Introduccin

El t verde despus de ser la segunda bebida de mayor consumo y haber participado en la medicina oriental para los milenarios, este se ha hecho ms popular en el oeste. Adems de consumir la infusin tradicional de t verde, el extracto de te concentrado (GTE) en liquido o en formulaciones en capsulas se ha hecho

necesario el consumo de esta sustancia en forma opcional para individuos sanos que procuran aumentar su salud total. Los efectos que se buscan a partir del t verde y sus derivados concentrados y son abundantes, aunque muchos reclamos no sean apoyados por pruebas

cientficas Entre los efectos bien caracterizados de GTE, es su capacidad para inducir termognesis y estimular la oxidacin gorda que puede inducir a la reduccin modesta pero significativa del ndice de masa del cuerpo y el peso del cuerpo. Dentro del cuadro de obesidad el mensaje que ha ofrecido el GTE hacia el publico es la prdida de peso que esta sustancia ha ocasionado en pacientes obesos, esto ha provocado una enorme demanda de lquidos y capsulas sumamente concentrados en GTE. Este producto pude tentar a pacientes con cncer con la esperanza de que se pueda retrasar la progresin de esta enfermedad y/o reducir los efectos secundarios asociados a la quimioterapia. Sin embargo existen pruebas con resultados beneficiosos del consumo de t verde y GTE, pero tambin existen indicaciones que el consumo copioso de infusiones de t verde concentrado y GTE es capaz de generar

acontecimientos adversos, que en casos raros y extremos pueden amenazar la vida .

2.- LOS COMPONENTES DEL T VERDE Y GTE

El t verde (Camelliasinensis) es un producto heterogneo que contiene una gran variedad de componentes. . Los contenidos que predominan son los cuatro polifenolescatequinas galato de epigalocatequina (EGCG), galato de

epicatequina (ECG), epigallatecatequina (EGC) y epicatequina (EC), que se supone que proporcionan la mayora de los beneficios para la salud de esta hierba conjeturado [15 - 17]. EGCG comprende aproximadamente 50-60% de catequinas del t verde, y hay cantidades menores de monmeros de catequina, galocatequina otros galato (GCG), galocatequina (GC), galato de catequina (CG), y catequina (C) tambin. Otros componentes incluyen el kaempferol flavonoides, quercetina y miricetina, la teanina derivado de cido amino, la cafena alcaloide xantina, teofilina, teobromina, saponinas, taninos, as como 300 sustancias adicionales. Siempre el t verde puede contener

trazas de pesticidas, como los organoclorados, organofosforados, piretrinas.

Las proporciones cuantitativas de la mayora de los ingredientes activos de t verde varan de acuerdo a la variacin clonal, el cultivo (regin climtica altitud,), y el estado de crecimiento de las hojas. Por ejemplo, mientras que las hojas jvenes contienen la mayor cantidad de cafena, las hojas ms viejas tienen mayor cantidad de catequinas totales [20]. Por consideraciones de efectos potencialmente beneficiosos o perjudiciales de estos componentes del t verde, tambin es digno de mencin que su absorcin despus de la ingestin oral vara en gran medida, lo que resulta en una biodisponibilidad dispares.

Adems de las hojas de t de infusin convencionales, una gran seleccin de productos disponibles en el mercado GTE lquidos o en forma de cpsulas

ofrecen versiones altamente concentrados de t verde que se enriquecen de contenido de catequinas. Para nombrar slo unos pocos representantes de los diversos productos disponibles: 250mgcpsulasEGCG1capsicumTeavigos(DSM NutritionalProducts) son sin cafena y contienen EGCG natural con una pureza de almenosel 94% (es decir, Z235mgEGCGporcpsula); NOWFoods EGCG extractos de t verde viene en forma de cpsulasque contienen400 mg deEGCG200 mg;MegaVerdeProHealthTeaEGCG 95% yproporcionarEGCG290 cpsulas mgms109

de725mgcontienepolifenolesdel

mgcatequinasotros. Versiones lquidas deGTE,que tambin se vendenporun nmero de compaas, puede contener desde10 a 50%EGCG comodemanda de la etiquetapor ejemplo, la dosis recomendada para GreenTeaPureslquidos (WellnessPartners.com) contiene 480 mgde polifenolesGTE98%(msde

AcaiyGojiextracto de la baya), platinot verde(respuesta de la naturaleza) es descafeinadolquidoGTE (1extracts de una variedad defrutas)concontenido de la etiquetade los polifenolesdel 95%y el 50% EGCG(es decir,50 mg deEGCGpor porcin). Para fines de comparacin, una taza (8onzas enlos EE.UU.)

detverdeinfundidosuministraun promedio de50-300mg polifenoles(20-150mg EGCG), aunque existe una variabilidadconsiderabletanto en el contenidode fenoles totalesycatequina(as comoel contenido de cafena), dependiendo de la marcadelproducto, la regindelt fuecrecido, laedad de las hojas, las condiciones del procesode fabricacin, tiempo de infusin, etc.

PolyphenonRes

la

marca

comercialaplicada que

una son

seriede

alto

grado,GTEsaltamente

estandarizados,

fabricados

porMitsuiNorindeJapn. El ms utilizadode estosGTEsesPolyphenonEs (PolyE), que ha sido fabricado porlaMutsuifilialPharmaPolyphenonen los EE.UU.para aplicacionesorales y tpicos.

LacatequinadefinidocomposicindeEPoly,undescafeinadoGTEconuna fraccincatequinatotal de89% (65% EGCG, 9% EC, 6,6% ECG, 3,8% EGC, 3,5% CCG, 1,0% C, 0,2% GC, y0,2%CG [28]), ha apoyado asuuso en la clnica, yhay ms deuna docena de estudiosen cursoa lo largo deAmrica del Norte, en el quese estel potencial teraputico deesteGTEprobado contra unaamplia gama de enfermedades.

3.- LOS ESTUDIOS FARMACOCINTICOS Y DE SEGURIDAD

Las catequinas, representan los componentes ms abundantes de los el t verde, se han medido en el plasma de voluntarios sanos, as como pacientes y han proporcionado importantes informacin acerca de la farmacocintica de t verde constituyentes. Entre los primeros informes para investigar propiedades farmacocinticas de catequinas tales en los seres humanos fue un estudio realizado por Yang et al. En voluntarios sanos ingerido una formulacin de bebidas sin cafena que contiene 1,5, 3,0, y 4,5 g de GTE, que corresponde a 282, 564, y 846mg de catequinas (EGCG1EGC1ECG1EC), respectivamente. Estas dosificaciones individuales fueron equivalentes a aproximadamente 3, 6, y 9 tazas (8 onzas) de t verde, respectivamente. El plasma niveles de estas catequinas alcanzaron niveles mximos entre 1,5 y 2.5 h en casi todas las asignaturas y se redujo a niveles indetectables niveles despus de 24 h. Cmax de EGCG, EGC y EC en el ms alto dosis fue de 321, 550, y 190 ng / ml, respectivamente. La t1 / 2 valor de EGCG fue de aproximadamente 5 h, y el valor de t1 / 2 para EGC fue aproximadamente 2,7 h. En conjunto, sin efectos adversos aparentes efectos en los 18 voluntarios de este estudio se presentaron (Tabla 1). Una fase posterior I del ensayo con 49 pacientes de

cncer adultos busc determinar la dosis mxima tolerada (MTD) de oral de GTE en un horario de una vez al da y tres veces al da [33]. Los sujetos recibieron cpsulas que contienen GTE 27% del total catequinas y cafena, el 7% a aumentar las dosis hasta un dosis total de 8-10 g una vez al da GTE, o 10-13 g distribuido ms de tres dosis diarias, por 4wk a un mximo de 6 meses. Leves a moderados (toxicidades Nacional del Cncer Instituto grado 1-3) fueron vistos en la mayora de los niveles de dosis y rpidamente al interrumpirse de GTE. El doselimitingtoxicidades fueron relacionados cafena e incluy gastrointestinal (GI) (flatulencia, nuseas, y abdominal hinchazn), neurolgicos (insomnio, inquietud, temblores, dolor de cabeza, dolor y parestesias) y cardiovascular

SUJETOS Los voluntari os sanos (N=18) Pacientes adultos con cncer (n=49) Los voluntari os sanos (N=40) Los voluntari os sanos (n=36) Los voluntari os sanos (n=30) Los voluntari os sanos (n=60) Los pacientes con cncer (n=33) Los voluntari

DOSIS Hasta846mgcatequin as (incluyendola cafena) Hasta3500mgcatequi nas (incluyendola cafena) Hasta800 mgoEGCG PolyE

PROGRAMAR dosisindividu al

EFECTOSREPORTADOS No se observaron efectosadversosaparentes

Distribuida en3 diarios dosis de hasta6 meses Diariadurante un mximo de4wk Da durante 10 das

Gastrointestinal,neurolgicoycardiovas cular (Cafenarelacionada)

Los eventos adversos leves(''bien tolerada'')

Hasta800 mgEGCG (cristalino)

Seguro ymuy bien tolerado

Hasta1200 mgEGCG (E comoPoly)

dosis nica

Nuseas levesy transitorios (Generalmente bien tolerada)

Hasta1600 mgEGCG (cristalino)

dosis nica

No hay eventos adversos (Seguro y se toleramuy bien)

Hasta1800mgcatequi nas (E comoPoly)

Diariadurante 1 mes

Muybientolerada,2 pacientes con toxicidadesde grado 2

714mgGTE (incluyendola cafena)

Diario de3WK

No se observaron efectossobrebiomarcadoresde riesgo para elhgado,

os sanos (N=17)

renaloenfermedad cardiovascular

(Palpitaciones) efectos. Las mediciones de Tmax y Cmaxfueron comparables a los obtenidos por el estudio previo por Yang et al. mencionado anteriormente. Basado en estos resultados, se Se concluy que 2 g GTE, tomada tres veces al da (Equivalente a tres o cuatro tazas de 8 onzas tres veces al da), se tolera bien una y base es a probable largo que se como puede sera administrar necesario en en un

plazo,

quimioprotectorestablecer.por ejemplo: La dosis limitante importante ingrediente en GTE, como se sugiere en el informe de Pisters et al, que parece ser la cafena, que puede variar en el contenido de 10 a 50 mg por taza (8 onzas) y hasta 10% en GTE. Aunque esto sugerira el uso preferente de descafeinado Productos GTE, hay indicios en la literatura que la cafena quizs podra contribuir a al menos algunos de los efectos beneficiosos del t verde. Por ejemplo, en dos estudios la investigacin de los efectos anticancergenos del t encrecimiento tumoral en ratones y ratas de laboratorio, se encontrque:

El t completo fue ms potente que el t descafeinado inhibir el crecimiento tumoral

La adicin de nuevo a la cafena descafeinado t restauraron la actividad biolgica

Solo cafena en el agua de bebida inhibi la formacin de tumor. Por otra parte, muchos estudios epidemiolgicos (por ejemplo, ref. son basado en el consumo de regular (en oposicin a descafeinado) t verde, y por lo tanto no son capaces de diferenciar entre la contribucin de las catequinas contra cafena.

Ms recientemente, varios estudios clnicos han analizado farmacocintica y seguridad de EGCG purificado y E Poly, el altamente estandarizado, descafeinado GTE. Con sano voluntarios como sujetos, se demostr que ambos estas formulaciones catequina exhibieron similares farmacocinticoperfiles y fueron bien tolerados a las dosis utilizadas (hasta a 800 mg / da durante 4 semanas). Estudios posteriores aumento de estas dosis an ms, y se determin tambin los efectos de la administracin despus de catequina en ayunas o con alimentos. Una sola dosis de 1.200 mg de EGCG (como Poly E) o 1600 mg EGCG cristalino se le dio a voluntarios sanos.Aunque se considera seguro y bien tolerado, se encontr que plasma Cmx de EGCG fue varias veces mayor cuando dado despus de una noche de ayuno, en comparacin con la misma dosis se administra con alimentos. Esto tambin fue confirmado en un seguimiento estudio fueron EGCG cristalino se administr a saludable los sujetos durante 10 das despus de una noche de ayuno [39]. Combinados, estos estudios demostrado consistentemente que el plasma concentraciones de EGCG se incrementan significativamente cuando GTE se consume en ayunas. La observacin de que las concentraciones de EGCG en plasma los seres humanos son sustancialmente ms altos cuando las catequinas se dan en el estado de ayuno, se confirmaron tambin en perros, en donde 500 mg / kg / da de una preparacin de EGCG (80% EGCG15% catequinas otros) no revelaron efectos adversos cuando se administra a pre-alimentados los animales, pero la morbilidad causada cuando se administra en ayunas para perros como una sola dosis de bolo Aunque el modelo de perro Se consider una comparacin poco realista a la humana condicin (traduciendo a aproximadamente 25 g de catequinas para un kg 60 humano), en febrero de 2006 los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) suspendi temporalmente todos los seres humanos

ensayos con GTE con el fin de permitir una revisin adicional de la toxicidad datos (vase ms adelante). Como resultado de esta evaluacin, la

Organizacin de las DrugAdministration exige que todos clnico futuro EE.UU. ensayos catequinas administrar con los alimentos. Por consiguiente, varios ensayos clnicos en curso tuvo que ser modificado y tuvo que cambiar a la administracinde E Poly junto con alimentos. Uno de tales fase I del estudio fue publicado muy recientemente por Shanafelt et al. Aqu, los 33 pacientes con leucemia linfoctica crnica (CLL) se les dio 400-2000mg E Poly oral dos veces al da, y EGCG plasma se midi despus de un mes. La resultados muestran que este rgimen fue bien tolerada por estos pacientes, aunque dos de ellos experimentaron limitante de la dosis grado 2 disfagia y problemas intestinales, respectivamente [43] (Tabla 1). En conjunto,todos los estudios consujetos humanosmostr queEGCGpurificado, GTE, oPolyE, equivalente a laEGCGcontenidode 8-16tazas detverde,estaban a salvoy bientolerado. Sin embargo, una limitacin importante detodos

estosclnicaensayos fuesuetiqueta abierta,de pequeaescala del diseo, lo que hacenoposeen el poderestadstico para detectarcualquier efecto

adversodistintos de losqueson muy comunes.

4.- TOXICIDADHEPTICADE EXTRACTO DE TVERDE

La comparacin de los resultados positivos alentadores presentados anteriormente es un nmero creciente de casos de estudio que informaron los efectos adversos despus de la ingestin de grandes cantidades de t verde o GTE. Por ejemplo, los casos individuales de hepatotoxicidad aguda de consumo abundante de t verde se describen en la literatura y puede variar de

hepatitis aguda de la insuficiencia heptica aguda.

En muchos casos, la resolucin de seguir la retirada, y la recurrencia seguido re-desafo, lo que sugiere una relacin de causa y efecto. Frecuentemente, sin embargo, los productos de t verde no se caracterizaron totalmente y contiene a menudo otros componentes de hierbas, adems de C. sinensis; esta multiplicidad de ingredientes y co-ingestantes puede hacer que sea difcil establecer una relacin causal definitiva entre los extractos de t verde y los casos reportado de hepatotoxicidad. Un anlisis exhaustivo y muy completo de la seguridad de los GTE fue publicado recientemente por la Farmacopea de EE.UU. (USP), una organizacin independiente, basado en la ciencia organizacin de salud pblica que establece los estndares para los ingredientes alimenticios y suplementos dietticos .Sus materiales de referencia y estndares documentales son reconocidos no slo en los EE.UU., sino tambin en cerca de 130 pases en todo el mundo. Establecido programas de verificacin de la USP ayudar a los fabricantes para asegurar al pblico que estn haciendo de buena calidad de los suplementos dietticos. En 2008, la USP DietarySupplement Comit de Expertos de la Informacin (DSI CE) revis sistemticamente la informacin de seguridad para los productos de t verde. Esta opinin ha sido organizado en respuesta a la suspensin del GTE que contienen productos para perder peso por las agencias reguladoras en Francia y Espaa debido a problemas de toxicidad heptica, y por la publicacin de los informes de eventos adversos de casos que involucran los productos de t verde. Entre otros tipos de informacin, el comit analiz un total de 216 casos informes, incluyendo 34 en el dao heptico.

De los 34 informes de casos indican hepatotoxicidad del GTE, la CE DSI categorizado como 27 posible causalidad y 7, causalidad probable (basado en el algoritmo de escala Naranjo causalidad, la evaluacin de la probabilidad de

que la exposicin a los productos de t verde caushepatotoxicidad).

Por

ejemplo, en el caso de Exolises (Laboratorios Arkopharma), un producto para bajar de peso que contiene un extracto hidroalcohlico de t verde llamado AR25 (estandarizado para catequinas 25%), 13 pacientes en Espaa y Francia al tomar este suplemento han demostrado niveles elevados de enzimas hepticas (alaninaaminotransferasa (ALT) y la aspartatoaminotransferasa (AST) con un inicio que oscilaba de 9 das a 5 meses. La frecuencia de estos efectos adversos presentados fue muy raro y se estima en 1 caso por cada 100 000 cajas de Exolise vendidas desde 1999 a 2003. En 12 de estos pacientes, la hepatitis se resolvi despus de suspender el consumo Exolise, en el paciente restante el problema no se resuelve, pero progres a insuficiencia heptica (posiblemente debido a otros factores de confusin, como el alcohol y el consumo de drogas) En 2003, las autoridades sanitarias de Espaa y Francia suspendi la venta de Exolise y Arkopharma retir voluntariamente el producto de otros pases donde haba estado disponible. Adems Exolise, otras especficas GTE productos basados tambin resultaron ser motivo de preocupacin. Por ejemplo, Tealines, un producto que contenga un extracto acuoso de color verde, blanco y t rojo (40-50% de catequinas), tambin estaba vinculado a dao heptico en cuatro casos conocidos en Francia, que se clasificaron como probables o causalidad posible en la escala de Naranjo. Otros informes de casos evaluados por la CE DSI que participan varios otros productos que

contienen GTE de diferentes pases, y algunos de estos productos constituidos por mltiple hierbas, como Hydroxycuts, una formulacin que contiene Garciniacambogia, Gymnema silvestre, extracto de guaran, calcio, cromo picolinato, potasio, glycomannan, cido a-lipoico, extracto de corteza de sauce, L-carnitina, cafena y - adems de 91 mg de EGCG. Naturalmente, en el caso de productos de mltiples componentes, la presencia de estas variables de

confusin hace que sea difcil atribuir reacciones potencialmente adversas a un solo ingrediente. Por ejemplo, en el caso de Hydroxycut, cromo piccolinate puede haber sido el ingrediente probablemente responsable de la

hepatotoxicidad observada. Un enlace entre el dao del hgado y el consumo de t verde tambin se ha investigado en numerosos estudios in vitro y los estudios en animales. Curiosamente, varios estudios informaron efectos hepatoprotector de preparados de t verde, mientras que otros demostraron efectos hepatotxicos (usualmente a altas concentraciones) de GTE. Estos datos contradictorios se hicieron eco en las observaciones en humanos. Por ejemplo, los numerosos estudios de casos se discuti anteriormente, sugieren que los efectos hepatolgicos del GTE en sujetos humanos, se contrasta con los informes de que no pueda demostrar el dao heptico en respuesta al consumo de GTE. Por ejemplo, en un estudio reciente con hombres sanos que consumen catequinas 714mg al da durante 3 semanas, los autores no detectaron insuficiencia heptica, aunque, como se ha sealado en otro lugar, el diseo a pequea escala de este estudio (N517) no poseen el poder estadstico para detectar posibles efectos adversos distintos de los que son muy comunes. Una revisin sistemtica publicada recientemente de estudios de intervencin y de observacin sobre el consumo de t verde y la enfermedad de hgado concluy que el t verde puede reducir el riesgo de enfermedades del hgado, en particular, el cncer de hgado, sin embargo, diversas variables de confusin, incluyendo el contenido de cafena de t verde, hacen que sea difcil establecer la contribucin exacta de las catequinas.

5.-LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE T VERDE

Varios estudios han identificado las situaciones en las que t verde o GTE puede interferir con la absorcin y biodisponibilidad, o la actividad de los medicamentos con receta y otros compuestos (Fig. 1). Un ejemplo bien conocido es interferencia con la absorcin de suplementos de hierro, donde el contenido de tanino en el t verde reduce la biodisponibilidad de hierro. Por este motivo, los suplementos de hierro no debe ingerirse junto con t verde los componentes, y temas deficiente en hierro o susceptibles de deficiencia de hierro debe utilizar GTE con moderacin. Del mismo modo, el t verde taninos puede reducir la absorcin de la codena, atropina, efedrina y seudoefedrina, teofilina aminofilina, La warfarina, Cardec DMs, Lomotils, Lonoxs, t verde y la cafena puede aumentar los efectos farmacolgicos de la efedrina y seudoefedrina , teofilina y aminofilina, mientras que la inhibicin de la efectos hemodinmicos de adenosina [ 69- 74).

5.1 INTERACCIONES CON GLICOPROTENA P (PGP)

Las catequinas del t verde se ha comprobado que modulan la actividad de glicoprotena P (tambin llamado ABCB1 y MDR1), un miembro de la superfamilia de ATP-binding cassette (ABC) los transportistas, que transporte diferentes molculas, incluyendo medicamentos especficos, a travs de las membranas celulares. Pgp en particular es una bomba de eflujo de compuestos xenobi y tiene una amplia especificidad sustrato [75]. Varios estudios realizados en ratas y ratones han establecido que el EGCG oral de hecho es posible alterar la farmacocintica y la eficacia de medicamentos de venta con receta , tales como el medicamento, el tamoxifeno, doxorubicina, diltiazem o verapamilo [78- 82]. Al mismo tiempo que una conveniente y provechoso

consecuencia de Pgp inhibicin de EGCG puede aumentar quimiosensibilidad de tuberculosis multidrogo resistente a las clulas cancerosas [81, 83- 86], hay consecuencias perjudiciales as. Por ejemplo, como Pgp est involucrado en excrecin biliar de algunas drogas [87, 88], su inhibicin por las catequinas puede interferir con las drogas en la excrecin biliar, y, por consiguiente, que eleva los niveles plasmticos de drogas y el aumento en el riesgo de toxicidad sistmica. Un ejemplo concreto de eflujo biliares reduce despus de la administracin de EGCG ha sido descrito recientemente por el medicamento contra el Cncer el irinotecan (CPT-11) y su metabolito activo SN-38, Un inhibidor de topoisomerasa I, en estudios con ratas [89]. Los animales que fueron pretratados con EGCG muestra reducida eliminacin biliar de estos medicamentos, y como resultado vida media en plasma y el rea bajo la curva (AUC) de CPT-11 y SN-38 aument considerablemente.

5.2 INTERACCIN CON URIDINE DIFOSFATO GLUCURONOSYLTRANSFERASE 1A1 (UGT1A1)

Un mecanismo adicional de EGCG y SN-38 interaccin fue sugerido [ 89] en relacin con el conocido glucuronidacin del EGCG por UGT1A1 en el hgado [90, 91]. Porque UGT1A1 es la enzima que inhibe SN-38 formando glucuronizada, inactivo SN-38G, Es probable que reduzca SN-38G formacin en presencia de catequinas puede ser debido a un mecanismo de inhibicin competitiva [89, 92- 94]. En vista de los efectos secundarios de reconocidos CPT-11 terapia (diarrea severa y extrema la supresin del sistema inmune) Y el impredecible aparicin de estos efectos adversos [95], es esencial que la dosis de esta quimioterapia se elige cuidadosamente y se mantiene dentro de su estrecho rango teraputico. Por esta razn, las interacciones potenciales

con suplementos herbales debe evitarse y t verde productos no debe consumirse durante este tipo de terapia [89].

5.3 INTERACCIN CITOCROMO P450

CON

EL

SISTEMA

DEL

Sin embargo, otra enzima clave metablica que puede ser afectada por catequinas de t verde es el citocromo CYP3A4, que tiene amplia especificidad de sustrato y es responsable del metabolismo de ms de 50% de los productos farmacuticos clnicos. Adems, CYP3A4 parece ser una enzima clave en las interacciones entre alimentos y medicamentos. Algunos estudios recientes investigaron varios de uso comn compuestos a base de hierbas para su capacidad de inhibir la actividad de CYP3A4 in vitro. Entre el ginseng, el ajo, el cohosh negro, murdago, extracto de semilla de uva y GTE, el ltimo fue encontrado para producir la inhibicin ms pronunciada de CYP3A4, que vari de 6 a 90%, dependiendo del producto particular de GTE disponible comercialmente probado. Del mismo modo, las catequinas individuales (EGCG, EGC, ECG, y CE) se encontr que inhiben el CYP3A4, as como CYP1A1 y CYP1A2, cuando estas enzimas se expresaron en Salmonella typhimurium genticamente. Combinados, estos estudios in vitro indicaron que GTE podra tener el potencial para obstaculizar de forma significativa la farmacocintica de muchos productos farmacuticos clnicos. Curiosamente, varios estudios han demostrado que la inhibicin de los citocromos P450 por catequinas de t verde reducido metablico activacin de pro carcingenos, que es compatible con un nmero de informes que indican efectos quimiopreventivos de los poli fenoles del t verde hacia la carcinognesis qumica. Por lo tanto, los efectos potencialmente beneficiosos que resultan de la inhibicin de los citocromos P450 por catequinas de t verde (es decir, reducir la activacin metablica de carcingenos dietticos) puede ser contenida por el resultado potencialmente perjudicial en el caso de alteracin de farmacocintica perfiles de los medicamentos recetados. En total, los efectos precisos del GTE sobre citocromo P450 actividad in vivo no han sido convincentemente establecida. Por un lado, varios estudios en ratas han documentado la actividad alterada de algunas de estas enzimas despus de la administracin de GTE. Adems, la biodisponibilidad y farmacocintica alterada de varios medicamentos, tales como el tamoxifeno clozapina, o midazolam, se han reportado para las ratas tratadas con GTE o EGCG. Por otra parte, los estudios en seres humanos hasta la fecha no han demostrado efectos principales. Por ejemplo, la actividad de CYP3A4 fue

medida en 42 voluntarios sanos despus de la ingestin diaria de Poly E (800 mg EGCG) durante 4 semanas y el uso de buspirona como un sustrato de CYP3A4. Los resultados obtenidos fueron consistentes con una reduccin en la actividad de CYP3A4, pero el efecto fue pequeo y los autores concluyeron que no era'' probable que resulte en efectos clnicamente significativos sobre la disposicin de los frmacos metabolizados por las enzimas CYP''. En otro estudio con 11 voluntarios sanos, catequinas (844 mg / da) se les dio durante 2 semanas, y esta dosificacin se continu mientras que el sustrato de CYP3A4 (en este caso, alprazolam) se administr. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la farmacocintica de alprazolam fueron observados, lo que llev a los autores a concluir que'' GTE es improbable que altere la disposicin de medicamentos depende principalmente del CYP2D6 o CYP3A4 rutas del metabolismo''

5,4 INTERACCIONES MOLECULARES DIRECTOS CON BORTEZOMIB Y SUNITINIB ADEMS HERBAL-DROGAS

Interacciones que son mediadas a travs de las actividades alteradas de enzimas metablicas o protenas transmembrana de transporte de drogas, tambin hay ejemplos clnicamente relevantes de directas interacciones moleculares entre las catequinas del t verde y teraputicos agentes farmacolgicos. Dos ejemplos de este tipo se presentan aqu. Un estudio realizado por Golden et al. Informaron de que las catequinas del t verde fueron capaces de bloquear de manera eficaz y completamente la eficacia teraputica de bortezomib (Velcades), un inhibidor de proteasa que se utiliza para el tratamiento de mieloma mltiple y linfoma de clulas del manto, in vitro y en unos animales modelo de tumor in vivo. Otro estudio, de Ge et al. Se manifestaron interacciones entre EGCG y sunitinib (Sutents), un oral multicinasa inhibidor que ha sido aprobado para el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal irreversibles y el carcinoma avanzado de clulas renales. Para la evaluacin de la relevancia clnica de los estudios in vitro utilizando catequinas del t verde, es importante considerar las

concentraciones requeridas para lograr un efecto biolgico. En este contexto, cabe destacar que la gran mayora de los informes publicados emplean concentraciones de EGCG en el rango de 10-100mm, y no es raro encontrar estudios utilizando concentraciones an ms altas. De hecho, muchos efectos biolgicos de EGCG en vitro, en particular, la induccin de la muerte celular tumoral, generalmente no se observan en concentraciones inferiores a 10 mM. En comparacin, el estudio farmacocintico de EGCG en sujetos sanos (ver detalles en la seccin 3) ha establecido un lmite superior de aproximadamente 8m M como la concentracin plasmtica mxima alcanzable catequinas en seres humanos, aunque a menudo este valor puede ser considerablemente menor debido a las grandes variaciones entre individuos. As, con respecto a los estudios in vitro, es difcil asignar potencial relevancia fisiolgica a los resultados que se pueden producir slo en EGCG concentraciones por encima de 10 mM. En el contexto de las concentraciones de catequinas fisiolgicamente relevantes, el estudio de Golden et al. es muy pertinente, porque el lquido GTE con EGCG contenido en el intervalo submicromolar suficiente para generar efectos biolgicos in vitro, es decir, reduccin de la eficacia de la muerte de clulas tumorales por el bortezomib, y 5 m EGCG M cristalino completamente bloqueado los efectos tumoricidas de bortezomib por 100%. Este antagonismo muy eficaz tambin se pudo comprobar en el escenario en vivo, donde EGCG potentemente neutraliza los efectos antitumorales del bortezomib en un modelo de tumor de ratn. Realizar estudios ms detallados de este grupo estableci que esta funcin pronunciado antagonista de EGCG (catequinas y otros) fue evidente slo con base de cido bornico proteo soma algunos inhibidores, tales como bortezomib, MG-262, o PS-IX, pero no con los no- inhibidores de cido bornico del proteo soma, tales como MG-132, PS-I, o nelfinavir (Viracepts).

Las bases moleculares de EGCG-bortezomib interaccin resida en sus estructuras qumicas. En las ciencias qumicas, se ha conocido por mucho tiempo que las molculas de 1,2-diol grupos (como es el caso con EGCG, EGC, ECG, y CE) son capaces de formar covalentes restos boro nato cclico con el cido bornico en una manera estanca, lo que resulta en una de las ms fuertes de una interaccin irreversible para un grupo funcional en un medio acuoso. En efecto, como se estableci por espectroscopia de RMN, la molcula de EGCG directamente interactuado con la molcula de bortezomib, eliminando as su actividad biolgica. Un estudio de Ge et al Fue provocada por la observacin de que beber t perturbado el control de los sntomas de sunitinib en un caso de carcinoma de clulas renales metastsico. Subsiguiente in vitro e in vivo en animales establecido que el EGCG directamente interactuado con sunitinib para formar una precipitar, lo que caus pegajosos contenidos semislidos en los estmagos de los ratones coadministrados con ambas sustancias. En paralelo, las concentraciones plasmticas de sunitinib fueron marcadamente inferiores en estos animales, con la C
Max

y el rea bajo la curva de reduccin de 50%. Los

autores concluyeron que la formacin de complejos intragstrica adhesivas entre EGCG y sunitinib alterada la absorcin de sunitinib, y por lo tanto llevado a una reduccin significativa de su biodisponibilidad. Los requisitos

estructurales para EGCG-sunitinib interaccin no se resolvieron en este estudio, y por lo tanto no est claro si este tipo de interaccin tambin se debe esperar para otros inhibidores de quinasa de molculas pequeas, tales como sorafenib (Nexavars), dasatinib (Sprycels), y varios otros. Los ejemplos anteriores de inactivacin de la droga del cncer de catequinas del t verde, si se lleva a cabo en los pacientes, podra dar lugar a potencialmente mortales consecuencias. Es bien conocido que muchos pacientes de cncer consumen grandes cantidades de GTE (y / o otros

compuestos a base de hierbas). Si inactivacin frmacos contra el cncer en realidad iban a tener lugar en estos pacientes, se podra esperar que la mayora de los temidos efectos secundarios del tratamiento del cncer droga disminuyen, dando lugar a un mayor bienestar del paciente. Como consecuencia de la mejora del bienestar, para aumentar an ms el consumo de productos de t verde, que pueden conducir a mejoras incluso ms mientras que, al mismo tiempo, y sin saberlo, la eficacia teraputica de un tratamiento farmacolgico puede ser severamente debilitada, si no completamente ineficaz.

5.5 INTERACCIONES SUPLEMENTOS NATURALES

CON

OTROS

Personassanas que buscanpermanecer enbuen estado de salud, as como los pacientes que buscanautomedicarse, a menudo consumen unavariedad detipode hierbasy otrasde los suplementos dietticosAdems det verdeoGTE. Debido a que es natural'''' el carcterde estos productos, generalmente se espera que no pueda ocasionar ningndao.Al respecto,un gran nmero delas combinaciones son posibles, pero hay pocos estudios quehan comenzado a investigarlos posibles beneficioso peligros-De este campomuycomplejo. Unreciente estudio realizado porLambertetal.Puede servir como uninstructivo ejemplopara ilustrarque la combinacin desuplementos dietticosalbergael potencial de generarresultados adversos.Los autores investigaronlos efectos de unacombinacin de EGCG (El galato de epigalocatequina)que es el

ingrediente principal del t verde ylagenistenaflavonoides(un fitoestrgeno presenteen la soja,que tambin est disponibleenuna concentracin alta en la formulacin de cpsula) in 1) vitro e intumorpropensas del gen

apoliposisadenomatosacoli(APCmin/

Descripcin

poliposisadenomatosacoli es el desarrollo del cncer, particularmente el cncer de colon.Ratonesin vivo.Ellos encontraronque la genistenacausa un aumento en Las concentracionesde EGCGen el citosol de clulas tumorales

cultivadas, lo que result enuna mayor inhibicin en el crecimiento delas clulas tumorales. Asimismo, la presenciade genistenallev aelevadaniveles deEGCG en elplasmade los ratones. Sin embargo, contrariamente a lo de sus expectativas,el grupo descubriqueel tratamiento concomitantede ratones adenomatosos contribuyo a la aparicin de poliposisintestinal aumentando la tumorignesis, es decir, la combinacin de estasdoshierbascompuestosaument drsticamente lamultiplicidad detumores en el intestino. As,a pesar dela capacidadde la genistenaamejorar la biodisponibilidadde EGCGe in

vitroinhibidora del crecimiento tumoral, la combinacin muestraefectos promotores del cncerin vivo.Es importante destacar son queeste posiblesde

resultadoadverso

fuealcanzadoen

dosisde

hierbasque

alcanzarconlossuplementosdietticosrespectivosen los seres humanos.

En otravuelta de tuercaen el cncerpropuestadel t verdeactividad preventiva, varios estudios de Usteddelaboratorio , previsto de ejemplos en losque se muestran envivoEGCGactividad contra el cncerslocuando se administra comoEPoly,perocuando no sedapors mismo, sinotroconstituyentes de t verde. En estos estudios,tres preparaciones decatequinaerancomparados:EGCGpuro, E Poly,PolyyE sinEGCG(PolyE-EGCG), que fueron administradosconla dietao vade administracin por aerosolalos ratones tratadoscon carcingenos. elPulmntumorignesisdeestos ratonesse investig, y fue que encontraron que EPoly,peronoEGCGoPolyEsinEGCG, disminuy significativamenteel nmero de tumoresyla carga tumoral. el As, EGCG al se menosbajo las condiciones de otras

deesteexperimentaldiseo,

requierelapresencia

catequinas de t verdea fin de ejercersu eficaciaquimiopreventivos.Losautores

han

propuestoque

la

presencia aumentando as su

deotrascatequinaspuederetardarladegradacindeEGCG,

residenciatiempoen el plasmayque proporciona una mayorpotencia.Sin embargo, otros mecanismos pueden estarimplicados tambin.Ejemplo, un experimento in vitro han mostradoquebajoconcentraciones deCEson capaces depotenciar de manera sinrgicalacapacidadde EGCGpara inducir la apoptosisdelas clulas tumorales cultivadas.

OBSERVACIONES FINALES
Una gran cantidad dedeclaraciones de propiedades saludablesse estn realizando enfavordel consumo (ycomercializacin) detverde en productos concentrados. Al mismo tiempo, se sospechaba efectos adversos, aunque aparentemente rara, reciben muy pocaatencino puedenser ignorados.Sin embargo, en algunos opiniones de autores, es unasunto de salud pblicaque se abstengan deproporcionar a las personasconinformacin confusasobreelno probadopotencialteraputico de los derivadosde tsininformacin consistente sobresu toxicidady ya no puedeser una dudarazonable de quela ingestin deconcentradosextractosdet unverdaderoyriesgocreciente para la saluddel hgado. Existe la posibilidad deque los eventos adversoscausadospor GTE (extracto de t verde) puede ser subnotificada, y por lo tanto ms vigilancia puede ser apropiado. Como se sugiereporLambertetal., msen-estudios en profundidad sobrelos posibles efectosperjudiciales dela dietafotoqumicosson verdechinoyrepresenta

necesarioscon el fin deevaluar su potencias toxicidades, as como para determinar su potencialutilidad comopreventivoyagentes de tratamiento dela enfermedad. Haciaesta meta, los estudios en curso de intervencin humana

debe ser a gran escala e incluyen protocolos para evaluar posibles efectos adversos, incluida la hepatotoxicidad.