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Fisiopatologia da inflamação – referências históricas

• Celsus (romano séc. I DC) descreve os


4 cardinais da Inflamação • Rubor, Calor, Tumor, Dor, (Fluor)

• Virchow adiciona um quinto sinal • Perda de Função ou impotência


functio laesa funcional

• John Hunter (séc. XVII) descreve o


efeito benéfico da inflamação até aí
considerada doença

• Julius Cohnheim (séc. XIX) descreve


os movimentos celulares de
pavimentação endotelial

• Metchikoff (russo, séc. XIX 1892) • Fagocitose e participação celular


propõe o mecanismo de fagocitose
Fisiopatologia da inflamação – inflamação como reacção vital

A inflamação é uma das quatro reacções vitais do organismo à lesão com efeitos protectores,
mas que também podem provocar danos:

- Inflamação
- Hemostase
- Regeneração
- Resposta imunitária

A inflamação é uma resposta defensiva inespecífica a uma lesão tecidual de qualquer


etiologia, incluindo trauma físico, químico e infecção, com efeitos locais ou sistémicos, cujo
objectivo principal é:

- Limitar a difusão do agente patogénico e promover a sua destruição


- Remover os detritos
- Iniciar a reparação dos tecidos danificados
Fisiopatologia da inflamação – caracterização da reacção
inflamatória

Resposta inespecífica a
qualquer agente que
cause lesão celular

Caracterizada por
efeitos locais e/ou
sistémicos

O agente causal pode


ser físico (calor/frio),
químico (ácido ou base
concentrados) ou ainda
microbiológico
(bacteriano, viral,
fúngico, parasitário, etc.)
Fisiopatologia da inflamação – tipos de reacção inflamatória quanto
à sua duração
Fisiopatologia da inflamação – inflamação aguda

Resposta versátil e localizada


do organismo à agressão
(tecido conjuntivo
vascularizado) que envolve:

Componente vascular
Aumento do fluxo sanguíneo no
tecido lesado e da permeabilidade
nos capilares e vénulas (rubor,
calor, inchaço e dor).

Componente celular
Transmigração de leucócitos
especializados (neutrófilos e
monócitos/macrófagos) para os
espaços intercelulares onde
inactivam agentes infecciosos e
removem detritos celulares.
Fisiopatologia da inflamação – formação de exsudado: factores
vasculares
Hiperemia
Aumento do fluxo sanguíneo no local de
lesão motivado pela dilatação das
arteríolas, esfíncteres pré-capilares,
capilares e vénulas;
A hiperemia faz aumentar a pressão
intravascular que ultrapassa a pressão
coloidoosmótica sanguínea levando à
passagem de fluído para o espaço
intersticial, conduzindo ao edema e à dor
intermitente devido aos pulsos de pressão
sobre os terminais nervosos.

Estase
A perda do fluído intravascular e o
aumento da permeabilidade reduz a taxa
de fluxo e leva à quase paragem do
sangue nas vénulas contribuindo para o
aumento da pressão intracapilar e da
formação de exsudado.
Fisiopatologia da inflamação: factores vasculares (continuação)

As alterações na permeabilidade vascular são


influenciadas pela contracção das células
endoteliais das vénulas, com alargamento das
junções intercelulares e maior passagem de fluído
e proteínas, aumentando a pressão osmótica
intersticial, e reduzindo a intravascular, levando
assim à maior formação de exsudado.

Vantagens da formação de exsudado


• Diluição de substâncias tóxicas no local da lesão
• A dor limita o uso da zona afectada, evitando o
agravamento da lesão
• O aumento de anticorpos favorece a neutralização
de microrganismos
• O aumento do conteúdo proteico favorece a
fagocitose de microrganismos e detritos celulares
Fisiopatologia da inflamação: Classificação da inflamação aguda de
acordo com a natureza do exsudado
Inflamação serosa
lesões de menor gravidade em que as células endoteliais se contraem apenas ligeiramente com
passagem de fluído com poucas proteínas. Exs.:

 Líquido das flictenas (bolhas): queimaduras superficiais ou de pressão do calçado


 Exsudado fluído com muco: na inflamação resultante de infecção ligeira das vias respiratórias
superiores (constipações, reacções alérgicas, etc.);
 Exsudado fibrinoso: exsudado gelificado que cobre o tecido lesionado em pericardites e pneumonias
que resulta da passagem de fibrinogénio para o interstício onde é convertida em fibrina pela
tromboplastina.

Inflamação purulenta ou supurativa


 Resulta de lesões mais graves que causam necrose extensa ou que envolvem toxinas irritantes, em que o
exsudado acumulado na lesão contém muitos neutrófilos, células mortas e detritos necróticos – aspecto
de pus
 Abcesso: Acumulação localizada de pus que se desenvolve num foco infeccioso quando o agente não
pode ser rapidamente neutralizado

Inflamação hemorrágica
Resulta de lesões intensas em que os capilares danificados permitem a saída de sangue para o tecido
lesionado, caracterizando-se pela presença de muitos eritrócitos no interstício.
Fisiopatologia da inflamação - formação de exsudado: factores
celulares
Marginação
Deslocamento periférico
dos leucócitos por
modificação do padrão
de fluxo axial devido à
perda de fluído, redução
de velocidade e
agregação eritrocitária
provocadas pela
inflamação;

Pavimentação e adesão
Como resultado da
marginação e devido à
aderência do endotélio
lesionado (adesinas) os
leucócitos aderem à
superfície interna dos
vasos;
Fisiopatologia da inflamação - transmigração leucocitária
Após a adesão inicial os leucócitos
deslocam-se até uma junção intercelular
atravessando primeiro o endotélio venular e
depois a membrana basal.

Na inflamação aguda predominam dois


tipos de leucócitos:

• Inicialmente emigram os neutrófilos,


mais numerosos em circulação; mais
sensíveis a baixo pH e a temperatura
elevada, sobrevivem menos tempo,
dominando a 1ª fase da inflamação;

• Mais tardiamente emigram os


monócitos (macrófagos), mais
resistentes, que predominam na 2ª
fase porque persistem os seus
agentes quimiotácticos selectivos e
porque podem sofrer replicação nos
tecidos;

• Nas infecções por vírus e riketsias e


na dermatite aguda predominam os
linfócitos; nas alergias e
parasitoses os eosinófilos.
Fisiopatologia da inflamação: acontecimentos celulares
Fisiopatologia da inflamação – quimiotaxia e fagocitose

Quimiotaxia
ligação dos agentes
quimiotácticos a receptores do
fagócito e que depois
direccionam o seu movimento e
activam as suas capacidades
fagocitárias;

Reconhecimento e ligação
A fagocitose é potenciada pela
opsonização, mediada por
opsoninas que se ligam aos
receptores dos leucócitos e à
superfície das partículas a
fagocitar;

Absorção e destruição:
Englobamento da partícula pela
membrana fagocitária, fusão do
fagossoma com um lisossoma
com enzimas que levam à morte
do agente, inactivação,
degradação ou regurgitação
(partículas grandes)
Fisiopatologia da inflamação – mecanismos de destruição da
partícula fagocitada
Independentes do oxigénio
• Libertação de substâncias pré-
formadas que degradam as
paredes celulares, impedem a
replicação bacteriana e baixam
o pH;
• Digestão da bactéria e detritos
celulares com eventual cura da
lesão; a elastase e a
colagenase são exemplos de
enzimas lisossomais que nas
queimaduras têm um papel de
remoção que leva à cura da
lesão.
Dependentes do oxigénio (radicais livres)
• Formação de radical de oxigénio
(superóxido), de ácido
hipoclórico (HOCl) e radical
hidroxilo;
• Na regurgitação ou fagocitose
frustrada o efeito destes radicais
soma-se aos do mecanismo
anterior lesando o hospedeiro
(formação de imunocomplexos
na glomeronefrite)
Fisiopatologia da inflamação - defesas bacterianas e defeitos na
função dos leucócitos

Defesas bacteriana
Produção de toxinas que matam os leucócitos ou inibem a quimiotaxia;
Produção de revestimentos que impedem a ligação das, ou às opsoninas;
Formação de cápsulas resistentes ou produção de citotoxinas que protegem da destruição se forem
absorvidas.

Defeitos na função dos leucócitos


Doença granulomatosa da infância: defeito genético em que não há produção de radicais livres de
oxigénio no fagócito levando a infecções supurativas frequentes com frequente morte precoce;
Síndroma Chédiac – Higashi: defeito na motilidade e na desgranulação do fagócito (morte precoce);
Diabetes melitus: fagocitose defeituosa devido a problemas circulatórios secundários a alterações
nos vasos com difícil acesso dos leucócitos ao local da inflamação com atrasos na reparação da
lesão;
Leucemia: dificuldades na mobilização dos leucócitos da medula óssea;
Arterioesclerose: compromete a formação de exsudado.
Interferência farmacológica: corticosteróides, morfina, tetraciclinas, clorofenicol
Fisiopatologia da inflamação – mediação química da inflamação
Mediação química da inflamação
Uma grande variedade de eventos podem funcionar como
iniciadores de resposta inflamatória aguda através de
mediadores químicos.

Mediadores derivados de células


Os mastócitos, neutrófilos, macrófagos e plaquetas são as
suas principais fontes;

No local da lesão os fagócitos e os mastócitos produzem


leucotrienos e prostaglandinas derivadas do Ácido
Araquidónico formado a partir de um lipido de
membrana pela Fosfolipase A2.

Mediadores derivados do plasma


São formados no final de sequências de etapas de
activação designadas por cascatas: do complemento, da
coagulação, fibrinolítica e da cinina;

Da cascata da cinina resulta a bradicinina que é o


mediador da dor inflamatória em conjunto com a tensão
e pressão por acumulação de exsudado, baixo pH e
libertação de K+;
Fisiopatologia da infl. - mediação química da inflamação (contin.)

Sistema de complemento
Conjunto de cerca de 30
proteínas circulantes que
sofrem activação sequencial;

• Formação do
“membrane attack
complex” (MAC) que
destrói microrganismos
invasores por abertura
de orifícios na
membrana;

• Intermediários que
actuam como
mediadores de
informação promovendo
aumento de dilatação,
permeabilidade,
quimiotaxia, fagocitose,
libertação de histamina e
aceleração da cascata
de cinina.
Fisiologia da inflamação – mediadores derivados do plasma: cascatas

Estas quatro cascatas têm um papel importante na luta contra a lesão e estão relacionadas através da
sua dependência do Factor Hageman (Factor XII da coagulação)
Fisiopatologia da inflamação - efeitos sistémicos da inflamação
aguda:

• Febre; Leucocitose:
• Perda de apetite; Neutrofilia – infecção
• Perda de peso rápida; bacteriana e esquémia
• Astenia;
Linfocitose – infecção
• Linfadenite; viral
• Linfangite;
• Bacteriemia (origem linfática); Eosinofilia – alergia e
infecção parasitária
Fisiopatologia da inflamação – problemas associados e modificação
terapêutica da inflamação aguda
Problemas associados a resposta inflamatória excessiva ou inapropriada

- Dor intensa ou prolongada;


- Inchaço extenso que limita o movimento ou que pode obstruir passagens anatómicas: na
pancreatite aguda o pâncreas inchado comprime o ducto biliar, originando icterícia
- Lesão de tecidos: complexos quimiotácticos no rim podem levar a fagocitose frustrada
(neutrófilos) podendo provocar glumeronefrite e falha renal.

Medidas terapêuticas não medicamentosas

Alterações da temperatura
- Frio: resposta vasoconstritora arteriolar que leva à diminuição do fluxo e consequente
redução do inchaço; é eficaz no imediato
- Calor: favorece a fagocitose; é eficaz mais tardiamente

Elevação da pressão
- A elevação do membro conduz à redução do fluxo, aumento da drenagem e diminuição do
inchaço;
- A ligadura constritiva reduz o fluxo para o interstício e aumenta a drenagem linfática
Fisiopatologia da inflamação: terapêutica medicamentosa

Antihistamínicos
Bloqueiam a acção da histamina nos receptores dos vasos,
reduzindo os sintomas;

Corticosteróides
• Inibição da produção de ácido araquidónico com redução
das prostaglandinas e dos leucotrienos, reduzindo a dor e
o inchaço

• Estabilização da membrana dos lisosomas ;

• Interferência com a cura da lesão;

• Aumento da susceptibilidade à infecção;


Fisiopatologia da infl - inflamação crónica e agentes causais

Quando a inflamação aguda não consegue


remover ou neutralizar o agente a
resposta inflamatória modifica-se:

Na continuação do processo inflamatório a


formação de exsudado diminui e a resposta
celular passa a dominar:
• Macrófagos;
• Linfócitos;

Agentes causais da inflamação crónica


• Bactérias, fungos ou parasitas: muitas
vezes estão dentro dos macrófagos,
assim se protegendo do sistema
imunológico;
• Corpos estranhos insolúveis: pó de
talco nas luvas cirúrgicas e como
“traçador” nas drogas de abuso – forma
depósitos nos capilares do pulmão
(granulomas).
Fisiopatologia da inflamação – patogenia da inflamação crónica

Independentemente da sua natureza, o agente inflamatório promove um longo


conflito com as células fagocitárias, afectando a função normal do tecido e
desenvolvendo, algumas vezes, um processo de cicatrização.

Ao contrário da aguda, na inflamação crónica o processo de reparação é


simultâneo com o processo inflamatório.

Patogenia
A longa presença do agente origina estimulação dos linfócitos com libertação de
linfocinas que actuam sobre os macrófagos, condicionando a resposta inflamatória;

Os macrófagos informam os linfócitos T helper da natureza do agente e estes


libertam substâncias que activam aqueles e os mantêm no local da infecção

• MAF – factor activador dos macrófagos;

• MIF – factor inibidor da migração dos macrófagos.


Fisiopatologia da inflamação - classificação da inflamação crónica

Não específica

Mais comum; caracteriza-se por


acumulação difusa de
macrófagos e linfócitos no local
da lesão;

Granulomatosa (focal)
Menos comum; caracterizada pela
formação de granulomas

Tuberculose;

Sífilis;
(a) Diagrama do granuloma e seus principais
Lepra. componentes
(b) Imagem aumentada duma célula gigante
multinucleada (células espumosas) no centro de
um granuloma
Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: mecanismos
efectores da termorregulação
Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: equilíbrio entre
produção e perda de calor
Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: alterações
da temperatura corporal

Fisiopatologia da febre
Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: alterações da
temperatura corporal
Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: causas
mais frequentes de sindromas hipertérmicos
Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: significado
defensivo da febre
Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: resposta de fase
aguda

Embora também atribuíveis à IL-1 TNFα


α, a IL-6 parece ser o mediador primário da resposta de
fase aguda

IL-6

Privando certos microrganismos destes factores de crescimento


Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: variação
do set point durante o processo febril
Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: fisiopatologia
da febre e fases de estado
Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia

FIM