La respuesta adaptiva puede ser un aumento del tamao de las clulas (Hipertrofia) y de su actividad funcional, un aumento del numero

de clulas (Hiperplasia), una reduccin de tamao y la actividad metablica (Atrofia) o un cambio del fenotipo de las clulas (Metaplasia) La lesin celular es reversible hasta cierto punto, aunque si persiste el estimulo o tiene suficiente intensidad desde el comienzo, las clulas acaban sufriendo una lesin irreversible y al final se produce la muerte celular. La muerte celular, que es la consecuencia final de una lesin celular progresiva, es uno de los acontecimientos mas importantes en la evolucin de al enfermedad en cualquier tejido u rgano. HIPERTROFIA: Es el aumento de tamao de las clulas, que determinan un aumento del tamao del rgano. No son clulas nuevas, sino mas grandes, se debe a la sntesis de mas componentes estructurales de las mismas. Son para clulas incapaces de dividirse. Puede ser fisiolgica o patolgica, y se debe a un aumento de las exigencias funcionales o la estimulacin por hormonas o factores de crecimiento. El estimulo mas habitual para la hipertrofia muscular es el aumento del esfuerzo. El crecimiento masivo del tero de forma fisiolgica durante el embarazo es un ejemplo de aumento de tamao por hormonas y es hipertrofia de las fibras musculares. Mecanismos: se induce por acciones coordinadas de los sensores mecnicos, los factores de crecimiento parecido a la insulina, el IGF1 factor de crecimiento fibrolastico) y los agentes vasoactivos. Las dos vas bioqumicas mas importantes en la hipertrofia muscular parecen la fosfoinositol 3 cinasa AKt y seales distales de los receptores acoplados a la protena G. En algunos casos se produce hipertrofia selectiva de n orgnulo subcelular. HIPERPLASIA: Es un aumento en el numero de clulas de un rgano o tejido, que en general determina un aumento de la masa de los mismos. Se produce cuando la poblacin celular se puede dividir, de forma que aumenta el numero de clulas. Es una respuesta caracterstica ante determinadas infecciones virales, como la asociada al virus del papiloma humano, que produce verrugas cutneas y varias lesiones mucosas constituidas por masas de epitelio hiperplasico. A partir de clulas madres tisulares. 1. Fisiolgico: se puede clasificar en hormonal, que aumenta la capacidad funcional de un tejido que lo necesita, (Proliferacin del epitelio glndulas de la mama en la pubertad y embarazo), y la compensadora que aumenta la masa tisular tras una lesin o recesin parcial (Higado) 2. Patolgica: Se deben a la actividad de un exceso de hormonas o factores de crecimiento sobre las clulas diana. La hiperplasia endometrial es ejemplo de hiperplasia anormal por hormonas. La hiperplasia prosttica benigna es otro ejemplo frecuente de hiperplasia patologa inducida por las respuestas frente a las hormonas (Andrgenos). Aunque estas variantes son anormales, el proceso sigue controlado, ya que no hay mutaciones y despus se regresa a lo normal. La hiperplasia se distingue del cncer, aunque la patolgica es terreno para al final haya una proliferacin tumoral. ATROFIA: Es una reduccin del tamao de un rgano o tejido secudario a una reduccin del tamao y el numero de clulas. Puede ser fisiolgica o patolgica. La fisiologa es frecuente durante el desarrollo normal. La patolgica depende de la causa de la base y puede ser local o generalizada. Las causas mas frecuentes de atrofia son: 1. Reduccin de la carga de trabajo, por desuso 2. Perdida de la inervacin, por denervacin

3. 4. 5. 6.

Reduccin de la irrigacin Nutricin inadecuada Perdida de la estimulacin endocrina. Presin.

Mecanismos de la atrofia: Se produce por una menor sntesis de protenas con aumento de su degradacin en las clulas. La deficiencia de nutrientes y el desuso activan a las ubicutina ligasas, que unen el pequeo pptido ubicuitina con las protenas celulares, de forma que estas quedan marcadas para su degradacin por los proteosomas. METAPLASIA: Es un cambio reversible en el que una clula diferenciada (Epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular. Puede ser una sustitucin adaptativa de las clulas que son sensibles al estrs por otros tipos celulares que resisten mejor este entorno adverso. La metaplasia epitelial mas frecuente es la cilndrica a escamosa (Una deficiencia de vitamina A (Acido retinoico) induce metaplasia escamosa del epitelio respiratorio, tambin pasa en el esfago de barret. La metaplasia de tejido conjuntivo es la formacin de cartlago, hueso o tejido adiposo (Tejido mesenquimal) en zonas donde normalmente no hay esto. (Miositis osificante). 1. Mecanismos: Es el resultado de una reprogramacin de las clulas madre que existe en los tejidos normales o de clulas mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conjuntivo. LESION CLULAS REVERSIBLE: En las fases precoces o formas leves de lesin, los cambios funcionales y morfolgicos son reversibles si se elimina el estimulo lesivo. Sus caractersticas son una reduccin de la fosforilacin oxidativa, con la consiguiente deplecin de las reservas energticas en forma de adenosinasa trifosfato y el edema celular secundario a cambios en las concentraciones de iones y la entrada de agua. MUERTE CELULAR: Irreversible, no se recupera y muere. La necrosis y la apoptosis, que se diferencian en su morfologa, mecanismos y papeles en la fisiologa de la enfermedad. Mientras que la necrosis siempre es patolgica, la apoptosis se emplea para muchas funciones normales y no siempre se asocia a un dao celular. La muerte celular es en ocasiones el resultado final de la autofagia. CAUSAS DE LESION CELULAR: Privacin de oxigeno, agentes fsico, qumicos y frmacos, agentes infecciosos, reacciones inmunolgicas, alteraciones genticas y desequilibrios nutricionales. NECROSIS: Consecuencia de la desnaturalizacin de las protenas intracelulares y la digestin enzimtica de la clula con daos mortales. Son incapaces de mantener la integridad de la membrana y sus contenidos se extravasan, un proceso capaz de estimular la inflamacin en el tejido circundante. 2. COAGULATIVA: Se observa la arquitectura de los tejidos muertos al menos durante unos das. La isquemia secundaria a la obstruccin de un vaso puede ocasionar este ipo en el tejido irrigado. 3. LICUEFACTIVA: Se caracteriza por la digestin de las clulas muertas, que condicionan que el tejido se transforma en una masa viscosa liquida. Se produce en infecciones bacterianas focales o en micoticas, hay pus. 4. GANGRENOSA: No se considera patrn especifico de muerte celular, se suele aplicar para miembros.

5. CASEOSA: Sobre todo en los focos de infeccin tuberculosa, aspecto blanquecino y friable, granuloma. 6. GRASA: no es patrn especifico. reas focales de destruccin de la grasa, que se deben de forma caracterstica a la liberacin de lipasas pancreticas activadas hacia el parnquima pancretico y la cavidad peritoneal. 7. FIBRINOIDE: Es una forma especial de necrosis, que se suele encontrar en las reacciones inmunitarias en la que participan los vasos sanguneos. Por complejos inmunes, anticuerpos. Si las clulas necrticas y los restos celulares no se destruyen y reabsorben con rapidez, sueles atraer a las sales de calcio y otros minerales, y se calcifican, (CALCIFICACION DISTROFICA) MECANISMOS DE LESION CELULAR 1. La respuesta celular frente a un estimulo lesivo depende de su naturaleza, duracin e intensidad. 2. Las consecuencias de la lesin celular dependen del tipo, estado y capacidad de adaptacin de la clula lesionada. 3. La lesin celular se produce por diversos mecanismo bioqumicos que actan sobre varios componentes celulares esenciales. 4. Cualquier estimulo lesivo puede activar de forma simultanea mltiples mecanismos interconectados, que lesionen las clulas. APOPTOSIS: es una va de muerte celular inducida mediante un programa de suicidio regulado de forma muy estrecha en el que las clulas destinadas a morir activan una seria de enzimas responsables de degradar el ADN nuclear y las protenas nucleares y citoplasmticas propias. Se caracteriza por la perdida de la integridad de la membrana, la digestin enzimtica de las clulas, la salida de contenido celular y con frecuencia, la reaccin por parte del anfitrin. Situaciones fisiologas; Es un fenmeno normal que permite eliminar las clulas que ya no se necesitan y mantener un numero estable de diversas poblaciones en los tejidos. La destruccin programada durante la embriogenia, involucin de los tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una falta de las mismas, la perdida celular en poblaciones celulares en proliferacin, la eliminacin de linfocitos autor reactivos potencialmente lesivos, bien o antes o despus de que completan su maduracin Situaciones patolgicas: Elimina las clulas daadas sin posibilidades de reparacin sin inducir una reaccin en el anfitrin, con el fin de limitar los daos colaterales en los tejidos. Lesiones en el ADN, acumulacin de protenas mal plegadas, muerte en algunas infecciones sobretodo el tipo viral, LT citotxicos, atrofia patologa de rganos parenquimatosos CARACTERSTICAS BIOQUIMICAS APOPTOSIS: 1. Activacin de las caspasas, las capasas iniciadoras incluyen las caspasas 8 y 9. Las capasas 3 y 6 se comportan como ejecutoras. Existen en forma de proenzimas inactivas o cimgenos. 2. Degradacin de ADN y protenas: Un patrn difuso de fragmentacin del ADN se considera indicativo de necrosis. 3. Alteracin de la membrana y reconocimiento por los fagocitos: Fosfolpidos (Fosfatidil serina) desde la hoja interna de la membrana a la externa, donde son reconocidos por los receptores de los fagocitos. Anexina V.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS: Se puede dividir en una fase de iniciacin, durante la cual algunas caspasas se vuelven activas a nivel cataltico, y otra fase de ejecucin, durante la cual otras caspasas ponen en marcha la degradacin de componentes celulares esenciales. La iniciacin de la apoptosis tiene lugar gracias a seales procedentes de dos vas, la intrnseca y la extrnseca Intrnseca o mitocondrial: principal mecanismo, consecuencia del aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberacin de molculas proapoptsicas, el resultado neto de la activacin Bax-Bak acoplado a la perdida de las funciones protectoras de los miembros de la familia de antiapoptosis de BCl es la liberacin hacia el citoplasma de varias protenas mitocondriales que pueden activar la cascada de las caspasas. Protenas son el citocromo (Respiracin mitocondrial), esta se liga a una protena llamada Apaf.1 (Factor activador de apoptosis) que formara un apoptosoma. Este complejo se puede ligar a la caspasa 9, la caspasa iniciadora clave de la va mitocondrial, y la enzima separa las molculas de caspasa 9 adyacentes, de forma que pone en marcha un proceso de auto amplificacin. Extrnseca o por receptores de muerte: se inicia por la unin de receptores de muerte en la membrana plasmtica de diversas clulas. Los receptores de muerte son miembros de la familia de recetores del TNF que contienen un dominio citoplasmtico implicado en las interacciones entre las protenas y que se denomina dominio de muerte porque es esencial para la transmisin de seales apoptticos. TNFR1. El ligando para Fas se llama Fas ligando. FasL se expresa en los linfocitos T que reconocen auto antgenos y tambin en algunos Lt citotxicos. Procaspasa 8 que genera caspasa 8 activa, pone en marcha una cascada de activacin de otras procaspasas mediante la degradacin y activacin de otras procaspasas y las enzimas activas son responsables de la fase de ejecucin de la apoptosis. Fase de ejecucin: las dos vas convergen en una cascada de activacin de las caspasas, que son responsables de la fase final de la apoptosis. Las caspasas tambin degradan los componentes estructurales de la matriz nuclear e inducen la fragmentacin de los ncleos. Eliminacin de cel. Muertas: las clulas que estn muriendo en apoptosis secretan factores solubles, que atraen a fagocitos. Los cuerpos apoptticos tambin se pueden rodear de anticuerpos naturales y protenas del sistema de complemento, especialmente C1q, que son reconocidos por los fagocitos. AUTOFAGIA: Es un proceso mediante el cual la clula se come su propio contenido. Mecanismo supervivencia. ACUMULACIONES INTRACELULARES: Una de las manifestaciones de los trastornos metablicos en la clulas es la acumulacin intracelular de una cantidad anormal de distintas sustancias. Pueden ser de una sustancia normal (agua, lpidos, protenas, pero acumulados en exceso) y una sustancia anormal, que puede ser exgena como un mineral o endgena como productos de sntesis. Se pueden acumular de forma transitoria o permanente. Pueden localizarse en el citoplasma o en el ncleo. 1. Una sustancia endgena se produce normal, pero la velocidad de su metabolismo es inadecuada para su eliminacin. 2. Una sustancia endgena anormal, tpicamente el producto de un gen mutado, se acumula por defectos en el plegamiento y transporte de las protenas, y por incapacidad de degradar las protenas anormales en forma eficiente. 3. Una sustancia endgena normal se acumula por defectos, en general, hereditarios.

4. Se deposita una sustancia exgena anormal y se acumula porque la clula no dispone de maquinaria enzimtica para degradar la sustancia ni tiene la capacidad para transportarla a otros sitios. ESTEATOSIS: Cambio graso. Acumulacin anormal de triglicridos dentro de las clulas parenquimatosas. Las causas incluyen toxinas, malnutricin protenica, diabetes mellitus obesidad y anorexia. Los cidos grasos libre del tejido adiposo o comida son transportados normal a los hepatocitos, dentro del hgado se esterifican a triglicridos, se convierten en colesterol o fosfolpidos, o se oxidan en cuerpos cetnicos. La acumulacin excesiva de triglicridos a nivel heptico se puede deber a una entrada excesiva o un metabolismo y exportacin defectuosos de los lpidos, varios de estos defectos se inducen por el alcohol, una toxina que altera la funcin mitocondrial y microsomal, aumentando la sntesis y reduciendo la degradacin de los lpidos y la malnutricin protenica. El cambio graso comienza con el desarrollo de diminutas inclusiones rodeadas de membrana (LIPOSOMAS) apuestas al RE. En el corazn en forma de pequeas goticulas. CALCIFICACION PATOLOGICA. Es el deposito anormal en los tejidos de sales de calcio, acompaadas de cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales, cuando el deposito tiene lugar de forma local en tejidos que se estn muriendo, se llama calcificacin distrofica. DISTROFICA: en zonas de necrosis, tanto coagulativa como caseosa o por licuefaccin y tambin en zonas de necrosis enzimtica de la grasa. Casi siempre se reconoce en las placas de ateroma de la ateroesclerosis evolucionada. Se suele desarrollar en las vlvulas cardiacas envejecidas o patolgicas, lo que altera su funciones. La va final comn es la formacin de mineral de fosfato clcico cristalino en forma de una apatita parecida a la hidroxiapatia del hueso. o El ion de calcio se liga a los fosfolpidos presentes en la membrana de la vescula o Las fosfatasas asociadas a la membrana generan grupos fosfato, que e unen al calcio o El ciclo de unin del calcio y el fosfato se repite, lo que aumenta las concentraciones locales y produce un deposito cerca de una membrana o Se produce un cambio estructural en la disposicin de los grupos de calcio y fosfato, que da lugar a un microcristal, que se puede propagar y originar mas depsitos de calcio. METASTASICA: Puede afectar a tejidos normales cuando existe una hipercalcemia. Cuatro causas de hipercalcemia: aumento de la secrecin de hormona paratiroidea con la consiguiente reabsorcin sea, destruccin de tejido seo, secundaria a tumores medulares primarios o metstasis esquelticas difusas o recambio sea acelerado, trastornos relacionados con la vitamina D y la hipercalcemia idioptica de la lactancia (Sndrome de Williams) y la insuficiencia renal, que determina la retencin de fosfato con un hiperparatiroidismo secundario. La calcificacin pueden afectar de forma difusa al cuerpo, pero, sobre todo, se localiza en los ejidos intersticiales de la mucosa gstrica, riones, arterias sistmicas, pulmones y venas pulmonares. INFLAMACIN QUIMIOTAXIS DE LOS LEUCOCITOS: Tras abandonar la circulacin, los leucocitos migran por los tejidos hacia el foco de la lesin por un proceso llamado quimiotaxis, que se define como un movimiento orientado segn un gradiente qumico. Quimioquinas pueden ser las sustancias exgenas y endgenas. Las exgenas mas frecuentes son os pptidos y algunos lpidos, las

endgenas incluyen diversos mediadores qumicos: citosinas, componentes del sistema de complemento (C3 y C5a) y metabolitos del acido araquidnico (Leucotrienos). Todos estos agentes quimiotcticos se ligan a 7 receptores especficos acoplados a la protena G transmembrana ligados a la superficie de los leucocitos. El leucocito se desplaza extendiendo los filipodios. El resultado neto es que los leucocitos migran hacia el estimulo inflamatorio en direccin al gradiente de quimiotaxinas producidas a nivel local. En la mayor parte de las formas de inflamacin aguda predominan los neutrfilos en el infiltrado inflamatorio durante las primeras 6-24 horas y se sustituyen por monocitos a las 24-48 horas. FINALIZACIN DE LA RESPUESTA AGUDA La inflamacin disminuye sencillamente porque los mediadores inflamatorios se producen en brotes rpidos, solo mientras persiste el estimulo, porque su semivida es corta y porque se degradan tras su liberacin. La semivida de los neutrfilos en los tejidos tambin es corta y mueren mediante apoptosis a las pocas horas de salir de la sangre. El mismo proceso activa una serie de seales de interrupcin que al final la terminan. Estos mecanismos incluyen un cambio de tipo de metabolitos del acido araquidnico elaborados, que pasan de los leucotrienos proinflamatorias a las lipoxinas antiinflamatorias, la liberacin de citosinas antiinflamatorias (IL10 macro), la produccin de mediadores lipdicos antiinflamatorios llamados resolvinas y protectinas, originados en los cidos grasos poliinsaturados, e impulsos neurales que inhiben la produccin de TNF en macro. MEDIADORES DE LA INFLAMACIN Las clulas que los producen son plaquetas, neutrfilos, monocitos, macrfagos y mastocitos, pero las clulas mesenquimatosas y la mayor parte de los epitelios pueden elaborar algunos de los mediadores de forma inducida. Los mediadores de origen plasmtico se producen a nivel heptico y aparecen en la circulacin como precursores inactivos, que se deben activar a travs de una serie de roturas proteolticas para adquirir sus propiedades biolgicas. Los mediadores activos se producen en respuesta a diversos estmulos, entre los cuales se incluyen productos microbianos, sustancias liberadas en las clulas necrticas y protenas de sistema de complemento, las cininas y la coagulacin, que se activan gracias a microbios y tejidos lesionados. Un mediador puede estimular la liberacin de otros mediadores. Los mediadores pueden actuar sobre uno o unos pocos tipos de clulas diana, tener diversas dianas e incluso actuar de forma distinta en los diversos tipos celulares. Cuando se activan y liberan de las clulas, la mayor parte de estos mediadores sobreviven poco tiempo, se degradan por rapidez o se inactivan por enzimas o son barridos por otros mecanismos o inhibidos. MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR: 1. Histamina: Sus principales fuentes son los mastocitos, tambin estn en basfilos de la sangre y plaquetas, se encuentra en los grnulos de los mastocitos y se libera mediante degranulacin en respuesta a diversos estmulos: Lesiones fsicas, unin de anticuerpos a los mastocitos (Base de reacciones alrgicas), fracciones del complemento llamadas anafilotoxinas (Cea y C5a)2, protenas liberadoras de histamina derivadas de los leucocitos, neuropptidos y citosinas (1 y 8). Induce la dilatacin de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vnulas, es el principal mediador de la fase transitoria inmediata del aumento de la permeabilidad vascular. 2. Serotonina (5-hidroxitriptamina): Es un mediador vasoactivo preformado cuyas acciones se parecen a la de la histamina. Esta en las plaquetas y en algunas clulas neuroendocrinas, como las del aparato digestivo y en los mastocitos de los roedores. Su

liberacin se estimula cuando las plaquetas se agregan tras entrar en contacto con el colgeno, la trombina, la adenosina difosfato y los complejos antgeno anticuerpo. METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO: El AA es un acido graso poliinsaturado que se obtiene de la dieta o a partir de la conversin del acido graso esencial acido linoleico. El AA de la membrana se convierte con rapidez por accin enzimtica y da lugar a prostaglandinas y leucotrienos. Los estmulos mecnicos, qumicos y fsicos liberan AA de los fosfolpidos de la membrana mediante la accin de fosfolipasas celulares, sobre todo de la fosfolipasa A2. Los mediadores derivados de AA, llamados tambin eicosanoides, son sintetizados por dos tipos de enzimas: Cicloxigenasa (Que generan las prostaglandinas) y lipoxigenasa (Producen leucotrienos y las lipoxinas). Los eicosanoides se ligan a receptores acoplados a las protenas G en muchas clulas. 1. Prostaglandinas: PG. Se producen por los mastocitos, macrfagos, clulas endoteliales, etc, y participan en las reacciones vasculares y sistmicas de la inflamacin. Se producen por las acciones de dos clicloxigenasas, la COX 1 y la 2. Las prostaglandinas se dividen en series segn su caractersticas estructurales (D, E, F, G y H), las mas importantes para inflamacin son PGE2, PGD 2, PGF 2 y PGI 1(Prostaciclina) y TxA2 (Tromboxano). El TxA2 es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor, es inestable y se convierte con rapidez en su forma inactiva TxB2. La Prostaciclina es un vasodilatador, un potente inhibidor de la agregacin plaquetaria y tambin potencia de forma importante los efectos aumentadores de la permeabilidad y quimiotcticos de otros mediadores. La PGD2 es la principal prostaglandina elaborada en los mastocitos, junto con la PGE2, produce vasodilatacin y aumento de la permeabilidad de las vnulas poscapilares, de forma que estimula la formacin de edema. Participan en la patogenia del dolor y la fiebre. PGE2 es hiperalgsica y hace que la piel se vuelva hipersensible a los estmulos dolorosas. 2. LIPOXIGENASAS: Son responsables de la produccin de los leucotrienos, que se secretan principalmente en los leucocitos, son sustancias que atraen a los leucocitos y que ,a dems, ejercen efectos vasculares. Hay 3 tipos, de las que en los neutrfilos predomina la 5-lipoxigenasa. Esta enzima convierte el AA en acido 5hidroxieicosatetranoico, que es quimiotctico para los neutrfilos y el precursor de los leucotrienos. LTB4 es un potente quimiotctico y activador de los neutrfilos, que condiciona la agregacin y adherencia de las clulas al endotelio venular, la produccin de ERO y la liberacin de enzimas lisosmicas. Los leucotrienos aumentan la permeabilidad vascular e inducen broncoespasmo con mucha mas potencia que la histamina. 3. Lipoxinas: Se generan a partir del AA por va de las lipooxigenasas, pero, a diferencia de los leucotrienos y prostaglandinas, son inhibidoras de la inflamacin. Los leucocitos, sobre todo los neutrfilos, producen sustancias intermedias en la sntesis de las lipoxinas, que se convierten a lipoxinas por las plaquetas que se interaccionan con los leucocitos. Las principales acciones de las lipoxinas son inhibir el reclutamiento de los leucocitos y los componentes celulares de la inflamacin. Inhiben la quimiotaxis de los neutrfilos y la adherencia al endotelio. FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS: Los inhibidores de la ciclooxigenasa incluyen acido acetil saliclico y otros antiinflamatorio no esteroideos (AINE), como indometacina. Inhiben tanto COX-1 y 2 y as pueden inhibir la sntesis de prostaglandinas, el acido acetil saliclico lo consigue mediante la acetilacin irreversible con la inactivacin de las cicloxigenasas. Inhibidores selectivos de COX2. Inhibidores de la lipoxigensas: La lipoxigenasa no se afecta por lo AINE y se han desarrollado muchos inhibidores nuevos de esta va enzimtica, los frmacos que inhiben

la produccin de leucotrienos o bloquean los receptores para los mismos se pueden emplear en el tratamiento del asma. Los inhibidores de amplio espectro incluyen corticoesteroides. Estos potentes antiinflamatorios pueden actuar reduciendo la transcripcin de los genes que codifican para COX2, fosfolipasa A2, citosinas proinflamatorias (IL1 y TNF) y las iNOS. Modificacin de dieta de lpidos, aumentando el consumo de aceite de pescado.

Factor activador de plaquetas: PAF. Mediador derivado de los fosfolpidos, produce agregacin plaquetaria, todas las clulas pueden producirla, provoca vasoconstriccin y bronco constriccin. Aumenta la adherencia de los leucocitos al endotelio, la quimiotaxis y la degranulacin y el estadio respiratorio. Oxido ntrico: se produce en clulas endoteliales, macrfagos y en algunas neuronas cerebrales. Accin paracrina sobre las clulas diana mediante la induccin de una guanosina monofosfato cclica, que pueden crear la relajacin de las clulas musculares lisas vasculares. Se sintetiza a partir de L- arginina mediante la enzima oxido ntrico sinasa. Hay 3 tipos, la endotelial, neuronal e inducible. Relaja el musculo liso vascular e induce vasodilatacin, por lo que contribuye a la reaccin vascular, pero tambin es un inhibidor del componente celular de las respuestas inflamatorias. CITOCINAS: Son protenas producidas en muchos tipos celulares, que modulas funciones de otros tipos celulares. TNF Y IL1: Son dos de las principales citosinas implicadas en la inflamacin. Se producen principalmente en los macrfagos activados. Su secrecin se puede estimular por endotoxinas y otros productos microbianos, inmunocomplejos, lesiones fsicas y diversos estmulos inflamatorios. Sus acciones mas importantes sobre la inflamacin incluyen sus efectos sobre el endotelio, los leucocitos y los fibroblastos, y la induccin de reacciones de fase aguda sistmicas. La produccin de IL 1 se controla mediante un complejo celular multiproteico, que en ocasiones se llama inflamosa, y que responde a estmulos generados en microbios y a clulas muertas. QUIMIOQUINAS: Las quimiocinas son una familia de protenas pequeas, que actan fundamentalmente como quimiotaxinas para distintos tipos especficos de leucocitos. Realizan dos funciones fundamentales: Estimulan el reclutamiento de los leucocitos en la inflamacin y controlan la migracin normal de las clulas a travs de varios tejidos. NEUROPEPTIDOS: Sustancia P y la neurotoxinina A, pertenecen a la familia de neuropptidos taquicininas producidos en el sistema nervioso central y perifrico. MEDIADORES DERIVADOS DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS 1. SISTEMA DE COMPLEMENTO: Constituido por mas de 20 protenas, C1 a C9, acta en la inmunidad innata y adaptativa para la defensa frente a los patgenos bacterianos. Las protenas del complemento existen en forma inactiva en el plasma y muchas de ellas se activan para convertirse en enzimas proteolticas que degradan otras protenas del complemento, de forma que generan una cascada enzimtica capaz de amplificarse de forma tremenda. El paso critico en la activacin del complemento es la protelisis del tercer componente C3. La degradacin de C3 se puede producir mediante una de tres vas: La clsica (Que se activa mediante la fijacin de C1 al anticuerpo IGM o IGG que se ha combinado con el antgeno), la va alternativa (Que se puede estimular por las molculas de la superficie microbiana, polisacridos complejos y otras sustancias en ausencia de anticuerpos) y la va de las lectinas (En la que la lectina plasmtica ligadora

de manosa se une a los hidratos de carbono de los microbios y activa de forma directa a C1). Todas culminan con la formacin de una enzima activa llamada convertasa del C3, que rompe el C3 en dos, C3 a y b, el C3a se libera y el C3b se liga de forma covalente a la clula o molcula en la cual se esta activando el complemento. Despus se une mas C3b a los fragmentos generados con anterioridad para dar lugar a la C5 convertasa, que degrada al C5 para liberar C5 a y dejar el C5b ligado a la superficie celular. C5b se liga a los componentes tardos C6-c9 lo que culmina con la formacin del complejo de ataque de la membrana (CAM, constituido por mltiples molculas de C9). a. Inflamacin: C3a, C5a y en menor medida c4a son productos derivados de la degradacin de los componentes correspondientes del complemento que estimulan la liberacin de histamina en los mastocitos, aumentando de esta forma la permeabilidad vascular y provocando vasodilatacin. Se denominan anafilotoxinas, porque sus efectos son similares a los de los mediadores de mastocitos implicados en la reaccin llamada anafilaxia. C5a es tambin un potente factor quimiotctico para los neutrfilos, monocitos, eosinofilos y basfilos. Adems, C5a activa la va de la lipooxigenasa del metabolismo del AA en los neutrfilos y los monocitos, determinando la liberacin adicional de mediadores inflamatorios. b. Fagocitosis: C3b y su producto de degradacin iC3b (C3b inactivo), cuando se fijan a la pared de la clula microbiana, se comportan como opsoninas e inducen la fagocitosis por los neutrfilos y macrfagos, que expresan sus receptores de superficie para los fragmentos del complemento. c. Lisis celular: El deposito del CAM sobre las clulas hace que estas se vuelvan permeables al agua y los iones, y produce la muerte de las mismas. PATRONES MORFOLOGICOS DE LA INFLAMACION AGUDA Las caractersticas morfolgicas de todas las reacciones inflamatorias agudas son la dilatacin de los pequeos vasos, el retraso del flujo y la acumulacin de leucocitos y liquido en el tejido extravascular. INFLAMACION SEROSA: Se caracteriza por la extravasacin de un liquido poco espeso, que puede derivar del plasma o de la secrecin de las clulas mesoteliales que revisten las cavidades pleurales, peritoneal y pericrdicas. DERRAME. INFLAMACION FIBRINOSA: Cuando aumenta la permeabilidad vascular, algunas molculas de mayor tamao, como el fibringeno, consiguen atravesar la barrera vascular y se forma fibrina, que se deposita en el espacio extracelular. El exudado fibrinoso es caracterstico de la inflamacin del revestimiento de las cavidades corporales, como las meninges, el pericardio y la pleura. INFLAMACION SUPURATIVA O PURULENTA (ABSCESOS): este tipo de inflamacin se caracteriza por la produccin de grandes cantidades de pus o exudado purulento, que contiene neutrfilos, necrosis licuefactiva y liquido de edema. Un ejemplo es la apendicitis aguda. Los abscesos son acumulaciones localizadas de tejido inflamatorio purulento causa por supuracin dentro de un tejido, un rgano o un espacio limitado. ULCERAS: Es un defecto local o excavacin de la superficie de un rgano o tejido que se produce por la descamacin del tejido necrtico inflamado. Solo se producen cuando existe necrosis tisular con la consiguiente inflamacin en una superficie cercana. Casi siempre se encuentran en mucosa oral, gstrica, intestinal o genitourinaria, la piel y los tejidos subcutneos de las extremidades inferiores de ancianos con alteracin circulatorias, que los predisponen a necrosis isqumica extensa.

INFLAMACIN CRONICA: Tiene una duracin prolongada, y en este periodo coexisten la inflamacin, las lesiones tisulares y los intentos de reparacin en combinaciones variables. Pueden aparecer tras una inflamacin aguda, como se ha comentado antes, o la inflamacin crnica puede comenzar de forma insidiosa como una respuesta de bajo grado indolente sin manifestaciones de una reaccin aguda. CAUSAS DE LA INFLAMACIN CRONICA: Infecciones persistentes por grmenes difciles de erradicar, como micobacterias, y algunos virus, hongos y parsitos. Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario. Exposicin prolongada a agentes con capacidad toxica, endgenos o exgenos. CARACTERISTIAS MORFOLOGICAS: inflamacin con clulas mononucleares, que incluyen macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas, destruccin tisular inducida por el agente lesivo persistente o por clulas inflamatorias. Intentos de curacin mediante sustitucin por tejido conjuntico de los tejidos lesionados, que se consiguen mediante la proliferacin de vasos pequeos y en concreto, mediante fibrosis. MACRFAGOS EN INFLAMACIN CRNICA: El macrfago es la clula predominante en la inflamacin crnica. Son un componente del sistema mononuclear fagoctica. Los monocitos empiezan a migrar hacia los tejidos extravasculares de forma bastante precoz durante la inflamacin aguda y en 48 horas pueden representar el tipo celular predominante. Cuando un monocito alcanza el tejido extravascular, se transforma en una clula fagoctica mas grande, el macrfago. Se pueden activar por diversos estmulos, incluidos los productos microbianos que se unen a los TLR y otros receptores celulares, citosinas secretados por los linfocitos T sensibilizados y por los linfocitos cito lticos naturales, y otros mediadores qumicos. Los productos de los macrfagos activados sirven para eliminar agentes lesicos, como microbios, o para iniciar el proceso de reparacin, y son responsables de gran parte de las lesiones tisulares en la inflamacin crnica. OTRAS CLULAS IMPLICADAS EN LA INFLAMACIN CRNICA: 2. Linfocitos: se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos y por clulas. Los macrfagos muestran el antgenos frente a los LT y producen molculas de membrana y citosinas que estimulan las respuestas de los LT. Los LT activados producen citosinas, algunas de las cuales reclutan los monocitos de la circulacin y una de las cuales, IFN gamma, es un potente activador de los macrfagos. 3. Clulas plasmticas: Se desarrollan a partir de los LB activados y producen anticuerpos frente a los antgenos extraos persistentes o propios en el lugar de la inflamacin o frente a componentes tisulares alterados. 4. Eosinofilos: Son abundantes en las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y en las infecciones por parsitos. Una quimiocina especialmente importante para el reclutamiento de los eosinofilos es la eotaxina. Los eosinofilos contienen grnulos con protena bsica principal, una protena muy catinica que resulta toxica para los parsitos, pero que tambin determinan la lisis de las clulas epiteliales de los mamferos. 5. Mastocitos: se distribuyen ampliamente por los tejidos conjuntivos y participan en las reacciones inflamatorias agudas y crnicas. Los mastocitos expresan en su superficie el receptor FcERI que se une a la porcin Fc del anticuerpo IgE. En las reacciones de hipersensibilidad inmediata, los anticuerpos IgE ligados a los receptores para Fc de las clulas reconocen de manera especifica un antgeno, y las clulas se desgranulan y liberan mediadores, como histamina y prostaglandinas. Los mastocitos pueden aparecer

tambin en las reacciones inflamatorias crnicas y dado que secretan distintas citosinas, tiene capacidad de inducir y limitar las reacciones inflamatorias en diversas situaciones. 6. Aunque los neutrfilos se consideran caractersticos de la inflamacin aguda, durante la crnica se siguen presentando abundantemente, que se inducen por microbios persistentes o por mediadores elaborados en los macrfagos activados y los Linfocitos T. El crecimiento de los vasos sanguneos y vasos linfticos suele ser prominente en las reacciones inflamatorias crnicas. El crecimiento de vasos es estimulado por factores de crecimiento, como VEGF, que son producidos por los macrfagos y las clulas endoteliales. EFECTOS SISTEMICOS DE LA INFLAMACIN: Fiebre, 1-4 C, se produce por los pirgenos que estimulan la sntesis de prostaglandinas en las clulas vasculares y perivasculares del hipotlamo. Las protenas de fase aguda, aumento de estas en sangre. Leucocitosis, aumento de presin y pulso, disminucin de la sudoracin, anorexia, somnolencia, malestar. CONSECUENCIAS DE UNA INFLAMCIN DEFECTUOSA: Aumento de la susceptibilidad a las infecciones, porque la respuesta inflamatoria es un elemento central de los mecanismos de defensa precoces, (Inmunidad innata). Inflamacin excesiva, alergias, autoinmunes, etc. REGENERACIN TISULAR ACTIVIDAD PROLIFERATIVA TISULAR: Los tejidos corporales se dividen en tres grupos en funcin de la actividad proliferativa de sus clulas: 1. LABILES: se dividen continuamente, proliferan durante toda la vida y sustituyen clulas que se destruyen. Entre ellas se incluyen epitelios de superficie, estratificados escamosos de la piel, cavidad oral, vaginal, mucosa de conductos. 2. QUIESCENTES (Estables): Nivel de replicacin bajo, peros sus clulas pueden sufrir divisiones rpidas en respuesta a estmulos y son capaces de reconstruir el tejido de origen. Aqu estn las clulas parenquimatosas del hgado, renales y pncreas, fibroblastos, musculo liso, endoteliales vasculares, Linfocitos y leucocitos. 3. PERMANENTES (No se dividen): Clulas que han abandonado el ciclo celular y no pueden sufrir mitosis en la vida postnatal. Aqu estn las neuronas y clulas musculares cardiacas y esquelticas. CURACION MEDIANTE REPARACIN, FORMACIN DE CICATRICES Y FIBROSIS Principal proceso de curacin es la reparacin por deposito de colgeno y otros componentes de la MEC, que determina la formacin de una cicatriz, la reparacin es una respuesta fibroproliferativa que parchea el tejido en lugar de recuperarlo. La reparacin mediante deposito de tejido conjuntivo muestra las siguientes caractersticas bsicas: Inflamacin, angiogenia, migracin y proliferacin de fibroblastos, formacin de cicatriz y remodelacin del tejido conjuntivo. MECANISMOS DE LA ANGIOGENIA: Proceso fundamental que afecta a las reacciones fisiolgicas y patolgicas, como el proceso de desarrollo de tumores y de metstasis, la retinopata diabtica y la inflamacin crnica. 1. Angiogenia a partir de vasos preexistentes: A continuacin se enumeran las principal es etapa s que se producen en la angiognesis a partir de los vasos preexistentes.

Vasodilatacin en respuesta al oxido ntrico y aumento de la permeabilidad del vaso preexistente inducido por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Migracin de clulas endoteliales hacia el rea de lesin tisular. Proliferacin de clulas endoteliales inmediatamente detrs del frente de avance de las clulas migratorias. Inhibicin de la proliferacin de clulas endoteliales y remodelado en rubos capilares. Reclutamiento de clulas peri endoteliales (pericitos para capilares pequeos y clulas musculares lisas para vasos mayores ) para formar el vaso maduro. 2. angiogenia a partir de las clulas precursoras endoteliales: las CPE se pueden reclutar desde la medula sea hacia los tejidos para iniciar la angiogenia. La naturaleza del mecanismo de acogimiento es incierta. Estas clulas expresan algunos marcadores de las clulas madres hematopoyticas, adems de VEGFR-2 y cadherina endotelial vascular, pueden contribuir a la reendotelilizacion de los implantes vasculares y la neo vascularizacin de los rganos isqumicos, las heridas cutneas y los tumores. 3. Protenas de la MEC como reguladoras de la angiogenia: Un componente clase de la angiogenia es la motilidad y la migracin dirigida de las clulas endoteliales, necesaria para la formacin de neovasos, estos procesos se controlan por diversas clases de protenas incluidas: integrinas, protenas de matriz extracelular (Trombospondina 1, SPARC y tenascina) que desestabilizan las interacciones entre las clulas y la matriz y de este modo potencia la angiogenia y las proteinasas, como los activadores del plasmingeno y las MMP, que son importantes para el remodelado tisular durante la invasin endotelial. CURACION DE LAS HERIDAS CUTANEAS La curacin de las heridas se divide en tres fases: Inflamacin, proliferacin y maduracin. La agresin inicial determina la adherencia de las plaquetas con agregacin y formacin de un coagulo sobre la superficie de la herida, lo que provoca la inflamacin. En la fase proliferativa se forma un tejido de granulacin, proliferacin y migracin de clulas del tejido conjuntivo, y reepitelizacion de la superficie de la herida. La maduracin implica el deposito de MEC, el remodelado tisular y la contraccin de la herida. La forma mas sencilla de reparacin de una herida cutnea es la cicatrizacin de una incisin quirrgica limpia no afectada, que se aproxima con puntos quirrgicos. Este tipo de curacin se suele llamar cierre primario o curacin por primera intencin. La incisin determina la muerte de un numero limitado de clulas epiteliales y del tejido conjuntivo, y la rotura de continuidad de la membrana basal epitelial. Se produce una reepitelizacion para cerrar la herida con formacin de una cicatriz relativamente fina. La curacin de estas heridas se asocia a una reaccin inflamatoria mas intensa, con formacin de tejido de granulacin abundante y amplios depsitos de colgeno, que dan lugar a una cicatriz importante, que en general se contrae. Este tipo de curacin se suele llamar cierre secundario o curacin por segunda intencin, 1. Formacin del coagulo de sangre: La aparicin de heridas condiciona la activacin rpida de las vas de la coagulacin, con formacin de un coagulo de sangre en la superficie de la herida. Adems de eritrocitos atrapados, el coagulo contiene fibrina, fibronectina y componentes del complemento. El coagulo permite detener la hemorragia y tambin sirve como andamiaje para las clulas que migran y que son atradas por los

factores de crecimiento, citosinas y quimiocinas liberadas en la zona. La liberacin de VEGF aumenta la permeabilidad de los vasos y causa de edema. En 24 h aparecen neutrfilos en los mrgenes de la incisin, que aprovechan el andamiaje creado por el coagulo de fibrina para entrar, liberan enzimas proteolticas que limpian los restos y las bacterias invasoras. 2. Formacin de tejido de granulacin: Los fibroblastos y las clulas endoteliales vasculares proliferan durante las primeras 24 72 horas del proceso de reparacin para crear un tipo especializado de tejido, que se llama tejido de granulacin, que es una caracterstica. Su caracterstica histolgica tpica en la presencia de neovasos pequeos (angiogenia) y la proliferacin de fibroblastos. Por tanto, el tejido de granulacin nuevo suele ser edematoso. El tejido de granulacin invade de forma progresiva el espacio de la incisin, la cantidad de tejido de granulacin formada depende del tamao del defecto tisular creado por la herida y de la intensidad de la inflamacin. 3. Proliferacin celular y deposito de colgeno: Los neutrfilos se sustituyen en gran parte por macrfagos en 48-96h. Los macrfagos son elementos celulares claves en al reparacin tisular responsables de eliminar los restos extracelulares, fibrina, y otros cuerpos extraos en el lugar de la reparacin, y de inducir la angiogenia y el deposito de MEC. La emigracin de los fibroblastos hacia el foco de lesin viene regulada por las quimioquinas TNF, PDGF, TGFb y FGF. La consiguiente proliferacin se activa por multiples factores de crecimiento. Los macrfagos son la fuente principal de estos factores, aunque otras clulas inflamatorias y las plaquetas tambin pueden producirlas. A las 24 48 h, brotes de clulas epiteliales se desplazan desde el margen de la herida (Inicialmente escasa proliferacin celular), siguiendo los mrgenes cortados de la dermis, y depositan componentes de la membrana basal conforme avanzan. Los macrfagos estimulas la produccin de FGF7 (Factor de crecimiento de lso queratinocitos) e IL6 en los fibroblastos, que se encargan de estimular la migracin y proliferacin de los queratinocitos. Otros mediadores de la reepitelizacion son HGF y HB EGF. Al tiempo se produce la epitelizacion, aumenta la cantidad de fribillas de colgeno, que empiezan a puentear la incisin. Al principio se produce una matriz provisional, que comprende fibrina, fibronectina plasmtica y colgeno tipo 3, pero pronto se sustituye por matriz constituida por colgeno del tipo 1 principalmente. TGF es el agregante fibrogenico mas importante. 4. Formacin de la cicatriz: El infiltrado leucocitario, el edema y el aumento de la vascularizacin desaparecen en gran parte durante la segunda semana. Empieza el blanquiamiento, que se debe al aumento de la cantidad de colgeno de la zona herida y la regresin de los canales vasculares. En ultimo termino, el esqueleto de tejido de granulacin original queda convertido en una cicatriz palida avascular, constituida por fibroblastos fusiformes, colgeno denso, fragmentos de tejido elstico y otros elementos de la MEC. Al final del primer mes, la cicatriz esta constituida por tejido conjuntivo acelular sin inflamacin y recubierto de epidermis intacta. 5. Contraccin de la herida: La contraccin de la herida se suele producir en las heridas extensas. La contraccin ayuda a cerrar la herida, porque disminuye el espacio entre los extremos drmicos y la superficie de la lesin. Por tanto, es un rasgo importante en la cicatrizacin por segunda intencin. Los pasos iniciales de la contraccin de la herida implican la formacin, en el margen de la misma, de una red de miofibroblsatos que expresan la actina de musculo liso y la vimentina. Los miofibroblastos se forman a partir de los fibroblastos tisulares por accin de PDGF, etc, liberados por los macrfagos en el lecho de la herida, aunque tambein se pueden originar a parir de precursores medulares

llamados fibrocitos o de clulas epiteliales mediante el proceso de transicin entre epitelio y mesnquima. 6. Remodelado del tejido conjuntivo: El cambio de un tejido de granulacin por una cicatriz implica cambios en la composicin de la MEC. El equilibrio entre la sntesis y la degradacin de MEC determina el remodelado del soporte de tejido conjuntivo: Un rasgo importante en la reparacin tisular. 7. Recuperacin de la fuerza tensil: Los colgenos fibrilares (Colgeno tipo 1) forman una parte importante del tejido conjuntivo en los lugares de reparacin y son fundamentales para la recuperacin de la fuerza en las heridas en cicatrizacin. Sin embargo, la acumulacin neta de colgeno depende no solo del aumento de la sntesis, sino de la reduccin de la degradacin. FACTORES LOCALES Y SISTEMICOS QUE CONDICIONAN LA CICATRIZACION DE LAS HERIDAS 1. La nutricin afecta mucho a la cicatrizacin de las heridas. 2. El estado metablico puede influir en la cicatrizacin 3. El estado circulatorio puede modular la cicatrizacin. 4. Las hormonas, como los glucocorticoides, tienen un efecto antiinflamatorio bien demostrado que condiciona distintos elementos de la inflamacin.

NEOPLASIA NOMEMCLATURA Neoplasia significa nuevo crecimiento, tumor se aplico originalmente a la tumefaccin causada por una inflamacin, pero la utilizacin no neoplsica del termino tumor casi ha desaparecido. Una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y esta descoordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva despus de cesar los estmulos que desencadenaron el cambio. Se debe a unas alteraciones genticas que se trasmiten a la progenie de las clulas tumorales. Estos cambios genticos permiten una proliferacin excesiva y no regulada que llega a hacerse autnoma. Se dice que un tumor es benigno cuando sus caractersticas microscpicas y macroscpicas se consideran relativamente inocentes, lo que implica que se mantendr localizado, que no puede diseminarse a otras localizaciones y que generalmente es susceptible a extirpacin quirrgica local, pueden producir masas no localizadas, pueden ser responsables de una enfermedad grave. Los tumores malignos se denominan en conjunto canceres, que deriva de la palabra latina que significa cangrejo, porque se adhieren a cualquier parte. Maligno implica que la lesin puede invadir y destruir las estructuras adyacentes y diseminarse a las localizaciones distantes (metastatizar) para causar la muerte. Todos los tumores tienen dos componentes: Clulas neoplsicas clnales que constituyen su parnquima y un estroma reactivo formado por tejido conjuntivo, casos sanguneos y cantidades variables de macrfagos y linfocitos.

En otros casos, las clulas parenquimatosas estimulan la formacin de un abundante estroma colgeno, lo que se denomina, desmoplasia. Algunos tumores desmoplasicos son duros ptreos o escirros. La nomenclatura de sus tumores y su comportamiento biolgico se basan principalmente en el componente parenquimatoso. TUMORES BENIGNOS: Se designan aadiendo el sufijo oma a la clula de origen, los tumores de las clulas mesenquimatosas generalmente siguen esta regla. La nomenclatura de los tumores epiteliales se clasifican de forma variable, algunos se basan en sus clulas de origen, otros en el patrn microscpico y aun otros en su arquitectura macroscpica. ADENOMA se aplica a una neoplasia epitelial benigna derivada de las glndulas, aunque pueden o no formar estructuras glandulares. Las neoplasias epiteliales benignas que producen proyecciones digitiformes o verrugosas desde las superficies epiteliales, visibles microscopicamentes o macroscpicamente se denominan PAPILOMAS. Las que forman grandes masas qusticas se conocen como CISTOADENOMAS. Cuando una neoplasia benigna o maligna produce una proyeccin macroscpicamente visible sobre una superficie mucosa y se proyecta, se denomina POLIPO. TUMORES MALIGNOS: los que se originan en el tejido mesenquimatoso generalmente se llaman SARCOMAS, porque tienen poco estroma de tejido conjuntivo y por ello con carnosos. Las neoplasias de origen celular epitelial derivadas de cualquiera de las tres capas germinales se llaman CARCINOMAS. Los carcinomas pueden clasificarse adicionalmente. Carcinoma de clulas escamosas o epidermoide denotara un cncer en el cual las clulas tumorales se asemejan al epitelio escamoso estratificado y adenocarcinoma alude a una lesin en la que las clulas epiteliales neoplsicas crecen con un patrn glandular. En ocasiones, puede identificarse el tejido u rgano de origen. Las neoplasias son de origen monoclonal. Estos elementos se originan de un nico clon capaz de generar clulas epiteliales y mioepiteliales, por tanto, la designacin preferida para estas neoplasias, es ADENOMA PLEOMORFICO. Los HARMATOMAS se manifiestan como masas desorganizadas, pero de aspecto benigno compuestas por clulas autctonas de la localizacin particular. DIFERENCIACION Y ANAPLASIA Diferenciacin se refiere al grado en el que las clulas parenquimatosas neoplsicas se asemejan a las clulas parenquimatosas normales correspondientes, tanto morfolgicamente como funcionalmente, la ausencia de diferenciacin se llama anaplasia. En general, los tumores benignos estn bien diferenciados. Las neoplasias malignas se caracterizan por amplias variaciones en la diferencia celular parenquimatosas, que va desde clulas sorprendentemente bien diferenciadas hasta otras completamente indiferenciadas. Entre los dos extremos se encuentran los tumores que se conocen en trminos generales como moderadamente diferenciados. Las neoplasias malignas que estn compuestas por clulas poco diferenciadas se dice que son anaplasicas. La ausencia de diferenciacin se considera un marcador de malignidad. Anaplasia significa literalmente formar hacia atrs. PLEOMORFISMO: Tanto las clulas como los ncleos desarrollan caractersticamente pleomorfismo o variacin en el tamao y la forma. Por ellos, las clulas de un mismo tumor no son uniformes.

MORFOOGIA NUCLEAR ANORMAL: Los ncleos contienen abundante cromatina y se tien oscuros (Hipercromatina), los ncleos son desproporcionadamente grandes para la clula y la relacin ncleo-citoplasma puede aproximarse 1:1 en ligar de la normal 1:4 o 1:6. MITOSIS: los tumores indiferenciados generalmente poseen un gran numero de mitosis, lo que refleja la mayor actividad proliferativa de las clulas parenquimatosas. La presencia de mitosis, sin embargo, no indica necesariamente que un tumor sea maligno o que el tejido sea neoplsico. PERDIDA DE LA POLARIDAD: La orientacin de las clulas anaplasicas esta marcadamente alterada OTROS CAMBIOS: Otra caracterstica de la anaplasia es la formacin de clulas gigantes tumorales, algunas de las cuales poseen solo un enorme ncleo polimrfico nico y otras tienen dos o mas ncleos hipercromaticos grandes. La metaplasia se define como la sustitucin de un tipo de clula por otro tipo. Displasia es un termino que significa literalmente crecimiento desordenado. A menudo aparece en el epitelio metaplasico, pero no todo el epitelio metaplasico es tambin displasico. Se encuentra principalmente en los epitelios y se caracteriza por una constelacin de cambios que incluyen una perdida de uniformidad de las clulas individuales, as como una perdida de su orientacin arquitectural. Cuando los cambios displasico son marcados y afectan a todo el espesor del epitelio, pero la lesin sigue estando limitada por la membrana basal, se considera una neoplasia preinvasiva y se denomina CARCINOMA IN SITU. Cuando el tumor rompe la membrana basal es invasivo. La displasia no necesariamente progresa a cncer. Aparte de las excepciones, cuando mas anaplasico y de mas rpido crecimiento sea un tumor, menos probable es que tenga una actividad funcional especializada. Las clulas en los tumores benignos casi siempre estn bien diferenciadas y se asemejan a las clulas normales de origen, las clulas en el cncer estas mas o menos diferenciadas, pero siempre esta presente cierto trastorno de la diferenciacin. VELOCIDADES DE CRECMIENTO: Hacia el momento en que un tumor solido se detecta clnicamente, ya se ha completado una porcin principal de su lapso de vida. la velocidad de crecimiento de determina por tres factores: el tiempo de duplicacin de las clulas tumorales, la fraccin de clulas tumorales que estn en el fondo comn replicativo y la velocidad a la que se eliminan o mueren las clulas. La duracin total del ciclo celular para muchos tumores es igual o mayor que en las clulas normales. La proporcin de las clulas en la poblacin tumoral que estn en el fondo comn proliferativo se denomina fraccin de crecimiento. El crecimiento progresivo de los tumores y al velocidad a la que crecen vienen determinados por un exceso de produccin celular sobre la perdida celular. Los tumores de rpido crecimiento pueden tener un alto recambio celular, lo que implica que las velocidades tanto de proliferacin como de apoptosis son altas. La fraccin de crecimiento de las clulas tumorales tiene un profundo efecto sobre su susceptibilidad a la quimioterapia del cncer. El periodo latente antes del cual un tumor se hace clnicamente detectable es impredecible, pero tpicamente mucho mas largo de 90 das, incluso muchos aos para la mayora de los tumores solidos, enfatizando una vez mas que los canceres humanos se diagnostican solo despus de que estn bastante avanzados en su ciclo vital. La velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciacin y por ellos, los tumores mas malignos crecen mas

rpidamente que las lesiones benignas. Las neoplasias malignas que crecen mas lentamente que los tumores benignos e incluso pueden entrar en periodos de latencia que duran aos. INVASION LOCAL: El crecimiento de los canceres se acompaa de infiltracin, invasin y destruccin progresiva del tejido circulante. Despus del desarrollo de metstasis, la invasividad es la caracterstica mas fiable que diferencia los tumores malignos de los benignos. METASTASIS: Son implantes tumorales sin continuidad con el tumor primario. Marcan de forma inequvoca un tumor como maligno, porque las neoplasias benignas no metastatizan. Con pocas excepciones, todos los tumores malignos pueden metastatizar. Las principales excepciones son la mayora de las neoplasias malignas de clulas gliales del SNC, llamadas GLIOMAS, y los carcinomas de clulas basales de la piel.

VIAS DE DISEMINACION: pueden producirse a travs de 3 vas 1. Siembra de las cavidades y superficies corporales: Puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetra en un campo abierto natural. La mas frecuente afectada es la cavidad peritoneal. Esta siembra es particularmente caracterstica de los carcinomas que se originan en ovarios. SEUDOMIXOMA PERITONEAL. 2. Diseminacin linftica: El transporte a travs de los vasos linfticos es la va mas frecuente par ala diseminacin inicial de los carcinomas y los sarcomas tambin puede usar esta ruta, el patrn de afectacin del ganglio linftico sigue las rutas naturales del drenaje linftico. El aumento del tamao de los ganglios puede ser por la diseminacin y crecimiento de las clulas cancerosas, por hiperplasia reactiva. El aumento de tamao ganglionar en la proximidad de un cncer, aunque debe hacer despertar la sospecha, no significa necesariamente diseminacin de la lesin primaria. 3. Diseminacin hematgena: Es tpica de los sarcomas, pero tambin e observa con los carcinomas, las arterias son menos fcilmente penetrables que las venas. La diseminacin arterial puede producirse cuando las clulas tumorales pasan a travs de los lechos capilares pulmonares o derivaciones arteriovenosas pulmonares o cuando las propias metstasis pulmonares dan lugar a embolos tumorales adicionales. Ciertos canceres tiene propensin a la invasin de las venas. INVASION Y METASTASIS: Son los marcadores biolgicos de los tumores malignos. Para que las clulas tumorales se liberen de una masa primaria, entre en los vasos sanguneos o los linfticos y produzcan un crecimientos secundario en una localizacin distante, deben atravesar una serie de pasos, la cascada metastsico: la invasin de la matriz extracelular y la diseminacin vascular, alojamiento de las clulas tumorales y colonizacin. 1. Invasin de la matriz extracelular: un carcinoma primero debe romper la membrana basal subyacente, despus de atravesar el tejido conjuntivo intersticial y finalmente obtener acceso a la circulacin, penetrando en la membrana basal vascular. La invasin de la MEC inicia la cascada metastsico y es un proceso activo que puede determinarse en varios pasos: a. Cambios en las interacciones clula-clula del tumor b. Degradacin de la MEC c. Fijacin a nuevos componentes de la MEC d. Migracin de las clulas tumorales

2. La disociacin de las clulas entre si a menudo es el resultado de alteraciones en las molculas de adhesin intercelular. Las interacciones clula-clula estn mediadas por la familia de glicoprotenas transmembrana de la cadherina. El segundo paso es la degradacin local de la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial. Las MMP regulan la invasin tumoral no solo mediante la remodelacin de componentes insolubles de la membrana basal y la matriz intersticial, sino tambin liberando factores de crecimiento secuestrados en la MEC. El tercer paso de la invasin implica cambios en la fijacin de las clulas tumorales a las protenas de la MEC. Las clulas epiteliales normales tienen receptores, como las integrinas, para la laminina y el colgeno de la membrana basal, que estn polarizados en su superficie basal, estos receptores ayudan a mantener las clulas en un estado diferenciado de reposo. La perdida de adhesin en las clulas normales conduce a la induccin de la apoptosis, mientras que, no sorprendentemente, las clulas tumorales son resistentes a esta forma de muerte celular. Adicionalmente, la propia matriz se modifica de formas que promueven la invasin y metstasis. La locomocin es el paso final de la invasin, impulsando las clulas tumorales a travs de las membranas basales degradadas y las zonas de protelisis de la matriz. Las clulas deben fijarse a la matriz en el extremo de arrastre y contraer el citoesqueleto de actina para propulsarse. 3. Diseminacin vascular y alojamiento de clulas tumorales: Una vez en la circulacin, las clulas tumorales son vulnerables a la destruccin por diversos mecanismos, incluyendo tensin mecnica de corte, apoptosis estimulada por la perdida de adhesin (ANOIKIS) y defensas innatas adaptativas. La formacin de agregados plaquetariostumorales puede intensificar la supervivencia y la capacidad de implantacin de las clulas tumorales. La detencin y estravacion de los embolos tumorales en localizaciones distantes implica adhesin al endotelio seguida de egreso a travs de la membrana basal. En estos procesos estn implicadas molculas de adhesin (Integrinas, receptores de laminina) y enzimas proteolticas, que se tratan posteriormente. Puesto que el primer paso para la extravasacin es la adhesin al endotelio, las clulas tumorales pueden tener molculas de adhesin cuyos ligando se expresan preferentemente en las clulas endoteliales del rgano diana. Las quimiocinas tienen un importante papel en la determinacin de los tejidos diana de las metstasis. Las quimiocinas que se unen a estos receptores se expresan mucho en los tejidos en lo que metastatizan frecuentemente los canceres de mama. Algunos rganos diana pueden liberar quimiotaxinas que reclutan las clulas tumorales hacia la zona. En algunos casos, el tejido diana puede constituir un ambiente no permisivo, terreno desfavorable, por as decirlo, para el crecimiento de los semilleros tumorales.

Bibliografa: Robbins. Patologa estructural y funcional. 8 edicin.