1 m) mret rszecske tapad, majd a gyr bels terben egy vagy tbb vaskos, szablytalan kr alak mag jelenik meg. Ezek lnken mozoghatnak. Kzben a telep membrnja srga sznv vlik, amelynek bels oldaln gyakran stt riboszmaszer, vaskos, stt gyr alakul ki. Ekzben, vagy ezek utn a srga membrn gyngysorszerv tagoldik s a korbban resnek ltsz bels trben egyik esetben lnken mozg, ms esetben bzaszem formj, nyugv rszecskk tmege alakul ki (1/i. bra). Krlbell ezekkel a vltozsokkal esik egybe az a jelensg, amikor a membrn kls felsznrl toluidinkkkel halvny ibolyra sznezd pelyhecskk vlnak szabadd (1/e. bra als, 1/p. bra fels s az 5/e. bra bal fels rsze), amit fny- s fziskontraszt-mikroszkppal, valamint elektronmikroszkppal is sikerlt szlelni. Ilyen pelyhecskken (1/h. s 7/g. bra) keletkeznek a primer B-kromatinok, amelyek kzl egyesek gyakran mr a pelyhecskken kezdenek tipikus rksejtekk (1/l. bra) alakulni. Elbb parnyi gombostfej formhoz hasonl, B-kromatinokhoz hasonlan sznezd rszecskk jelennek meg (1/h. bra), majd tovbb nvekszenek s szabad B-kromatinknt nreprodukciba kezdenek (1/r. bra). Kzlk egyesek a magvacska kr nvekv mret plazmt, e kr pedig stt, riboszmaszer gyrt fejlesztenek, s vagy tipikus rksejtekk, vagy B-kromatinokat termel telepekk alakulnak, amelyek a membrnon t kijutnak s rksejtek vagy telepeik (1/s. bra) kialakulst kezdemnyezik. A kialakul tipikus rksejtek (1/l. bra) a tpkzegben lomhn, helyben mozgk. Magllomnyuk s ennek tredkei a mag s a stt riboszmaszer gyr kztti trben lnken mozognak. Egyes emldaganatok szvetben csnak formj telepek is megfigyelhetk (1/s. bra), amelyek B-kromatinokat tartalmaznak. A tipikus rksejt szaporodsa, osztdsa eltr a biolgiban ltalban ismert folyamatoktl. A mag nem osztdik szablyosan kett, s a sejtfal sem tremkedik be a kt mag kztt a sejt kett vlasztsra, hanem a magrl levl magtredk, az anyarksejt krnyezetbe trekvse sorn, maga kr
103
pti, megosztja az sszes rksejtalkott. Az anyarksejt felsznre jutva nhny finom fonlkval egy ideig mg az anyasejthez tapad, s nmaga is lenysejtek szlsbe kezd. Gyakran nem egy, hanem kt, hrom vagy t lenysejt is szletik (merogn citognisan, 1/l. bra). A rksejt behatrolt trben val tmeges sejtszlse alaktja ki a tumorszimptomt. Az emlrkot okoz gens szaporodsa ezzel nem fejezdik be. A tpkzeg kimerlse vagy savanyosodsa, valamely alkotrsz hinya, vagy a hmrsklet jelents ingadozsa sorn hifaszer fonalak (1/j. s 1/r. bra) fejldnek ki, amelyek kusza szvedket alkotnak. A fonalak valamely rksejtbl vagy B-kromatin telepbl indulnak ki. Lehetnek szablyosan s szablytalanul elgazk. A fonalakban fzrszeren, nhol foghjasan is, kicsi, gmb alak rszecskk alakulnak ki, amelyek betrhetnek az p szvetekbe. A fonlzatbl kijutva, a szmukra megfelel tpkzegben, igen nagy szmban kpesek reproduklni nmagukat. Kell fejlds utn plazmt alaktanak maguk kr s tipikus rksejtekk fejldnek. Feltehet, hogy ezekben a fonalakban megy vgbe az ivari differencilds is. A tpkzeg valamely anyagnak megfogyatkozsa, vagy savanyosodsa esetn nyeles buzogny (1/k. bra) s papucstalp formj kitarttelepek is megjelennek, amelyek kedveztlen krnyezeti hatsokkal szemben igen ellenllak. Az elektronmikroszkpos felvtelekbl kitnik, hogy 20 000-szeres nagytsnl (1/c. bra) pl. a 101. krhzi szm emlrk szvetbl szrmaz s mestersges tpon tenysztett kismret (1,51,0 m) B-kromatin rszecskknek csupn a medin skjban kb. 12 500 j B-kromatin (gn) kezdemny van jelen. Az anya-B-kromatin rszecskket ketts membrn fedi, s ennek felsznt parnyi ozmofil bolyhok szvedke bortja (1/b. s 1/f. bra). A B-kromatinok a tpkzegben s a daganatokban 1050 nm nagysgban kezdenek kialakulni (1/b. bra). A lnyegben mr kifejldtt B-kromatin rszecske (pl. a 146. krhzi szm emlrkbl) kb. 1,52,01,01,2 m, burokkal 3,02,0 m mret (1/c. bra). A magrsz felszne szemcszett, ovlis alak. Felsznt egy kb. 70 nm ozmofb, tiszta fehr sv fedi. Ezt kvlrl egy 0,20,3 m vastag, halvny szrksfehr sv kveti, amelyet vkonyabb-vastagabb rteg, hullmos fellet, ozmofil mikrobolyhok bortanak (1/c. s 1/d. bra). Ezen keresztl rintkezik a B-kromatin a kls krnyezettel. Az 1/d. brn az anya-B-kromatin merogn citognijnak klnbz fzisai figyelhetk meg.
104
Vgblrk
A vgbldaganatot (Adenocarcinoma recti) (62., 84. s 161. szm krhzi szvet) okoz gensek is finom, hlzatos pelyheken keletkez parnyi, nagyszm szemcsk formjban kezdenek kialakulni (2/d. bra). Tenyszetkben az emlrkot okozkhoz hasonlan gyrket kpeznek fejldsk sorn, amelyek 0,053,0 m tmrjek s kt finom, krbehajl szl kztt ozmofil mikrobolyhok kusza szvedkt mutatjk. A bolyhok belsejben egymstl 3040 nm tvolsgban, prhuzamosan fut a kt finom szl. A gyr ltal bezrt tr kezdetben gyakran resnek ltszik (2/a. s 2/c. bra). Egyesek igen nagyszm, sr bolyhokbl ll szvedkkel fedettek (2/a. bra). A membrn bolyhos llomnybl gmblyded (2/c. bra), ozmofil, kr alak rszecskk dudorodnak ki (2/a. bra). A dudorrl levlnak, megnylt kr alakak, 100200 nm mretek, s hasonlatosak az emlrk rszecskihez. A kialakult gyrkbl hosszks, sejtszlsre alkalmas (51,6 m mret) anya-B-kromatinok keletkezse is gyakran megfigyelhet (2/b. bra). A kb. egy hnapos tenyszetben fziskontraszt-mikroszkppal, 5001250szeres nagytsnl megfigyelhet, hogy az res krformkban parnyi B-kromatin magok jelennek meg, amelyek nreprodukcira kpesek. A B-kromatin rszecske kr szles svban szntelen plazma, e kr egy ozmofil gyr alakul ki, amelyet egy vilgos, fnytr sv vez. Ebben az llapotban mr felveszi a tipikus rksejtformt, s szukcedn folytatjk az jabbnl jabb lenysejtek szlst s tmrlst. A sejtszlsek eltt a rksejt megnagyobbodott B-kromatin magjrl 1-2-3-4 leny-B-kromatin vlik szabadd, s kijutsuk lnk mozgs kzben indul meg az anyasejtbl. Kzben a B-kromatin mag kr kialakul a plazma, az ozmofil gyr s az ozmofb vilgos sv is. A rksejtek tmrlskor ovlis formv alakulnak. A 20 000-szeres nagyts kpen (2/b. bra) lthat, hogy egy vilgosabb sejt vlik le a stt ozmofil trrel rendelkez anya-B-kromatinrl, mikzben az anyasejt jabb lenysejt szlshez kszl magjnak hasadsval. A vgblrk az emlrkhoz hasonlan vaskos fonalakat is kpez. Ha a 161. krhzi szm vgblrkbl izollt B-kromatinoldat 2 cseppjt Bres-tpoldatba adtuk, amelyhez a metilglioxlt helyettest glicerinaldehidet, vagy fruktzt, metilamint s 0,5 g-nyi egszsges, marhamjszvetet adtunk, akkor 37 C-on 10 nap mlva a 2/e., 2/g. s 2/j. brkon lthat ovlis s kerekded rktelepek keletkeztek. Ha a mjszvetet tartalmaz tpkzegbe glicerinaldehid helyett 20 g metilglioxlt s 16 g metilamint adtunk, akkor 10 nap mlva vgzett vizsglatkor a 2/f. brn lthat pelyhecske felsznn vgblrksejtek alakultak ki. Marhatdszveten a metilaminnal kezelt B-kromatinok a rksejtek magjnak tmeges kialakulst eredmnyezik (2/k. bra). A szigmabl rkjt a vgbldaganathoz hasonlan parnyi pelyheken kialakul B-kromatin rszecskk nagy szma kezdemnyezi.
105
Veserk
A patolgus ltal szvetmetszetekrl ksztett felvteleken a veserkot (Carcinoma renis) a 3/c. bra, a Wilms-tumort a 3/e. bra szemllteti. Sajt vizsglatainkat a 9., 13., 18., 28., 45., 58., 107., 114., 164., 166., 171., 172., 193., 208. s 239. szm, igazolt, krhzi szveteken vgeztk. A 28 000-szeres nagytsnl lthat (3/f. bra), hogy tbb-kevsb egyms mellett prhuzamosan fut, sszevissza kanyarg, egyesnek ltsz, nhol ketts, egymshoz kzel es fonlzaton kezdenek a mukoprotein pelyhek kialakulni. A mikrobolyhok fknt a kanyarulatokban alakulnak ki. A B-kromatin kezdemnyek parnyi szemcsi a fonalak mentn ismerhetk fel. Ahol a prhuzamos fonalak kztti tvolsg elri vagy meghaladja a 40 nm tvolsgot, a kmcskefeszer, bolyhos szlak s az ozmofil szemcsk megjelense, szintzise elmaradt. A 12 000-szeres nagytsnl megfigyelhet (3/a. bra), hogy a tpkzegben nagy szmban alakulnak ki az ozmofil szemcsk (100500 nm), amelyek 0,21,0 m krli mretre nvekednek (3/b. bra), s amelyek a tipikus rksejtek magjt kpezik majd (3/d. bra). A kialakult rksejtek magjrl lenymagrszecskk vlnak le, amelyek merogn citognia tjn megszletnek, s tovbb produkljk a lenysejteket. Fziskontraszt-mikroszkpban 5001250szeres nagytssal jl megfigyelhet, hogy a veserkot is kb. 0,21,0 m mret B-kromatinok kezdemnyezik. Kr alak, parnyi telepkezdemnyek is keletkeznek. Ezek srga szn membrnjnak bels hrtyjrl igen nagyszm, srga szn B-kromatin rszecske vlik le a telep belsejbe. lnk mozgs kzben reprodukljk nmagukat. A B-kromatinok kls trbe jutva, toluidinkk, metilnkk sznezkkel sttkkre sznezdnek (3/g. bra). Kedvez tpkzegben a B-kromatin rszecskk tmegesen megsokszorozzk nmagukat (3/a. s 3/b. bra). A veserkot okoz gensnek is van fonalas szaporodsi mdja. A fonl rendszerint telepp alakult rksejtekbl indul ki, s belsejben parnyi, mozg rszecskket llt el. A veserk B-kromatinjai kisebbek az emlrk B-kromatinjainl. Ezek a bolyhos fellet rksejt-kezdemnyek hasonlatosak a vgblrk rszecskihez, s mr 2030 nm nagysg llapotukban tmegesen szlik leny-B-kromatinjaikat. A bolyhos felszn rszecskk kls felsznn nem figyelhet meg az a vilgos sv, mely az emlrk B-kromatinjai krl lthat.
Gyomorrk
A gyomorrkot (Carcinoma ventriculi) a 11., 12., 66., 115., 121., 122., 147., 175., 213., 227. s 241. krhzi szm szveteken vizsgltuk. A patolgus szvetmetszett a 4/e. bra szemllteti. A krokoz gens fejldsmenete azonos ms rkkeltkvel, azonban a B-kromatin rszecske mint a rksejt kz106
ponti magja alig kivehet a mucinzus kzponti llomnybl. Ezt az llomnyt gencinibolyval nem sznezd, vaskos, srgs, kr alak membrn veszi krl, mely plazma felli belsejben szakaszonknt, nha krkrsen megvastagszik, s e vastagabb llomnyban 1250-szeres nagytsnl lthat, hogy 1-2-3-4 j B-kromatin rszecske alakul ki lnk mozgs kzben. A mestersges steril tenyszetben nagyszm, kr alak telep alakul ki (4/i. s 4/j. bra). A 4/j. brn a 3 lenysejtet szl membrnban jabb B-kromatinok vagy lenysejtek keletkeztek. A 4/m. brn lthat egyfle rkos telepkezdemny, amely a 4/k. brn lv kr alak telepp fejldik. Ezek ltalban nagy, 410 m tmrj s vkony fal tokokbl llnak. Ezekben a tokokban nagy tmeg, lnken mozg B-kromatin rszecske tallhat. A tipikus rksejtek 38 m mretek, srgk s vastag falak (4/f. s 4/j. bra). A gyomorrkot okoz gens 48 000-szeres nagyts felvteln is sejthet, hogy ketts fonlbl ll gyrket, ezekben B-kromatinokat kpez (4/a. s 4/d. bra). A 4/g. s 4/h. brkon lthat vaskos fonalak a 4/d. bra szerinti elektronmikroszkpos felvtelen lthat nylvnyokbl fejldnek ki. A 4/g. brn jl lthatk a fonalak elgazsai s a ktsoros, diploid zigta tartalma. Tapasztalataink szerint a falat kpez membrnnak a rkot indukl B-kromatin rszecskk keletkezsben nagy a jelentsge. A B-kromatin elektronmikroszkpos felvtelein lthat, hogy kls gyrje kiss ovlis, tmr, szemcss tartalommal (4/b. s 4/c. bra). Hosszanti tmrje 25m, keresztirny tmrje 1,82,5 m. A felsznn ketts membrn lthat. Nem sima, hanem bolyhos. A bolyhok befel vkonyabbak, rvidek, kifel vaskosak, hosszabb szlakbl llnak. A bolyhos fal vastagsga 200400 nm, ozmofil. A bolyhos gyr megjelensvel indul a B-kromatinok, illetve a rksejtek kialakulsa. A keskenyed vgt gyakran egyenes, levgott vg szegly (1 m) zrja. A B-kromatin rteges fal. 20 000-szeres nagytsnl legkls rszt 50 nm vastag ozmofil, laza, bolyhos rteg fedi. Alatta 90 nm vastagsg, vilgos rteg kvetkezik, s ez alatt egy kb. 6 nm finoman szemcszett membrn van. E membrn bels felszne mg vkonyabb. Egymstl kb. 12 nm-re prhuzamosan elhelyezked hrtya fut, mely a B-kromatinban elfordul szemcss szerkezet terleteket hatrolja (4/b. bra). A B-kromatin keresztmetszetben nukleolusszer granulumok is lthatk, amelyek a B-kromatin bels fala kzelben helyezkednek el. Nmely esetben 12 nagy, vilgos, ozmofb, kerekded folt is lthat a keresztmetszetben, amelyek vezikulumoknak felelhetnek meg. Az gens letkpessgt, halhatatlansgt jl igazolja egy 39 ves frfi gyomorrkjbl kimetszett s kiszrtott, majd 30 ven t lgmentesen s sterilen tartott szvetbl izollt rszecskk szaporodkpessge. A mestersges tpoldatban B-kromatinokat produkltak, teht szaporodsnak indultak (4/l. bra). A tpoldatban nemcsak megsokasodtak, hanem kialaktottk a rjuk jellemz fonalakat is. A fonalak nagy szegmensekbl ll szakaszainak bels faln s a mag krnyezetben, valamint a fonalak falnak kls membrnjn gyngyszeren alakultak ki az jabb B-kromatinok. Toluidinkkkel
107
kkre sznezd, nagyrszt mozgkony B-kromatin szemcsk tmegt alaktottk ki. A fonalak hegyesed, tovaterjed vgnek belsejben mr felismerhetk a rksejtek nagy magjnak kezdemnyei (4/m. bra). A 4/n. brn a mestersges tpoldatban kialakul, kerekded rksejteken a foszfoszerin (vilgos bels rsz) s a srga Schiff-bzis kialakulsa lthat.
Tdrk
Az ember tdrkjnak (Carcinoma anaplasticum pulmonis) (88., 91., 133., 134., 139., 140., 142., 143., 152., 181., 182., 191., 201., 202., 203., 209., 223. s 228. krhzi szm) szveteibl rk- s szomatikus sejtektl mentes izoltumaibl a rkkelt gens szaporodsnak, fejldsmenetnek klnbz, gyakran egyms mellett zajl fzisait, mestersges tpon val tenysztsk vizsglatval ismerhetjk meg jobban. A B-kromatinok iniciljai szintn parnyi pelyheken keletkeznek (5/e. bra bal fels sarka). Az ezekrl felszabadul, kr alak vagy kiss ovlis B-kromatinok az 5/a. brn lthatk, amelyeken szembetnik, hogy alig szlelhet, kb. 20 nm tmrj, zskszer tokokban vannak. A B-kromatinok amikor elrik a 300500 nm-es nagysgot, felsznkn ketts membrn alakul ki (5/b., 5/c. s 5/d. bra). A kls membrn ozmofil, s mivel mikrobolyhok fedik, vaskosabb, mint a bels. A citoplazma felsznt hrtyaszer tonoplaszt fedi (5/d. bra). A tdrk B-kromatinjai ms gensekitl ltalban nagyobbak, 1-5 m mretek. Hosszanti metszetkben 300500 nm mret nukleolusz ismerhet fel (5/c. bra). Egyes B-kromatinok llomnyban aprbb, ozmofil B-kromatin rszecskk kezdemnyei ismerhetk fel (pl. 5/b. bra). A B-kromatinok egy rsze tipikus rksejtek magjv alakul, ms rszk kr alak vagy szablytalan formj, tbbmagv telepekben nvelik az jabbnl jabb B-kromatinok (sejtmagok) szmt (5/f. bra). Ezeket nem tekinthetjk rksejteknek, hanem rkos telepeknek, mivel nem sejtes struktrjak. A vaskos membrnbl gyngysorszer, nem mozg gmbcskk keletkeznek. A kr alak gyr bels terben pedig igen nagyszm, mozg B-kromatin alakul ki. Ms gyrkben gyakran egy, de akr 8-10 B-kromatin mag kztt, igen nagyszm, mozdulatlan, bzaszem formj rszecske keletkezik, mikzben a membrn kr alakja rendszerint deformldik, szarvszer nylvnyokat alakt ki, amelyek betrnek a krnyki szvetekbe. A tdrkot okoz gensek felszaporodsban fontos szerepe van a srga szn vagy ilyenn vl membrnstruktrnak. A tdrkot okoz gens fejldsmenete azonban ezzel mg nem zrul le. Az intenzv szaporods vgs stdiuma krl az 5/e. brn lthat fonlhlzat alakul ki, amely az p szvetekbe is befurakodik, s tovbbtja a benne kialakult genseket. Ezek a parnyi rszecskk a fonlzatban osztdnak, s
108
a krnyezetbe jutva az jabb tipikus rksejtek s telepek tmegnek kialakulshoz vezetnek. Oxlsavat a mestersges tenyszetkben is termelnek. Ritkn elfordul tdrkokbl mikoplazmaszer kpletekkel, kerekded s ovlis telepekben keletkeznek a B-kromatinok (5/g. bra). Ilyeneket talltunk a 191. krhzi szm daganatszvetben s a sejtmentes mestersges tenyszetben is.
Hererk
A hererkbl (Seminoma testis) (61., 80., 118., 125., 160. s 170. krhzi szm szvetek) izollt B-kromatin rszecskkbl, vilgos gyrvel krlvett, megnylt gmblyded, fziskontraszt-mikroszkpban srgszldes szn, kismret rksejtek alakultak ki, amelyek sejtszlssel is szaporodnak. A tpoldat kedveztlenn vlsa sorn vkony, hossz fonalak jelennek meg a tpkzegben, nagyszm B-kromatin rszecskvel. A fonalak kezdemnyei a 6/a. brn lthat nagyobb B-kromatin rgcskkbl indulnak ki tmlszer foszfoszerin kpzdmnyekben. Tbb nagy, kerekded rksejt jelenik meg nagy maggal s sttre sznezd, vastag membrnnal. A rksejtek krnyezetben a B-kromatint tartalmaz pelyhek felhalmozdnak, rendkvl vkony, 64 000szeres nagytssal is alig rzkelhet ketts szlak mentn (pl. 3/f. bra). A hererk B-kromatinjai kisebbek az tlagosnl. A tpkzeg kimerlse sorn a daganatszvetben s a tpkzegben is buzogny formj kitarttelepek jelennek meg (6/b. bra). Az elektronmikroszkpos felvtelek szerint a szmukra kedvez tpkzegben 0,52,0 m tmrj, vkony membrnnal hatrolt tbb-kevsb kerek, gmblyded telepek alakulnak ki nagy szmban, amelyek a spermatocysts seminomkra klnsen jellemzek (6/c., 6/d., 6/e. s 6/f. bra). Ezekben a cisztkban 0,10,2 m krli B-kromatinok keletkeznek nagy szmban. A 6/f. brn az is lthat, hogy vaskos fal membrn fedi a kr alak telepkezdemnyeket. Fziskontraszt-mikroszkpban sok mozg, srga B-kromatin rszecske figyelhet meg, amelyek nreprodukcijuk sorn 5001000-szeres nagytsnl gyakran piskta formjaknak ltszanak. Jl szlelhet, hogy a B-kromatinok gyngyfzrszeren a membrnban is kialakulnak. A hmsejtek membrnjn is gyngyfzrszer B-kromatinok keletkeznek. Egybknt a vesedaganathoz hasonl morfolgijak s fejldsmenetek.
109
Prosztatark
A prosztatark (Adenocarcinoma prostatae) tenyszthetsge (64., 123., 168. s 186. krhzi szvetek) nem bizonyult nehz feladatnak. Viszonylag egyszer tpoldaton is tbb-kevsb rvid id alatt megjelentek a rksejteket indukl B-kromatin rszecskket produkl telepek (7/f. bra), s bennk a klnfle fejldsi alakok, a nagy, kr alak telepekben lnken mozg, nagyszm B-kromatin. Elektronmikroszkpos felvtelek szerint a kifejldtt B-kromatinok kb. 2,54 m mretek. Az ozmofil plazmt prhuzamos membrn hatrolja, amelyek kzl a bels sttebb szn (7/c. bra). A felsznn fehr, vilgos sv nincs, vagy csak nem lthat, ez a felszn viszont finoman bolyhos. Belsejben 0,5 m tmrj vezikula lthat. Rendszerint 0,31,0 m tmrj gyrk alakulnak ki, melyeknek bolyhos membrnja 107 nm vastag (7/b. bra). Bennk B-kromatin rszecskk keletkeznek. A gyrk alapvzt kt, prhuzamosan fut, finom ozmofil szl kpezi (7/a. bra). A prosztatark a mestersges tpoldatban gyorsan termeli a mukoprotein pelyhecskket, amelyeken nhny ra mlva szrevehetv vlnak a primer B-kromatin rszecskk (7/g. bra). Mind a rksejtmentes daganatkivonatban, mind a beteg vizeletben felismerhetk a mukoprotein pelyhek (7/g. bra). Ezek a megfelel tpoldatban gencinibolyval vagy metilnkkkel kkre, toluidinkkkel ibolyskkre sznezd, parnyi pontocskk formjban B-kromatint produklnak. A pelyhekben kettsszl, finom, kusza fonlkk lthatk, s bennk rendkvl nagyszm, fejldsi fzistl fggen kisebb-nagyobb, gmblyded B-kromatin keletkezik. A B-kromatinok nvekedse sorn a pelyhek sztesnek, s a B-kromatinok membrnt, majd plazmt fejlesztenek maguk kr, kialaktjk a tipikus kerekded-ovlis prosztatarksejteket s rkos telepeket (7/e. bra), amelyek a tenyszedny aljn egymshoz feszl ovlis alak rksejtekbl ll lepedket kpeznek. Gyakran vaskos 0,50,8 m tmrj gyr alakban jelennek meg, amelyekrl B-kromatin rszecskk kezdemnyei vlnak le (7/a. s 7/b. bra). Ezek 2,54 m krli mretben kpezik a rksejt magjt, mely ltalban tojs alak. A keskenyebb vgn finom, ketts szl pelyhek jutnak a mag krnyezetbe. A mag ketts fal. A kls membrn bolyhos felszn, a bels ersebben ozmofil. Egy 0,5 m nagysg ozmofb vezikula-terlet ismerhet fel benne (7/c. bra). Az tttel-keletkezsben mindezek a formk fellelhetk, de ezenkvl pleomorf s hossz nylvnyokkal rendelkez, nagyszm szemcss telepeket is kialaktanak, amelyeknek a gmblyded B-kromatinjaik (7/d. bra) kiszabadulva nreprodukciba kezdenek, s az j B-kromatin rszecskk sejtmagknt kialaktjk a membrnnal s plazmval rendelkez tipikus rksejteket.
110
Malignus limfoma
A malignus limfoma (1., 2., 72., 97. s 108. krhzi szm szvetek) metszett a 8/f. brn lthatjuk 40-szeres nagytsban. B-kromatinjai rendkvl nagy szmban kpesek felszaporodni a Bres-tpoldatban (9/a. tblzat). A B-kromatinok a maganyagot jelz sznezkkel, ms rkkelt B-kromatinokhoz hasonlan, sttkkre sznezdnek. Srga gyrformk is megjelennek. A srga gyrk bels svja azonban csokoldbarna. A gyr kialakulst kveten nagyszm, mozgkony B-kromatin rszecske ismerhet fel bennk, teht telepet kpeznek. Fejldsk, szaporodsuk intenzv fzisban pelyhek megjelense figyelhet meg a tpoldatban fziskontraszt-mikroszkppal. A maganyagot jelz sznezkekkel 13 ht mlva a pelyheken sttkkre sznezd pontocskk alakulnak ki, amelyek nvekednek, gmbly golycskknak ltszanak. Msok a malignus limfomt okoz limfoblasztoma telepekk alakulnak. A golycskk a fehrjeszer pelyhekrl leszakadva membrnt, majd plazmt fejlesztenek maguk kr. Egy rszk nagymret magg fejldik, mg a tbbi a membrnon bell (14) B-kromatint, illetve magrszecskt produkl (pl. lsd az 5/f. brt). Fejldsknek ebben a fzisban egyre tbb pehely jelenik meg a tenyszoldatban, amelyek az elzek szerint differencildnak s kialaktjk a nagy B-kromatinn fejld limfomasejtek tmegt (8/a., 8/b., 8/c., 8/d. s 8/e. bra). Elektronmikroszkpos felvteleken lthat, hogy a malignus limfoma szvetben s tenyszetben (8/b. bra) kismret, hlyagszer gyrk keletkeznek, amelyek kzl egyes hlyagok 70250 nm mret, ozmofil B-kromatinokk alakulnak. A kifejlett osztdsra ksz B-kromatinok hosszanti tmrje 2,63 m (8/c. s 8/e. bra), keresztirny tmrje pedig 0,71 m kztti (8/d. bra). A B-kromatin falnak vastagsga 5060 nm kztt van. A falat egy kls s egy bels ozmofil membrn hatrolja. A kt membrn kztt tbb-kevsb vilgosabb, kevsb ozmofil rteg van. Az osztdsra ksz B-kromatin mindkt oldaln a fal bels membrnja harnt irnyban belen a B-kromatintestbe (8/c. s 8/e. bra), majd keresztbe tszeli a B-kromatintestet gy, hogy egy 320260 nm tmrj magvacska az anya-B-kromatinban, egy 220200 nm krli magvacska pedig amikorra a B-kromatin kt rszre szakad a lenysejtbe kerl. A harntfal a leny-B-kromatint az anya-B-kromatinnak kb. egyharmadnl vagy negyedrsznl vlasztja le. A B-kromatinok szemcss struktrjban nagy, vilgos, hlzatos foltok, kisebb ozmofil (stt) nukleolusz formk s fonalas gyrkpzdmnyek figyelhetk meg, amelyek fellett rendkvl vkony (0,10,2 nm) hrtya fedi. Ez a magosztds teht eltr a tbbi rk B-kromatinjtl. Szaporodsuknak azonban ms tjai is felismerhetk. Amikor pldul tpkzegk kedveztlenn kezd vlni, egyes limfomasejtekbl is tmlszer vaskos fonalak alakulnak ki (pl. 1/j. bra), amelyekben gencinibolya-fests111
sel az egyes szegmensekben mozgkony B-kromatin rszecskk ismerhetk fel, amelyeket a fonlzat vagy kedvezbb tpkzegbe juttat, vagy trolja benne a genetikai informcit.
Hodgkin-kr
Primer B-kromatinjai (27. s 78. krhzi szm szvet) rszben nagy, 2050 m-es, nylks pelyheken alakulnak ki. A szabadd vlt B-kromatinok nvekedsk sorn nreprodukcijuk rvn szekunder leny-B-kromatinokat adnak le krnyezetkbe. Elektronmikroszkpos felvteleken az is megfigyelhet, hogy az 117 m hossz sejtek 36 m-es darabokra osztdnak gy, hogy a sejttest sszeszkl s sztvlik (9/a. bra). A kifejldtt gensek a tipikus rksejtektl eltr, a malignus limfomt okozkhoz hasonl morfolgijak. Keresztmetszetk a felsznket bort bolyhos rsszel egytt 23 m. Sejtfala ketts membrnnak tnik (9/b. s 9/f. bra), a fal vastagsga 2530 nm. A 9/c. brn jl lthat, hogy egy bels hrtya fedi a magllomnyt. A felsznkn bolyhos szlak vannak, s a sejtfaluk kztt, vltoz tvolsgban, 3150 nm-es, fehr, ozmofb sv lthat. A sejtek keresztmetszetben 17 megnylt, gmblyded, vilgosszrke hlyag (vezikulum) van jelen (9/a., 9/b., 9/f. s 9/g. bra). Egyesek ozmofil magvacskt tartalmaznak. Ezekhez hasonlkat a 9/g. brn s a felszni fibrzus (bolyhos) rsz szlai kztt is meg lehet figyelni. A hosszanti metszetkn is jl lthatk (9/h. bra), hogy a mag belsejben krkrsen rendezett szemcsj rszecskk vannak kialakulban. A sejtek bolyhos, kls felsznrl gyakran hossz, vkony, kacskarings szlak jutnak a B-kromatin mag krnyezetbe, amelyeknek a grbleti rszn alakulnak ki a pehelyszer kpzdmnyek (9/c., 9/e. s 9/f. bra). Ezeken ksbb B-kromatin rszecskk is keletkeznek. A tenyszetkben az intenzv szaporods idejn 210 m tmrj, gmblyded vagy megnylt kr alak telepek alakulnak ki. A 9/h. brn a B-kromatinban lv, gyr alak membrnon 6080 nm nagysg rszecskk vannak jelen. Fejldsknek van egy fonlformban megjelen vltozata is. A fonl harntfalakat is tartalmaz. Kifejldsk sorn parnyi, mozg B-kromatin rszecskk keletkeznek bennk. A 9/e. brn lthat, hogy a B-kromatin bels rszben a krbefut hrtya ketts fal. A nylvnyok ozmofilek.
Mjrk
A mjrk (Carcinoma hepatis) (135., 138., 144., 149., 187. s 195. krhzi szm szvetek) rksejtjeinek s telepeinek a kls felsznrl gyakran a rksejten maradva finom, pehelyszer szvedkek nnek a krnyezetkben. Ezeken primer B-kromatin rszecskk tmege alakul ki. A megtmadott mjsejtek bel112
sejben igen sok a gmblyded rszecske. A sejtfal mentn klnsen jl lthatk 500-szoros nagytssal, gencinibolya-festssel. Az elrkosodott szvet sejtjeibl gyakran szarvacskaszer nylvnyok trnek az p szvetekbe. Sok kr alaknak ltsz, valjban gmblyded telep keletkezik, amelyek membrnjainak bels felletrl gyngyszeren vlnak le az anilinkkkel, toluidinkkkel s metilnkkkel sttkkre sznezd B-kromatin rszecskk. Vaskos fonalak is kialakulnak, amelyekben kisebb-nagyobb, mozgkony B-kromatin rszecskk tmegesen vannak jelen. A membrnnal hatrolt plazmnak sttre sznezd kzponti rszben magvacskk keletkezse ismerhet fel. Az j lenysejt ugyanis gy jut ki az t szl rksejt krnyezetbe, hogy a mag krl plazma, akrl stt gyr alakul ki. Ezek kiss megnvekednek s a sejtszlst tovbb folytatjk. Amjrk szvetre fknt a B-kromatinokkal telt rkos telepek a jellemzek, amelyekben elfedve, srga gyr kpviseli a magot. Elektronmikroszkpos felvteleken 64 000120 000-szeres nagytssal megfigyelhet, hogy az anya-B-kromatinok bolyhos felsznek, ozmofilek, vilgos felszni svval nem rendelkeznek (10/c. s 10/d. bra). A kb. 50120 nm nagysg anya-B-kromatintl tvolodva, gyngysorszeren 36 cskken mret (403025108 nm) B-kromatinok alakulnak ki egy kpzeletbeli finom szl mentn (10/a., 10/b., 10/c. s 10/d. bra). A B-kromatinok kedvez krnyezetben szukcedn mdon reprodukljk nmagukat, az anya-B-kromatintl tvolodva, cskken nagysgban. A leny-B-kromatin sorozat legutols (6.) tagja kb. 10 nm. A rkos beteg vizeletben is kialakulhatnak rksejthez hasonl kplet rszecskk s primer B-kromatint termel pelyhecskk (10/e. bra). A mjrksejt kerekded, nagy magja majdnem kitlti az ovlis alak, vaskos membrnnal krlvett bels tert.
Petefszekrk
A petefszekrk (Carcinoma ovarii) vizsglatt az 5., 131. s 162. krhzi szm szveteken vgeztk. A 11/c. brn a petefszekrk krhzi szvetmetszeti kpe lthat. Az elektronmikroszkpos felvtelek szerint rkkelt B-kromatinjait szukcedn szaporodsban mutatja be (11/a. s 11/b. bra). Ezek hasonlatosak pldul a mjrk B-kromatinjainak szukcedn tpus osztdshoz. A petefszek rkjnl a gmblyded, illetve a megnylt gmblyded rktelepek az uralkodk (11/d., 11/e. s 11/g. bra), amelyeknek egy vagy tbb, nagymret magja van (11/e. s 11/g. bra). Ezek is kpeznek az p szvetekbe betr, a 11/g. bra jobb fels rszn is lthat szarvacskkat. A petefszekrk szvetkivonatbl izollt B-kromatinok tenyszetben hasonl formj kitarttelepek fordulnak el, mint amilyenek a rkos szvetben is (11/f. bra). A rksejtek magja, illetve a rksejtek gyakran cipformj burokban tallhatk (11/h. bra).
113
Ggerk
A ggerk (Carcinoma planocellulare oesophagi) (87., 176. s 194. krhzi szm szvetek) kifejld rksejtjei polimorfok, henger, kerekded s ovlis alakak (12/a. bra). A kifejlettek ltalban 1,525 m mretek, egyik vgk kidudorod. A dudoros rszen szabadulnak ki a magrszecsknek megfelel B-kromatinok (12/a. bra). Sejtfaluk egy bels s egy kls, 250 nm vastag membrnbl ll. A kls membrn felszne alig bolyhos, ozmofil. Nukleoluszuk gmblyded, 0,150,3 m mret. Parnyi (300400 nm) gmbcskkben, ltalban a sejtmembrn bels oldaln keletkeznek. Ahny nukleolusz van a fonldarabkkban, annyi darabot vlaszt le magrl a malignus limfomhoz hasonlan. A 12/a. s 12/b. brkon lthat, hogy a 35 m hossz rksejtekben rksejtmagvak vannak. Szinte minden rksejt tartalmaz hlyagocskkat. A kifejlett ggerksejtek keresztmetszete 2 4 m, sejtmagjuk 200250 nm tmrj. A ggerksejtek legkls membrnja ozmofil, rvid bolyhokbl ll. A kifejldtt rksejtek hosszksak, gyalogtk formjak, kis maggal rendelkeznek (12/c. bra). A membrnos B-kromatintelepekben kerekded rksejtek keletkeznek (12/d. bra).
Szigmablrk
Az adenocarcinoma sigmatis (3., 67., 128. s 157. krhzi szm szvetek) krhzi szvetmetszete a 13/a. brn, a szvetkivonatbl mestersges tpoldatban kialakul B-kromatinok a 13/b. brn lthatk. Parnyi (56 nm-es) B-kromatinjai kr formj (2050 nm-es) telepekbl szabadulnak fel, majd nreprodukcival szaporodnak tovbb.
Fltmirigyrk
A carcinoma anaplasticum parotidis (106. krhzi szm szvet) krokozinak megjelense, szaporodsa hasonl a legtbb (pl. eml, vgbl, vastagbl) rkkelt gens szaporodshoz (14/a. bra). A 14/a. brn sejt- s szvetmentes kivonatbl izollt, 30100 nm nagysg B-kromatinok lthatk. A 14/b. brn egy kitarttelep buzogny formja lthat, amely szegmenseiben jl kivehetk a rkot kezdemnyez, nagyszm, 0,50,8 m mret diploid gensek.
114
Nyelvrk
A carcinoma planocellulare lingua (74. s 154. krhzi szm szvetek) szvetkivonatnak mestersges tenyszetben a finom mukoprotein pelyheken Bkromatinok tmegesen alakulnak ki (15/a. bra). Ezek a B-kromatin inicilk tovbb fejldve a rksejtek s telepek magjaiv fejldnek (15/b. bra). Ennl a rktpusnl is megjelenik a buzogny formj kitarttelep, mely szintn szegmensekre osztdott (15/c. bra).
Vastagblrk
Az adenocarcinoma colontos (75., 157., 178., 207., 214. s 215. krhzi szm szvetek) krokozja nagy, hrtyval krlvett cisztban lv, kicsi, gyr alak telepekben alakul ki, 1020 nm nagysg szemcsk formjban (16/a. s 16/b. bra). A gyrkbl kiszabadul B-kromatinok tokszer tmlkn keresztl, tmegesen szrnak szt krnyezetkbe jabb B-kromatin rszecskket, amelyek tovbb reprodukljk nmagukat, s fonlszer tmlket is kialaktanak (16/c. bra).
Pankreszrk
A pankreszrk szvetbl (104. krhzi szm minta) izollt s Bres-tpoldaton tenysztett gensek B-kromatinjainak elektronmikroszkpos felvteln kitnik, hogy ezek is gmblydedek s felsznk mikrobolyhokkal fedett (17. bra). Hasonlak a veserk kifejlett B-kromatinjaihoz (3/a. s 3/b. bra). A pelyhecskken kialakult pankreszrk B-kromatinjai 0,150,6 m tmrjek.
Melanoma
A melanoma malignum (4. krhzi szm szvet) leggyakrabban a brben keletkezik. Kidudorod festkes anyajegyek vagy a br barna sznfoltjai (naevusok) vlnak rosszindulatv. A patolgus kivtelesen 3%-os formalinban tartott melanoma szveteket kldtt vizsglatra, amelyeknek sejtmentes kivonata kevesebb B-kromatint tartalmazott, mint amennyit ms daganatokbl nyerhettnk. A melanoma igen parnyi (< 1 m) B-kromatinokat produkl, nagyobb (23 m) mretek csak kis szmban voltak jelen a tpoldatban. A B-kromatinok teht nem pusztultak el a formaldehides szvetben, st membrnnal krlvett, kerekded vagy pleomorf telepeikben nagy szmban mozg, l B-kromatinok voltak megfigyelhetk (18/a., 18/b. s 18/c. bra). A nagy rktelepeket rendszerint kisebb, 0,53 m tmrj, kr alak telepek alkotjk. A rksejtmag-kezdemnynek tn kerekded, stt foltocskk a nagy
115
telepbl kijutva fellazulnak s elvesztik tmrnek ltsz klsejket (18/c. bra), mikzben a membrnon bell igen nagyszm B-kromatin telepeket kpeznek (18/b. bra).
Szinovilis szarkma
A szinovilis szarkmbl (184. krhzi szm szvet) izollt B-kromatin rszecskk a Bres-tpoldatban mr 4-5 nap utn szaporodsnak indultak. Nagyszm, srgszldes felszn B-kromatinok s sok kerekded membrnos telep alakult ki, tele B-kromatinokkal. A membrn nlkli B-kromatinok tlnyom rsze kis, nyzsg-mozg csoportokban szaporodott. Olyan mag nlkli, ketts membrnbl ll kr formk is keletkeztek, amelyek 0,52,0 m tmrjek (19/a. s 19/b. bra), s mr termelik membrnjukon az j B-kromatinokat s/vagy a primer B-kromatin pelyheket, amelyek a nagyobb mret, ketts fal telepekben fejldnek tovbb (19/b. bra). A 19/c. brn lthat, hogy a nagyobb mret telepekben 0,40,8 m-es sejtmag-B-kromatinok alakultak ki, s a nagy telep kls krnyezetben lthat terleten is igen sok B-kromatin rszecske van kialakulban.
Leukmik
Az akut limfoid leukmis (ALL) betegek kzl akik a nyomelemterpink alkalmazsa sorn mr javul egszsgi llapotba kerltek nhnyan aszparaginz kezelst (ECKHARDT, 1977) kaptak. Az aszparaginzzal kezelt betegeket rendkvl kellemetlen mellkhatsok knoztk (magas lz, tvgytalansg, hasmens, rossz kzrzet), s legtbbjknek viszonylag rvid idn (3 hnapon) bell rosszabbodni kezdett az llapota s meghaltak. Az aszparaginz ugyanis az lettanilag fontos aszparagin elbontst vgzi. Ezltal az aszparaginbl vzfelvtellel NH3 szabadul fel s aszparaginsav keletkezik. A szabad NH3 pedig kedvez a rkot s leukmit okoz gensek szaporodsnak. Az ALL a 312 ves kor gyermekek krben a leggyakoribb leukmis betegsg. A krokozk a Bres-tptalajon kifejldve gmblyded, srga felszn, 18 m tmrj telepekk alakulnak. A parnyibb B-kromatin rszecskk sejtszlssel, illetve a nagyobb leukmia sejtek membrnjrl val levlssal jutnak a krnyezetbe. Gyakori az ALL sejtek kialakulst megelz, gyr alak kpzdmnyek megjelense a tpkzegben. Ezek a 0,20,3 m mret leukmit okoz, kiss ovlis B-kromatinok foszfolipides nylkaanyagbl ll, hrtyaszer nylvnyokban fejldnek ki (20/a. bra). A nylvnyok foszfoszerint tartalmaznak. Az aszparaginz hatsra felszabadul NH3 s a tejben ltalunk felismert
116
nagyszm ALL B-kromatin gens jelenltben, a tejben jelenlv laktz vezethet a gyermekek fokozott leukzisnak kialakulshoz. A krnikus limfoid leukmia (CLL) (71. krhzi szm szvet) kerekded, zsemleknt dudorod, valjban szederformt kpez rszecskkbl ll (20/b. s 20/c. bra). Kifejldve 0,51,5 m mretek. Ezek tojsdad alakak vagy ovlisak, a bennk keletkez pelyhecskken szintetizldnak, ezrt telepeknek tekinthetk. Membrnjaikon bell gyakran kiss megnylt, mozg B-kromatin rszecskkkel tmttek s anilinkkkel kkre sznezdnek. A Brestptalajon intenzven szaporodnak, s megnylt kerekded, srga szn gyrket is kpeznek (20/b. s 20/c. bra). A gyrkben rendszerint szeder formj B-kromatin csomk keletkeznek, amelyek ellenlls hinyban tovbb szaporodnak. A CLL-sejt kls membrnjn is szintetizldhatnak parnyi pehelycsomk, amelyeken primer B-kromatinok alakulnak ki. A membrn vaskos, ketts hrtyja kztti trben mikrobolyhok jelenltre lehet kvetkeztetni (20/d. bra). A krnikus mieloid leukmia (CML) B-kromatinjai a Bres-tpoldatban jl szaporodnak. A pH 7,4 fltti kmhats vizeletben kis telepeket alkotva szaporodnak (20/e. s 20/f. bra). Nagyobb (480-szoros) nagytsnl mr lthat, hogy a gencinibolyval vrsre sznezd, zsemle alak mieloid sejtekben kisebb-nagyobb, fonalas szerkezet, stt mag alakul ki (20/g. bra). Elektronmikroszkpos felvtelek kzl a 20/h. brn lthat, hogy a CML krokozja is kpez mikrobolyhos gyrket, amelyek 23 m mretek s bels, alig szlelhet, finom nukleoprotein, illetve nukleomukoid szlairl 3050 nm mret CML B-kromatinok vlnak szabadd (20/i. bra). A 20/j. brn metamielocitk lthatk. Az elektronmikroszkpos felvteleken lthat a bolyhos membrn, amelyen megjelennek a CML primer B-kromatinok, amelyek jabbnl-jabbB-kromatinok megjelenst biztostjk (20/h. s 20/i. bra). A 20/k. bra krnikus granulocits leukmiban szenved frfi vizeletbl izollt leukmiai sejteket mutatja be. A kp bal fels rszn lv kerekded telepben tmegesen keletkeznek az j CGL sejtek.
117
1/a. bra Egy telepben keletkez, emlrkot okoz B-kromatin kezdemnyek (N=36 000)
1/ b. bra Emlrkot indukl B-kromatin kezdemnyek (N=120 000)
119
1/c. bra Emlrkot okoz, kifejldtt B-kromatinok (N=20 000)
1/d. bra Emlrkot okoz, sejtszlsben lv B-kromatinok mestersges tptalajban. Leny-B-kromatinok szletse (N=8 000)
120
1/e. bra Ketts membrnnal rendelkez, telepekben kifejld B-kromatinok s a telepbl kijut B-kromatinokat kifejleszt pelyhek (N=64 000)
1/f. bra Mestersges tptalajon kifejld, fiatal emlrk-B-kromatinok a gyrket kpez membrnkezdemnyekkel s a felszni bolyhokkal (N=12 000)
121
1/g. bra Emldaganat (Carcinoma mammae) diagnzis szvetmetszet (N=40)
1/h. bra Az emlrk elsdleges B-kromatinjai, toluidinkkkel halvnyibolyra sznezd, parnyi mukoprotein pelyheken kezdenek kialakulni (N=500)
122
1/i. bra Az intenzv szaporods egyik jellemzje, hogy a ketts fal telep bels membrnjn haploid rszecskk keletkeznek s jutnak a bels trbe (N=500)
1/j. bra Az emlrkszvetben valamely rksejtbl vagy kerekded telepbl indulnak ki a fonalszvedkek, amelyek infiltrlnak az p szvetekbe is, ahol tmegesen ontjk krnyezetkbe a rksejt magjv fejld B-kromatinokat (N=300)
123
1/k. bra Az emlrk sejtmentes kivonatban kialakult, harntfalakkal rendelkez kitarttelep (N=500)
1/l. bra Tipikus emlrksejtek. Mestersges tenyszet (N=500)
124
1/m. bra Foszfolipid cseppekbe zrt B-kromatinok intakt emlrkkivonatban (N=500)
1/n. bra A metilaminnal kiegsztett Bres-tpoldaton kifejldtt, ktszer tpasszlt emlrk-B-kromatinok foszfolipid cseppekben, a primer B-kromatint produkl pelyhecskk krnyezetben (N=340)
125
1/o. bra Emlrk tenyszetben kb. 1 m mret B-kromatinok keletkezse a 24 m tmrj foszfolipid cseppben. Fests metilnkkkel (N=500)
1/p. bra A 3,4-benzpirn fokozza az emlrk B-kromatin kivonatbl a Bres-tpoldatban keletkez primer B-kromatint produkl pelyhecskk keletkezst a cikcakkban fut, kkesibolya szn benzpirnnel bevont trben (N=500)
126
1/r. bra Emlrk sejtmentes kivonatbl kialakult B-kromatinok foszfolipid, foszfoszerin burokban, s szegmensekre tagold fonlkezdemnyeik (N=300)
1/s. bra Egyes emldaganatos szvetekben elfordul, csnak formj sejtek, a bennk keletkez B-kromatinokkal (N=500)
127
1/t. bra Mestersges tpoldatban is jl szaporodnak az emlrk membrnnal fedett rszecski. Lthat, hogy a kisebb-nagyobb rksejtmag kls (felleti) rszn kpzdnek az jabb (<50 nm) B-kromatin kezdemnyek (N=18 000)
1/u. bra Az emlrk tenyszetben tbb megnylt rksejt-kpzdmny van. Testk egy rsznek lefzdse lthat (N=10 000)
128
2/a. bra Vgblrkszvetbl izollt rszlet a krgyrkkel s a bennk kialakult bolyhos felszn B-kromatinokkal (N=48 000)
2/b. bra Vgblrkszvetbl izollt, hosszanti metszet B-kromatin sejtszlsben. A megszletett j leny-B-kromatinban mr kialakult az jabb gyr, s mr megszlets eltt van az anya-B-kromatin (51,6 m) als vgben is az jabb leny-B-kromatin (N=20 000)
129
2/c. bra Vgblrkszvetbl izollt B-kromatinok mestersges tenyszetben tmegesen kialakul, vaskos fal gyrkpzdmnyek, amelyekbl a B-kromatinok keletkezhetnek (N=48 000)
2/d. bra Vgblrkszvetbl izollt s Bres-tpoldatban, mukoprotein pelyheken kialakult B-kromatinok s rksejt-kezdemnyek. Fests toluidinkkkel (N=500)
130
2/e. bra Vgblrk-inokulumbl a Bres-tpoldatban, egszsges marhamjszveten kialakult rkos telepek. Fests metilnkkkel (N=500)
2/f. bra Vgblrk-inokulumbl a Bres-tpoldatban, egszsges marhamjszveten kialakult rksejtek. Fests metilnkkkel (N=330)
131
2/g. bra Vgblrk-inokulumbl a 9. sz. tpoldatban egszsges marhamjszveten kialakul rksejtek. Fests Jannus-zlddel (N=500)
2/h. bra Mestersges tpoldatban is kialakulnak a mikrobolyhokkal fedett, ketts szlak mentn a vgblrk B-kromatinjai, melyek halvny pontokknt (<20 nm) a ketts szlakkal bezrt trben lthatk (N=60 000)
132
2/i. bra A vgblrk fejlettebb s osztd B-kromatinjait (2/h. bra) mikrobolyhok fedik (N=60 000)
2/j. bra A vgblrk metilglioxllal kezelt B-kromatinjai sertsmjszveten nagyszm rkos telepeket produkltak (N=300)
133
2/k. bra A vgblrk metilaminnal kezelt B-kromatinjai egszsges marhatdszveten a rksejtek (telepek) magjnak tmeges kialakulst eredmnyezik (N=300)
3/a. bra Veserkot okoz B-kromatinok mestersges tenyszetben (N=12 000)
134
3/b. bra Veserk kifejlett B-kromatinjai mestersges tenyszetben (N=20 0000)
3/c. bra Veserk szvetmetszetnek mikroszkpos kpe (N=40)
135
3/d. bra Veserk tipikus sejtjei sejtszls eltti mag-(B-kromatin-)osztdsban. Mestersges tenyszet (N=500)
3/e. bra Wilms-tumor szvetmetszetnek mikroszkpos kpe (N=40)
136
3/f. bra Veserk mestersges tenyszetben a ketts szlak s ezek mentn keletkez pelyhek hordozzk a B-kromatinok kdjt (N=28 000)
3/g. bra Az eredeti rkos szvet sejtmentes kivonatban, egy B-kromatin telepen kialakul, mag nlkli veserktelep. Fests metilnkkkel (N=340)
137
4/a. bra A gyomorrkot okoz gens ketts fonalakbl gyrket, azokban B-kromatinokat kpez (N=48 000)
4/b. bra A gyomorrk B-kromatint szintetizl gyrjbl a krnyezetbe jut B-kromatinok (N=20 000)
138
4/c. bra Gyomorrkot okoz B-kromatinok gyrket kpez fonalkkkal (N=12 000)
4/d. bra A gyomorrk elszr parnyi gyrket kpez, amelyekbl fonalas nylvnyok kezdenek kialakulni (N=48 000)
139
4/e. bra Gyomorrk szvetmetszetnek kpe (N=40)
4/f. bra Gyomorrk-izoltum Bres-tpoldatban kifejldtt fonalaibl tmegesen kiszabadul B-kromatinok gyrkpzdmnnyel kezdik a rksejtekk alakulst (N=500)
140
4/g. bra Gyomorrkszvet rk- s testi sejtektl mentes kivonatbl Bres-tpoldatban keletkez fonalakban diploid rksejt-kezdemnyek tmegesen alakulnak ki (N=1 000)
4/h. bra Gyomorrk kr alak telepbl kiindul s kifejld fonalak, bennk a kialakul rksejtek magjnak kezdemnyeivel (N=1 000)
141
4/i. bra Gyomorrk szvetnek nedvbl szrmaz fonldarabban s annak felsznn kifejld rksejtek magkezdemnyeivel s kt kifejldtt rkteleppel (N=500)
4/j. bra Hrom lenyrksejtet szl s ms B-kromatinokat is tartalmaz, a gyomorrk kezdemnyeit szaport telep mestersges tenyszetben (N=500)
142
4/k. bra A gyomorrk haploid rszecskit szaport kerekded telepei. Tmegesen ontjk a rksejtek iniciljt (N=500)
4/l. bra Harminc ven t, steril krlmnyek kztt, kiszrtva s lgmentesen tartott gyomorrkszvet 37 C-on Bres-tpoldatban. A B-kromatinok s rksejttelepek szaporodsnak indultak (N=500)
143
4/m. bra Gyomorrkbl izollt B-kromatinokbl Bres-tpoldatban, kr alak mukoprotein telepben kifejldtt rksejtmag s B-kromatinok. Fests Jannus-zlddel (N=500)
4/n. bra Gyomorrk ktszer tpasszlt B-kromatinjai marhatdszveten fests nlkl. A rszecskk kls rszn a metilglioxlbl s a metilaminbl keletkez srga gyr, amely Schiff-bzis, bels vilgos rsze foszfoszerin elrejtett B-kromatinokkal (N=500)
144
5 / a. bra Tdrk legparnyibb (3050 nm) B-kromatin rszecski alig lthat, csszer tokban reprodukljk nmagukat, majd 25 m nagysgra fejldve a rksejtek magjt kpezhetik (N=20 000)
5 / b. bra Tdrk klnfle fejlds B-kromatinjai, belsejkben jabb, kialakul leny-B-kromatinokkal (N=28 000)
145
5 / c. bra Tdrk. A gyr alak keretben a mag anyaga fejldik ki, illetve B-kromatinn alakul (N=16 000)
5 / d. bra Tdrk kinagytott rksejtje (N=28 000)
146
5 / e. bra Tdrkszvet kivonatbl szrmaz fonalkpzdmny s ibolyaszn mukoprotein pelyhek, amelyeken az elsdleges B-kromatinok tmegesen alakulnak ki (N=500)
5 / f. bra Tdrk telepeinek egyik formja. A sejtmagnak tn, stt, tbb-kevsb kr alak rszecskk jabb rksejtek vagy telepek kialakulsnak kezdemnyei (N=500)
147
5 / g. bra Tdrkokban ritkn elfordul, steril, Bres-tpoldaton kifejldtt, mikoplazmaszer telepeket lehet felismerni (N=500)
5 / h. bra Metilglioxllal kezelt tdrk B-kromatinok hatsra a Bres-fle tpoldatba helyezett egszsges marhatdszveten keletkezett pelyhecskken alig lthat fonalka-hlzat jelenik meg. Ilyeneken keletkeznek a primer B-kromatinok. Fziskontraszt felvtel (N=300)
148
6 / a. bra Hererkszvetbl izollt hererksejtek Bres-tpoldatban kifejld B-kromatin kezdemnyei kontrasztos felvtelen. A nagyobb sejtekbl csszer burokban szabadulnak ki (N=20 000)
6 / b. bra Heredaganat-kivonatban, Bres-tpoldatban kialakult buzogny formj kitarttelep. Toluidinkkkel festett (N=500)
149
6/c. bra Spermatocysts seminoma B-kromatinjai (N=12 000)
6/d. bra Spermatocysts seminoma cisztiban keletkez B-kromatinok (N=12 000)
150
6/e. bra Spermatocysts seminoma szvetbl izollt ciszta a benne kialakul B-kromatin telepekkel (stt foltok) s kr alak cisztakezdemnyekkel (N=12 000)
6/f. bra A 6/e. brn lthat ciszta fels rsznek kinagytott vltozata (N=36 000)
151
7/a. bra Prosztatark szvetbl izollt B-kromatinok mestersges tenyszetben kt prhuzamos fonlbl alakul ki a B-kromatin membrnja (N=88 000)
7/b. bra Prosztatark szvetbl izollt B-kromatin kezdemnyek vaskos fal gyrje. Mestersges tenyszet (N=28 000)
152
7/c. bra Prosztatark B-kromatinjnak keresztmetszete egy lghlyagocskval s B-kromatin gyrket elllt kamrcskval. Mestersges tenyszet (N=20 000)
7/d. bra Prosztatark egyik B-kromatinjnak kamrcskjban kitrsre vr B-kromatin gyrcskk. Mestersges tenyszet (N=16 000)
153
7/e. bra Prosztatark sejtmentes tenyszetben rktelepek s rksejtek keletkezse. Toluidinkkkel festve (N=500)
7/f. bra Prosztatark B-kromatinjai nagy szmban, lnk mozgs kzben keletkeznek a membrnnal hatrolt telepekben, Bres-tpkzegben (N=500)
154
7/g. bra A Bres-tpoldaton prosztatarkbl izollt B-kromatin tenyszetben keletkez pelyheken kialakul parnyi (<1 m) B-kromatin tmeg. A kp jobb als sarkban egy rksejtekbl ll csoport lthat. Fests metilnkkkel (N=500)
8/a. bra Malignus limfomt okoz B-kromatin (stt folt), krnyezetben ketts membrnnal rendelkez, kr formj hlyagocskk (N=28 000)
155
8/b. bra Mestersges tpon kialakul limfoma-B-kromatinok (N=16 000)
8/c. bra A malignus limfoma sejtosztdsnak (sejtszlsnek) els lpse, falnak bels membrnja kt kerek mag kztt befzdik (az bra als rsze). Az bra fels rszn a befzds befejezdtt (N= 51 000)
156
8/d. bra Malignus limfomasejt keresztmetszete kt magrszecskvel (N=45 000)
8/e. bra Malignus limfomasejt az utdsejt levlsa eltt. A vilgos foltokban 2040 nm nagysg gyrkezdemnyek (N=45 000)
157
8/f. bra A malignus limfoma krhzi szvettani kpe (N=40)
9/a. bra A Hodgkin-kr nagymret B-kromatinja 3 rszre osztdsban (N=8 000)
158
9/b. bra A Hodgkin-kr B-kromatinjnak keresztmetszete (N=36 000)
9/c. bra Kialakul Hodgkin-kr B-kromatin kezdemny, belsejben s krnyezetben ozmofil fonalakkal. Fent fehrjeszer pehely kifejld B-kromatinokkal (N=28 000)
159
9/d. bra Jobbra fent egy fiatal Hodgkin-kr B-kromatin keresztmetszete, benne pros fonlbl ll hrtya betremkedsekkel (N=28 000)
9/e. bra A jobb sarokban lv B-kromatinrl levl fiatal Hodgkin-kr B-kromatinok keresztmetszete, bennk pros szl membrnnal (N=36 000)
160
9/f. bra Hodgkin-kr szvetbl izollt B-kromatin keresztmetszete (N=36 000)
9/g. bra Hodgkin-kros szvetbl izollt B-kromatin keresztmetszete, nagyszm, parnyi, gmbformkban keletkez B-kromatin rszecskkkel (N=36 000)
161
9/h. bra Hodgkin-kros szvetbl izollt B-kromatin hosszanti metszete, benne gyrkben kialakul B-kromatin kezdemnyekkel (N=12 000)
10/a. bra Mjrkot okoz B-kromatinok kezdemnyei mestersges tptalajon (N=20 000)
162
10/b. bra Mjrkot okoz B-kromatinok mestersges tenyszetbl. Szukcedn szaporods (N=48 000)
10/c. bra Mjrkot okoz B-kromatinok szukcedn szaporodsa mestersges tptalajban (N=64 000)
163
10/d. bra Mjrkot okoz, 880 nm tmrj B-kromatinok szaporodsa mestersges tenyszetben (N=120 000)
10/e. bra Mjdaganatos n vizeletbl izollt kt mjrksejt ris maggal s a rksejtek membrnjrl levl pelyhecskk (N=18 000)
164
11/a. bra Petefszekrkos szvetbl izollt B-kromatinok szukcedn osztdsa mestersges tenyszetben (N=64 000)
11/b. bra Petefszekrkos szvetbl izollt 0,30,8 m tmrj B-kromatinok krkrs s lncreakcij szukcedn osztdsa mestersges tenyszetben (N=120 000)
165
11/c. bra Petefszekrk krhzi szvetmetszeti kpe (N=40)
11/d. bra Petefszekrkos szvet egy ris telepe tele jabb rktelepkezdemnyekkel (N=300)
166
11/e. bra Petefszekrk szvetbl izollt ris telep nagy maggal s bels retikulumban tmegesen keletkez magkezdemnyekkel. Anilinkkkel festve (N=300)
11/f. bra Petefszekdaganat sejtmentes szvetkivonatnak tenyszetben kialakult buzogny formj, szegmentlt kitarttelep (N=500)
167
11/g. bra Petefszekrk szvetkivonatbl Bres-tpoldatban megjelen rksejtek. Fests gencinibolyval (N=300)
11/h. bra A petefszekrk-sejtek magjt fed bolyhos felszn, cipformj burok (N=14 000)
168
12/a. bra Carcinoma planocellulare oesophagi szvetbl izollt gensek hosszanti keresztmetszetei s az jabb rszecskket szl rksejt-kezdemnyek (N=8 000)
12/b. bra A 12/a. bra jobb oldali rsznek kinagytott kpe. A bal fels rszen a sejtmaggal rendelkez rszlet sejtszls kzben. A jobb fels rszen a rksejt keresztmetszetben, a stt magban jl kivehetk a sejtszlsre vr, nagyszm magkezdemnyek (N=20 000)
169
12/c. bra Carcinoma planocellulare oesophagi kifejlett rksejtjei (N= 20 000)
12/d. bra B-kromatin telepekben kialakul kerekded ggerksejtek. Fests metilnkkkel (N=500)
170
13/a. bra Adenocarcinoma sigmatis krhzi szvetmetszete (N=40)
13/b. bra Adenocarcinoma sigmatis szvetbl izollt s Bres-tpoldatban kialakul B-kromatin csomi (N=88 000)
171
14/a. bra Carcinoma anaplasticum parotidis szvetbl izollt B-kromatin rszecskk (rksejtek kezdemnyei) (N=64 000)
14/b. bra A carcinoma anaplasticum parotidis kitarttelepe (N=1 250)
172
15/a. bra Carcinoma planocellulare lingua s22zvetbl izollt B-kromatin kezdemnyek (stt foltocskk) Bres-tpoldatban (N=36 000)
15/b. bra A 15/a. brn lthat B-kromatin kezdemnyek rksejtek magjaiv kifejldve (N=64 000)
173
15/c. bra Carcinoma lingua daganatszvetbl izollt, buzogny formj, tbb szegmensre osztott kitarttelep (N=500)
16/a. bra Adenocarcinoma colontos B-kromatinok nagy membrnnal hatrolt bels trben, kisebb telepekben alakulnak ki (N=36 000)
174
16/b. bra Adenocarcinoma colontos B-kromatinjai nagy telepek bels terben, gyr alak telepekben alakulnak ki (N= 28 000)
16/c. bra Adenocarcinoma colontos B-kromatinjai tokszer tmlkben reprodukljk nmagukat (N=28 000)
175
17. bra A pankreszrk mikrobolyhokkal fedett B-kromatinjai (0,15-0,6 m) (N=36 000)
18/a. bra A melanoma malignum mestersges tenyszoldatban kerekded gyrk membrnjnak bels rtegn alakulnak ki a B-kromatinok, amelyek kitltik a membrn bels tert s B-kromatin telepet kpeznek (N=10 000)
176
18/b. bra A melanoma malignum gyrk membrnjn s belsejben a B-kromatin rszecskk mr telepekk alakulnak (N=24 000)
18/c. bra Membrnnal zrt trben lv mikrobolyhokban alakulnak ki a melanomark B-kromatin kezdemnyei (N=6 000)
177
19/a. bra A szinovilis szarkma kialakulsban is szerepe van az alig 1 m tmrj, gyr alak membrnnak, melynek mikrobolyhai alatt B-kromatinok keletkeznek (N=44 000)
19/b. bra A szinovilis szarkma kerekded, ketts fal, bels membrnja termeli a primer B-kromatinok pelyhecskit (N=32 000)
178
19/c. bra A szinovilis szarkma telepeiben gyakran ellltja a rksejtek parnyi (<1 m-es) magvacskit. Kzpen fent egy 1,2 m mret telep, benne kb. 70 nm-es B-kromatin sejtmagkezdemnyek (N=14 000)
20/a. bra Akut limfoid leukmia (ALL) sejtek magjai nylkaszer tokokba gyazdva fejldnek ki (N=14 000)
179
20/b. bra A krnikus limfoid leukmia mukoprotein kezdemnyei szablytalan kr alak vagy ovlis telepekben kezdenek kialakulni, majd szeder formkban terjednek tovbb a szervezetben (N=12 000)
20/c. bra A krnikus limfoid leukmia B-kromatinjaibl ll szeder forma (N=14 000)
180
20/d. bra A krnikus limfoid leukmia telepeiben jelenlv szemcskbl B-kromatinok lesznek. Az ovlis telepek membrnja kztt mikrobolyhok kpzdnek (N=14 000)
20/e. bra Krnikus mieloid leukmia anyasejtek tenyszetbl. Fests gencinibolyval (N=480)
181
20/f. bra A krnikus mieloid leukmia sejtek szaporods kzben telepeket kpeznek. Fests gencinibolyval (N=300)
20/g. bra Nagyobb mret (10 m) krnikus mieloid leukmia sejtekben nukleolusz szlak alkotjk a magot. Fests gencinibolyval (N=480)
182
20/h. bra A krnikus mieloid leukmia tenyszetben is kialakulnak a mikrobolyhos gyrk (N=14 000)
20/i. bra Ketts membrnbl ll gyrn kialakul krnikus mieloid leukmia B-kromatinok mestersges tpoldatbl (N=16 000)
183
20/j. bra Krnikus mieloid leukmis beteg vizeletbl izollt rszecskk kztt metamielocita transzformci is tallhat (N=14 000)
20/k. bra Krnikus granulocits leukmiban szenved beteg frfi vizeletbl izollt leukmia sejtek gencinibolyval festve (N=640)
184
Irodalom
ANKE, M. MASAOKA, T. GROPPEL, B. JANUS, S. ARNHOLD, W.: Der Einflu einer Schwefel-, Molybdn- und Kadmiumbelastung auf das Wachstum von Ziege, Rind und Schwein. Mengen- und Spurenelemente, Teil 2. Karl Marx Universitt, Leipzig, 1987, 326334. oldal. ANONYMUS: A csoda ksik. Heti Vilggazdasg 1986, VIII(4), 58. oldal. ASKARI, AUGUSTA LONG, CALVIN L. BLAKEMORE, WILLIAM S.: Zinc (Zn) and copper (Cu) balances in cancer patients on total parenteral nutrition (TPN). Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1981, 22, 174. oldal. BALZS ANDRS: Daganatbiolgia. Gondolat Kiad, Budapest, 1984. BAL JZSEF: Tdrk s tdadenoma. Akadmiai Kiad, Budapest, 1960. BALOGH LAJOS KEREKES ANDOR BOD KATALIN KRSI LSZL JNOKY GYZ A.: Komplex nyomelem ksztmny biolgiai hasznosulsnak tanulmnyozsa izotpos nyomjelzstechnika s egsztest-mrs alkalmazsval. Orvosi Hetilap 1998, 139 (21), 12971302. oldal. BERGASA, ANA MARIA LAJUSTICIA: Deficiencia del magnesio, en el hombre y su relacin con las enfermedades del mundo moderno. Quimica E Industria 1976, 22(5), 525532. oldal. BERTRAND, GABRIEL NAKAMURA, H IROSI: Sur limportance physiologique compare du fer et du zinc. C. R. hebd. Sances Acad. Sci. 1924, 179, 129133. oldal. BRES JZSEF: A jd agrokmiai s fiziolgiai jelentsge, klns tekintettel a burgonya leromlsra. Doktori rtekezs. Agrrtudomnyi Egyetem Mezgazdasgtudomnyi Kar, Gdll, 1966. BRES JZSEF: A burgonya, a dohny vrusos fertzse tneteit s az ember malignus tumorait okoz, sejtzrvnyokknt adoptldott, exogn eredet gensek. Kisvrda, 1970. BRES, J.: The identification of virulent agents isolated from human malignant tumour and tobacco suffering from virus. Geographia Medica 1972, 3, 152179. oldal. BRES JZSEF: A burgonya levlsodrds s a dohny rbarnuls betegsge. Bres Rt., Budapest, 1998. BIR ENDRE: Biokmia. Tanknyvkiad, Budapest, 1983. 185
BOGDN ISTVNN: Srgarpa fajrtkels. Kertszet s Szlszet 1992, 44, 9. oldal. BONNET, J. NEUKOMM, S.: Sur la composition chimique de la fume du tabac. I. Analyse de la fraction neutre. Helv. Chim. Acta 1956, XXXIX/VI(205), 17241733. oldal. BONSIGNORE, A. LEONCINI, G. AUDISIO, G. ZETTA, G. FERRUTI, P.: The Probable Structure of the Polymer Formed from the Methylglyoxal in the Presence of Lysine. Ital. J. Biochem. 1976, 25(1), 175177. oldal. BONSIGNORE, A. LEONCINI, G. AUDISIO, G. ZETTA, G. FERRUTI, P.: Characterization of the Polimer Formed from Methylglyoxal in the Presence of L-(+)-Lysine. Ital. J. Biochem. 1977, 26(2), 162168. oldal. BORTELS, H.: Kurze Notiz ber die Katalyse der biologischen Stickstoffbindung. Zentralbl. Bakt. II. 1933, 87, 476. oldal. BRZSNYI MTYS: N-nitrozo vegyletek rkkelt anyagok. Termszet Vilga 1979, 110(6), 260261. oldal. BRAVERMAN, ERIC R. PFEIFFER, CARL C.: Essential Trace Elements and Cancer. J. Orthomol. Psychiatry 1982, 11(1), 2841. oldal. BREIER, GERHARD BLECHSCHMIDT-SZAUDER, KATA: Ist Krebs besiegbar? Millionen hoffen auf die Bres Therapie. HELA-Verlag, Kln, 1981. CAIRNS, JOHN: A rk-krds. Tudomny 1986, Klnszm, 414. oldal. COLLADO, C.: Mtodo biolgico curativo del cncer avanzado. Rev. International Riesgo 1976, 4142. oldal. CROCE, CARLO M. KOPROWSKI, HILARY: Az emberi rk genetikja. Tudomny 1986, Klnszm, 2433. oldal. DAKIN, H. D. DUDLEY, H. W.: An Enzyme Concerned with the Formation of Hydroxy Acids from Ketonic Aldehydes. J. Biol. Chem. 1913, 14, 155157. oldal. DARNALL, DENNIS W. BIRNBAUM, EDWARD R.: Rare Earth Metal Ions as Probes of Calcium Ion Binding Sites in Proteins. J. Biol. Chem. 1970, 245(23), 64846486. oldal. DARNALL, DENNIS W. BIRNBAUM, EDWARD R.: The metal ion acceleration of the activation of trypsinogen to trypsin, in Metal Ions in Biological System, ed. H. Sigel, Marcell Dekker, New York and Basel, 1976, 251290. oldal. DE ROBERTIS, E. D. P. NOWINSKI, WIKTOR W. SAEZ, FRANCISCO A.: Sejtbiolgia. ltalnos cytolgia. Akadmiai Kiad, Budapest, 1974. DINGWALL, ANDREW BEANS, H. T.: A spectrographic study of the occurence of chromium and molybdenum in carcinoma of the human breast. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1934, 20, 416420. oldal. DOLLINGER GYULA: A magyar szent korona orszgai rkos betegeinek statisztikja. Magyar Statisztikai Kzlemnyek 1907, j Sorozat, 19. Ktet. DULBECCO, RENATO: The induction of cancer by viruses. Scientific American 1967, 216(4), 2837. oldal. 186
ECKHARDT SNDOR: Klinikai onkolgia. Medicina Knyvkiad, Budapest, 1977. ECKHARDT SNDOR BLOHIN, N. N.: A generalizlt rosszindulat daganatos betegsgek kezelse. Medicina Knyvkiad, Budapest, 1977. EGERER, PETER SIMON, HELMUT: Isotopic and kinetic studies and influence of dicoumarol on the soluble hydrogenase from Alcaligenes Eutrophus H16. Biochim. Biophys. Acta 1982, 703, 158170. oldal. ELDI PL: Biokmia. Akadmiai Kiad, Budapest, 1989. ENOCH, HARRY G. LESTER, ROBERT L.: The Purification and Properties of Formate Dehydrogenase and Nitrate Reductase from Escherichia coli. J. Biol. Chem. 1975, 250(17), 66936705. oldal. FABRIS, C. FARINI, R. STURNIOLO, G.C. PICCOLI, A. DEL FAVERO, G. PANUCCI, A. NACCARATO, R.: Serum ribonuclease activity in man: Relationship with zinc and copper in pancreatitis and pancreatic cancer. IRCS Med. Sci. 1983, 11, 775776. oldal. FALCHUK, KENNETH H.: Zinc and the Regulation of Gene Expression. J. Trace Elements in Experimental Medicine 1989, 2(2/3), 7071. oldal. FALUS, ANDRS BRES, JR., JZSEF: A Trace Element Preparation Containing Zinc Increases the Production of Interleukin-6 in Human Monocytes and Glial Cells. Biol. Trace Element Res. 1996, 51, 293301. oldal. FINLEY, ELIZABETH B. CERKLEWSKI, FLORIAN L.: Influence of ascorbic acid supplementation on copper status in young adult men. Am. J. Clin. Nutr. 1983, 37, 553556. oldal. FORNOSI FERENC: A vrus s a rk. let s Tudomny 1966, XXI(25), 11551159. oldal. FRANKE, J. REMPEL, H. FRANKE, M.: Three years experience with sodiumfluoride therapy of osteoporosis. Acta Orthop. Scand. 1974, 45, 120. oldal. GASZTONYI KLMN LSZTITY RADOMIR: lelmiszer-kmia 1. Mezgazda Kiad, Budapest, 1992. GERLACH, F.: Krebs und obligater Pilzparasitismus. Urban & Schwarzenberg, Wien, 1948. GOODMAN and GILMANS: The Pharmacological Basis of Therapeutics. Pergamon Press, New York, 1990. GORECZKY LSZL SS JZSEF: Klinikai kmiai-laboratriumi zsebknyv. Medicina Knyvkiad, Budapest, 1981. GRINEVICH, JURIJ AKIMOVICH BRES, JR., JZSEF BENDYUG, GALINA DMITRIJEVNA: A Trace Element Preparation Increases Antitumor Activity in Mice. Pathology Oncology Research 1997, 3(1), 3437. oldal. HARRIS, CURTIS E. KOBES, RODGER D. TELLER, DAVID C. RUTTER, WILLIAM J.: The Molecular Characteristics of Yeast Aldolase. Biochemistry 1969, 8(6), 24422454. oldal. HOPKINS, F. GOWLAND MORGAN, E. J.: Studies on Glyoxalase. 1. A new factor. Biochem. J. 1948, 42(1), 2327. oldal. 187
HORNSZKY ANDRS HORVTH SNDOR: Urania Nvnyvilg. Alacsonyabbrend nvnyek. Gondolat Kiad, Budapest, 1977. JOHNSON, JEAN L. HAINLINE, BRYAN E. RAJAGOPALAN, K. V.: Characterization of the Molybdenum Cofactor of Sulfite Oxidase, Xanthine Oxidase, and Nitrate Reductase. J. Biol. Chem. 1980, 255(5), 17831786. oldal. KARLSON, P.: Biokmia. Medicina Knyvkiad, Budapest, 1972. KAY, H. D. GRAHAM, W. R.: J. Dairy Res. 1935, 6, 191203. oldal. KELLNER BLA: A rk terjedse a szervezetben. MTA Orvosi Tudomnyok Osztlynak Kzlemnyei 1951, II( 2-4), 6785. oldal. KERTAI PL: Korunk biolgija. Gondolat Kiad, Budapest, 1973. KLEE, C. B. CROUCH, T. H. RICHMAN, P. G.: Calmodulin. Ann. Rev. Biochem. 1980, 49, 489515. oldal. KLEINHANS, F. W. KLINE, SAMUEL C. DUGAN, JR., WILLIAM M. WILLIAMS, JAMES G.: Comparison of Electron Paramagnetic Resonance and Atomic Absorption Serum Copper Measurements in Human Normal Control and Cancer Patients. Cancer Res. 1983, 43, 34473450. oldal. KLEMKE, RUDOLF-ERICH: Zur Kenntnis der Pathogenese und zur nicht-toxischen Chemotherapie maligner Tumoren. Verlag fr Medizin Dr. Ewald Fischer GmbH., Heidelberg, 1978. KLEVAY, L. M.: Ischemic heart disease as copper deficiency. J. Trace Elements in Experimental Medicine 1989, 2( 2/3), 85. oldal. KLINKOWSKI, M.: Entwicklung und Problematik der Pflanzlichen Virusforschung. S. Hirzel Verlag, Leipzig, 1953. KOBES, RODGER D. SIMPSON, ROBERT T. VALLEE, BERT L. RUTTER, WILLIAM J.: A Functional Role of Metal Ions in a Class II Aldolase. Biochemistry 1969, 8(2), 585588. oldal. KHLER, ERICH: Allgemeine Viruspathologie der Pflanzen. Paul Parey in Berlin und Hamburg, 1964. KRHMER, R. PODLESAK, W.: Die Bedeutung des Kupfers fr die Pflanzenproduktion der DDR. Mengen- und Spurenelemente. Karl Marx Universitt, Leipzig, 1982, 333338. oldal. KHNEL, WOLFGANG: SH orvosi atlasz. Szvettan. Springer Hungarica Kiad, Budapest, 1997. LAPIS KROLY: Ksrleti rkkutats. Tudomny 1986, Klnszm, 145148. oldal. LASSON, U. MAU, G. KBLER, W. DRNER, K.: Vitamin- und Zinkspiegel whrend der Induktionstherapie akuter Leukmien im Kindesalter. Monatsschr Kinderheilkd 1982, 130, 552555. oldal. LEMPERT KROLY: Szerves kmia. Mszaki Knyvkiad, Budapest, 1976. LEONARD, TINA K. MOHS, MARY E. HO, E.E. WATSON, RONALD R.: Nutrient intakes: Cancer causation and prevention. Progr. Food Nutr. Sci. 1986, 10, 237277. oldal. LIGETI CSK: Magyar Statisztikai vknyv 1995. Kzponti Statisztikai Hivatal, Budapest, 1996. 188
LOHMANN, K.: Beitrag zur enzymatischen Umwandlung von synthetischem Methylglyoxal in Milchsure. Biochem. Z. 1932, 254, 332354. oldal. LOMNICZI BLA: Vrusok. Fertz gnek. Gondolat Kiad, Budapest, 1978. LYNES, BARRY: The cancer cure that worked! Marcus Books, Toronto, 1987. MORRISON, DEMPSIE B. NASH, JR., THOMAS P.: The copper content of infant livers. J. Biol. Chem. 1930, 88, 479483. oldal. NAGY MRIA: Mi a sejt? Mezgazdasgi Kiad, Budapest, 1965. NAKAMURA, TAKAO: Cooper proteins. Metalloproteins, in Bioactive Molecules, Vol. 8., eds. Sei Otsuka and Tateo Yamanaka, Kodansha-Elsevier, 1988, 291341. oldal. NEEDES, ROBIN: You dont have to feel unwell! Gateway Books, Bath, 1995. NEUBERG, CARL: ber die Zerstrung von Milchsurealdehyd und Methylglyoxal durch tierische Organe. Biochem. Z. 1913, 49, 502506. oldal. N. GSPR ZSUZSA: Biokmia. Mezgazdasgi Kiad, Budapest, 1968. OCHRIMENKO, W. I. FLACHOWSKY, G. GEINITZ, D.: Einflu von (NH4)2SO4 ohne und mit Bikarbonatpuffer auf Pansenfermentation, Trockensubstanzabbau im Pansen und ausgewhlte Stoffwechselparameter bei Schafen. Mengen- und Spurenelemente, Teil 2. Karl Marx Universitt, Leipzig, 1987, 266274. oldal. OLSON, JOHN S. BALLOU, DAVID P. PALMER, GRAHAM MASSEY, VINCENT: The Mechanism of Action of Xanthine Oxidase. J. Biol. Chem. 1974, 249(14), 43504362. s 43634382. oldal. PAECH, KARL: Biochemie und Physiologie der Sekundren Pflanzenstoffe. Springer-Verlag, BerlinGttingenHeidelberg, 1950. POPOV, VLADIMIR O. UTKIN, ILIYA B. GAZARYAN, IRINA G. OVCHINNIKOV, ALEXANDER N. EGOROV, ALEKSEY M. BEREZIN, ILIYA V.: Inactivation of the Hydrogenase from the Hydrogen-Oxidizing Bacterium Alcaligenes Eutrophus Z-1 under the Action of Urea and Limited Proteolysis. Biochim. Biophys. Acta. 1984, 789, 210215. oldal. PRATTLEY, C. A. STANLEY, D. W. SMITH, T. K. VAN DE VOORT, F. R.: Protein-phytate interaction in soybeans. III. The effect of protein-phytate complexes on zinc bioavailability. J. Food Biochem. 1982, 6, 273282. oldal. PUTNOKY GYULA KERESTLY JNOS HOFFMANN EDE: A rosszindulat daganatokkal szembeni ellenll kpessg problmja. Magyar Onkologia 1958, (II)1, 1727. oldal. RENDLEMAN, J. A. GROBE, C. A.: Cereal Complexes: Binding of Zinc by Bran and Components of Bran. Cereal Chem. 1982, 59(4), 310317. oldal. RIDDLE, VICTOR LORENZ, F. W.: Nonenzymic, Polyvalent Anion-catalyzed Formation of Methylglyoxal as an Explanation of Its Presence in Physiological Systems. J. Biol. Chem. 1968, 243(10), 27182724. oldal. ROD IVN: A rkkutats jabb eredmnyei. I. A rk kialakulsa s okai. let s Tudomny 1970, XXV(13), 594597. oldal. RMPP, HERMANN: Vegyszeti Lexikon I. Mszaki Knyvkiad, Budapest, 1960. 189
RUTTER, WILLIAM J.: Evolution of aldolase. Fed. Proc. 1964, 23, 12481257. oldal. SAITO, KAZUO: Kinetics of trace elements in cancer patients. J. Trace Elements in Experimental Medicine 1989, 2(2/3), 65. oldal. SCHNEIDER, KLAUS CAMMACK, RICHARD SCHLEGEL, HANS G. HALL, DAVID O.: The iron-sulphur centres of soluble hydrogenase from Alcaligenes Eutrophus. Biochim. Biophys. Acta 1979, 578, 445461. oldal. SCHRAMM, GERHARD: Die Biochemie der Viren. Springer-Verlag, Berlin GttingenHeidelberg, 1954. SELTZER, JO LOUISE WELGUS, HOWARD G. JEFFREY, JOHN J. EISEN, ARTHUR Z.: The Function of Ca2+ in the Action of Mammalian Collagenases. Arch. Biochem. Biophys. 1976, 173, 355361. oldal. SOS ISTVN: Borszati mikrobiolgia. (Borgazdasg I. ktet II. rsz). Mezgazdasgi Kiad, Budapest, 1954. SZENTGLI GYULA: Klinikai-laboratriumi leletek rtkelse. Egszsggyi Minisztrium, Budapest, 1978. SZILVAY, GYULA DE: Grundlagenforschung ber Krebs und Leukmie, Verlag Dr. J. Herp, Mnchen, 1971. TOMPA ANNA: Lzad sejtek. Gondolat Kiad, Budapest, 1985. TOMPA ANNA: A rkkelt anyagokrl. Napfordul 1991, 1, 2324. oldal. TORTORA, MARIO NAPPI, RAFFAELE TAGLIANI, LUIGI: Prevention of cancer of the uterus and breast. Montedison Farmaceutica Benelux, Ghent, 1976. UBRIZSY GBOR: Nvnykrtan III. Akadmiai Kiad, Budapest, 1965. VEREBL TIBOR: A kls rkokrl. Npegszsggy 1937, 15 (Mellklet), 7996. oldal. WARBURG, OTTO CHRISTIAN, WALTER: Grungsfermente im Blutserum von Tumor-Ratten. Biochem. Z. 1943, 314, 399408. oldal. WARBURG, OTTO KREBS, H. A.: ber locker gebundenes Kupfer und Eisen im Blutserum. Biochem. Z. 1927, 190, 143149. oldal. WEINBERG, ROBERT A.: A rk molekulris alapjai. Tudomny 1986, Klnszm, 1522. oldal. WOLFF, HANNS: Die spektralphotometrische Bestimmung des Serumzinks. Klinische Wochenschrift 1949, 27(19/20), 348349. oldal. YAMANAKA, TATEO: Aldolase. Metalloproteins, in Bioactive Molecules, Vol. 8., eds. Sei Otsuka and Tateo Yamanaka, Kodansha-Elsevier, 1988, 388391. oldal. ZAHARAS, M. P. IVANOVA, N. V. KRAVCSENKO, A. N. BICAJ, M. SZOFIJENKO, G. I. VOLOSENYUK, T. G. MOGILEJ, V: Nyomelemksztmny (Bres Csepp Plusz) alkalmazsval nyert tapasztalatok a csernobili katasztrfa kvetkeztben egszsgkrosodst szenvedett szemlyek gygytsban. Ojkumena2 Ukrn Krnyezetvdelmi Folyirat 1993, 99102. oldal. ZEMPLN GZA: Szerves Kmia. Akadmiai Kiad, Budapest, 1952.
190
Ksznetnyilvnts
Szeretettel gondolok vissza nhai dr. Gerlei Ferenc egyetemi tanr, Kossuthdjas krboncnok forvos rra, aki elsknt biztostotta a daganatos szveteket kutatmunkmhoz, mivel feldert tevkenysgem irnyvonalt helyeselte s tmogatta. Hlval emlkezem meg nhai dr. Dvnyi Zoltn pulmonolgus s dr. Szalonczai Lajos belgygysz forvosokrl, akik klinikai tapasztalataikkal erstettk a kutats helyes irnyt. Barti szeretettel ksznm meg az veken keresztl rendszeresen kldtt rkos szveteket dr. Degrell Pter krboncnok forvos rnak, aki tlnyom tbbsgben az elektronmikroszkpos felvteleket is ksztette. Ksznettel tartozom Henczes Klmnn Kiss Margit vegyszmrnk kollganmnek, aki gondosan vgezte a rkos anyagok nyilvntartst, s legpelte a knyv kziratt. Hlmat fejezem ki Nyitrain Kraft Judit kollganmnek az anyag nyomdhoz val szmtgpes szerkesztsrt, elksztsrt. Ksznetem nyilvntom azoknak a bartoknak, rknak, kltknek, jsgrknak, gygyult betegeknek s mindazoknak, akiknek a mltban is volt btorsguk a Bres-gy mell llni. Vgezetl ksznetet mondok fiamnak, ifj. dr. Bres Jzsefnek, akinek a segtsge nlkl e knyv nem jelenhetett volna meg.
191
Bres Jzsef, 2000 Felels kiad: a Bres Rt. elnke Szerkesztette: Koronczai Magdolna A fedelet tervezte: Murnyi Zsuzsa Nyomta s kttte: Drer Nyomda, Gyula Felels vezet: Beregszszi Lszl igazgat Megjelent 16,32 A/5 v terjedelemben
ISBN 963 855523 8 7

A Malignus Daganatok Biológiai, Biokémiai Okai

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

A Malignus Daganatok Biológiai, Biokémiai Okai

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Forrs: http://www.doksi.

A malignus daganatok biolgiai, biokmiai okai

A malignus daganatok biolgiai, biokmiai okai

BRES RT. BUDAPEST 2000

A rkkeletkezs biolgiai, biokmiai okainak sszegezse

192024 193538 194649 195559 196569 1974 1995*

13,7 17,5 19,5 15,1 18,6 20,0 24,0

Tdrk Gyomorrk Prosztatark Vastagblrk Vgblrk Hasnylmirigyrk Mjrk Hgyhlyagrk

1955 2587 0641 0412 0407 0286 * 0288

4600 2069 1161 0965 0872 0688 0567 0547

Emlrk Gyomorrk Vastagblrk Tdrk Epehlyagrk Vgblrk Mhnyakrk Petefszekrk

1039 1770 0496 0536 * 0354 0345 0382

1840 1391 1134 1089 0912 0762 0651 0649

* Kln bontsban nem szerepelt

A rkos halandsg nvekedsnek okai

119 100 18 30 55 49 109 19 17 59

3. tblzat Jl (I.) s rosszul (II.) keltethet tyktojsok nyomelemtartalma nyersslyra vonatkoztatva

II. II. Vltozs

0,62 0,74 0,12

-280 -164 116

-0,7 -0,5 0,2

0,92 0,99 0,07

-340 -214 126

-10,8 0-3,2 07,6

-3,2 -2,0 1,2

Megjegyzsek a rkkeletkezs nhny elmletrl

A szablyozott s a fktelen sejtszaporods

A malignus daganat fogalma al sorolhat rkcsoportok

Ca-ads eltt CaCl2-ads 6. napjn Citromsav-ads eltt Citromsav-ads 6. napjn

172 264 146 314

A daganat kalciumtartalmnak vizsglata

Nhny kulcsfontossg nyomelem

Szletsi testsly (kg)

Szl (szoptat) anyk szma

Csecsem s anya egszsgi llapota

Cu-tartalom a tejben (g%)

A krokoz rszecskk szma 0,1 ml tejben

>2,8 2,12,8 1,82,0

A termtalaj evolcija, denudcija s kvetkezmnyei

A rkkelt gensek tenysztsre alkalmas szervetlen s szerves alaptpoldat ellltsa

9/a. tblzat A rkot okoz gensek in vitro tenysztsnl hasznlt alaptpoldatok

025 015 010 010 001

200 100 100 060 025 010 010 010

3460 0054 0100 0100

Szerves anyagok a tpoldatban

9/b. tblzat Tenysztshez alkalmazott kiegszt anyagok

A B-kromatinok szaportsra alkalmas aminosavak

A rkos szvetekbl testi s rksejtektl mentes kivonat ksztse

A rkos szvet kivonatnak karcinogn hatsa

tpasszlt inokulumok injicilsa

A malignus folyamatok biolgiai, biokmiai informciit hordoz genetikai egysg felismerse

Primer s szekunder B-kromatinok

Androgn s ginogn rszecskk

Micliumszer fonalas tmlk keletkezse

DNS vagy RNS a B-kromatin rkt anyaga?

Adriblastin Bleocin 5-fluoruracil Lycurim Methotrexat

00000,8 000000,15 0010, 1000, 0002,

A rkkelt gensek hasonlsga a nvnyi krokoz gensekhez

A rk kialakulsban szerepet jtsz vegyletek

A mitokondrium szerepe a rk keletkezsben

A glkzlebonts normlis folyamata s a rkos folyamatnak kedvez deformcii

A B-kromatin a rkos invzi inicitora

Az elsrend aminok reakcija a metilglioxllal. Szerepk a rkos folyamatban