1 Publicado na Revista Brasileira de Farmcia, v. 81, n. , p.

63-71, 2000

Produtos naturais inibidores da enzima HMG CoA redutase

Natural products inhibitors of HMG CoA reductase
Maria da Conceio Rodrigues Gonalves1, Luza Snia Asciutti Moura1, Luza Antas Rabelo2, Jos Maria Barbosa-Filho2*, Helga Maria Mazzarolo Cruz3 & Jenner Cruz4

RESUMO - Este trabalho apresenta uma reviso da literatura relacionada com a aplicao dos produtos naturais como inibidores da enzima HMG CoA redutase, responsvel pelo controle da velocidade de sntese do colesterol em nosso organismo. Foram levantadas 114 plantas, partes utilizadas, tipo de extrato, dose, se ativo ou no. Tambm foram listadas 60 substncias com suas respectivas estruturas qumicas isoladas de plantas superiores e fungos. PALAVRAS-CHAVE Inibidores da HMG CoA redutase, hipercolesterolemia,

hiperlipidemia, produtos naturais, reviso.

SUMMARY -The present work constitutes a review of the literature on natural products with potential as inhibitors of the enzyme HMG CoA reductase, responsable for the control of the rate of synthesis of cholesterol in the organism. The review refers to 114 plants, the parts utilized, type of extract, dose and whether active or not. It includes the names and structures of 60 compounds isolated from higher plants and fungi. KEY WORDS - HMG CoA reductase inhibitors, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, natural products, review.

1. Departamento de Nutrio da Universidade Federal da Paraba, Campus Universitrio, 58051-970, Joo Pessoa, PB, Brasil 2. Laboratrio de Tecnologia Farmacutica da Universidade Federal da Paraba, Campus Universitrio, Caixa Postal 5009, 58051-970, Joo Pessoa, PB, Brasil 3. Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, 01246-903, So Paulo, SP, Brasil 4. Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Mogi das Cruzes, 08780911, Mogi das Cruzes, SP, Brasil * A quem a correspondncia deve ser endereada

INTRODUO

Hipercolesterolemia, ou elevao anormal dos nveis de colesterol, atualmente um problema de sade pblica. Silenciosamente, ao longo dos anos, quando essa substncia vai se depositando na forma de gordura nos tendes e na pele forma xantomas e nas artrias, ateromas. Quando o acmulo de placas de gordura tal que impede o sangue de fluir livremente, ocorre obstruo arterial, causando acidentes vasculares cerebrais, aneurismas e enfartes, no raro fatais. A ateroesclerose responsvel pela maior parte dos casos de enfarte do miocrdio e do crebro, constituindo-se, assim, na principal causa de morte dos Estados Unidos, Europa Ocidental1 e tambm no Brasil. Primeiro foi demonstrado experimentalmente em animais e posteriormente em humanos, que as placas lipdicas, que causam a patologia supracitada, podem regredir claramente se animais hipercolesterolmicos forem colocados em regime

normocolesterolmico por tempo suficiente. Embora seja possvel reverter leses aterosclerticas estabelecidas, muito importante prevenir, intervindo antes que os sintomas apaream ou tornem-se muito avanados1. Hoje existem muitos tipos de medicamentos de origem sinttica capazes de normalizar as hiperlipidemias, sendo os mais utilizados as estatinas, fibratos e os inibidores da HMG CoA redutase2-4. Neste trabalho iremos abordar apenas os produtos de origem natural, ou seja, os vegetais, substncias deles isoladas e metablitos de fungos que agem especificamente inibindo a enzima HMG CoA redutase.

Mecanismo de inibio da enzima HMG CoA redutase A sntese do colesterol no fgado tem como matria prima de partida uma molcula de acetil coenzima A (Ac-CoA) e envolve mais de 20 reaes enzimticas. Um desses caminhos regulado por uma enzima chamada 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMGCoA redutase) que cataliza a transformao do HMG CoA em mevalonato (Figura 1). Este, atravs de tantas outras reaes aporta no intermedirio estratgico, esqualeno, que aps sofrer vrias reaes de ciclizao chega ao colesterol. Para o colesterol passar para o sangue e dele aos tecidos precisa se ligar a lipoprotenas que servem de transporte. As principais classes de lipoprotenas plasmticas foram delineadas na dcada de 50 e 60 com os trabalhos de Oncley, Gofman e Fredrickson5. As quatro principais classes so VLDL (very low density

lipoprotein ou lipoprotena de muito baixa densidade), IDL (lipoprotena de densidade intermediria), LDL (lipoprotena de densidade baixa) e HDL (lipoprotena de densidade alta) (Figura 2). Sabe-se que a lipoprotena carreadora de colesterol plasmtico com a qual se deve ter mais cuidado com relao a problemas de sade a LDL-C, pois, quando se eleva acima dos limites normais (desejveis <130 mg/dl, limtrofes 130-159 mg/dl e aumentados 160 mg/dl) pode vir associada a fatores de risco e merece, portanto, interveno medicamentosa6. Os inibidores administrados a indivduos, que respondem medicao, diminuem a sntese de colesterol e aumentam a produo heptica de receptores para LDL, tornando a remoo do colesterol sanguneo mais eficiente. Todo esse processo pode ser combatido logo no comeo pela enzima HMG CoA redutase, antes de se formar o colesterol, ou seja na passagem da substncia HMG CoA para mevalonato.

HO CH3 CO2H

CoASH
+

NADPH'

NADP

HO CH3 H' CO2H

NADPH''

NADP

HO CH3 H' HO H" CO2H

CoA S

CoA S

OH

3S-HMG-CoA

3S,5R-Mevalonil-CoA Tiohemiacetal

3-R-Mevalonato

Figura 1 Em duas etapas a enzima HMG CoA redutase catalisa a desacilao do HMG CoA em mevalonato

FGADO Acetil-CoA HMG CoA VLDL Mevalonato Colesterol Esqualeno

SANGUE HDL TECIDO IDL LDL EXTRAHEPTICO

Figura 2 Biossntese e distribuio do colesterol. ( ) Onde age a enzima HMG CoA redutase

Relao estrutura-atividade a nvel enzimtico O primeiro inibidor da enzima HMG CoA redutase do qual se tem conhecimento a substncia obtida de um fungo, denominada compactina7. Como pode ser esperado da estrutura qumica dessa substncia natural e seus anlogos, a inibio competitiva com respeito ao HMG CoA. O valor de Ki para a forma cida da compactina ~1 x 10-9 M, enquanto que nas mesmas condies, o valor Km para HMG CoA ~10-5 M7. Portanto a afinidade da enzima HMG CoA redutase para compactina 10.000 vezes maior do que sua afinidade para com a substncia HMG CoA, mostrando que compactina um inibidor muito mais potente. A compactina no afeta outras enzimas envolvidas na biossntese do colesterol7. Alm disso, quase todos os estudos sobre compactina com cultura de clula e animais sugerem que essa redutase a nica enzima inibida pela compactina7.
HO H3C HO COOH O SCoA A B O O COOH OH

Figura 3 Semelhanas na estrutura qumica de HMG CoA (A) e a forma cida da compactina (B) A similaridade estrutural entre HMG CoA e compactina e anlogos (Figura 3) sugerem que o centro ativo desses agentes na inibio da enzima HMG CoA redutase seja o radical -lactnico dessas molculas. A hiptese suportada pelos dados que a atividade inibitria da compactina reduzida de 1/100 ou menos se o grupo hidroxila na posio C-3 ou C-5 for acetilado7. Outras posies da molcula da compactina parecem tambm estar envolvida na atividade inibitria. O anel decalina da compactina e anlogos essencial para a atividade inibitria. Foi demonstrado que HMG 106 vezes menos potente do que compactina7. Diidrocompactina, diidromevinolina e diidromonacolina L so comparveis em atividade em relao a compactina, monacolina K e monacolina L, respectivamente.

Mevinolina e anlogos, que tm um grupo metila na posio C-3, so duas vezes mais ativos quando comparados com compactina e anlogos (Tabela 1), indicando uma contribuio do radical metila na potncia. Entretanto, hidroxilaes nas posies C-8a, C-3 ou C-6 no apresentaram efeitos significantes7.

Quadro 1 Atividade relativa em inibir, no fgado de ratos, a enzima HMG CoA redutase Substncia Inibio (Estrutura qumica) % ML-236A (XL) 2 Monacolina J (XLII) 4 ML-236C (XLI) 10 Monacolina L (XLIII) 15 Monacolina X (XLV) 20 Diidromonacolina L (L) 20 Compactina (XXXVII) 50 Diidrocompactina (XLVIII) 50 Mevinolina (XXXIX) 100 Diidromevinolina (XLIX) 100 MATERIAL E MTODOS

A palavra chave para esta reviso foi a enzima HMG CoA redutase onde foi feito levantamento no Banco de Dados da Universidade de Illinois, Chicago, chamado NAPRALERT (marca registrada, acrstico de NAtural PRoducts ALERT), com atualizao at abril de 2000. As revistas cientficas especializadas citadas nos resumos foram posteriormente consultadas.

RESULTADOS E DISCUSSO

Vegetais que inbem a enzima HMG CoA redutase Hoje existem muitos tipos de medicamentos de origem sinttica capazes de normalizar as hiperlipidemias, porm se este tratamento eficiente, tambm caro e no isento de efeitos colaterais, proporcionais dose do medicamento utilizado. Considerando este fato, os pacientes tm recorrido a tratamentos alternativos para o controle da hipercolesterolemia. Alimentos ricos em fibras baixam significativamente a colesterolemia8. Para os mdicos

naturalistas, a beringela (Solanum melongena), a cenoura (Daucus carota), a cebola (Allium cepa) e o jil (Solanum gilo) so os vegetais indicados para reduzir o colesterol circulante9. Para a tradicional medicina chinesa, Crategus cuneata, Nelumbo nucifera e Gynostemma pentaphylla cozidas so capazes de reduzir os nveis plasmticos de lpides, especialmente do colesterol10. Outras plantas tambm so utilizadas no sul da Itlia com essa finalidade: abisinto ou losna (Artemisia absinthium), alcachofra (Cynara scolymus), alho (Allium sativum), bardana (Arctium majus)11. Recentemente foi confirmada que a beringela comum roxa (Solanum melongena), ingerida crua e com casca, liquefeita, muito eficiente nesse particular12-14. Coube a Angel H. Roffo, na Argentina em 1943, demonstrar pela primeira vez, em animais (coelhos e ces) e humanos, que esse vegetal tem a virtude de diminuir o colesterol e reduzir a ao das gorduras sobre o fgado15. Como a divulgao do seu trabalho foi feita atravs de uma revista no indexada, coube aos mdicos naturalistas divulgarem no Brasil e em outros pases a sua descoberta. Em 1997, Cruz e colaboradores16 estudando 20 pacientes, 2 homens e 18 mulheres, com idade mdia de 59,6 anos, verificaram que a beringela reduz em at 30% o colesterol total circulante e 43% da frao LDL-C, sem alteraes significativas das fraes HDL-C e VLDL-C. Ribeiro-Jorge e colaboradores17, trabalhando com coelhos hipercolesterolmicos demonstraram que o uso da beringela batido no liquidificador, com gua, reduziu o colesterol tecidual e a peroxidao lipdica das LDL nativas. Ainda no est totalmente esclarecido como o extrato dos vegetais acima citados agem no organismo baixando o colesterol para nveis aceitveis, entretanto, consultando a literatura especializada, constatou-se que mais de 600 plantas, utilizando diferentes modelos farmacolgicos, possuem algum efeito hipolipemiante em humanos ou em animais; dessas plantas, 114 foram avaliadas especificamente sobre a enzima HMG CoA redutase e 76 mostraram-se ativas, conforme esto descritas na Tabela 2. Chamaram ateno os extratos de 7 espcies: Cinnamomum cassia (Lauraceae), Epimedium brevicornum (Berberidaceae), Flaxinus rhyncophylla (Oleaceae), Loranthus parasiticus (Loranthaceae), Morus alba (Moraceae), Peonia veitchii (Paeoniaceae) e Salvia miltiorrhiza (Lamiaceae) que inibiram fortemente a enzima HMG CoA redutase. A partir desses estudos surge a possibilidade, atravs de mtodos fitoqumicos, de se isolar substncias potencialmente ativas, importantes para o desenvolvimento de novos frmacos de origem natural.

Substncias que inibem a enzima HMG CoA redutase Em 1976 Brown e colaboradores18 isolaram da cultura de um fungo, Penicillum brevicompactum, uma substncia com propriedades antimicrobianas cujo esqueleto carbnico era formado por uma unidade decalina e outra -hidroxi--lactona interligadas entre si por uma ponte etilnica. A essa substncia os autores deram o nome genrico de compactina. Neste mesmo ano, outros pesquisadores, Endo e colaboradores19, trabalhando no Japo, com cultura do fungo Penincilium citrinum, isolaram uma substncia que inibia a enzima HMG CoA redutase e designaram-na mevastatina. Verificou-se, logo em seguida, que ambas tratavam-se da mesma substncia, porm de fontes diferentes, portanto, so sinnimos. A partir da, diversas outras substncias do mesmo grupo foram sendo isoladas: lovastatina (sin. Monacolina K e mevinolina) proveniente de uma cepa de Monascus ruber20 e Aspergillus terreus21, mais tarde surgiram derivados mais potentes quanto a atividade hipocolesterolemiante por via oral, como a simvastatina (sinttica)22, e pravastatina obtida pela transformao da mevastatina pela Nocardia autotrofica23. Das 60 substncias de origem natural, descritas na literatura (Tabela 3), que foram avaliadas, 55 agem inibindo a enzima HMG CoA redutase. O maior nmero de representantes est na classe das compactinas (19), cidos graxos (11) e flavonides (6). Outros compostos esto representados nas classe dos benzenides (3), butanoldos (3), derivados do enxfre (3), esterides (3), monoterpenos (3), diterpenos (2), triterpenos (2), carboidratos (2), lignana (1), naftopirona (1) e alcalide (1). A Tabela 3 apresenta as substncias listadas por ordem alfabtica, a classe qumica, a fonte, o cdigo localizador da estrutura qumica na Figura 4, a dose, presena ou no de atividade e a referncia bibliogrfica.

CONCLUSO

Procurou-se levantar neste trabalho o mximo de informaes que a literatura oferece sobre os produtos naturais no combate hipercolesterolemia. Observou-se que muito pouco encontra-se descrito, apesar da riqueza na variedade de plantas e microrganismos que existem em nosso planeta. At o momento foram localizadas 114 espcies de plantas e 60 substncias naturais que agem diretamente, inibindo a enzima HMG CoA redutase.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem Universidade de Illinois em Chicago, U.S.A. pelo levantamento no Banco de dados NAPRALERT e ao CNPq pelo apoio financeiro.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1.

Lewis, B. Desirable plasmalipid and lipoprotein levels in adults. In: The role of cholesterol in atherosclerosis: New therapeutic opportunities. Philadelphia, Hanley & Belfus, 1988, p. 163-171.

2.

Cruz, J.; Cruz, H. M. M. & Cruzera, A. B. Tratamento das dislipidemias dos hipertensos idosos. In: Atualidades em Nefrologia 3. So Paulo, Sarvier, 1992, p. 59-70.

3. 4.

Rackley, C. E. Hypercholesterolemia. Drugs of Today 33: 307-314, 1997. Endo, A. & Hasumi, K. HMG-CoA reductase inhibitors. Natural Product Report 10: 541-550, 1993.

5.

Brown, M. S. & Goldstein, J. L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 232: 34-47, 1986.

6.

Pellini, V. B. Frmacos inibidores da HMG CoA redutase no moderno tratamento da hipercolesterolemia. Rev. Bras. Far. 76: 2-4, 1995.

7.

Endo, A. Compactin (ML-236B) and related compounds as potentiall cholesterollowering agents that inhibit HMG CoA reductase. J. Med. Chem. 28: 401-405, 1985.

8.

Edington, J.; Geekie, M.; Carter, R.; Benfield, I.; Fisher, K.; Ball, M. & Mann, J. Effect of dietary cholesterol on plasma cholesterol concentration in subjects following reduced fat, high fibre diet. Br. Med. J. 294: 333-336, 1987. Balbach, A. & Boarim, D. S. F. As hortalias na medicina natural. 2a ed, Itaquaquecetuba, Ed. Vida Plena, 1992, p. 90-95, 116, 128, 185.

9.

10. la Cour, B.; Molgaard, P. & Yi, Z. Traditional chinese medicine in treatment of hyperlipidaemia. J. Ethnopharmacol. 46: 125-129, 1995. 11. de Feo, V.; Aquino, R.; Menghini, A.; Ramundo, E. & Senatore, F. Traditional phytotherapy in the Peninsula Sorrentina, Campania, Southern Italy. J. Ethnopharmacol. 36: 113-125, 1992.

12. Cruz, J.; Cruz, H. M. M.; Teixeira, J. E. C.; Koyama, S. M.; Silva, E. A.; Lopes, E. S. X. & Rios, S. H. Tratamento das dislipidemias de hipertensos essenciais com beringela (Solanum melongena). Nota prvia (abstract). Rev. Soc. Cardiol. Est. S. Paulo 7(3 Supl B): 19, 1997. 13. Cruz, J.; Cruz, H. M. M.; Barbosa-Filho, J. M.; Koyama, S. H.; Teixeira, J. E. C.; Lopes, E. S. X. & Rios, S. H. Tratamento da hipercolesterolemia de hipertensos essenciais tratados com beringela (Solanum melongena) (abstract). J. Bras. Nefrol. 19(Supl 1): 50, 1997. 14. Cruz, J.; Cruz, H. M. M. & Barbosa-Filho, J. M. Non pharmacological treatment of hypercholesterolemia in essential hypertensives with Solanum melongena (eggplant). Nefrologica Latinoamericana, 1999, in, press. 15. Roffo, A. H. La berenjena como descolesterimizante (Solanum melongena). Bol. Inst. Med. Exp. Estud. Trat. Cancer (Buenos Aires) 20: 515-578, 1943. 16. Cruz, J.; Cruz, H. M. M. & Barbosa-Filho, J. M. Tratamento das hiperlipidemias. In: Atualidades em Nefrologia 5. So Paulo, Sarvier, 1998, p. 460-467. 17. Ribeiro-Jorge, P. A.; Neyra, L. C.; Osaki, R. M.; Almeida, E. & Bragagnolo, N. Efeito da beringela sobre os lipides plasmticos, a peroxidao lipdica e a reverso da disfuno endotelial na hipercolesterolemia experimental. Arq. Bras. Cardiol. 70: 87-91, 1998. 18. Brown, A. G.; Smale, T. C.; King, T. J.; Hasenkamp, R & Thompson, H. Crystal and molecular structure of compactin, a new antigungal metabolite from Penicillium brevicompactum. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1165-1170, 1976. 19. Endo, A.; Kuroda, M. & Tsujita, Y. ML-236A, ML-236B and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicilium citrinum. J. Antibiot. 29: 13461348, 1976. 20. Endo, A. Monakolin K, a new hypocholesterolemic agent produced by a Monascus species. J. Antibiot. 32: 852-854, 1979. 21. Alberts, A. W.; Chen, J.; Kuron, G.; Hunt, V.; Huff, J.; Hoffman, C.; Rothrock, J.; Lopez, J.; Joshua, H.; Harris, R.; Pachett, A.; Monaghan, R.; Currie, S.; Stapley, E.; Albers-Schonberg, G.; Hensen, O.; Hirshfield, J.; Hoogsteen, K.; Liesch, J. & Springer, J. Mevinolin, a highly potent competitive inhititor of HMG CoA reductase and cholesterol lowering agent. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77: 3957-3961, 1980.

10

22. Hoffman, W. F.; Alberts, A. W.; Anderson, P. S.; Chen, J. S.; Smith, R. L. & Willard, A. K. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. 4. Sidechain esters derivatives of mevinolin. J. Med. Chem. 29: 849-852, 1986. 23. Tsujita, Y.; Kuroda, M.; Shimada, Y.; Tanzawa, K.; Arai, M.; Kaneko, I.; Tanaka, M.; Masuda, H.; Tarumi, C.; Watanabe, Y. & Fujii, S. CS-514 a competitive inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzime A reductase: tissue-selective inhibitors of sterol synthesis and hypolipidemic effect on various animal species. Biochim. Biophys. Acta 877: 50-60, 1986. 24. Han, G. Q.; Pan, J. X.; Li, C. L. & Tu, F. The screening of chinese traditional drugs by biological assay and the isolation of some active components. Int. J. Chinese Med. 16: 117, 1991. 25. Park, J. R.; Park, J. C. & Choi, S. H. Screening and characterization of anticholesterogenic substances from food plant extracts. Han'Guk Sikp'Um Yongyang Kwahakhoe Chi. 26: 236-241, 1997. 26. Gebhardt, R. Inhibition of cholesterol biosynthesis by a water-soluble garlic extract in primary cultures of rat hepatocytes. Arzneim-Forsch. 41: 800-804, 1991. 27. Qureshi, A. A.; Crenshaw, T. D.; Abuirmeileh, N.; Peterson, D. M. & Elson, C. E. Influence of minor plant constituents on porcine hepatic lipid metabolism. Atherosclerosis 64: 109-115, 1987. 28. Carte, B. K.; Troupe, N.; Chan, J. A.; Westley, J. W. & Faulkner, D. J. Rawsonol, an inhibitor of HMG-CoA reductase from the tropical green alga Avrainvillea rawsoni. Phytochemistry 28: 2917-2919, 1989. 29. Bobanna, K. N.; Kannan, J.; Gadgil, S.; Balaraman, R. & Rathod, S. P. Antidiabetic and antihyperlipaemic effects of neem seed kernel powder on alloxan diabetic rabbits. Indian J. Pharmacol. 29: 162-167, 1997. 30. Overton, P. D.; Furlonger, N.; Beety, J. M.; Chakraborty, J.; Tredger, J. A. & Morgan, L. M. The effects of dietary sugar-beet fibre and Guar Gum on lipid metabolism in Wistar rats. Brit. J. Nutr. 72: 385-395, 1994. 31. Gebhardt, R. Inhibition of cholesterol biosynthesis in primary cultured rat hepatocytes by artichoke (Cynara scolymus L.) extracts. J. Pharmacol. Exp. Ther. 286: 1122-1128, 1998.

11

32. You, J. M.; Wang, X. X.; Yan, Y. F.; Jin, F. & Huang, B. Y. Effects of active constituents of chinese herbal medicine on HMG-CoA reductase. Hu-Nan I Hsueh Yuan Hsueh Pao 18: 339-340, 1993. 33. Madani, S.; Lopez, S.; Blond, J. P.; Prost, J. & Belleville, J. Highly purified soybean protein is not hypocholesterolemic in rats but stimulates cholesterol synthesis and excretion and reduces polyunsaturated fatty acid biosynthesis. J. Nutr. 128: 1084-1091, 1998. 34. Salam, W. H.; Cagen, L. M. & Heimberg, M. Regulation of hepatic cholesterol biosynthesis by fatty acids: effect of feeding olive oil on cytoplasmic acetoacetylcoenzyme A thiolase, beta-hydroxy-beta-methylglutaryl-CoA synthase, and acetoacetylCoenzyme A ligase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 422-427, 1988. 35. Qureshi, A. A.; Abuirmeileh, N.; Din, Z. Z.; Ahmad, Y.; Burger, W. C. & Elson, C. E. Suppression of cholesterogenesis and reduction of LDL cholesterol by dietary ginseng and its fractions in chicken liver. Atherosclerosis 48: 81-94, 1983. 36. Muwalla, M. M. & Abuirmeileh, N. M. Suppression of avian hepatic cholesterogenesis by dietary ginseng. J. Nutr. Biochem. 1: 518-521, 1990. 37. Mc Call, M. R.; Mehta, T.; Leathers, C. W. & Foster, D. M. Psyllium husk I: Effect on plasma lipoproteins, cholesterol metabolism, and atherosclerosis in african green monkeys. Amer. J. Clin. Nutr. 56: 376-384, 1992. 38. Bobek, P.; Hromadova, M. & Ozdin, L. Oyster mushroom (Pleurotus ostreatus) reduces the activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase in rat liver microsomes. Experientia 51: 589-591, 1995. 39. Patil, A. D.; Chan, J. A.; Lois-Flamberg, P.; Mayer, R. J. &Westley, J. W. Novel acetylenic acids from the root bark of Paramacrolobium caeruleum : inhibitors of 3hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase. J. Nat. Prod. 52: 153-161, 1989. 40. Okuyama, E.; Faiz-Hossain, C. & Yamazaki, M. Monoamine oxidase inhibitors from a lichen, Solornia crocea (L.) Ach. Shoyakugaku Zasshi 45: 159-162, 1991. 41. Kuhnt, D.; Anke, T.; Besl, H.; Bross, M; Herrmann, R.; Mocek, U.; Steffan, B. & Steglich, W. G. Antibiotcs from Basidiomycetes. XXXVII. New inhibitord of cholesterol biosynthesis from cultures of Xerula melanothicha Dorfelt. J. Antibiot. 43: 1413-1420, 1990.

12

42. Gebhardt, R.; Beck, H. & Wagner, K. G. Inhibition of cholesterol biosynthesis by allicin and ajoene in rat hepatocytes and HEPG2 cells. Biochim. Biophys. Acta 1213: 5762, 1994. 43. Brosche, T. & Platt, D. Garlic. Brit. Med. J. 303 (6805): 785, 1991. 44. Sheela, C. G. & Augustin, K. T. Antidiabetic effects of S-allyl cysteine sulphoxide isolated from garlic Allium sativum Linn. Indian J. Exp. Biol. 30: 523-526, 1992. 45. Omura, S.; Tomoda, H.; Kumagai, H.; Greenspan, M. D.; Yodkovitz, J. B.; Chen, J. S.; Alberts, A. W.; Martin, I.; Mochales, S.; Monaghan, R. L.; Chabala, J. C.; Schawartz, R. E. & Patchett, A. A. Potent inhibitory effect of antibiotic 1233A on cholesterol biosyntesis which specifically blocks 3-hydroxy-3-methylglutaryl coezyme A syntase. J. Antibiot. 40: 1356-1357, 1987. 46. Halvorsen, B.; Ranheim, T.; Nenseter, M. S.; Huggett, A. C. & Drevon, C. A. Effect of a coffee lipid (cafestol) on cholesterol metabolism in human skin fibroblasts. J. Lipid Res. 39: 901-912, 1998. 47. Rustan, A. C.; Halvorsen, B.; Hugeett, A. C.; Ranheim, T. & Drevon, C. A. Effect of coffee lipids (cafestol and kahweol) on regulation of cholesterol metabolism in HEPG2 cells. Thromb. Vasc. Biol. 17: 2140-2149, 1997. 48. Oosternhaven, K.; Hartmans, K. J.; Scheffer, J. J. C. & Van-Der-Plas, L. H. W. Inhibitory effect of S-carvone on wound healing of potato tuber tissue. Physiol. Plant 93: 225-232, 1995. 49. Pinkerton, F. D.; Izumi, A.; Anderson, C. M., Miller, L. R.; Kisic, A. & SchroepferJunior, G. J. 14-Alpha-ethyl-5-alpha-cholest-7-ene-3-beta, 15-alpha-diol, a potent

inhitor of sterol biosynthesis, has two sites of action in cultured mammalian cells. J. Biol. Chem. 257: 1929-1936, 1982. 50. Kitahara, M.; Obata, A. & Kaneda, T. Hypocholesterolemic effect of triterpene

alcohols with plant sterols of plasma cholesterol in rats. Dev. Food Sci. 11: 259-270, 1985. 51. Singh, S. V.; Mohan, R. R.; Agarwal, R.; Benson, P. J.; Hu, X.; Rudy, M. A.; Xia, H.; Katoh, A.; Srivastava, S. K.; Mukhtar, H.; Gupta., V. & Zaren, H. A. Novel anticarcinogenic activity of an organosulfide from garlic: inhibition of H-RAS oncogenese transformed tumor growth in vivo by diallyl dissulfide is associated with inhibition of P21H-RAS processing. Biochem. Biophys. Res. Commun. 225: 660-665, 1996.

13

52. Newmark, H. L. Squalene, olive oil, and cancer risk: a review and hypothesis. Cancer Epidemiol. Biomark. Prevent. 6: 1101-1103, 1997. 53. Yu, S. G.; Hildebrandt, L. A. & Elson, C. E. Geraniol, an inhibitor of mevalonate biosynthesis, supresses the growth of hepatomas and melanomas transplantes to rats on mice. J. Nutr. 125: 2763-2767, 1995. 54. Kumar, R. V. & August, K. T. Antidiabetic effect of a leucocyanidin derivative isolated from the barck of Ficus benegalensis Linn. Indian J. Biochem. Biophys. 26: 400-404, 1989. 55. Quareshi, A. A.; Mangels, W. R.; Din, Z. Z. & Elson, C. E. Recovery test of triforine and TF/2 HCI metabolite from peach, strawberry, and green pepper. J. Agr. Food Chem. 36: 1220-1224, 1988. 56. Choi, J. W. & Jung, S. E. Lovastatin-induced proliferation and apoptosis in C6 glial cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 289: 572-579, 1999. 57. Chen, G. Z.; Foster, L. & Bennett, J. L. Antischistosomal action of mevinolin:

Evidence that 3-hydroxy-3-methylglutaryl coezyme A reductase activity in Schistosoma mansoni is vital for parasite survival. Naunyn-Schiedebergs Arch. Pharmacol. 342: 477482, 1990 58. Endo, A.; Hasumi, K. & Negishi, S. Monacolins J and L, new inhibitors of cholesterol biosynthesis produced by Monascus ruber. J. Antibiot. 38: 420-422, 1985. 59. Endo, A.; Komagata, D. & Shimada, H. Monacolin M, a new inhibitor of cholesterol biosynthesis. J. Antibiot. 39: 1670-1673, 1986. 60. Bok, S. H.; Son, K. H.; Jeong, T. S. & Kwon, B. M. Naringin and naringenin as a 3hydroxy-3-methylglutaryl coezyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor. Patent-PCT Int. APPL-98 16221: 17PP, 1998. 61. Latha, M. S.; Vijayammal, P. L. & Kurup, P. A. Effect of nicotine administration on lipid metabolism in rat. Indian J. Med. Res. 98: 44-49, 1993. 62. Ogawa, H.; Hasumi, K.; Sakai, K.; Murakawa, S. & Endo, A. Pannorin , a new 3hydroxy-3-methylglutaryl coezyme A reductase inhibitor produced. J. Antibiot. 44: 762767, 1991. 63. Fernandez, M. L.; Trejo, A. & Mc Namara, D. J. Pectin isolated from prickly pear (Opuntia sp) modifies low density lipoprotein metabolism in cholesterol-fed guinea pigs. J. Nutr. 120: 1283-1290, 1990.

14

64. Fernandez, M. L.; Lin, E. C. K.; Trejo, A. & Mc Namara, D. J. Prickly pear (Opuntia sp) pectin reverses low density lipoprotein receptor suppression induced by a hypercholesterolemic diet in Guinea pigs. J. Nutr. 122: 2330-2340, 1992. 65. Akimoto, K.; Asami, S.; Sugano, M. & Hirose, N. Anticholesteremics containing dioxabicyclo [3. 3. 0] octanes. Patent-Japan Kokai Tokyo Koho-04 145021: 9PP, 1992. 66. Nassuato, G.; Iemmolo, R. M.; Strazzabosco, M.; Lirussi, F.; Deana, R.; Francesoni, M. A.; Muaraca, M.; Pasera, D. & Fragasso, A. Effect of silibinin on billiary lipid composition: experimental and clinical study. J. Hepatol. 12: 290-295, 1991. 67. Josha, H.; Scwartz, M. S. & Wilson, K. E. L-669,262, a potent HMG-CoA reductase inhibitor. J. Antibiot. 44: 366-370, 1991. 68. Boberg, K. M.; Akerlund, J. E. & Bjokhem, I. Effects of sitosterol on the rate-limiting enzymes in cholesterol synthesis and degradation. Lipids 24: 9-12, 1989.

15

TABELA 2 Vegetais inibidores da enzima HMG CoA redutase Espcie Abrus cantoniensis Aconitum carmichaelli Acorus gramineus Albizia julibrissin Alisma orientale Allium fistulosum Allium macrostemon Allium sativum Allium sativum Anemarrhena asphodeloides Angelica dahurica Angelica keiskei Angelica pubescens Angelica sinensis Arisaema consanguineum Aristolochia debilis Aristolochia manshuriensis Arnebia euchroma Artemisia scoparia Asarum heterotropoides Asarum sieboldii Asparagus cochinchinensis Aster scaber Aster tataricus Atractylodes macrocephala Avrainvillea rawsoni Azadirachta indica Famlia Fabaceae Ranunculaceae Araceae Fabaceae Alismataceae Liliaceae Liliaceae Liliaceae Liliaceae Liliaceae Apiaceae Apiaceae Apiaceae Apiaceae Araceae Aristolochiaceae Aristolochiaceae Boraginaceae Asteraceae Aristolochiaceae Aristolochiaceae Liliaceae Asteraceae Asteraceae Asteraceae Udoteaceae Meliaceae Parte usada Area Raiz Rizoma Casca do tronco Rizoma Bulbo Bulbo Bulbo Bulbo Raiz Raiz No especificada Raiz Raiz Rizoma Raiz Caule Area Area Area Area Raiz No especificada Raiz Rizoma Talos Amndoa Tipo de extrato Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Metanlico Aquoso Aquoso Metanlico Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Metanlico Aquoso Aquoso Diclorometano Intragstrico Dose/Concentrao No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida 3,15 g/kg No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida 0,5 g/kg Atividade Fraca Duvidosa Duvidosa Duvidosa Inativo Fraca Ativo Fraca Ativo Duvidosa Fraca Ativo Duvidosa Duvidosa Inativo Duvidosa Fraca Ativo Fraca Fraca Duvidosa Duvidosa Ativo Duvidosa Duvidosa Ativo Ativo Ref. 24 24 24 24 24 25 24 25,26 25,27 24 24 25 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 25 24 24 28 29 Continua

16

Espcie Belamcanda chinensis Beta vulgaris Carthamus tinctorius Cassia obtusifolia Cantipeda minima Cimicifuga heracleifolia Cinnamomum cassia Cinnamomum cassia Citrus aurantium Clematis chinensis Coix lacryma-jobi Crategus pinnatifida Cucurbita maxima Curculigo orchioides Cuscuta chinensis Cynara scolymus Cyperus rotundus Dalbergia odorifera Daphne genkwa Dioscorea opposita Dipsacus asper Drynaria fortunei Eleutherococcus gracilistylus Eleutherococcus senticosus Elsholtzia splendens Epimedium brevicornum Equisetum hyemale Eucommia ulmoides Evodia rutaecarpa Eupatorium fortunei

Famlia Iridaceae Chenopodiaceae Asteraceae Fabaceae Asteraceae Ranunculaceae Lauraceae Lauraceae Rutaceae Ranunculaceae Poaceae Rosaceae Cucurbitaceae Hypoxidaceae Convolvulaceae Asteraceae Cyperaceae Fabaceae Thymelaeaceae Dioscoreaceae Dipsacaceae Polypodiaceae Araliaceae Araliaceae Lamiaceae Berberidaceae Equisetaceae Eucommiaceae Rutaceae Asteraceae

Parte usada Raiz Fibras Flor Semente Area Raiz Casca do tronco Broto Fruto Raiz Semente Fruto No especificada Rizoma Semente Folha Rizoma Madeira Flor Raiz Raiz Rizoma Casca do tronco Raiz Area No especificada Caule Casca do tronco Fruto Area

Tipo de extrato Aquoso Fibra (rao) Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Frao saponina Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso

Dose/Concentrao No fornecida 100 g/dia No fornecida No fornecida No fornacida No fornecida No fornecida No fornecida No fornacida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida 1 mg/ml No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornacida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida

Atividade Duvidosa Fraca Duvidosa Fraca Ativo Duvidosa Forte Ativo Duvidosa Ativo Fraca Duvidosa Fraca Inativo Duvidosa Inativo Duvidosa Fraca Duvidosa Duvidosa Duvidosa Fraca Fraca Ativo Ativo Forte Duvidosa Fraca Duvidosa Ativo

Ref. 24 30 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 25 24 24 31 24 24 24 24 24 24 24 32 24 24 24 24 24 24 Continua

17

Espcie Euphorbia humifusa Forsythia suspensa Flaxinus rhynchophylla Gentiana manshurica Geranium wilfordii Glehnia littoralis Glycine max Glycyrrhiza uralensis Hordeum vulgare Houttuynia cordata Inula japonica Knoxia valerianoides Lepidium apetalum Ligusticum sinense Lonicera japonica Loranthus parasiticus Lycium chinense Mahonia baelei Morus alba Morus alba Morus alba Notopterygium incisum Oenanthe javanica Olea europaea Ophiopogon japonicus Paeonia albiflora Paeonia veitchii Panax ginseng Panax ginseng Panax ginseng

Famlia Euphorbiaceae Oleaceae Oleaceae Gentianaceae Geraniaceae Apiaceae Fabaceae Fabaceae Poaceae Saururaceae Asteraceae Rubiaceae Brassicaceae Apiaceae Caprifoliaceae Loranthaceae Solanaceae Berberidaceae Moraceae Moraceae Moraceae Apiaceae Apiaceae Oleaceae Liliaceae Paeoniaceae Paeoniaceae Araliaceae Araliaceae Araliaceae

Parte usada Area Fruto Casca do tronco Raiz Area Raiz Semente Raiz Fruto Area Flor Raiz No especificada Raiz Flor Planta inteira Casca do tronco Folha Casca do tronco Fruto Folha Raiz No especificada leo do fruto Raiz Raiz Raiz Raiz Raiz Raiz

Tipo de extrato Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Frao protica Aquoso ter de petrleo Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Metanlico leo fixo Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Metanlico ter de petrleo

Dose/Concentrao No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida 20 % da dieta No fornecida 3,5 g/kg No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornacida No fornecida 2 ml/kg No fornecida No fornecida No fornecida
0,25 % na rao 0,25 % na rao 0,25 % na rao

Atividade Fraca Fraca Forte Duvidosa Ativo Inativo Ativo Ativo Ativo Fraca Fraca Fraca Fraca Duvidosa Fraca Forte Duvidosa Fraca Forte Fraca Duvidosa Duvidosa Ativo Ativo Fraca Duvidosa Forte Ativo Ativo Ativo

Ref. 24 24 24 24 24 24 33 24 27 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 25 34 24 24 24 35 35 35 Continua

18

Espcie Panax ginseng Panax ginseng Peucedanum praeruptorum Phytolacca acinosa Pinellia ternata Piper futokadsura Plantago asiatica Plantago ovata Pleurotus ostreatus Polygonum multiflorum Polygonum multiflorum Polyporus umbellatus Psoralea corylifolia Pueraria lobata Pulsatilla chinensis Pyrrosia sheareri Rehmannia glutinosa Salvia miltiorrhiza Schisandra chinensis Schizonepeta tenuiflora Srophularia ningpoensis Sigesbeckia orientalis Solanum nigrum Sophora subprostrata Sparganium stoloniferum Stemona sessilifolia Stephania tetrandra Taraxacum mongolicum Thuja orientalis Trigonella foenum-graecum

Famlia Araliaceae Araliaceae Apiaceae Phytolaccaceae Araceae Piperaceae Plantaginaceae Plantaginaceae Polyporaceae Polygonaceae Polygonaceae Polyporaceae Fabaceae Fabaceae Ranunculaceae Polypodiaceae Scrophulariaceae Lamiaceae Schisandraceae Lamiaceae Scrophulariaceae Asteraceae Solanaceae Fabaceae Sparganiaceae Stemonaceae Menispermaceae Asteraceae Cupressaceae Fabaceae

Parte usada Raiz Raiz Raiz Raiz Rizoma Area Semente Area Fruto Raiz Caule Tubrculo Fruto Raiz Area Folha Raiz Raiz Fruto Area Raiz Area Area Raiz Raiz Raiz Raiz Flor Semente Semente

Tipo de extrato Frao saponina P (rao) Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso P (rao) P (rao) Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso

Dose/Concentrao No fornecida
0,25 % da dieta

No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida 10 % da dieta 5 % da dieta No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornacida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida

Atividade Ativo Ativo Fraca Duvidosa Duvidosa Duvidosa Fraca Ativo Ativo Ativo Fraca Duvidosa Fraca Ativo Duvidosa Fraca Inativo Forte Fraca Ativo Duvidosa Duvidosa Fraca Duvidosa Fraca Fraca Duvidosa Fraca Fraca Duvidosa

Ref. 32 36 24 24 24 24 24 37 38 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24
24

Continua

19

Espcie Tropaeolum majus Tussilago farfara Verbena officinalis Xanthium sibiricum Zingiber officinale Ziziphus jujuba

Famlia Tropaeolaceae Asteraceae Verbenaceae Asteraceae Zingiberaceae Rhamnaceae

Parte usada Area Flor Area Semente Rizoma Fruto

Tipo de extrato Aquoso Aquoso Aquoso Aquoso Metanlico Aquoso

Dose/Concentrao No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida

Atividade Fraca Fraca Duvidosa Duvidosa Ativo Duvidosa

Ref. 24 24 24 24 25 24

20

TABELA 3 Substncias inibidoras da enzima HMG CoA redutase Nome da substncia cido cis-5-octadecen-7,9diinico cido cis-7-octadecen-9inico cido cis-9-octadecenico (cido olico) cido 3-(1,3-dodecadiinil)6-oxiranobutanico cido girofrico cido girofrico, ster metlico cido 6-hidroxi-7,9-octadecadiinico cido 7,9-octadecadiinico cido octadecanico (cido esterico) cido 9-octadecinico cido 7,9-tetradecadiinico cido trans-5-octadecen7,9-diinico cido trans-7-octadecen-9inico Classe cido graxo cido graxo cido graxo cido graxo Benzenide Benzenide cido graxo cido graxo cido graxo cido graxo cido graxo cido graxo cido graxo Fonte Paramacrolobium caeruleum Paramacrolobium caeruleum Paramacrolobium caeruleum Paramacrolobium caeruleum Solornia crocea Solornia crocea Paramacrolobium caeruleum Paramacrolobium caeruleum Paramacrolobium caeruleum Paramacrolobium caeruleum Paramacrolobium caeruleum Paramacrolobium caeruleum Paramacrolobium caeruleum Estrutura I II III IV XII XIII V VI VII VIII IX X XI Dose/Concentrao Atividade 0,4 mcg/mL Ativo 0,9 mcg/mL No fornecida 1,5 mcg/mL 100 mcg/mL 100 mcg/mL 2 mcg/mL 1,5 mcg/mL No fornecida 1,5 mcg/mL 0,6 mcg/mL 0,15 mcg/mL 0,6 mcg/mL Ativo Inativo Ativo Inativo Inativo Ativo Ativo Inativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ref. 39 39 39 39 40 40 39 39 39 39 39 39 39 Continua

21

Nome da substncia cido xerulnico Ajoeno Aliina Antibitico 1233A Cafestol Carvona 5-Colesta-8(14)-eno-3ol-15-ona Cicloartenol Cinarosideo Compactina (Mevastatina) Compactina, diidro Compactina, 5-fosfato Compactina, 3-hidroxi Compactina, 3-hidroxi Compactina, 8a--hidroxi Compactina, 6-hidroxiiso Dialil dissulfeto Esqualeno 14-Etil-5-colesta-7-eno3,15-diol Geraniol Goma guar Hiperosideo Kahweol Leucocianidina-3-O-betacelobiosideo Limoneno, (+)

Classe Butanolido Derivado do enxfre Derivado do enxfre Butanolido Diterpeno Monoterpeno Esteride Triterpeno Flavonide Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Derivado do enxfre Triterpeno Esteride Monoterpeno Carboidrato Flavonide Diterpeno Flavonide Monoterpeno

Fonte Xerula melanotricha Allium sativum Allium sativum Scopulariopsis sp Coffea arabica Comercial Comercial Comercial Angelica keiskei Penicillium citrinum Penicillium citrinum Penicillium citrinum Syncephalastrum nigricans Mucos hiemalis Schizophyllum commune Mucos hiemalis Allium sativum Comercial Comercial Comercial Cyamopsis tetragronolobus Angelica keiskei Coffea arabica Ficus bengalensis Comercial

Estrutura XV XVIII XIX XVII XXI XXIII XXVI XXIX XXXI XXXVII XLVIII LIII XXXVIII XLVII XLVI LI XX XXX XXVII XXIV Indeterm. XXXII XXII XXXIII XXV

Dose/Concentrao 300 mcg/mL 20 micromoles No fornecida 200 mg/kg 0,58 mcg/mL 20 mcg/mL 125 microlitros 2,5 micromoles No fornecida 30 micromoles No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida No fornecida 33 micromoles 1 % da dieta 2,5 micromoles No fornecida 100 mg/dia 30 micromoles 20 mcg/mL 250 mg/kg 20 ppm/animal

Atividade Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Inativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Inativo Ativo Inativo Fraca Duvidosa Ativo Ativo

Ref. 41 42 43 44 45 46,47 48 49 50 25 7 7 7 7 7 7 7 51 52 49 53 30 25 47 54 55 Continua

22

Nome da substncia Classe Mevinolina (Monacolina K Tipo compactina ou lovastatina) Mevinolina, diidro ML-236A ML-236C Monacolina J Monacolina K, 5-fosfato Monacolina L Monacolina L, diidro Monacolina M Monacolina X Naringenina Naringina Nicotina Pannorina Pectina Pravastatina Rawsonol Sesamina Silibina Simvastatina-6-ona, iso Sitosterol, beta Xerulina, diidro Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Tipo compactina Flavonide Flavonide Alcalide Naftopirona Carboidrato Tipo compactina Benzenide Lignana Flavonide Tipo compactina Esteride Butanolido

Fonte Monascus ruber

Aspergillus terreus Penicillium citrinum Penicillium citrinum Monascus ruber Penicillium citrinum Penicillium citrinum Monascus ruber Monascus ruber Monascus ruber Monascus ruber Comercial Comercial Comercial Chrysosporium pannorum Opuntia sp Nocardia autotrophica Avrainvillea rawsoni Sesamum indicum Silybum marianum Nocardia autotrophica Comercial Xerula melanotricha

Dose/Concentrao 10 micromoles 02% da dieta No fornecida XLIX No fornecida XL No fornecida XLI No fornecida XLII 1,2 mcg/mL No fornecida LIV No fornecida XLIII 0,94 mcg/mL L No fornecida XLIV 2,9 micromoles XLV No fornecida XXXIV No fornecida XXXV 20 mg/kg LVI 0,6 mg/kg LVII 160 micromoles Indeterm. 1 % da dieta 25 g/kg (rao) LV No fornecida XIV 5 micromoles LVIII 0,5 % XXXVI 8 mg/kg LII 0,1 ng/mL XXVIII 2 mg/mL XVI 300 mcg/mL

Estrutura XXXIX

Atividade Ativo Ativo Ativo Ativo Fraca Ativo Ativo Fraca Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Inativo Inativo Ativo Ativo Ativo Ativo Ativo Inativo Ativo

Ref. 56 7 7 7 7 7 58 7 7 58 7 59 7 60 60 61 62 63 64 23 28 65 66 67 68 41

23

cidos graxos
COOH

COOH Me

Me

II I
COOH
O Me COOH

Me

III
OH COOH Me

IV
COOH Me

VI V
COOH

Me

Me

COOH

VII
COOH Me
Me

VIII
COOH

IX
Me COOH

XI

Benzenides
OH
Me HO COO OH Me COO OH Me COOR OH

Me OH Br OH OH Br OH Br OH

Br

XII (R=H) XIII (R=Me)

XIV

Butanolidos
o HOOC o

o Me o

XV
HOOC

XVI
O O OH

XVII

Derivados do enxfre
S S S O

O S

NH2 COOH

S S

XVIII

XIX

XX

Continua

24

Diterpenos
OH OH H O
O H H OH OH

XXI

XXII

Monoterpenos
O
OH

XXIII

XXIV

XXV

Esterides

OH
O HO H

HO

HO

XXVI

XXVII

XXVIII

Triterpenides

HO

XXIX Flavonides
Glicose O O OH OH
HO O OH OH Galactose

XXX

OH HO O O OH OH OH Celobiose

OH

OH

XXXI
OH HO O

XXXII
Glicose-Rhamnose O O OH
HO O

XXXIII
O O OH OH O OH OMe OH

OH

OH

XXXIV

XXXV

XXXVI

Continua

25

Tipo compactina Cdigo

XXXVII

R1
O

R2
O O

HO
3' 5' 1'

O O

XXXVIII

OH

O O

R2
2 3 1

7' 8 7

6'

XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV

Me H H Me Me Me

8a 4a

R1

OH H OH H
O O O O OH

XLV

Me

HO O O R2
8a 3

O O

Cdigo
XLVI XLVII

R1
OH H

R2
H OH

R1

HO O R2

Cdigo
XLVIII

R1
O

R2
O O

XLIX

Me

R1

Me

Continua

26

HO O R2

Cdigo
LI

R1
O

R2
O O

R3
-OH

H
6

LII
R3

Me

=O

R1

HO O O H

COOR3 OR2

Cdigo
LIII LIV LV

R1
H Me OH

R2
H2PO3 H2PO3 H

R3
H H Na

R1

Alcalide
H N Me

Naftopirona
O OH O OH HO Me
H O O

Lignana
O O H O O

LVI

LVII

LVIII

Figura 4 Estrutura qumica das substncias citadas na Tabela 2