Você está na página 1de 18

Qumica Farmacutica

130

Antiinflamatrios
1. CONSIDERAES GERAIS. Os antiinflamatrios so frmacos com a finalidade de controlar o processo inflamatrio, quando este encontra-se exacerbado, uma vez que tal processo fisiolgico nada mais do que um processo de defesa de nosso organismo contra algo danoso. 2. CLASSIFICAO. Segundo os diferentes mecanismos de ao. Frmacos antiinflamatrios no esteroidais (FAINES); Frmacos antiinflamatrios esteroidais (FAIES). Segundo a estrutura qumica. Salicilatos; Derivados do p-aminofenol; cidos Aryl e Heteroarilactico; cidos Aril e Heteroarilpropinico; cidos Fenmicos (N-arilantranlico); Derivados do pirazol; Oxicams; Inibidores Seletivos de COX-2.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

131

3. PROCESSO INFLAMATRIO. dependente de enzimas como Fosfolipase A2, 5-LO, PGHS ou COX-1 e 2, as quais sintetizam os mediadores do processo inflamatrio na Cascata do cido Araquidnico.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

132

3.1. Fosfolipase A2, COX e 5-LO. A Ciclooxigenase ou Prostaglandina H sintetase foi inicialmente purificada em 1976 e clonada em 1988. Recentemente foi isolada a 2a forma da COX, sendo expressada na presena de citocinas e fatores de crescimento. A COX-1 e a COX-2 possuem alto grau de similaridade. Os resduos de aminocidos destas enzimas so essenciais para a transformao do cido araquidnico em PGG2. Inibidores seletivos de COX-2 no se ligam a Argenina 121, stio de ligao do cido araquidnico e dos cidos carboxlicos dos inibidores de COX-1, gerando um antagonismo no competitivo. Fosfolipase A2 COX-1 COX-2 L.O

Hidrolisa os fosfolipdios da membrana celular, liberando o cido araquidnico.

Constitucional. Presente em clulas da mucosa gstrica (muco), hipotlamo (C) e renais.

Condicional, presente somente em processos inflamatrios. Presente em clulas em repouso (vasculares, epiteliais, muscular lisa e fibroblastos). Geram menor efeito colateral gstrico e renal.

Transforma c Araquidnico em uma srie de HPETE c.hidroxiperxieicosatetraenico

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

133

3.2. Prostaglandinas. So produzidos em tecido de mamferos. Pertencem a classe dos eicosanides (PGs, PGI, TxA, LT). So derivados de cidos gordos insaturados, com um ciclopentano e cadeia aliftica de cerca de 20C.
Estrutura geral das PGs
9 8 10 12 11 13 14 15 16 17 18 19 7 6 5 4 3 2

O
1

OH CH3
20

OH

3.3. Mediadores do processo inflamatrio. Leucotrienos. (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). - Vasodilatao na maioria dos vasos. - Quimiotaxina. - Brncoconstrio. - Rubor adjacente por via intradrmica. - Vasodilatao. - F i b r i n l i s e. - Inibio da agregao plaquetria. - Vasoconstrio. - Brncoconstrio. - Agregao plaquetria. - Vasodilatao - Brncoconstrio. - Inibio da agregao plaquetria. - Brncoconstrio. - Contrao do tero. - Lutelise. - Vasodilatao. - Broncoconstrio. - Mediador da febre e Hiperalgesia. - Inibio da ativao de clulas inflamatrias.
Prof. Antonio Tvora

Prostaciclina. (PGI2).

Tromboxano A2.

PGD2.

PGF2.

PGE2.

Qumica Farmacutica

134

- Vasodilatao. FAP - Aumento da permeabilidade vascular - Quimiotaxina. - Brncoconstrio. Fonte: (RANG, 1993; RANG, 1997; SILVA, 1994).

4. REA ou SAR dos FAINES. Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade antiinflamatria, baseado na estrutura dos cidos acticos indis, tendo como prottipo a indometacina.

OH

indometacina
O H3C N CH3

Cl

A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum: 1 cido central; 1 anel aromtico ou hetero-aromtico; 1 centro lipoflico adicional (de cadeia aliftica ou outro anel aromtico).

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

135

4.1. Salicilatos. So analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios.


c. saliclico
O OH

c. acetilsaliclico
O OH

1 6 5 4 2 3

OH
6 5

1 2 3 4

CH3

Utilizado desde o sc. XIX, descoberto em 1838 e sintetizado em 1860. Usado localmente para retirada de calos e verrugas. Atua ligando-se na poro Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2. Toda a estrutura necessria para seus efeitos farmacolgicos. Reduzindo sua acidez, diminui-se a atividade antiinflamatria. OH em para ou meta, gera perda de atividade. Halognios no anel aromtico, gera aumento de atividade e toxicidade. Substituies no C5 no c. Saliclico, gera um aumento da atividade antiinflamatria. Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar podem ser obtido por: Formao de sais, steres ou amidas no grupo carboxila; Substituio do gp OH; Modificao de ambos os gps funcionai;.

Possui atividade Antiinflamatria, analgsica e antipirtica. o mais utilizado dentre os salicilatos. antiagregante plaquetrio devido poder doar o gp acetil. Possui um metablito ativo (salicilato)
O OH OH

inativos
1 6 5 4 2 3 6 5 1 2 3 4

OH

OH

aumento atv antiinflamatria e toxicidade


O O OH
1 1 6 5 4 2

OH

OH
2 3

OH F
3

6 5 4

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

136

salicilato de metila
O O CH3
1 6 5 4 2 3

salicilato de sdio
O ONa

salicilamida
O NH2

OH
6 5

1 2 3 4

OH
6 5

1 2 3 4

OH

Causa irritao tpica. Usado somente em mialgia e artrite.

Uso por via oral

Tem atv analgsica mas no antiinflamatria.

Salicilatos

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

137

4.2. Derivados do p-aminofenol. Tem como principal representante o paracetamol, metablito da acetanilida e da fecacetina. O paracetamol um analgsico e antipirtico, devido inibir a COX-1.
NH CH3 NH CH3 NH CH3

O ACETANILIDA

O HO

O H3C O FENACETINA

paracetamol acetaminofeno

NH2

CH2

fenacetina

H3C NH CH3

atividade maior basicidade


NH CH3

CH2 H3C O

atividade menor basicidade

++

H3C O

atividade menor basicidade

+++

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

138

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

139

4.3. cidos Aril e Heteroarilactico. A atividade antiinflamatria aumenta com a acidade e diminui com a substituio do grupo carboxlico por outro grupo menos cido. Onde anlogos com amida so inativos. A presena do anel indlico, no essencial para a atividade antiinflamatria.
Cl

diclofenaco de Na
NH Cl O

Os 2 tomos de Cl foram o anel benznico para fora do pano, favorecendo a ligao com o stio ativo da COX.

ONa

Cl

indometacina
O

CH3

Aumenta a atividade: Substituio na posio 5. Substituio na posio para com grupos: F, Cl, CF3 e tiometil. Substituintes no anel indlico como: F, CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3. Reduz a atividade: Acilao do N indlico com cidos carboxlicos alifticos, gerando amidas. O anel indeno no lugar do anel indlico, mantm a atividade antiinflamatria e reduz os efeitos colaterais no SNC e TGI. Tal alterao confere pouca hidrosolubilidade. O efeito analgsico aumenta, com a presena do tomo de flor. O gp sulfinil melhora a hidrossolubilidade.

H3C

anel indlico

OH

O S H3C

H CH3 O OH

sulindaco

anel indeno
F

tolmetina sdica

O N

CH3

H3C

anel pirrlico

NaO

O anel pirrlico no lugar do anel indlico, mantm a atividade antiinflamatria A substituio do CH3 em para por um Cl aumenta 4 vezes sua potncia.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

140

etodolac

anel indlico

O N H R3 R1 R2

Gp alquil em R1 e cido actico em R2 aumentam a atividade antiinflamatria. Gp etil ou n-propil em R1 e/ou R3 gera composto mais potente. Cadeia cida grande, ster ou amida, inativam o composto.

4.4. cidos Aril e Heteroarilpropinico.


ibuprofeno
CH3 OH H3C CH3 O

Substituies no Gp. -metil, do c. carboxilico melhora a atividade antiinflamatria e reduz seus efeitos colaterais. Mais lipossolvel que o ibuprofeno, devido o anel aromtico. Possui atividade antiinflamatria, antipirtica e analgsica. A substituio no C6 com c naftilactico, gera atv antiinflamatria mxima. A substituio por c naftilpropinico aumenta a potncia. Gps lipoflicos (Cl, CH3S, CHF2O e CH3O) aumentam a potncia. Gps (COOCH3, CHO, CH2OH) mantm a atividade. O ismero (S) (+) o mais potente. Possui Gp -metil ligado ao anel pirrol

cetorofeno O

CH3 O

OH

O H3C CH3

naproxeno
HO O

cetorolac

O N O

anel pirrol

OH

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

141

4.5. cidos Fenmicos (N-arilantranlico).

c. mefenmico
F H3C NH NH F F

c. flufenmico
O OH

anel aril CH3


O OH

anel antranlico

As metilas do anel aril, geram uma toro, fazendo com que este fique fora do plano do anel antranlico, aumento na atividade antiinflamatria. O mesmo faz o CF3 do cido flufenmico. O grupo NH essencial para a atividade. Sua substituio por (O, CH2, S, SO2, NCH3, NCOCH3), reduz significativa-mente a atividade. Os derivados meta e para aminobenzico so inativos.

4.6. Derivados do pirazol.


fenilbutazona O
H
4 3 5

O N
1

Na O
5

dipirona ou metamizol
O
5

H3C
4

N
1 3

S O H3C H3C N
4

N
1 3

N
2

N
2

N
2

CH3

H3C

H3C

Responsvel pela atv antiinflamatria

derivado inativo

Sem atv antiinflamatria Com atv analgsica

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios. Podem causar agranulocitose e outras discrasias fatais. Possuem a tendncia de formar compostos Nnitrosados, que so cancergenos.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

142

4.7. Oxicams.
oxicams
R2 OH HN
piroxicam
S CH3

OH

HN

meloxicam
OH HN N

O N S O O R1
S O O N CH3
O

O
O N S O CH3

Possuem atividade antiinflamatria e analgsica. Atividade tima quando R1=CH3. Boa atividade quando R2=aril ou heteroaril. As maiores atividades foram ferificadas onde R2= anel 2-piridil ou 2-tiazolil. O isoxicam foi retirado do mercado europeu por gerar severas reaes cutneas. No piroxicam a estabilizao do nion enolato feito pelo N da piridina.
isoxicam OH
O N O CH3 NH N S O O CH3

4.8. Inibidores Seletivos de COX-2.


rofecoxib
CH3SO 2

celecoxib
NH2SO 2

O S HN
N N CF3

CH3 O O

O
H3C

nimesulida
N O
+

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

143

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

128

Biotransformao e Metabolismo dos FAINES

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

129

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

130

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

131

Prof. Antonio Tvora