METABOLISMO DE LIPIDOS

CAPITULO 12 From McKee and McKee, Biochemistry, 5th Edition, 2011 Oxford University Press

12.1 cidos grasos, trigliceroles y la ruta de las lipoprotenas

Los lpidos producen grandes cantidades de energa cuando son oxidados. La molcula mas importante en el metabolismo de los lpidos es acetil-CoA. Cuando los lpidos son sintetizados ocurre una forma de almacenar energa qumica.

Catabolismo de lpidos

Digestin

Ocurre en ambiente acuoso del intestino y utiliza enzimas solubles en agua (lipasas) que hidrolizan las grasas.

Sales biliares Quilomicrones

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TRANSPORTE

Ocurre en la sangre y en fludos intracelulares.

Lipoprotenas Albmina de suero Cuerpos cetnicos

12.2 Ciclo de triacilgliceroles

Regula los niveles de FA disponibles para la produccin de energa.

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ALMACENAMIENTO

Principal forma de almacenar energa en animales.

Tejido adiposo: triglicridos Mobilizacin de grasas: lipasas y fosfolipasas Hgado graso: mobilizacin de cidos grasos al hgado, tejido no funcional.

DEGRADACION DE GLICEROL

Hidrlisis de grasas para dar cidos grasos libres y glicerol. Glicerol se degrada en el citosol. Entra en ruta de gliclisis.

Los cidos grasas segn las necesidades:

Se convierten en triglicridos. Se degradan para producir energa. Se utilizan en la sntesis de las membranas.

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Gliceroneogenesis

Se refiere a la sintesis de glicerol-3fosfatado a partir de precursores que no son glucosa ni glicerol. Ocurre en los adipocitos.

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Liplisis

Se refiere a la degradacin de triglicridos cuando las reservas de energa esta bajas. La grasa almacenada es movilizada:

Ayuno, ejercicio extenuante y respuesta a estrs.

Los cidos grasos son transportados enlazados a protenas.

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Oxidacin de Acidos Grasos

Dos carbonos son removidos como acetilCoA. Todos los intermedios en la secuencia de reacciones estn enlazados a coenzima A. Comienzo de la degradacin necesita la hidrlisis de ATP.

Reacciones de la oxidacin

Activacin de cidos grasos: cido graso + ATP produce adenilato del cido graso y finalmente lo transfiere a CoA. cido graso + ATP + CoA cido graso-CoA + AMP + PPi

Reacciones de la oxidacin

Sistema de carnitina

1. Activacin del cido graso en el citosol para dar cido graso-CoA. 2. Paso de cido graso-CoA a travs membrana externa al espacio intermembranal. El cido graso se transfiere a carnitina produciendo acilcarnitina. 3. Paso a travs membrana interna a la matriz. El cido graso se transfiere a CoA y libera carnitina al espacio intermembranal.

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Reacciones de la oxidacin

Reacciones del ciclo:

1. Activacin: tioquinasa 2. Dehidrogenacin: acil CoA dehidrogenasa 3. Hidratacin: enoil CoA hidratasa 4. Dehidrogenacin: L-3-hidroxiacil CoA dehidrogenasa 5. Rompimiento: tiolasa

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ATPs que se producen:

Nmero de carbonos 2 = nmero acetil-CoA Nmero de FADH2 y de NADH = nmero de acetil-CoA 1 Ejemplo: cido palmtico (16C)

8 acetil-CoA 7 FADH2 7 NADH Se utiliza energa equivalente a dos ATP en la activacin del cido graso. Se producen 108 ATP.

-oxidacin en los peroxisomas

Se degradan cidos grasos de cadena larga en cidos grasos medianos sin que ocurra la sntesis de ATP. Los cidos grasos de cadena mediana son degradados en la mitocondria.

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CUERPOS CETONICOS

Son compuestos de bajo peso molecular, solubles en agua, sirven de energa para el msculo y cerebro en condiciones de inanicin, son la fuente principal de energa para el corazn. Incluyen: acetona, acetoacetato y beta hidroxibutarato.

CETOGENESIS

Es la sntesis de cuerpos cetnicos. Ocurre en el hgado (mitocondria). Reacciones:

Dos molculas de acetil-CoA se unen para dar acetoacetil-CoA (tiolasa). El acetoacetil-CoA se condensa con otro acetilCoA para dar hidroxi--metilglutaril CoA (sintasa de HMG-CoA). HMG-CoA se degrada para dar acetoacetato y acetil CoA (liasa de HMG-CoA).

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CETOGENESIS

Reacciones de acetoacetato:
Se reduce para dar -hidroxibutarato por la dehidrogenasa de -hidroxibutarato; NADH se oxida. Puede decarboxilarse para dar acetona y CO2. Cuando acetoacetato se produce ms rpido de lo que se metaboliza, ocurre la condicin de cetosis (diabetes: cetonuria y cetoacidemia).

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CUERPOS CETONICOS

El hgado libera acetoacetato e hidroxibutarato:

Son transportados al tejido periferal para ser usados como combustible. Se convierten en dos acetil-CoA.

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cidos grasos insaturados

Cambio de cis a trans: isomerasa de enoil CoA Eliminar enlace doble para convertir la molcula en mejor sustrato: reductasa de dienoil CoA En mamferos se necesita una enzima adicional: 3,2-enoil CoA isomerasa.

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cidos grasos con nmero impar de carbonos

Producto final : acetil CoA + propionil CoA Propionil CoA se convierte en succinil CoA
carboxilasa de propionil CoA racemasa de metilmalonil CoA mutasa de metilmalonil Coa

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-oxidacin

Mecanismo para degradar cidos grasos ramificados.

Acido fitnico presente en los fitoles de los vegetales verdes. Son oxidados en los peroxisomas. El producto activado es acido pristnico, el cual es oxidado mediante la oxidacin beta.

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DESTINO DE ACETIL-CoA

Representa la forma en que carbohidratos, lpidos y algunos amino cidos entran al ciclo de Krebs. Provee los carbonos para la sntesis de colesterol. Precursor de la sntesis de cidos grasos. Precursor de la sntesis de cuerpos cetnicos.

SINTESIS DE ACIDOS GRASOS

Ocurre en el citoplasma de casi todas las clulas pero principalmente en el hgado.

Cuando la dieta es baja en grasas o alta en carbohidratos o protenas. Utiliza NADPH.

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SINTESIS DE ACIDOS GRASOS

Carboxilasa de acetil-CoA
Cataliza el paso comprometedor de la sntesis. Usa: biotina, ATP y CO2. La reaccin ocurre en dos pasos: activacin de CO2 seguido de una carboxilacin. Acetil-CoA se convierte en malonil-CoA.

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Regulacin de acetil-CoA carboxilasa I

Fosforilacin inactiva la enzima y vice-versa.

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SINTESIS DE ACIDOS GRASOS

Sintasa de Acidos Grasos

Enzima multifuncional que consiste de dos cadenas idnticas. Se llevan a cabo siete reacciones enzimticas. La cadena creciente de cido graso est enlazada a ACP (acyl-carrier protein).

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SINTESIS DE ACIDOS GRASOS

Reacciones:

Priming: acetil-CoA se transfiere a ACP y a la enzima a travs de un residuo de cistena. Loading: malonil-CoA se transfiere a ACP. Condensacin (acetil activado + grupo malonil; sintasa)) Reduccin (grupo carbonilo; reductasa; usa NADPH) Deshidratacin (del C-2 y C-3 produce un doble enlace; dehidratasa) Reduccin (del doble enlace; reductasa, usa NADPH). Liberacin del cido graso (tioesterasa)

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Sntesis de cidos grasos a partir de cido palmtico

Sistema de crecimiento: Elongasas

Presente en el retculo endoplsmico y en la mitocondria. Ocurre por donacin de dos carbonos (malonil-CoA) seguido por reduccin, deshidratacin y reduccin para producir un cido graso de 18C.

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cidos grasos pueden ser desaturados

Aadir dobles enlaces a cido palmtico y a cido esterico para dar palmitoleico y oleico. Enzima: desaturasas Los mamferos no pueden aadir enlaces dobles adicionales:

Linoleico y linolnico son cidos grasos esenciales.

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Regulacion del metabolismo

Regulacion a corto plazo:

Efectores alostricos, modificacin covalente y hormonas. Alteraciones en la expresin gentica.

Regulacion a largo plazo:

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Modificacin covalente

Niveles elevados de AMP activan AMPK (AMP-activated protein kinase) la cual favorece la fosforilacin. Se detienen las rutas de sntesis y se activan las de degradacin.
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Metabolismo de lipoprotenas

Ruta endgena del organismo.

Transporta los lpidos sintetizados a travs del cuerpo. Comienza en el hgado con VLDL y termina con la liberacin de colesterol en las clulas del LDL.

12.3 Metabolismo de otros lpidos

Triglicridos

Se sintetizan a partir de glicerol-3-fosfatado. Se sintetizan a partir de cido fosafatdico. Se sintetizan a partir de ceramide.

Fosfolpidos

Esfingolpidos:

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Sntesis de isoprenoides
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METABOLISMO DE COLESTEROL

Constituyente vital de la membrana celular y precursor de hormonas esteroidales y sales biliares. Es esencial para la vida pero cuando se deposita se asocia con problemas cardiovasculares e infartos. En un individuo saludable hay un equilibrio entre sntesis, la utilizacin y el transporte.

Su sntesis se estimula cuando la dieta es baja en colesterol.

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COLESTEROL: SINTESIS

Sntesis de mevalonato a partir de acetato. Mevalonato se convierte en unidades isoprnicas activadas. Se condensan seis unidades isoprnicas activadas para formar escualeno. Escualeno forma una estructura cclica (4 anillos) y produce lanosterol el cual se convierte en colesterol.

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Paso comprometedor

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Degradacin de colesterol

No puede convertirse en molculas mas simples; se elimina como:

Sales biliares Transformacin en hormonas Excrecin

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Regulacion del metabolismo

Sntesis de colesterol Actividad de los receptores de LDL Sntesis de sales biliares

HMGR (hidroximetilglu taril CoA reductasa): Modificacin covalente: glucagon y epinefrina inactivan e insulina activa.

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Regulacion expresin gentica

Protena SREBP2
Regula la sntesis de colesterol: estimula la expresin de los genes de la sntesis. Regula actividad receptor LDL Sntesis de NADPH Posee un factor de transcripcin en el Nterminal que se libera cuando hay niveles bajos de colesterol.

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Niveles bajos de colesterol permiten que SREBP2 viaje del RE al aparato de Golgi, donde se libera el factor de transcripcin activo.

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Niveles elevados de colesterol

Dirigen la enzima HGMR a ubiquitina para ser degradada. En el hgado aumentan la sntesis de las sales biliares.

Tratamiento

Estatinas: inhiben la HMG reductasa.

Interfieren en adicin con la Coenzima Q.

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Colesterol libre controla:

La actividad de HMG-CoA reductasa: inhibe sntesis y actividad de HMG-CoA reductasa (feedback). Velocidad de la sntesis de los receptores de LDL: inhibe la sntesis de receptores de LDL. Velocidad de la esterificacin mediante ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase): produccin de esteres de colesterol ocurre por ACAT y colesterol libre aumenta la actividad de la enzima.

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Colesterol y las enfermedades del corazn

Arterosclerosis: bloqueo arterias debido a depsitos de colesterol.

Dieta y gentica.

Lipoprotenas
Quilomicrones VLDL LDL IDL HDL

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Destino de colesterol

LDL contiene colesterol y se enlaza a la clula. LDL son degradadas en la clula. Las partculas entran a la clula por endocitosis.

Receptor regresa a la superficie.

Protena se convierte en amino cidos. Esteres de colesterol se hidrolizan para dar colesterol y cidos grasos.

LDL son degradadas por lisosomas.

Colesterol es usado por la membrana.

Colesterol libre:

Colesterol no utilizado se convierte en esteres y se almacena. La produccin de los esteres es catalizada por ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase).

Colesterol libre aumenta la actividad de esta enzima.

Colesterol inhibe la sntesis y la actividad de HMGCoA reductasa.

Colesterol en la dieta detiene sntesis. Se inhibe el uptake de colesterol, aumenta el LDL en sangre y se depositan las placas de colesterol.

Se inhibe la sntesis de los receptores de LDL.

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Hipercolesterolemia

Ocurre por sobreproduccin y/o baja utilizacin de LDL

Hipercolesterolemia familiar Dieta elevada en colesterol

Formas de disminuir los niveles de colesterol

Dieta baja en colesterol. Ingerir resinas que enlazan sales biliares: eliminacin de resinas enlazadas a colesterol en heces fecales. Convierte colesterol a sales biliares (slo disminuye niveles de colesterol en un 15-20%). Tratamiento con inhibidores de HMGCoA reductasa: compactin and lovastatin, pravastatin and simvastatin.

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