ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA

Definisi Neoplasma progressive yang ditentukan oleh kadar lymphoblast >30% di bone marrow atau darah perifer.

Epidemiologi ALL adalah penyakit malignant yang paling sering terjadi pada anak-anak sekitar 30% dari seluruh kanker pada anak-anak 80% kasus paling sering terjadi pada dekade pertama pada anak-anak ALL memiliki incidence paling tinggi antara umur 1-5 tahun dan memuncak pada usia 3-4 tahun ALL lebih sering pada kulit putih

Etiologi Pada beberapa kasus berhubunan dengan sindrom genetik inherited Penyebab ALL belum diketahui pasti

Klasifikasi Menurut FAB : L1 : small, uniform lymphoblast L2 : large, pleomorphic lymphoblast L3 : burkitts type (terdapat vacuola dan adanya deeply basophilic cytoplasma)
L1 Predominantly small Homogeneous L2 Large, heterogeneous Heterogeneous L3 Large, homogeneous Finely stippled and homogeneous Nuclear shape Regular, occasional clefting Nucleoli Inconspicuous Irregular clefting and indentation common One or more, often large Cytoplasma Scantly Variable, often moderately abundant Cytoplasmic Variable Variable One or more, prominent Moderately abundant: strongly basophilic Prominent Regular (round to oval)

Cytologic Factor Cell size Nuclear chromatin

vacuolation

Menurut Immunologic : 1. Precursor B cell ALL (early pre B-pre B) Pada umumnya banyak terjado dipediatric group (puncaknya pada usia 3-5 tahun) Morfologi : L1 pada anak-anak, L2 pada dewasa Marker yang terekspresi : o Early pre B cell HLA-DR dan CD-19 o Pre B cells C Penyakit dominant mempengaruhi darah, jarang terjadi hepatomegali, splanomegali, limphadenopati dan meningkatkan WBC count. Hasil : pre B cell (C present) poorer, early B cell (C absent) better 2. B-cell ALL (Burkitts leukemia/lymphoma) 2-5 %dari seluruh kasus Marker : CD-19, CD 20, HLA-DR (+), TdT (-), CD 10 tidak muncul Terdapat kecenderungan sel-sel biasanya berasala dari B-cell yang bertransformasi atau terstimulasi Translokasi kromosom 8/14 dan 2/22 B-cell ALL mempresentasikan fase leukemic dari burkitts lymphoma Prognosis buruk

3. T-cell ALL 15-25 % dari seluruh kasus, paling sering terjadi pada laki-laki Marker : CD 7 (paling akurat), CD 2, CD5, CD 4, CD8, CD3, TdT (+), Morfologi : L1, L2 Manifestasi : massa mediatinal, peningkatan WBC (>100x109 /L di 50% kasus), hepatosplenomegali dan early meningeal involvement. Prognosis : o Buruk : CD3, wanita, oleder children o Baik : CD5, younger age, penurunan kadar WBC, morfologi L1

Patogenesis & patofisiologi Unknown

FR : genetic lingkungan (radiasi, rokok, obat kemoterapi)

Kelainan ekspresi tumor supressor gen Rb & p53

gangguan kromosom

translokasi kromosom 9 &22

fusi gen BCR-ABL

anti apoptosis, proliferasi meningkat

ALL

Hipermetabolisme BB night sweat fever mild

Abnormalitas progenitor cell di BM Proliferasi , apoptosis, differensiasi selular terhambat

terjadi akumulasi sel immature di BM

Produksi sel darah di BM terganggu trombosit granulosit mature

Sel leukemic infiltrasi ke organ lain hepatomegali splenomegali

Anemia O2

bone

CNS

pale

blushing ptechiae

lebih mudah terinfeksi

tekanan TTIK

fatigue

bleeding

fever

bone pain nausea vomit headache

Manifestasi Klinis Anemia : mudah lelah, pusing, sesak Nyeri tulang dan sendi Demam, banyak berkeringat Infeksi mulut, saluran nafas atas dan bawah Perdarahan kulit (pethecia), perdarahan gusi Hepatomegali Splenomegali Limfadenopati SSP : headache, muntah Keterlibatan organ lain : testis, retina, kulit, pleura, perikardium, tonsil

Cytological Features 1. Blast size : variable, small to medium size 2. Nuclear chromatin : kasar-halus 3. Nucleoli : tidak ada / 1 dan 2, kadang tidak jelas 4. Cytoplasma : biasanya hampir tidak ada, kadang granulenya kasar (7 %) 5. Auer rods : tidak nampak 6. Other cell types : Myeloid cell not dysplastic

Differential Diagnosis
Identifying characterist ic Predominat ing or significant cell type Nuclear chromatin pattern Fine Condensed soccer ball Moderately condensed Condensed Fine to moderately condensed Lymphoblast Mature Lymphocyte Prolymphocyt e Abnormal lymphocyte Hairy cell Sezary cell ALL CLL PLL SCCL HCL Sezary Syndrome

Dark-stainin

Nuclear shape

Varies : round/oval

Regular

Regular

Irregular with cleft, notches, folds,

Regular to slightly irregular; may have some folding

Irregular; many folds

Nuclear

Prominent

Not prominent

Prominent

Not prominent

Not prominent

Not promin

Cytoplasm

Varies; generally homogeneous population with some variation in size and age

Varies; homogeneous population

Varies

Varies

Varies

Varies

Immunolo gic marker profile

Common ALL (early B) (70%) HLA-DR, TdT, CD19, CD10 (CALLA), CD20 Early T-cell ALL (15%-20% of ALL is T-cell type)

B-cell CLL (98%) weak sig (IgM, IgD) HLA-DR, CD5, CD19/20/24 T-cell PLL (2%) CD2 (E rosette), CD3, CD4, CD5, CD7, CD8

B-cell PL (80%) Strong sig HLA-DR CD19/20/24 Cd22 cd10 T-cell PLL (20%) CD2(E rosette)

B-cell Strong slg HAL-DR CD19/20/24 CD10 (CALLA)

B-cell subset Strong slg HLA-DR CD 19/20/24 CD22 CD25 (IL-2 receptor, Tac)

T-cell

lymphoma E

rosette CD2 CD3, CD4, CD5

CD3, CD4, CD5, CD7, CD8

Treatment Prinsip dan tujuan : Menghilangkan leukemic cell mass (cytoreduction) Memberikan terapi suportif Merekomendasikan normal hematopoiesis

Anti-leukemic theraphy memiliki 3 tahapan : 1. Inductin < 1 bulan untuk mendapatkan remisi sempurna secepat mungkin, kesuksesan mencapai remisi sempurna ini menjadi prediktor yang paling baik untuk adanya kemungkinan bebas penyakit ini dalam jangka panjang. 2. Consolidation untuk mengurangi sel-sel leukemic yang tertinggal di dalam tubuh. Dilakukan 4-6 bulan kemudian. 3. Maintenance untuk menghancurkan sel-sel leukemic yang mungkin masih tersisa untuk mempertahankan keberadaan terbebas dari suatu penyakit, 2-3 tahun. Treatment ALL : 1. Induction therapy Terapi ini biasanya berupa prednison, vinkristin dan antrasiklin. o Prednison dan vinkristin menghasilkan CR pada sekitar 50% pasien ALL o Antrasiklin menghasilkan CR pada sekitar 70-85 %. 2. Konsolidasi 3. Profilaksis SSP Terdiri dari kombinasi kemoterapi intratekal, radiasi kranial dan pemberian sistemik obat memiliki bioavailibilitas SSP yang tinggi seperti Metrotreksat dosis tinggi dan sitarabin dosis tinggi

4. Maintenance therapy terdiri dari 6-merkaptopurin/d dan metrotreksat 1x/w, 2-3 tahun 5. Transplantasi sumsum tulang 6. Stem cell transplant 7. Khusus B-ALL Terapi hyperfraction dari siklofosfamid dosis tinggi dan metrotreksat dosis tinggi. Saat ini tidak ada terapi yang efektif untuk B-ALL yang relaps.

Protokol OPAl (modified) Induksi remisi Vinkristin 1,5 mg/m2, IV, 1 hari ( max 2 mg) Prednison 40 mg/m2 PO, 1-28 hari lalu tapp off 2 minggu Daunorubisin 30 mg/m2, IV, hari 1,2,14,21,28 L-asparaginase 10.000 V/m2 IV diberikan saat mendekati remisi komplit selama 4 hari sebelum radiasi kranial Biasanya diperlukan 4 dosis V dan 5 dosis D (tiap minggu) Metrotreksat intratekal

Dosis pemeliharaan 6 MP 70-90 mg/m2 PO Metrotreksat 15 mg/m2 PO tiap minggu Dilakukan /diteruskan sampai 3 tahun

Pencegahan infiltrasi ke SSP Dilakuakn pada keadaan remisi lengkap Radiasi kranial 2400 rad dalam dosis terbagi (200 rad/x) Metrotreksat intratekal 10 mg/m2, 2x/w sebanyak 5 dosis Terapi molekular inhibisi direk molekular yang terlibat (inhibitor tirosinkinase) Terapi antibodi supresi target sel blast leukemia sesuai dengan ekspresi antigennya. Transplantasi sumsum tulang untuk pasien tua Evaluasi minimal residual disease (MRD) evaluasi individual terhadap respon terapi diperiksa dengan metode polymerase chain reaction. Analisis miroarray analisis profil ekspresi gen dan selessi gen

Pilihan terapi dan pengelolaan baru untuk dewasa ALL -

Prognosis Kebanyakan pasien ALL dapat mencapai remisi tapi tidak sembuh dengan kemoterapi saja dan hanya 30% yang bertahan hidup lama. Kebanyakan pasien yang sembuh dengan kemoterapi : 15-20 tahun Harapan sembuh tergantung pada terapi yang intensif. Usia <30 tahun, leukosit <30.000, remisi komplit dalam 4 minggu baik Usia >30 tahun, leukosit >30.000, MDR persisten buruk Over all disease-free survival rateuntuk ALL dewasa 30% Pasien > 60 tahun mempunyai disease-free survival 10 % setelah remisi komplit

Komplikasi Komplikasi bone marrow transplantasi : infeksi, perdarahan