Artrita reumatoida este suspectata la pacientii cu inflamatii ce afecteaza articulatii multiple, in mod simetric.

Diagnosticul este stabilit prin intrunirea a cel putin 4 din cele 7 criterii stabilite de Asociatia Americana de Reumatism. Aceste criterii sunt: - redoare articulara matinala ce dureaza cel putin 1 ora pentru a se ameliora - artrita pe minim 3 zone articulare simultan - artrita articulatiilor mainii, in special a articulatiilor interfalangiene proximale sau metacarpofalangiene - afectarea bilaterala a zonelor articulare (de exemplu, ambele articulatii metacarpofalangiene) - factor reumatoid (FR) pozitiv - noduli reumatoizi subcutanati - modificari radiologice caracteristice pentru artrita reumatoida eroziuni si decalcificari osoase Analizele de laborator arata: - VSH (viteza de sedimentare a hematiilor) crescut - nivel crescut de CRP (proteina C reactiva) semn de inflamatie - cresterea numarului de plachete sangvine - reactie Waaler- Rose pozitiva indica prezenta factorului reumatoid - anticorpii antinucleari sunt prezenti in 10 -30% din cazuri - anticorpi antikeratina Radiografia pune in evidenta inflamatia tesuturilor moi in primele luni ale bolii. Mai tarziu, pot fi decelate ingustarea cartilajului articular si eroziunile marginale. Eroziunile apar deseori in primul an. Inflamatia articulara si eroziunile pot fi detectate mai devreme cu ajutorul RMN-ului. Dupa diagnosticul de poliatrita reumatoida, sunt necesare teste suplimentare pentru detectarea complicatiilor si a altor anomalii.

Profil poliartrita reumatoida

Poliartrita reumatoid (PR) este o boal inflamatorie sistemic cronic, cea mai frecvent suferin reumatic de tip inflamator, caracterizat clinic printr-o artropatie cu evoluie deformant i distructiv, alturi de manifestri generale i extra-articulare (ex. cutanate nodulii reumatoizi cea mai frecvent manifestare extra-articular, cardiace, pulmonare, oculare). PR afecteaz aproximativ 1% din populaie, femeile de 2-3 mai frecvent dect brbaii i debuteaz la orice vrst, mai frecvent ntre 25-50 ani. Etiologia exact este necunoscut, posibil mutifactorial, factorii favorizani (de mediu,

infecioi, hormonali, imunologici) acionnd pe un teren genetic predispozant (HLADR4/DR1). Poliartrita reumatoid este asociat cu fenomene autoimune, dar nu se cunoate nc dac autoimunitatea este un eveniment secundar sau primar. 1,2 Hiperplazia celulelor sinoviale i activarea celulelor endoteliale sunt evenimente iniiale n cadrul procesului patologic, acesta progresnd spre inflamaie necontrolat cu distrugeri consecutive cartilaginoase i osoase. Factorii genetici i anomaliile sistemului imun contribuie la progresia afeciunii. Celulele care au un rol major n procesul patogenic sunt: celulele T CD4, fagocite mononucleare, fibroblati, osteoclati i neutrofile, limfocitele B (care produc autoanticorpi ex. factorul reumatoid). De asemenea, la pacienii cu PR a fost demonstrat o producie anormal de numeroase citokine, chemokine i ali mediatori ai inflamatiei (ex. TNF-alfa, IL-1, IL-6). Manifestrile extraarticulare foarte diferite ca expresie i severitate n funcie de durat i severitatea bolii, sunt determinate de infiltrate limfoplasmocitare sau procese vasculitice i apar de obicei la bolnavii cu titru mare de factor reumatoid, complement seric sczut, complexe imune circulante n concentraie crescut, crioglobuline i factori antinucleari prezeni.2 Poliartrita reumatoid, datorita asocierii cu fenomene autoimune, se caracterizeaz prin prezena unei varieti de autoanticorpi n ser i n lichidul sinovial; acetia o difereniaz de alte afeciuni articulare precum: artrita psoriazic, artrita reactiv sau artroza, situaii n care fenomenele autoimune sunt rare. Primul element autoreactiv identificat (n 1940) n serul pacienilor cu PR, a fost factorul reumatoid (FR), autoanticorp specific anti-imunoglobulina G. FR interacioneaz cu poriunea Fc a IgG. Izotipul major este IgM, dar n serul i lichidul sinovial al pacienilor cu PR sunt prezeni i FR-IgG sau FR-IgA. FR-IgM poate fi detectat la 60-80% din pacientii cu PR instalat, prevalena fiind considerabil sczut la pacienii cu PR la debut. Specificitatea FR pentru PR crete considerabil o dat cu creterea titrului, un FR >50UI/ml fiind specific pentru poliartrita reumatoid. Cu toate acestea, FR >50mUI/ml se gsete doar la 50% din pacientii cu PR la debut, cnd criteriile de diagnostic pentru PR nu sunt complet ntrunite. n prezent, FR este cel mai utilizat marker serologic, constituind unul din cele apte criterii ACR de diagnostic a poliartritei reumatoide, dei se accept faptul c acest test are specificitate redus i este uneori negativ n aceast afeciune.3 n funcie de prezena sau absena factorului reumatoid, poliartrita reumatoid este clasificat n 2 categorii: seropozitiv sau seronegativ. Pacienii seropozitivi au un risc mai mare dect cei seronegativi de a dezvolta artrit eroziv cu impoten funcional articular i manifestri extraarticulare, cum ar fi: noduli reumatoizi, determinare pulmonar de boal, vasculit, sindrom Felty (neutropenie i splenomegalie asociate cu artrita reumatoid), polineuropatie, serozite i sindrom Sjgren secundar.4 Diagnosticul poliartritei reumatoide se face conform criteriilor clinice, biologice i radiologice elaborate de ACR (American College of Rheumatology), revizuite ultima oar n 1987; aceasta are multe limite bazndu-se n principal pe simptome clinice care nu se regsesc de multe ori n stadiile precoce de boal. Este unanim acceptat faptul c intervenia terapeutic precoce este vital n prevenirea distruciei articulare ireversibile i de aceea este foarte important ca aceast boal s fie diagnosticat n stadii iniiale. Din acest motiv, ar fi esenial s poat fi utilizat un marker serologic specific care s identifice acei pacieni care ar putea beneficia de un regim terapeutic agresiv.5 n acest sens, una din cele mai spectaculoase descoperiri tiinifice n cercetarea afeciunilor autoimune din ultimii zece ani a fost identificarea n serul pacienilor cu

poliartrita reumatoid, a unor autoanticorpi care recunosc epitopii citrulinai , cunoscui sub numele de anticorpi antiproteine citrulinate(ACPA). ACPA pot fi msurate folosind ca antigen proteine citrulinate ca filagrina, vimentina si fibrinogenul sau peptide ciclic citrulinate(CCP). Cele mai utilizate teste folosesc peptide ciclic citrulinate, iar ACPA determinai prin astfel de metode sunt cunoscui ca anticorpi antipeptide ciclic citrulinate(anti-CCP). ACPA constituie markerii serologici cu specificitatea cea mai ridicata in PR, prezeni n stadiile precoce de boal, putnd chiar precede debutul clinic. Cteva studii au artat o corelaie semnificativ ntre prezena ACPA i progresia radiologica a bolii (a leziunilor osoase). ACPA se asociaza semnificativ cu prezena alelelor HLA-DR specifice poliartritei reumatoide, pacienii prezentand aceasta asociere avnd un risc crescut de a dezvolta forme severe de PR. n concluzie, ACPA sunt anticorpii markeri cei mai valoroi i determinarea lor este deosebit de util in cazul pacienilor cu artrit la debut cnd nu sunt ndeplinite toate criteriile pentru PR.3

Profil sindrom antifosfolipidic

Sindromul antifosfolipidic (APS) descris pentru prima dat de Hughes n 1983, este o afeciune autoimun caracterizat prin prezena anticorpilor antifosfolipidici, trombozelor arteriale i/sau venoase i a pierderilor de sarcin repetate. Poate evolua cu aceleai manifestri clinice i paraclinice ca boala unic (sindrom primar) sau asociat altor boli autoimune (sindrom antifosfolipidic secundar). Cea mai frecvent asociere este cu lupusul eritematos sistemic, n condiiile n care jumtate din pacienii cu aceast boal au anticorpi antifosfolipidici pozitivi n titruri mari. De altfel, prezena lor a fost introdus recent ntre criteriile de diagnostic ale lupusului la capitolul modificri imunologice. Anticorpii antifosfolipidici pot apare i n alte boli autoimune, boli infecioase (ex. sifilis, infecia HIV), post administrri medicamentoase sau accidental la 5% din populaia sntoas, motiv pentru care anticorpii antifosfolipidici se consider c au semnificaie clinic numai n prezena sindromului antifosfolipidic. Anticorpii antifosfolipidici cuprind: anticoagulantul lupic (LA), anticorpii anticardiolipidici i anticorpii anticardiolipidici care recunosc molecule int specifice (beta2 glicoproteina I, protrombina, proteina C, S, anexina V). Mecanismul exact prin care aceti anticorpi determin apariia trombozei nu este cunoscut; cteva ipoteze sunt propuse activarea plachetelor, activarea celulelor endoteliale i interaciunea cu beta2 glicoproteinaI ( proteina seric, care leag fosfolipidele anionice de la suprafaa celulelor endoteliale i are efect anticoagulant). Manifestrile clinice ale sindromului cuprind: tromboze venoase i arteriale recurente i de obicei cu aceeai localizare, patologie obstetrical (inclus ntre criteriile clinice de diagnostic), manifestri neurologice (foarte frecvent ntalnite i extrem de variate ex. stroke, atacuri ischemice tranzitorii, neuropatii optice ischemice, pierderea auzului, demena, encefalopatia acut ischemic), manifestri cardiace (ex. boala coronarian , valvulopatii mitrale i aortice, tromboza intracavitar), cutanate (ex.livedo reticularis,

purpura trombotica trombocitopenica, necroze cutanate, gangrene digitale, hemoragii subunghiale), renale (datorate microangiopatiei trombotice, cu simptomatologie asemanatoare sindromului hemolitic-uremic, dar i prin infarcte sau tromboze de arter renal), hematologice (ex.trombocitopenia de regul moderat, anemie hemolitic autoimun cu test Coombs pozitiv). Pacienii cu sindrom antifosfolipidic rareori evolueaz spre o form catastrofic a sindromului caracterizat prin infarcte multiple de organ, ce determin insuficiena multipl de organ n cteva zile i mortalitate crescut. Diagnosticul sindromului antifosfolipidic conform criteriilor de clasificare revizuite (Eleventh International Congress on aPL, Sydney, Australia, 2004) i publicate n urma unui consens international n 2006, se bazeaz pe prezena a cel puin un criteriu clinic i un criteriu de laborator, ca i n cazul criteriilor originale de clasificare Sapporo 1998. Criteriile clinice revizuite au ramas in mare parte neschimbate i anume: una/mai multe tromboze n orice organ ; unul/mai multe decese ale unui ft normal morfologic, dup 10 sptmni de gestaie; una/mai multe nateri premature ale unui ft morfologic normal, nainte de 34 sptmni de gestaie ; trei/mai multe avorturi spontane consecutive, nainte de 10 sptmni de gestaie. n plus, au fost incluse ischemia cerebrala tranzitorie i stroke-ul ca forme de tromboz vascular i de asemenea, a fost recomandat ca fiind deosebit de important, investigarea coexistenei factorilor de risc trombotici ereditari sau dobandii la pacientii cu APS (factorii traditionali de risc cardiovascular, trombofiliile ereditare, utilizarea de contraceptive orale, interveniile chirurgicale, neoplaziile, sindromul nefrotic). Criteriile de laborator au fost substanial revizuite i includ: anticorpii anticardiolipina de tip IgG i/sau IgM n titruri 40U la 2 determinri efectuate la cel puin 12 sptamani i anticoagulantul lupic prezent la 2 determinri efectuate la cel puin 12 sptamani interval. AL se detecteaz cu ajutorul testelor de coagulare (aPTT, KCT, dRWT) la care se adaug mixing studies adugarea de plasm normal (pentru a-l diferenia de deficitul de factori) sau adugarea fosfolipidelor n exces (pentru confirmarea prezenei AL). n plus, grupul de consens internaional a inclus n cadrul criteriilor revizuite de laborator i anticorpii anti beta2 glicoproteina I IgG/IgM.1,2,3

Proteine si teste de inflamatie

Inflamaia reprezint o reacie de aprare a esuturilor vascularizate fa de o agresiune local. Ea implic n primul rnd o reacie inflamatorie local, care poate fi nsoit de un numr mare de modificri sistemice i metabolice cunoscute ca rspuns de faz acut. Inflamaia are un rol important n mecanismele de aprare ale gazdei i protejeaz organismul prin: - distrugerea microorganismelor i substanelor strine; - izolarea microorganismelor, care devin incapabile s exercite efectul lor biologic, ex. n cazul tuberculozei; un astfel de proces de izolare necesit un rspuns inflamator constant. Stimulii, care determin un rspuns de faz acut, includ de obicei: activitatea fizic intens, sarcina, infeciile bacteriene i virale, operaii chirurgicale i alte traumatisme,

infarctul tisular, arsurile termice i electrice, complexele imune (ex. afeciuni autoimune), afeciuni induse de cristale (artrita gutoas), cancerul n stadii avansate. Exist mai multe tipuri de reacii inflamatorii, n funcie de: agentul iniiator, componentul de recunoatere din sistemul imun de aprare al organismului (sistemul complement sau recunoatere imun), mediatorii inflamaiei (mediatorii inflamaiei derivai din sistemul complement, factori chemotactici derivai din lipide, chemokine, citokine pp. IL-1, IL-6, TNF-alfa) i celulele care se acumuleaz la locul reaciei inflamatorii. Modificrile de faz acut, pot fi mprite n modificri ale concentraiei mai multor proteine plasmatice, cunoscute ca proteine de faz acut i un numar mare de alte fenomene de faz acut (modificri neuroendocrine, hematologice, metabolice, hepatice etc.). Proteinele de faz acut i modific concentraia n cursul rspunsului de faz acut n sensul: - creterii proteinele de faz acut pozitive componentele complementului C3, C4 i ceruloplasmina (cresc de <2normalul), alfa1-antitripsina i fibrinogenul (de 23normalul), proteina C reactiv (10-1000normalul), feritina etc. - scderii proteinele de faz acut negative albumina, transferina, alfa-fetoproteina etc. Aceast reacie are la baz reglarea expresiei genice a proteinelor de faz acut la nivel hepatic, sub influena citokinelor, ntre care IL-6 are un rol esenial. n cazul reaciei inflamatorii acute, creterea concentraiei proteinelor de faz acut este corelat cu activitatea rspunsului inflamator. n disfuncia de organ fr inflamaie, ea nu este prezent. Prin urmare, determinarea proteinelor de faz acut este un criteriu important pentru diferenierea dintre afectarea inflamatorie i funcional a unui organ. Afeciunile maligne pot de asemenea conduce la o cretere a proteinelor de faz acut; utilizarea lor poate fi limitat ns n cazul asocierii unei infecii. n inflamaia cronic, creterea proteinelor de faz acut este adesea mai mic dect se ateapt pentru severitatea afeciunii; aceasta se datoreaz down-regulation la nivelul sintezei. Una dintre proteinele de faz acut, care nregistreaz o cretere pronunat, curnd ( dup 6-10 ore) de la stimulul inflamator este proteina C reactiv (CRP); de asemenea, dup abolirea stimulului, ea nregistreaz o scdere rapid a concentraiei (datorit timpului sczut de njumtire). Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), indicat ca test de screening n suspiciunea de reacie inflamatorie i de asemenea pentru monitorizarea acesteia, nregistreaz o cretere, cel mai devreme la 24h dup iniierea rspunsului inflamator i dup ncheierea rspunsului de faz acut scade cu un timp de njumtire de 96-144h. n cazul afeciunilor inflamatorii cronice (ex. LES, polimialgia reumatic, arterita temporal), n care CRP este adesea normal sau numai uor crescut, VSH este un indicator mai bun al procesului inflamator, util pentru monitorizarea afeciunii. Afeciunile care determin creterea proteinelor de faz acut ( reaciile inflamatorii), cele asociate cu creterea policlonal a imunoglobulinelor, dar i gamapatiile monoclonale conduc la creterea VSH. Un semn precoce al unui rspuns de faz acut, este creterea alfa1-globulinelor pe electroforeza proteinelor serice, datorit creterii alfa1-antitripsinei; aceasta este urmat

de o cretere a alfa2-globulinelor, datorit creterii haptoglobinei i ceruloplasminei. Fibrinogenul i CRP sunt localizate n banda beta-globulinelor, care nu nregistreaz o cretere la analiza serului, pentru c fibrinogenul lipsete, iar CRP nu este detectabil din cauza concentraiei prea mici. Modificrile alfa-globulinelor apar dup 24-48h de la iniierea rspunsului inflamator.1,2 Patternurile caracteristice ale modificarilor concentraiilor plasmatice a unor proteine de faza acut , dup un stimul inflamator moderat.2

Markeri boli reumatismale si vasculite

Afeciunile reumatice sistemice, caracterizate clinic prin afectare multiorganic inclusiv a sistemului musculoscheletal, includ mai multe afeciuni: lupusul eritematos sistemic cu variantele sale; sindromul Sjogren primar; diferitele variante de scleroz sistemic; miozita idiopatic (polii dermatomiozita). Existena diferitelor variante i sindroame overlap este o caracteristic tipic a acestui grup de boli. Poliartrita reumatoid este de asemenea considerat membru al acestui grup de afeciuni, n special de cnd toate aceste afeciuni au fost caracterizate prin fenomene autoimune. Diagnosticul clinic al afeciunilor reumatice inflamatorii sistemice se bazeaz pe simptome specifice i un pattern de semne sugestive; indicaia de determinare de autoanticorpi depinde de aceste date clinice preliminarii. Datele clinice i paraclinice sunt utilizate drept criterii de clasificare i/sau diagnostic ale acestor afeciuni. n afeciunile reumatice sistemice, autoanticorpii non-organ specifici sunt asociai cu un spectru tipic de simptome. Semnificaia patogenic a acestor autoanticorpi, n general este insuficient cunoscut (cu unele excepii, ex. autoanticorpii din lupusul eritematos sistemic joac un rol n sinteza i depunerea complexelor imune, n particular n rinichi i endoteliul vascular); sinteza unor autoanticorpi este strns asociat cu unele caracteristici imunologice, sugernd astfel ca sinteza autoanticorpilor este n legtur cu etiologia diferitelor afeciuni. Detecia autoanticorpilor joac un rol important n diagnosticul afeciunilor reumatice sistemice i n multe cazuri ei permit estimarea prognosticului afeciunii. Autoanticorpii sunt de obicei detectabili la debutul primelor simptome tipice pentru afeciune i tind s persiste pe parcursul ei. Diferite mecanisme patogenice implicnd inflamaia, fibroza, anomaliile imunologice stau la baza afeciunilor reumatice sistemice.1 Autoanticorpi frecvent asociai cu afeciuni reumatice sistemice

Autoanticorpi Afeciune (frecvena autoAc) ANA FR Anti-CCP Anti-ds DNA Anti-histone Anti-Sm Anti-U1RNP LES(>90%) PR (70-80%) PR (80%) LES (60%) Lupus medicamentos (90%), LES (50%) LES (20-30%)

Comentarii Sensibil dar nespecific pentru LES; util pentru screeningul afectiunilor reumatismale Sensibil dar nespecific pt.PR; indicator de prognostic Sensibilitate si specificitate pt PR Specific dar nu sensibil pentru LES; se coreleaz cu gradul de activitate a bolii Sensibil dar nespecific pt. lupusul indus medicamentos Specificitate dar sensibilitate pt. LES Se coreleaz cu activitatea bolii n LES

LES (30-40%); Boal mixt de esut conjunctiv (100%) Anti-Ro (SS-A) Sindrom Sjgren (70100%); LES (25-60%)

Asociat cu sindromul Sjgren primar; implicat n lupusul neonatal

Anti-La (SS-B) Sindrom Sjgren (40-94%),Asociat cu LES cu debut tardiv, LES (9-35%) sindrom Sjgren, lupus neonatal Anti-centromerSindrom CREST (70-90%) Marker de prognostic la pacienii cu simptome precoce de SCL (fen.Raynaud) Anti- Scl-70 Sclerodermie Specificitate; (pn la 70%) marker de prognostic pentru SCL Anti-Jo1 Polimiozit si Asociat cu fibroza pulmonara si dermatomiozit (20-40%) fenomene Raynaud