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INTERAESMEDICAMENTOSAS

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Este material parte integrante da disciplina Interaes Medicamentosas oferecido pela UNINOVE. O acesso s atividades, as leituras interativas, os exerccios,chats,frunsdediscussoeacomunicaocomoprofessordevemser feitosdiretamentenoambientedeaprendizagemonline.

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Sumrio

AULA01CONSIDERAESGERAISSOBREINTERAESMEDICAMENTOSAS..................5 Definio: ....................................................................................................................................6 Quandodoisfrmacosinteragem,arespostafarmacolgicafinalpoderresultarem:............6 Vantagensnaocorrnciadeinteraesmedicamentosas: ..........................................................7 Desvantagensnaocorrnciadeinteraesmedicamentosas: ....................................................7 AULA02OPAPELDOFARMACUTICONAIDENTIFICAODEINTERAES MEDICAMENTOSAS ......................................................................................................................8 AULA03CLASSIFICAODEINTERAESMEDICAMENTOSAS ........................................11 InteraesFarmacuticas .........................................................................................................11 InteraesFarmacocinticas.....................................................................................................12 Induoenzimtica....................................................................................................................13 Inibioenzimtica ....................................................................................................................14 InteraesFarmacodinmicas...................................................................................................14 PrevisibilidadedeInteraes.....................................................................................................14 AULA04ASPRINCIPAISINTERAESNAFARMACOCINTICA ..........................................15 InibidoresdaMAO(IMAOs+TirosinaouTiramina)...................................................................15 Varfarina+Fenilbutazona..........................................................................................................16 Estrognio+AmpicilinaouRifampicina.....................................................................................16 Dissulfiram+Metronidazol ........................................................................................................17 Tetraciclinas+Clcio ................................................................................................................17 Probenecida+Penicilina ...........................................................................................................18 AULA05POLIMORFISMOEINTERAESMEDICAMENTOSAS ...........................................19 InteraesrelacionadascomosistemadocitocromoP450(CYP450)....................................19 OqueoCYP450? ..................................................................................................................19 IsoformasdoCYP .....................................................................................................................20 AULA06 INTERAESFRMACOALIMENTO .........................................................................22 Classificaes ...........................................................................................................................22 Interaesnaabsoro .............................................................................................................23 Interaesnaeliminaodefrmacos ......................................................................................24 AULA07INTERAESCOMANTIINFLAMATRIOS.............................................................26 Interaescomantiinflamatriosnoesterides......................................................................26 Interaescomfrmacosantihipertensivos..............................................................................26 AINEs+Ltio .............................................................................................................................27 Interaescomantimicrobianos ................................................................................................27 Interaescomantiinflamatriosesterides(AIEs) ..................................................................28 AIEsecoagulao.................................................................................................................29 AIEs+estrognio ..................................................................................................................29 AULA08INTERAESCOMANTIMICROBIANOS ..................................................................31 Provveismecanismosfarmacocinticosdeinteraomedicamentosa ....................................31 Exemplosdeassociaesmedicamentosasutilizadasnaprticaclnica...................................32 Sulfametoxazol+Trimetropim ...............................................................................................32 Rifampicina+Isoniazida+Pirazinamida ...................................................................................33 Interaomedicamentosacomcontraceptivosorais.................................................................33 Algumasinteraesrelatadascomantibiticoseoutrasclassesteraputicas...........................34 Anticidos..............................................................................................................................34 Anticoagulantes .....................................................................................................................34 BloqueadoresdeCanaisdeClcio........................................................................................34
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BloqueadoresBetaAdrenrgicos ..........................................................................................34 GlicosdiosDigitlicos............................................................................................................35 AULA09INTERAESCOMANTIRETROVIRAIS ..................................................................36 AULA10INTERAESCOMFRMACOSQUEATUAMNOSISTEMANERVOSOCENTRAL (SNC) ............................................................................................................................................38 FrmacosqueatuamnoSNC ...................................................................................................38 Interaesmedicamentosas......................................................................................................41 ConsideraesFinais ................................................................................................................43 AULA11INTERAESCOMANTIHIPERTENSIVOS..............................................................44 AULA12INTERAESCOMANTICOAGULANTES.................................................................47 ConsideraesGerais ...............................................................................................................47 Provveismecanismosdeinteraomedicamentosaeinteraesdocumentadas ...................47 Interaesdeanticoagulantescomalimentos ...........................................................................48 Fitoterpicoseefeitosnacoagulao........................................................................................48 InteraodevitaminaKcomanticoagulanteoral.......................................................................49 Analisandooriscodehemorragias........................................................................................49 AULA13INTERAESCOMANTIDIABTICOS ......................................................................50 Introduo .................................................................................................................................50 Interaesmedicamentosasdocumentadas..............................................................................52 Principaisantidiabticosnaprticaclnica.............................................................................52 AULA14INTERAESCOMCONTRACEPTIVOS...................................................................55 Hormniosesterides................................................................................................................55 Classesprincipaisdecontraceptivos .........................................................................................55 Mecanismodeao ..................................................................................................................56 Interaesmedicamentosas......................................................................................................56 Propriedadesquepromovemainteraocomfrmacos ...........................................................58 Interaesdocumentadaseprevisibilidade ...............................................................................58 AULA15INTERAESCOMFRMACOSUTILIZADOSPARADISTRBIOSDATIREIDE .59 InteraesMedicamentosas......................................................................................................59 InteraesMedicamentosas......................................................................................................61 AULA16INTERAESMEDICAMENTOSASEMIDOSOS ......................................................62 Consideraesgerais................................................................................................................62 Analisandoasinteraesmedicamentosasemidosos ..............................................................64 AULA17INTERAESMEDICAMENTOSASEMCRIANAS..................................................65 Introduo .................................................................................................................................65 AULA18INTERAESMEDICAMENTOSASEMGESTANTES...............................................68 Introduo .................................................................................................................................68 Medicamentosmaisutilizadosporgestantes.............................................................................68 Frmacosteratognicos ............................................................................................................70 AULA19INTERAESMEDICAMENTOSASEMUNIDADEDETERAPIAINTENSIVA(UTI)..72 Introduo .................................................................................................................................72 PrincipaisinteraesmedicamentosasemUTI .........................................................................72 AULA20CONSIDERAESFINAISSOBREINTERAESMEDICAMENTOSAS..................73 Perspectivasclnicas .................................................................................................................73 Perspectivastoxicolgicas.........................................................................................................74 Perspectivasdemercado ..........................................................................................................75 BIBLIOGRAFIA .............................................................................................................................77

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Nestaaulaserabordadaadefiniodeinteraesmedicamentosasetambmsero apresentassituaesquedevemserconsideradasnaadministraodeumfrmaco,colaborando naocorrnciadeinterao,podendosercaracterizadacomovantajosae/oudesvantajosa.Alm disso,veremosumarelaodevantagensedesvantagensnaocorrnciadetaisinteraes

AULA 01 CONSIDERAES GERAIS SOBRE INTERAES MEDICAMENTOSAS


Umbomacompanhamentodopacientenosebaseiaapenasnodiagnsticocorreto,mas tambm na teraputica adequada. Todavia, isso no suficiente, quando analisamos o corpo humanocomoumsistemacomplexo,formadoporumainfinidadedesubstnciasquefatalmente sofreroreaescomosfrmacosingeridos. Dessamaneira,naturalsuporqueautilizaodefrmacoscompropsitosteraputicos ou no, considerando mais de uma substncia, resultar na atuao concomitante entre os compostos. Naprticaclnica,muitasdasinteraesmedicamentosastmimportnciarelativa,com pequeno potencial lesivopara os pacientes. Porm, h interaes comefeitoscolateraisgraves quepodemlevaropacienteabito,oqueressaltaaimportnciadoconhecimentodasinteraes edaidentificaoprecocedospacientesemrisco(OgaeBasile,1994). O conceito de interao medicamentosa no recente, pois termos como antdoto, potencializao,adio,somaoeantagonismoeramempregadosparajustificarinteraes entrefrmacos,mesmoquandoutilizadosdemaneiraemprica.
Potencializaootermoreservadoparacasosemque,naassociaodedois oumaisfrmacos,oefeitofinalmaiordoqueasomaalgbricadosefeitosdesses agentes por exemplo: aingesto de bebida alcolica durante a vigncia da ao deumbarbitricooudeumansiolticopodecausardepressodosistemanervoso centralmaiordoqueaesperada(Storpirtisetal.,2008).

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Adioofenmenodecorrentedaassociaodedoisfrmacosquepromovem efeitossemelhantespormecanismosdeaotambmsemelhantescomoexemplo aassociaodeanalgsicosinibidoresdaciclooxigenase(Storpirtisetal.,2008). Somao aquela em que dois frmacos atuam promovendo mesmo efeito, porm por mecanismos diferentes por exemplo: codena e cido acetilsaliclico (administrados simultaneamente) apresentam propriedade analgsica, todavia por mecanismosdeaodiferentes. O antagonismo observado entre frmacos de aes contrrias, sendo o fenmenoopostoaodepotencializaocomoexemplo:ansiolticossofrmacos queproduzemefeitosopostossanfetaminasnosistemanervosocentral.

Definio:
May (1997) e Tatro (1996) definem interaes medicamentosas como a modulao da atividade farmacolgica de um determinado medicamento pela administrao prvia ou concomitantedeoutromedicamento. Devidosinformaesacercadascombinaesproteicasqueseprocessamnoplasma, assimcomooconhecimentodaenzimologiametablica,oestudodasinteraesmedicamentosas passouaterrespaldocientfico,cadavezcommaiorimportnciaprtica.

Quandodoisfrmacosinteragem,arespostafarmacolgicafinalpoder resultarem:
Aumento de efeitos de um dos frmacos, aparecimento de efeitos novos (diferente dos observados com quaisquer dos frmacos utilizados isoladamente), inibio dos efeitos de um frmacoporoutro,oupodernoocorrernenhumamodificaonoefeitofinal,apesardacintica edometabolismodeumouambososfrmacosteremsidosubstancialmentealterados(Kawano etal.,2006). Os fatores ligados administrao medicamentosa tambm devem ser considerados: seqncia de administrao, via de administrao, tempo de administrao, durao do tratamento,dosedosmedicamentoseformafarmacutica.

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Vantagensnaocorrnciadeinteraesmedicamentosas:
Aumentodeeficciateraputica. Reduodeefeitostxicos. Obtenodemaiorduraodeefeito(peloimpedimentodeexcreodofrmaco). Impedimento ou retardo de surgimento de resistncia bacteriana (esquema trplice de antituberculosos). Impedimentoouretardodeemergnciadeclulasmalignas. Aumentodeadesoaotratamentoporfacilitaodoesquemateraputico.

Desvantagensnaocorrnciadeinteraesmedicamentosas:
Soma de efeitos indesejveis quando os frmacos associados tm o mesmo perfil toxicolgico. Interferncia na fase farmacutica, farmacocintica e farmacodinmica, reduzindo ou aumentandoarespostafarmacolgica. Alteraodateraputica,levandoanoadernciaaotratamento. Aumentonasrecidivasdaspatologiasepioradoquadroclnico.

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Estaaulatratasobreopapeldofarmacuticonaidentificaodeinteraes medicamentosas,apartirdaprticadaAtenoFarmacuticaconceitualmentedefinidaneste tpico.Duranteaidentificaoeaorientaodasesobreasinteraesmedicamentosas, veremosalgumasabordagensaplicadasaopaciente.

AULA 02 O PAPEL DO FARMACUTICO NA IDENTIFICAO DEINTERAESMEDICAMENTOSAS


O farmacutico o profissional mais adequado para assumir nos servios de sade as questesrelacionadasaosmedicamentos,porinmerasrazes:
Ele tem formao especializada em frmacos, o profissional mais acessvel populao, relacionase direta e continuamente com um elevado nmero de pessoas,muitoprocuradoparadaraconselhamento,podeserfacilmenteouvido ecompreendidonasinstruesquetransmite,almdeseroltimoprofissionalem contato com o paciente antes que ele decida por iniciar ou no um tratamento (Witzel,2002citadoporStorpirtisetal.,2008).

Paraaprticaeapossibilidadedeidentificaodeinteraesmedicamentosas,dianteda anlise de prescries medicamentosas, tornase importante o desenvolvimento da Ateno Farmacutica. De acordo com a Organizao Panamericana de Sade (OPAS), a Ateno Farmacuticadefinidadaseguinteforma:
Um modelo de prtica farmacutica, desenvolvida no contexto da Assistncia Farmacutica. Compreende atitudes, valores ticos, comportamentos, habilidades, compromissos e coresponsabilidades na preveno de doenas, promoo e recuperaoda sade,deformaintegradaequipedesade.ainteraodireta dofarmacuticocomousurio,visandoumafarmacoterapiaracionaleaobteno de resultados definidos e mensurveis, voltados para a melhoria da qualidade de vida. Essa interao tambm deve envolver as concepes dos seus sujeitos, respeitadas as suas especificidades biopsicosociais, sob a tica da integralidade dasaesdesade.

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Neste contexto, a farmcia tornase um servio de sade, no qual o farmacutico desempenhaasseguintesatividades: Preparaedispensamedicamentos. Estabeleceoperfilmedicamentosodospacientes. Mantmfichasfarmacoteraputicas. Controla possveis erros de dosagem e reaes adversas a medicamentos, riscos de interaesmedicamentosasecontraindicaes. Controlaocumprimentodostratamentos. Distribuiinformaoamdicosepacientes. Controla e orienta na automedicao (Adaptado de recomendaes da Organizao MundialdeSade). Dentro dessas funes desempenhadas pelo farmacutico, h execuo da anamnese farmacolgica, em que o farmacutico estabelece uma relao para orientao medicamentosa juntoaopaciente,comalgumasperguntassugeridaserelacionadasaseguir: Quaisefeitosruinsomdicodisseparacuidar? Oquevocdevefazersetiverumefeitocolateral? Queefeitosbonsvocpodeesperar? Comovocpodesaberseomedicamentoestfazendoefeito? Oquevocdevefazerseomedicamentonoestiverfazendoefeito? Quecuidadosvocdeveterquandoestivertomandoomedicamento? Noestabelecimentoprticodarelaofarmacuticopaciente,comopropsitodegarantir a adeso ao tratamento, alguns aspectos operacionais devem ser considerados no aconselhamentoaopacientecomo: Favorecerumrelacionamentoagradveletranquilo. Verificaroqueopacientejsabearespeito. Usarlinguagemacessvelaopaciente. Evitarrelacionamentoimpessoal. Estabelecerodilogo: ouvir oqueo pacientequer dizer, oqueno querdizer,ou no conseguedizer.
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Noagircomsuperioridade. Nodemonstrarsentimentodepiedade,nemenvolverseemocionalmente. Evitar orientaes demasiadamente simplistas ou demasiadamente rebuscadas ou cientficas. Controlarotempodaentrevista,massemapressaropaciente. Enfatizarospontosprincipais. Desse modo, pelo contato no decorrer de um acompanhamento farmacoteraputico, por meiodaAtenoFarmacutica,baseadanarelaofarmacuticopaciente,comarealizaoda anamnese farmacolgica, o profissional pode obter informaes que possibilitem suspeitar de interaesmedicamentosaseassimgarantiraadesoaotratamento.

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Nestaaulaseroapresentadasasclassificaesdasinteraesmedicamentosas,asaber: farmacuticas,farmacocinticasefarmacodinmicas.Nossofocoseremfarmacocintica, destacandotodasasetapasdesseprocesso,especialmenteosconceitosdeinduoeinibio enzimtica.Almdisso,estaaulatratarsobreaclassificaodeprevisibilidadedasinteraes medicamentosas.

AULA 03 CLASSIFICAO MEDICAMENTOSAS

DE

INTERAES

As interaes medicamentosas so classificadas em: farmacuticas (ou fsicoqumicas), farmacocinticas e farmacodinmicas. No quadro a seguir, segue cada definio, e adiante veremoscommaisdetalhessobrecadauma. Farmacuticas:Quandoumfrmacofsicoouquimicamenteincompatvelcomoutro. Farmacocinticas: Quando um frmaco interfere na absoro, distribuio, biotransformaoounaexcreodeoutrofrmaco. Farmacodinmicas:Quandoumfrmacomodificaaatividadedeumsegundofrmaco, atuandoemdiferenteouiguallocaldeao.

InteraesFarmacuticas
As interaes farmacuticas so interaes fsicoqumicas de um frmaco com uma soluodeinfusointravenosaoudedoisfrmacosnamesmasoluo,resultandoemperdada atividadedofrmacoenvolvido. Asinteraesconsideradasfarmacuticaspodemserevitadassealgunsprincpiosforem seguidos,como: Administrarfrmacosintravenososnaformadeinjeodebolo,oupormeiodeburetade infuso.

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No acrescentar frmacos a solues de infuso, a no ser glicose ou soluo salina. Mesmo nessas solues, alguns frmacos so instveis, enquanto outros so fotossensveisedevemserprotegidosdaluzparaevitararpidaperdadesuaatividade. Evitar misturar frmacos na mesma soluo de infuso, a no ser que a mistura seja comprovadamentesegura. Lerasinstruesdofabricanteeasadvertnciasespecficas,verificandoseofrmaco apropriadoparaadministraointravenosa. Misturar o frmaco por completo na soluo de infuso e verificar, posteriormente, durante a infuso se ocorreu alterao visvel (turvao, precipitao ou mudana de cor).Todavia,aausnciadessasalteraesnogaranteaausnciadeumainterao. Prepararsoluesapenasquandoelasforemnecessrias. Escrever claramente, no rtulo de todas as garrafas de infuso, o nome e a dose do frmacoadicionadoeashorasdeincioetrminodeinfuso. Utilizardoislocaisseparadosparainfuso,sehouvernecessidadedeinfusosimultnea de dois frmacos a no ser que tenha a definio e a certeza de que no haver interao(GrahameSmitheAronson,2002). Diante dessa relaode princpios na infuso intravenosa,percebemosa importncia do profissionalfarmacutico,quedeveserconsultadosehouverqualquerdvida.

InteraesFarmacocinticas
Fatoresquecontribuemcominteraesmedicamentosasnafarmacocintica:

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Absoro

Distribuio Metabolismo Excreo

Interaesfsicoqumicasnotratodigestrio. Motilidadegastrointestinal Florabacteriana. Funodamucosa. Fluxosanguneo. Ligaotecidual. Ligaosprotenasplasmticas. Induoenzimtica. Inibioenzimtica. Filtraoglomerular. Reabsorotubular. Secreotubular.

(Adaptadode:Greghi,2002.)

Um exemplo clssico de interao fsicoqumica na absoro a quelao do clcio, magnsioesaisdeferroocasionadapelastetraciclinas. Na absoro, a reduo da motilidade gastrointestinal diminui a taxa de absoro de frmacos,pormnoafetaaextensodesuaabsoro. Na distribuio, o deslocamento de um frmaco por outro, de seus stios de ligao s protenas plasmticas, provoca um aumento na concentrao circulante do frmaco noligado, com consequente potencial de efeito aumentado do frmaco deslocado (GrahameSmith e Aronson,2002). Na atualidade, considerando os conceitos de interaes medicamentosas na farmacocintica, h um foco na biotransformao (conforme ser abordado na aula 5), especialmente nas definies de: induo e inibio enzimtica (resumidamente colocadas a seguir).

Induoenzimtica
Aumentaavelocidadedebiotransformaohepticadofrmaco. Aumentaavelocidadedeproduodosmetablitos. Aumentaadepuraoheptica. Diminuiameiavidasricadofrmaco. Diminuiasconcentraessricasdofrmaco. Diminuiosefeitosfarmacolgicosseosmetablitosforeminativos.
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Inibioenzimtica
Diminuiavelocidadedebiotransformaohepticadofrmaco. Diminuiavelocidadedeproduodemetablitos. Diminuiadepuraototal. Aumentaameiavidadofrmaco. Aumentaasconcentraessricasdofrmaco. Por fim, na excreo, destacase a competio pela secreo tubular renal, constituindo um importante mecanismo nas interaes que alteram a excreo, como exemplo: o frmaco probenecidainibeasecreotubulardapenicilina,aumentandoasuaconcentraosanguneae prolongandoseusefeitosteraputicos(consideradaumainteraobenfica).

InteraesFarmacodinmicas
As interaes farmacodinmicas so as que ocorrem entre dois ou mais frmacos, por meiodeseusprpriosmecanismosdeao,oucompetindojuntoaosreceptoresespecficosou independentementedereceptores(Oga,2003citadoporStorpirtisetal.,2008).

PrevisibilidadedeInteraes
Comoformadedivulgarasinteraesexistenteseconhecidas,podeseadotarumasigla paradesignaraprevisibilidade,conformeseguenoquadroaseguir:
Interaesmedicamentosascomaclassificaodeprevisibilidade AP: Altamente previsvel. Ocorre interao em quase todos os pacientes aos quaisseadministraacombinaodefrmacosqueinteragem. P: Previsvel. Ocorre interao na maioria dos pacientes que recebe a combinao. NP:Noprevisvel.Ainteraosobservadaemalgunspacientesaosquaisse administraacombinao. NE: No estabelecida. Dispese de dados insuficientes para avaliar a previsibilidade.
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Nestaaulaserodestacadasasinteraesmedicamentosasditasclssicasqueocorrem nafarmacocintica,porseremtratadascomoimportantesepoucoconhecidaspeloprofissional farmacutico.Entreelashalgumasvantajosaseoutrasdesvantajosas.Aquelasquetambmso chamadasdeassociaesmedicamentosas,eessasmerecemumalertanaprticadaorientao medicamentosa.

AULA 04 AS FARMACOCINTICA

PRINCIPAIS

INTERAES

NA

A seguir veremos algumas das principais interaes ou associaes medicamentosas. Consideramseassociaesmedicamentosas,quandohumpropsitobenfico,sobopontode vista farmacoteraputico. Da a associao entre frmacos. Aqui sero abordados alguns exemplosdeinteraesvantajosasedesvantajosas. Associaesouinteraesmedicamentosasclssicas: IMAO+Tirosina/Tiramina. Varfarina+Fenilbutazona. Estrognio+Ampicilina/Rifampicina. Dissulfiram+Metronidazol. Tetraciclinas+Clcio. Probenecida+Penicilina.

InibidoresdaMAO(IMAOs+TirosinaouTiramina)
Os frmacos inibidores da enzima monoaminoxidase (IMAOs) so frmacos antidepressivosclassificadosem:irreversveisenoseletivosnainibiodaMAO,eseletivose reversveis,nainibiodaMAOAumavezquehduasenzimas,MAOAeMAOB,easegunda mencionadaestrelacionadacomprocessosneurodegenerativos(enohrelaocomquadros depressivos).

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Na interao de IMAOs (especialmente os inibidores irreversveis) com alimentos que contmtiramina,comoqueijos,vinho,arenqueepatdefgado,ocorreumaumentodapresso arterial,devidoaoaumentodenoradrenalina,pois,esseaminocido(tiramina)apresentaestrutura anlogaaoaminocidotirosina(precursordenoradrenalinaedopamina). Poressarazo,sersintetizadamaisnoradrenalinasomandoaisso,temseoefeitodos IMAOs que impedem a degradao dessa monoamina (noradrenalina), ocasionando aumento desseneurotransmissornafendasinpticae,consequentemente,aumentodeseusefeitos,como avasoconstrioeaumentodafrequnciaeforadecontraodamusculaturacardaca. Desse modo,esse tipo de interao considerada desvantajosa, valendo aparticipao dofarmacuticonaorientaomedicamentosa.

Varfarina+Fenilbutazona
Essainteraomedicamentosaacontecenadistribuio,naqualofrmacofenilbutazona (antiinflamatrionoesteride)ircompetircomofrmacovarfarina(anticoagulante)nomesmo stiodeligaoprotenaplasmtica.Nessacompetio,fenilbutazonaapresentamaiorafinidade comprotenasplasmticasedeslocarumaporcentagemdemolculasdofrmacovarfarina. Comoaumentodefraolivredofrmacovarfarina,haveroriscodehemorragia,devido aoaumentodeseuefeitoteraputico.Porserumanticoagulante,esseefeitoaumentadoexpeo pacienteaoriscodehemorragias.

Estrognio+AmpicilinaouRifampicina
Essainteraopoderesultaremriscodegravidezpordoismecanismosdistintos: Metabolismopassveldeserinduzido. Circulao nteroheptica de estrognio pode ser interrompida por alterao da flora intestinal. Com relao ao primeiro mecanismo de interao j citado, temse a participao do antibiticorifampicina,atuandocomoindutorenzimticoediminuindoassimaeficciateraputica doestrognio.

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Josegundomecanismodeinteraoocorrepelaparticipaodoantibiticoampicilinae tambm de outros frmacos do grupo das penicilinas (como a amoxicilina), que impedem o processodehidrliserealizadoporbactriasnointestino. Esseprocessoimportanteporqueproporcionareabsorointestinaldoestrognio.Com a inibiodesseprocesso, oestrognio sofrerumadiminuiona circulaonteroheptica e maisrpidaexcreo.

Dissulfiram+Metronidazol
Ofrmacodissulfiraminibeaenzimaacetaldedodesidrogenase,responsvelpelacatlise de acetaldedo (metablito intermedirio do etanol) em acetato. Dessa maneira, promove um acmulo de acetaldedo e consequentes reaes indesejveis aos pacientes dependentes de etanol(lcool)como:irritabilidade,calor,ruborfacial,sudorese,entreoutros. Essetratamentoutilizadoparaqueopacienteassocieaingestodebebidasalcolicas comosefeitosprovocadospelomedicamento. Somadoa esseefeito, temse ofrmaco metronidazolque umfrmaco antimicrobiano compropriedadeinibidoraenzimtica.Diantedessapropriedade,oefeitodofrmacodissulfiram ser aumentado, podendo ocasionar as denominadas reaes acetaldedicas, que causam delriosealucinaes,almdosefeitoscitadosanteriormente. Portanto, essa no uma interao vantajosa, especialmente se os frmacos forem administradossimultaneamentecombebidasalcolicas.

Tetraciclinas+Clcio
Tratase de uma interao bem conhecida, que ocorre tambm com sais de magnsio. Nessainteraoserformadoumcomplexoqumicoprecipitvel,tambmchamadodequelato,o qual no ser absorvido. Assim, haver uma diminuio da eficcia teraputica antimicrobiana (pois,astetraciclinassoantibiticos). Esseumexemploqueilustraorientaesinadequadasqueocorremnocotidianosobre como administrar antibiticos. J que muitos profissionais advertem um paciente falando que todos os antibiticos devem ser administrados com leite e a interao do leite (pois, o leite

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contm clcio) com as tetraciclinas est aqui relatada para confirmar que este fato no verdadeiro.

Probenecida+Penicilina
uma interao medicamentosa vantajosa, pois o frmaco probenecida impede a excreo renal do antibitico penicilina, devido inibio da secreo tubular desse frmaco, resultandoemaumentodotempodemeiavidadoantibitico.

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Naatualidade,osfatoresgenticossovistoscomoformadejustificardiferenasna metabolizaodefrmacos,especialmentenosistemadocitocromoP450.Nestaaulasero apresentadasasisoenzimasmaisrelacionadascomabiotransformaodefrmacos,bemcomo aspossibilidadesdeinteraesmedicamentosas.

AULA 05 POLIMORFISMO MEDICAMENTOSAS

INTERAES

InteraesrelacionadascomosistemadocitocromoP450(CYP450)
A constatao de que a variabilidade na biotransformao de frmacos , em partes, geneticamente determinadapermiteum melhorentendimento sobreas isoenzimas do citocromo P450. Podese considerar a existncia de diferentes grupos de indivduos quanto ao perfil metablicoparaumadeterminadaenzimadosistemaCYP450:
Osmetabolizadoreslentos,quepossuemcaractersticasautossmicasrecessivas os metabolizadores rpidos, que tm atividade enzimtica normal ou aumentada, possuindo caractersticas autossmicas dominantes (Coutts,1994 Hara e Rocha,1998 citados por Audi e Pussi, 2000), e ainda, um subgrupo de metabolizadoresultrarrpidosparaCYP2D6.

Vamosrelembrar,sobopontodevistabioqumico,oqueoCYP450.

OqueoCYP450?
O CYP o principal responsvel pela biotransformao de frmacos no organismo humano. Eleest presenteprincipalmenteno retculo plasmtico liso (frao microssmica)dos hepatcitos,mastambmencontradoemoutrosrgos,comopulmeserins. OCYPumaprotenacomumgrupoprostticoheme(ougrupoferroporfirina)epertence ao grupodas monooxigenases, que so enzimas que catalisam reaesna qual um tomo de
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oxignio da molcula de O2 incorporado na molcula do substrato orgnico, o outro tomo reduzidoaH2O. As monooxigenases requerem dois substratos que funcionam como redutores dos dois tomosdeoxigniodoO2.Osubstratoprincipal(nocasoofrmaco)recebeumdosdoistomos de oxignio e o cosubstrato (no caso do CYP a nicotinamida adenina dinucleotdeo fosfato NADPH) fornece tomos de hidrognio para reduzir o segundo tomo de oxignio a gua (Lehninger,1986).

IsoformasdoCYP
O CYP apresenta vrias isoformas, que so formas mltiplas de uma mesma enzima, catalisando o mesmo tipo de reao (neste caso de oxidao) apresentando afinidade por substratosdiferentes,biotransformando,portanto,frmacosdistintos. Alm disso, as isoformas diferem na sua distribuio pelo organismo e na regulao de sua atividade, apresentando diferentes inibidores, indutores e frmacos marcadores. Esses ltimossoutilizadosparaadeterminaodaatividadedecadaisoformae,porisso,sotambm substratosdasmesmas.
HmaisdetrintaisoformasdoCYP,asquaissoclassificadasdeacordocomas convenesdabiologiamoleculareidentificadasporumnmeroarbicoindicando afamlia(membrosdeumamesmafamliasoosqueapresentammaisde40%de aminocidosidnticos)seguidodeumaletraemcaixaaltaqueindicaasubfamlia (55% de aminocidos idnticos) e um outro nmero representando o gene na subfamlia,porexemplo:CYP1A2.

As enzimas envolvidas na biotransformao de frmacos em humanos pertencem s famlias1,2,3e4(Nelsonetal.,1996citadoporGreghi,2002). Aproximadamente 70% do CYP heptico so constitudos pelas isoformas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A. Entre esses o CYP3A (CYP3A4 e CYP3A5) e o CYP2C (principalmente o CYP2C9 e 2C19) so as subfamlias mais abundantes, responsveis por 30% e20% respectivamentedo CYP total. Asoutras isoformasapresentama seguinte contribuio para o CYP total: CYP1A2 em 13%, CYP2E1 em 7%, CYP2A6 em 4% e CYP2D6em2%(Lin&Lu,1998citadosporGreghi,2002).

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Umaavaliaodomecanismodeclearancemetablicode315frmacosdiferentes(Bertz &Granneman,1999citadosporGreghi,2002)revelouque56%soeliminadasprimariamentepor meiodaaodasvriasisoformasdoCYP.


A CYP3A4 foi a mais importante (50%), seguida pela CYP2D6 (20%), CYP2C9 e CYP2C19 (15%) e o restante era biotransformado pelas CYP2E1, CYP1A2, CYP2A6 entre outras, de modo que podemos estimar que 90% das reaes de oxidao dos frmacos em humanos podem ser atribudas a essas sete enzimas principais.

Oconceitoqueamaioriadasoxidaesdefrmacoscatalisadaporumpequenonmero deenzimasimportantenaprevenoeidentificaodaspossveisinteraesmedicamentosas envolvendoabiotransformaodosfrmacos(Greghi,2002).

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Inmerosalimentosinterferemnaaofarmacolgicadosfrmacos,todavia,frmacos tambmpodeminterferirnoefeitodosalimentos.Nestaaula,seroapresentadasas classificaesdasinteraesfrmacoalimento,bemcomoosalimentosqueinterferemna absoroenaeliminaodefrmacos,comamenodealgunsexemplosemanifestaes clnicasdecorrentes.

AULA06INTERAESFRMACOALIMENTO

Classificaes
As interaes entre nutrientes e frmacos podem alterar a disponibilidade, a ao ou a toxicidadedeumadessassubstnciasoudeambas.Elaspodemserfsicoqumicas,fisiolgicas epatofisiolgicas(Roe,1985Roe,1993citadosporMoura,2002).
Interaes fsicoqumicas so caracterizadas por complexaes entre componentesalimentareseosfrmacos. As fisiolgicas incluem as modificaes induzidas por medicamentos no apetite, digesto,esvaziamentogstrico,biotransformaoeclearancerenal. As patofisiolgicas ocorrem quando os frmacos prejudicam a absoro e/ou inibiodoprocessometablicodenutrientes. (Toothaker&Welling,1980Thomas,1995citadosporMoura,2002.)

A natureza das diferentes interaes pode apresentar as seguintes situaes (Truswell, 1975citadoporMoura,2002): Algunsnutrientespodeminfluenciarnoprocessodeabsorodefrmacos. Alguns nutrientes podem alterar o processo de biotransformao de algumas substncias. Alteraesnaexcreodefrmacospodemocorrerporinflunciadenutrientes. Oestadonutricionalpodeinterferirsobreometabolismodecertosfrmacos,diminuindo ouanulandoseupotencialteraputicoouaumentandoseuefeitotxico.
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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Frmacospodemafetaroestadonutricional. Assim, possvelnotar que,geralmente,osnutrientes interferemna ao dosfrmacos, porm,elestambmpodeminterferirnaaodosnutrientes,maisespecificamentenaabsoro, daseguinteforma: Adsorodenutrientesporresinas. Alteraesnamotilidadegstrica. Mdigestoinduzidaporfrmacos.

Interaesnaabsoro
Aadministraodemedicamentoscomasrefeiesfeitaportrsrazesfundamentais: Pelapossibilidadedeaumentodasuaabsoropelareduodoefeitoirritantedealguns frmacos sobre a mucosa gastrintestinal e pelo uso auxiliar no cumprimento da terapia, associandosuaingestocomumaatividaderelativamentefixa,comoasprincipaisrefeies(Gai, 1992Kirk,1995citadosporMoura,2002). Esses motivos, entretanto, so insuficientes para justificar esse procedimento de forma generalizada,poisaingestodealimentospoderafetarabiodisponibilidadedofrmacopormeio de interaes fsicoqumicas ou qumicas (Gai, 1992 Roe, 1994 Thomas, 1995 citados por Moura,2002). Sendo afetada a biodisponibilidade, por modificao dos processos farmacocinticos, ocorreralteraodafarmacodinmicaedateraputica(Thomas,1995citadoporMoura,2002). Assim, de fundamental importncia conhecer as substncias ativas cuja velocidade de absoroe/ouquantidadesoalteradas,bemcomoaquelasquenosoafetadaspelapresena denutrientes(Toothaker&Welling,1980citadosporMoura,2002). Estudosaprofundadoscomhumanossobreessesmecanismostmsidorealizadoscoma finalidadede demonstrar mais precisamenteosefeitosdos nutrientes sobre a biodisponibilidade dosfrmacos(Radulovicetal.,1995Lavelleetal.,1996citadosporMoura,2002). Deacordocomamaioriadaspesquisasrealizadas,osnutrientesdiminuemavelocidade deabsorodosfrmacos,provavelmenteporretardaremoesvaziamentogstrico(Souichetal., 1992citadoporMoura,2002).

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Oretardonaabsorodecertosfrmacos,quandoingeridoscomalimentos,nemsempre indicareduodaquantidadeabsorvida.Mas,provavelmente,podersernecessrioumperodo maior para alcanar sua concentrao sangunea mxima, interferindo na latncia do efeito. Entretanto, substncias que se complexam com nutrientes esto frequentemente indisponveis paraabsoro(Gai,1992citadoporMoura,2002).

Interaesnaeliminaodefrmacos
Atabelaaseguirdemonstraalgumasdasprincipaisinteraesqueocorremnoprocesso debiotransformao.Nasequncia,oprimeiroquadroeosegundo(demodovertical)sinalizama somadefrmacoenutriente,respectivamente.Noltimoquadro,seguindoaordemvertical,est orelatodaconsequncia(dainteraofrmacoalimento). Hinmerasinteraesfrmacoalimento,porm,seguemalgunsexemplosclssicos.

Alm da biotransformao, o sistema renal que constitui um dos principais sistemas de excreo de frmacos considerado importante no processo de interao. O pH urinrio sofre variaes conforme a natureza cida ou alcalina dos alimentos ou de seus metablitos. Assim, dietas ricas em vegetais, leite e derivados elevam o pH urinrio, acarretando um aumento na reabsorodefrmacosbsicos,como,porexemplo,asanfetaminas.Noentanto,comfrmacos decartercido,comobarbitricos,verificaseelevaodaexcreo.Poroutrolado,ovos,carnes
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epesacidificamaurina,tendocomoconsequnciaoaumentodaexcreorenaldeanfetaminas eoutrosfrmacosbsicos(Trovatoetal.,1991Basile,1994citadosporMoura,2002). Outrosexemplosdemanifestaesclnicasdecorrentesdasinteraes: colestiramina+folato,vitaminaB12=anemia. colchicina,etanol+lipdios=esteatorreia. fenobarbital,difenilidantona+vitaminaD=osteomalacia. isoniazida+vitaminaB6=neuropatiaperifrica. diurticos(tiazdicos)+potssio,sdio=fraquezamuscular,confusomental,hipotenso. hidrxidodealumnio+fosfato=hipofosfatemia. oxalatos,fitatos+clcio=tetania. tetraciclinas+clcio=pigmentaocastanhanosdentes.

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Osfrmacosantiinflamatriossoamplamenteutilizadoseoagravantereferese automedicao,contribuindocomaexacerbaodeefeitoscolateraiseinteraes medicamentosasdesvantajosas.Nestaaulaseroabordadasalgumasinteraes medicamentosasdescritasnaliteraturacomfrmacosantiinflamatriosnoesteridese esterides.

AULA07INTERAESCOMANTIINFLAMATRIOS

Interaescomantiinflamatriosnoesterides
Os antiinflamatrios noesterides (AINEs) inibem a sntese de prostaglandinas e tromboxanos e, dessa forma, possveis interaes podem ocorrer com medicamentos que dependemdenveissricosdessesmediadoresqumicos. Outro fator relevante o alto grau de ligao protica desse grupo de frmacos, a qual pode predisplos a interaes com outras drogas que tambm apresentam essa mesma caracterstica(Haas,1999citadoporBergamaschi,2007). OsAINESestoassociadosnefrotoxicidade,particularmentequandoousocrnicoou quandoutilizadoemcombinaocomoutroAINE.

Interaescomfrmacosantihipertensivos
As classes mais comuns de antihipertensivos so os IECA (inibidores da enzima conversoradeangiotensina),taiscomocaptopril,enalapril,fosinoprilelisinoprilosdiurticos,tais como furosemida, cido etacrnico e hidroclorotiazida e os betabloqueadores, tais como propranolol,nadolol,metoprololeatenolol.Essesmedicamentosnecessitamdasprostaglandinas (PGs)renaisparaexerceremoseumecanismodeao(Houston,1991citadoporBergamaschi, 2007). As PGs renais modulam a vasodilatao, a filtrao glomerular, a secreo tubular de sdio/gua e o sistema reninaangiotensinaaldosterona, os quais so fatores essenciais no

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controle da presso arterial. As PGs so ainda mais importantes em pacientes hipertensos, os quaispossuembaixaproduoderenina(Dowdetal.,2001citadoporBergamaschi,2007). Assim, os AINEs so considerados uma classeteraputica importante,uma vez que so muito prescritos, e, alm disso, so utilizados como automedicao o que destaca o papel do farmacutico,especialmentenaidentificaodeinteraesmedicamentosas. Nas interaes com antihipertensivos, AINEs podem diminuir a ao desses frmacos, poisinibemasntesedeprostaglandinasrenais. Os betabloquedores reduzem a presso por diversos mecanismos, incluindo o aumento deprostaglandinascirculantes.SeuefeitopodetambmserinibidopelosAINEs,devidoinibio da sntese dessas prostaglandinas circulantes. Os AINEs podem tambm interferir com a ao dosdiurticos,poisreduzemaeficcianasecreodesdio,podendoprovocarumaumentona presso arterial e afetar a atividade da renina plasmtica, a qual controla o sistema renina angiotensinaaldosterona(Haas,1999citadoporBergamaschi,2007).

AINEs+Ltio
FoisugeridoqueosAINEspoderiamaumentaraconcentraoplasmticadoltioatravs da reduo da taxa de filtrao glomerular, devido inibio da sntese de prostaglandinas (Wiltingetal.,2005citadoporBergamaschi,2007).Comesserelatodeinteraomedicamentosa, constatamos a necessidade de monitoramento, pois o ltio exibe toxicidade, comprometendo o funcionamentohepticoerenal. Em indivduos com a funo renal comprometida e/ou volume intravascular diminudo, a administraoconcomitantederofecoxibeeltiopodeocasionarumaintoxicao.

Interaescomantimicrobianos
Conforme ser destacado na prxima aula, os principais mecanismos de interao que ocorremcomessegrupodefrmacosestorelacionadoscomacompetitividadedessesfrmacos pelaligaosprotenasplasmticas(sendoosfrmacosqueapresentamaltograudeligaoos mais afetados) e a capacidade de alguns frmacos de inibir as enzimas do citocromo P450. Ambos os mecanismos apresentam como consequncia o aumento dos nveis plasmticos dessesfrmacos(Mooreetal.,1999citadoporBergamaschi,2007).

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Todavia, um estudo realizado com voluntrios sadios verificou que a administrao de 100mgdediclofenacosdicoporviaoralreduziuabiodisponibilidadeoralde2gdeamoxicilina, devidoreduonaabsoroeaumentouem18%aexcreorenaldaamoxicilina(Bergamaschi etal.,2007).Outroestudodemonstrouqueaadministraodepiroxicam20mgpordia,associada azitromicina500mgpordia,durantesetedias,ocasionoureduonadistribuiodepiroxicam nagengivaenoossoalveolar(Maliziaetal.,2001citadoporBergamaschietal.,2007). A documentao de interaes medicamentosas de AINEs com antimicrobianos se faz necessria, podendo ocorrer por meio da farmacovigilncia e ateno farmacutica, at porque soduasclassesteraputicasamplamenteutilizadaseoagravanterelacionasecomaresistncia bacterianae/ouineficciateraputica. A tabela a seguir, resume as interaes medicamentosas com antiinflamatrios no esterides(AINEs)destacadasnestaaula.

Antihipertensivos:IECAs,betabloqueadores AINEsdiminuemaaodosantihipertensivos,poisinibemasntesedeprostaglandinasrenais. Diurticos AINEsreduzemaeficcianasecreodesdio,podendoprovocarumaumentonapressoarterial eafetaraatividadedareninaplasmtica. Ltio AINEspoderiamaumentaraconcentraoplasmticadoltiopormeiodareduodataxade filtraoglomerular. Antimicrobianos Ocorrecompetioporligaosprotenasplasmticase/ouinibioenzimtica,aumentandoos nveisplasmticosdosantimicrobianos. Reduodaabsoroeaumentodeexcreo(comaspenicilinas).

Interaescomantiinflamatriosesterides(AIEs)
De acordo com o potencial de significncia clnica, foram selecionadas, com base na literatura, as seguintes interaes medicamentosas com frmacos antiinflamatrios esterides (AIEs):anticidos,agentesantidiabticos(oralouinsulina),glicosdeosdigitlicosediurticos. Nessas interaes relatadas, no h um destaque quanto explicao dos provveis efeitosemecanismosenvolvidos,porquenaliteraturanohrelatosdetalhados. H tambm, interaes com frmacos que induzem as enzimas microssomais hepticas (tambmdestacadonoquadroquesegue),taiscomo:barbitricos,fenitonaerifampicinaqueso considerados clssicos indutores enzimticos. Alm desses, h tambm interaes relatadas
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INTERAESMEDICAMENTOSAS

(com esse mesmo mecanismo, na metabolizao) como: suplementos de potssio, ritodrina, frmacos ou alimentos contendo sdio, somatropina, vacinas de vrus vivos ou outras imunizaes. A tabela a seguir, destaca interaes com AIEs que ocorrem na metabolizao, com a aplicaodedoisconceitosjapresentadosnaaula3.

Induoenzimtica Inibioenzimtica Os frmacos que induzem as enzimas hepticas, Frmacos como: troleandomicina e cetoconazol tais como: fenobarbital, fenitona e rifampicina, podem inibirometabolismodoscorticosteridese podemaumentaroclearance doscorticosterides consequentemente diminuir o seu clearance e podem requerer aumento da dose de Portanto, a dose de corticosteride deve ser corticosterideparaatingirarespostadesejada. adequada para evitar toxicidade esteride. Convulses foram relatadas durante o uso concomitante de metilprednisolona e ciclosporina. Visto que o uso concomitante desses agentes resulta em inibio mtua do metabolismo. possvel que os efeitos adversos associados ao uso isolado de cada medicamento sejam mais propensosaocorrerem.

AIEsecoagulao
Pode ocorrer aumento do risco de toxicidade com salicilatos na interrupo da corticoterapia.Pacientesportadoresdehipoprotrombinemiadevemtercautelaquandoutilizarem concomitante:aspirinaecorticosterides. J com os corticosterides e os anticoagulantes orais, o efeito varivel. Foram observados tanto aumento, como diminuio dos efeitos dos anticoagulantes, quando administrados concomitantemente com os corticosterides. Portanto, os ndices de coagulao devemsermonitoradosparamanteroefeitoanticoagulantedesejado.

AIEs+estrognio
O uso concomitante de estrognios pode diminuir o metabolismo dos corticosterides, incluindoahidrocortisona.Anecessidadedecorticosteridepodeserreduzidaempacientesque utilizamestrognios(porexemplo:medicamentoscontraceptivos)(BulrioEletrnicodaANVISA).

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Demodocomplementar,oscuidadosnautilizaodoscontraceptivosdevesempreexistir, poisocomprometimentodaeficciadestesfrmacospodelevargravideznoplanejada.

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Estaaulatemopropsitodedestacarasinteraesmedicamentosascom antimicrobianos,maisespecificamentecomosantibiticos,considerandoasmaisrelatadaspela literaturadisponvelsobreoassunto.Almdisso,seroapresentadosprovveismecanismos farmacocinticos,bemcomoexemplosdeassociaesmedicamentosasentreantimicrobianos, utilizadasnaprticaclnica.

AULA08INTERAESCOMANTIMICROBIANOS

Provveismecanismosfarmacocinticosdeinteraomedicamentosa

Os principais mecanismos de interao que ocorrem com esse grupo de frmacos estorelacionadoscomacompetitividadedessespelaligaosprotenasplasmticas (sendo os frmacos que apresentam alto grau de ligao os mais afetados) e a capacidadedealgunsfrmacosdeinibirasenzimasdocitocromoP450.

Ambososmecanismosapresentamcomoconsequnciaoaumentodosnveisplasmticos desses frmacos. Para essas interaes, especial ateno deve ser dada aos frmacos que apresentam baixo ndice teraputico, uma vez que pequenos aumentos na sua concentrao plasmtica podem causar srios prejuzos ao indivduo (Moore et al., 1999 citado por Bergamaschi,2007). Temoscomoexemplo:ltio,digoxina,digitoxina,varfarinaedicumarol,podemapresentar toxicidade relevante, quando associados aos inmeros antimicrobianos, devido elevao das suasconcentraesplasmticas. Quandofalamosdeinteraesmedicamentosasnafarmacocintica,maisespecificamente nadistribuio ebiotransformao, devemos relembrarosfatores que interferemnessasetapas (assuntoabordado nas aulas iniciais),poisalm das interaes documentadas e consideraes sobre frmacos que exibem toxicidade, h suscetibilidades ditas individuais, como exemplo: polimorfismo,idadeecomorbidades. Somando a esses fatos, o profissional deve conhecer bem os mecanismos de ao dos antimicrobianos, bem como os princpios da antibioticoterapia, para direcionar a anlise das interaesmedicamentosasegarantiradesoaotratamento.
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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Exemplosdeassociaesmedicamentosasutilizadasnaprticaclnica
Sulfametoxazol+Trimetropim
Essaconsideradaumaassociaomedicamentosabastanteutilizadanaprticaclnica, comrelaoantibioticoterapia,poisofrmacosulfametoxazol(SMT)umantibiticodogrupo das sulfonamidas (conhecido como sulfas), que atua no metabolismo da bactria inibindo a enzimadiidropteroato sintase, responsvel pelacatlise do cido paraminobenzico (PABA) em cidodiidroflico,afimdegarantirumefeitobacteriosttico. Talefeito,todavia,teraadiodofrmacotrimetropim(TMP)devidoinibiodaenzima diidrofolatoredutase,responsvelpelacatlisedecidodiidroflicoemcidotetraidroflico. Ambososfrmacos,isoladamentegarantemumefeitobacteriostticoporm,associados ocasionam um efeito bactericida (efeito capaz de matar a bactria). Essas terminologias: bacteriostticoebactericidaserotratadasmaisadiante. O esquema a seguir, ilustra os mecanismos de ao associados, explicados no texto acima.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Rifampicina+Isoniazida+Pirazinamida
Esses trs so frmacos tuberculostticos, ou seja, antibiticos empregados com farmacoterapiadeprimeiraescolhaparacombateroagenteetiolgicodatuberculose. A associao dos trs frmacos considerada vantajosa uma vez que h maior probabilidade do desenvolvimento de resistncia bacteriana quando o paciente tratado com apenasumantibitico. Eessaprobabilidadediminuiquandohassociaoentretuberculostticos,claro,sempre avaliando se o paciente j utilizou ou no os referidos frmacos e se apresenta quadro de tuberculosecomorecidiva(pioradadoena)porineficciateraputica,podendoseratribudaao mecanismoderesistnciabacteriana.

Interaomedicamentosacomcontraceptivosorais
Estudos clnicos demonstraram que a rifampicina diminui os nveis sanguneos de etinilestradioleprogesterona.ArifampicinaumpotenteindutordasenzimasdocitocromoP450 presentesnofgado,oqueocasionaemaumentodometabolismodealgunsfrmacos,comoos anticoncepcionais(Shenfield,1993citadoporBergamaschi,2007). Dados da literatura demonstraram que os nveis plasmticos de contraceptivos orais esterides no so modificados com a administrao concomitante dos antibiticos, como: ampicilina, ciprofloxacina, claritromicina, doxiciclina, metronidazol, ofloxacina, roxitromicina e tetraciclina(ArchereArcher,2002citadosporBergamaschi,2007). Algunsautores,noentanto,alertamquetetraciclina,metronidazol,ampicilinaeeritromicina podemreduziraeficciadocontraceptivooral,aumentandooriscodegravidez(Meechan,2002 Hersh,1999citadosporBergamaschi,2007). Conformejdestacadoemaulasanteriores,esseumassuntoderelevnciaclnica,pois aineficciacontraceptivalevaconceponoplanejada.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Algumasinteraesrelatadascomantibiticoseoutrasclasses teraputicas
Anticidos
Quinolonas: (AP) Diminuio absoro gastrointestinal de ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina,enoxacina. Tetraciclinas:(AP)Diminuioabsorogastrointestinal.

Anticoagulantes
Aumentodoefeitoanticoagulante: Ciprofloxacina(NE). Cloranfenicol(NE). Eritromicina(NE). Metronidazol(P). Miconazol(NE). Sulfonamidas(NE). TrimetropimSulfametoxazol(P). Diminuiodoefeitoanticoagulante: Rifampicina(P):induoenzimtica.

BloqueadoresdeCanaisdeClcio
Rifampicina(P):Aumentodometabolismodosbloqueadoresdecanaisdeclcio.

BloqueadoresBetaAdrenrgicos
Diminuiodoefeitobetabloqueador: Indutorenzimtico(P):Rifampicina Aumentametabolismodosbetabloqueadores.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

GlicosdiosDigitlicos
Aumentamoefeitodigitlico: Eritromicina(NP). Penicilina(NE). Rifampicina(NE). Conformeapresentadonaaula3,assiglasNP,PeNEsignificam,respectivamente:no previsvel,previsvelenoestabelecida.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Nestaaulaseroapresentadasinteraesmedicamentosascomosfrmacosanti retrovirais,destacandooprovvelmecanismo,efeitoecondutaclnicanecessriaparaminimizar asconsequnciasdasinteraes.

AULA09INTERAESCOMANTIRETROVIRAIS
A adeso ao tratamento to ou mais importante na sndrome da imunodeficincia adquirida (Aids). O uso incorreto dos antiretrovirais est relacionado diretamente falncia teraputicaeareaesadversas,facilitandoaemergnciadecepasdovrusdaimunodeficincia humana(HIV)resistentesaosmedicamentosexistentes.
Como o nmero e as combinaes disponveis so limitados, o uso inadequado e irregular desses antiretrovirais pode criar situaes nas quais sero necessrias combinaescommaisdequatrofrmacos,oqueacabaporcomprometeraindamais aadeso,egarantircrescentesinteraesmedicamentosas(Lignanietal.,2001citado porSiscaetal.,2008).

A combinao de frmacos aumenta as possibilidades de interao medicamentosa, comumentreosprpriosfrmacosantiretrovirais.


Essasinteraespodemaumentaronmerodereaesadversasecomissodificultar a adeso terapia antiretroviral ou at mesmo o abandono desta, sendo tambm fatais ao paciente, uma vez que os prprios antiretrovirais exibem citotoxicidade (Sisca,2008).

Entre os frmacos antiretrovirais, os inibidores de protease (IPs) so os que mais apresentam interaes, quer com outros antiretrovirais, quer com frmacos antidepressivos, antimicrobianos,anticonvulsivanteseantiulcerosos(McCabe,2007citadoporSisca,2008).

Vejatabelasqueapresentamalgumasinteraesmedicamentosasdisponvelnoambiente deestudo.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

A partir do exposto, podemos constatar que h inmeras interaes com frmacos anti retrovirais. Com um monitoramento e acompanhamento contnuo do paciente, analisando cada caso clnicoe confrontando com exames laboratoriais, possvel verificar a eficcia teraputica e/ouquadrosdetoxicidade.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Osfrmacosqueatuamnosistemanervosocentral(SNC)encontramumaampla utilizaonaclnica.Tendoissoemmente,estaaulaapresentarumavisogeraldosprincipais gruposdefrmacos,destacandoseusmecanismosdeaoe,principalmente,possveis interaesmedicamentosasenvolvendoessesfrmacos.

AULA 10 INTERAES COM FRMACOSQUE ATUAM NO SISTEMANERVOSOCENTRAL(SNC)

FrmacosqueatuamnoSNC
Antiparkinsonianos: O parkinsonismo (doena ou mal de Parkinson) um distrbio neurolgico progressivo do movimento muscular caracterizado por tremores, rigidez muscular, bradicinesia(lentidoeminiciarecontinuarosmovimentosvoluntrios)eanomaliasdeposturae marcha, resultante de um desequilbrio entre as neurotransmisses dopaminrgica (pela dopamina)ecolinrgica(pelaacetilcolina). A tabela a seguir mostra os principais antiparkinsonianos, seus mecanismos de ao e provveisinteraesmedicamentosas.

Frmaco Antimuscarnicos Amantadina Bromocriptina Carbidopa Deprenil(selegilina) Levodopa

Mecanismodeao Bloqueiodaneurotransmissocolinrgica. Provvel aumento na sntese, liberao ou recaptaodedopamina. Agonistadereceptoresdopaminrgicos. Diminuio no metabolismo da levodopa no trato gastrintestinal e tecidos perifricos e aumentodesuadisponibilidadenoSNC. Diminuio no metabolismo da dopamina e aumentodeseusnveisnocrebro. PrecursordadopaminanoSNC,aumentando seusnveis.

Interaesmedicamentosas:AvitaminaB6 (piridoxina)aumentaometabolismoperifrico dalevodopaediminuisuaeficcia.Aadministraoconcomitantedelevodopaedeinibidoresda


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INTERAESMEDICAMENTOSAS

monoaminoxidase (fenelzina, por exemplo) pode provocar crise hipertensiva devidoaoaumento de catecolaminas. So contraindicados os frmacos antipsicticos para pacientes com mal de Parkinsonporqueinibemreceptoresdopaminrgicoseexarcebamossintomasdadoena. Ansiolticosehipnticos:Aansiedadeumdesagradvelestadodetenso,apreenso ouinquietudequepareceoriginarsedeumafontedesconhecida.Emboraepisdiosdeansiedade moderada sejam comunsaocotidianoeno careamde tratamento,os sintomasde ansiedade debilitantecrnicagravepodemsertratadoscomfrmacosansiolticos(tranquilizantesmenores). Comotodosessesfrmacosprovocamcertasedao,osmesmossoclinicamenteteis comoagentesduplos,ansiolticosehipnticos(indutoresdosono).Osprincipaisrepresentantes so:

Benzodiazepnicos Podem ser ansiolticos (alprazolam, clordiazepxido, clonazepam,


clorazepato, diazepam, bromazepam e lorazepam) ou hipnticos (quazepam, midazolam, estazolam, flurazepam, temazepam e triazolam) atuam se ligando a stios especficos nos receptores gabargicos e aumentando a afinidade dos mesmos pelo GABA (cido gama aminobutrico).OefeitoumaumentonaneutransmissogabargicaedepressodoSNC.

Antagonistas benzodiazepnicos (flumazenil) So antagonistas de receptores


gabargicosutilizadosparareverterosefeitosdosbenzodiazepnicosdelongaduraodeao. Oprincipalrepresentanteoflumazenileestdisponvelapenasparaadministraointravenosa.

Barbituratos(aminobarbital,fenobarbital,pentobarbital,secobarbitaletiopental)Acredita
se que tais substncias interferem no transporte de sdio e potssio atravs dos neurnios, inibindoaatividadedoSNCtambmpotencializamaaodoGABA.

Sedativos nobarbitricos Hidrato de cloral, antihistamnicos (defenidramina e


doxilamina,porexemplo)eetanol.

OutrosZolpidem(atuaemreceptoresparabenzodiazepnicos),buspirona(atuatantoem
receptoresparaserotoninaquantoparadopamina)ehidroxizina(antihistamnico). Interaesmedicamentosas:Osbenzodiazepnicospotencializamosefeitosdolcoole de outros depressores do SNC. Entretanto, so consideravelmente menos perigosos do que outros frmacos ansiolticos e hipnticos (uma sobredose raramente chega a ser fatal a menos queoutrosdepressoressejamusadosconcomitantemente). Os barbituratos induzem as enzimas microssmicas do sistema do citocromo P450 no fgado e, dessaforma, aumentam o metabolismo heptico de muitos medicamentos,diminuindo seusefeitos.
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INTERAESMEDICAMENTOSAS

EstimulantesdoSNC:Nessegrupo,hdoistiposdefrmacosqueatuamprimariamente estimulando o SNC os estimulantes psicomotores e os psicotomimticos ou alucingenos (tabela abaixo). Enquanto os primeiros provocam excitao e euforia, diminuem a sensao de fadiga eaumentamaatividade motora,osltimos promovem profundasalteraesnos padres de pensamento e comportamento. Embora os estimulantes do SNC apresentem poucos usos clnicos,sodiscutidosaquiporcausadesuaimportnciaemtoxicologia.

Estimulantespsicomotores Anfetaminas,xantinas(cafena, teobrominaeteofilina),cocana, metilfenidatoenicotina).

Estimulantespsicotomimticos Dietilamidadocidolisrgico(LSD), fenciclidina(PCP)etetrahidrocanabinol (THC).

As anfetaminas inibem a monoaminoxidase e aumentam a liberao de catecolaminas, resultandoemelevaodosnveisdessesneurotransmissoresnafendasinptica. As xantinas atuam por meio de aumentos nos nveis intracelulares de adenosina monofosfato cclico (AMPc) e guanosina monofosfato cclico (GMPc) devido inibio de fosfodiesterases.TambminibemreceptoresdeadenosinadoSNC. A cocana bloqueia a recaptao de noradrenalina, serotonina e dopamina nas terminaes prsinpticas. Esse bloqueio potencializa os efeitos perifricos e no SNC desses neurotransmissores. Ometilfenidatoumderivadoanfetamnicoeatuabasicamentedamesmaformaqueas anfetaminas.utilizadonotratamentodasndromededficitdeateno. A nicotina promove estmulo ganglionar em doses baixas e bloqueio, em doses altas. TambmatuaemreceptoresespecficosnoSNC. OLSDumagonistadereceptoresdeserotonina. O PCP, assim como a cocana, inibe a recaptao de dopamina, serotonina e noradrenalinaeumanticolinrgico. OTHCoprincipalalcalideencontradonamaconha.Emboraexistamreceptoresparao THCnoSNC,seumecanismodeaodesconhecido.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Interaes medicamentosas: Em razo de seus efeitos cardiovasculares (palpitaes, arritmias, hipertenso, dor anginosa e colapso circulatrio), as anfetaminas no devem ser utilizadas em pacientes com problemas cardacos ou que fazem uso de inibidores da monoaminoxidase(exarcebaodossintomas). OhaloperidoleoutrosneurolpticospodembloquearaaoalucinatriadoLSD. Antidepressivos: so frmacos utilizados no tratamento das diferentes formas de depresso.Soclassificados,especialmente,emquatrogrupos:antidepressivostricclicos(ADTs) (inibem a recaptao de noradrenalina e serotonina), inibidores seletivos da recaptao de serotonina(ISRSs),inibidoresdamonoaminooxidase(iMAO)efrmacosutilizadosnotratamento damania.

ADTs Amitriptilina Amoxapina DesipraminaDoxepina Imipramina MaprotilinaNortriptilina Protriptilina Trimipramina

Antidepressivos ISRSs iMAO Fluoxetina Isocarboxazida Fluvoxamina Fenelzina Nefazodona Tranilcipromina Paroxetina Sertralina Trazodona Venlafaxina

Tratamentodamania Saisdeltio

Interaesmedicamentosas
ADTs: Aspirina e fenilbutazona aumentam os efeitos dos ADTs porque diminuem sua ligao albumina plasmtica, aumentando sua disponibilidade no SNC neurolticos e alguns esterides diminuem o metabolismo heptico dos ADTs e aumentam seus efeitos os ADTs potencializam os efeitos do lcool, podendo provocar sedao txica e depresso respiratria fatal o uso concomitante de ADTs e iMAO pode provocar potencializao mtua, caracterizada porhipertenso,hiperpirexia,convulsesecoma. ISRSs: No devem ser utilizados com os iMAO devido ao risco letal de sndrome da serotonina, caracterizada por tremores, hipertenso e colapso cardiovascular. Requeremse perodosdeseissemanasparaqueooutrofrmacopossaseradministrado. iMAO: Seu uso concomitante com tiramina (presente em queijos maturados, fgado de galinha, cerveja e vinho tinto) provoca liberao de grande quantidade de catecolaminas,
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INTERAESMEDICAMENTOSAS

causando cefaleia, taquicardia, nuseas, hipertenso, arritmia cardaca e acidente vascular cerebral. Neurolpticos (antipsicticos ou tranquilizantes maiores): So empregados primariamente no tratamento da esquizofrenia, mas tambm so eficazes em outros estados psicticos,comoosdemaniaedelrio.Sodivididosem: Fenotiaznicos:clorpromazina,flufenazina,prometazina,tioridazina. Benzisoxazis:risperidona. Dibenzodiazepnicos:clozapina. Butirofenonas:haloperidol. Tioxantenos:tiotixeno. Interaes medicamentosas: A clorpromazina, flufenazina e o haloperidol, quando associados com drogas agonistas adrenrgicas (adrenalina, noradrenalina, dobutamina, por exemplo),podemapresentarseverahipotensoetaquicardia. Aclorpromazina,quandoassociadacisaprida,podeocasionararritmiasgravesecolocar emriscoavidadopaciente. O haloperidol interage com saisde ltio,podendo provocar,encefalopatias, leucocitose e alteraesdeconscincia. A clorpromazinaeaflufenazina,quando associadas adrogas antihipertensivas, causam hipotensoaditiva.Esseefeitomaiorquandohaloperidolemetildopasoadministradosjuntos (maiortoxicidade). Aclorpromazina,quandoassociadadipirona,podeprovocarhipotermiagrave. Anticonvulsivantes: So frmacos empregados principalmente no tratamento da epilepsia. Os principais exemplos so fenitona, carbamazepina, primidona, cido valprico, fenobarbital,etosuximida,alprazolam,clonazepamediazepam. Interaesmedicamentosas:Osanticonvulsivantes,quandoassociadosaantipsicticos, podem ter seu efeito diminudo, com risco de aparecimento de crises epiltica. Um outro risco associadoaessainteraoadepressoaditivadoSNC. A associao entre fenitona e sulfas, cloranfenicol, dicumarol ou isoniazida pode apresentar um aumento do efeito da primeira com risco de toxicidade, tornandose necessrio ajustaradosedefenitona.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Issoocorretambmcomacimetidina,masnocomaranitidina.Acarbamazepina,porsua vez,aumentaometabolismohepticodafenitona,diminuindosuasconcentraesplasmticas. A fenitona induz o sistema do citocromo P450 e aumenta o metabolismo de outros agentes anticonvulsivantes, anticoagulantes, contraceptivos orais, quinidina, doxiciclina, ciclosporina,metadonaelevodopa. O metabolismo da carbamazepina inibido por muitos frmacos (cimetidina, diltiazem, eritromicina,isoniazida,propoxifeno)e,seadosenoforajustada,podemsurgirefeitostxicos. O cido valprico inibe o metabolismo do fenobarbital, aumentando assim os nveis circulantesdobarbiturato.

ConsideraesFinais
Quandofalamosdosistemanervosocentral(SNC),jpensamoscomcautelanautilizao de frmacos, at porque frmacos podem causar dependncia, tolerncia e outras alteraes comportamentais. Por isso, na ateno farmacutica e farmacovigilncia, devemos orientar sobre a no utilizao com lcool e outras substncias e/ou frmacos que atuam no SNC (capazes de ocasionarreaesadversasgraves,atmesmofatais). Somadoaessefato,hutilizaorecreacionaldesubstncias,demodoabusivoeilcito. Isso representa um problema social grave, levando a complicaes no neurodesenvolvimento e reflexo na vida adulta, como: maior probabilidade em causar dependncia, devido ao consumo precoce. Alm disso, h alteraes neurolgicas e psiquitricas que merecem ateno, pois nos idososametabolizao,adistribuioeaexcreodefrmacossodistintas,comaumentode potenciaisinteraesmedicamentosasindesejveis,bemcomoacentuaodereaesadversas graves.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Ahipertensocaracterizaseporumacondioemquehaumentodapressosangunea associadaariscosdeoutraspatologiascardiovasculares(insuficinciacardaca,infartodo miocrdio,lesesrenais,acidentevascularcerebral).Umavezqueahipertensoeasdoenas associadasconstituemumasdasprincipaiscausasdemortenoBrasil,estaauladiscutiras principaisclassesdeagentesantihipertensivosesuasinteraesmedicamentosas.

AULA11INTERAESCOMANTIHIPERTENSIVOS
Frmacosantihipertensivossoaquelesutilizadosnotratamentodosdiferentesgrausde hipertenso.Elessodivididosnasseguintesclasses: Diurticos: Diurticos tiazdicos e congneres (hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona), diurticos de ala (furosemida, cido etacrnico, bumetamida) e diurticos poupadoresdepotssio(amilorida,espironolactona,triamtereno). bloqueadores:Atenolol,labetalol,metoprolol,nadolol,propanolol,timolol. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): Benazepril, captopril, enalapril,fosinopril,lisinopril,moexipril,quinapril,ramipril. AntagonistasdaangiotensinaII:Irbesartan,losartan,valsartan,telmisartan. Bloqueadores de canais de clcio: Amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina,nifedipina,nisoldipina,verapamil. bloqueadores:Doxazosin,prazosin,terazosin. Outros:Clonidina,diazxido,hidralazina,metildopa,minoxidil,nitroprussiatodesdio. Otratamentoiniciadocomqualquerumdosquatrofrmacos:umdiurtico,uminibidorda ECA,um bloqueador ou umbloqueador de canaisde clcio.Sea presso sangunea nofor adequadamentecontrolada,acrescentaseumsegundofrmaco. Caberessaltarquecertosseguimentosdapopulaorespondemmelhoraumaclassede frmacosqueoutra.Porexemplo,osnegrosrespondemmelhoraosdiurticosebloqueadoresde canaisdeclcio,sendoosinibidoresdaECAebloqueadoresefetivosparatratarahipertenso nohomembrancoeempacientesmaisjovens.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

JosdiurticoseinibidoresdaECAsomaisfavorveisemidososqueosbloqueadores eosantagonistasdeangiotensinaII. Ahipertensotambmpodecoexistircomoutrasdoenasquepodemseragravadaspelos frmacosantihipertensivos.Nessescasos,importanteescolherosfrmacosantihipertensivos paracadapacienteemparticular.Atabelaabaixomostraateraputicapreferencialempacientes hipertensoscomvriasmolstiasconcomitantes.

Molstiaassociada

Anginapectoris
Diabetes(tipoI) Hiperlipidemia Insuficinciacardaca Infartodomiocrdio

Frmacocomumenteusado bloqueadoresebloqueadores doscanaisdeclcio. InibidoresdaECAe bloqueadoresdoscanaisde InibidoresdaECAe bloqueadoresdoscanaisde DiurticoseinibidoresdaECA.

Frmacoalternativo DiurticoseinibidoresdaECA.

bloqueadoreseinibidoresda ECA. Diurticosebloqueadoresdos Doenarenalcrnica canaisdeclcio. Diurticosebloqueadoresdos Asmaedoenapulmonarcrnica canaisdeclcio.

Diurticosebloqueadoresdos canaisdeclcio. bloqueadoreseinibidoresda ECA. InibidoresdaECA.

Interaesmedicamentosas:Aadministraoconcomitantedediurticostiazdicosoude alaedigoxina(frmacoempregadonotratamentodeinsuficinciacardaca)predispeopaciente intoxicao pelo ltimo, por causa da hipocalemia (diminuio na concentrao sangunea de potssio) provocada pelos referidos diurticos. Isso pode ser evitado pelo uso de diurticos poupadoresdepotssioouporsuplementaocomcloretodepotssio. Overapamildeslocaadigoxinadosseuslocaisdeligaosprotenasplasmticasepode aumentarosnveisdedigoxinaem50a75%,predispondoopacienteintoxicaoeissopode requererareduonadosededigoxina. O uso concomitante de cimetidina e propanolol aumenta os nveis plasmticos do anti hipertensivo,levandoamaiorincidnciadeefeitoscolateraisetoxicidade. Os antiinflamatrios noesteroidais (AINEs) diminuem o efeito antihipertensivo do propanolol.OsAINEstambmpodembloquearosefeitosantihipertensivosdosdiurticos,e bloqueadores,eantagonistasdaangiotensinaII.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

De um modo geral, os antihipertensivos tm seus efeitos diminudos quando administradosconcomitantementecomantidepressivos. A administrao de clonidina e propanolol pode aumentar a presso arterial e ocasionar umriscodevidaparaopaciente. Observao: Vale ressaltar que os antihipertensivos so frmacos cuja dosagem deve serextremamentecontroladaeaadministraodecombinaesdessesagentesparatratamento dahipertensodevesercautelosa,devidoaoriscodedescontroledapressoarterial.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Nestaaulaseroapresentadososprovveismecanismosdeinteraomedicamentosacomos frmacosanticoagulantes,bemcomoasinteraesdocumentadaseefeitos.Almdisso,huma breveabordagemsobreinteraescomalimentosefitoterpicos.Oriscodehemorragiastambm serapresentado,diantedainteraodeanticoagulantescomavitaminaK.

AULA12INTERAESCOMANTICOAGULANTES

ConsideraesGerais
Os frmacos antivitamina K (AVK), cumarnicos ou anticoagulantes orais, como por exemplo a mais comumente usada varfarina (composto 4hidroxicumarina), so administrados, pormaisdesessentaanos,comoprofilticaseparatratamentodefenmenostromboemblicos, inibindoaenzimahepticavitaminaKepxiredutase,osfatoresII,VII,IXeXeprotenasCeS (KlackeCarvalho,2006). Entre os frmacos anticoagulantes, a varfarina vem demonstrando vrias interaes medicamentosas. A varfarina tem eficcia comprovada para o uso profiltico em embolias pulmonares e sistmicas em portadores de vlvulas cardacas artificiais, tromboses venosas, enfarteagudodomiocrdio,acidentevascularcerebralefibrilaoatrial. um frmaco que possui grande variabilidade de dose resposta, devido s inmeras interaesalimentares(alimentosricosemvitaminaK),medicamentosas(antibiticos,hormnios, antiinflamatriosnoesteroidais),produtosnaturais(chs,comoervadeSoJoo)einteraes semmecanismosidentificados.

Provveismecanismosdeinteraomedicamentosaeinteraes documentadas
Osfrmacosqueinteragemcomaaodavarfarinapodemtantopotencializar,comoinibir aatividadecoagulante. Atabelaaseguir,relacionainteraesmedicamentosasdocumentadascomosfrmacos anticoagulantes,ouseja,frmacosquediminuemeaumentamaeficciaanticoagulante.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Reduodoefeitoanticoagulante

Aumentodoefeitoanticoagulante

Hormniostireoidianos,AASantifngicos, cimetidina,isoniazida,sulfametoxazol, Hidrxidodealumnio,azatioprina, trimetropim,alopurinol,cloibrato, corticosterides,rifampicina,barbitricos, metronidazol,ticlopidina,amiodarona dicloxacilina,fenitona,sucrafalto, clorpropamida,omeprazol,tamoxifeno, ciclofosfamidamercaptopurina,vitaminaK, andrgenos,etanol(agudo),paracetamol, frmacosantitireoideanos,colestiramina, vitaminaE,metilprednisolona, etanol(usocrnico),quinidina. antidepressivostricclicos,eritromicina, fluconazolquinolonas,inibidoresseletivos darecapturadeserotonina(ISRS). Adaptadode:Klack&Carvalho,2006.

Interaesdeanticoagulantescomalimentos
A tabela a seguir mostra interaes de frmacos anticoagulantes com alguns alimentos, ocasionandodiminuiodoefeitoanticoagulante.

Frmacos

Alimentos

Principais mecanismos

Efeitos

Dicumarol Fenadiona Warfarina

Brcolis,couve, Antagonismo Diminuioda ervilhaverde, bioqumiconasntese eficcia nabo,rabanete, dosfatoresda anticoagulante repolho coagulao

Fitoterpicoseefeitosnacoagulao
Fitoterpicos com efeito anticoagulante em potencial: Alfafa, anglica, semente de anis, arnica, aipo, boldo, camomila, castanhadandia, dentedeleo, gengibre, gingko biloba, salsa,tamarindo,salgueiro,rbano,urtiga,lamoeslvia. Fitoterpicos com propriedades coagulantes ou fibrinolticas: Agrimnia, visco, mileflioeginseng(BulrioeletrnicodaANVISA,2004).

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

InteraodevitaminaKcomanticoagulanteoral
Analisandooriscodehemorragias
Os fatores responsveis pela reduo da resposta da Razo Normalizada Internacional (IRN)aocumarnicoso:edema,resistnciahereditriacumarina,hiperlipemia,hipotireoidismo esndromenefrtica(Erkanetal.,2005citadoporKlackeCarvalho,2006). Adosagemdoanticoagulantedeveserindividualizadadeacordocomasensibilidadedo indivduoaofrmacoconformeindicadopeloIRN(BulrioeletrnicodaANVISA,2004). OobjetivodessaintervenomedicamentosaestabelecerafaixateraputicadoIRNque compreende entre 2 e 3, na grande maioria dos estudos clnicos, minimizando o risco de hemorragias,semelevarosriscostrombticos(Triplett,2006Lourenoetal.,1998Blannetal., 2002Erkanetal.,2005citadosporKlackeCarvalho,2006). Portadores de disfuno heptica so mais susceptveis aos cumarnicos por terem produodeficientedefatoresdecoagulao,assimcomoestadoshipermetablicosqueampliam a ao da varfarina, doenas consuptivas, insuficincia renal e aumento da ingesto de lcool (DutradeOliveiraeMarchini,1998Triplett,1998Tondato,2004Levineetal.,2004citadospor KlackeCarvalho,2006). Emidososhumaumentodadisponibilidadedofrmacopelareduodaconcentraode albumina sricae reduodo metabolismoheptico (Tondato, 2004Levine etal., 2004 citados por Klack e Carvalho, 2006), facilitando sua ao. A idade acima de 75 anos apresenta riscos aumentadosdehemorragiaintracraniana(Levineetal.,2004citadoporKlackeCarvalho,2006). Nagestao,aexposiovarfarinadeveserevitadanoprimeirotrimestre(entrea6e 12semanas)poratravessaraplacentaepodercausaraembriopatiavarfarnica(caracterizada pela hipoplasia nasal e/ou a no consolidao das epfises) (Silveira, 2002 citado por Klack e Carvalho,2006),almdeanomaliasdosistemanervosocentral(SNC). Uma avaliao individualizada, portanto, necessria para garantir que o ndice teraputico seja cumprido, ou seja, garantir eficcia teraputica sem expor o paciente a hemorragiasoucomprometimentosnacoagulao.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Ainsulinaeoglucagonsodoishormniospeptdicosproduzidosesecretadospelo pncreasedesempenhamumimportantepapelnaregulaodometabolismodoorganismoe contribuemparaamanutenodahomeostasedaglicose.Umafaltaabsolutaourelativade insulina(diabetes)podeacarretargravehiperglicemia.Ousodeagenteshipoglicemiantespode controlaramorbidezereduziramortalidadeassociadascomodiabetes.Almdisso,h interaesmedicamentosasimportantescomessesfrmacos,queserodestacadasnestaaula.

AULA13INTERAESCOMANTIDIABTICOS

Introduo
O diabetes no uma doena nica. Ao invs disso, um grupo heterogneo de sndromes, todas caracterizadas por elevao da glicose sangunea causada por deficincia absolutaourelativadeinsulina. Os diabticos podem ser divididos em dois grupos, com base em sua necessidade de insulina: aqueles que apresentam diabetes insulinodependente (ou tipo I) e os portadores do diabetesnoinsulinodependente(outipoII).DaremosnfaseaodaibetestipoII,seutratamento einteraesmedicamentosasenvolvendoosfrmacosempregados. No diabetes tipo II, o pncreas retm sua capacidade de produzir insulina, porm em quantidades insuficientes para manter a homeostase da glicose. O diabetes tipo II, frequentemente, acompanhado de resistncia insulina nos rgosalvo, o que limita a responsividadetantoinsulinaendgenaquantoexgena. Assim sendo, o objetivo do tratamento de pacientes que sofrem de diabetes tipo II manterconcentraesdeglicosesanguneadentrodelimitesnormaisepreveniroaparecimento das complicaes tardias da doena, o que feito por meio do emprego de frmacos hipoglicemiantesorais. Podesernecessriorecorrerterapiacominsulinaparaconseguirnveissatisfatriosde glicosesrica. Os agentes hipoglicemiantes orais no devem ser administrados em pacientes com diabetes tipo I e esto resumidos na tabela a seguir. Esses frmacos apresentam melhores
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INTERAESMEDICAMENTOSAS

resultados em indivduos nos quais a doena apareceu aps os 40 anos e com histrico de diabetesinferiora5anos. Pacientes com doena manifestada por perodo longo podem requerer uma combinao defrmacohipoglicemianteeinsulinaparacontrolarahiperglicemia.

Grupodefrmacos

Mecanismodeao Estmulodaliberaodeinsulina reduodosnveissanguneosde glucagoneaumentodaligaode insulinaatecidosalvoereceptores.

Exemplos Tolbutamida Gliburida Glipizida Clorpropamida

Sulfonilurias

Biguanidas

Inibidorda glicosidase

Diferem das sulfonilurias pelo fato de no estimularem a secreo de Metformina(principal insulina diminuio da liberao representantedo grupo) heptica de glicose pela inibio da gliconeognese. Inibio da glicosidase na borda da escova intestinal, diminuindo, assim, a absoro de amido e dissacardeos. Acarbose Consequentemente, atenuao no aumento psprandial da glicose sangunea.

Assulfoniluriassocontraindicadasparapacientesportadoresdeinsuficinciaheptica ourenal,queprovocaacmulodosmedicamentosnoorganismocompossvelhipoglicemia.Isso porqueessesfrmacossometabolizadosnofgadoeeliminadosporviaurinriaoubiliar. Devidoaosseusmecanismosdeaodiferentes,oriscodehipoglicemiacommetformina menor do que com os agentes derivados da sulfoniluria. A metformina possui ainda a importantepropriedadede reduzir a hiperlipidemia, um fator de risco associado com o diabetes tipoII. Assim como a metformina, a acarboseno provoca hipoglicemia,porqueno estimula a liberaodeinsulina,nemreforaaaodohormnionostecidosperifricos. Interaes medicamentosas: A figura a seguir resume algumas das interaes dos frmacoshipoglicemiantesoraiscomoutrosmedicamentos.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

A clorpropamida, se utilizada concomitantemente com ingesto de lcool, pode provocar maior hipoglicemia e hipotenso. No deve ser utilizada em idosos, porque seus efeitos so extremamenteprolongadose possui a mais alta incidncia de efeitos colaterais desse grupo de frmacos,causandohiponatremia(diminuionosnveissricosdesdio)ehipoglicemia. Ametformina,quandoutilizadacronicamente,podeinterferirnaabsorodavitaminaB12. Os corticosterides (por exemplo, os antiinflamatrios esterides), por induzirem a gliconeognese,diminuemoefeitodoshipoglicemiantesorais.

Interaesmedicamentosasdocumentadas
Principaisantidiabticosnaprticaclnica
Glibenclamida Diminuio do efeito hipoglicemiante: adrenalina, aminoglutetimida, clorpromazina e demais fenotiazinas, colestiramina, alcalinizantes urinrios, estrgenos, rifampicinas, cidonicotnico,fenitona,isoniazida,furosemida,acetazolamida. Corticides, contraceptivos orais e diurticos tiazdicos aumentam a resistncia insulina.Barbitricosinduzemseumetabolismo.
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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Aumento do efeito hipoglicemiante: IECA, andrognios, antagonistas H2, fenfluramina, sais de magnsio, acidificantes da urina, metildopa, antifngicos azlicos (fluconazol, cetoconazolemiconazol),cloranfenicol,cimetidina,clofibrato,benzafibrato,gemfibrozile frmacos antilipmicos similares, fluoroquinolonas, heparina, IMAO, isoniazida, tetraciclinas,antidepressivostricclicosehormniostireoidianos. Porcompetiopelasprotenasplasmticas,deslocamglibenclamidaeaumentamseus efeitos: fenilbutazona e derivados, anticoagulantes orais, difenilidantonas, salicilatos, antiinflamatrios noesteroidais, betabloqueadores, sulfonamidas (incluindo

sulfametoxazoltrimetoprima). Betabloqueadoreselevodopainterferemcomomecanismoreguladordaglicose.Beta bloqueadoresmascaramsinaisdehipoglicemia. Probenecida, alopurinol e pirazis inibem o metabolismo enzimtico da glibenclamida. Glibenclamidapodeaumentaroudiminuirefeitosdecumarnico.

Clorpropamida Glicocorticides,anfetaminas,diurticos,hormniostiroideanosefenitonaaumentama concentraodeglicosenosanguedevendosernecessrioajustaradosagemquando utilizarcomhipoglicemiantesorais. Alopurinolpodeinibirasecreotubularrenaldeclorpropamida. Esterides anablicos ou andrgenos podem diminuir a concentrao de glicose no sangue. O uso simultneo com anticoagulantes derivados da cumarina pode - concentrao plasmticadeambososmedicamentos. AINES, cloranfenicol, IMAO podem potencializar o efeito hipoglicemiante de clorpropamida. Cetoconazol e miconazol em uso simultneo com clorpropamida levam hipoglicemia severa.

Metformina Cimetidina aumenta a concentrao plasmtica de metformina. Certos agentes hiperglicemiantes (corticosterides, diurticos tiazdicos, contraceptivos orais,
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INTERAESMEDICAMENTOSAS

simpaticomimticos, hormnio da tireide, fenitona, isoniazida, antagonistas do clcio) diminuem o efeito de metformina, exigindo aumento de dose ou combinao com sulfoniluriasouterapiacominsulina. Potencializaaaohipoglicemiantedeinsulinaousulfonilurias. Furosemida aumenta os nveis plasmticos de metformina por alterar sua depurao renal.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Identificaramsefrmacosquediminuemafertilidadeporumasriedemecanismos diferentesequepodemserutilizadoscomocontraceptivos,isto,paraevitaragravidez.O propsitodestaaularessaltarasinteraesmedicamentosasquepodemcomprometera eficciateraputicadosanticoncepcionaisadministradosporviaoral.

AULA14INTERAESCOMCONTRACEPTIVOS

Hormniosesterides
Compreendem os hormnios sexuais (andrognios, progestgenos e estrognios) e aqueles produzidos pelo crtex das glndulas suprarenais. Daremos ateno especial aos estrognios e progestgenos por serem aqueles empregados na contracepo. O esquema a seguirlistaosprincipaisrepresentantesdessasduasclassesdehormnios.

Classesprincipaisdecontraceptivos
Terapia combinada: Consiste em uma combinao de um estrgeno (normammente, etinilestradiol ou mestranol) com um progestgeno. Contm uma dose baixa constante de estrgeno administrada durante 21 dias, com dose concomitante baixa, porm crescente, de progestgenoemtrsperodosdesetediassucessivos(regimetrifsico).Oscomprimidosso

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

tomadosdurante21diase,emseguida,hperododeabstinnciadesetedias,parainduoda menstruao. Comprimidos de progestgenos: Contm apenas progestgeno, geralmente noretindrona ou norgestrel (miniplulas) e so tomados diariamente de modo ininterrupto. So menos eficazes que a terapia combinada e provocam menstruaes irregulares mais frequentemente. Implantes com progestgenos: Baseiamse no uso de cpsulas subepidrmicas de levonorgestrel, colocadas na parte superior do brao. O progestgeno liberado lentamente e confere proteo contraceptiva por cerca de cinco anos. Aps o implante, o mtodo de contracepo j no depende mais da paciente, o que talvez explique o baixo ndice de falha dessemtodo.Podeprovocarsangramentosirregulareseenxaqueca. Contracepo pscoito: Emprega estrgenos em altas doses (por exemplo, etinil estradiol ou dietilestilbestrol) administrados dentro de 72 horas aps o coito e mantido durante cincodiasadicionais,duasvezespordia(pluladodiaseguinte).Outrapossibilidadesoduas dosesdeetinilestradiol+norgestreldadasdentrode72horasapsocoito,seguidasporoutras duasdoses,dozehorasmaistarde.Temsidousadaumadosenicademifepristona.

Mecanismodeao
Oestrgenoativaomecanismoderetroalimentaonegativasobrealiberaohipofisria de LH (hormnio luteinizante) e FSH (hormnio folculoestimulante), diminuindo suas concentraes e evitando, dessa forma, a ovulao (liberao do ovcito para fecundao). O progestgenoestimulaosangramentonormalaotrminodociclomenstrual.

Interaesmedicamentosas
Quandooscontraceptivossoingeridos,oestrgenoeoprogestgenosoabsorvidosdo trato gastrintestinal para a corrente circulatria, sendo conduzidos at o fgado, em que so metabolizados em conjugados sulfatados e glucurondios, os quais no tm atividade contraceptiva.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Esses metablitos so excretados na bile, que se esvazia no trato gastrintestinal. Uma parte desses metablitos hidrolisada pelas enzimas das bactrias intestinais, liberando o estrgenoativo,sendooremanescenteexcretadonasfezes. O estrgeno liberado pode ento ser reabsorvido, estabelecendose o ciclo ntero heptico,queaumentaonvelplasmticodeestrgenocirculante(figuraaseguir).

Ousodeantimicrobianosdestriasbactriasdafloraintestinalresponsveispelahidrlise dosconjugadosestrognicos.Dessemodo,ociclonterohepticodoestrgenodiminudo,com umaconsequentereduodosnveisplasmticosdeestrgenoativo.Outromecanismopeloqual os antimicrobianos parecem reduzir os nveis plasmticos hormonais a induo das enzimas microssomaisdocitocromoP450nofgado,acelerandoometabolismodoscontraceptivos. Desse modo, a reciclagem diminuda de estrgeno, juntamente com o metabolismo hepticoaumentado,favoreceaquedadasconcentraeshormonais,oquepodecomprometero efeitocontraceptivoeresultaremgravidez. Os contraceptivos orais tambm podem ter seus efeitos reduzidos quando utilizados concomitantementecombarbitricosedifenilhidantona,osquaistambminduzemaatividadedo sistemadocitocromoP450eaceleramometabolismodosanticoncepcionais.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Propriedadesquepromovemainteraocomfrmacos
Metabolismopassveldeserinduzido. Circulao nteroheptica de estrognio pode ser interrompida por alterao da flora intestinal.

Interaesdocumentadaseprevisibilidade
Ampicilina (AP): interrupo da circulao nteroheptica de estrognio reduo na eficciacontraceptiva. Corticosterides(P): metabolismodoscorticosterides,resultandono - doseuefeito. Diazepam(NE): metabolismododiazepam. Fenitona(NE): - metabolismodoestrognio. Griseofulvina (NE): possvel inibio da eficcia dos contraceptivos, mecanismo desconhecido. Rifampicina(AP): - metabolismodoestrognio. Barbitricos: - metabolismodoestrognio.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Aglndulatireideafontededoishormniosfundamentalmentediferentes:atiroxinaou tetraiodotironina(T4)eatriiodotironina(T3),aformamaisativa.Essesdoishormniossovitais paraodesenvolvimentoecrescimentonormaldonossoorganismoedesempenhamum importantepapelnometabolismoenergtico.Estaaulaabordarosfrmacosempregadosno tratamentodosdistrbiosdaglndulatireideesuasinteraesmaisrelevantes.

AULA15INTERAESCOMFRMACOSUTILIZADOSPARA DISTRBIOSDATIREIDE
Hipotireoidismo: Corresponde a uma deficincia da glndula tireide que resulta na secreoinadequadadeseushormnios.caracterizadaporbradicardia,pequenaresistnciaao frioeretardofsicooumental. Ohipotireoidismotratadocomlevotiroxina(T4).Ofrmacoadministradoumavezaodia emfunodesuameiavidalonga.

InteraesMedicamentosas
A levotiroxina metabolizada pelo sistema do citocromo P450. Frmacos tais como a fenitona, rifampina, fenobarbital etc., que induzem as enzimas P450, acelerando a biotransformaodohormnio(figuraaseguir).

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Acolestiraminasecomplexacomalevotiroxinaeimpedeasuaabsoroapartirdotrato gastrintestinal,reduzindosuabiodisponibilidade.Osanticidostambmdiminuemaabsoroda levotiroxina. Alevotiroxinapodeaumentarosnveissanguneosdadigoxina,predispondoopacientea umaintoxicaodigitlica. Alevotiroxinapodereduzirosefeitosdoshipoglicemiantesoraisedainsulina. A levotiroxinapotencializa osefeitos dos anticoagulantes oraiso mecanismo parece ser umaumentodocatabolismodosfatoresdecoagulaodependentesdavitaminaK. Pacientes em uso de terapia anticoagulante necessitam de monitorizao cuidadosa no inciodaadministraodelevotiroxina. Osestrogniostendemaaumentarosnveisdaglobulinafixadoradelevotiroxina(TBG), com consequente diminuio da levotiroxina livre. Assim, em pacientes em uso de levotiroxina, pode haver necessidade de aumento da dose de hormnio tireoidiano se for iniciada a administraomedicamentoscontendoestrognios(contraceptivos). A levotiroxina pode causar hiperglicemia e levar perda do controle glicmico em pacientesemusodehipoglicemiantes. Salicilatos, fenclofenaco e fenitona podem reduzir a ligao da levotiroxina s protenas plasmticas,aumentandosuaconcentraolivreeexarcebandoseusefeitos. Amiodarona e propanolol podem inibir a desiodao da levotiroxina a triiodotironina, a formamaisativa.Essainteraopodelimitarosefeitosdalevotiroxina. A interao entre levotiroxina e cetamina pode aumentar o risco de hipertenso e taquicardiasupraventricular.

Hipertireoidismo: Corresponde a uma hiperfuno da glndula tireide e consequente excesso na secreo de seus hormnios. caracterizado por taquicardia, arritmias cardacas, perdadepeso,nervosismo,tremoreexcessodeproduocalrica. O objetivo da terapia diminuir a sntese e/ou a liberao de hormnios. Isso pode ser conseguido removendo parte ou toda a glndula tireide, inibindo a sntese hormonal ou bloqueandoaliberaodoshormniosapartirdaglndula.

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Entreosfrmacosempregadosnotratamentodepacientescomhipertireoidismoestoas tioamidaspropiltiouracil,metimazolecarbimazol,eoiodeto.Astioamidasinibemasntesedos hormniostireoidianosenquantooiodetobloqueiaaliberaodosmesmosapartirdaglndula.

InteraesMedicamentosas
Astioamidasdiminuemosefeitosdosanticoagulantes. As tioamidas diminuem o metabolismo da teofilina, sendo necessrio um ajuste na dosagem,paraevitarintoxicaodopaciente. Ocarbimazolmetabolizadoametimazol(suaformaativa),nofgado.Ometimazolinibe enzimasdocitocromoP450,inclusiveaisoformaresponsvelpelometabolismodaeritromicina. Isso pode resultar em nveis sanguneos de eritromocina maiores do que o normal e na maior incidnciadeefeitoscolaterais. Ocarbimazolbastantehepatotxicoedeveserevitadoseuusoconcomitantecomoutros frmacos hepatotxicos. Por exemplo, a associao bupropiona e carbimazol extremamente txicaparaofgado. O carbimazol e seu metablito metimazol aumentam o metabolismo heptico da prednisolonaeoutroscorticosterides,oquerequerquedosesmaioresdessesfrmacossejam utilizadasnasassociaescomastioamidas. Ocarbimazolreduzasconcentraessricasdedigoxina. O metimazol, quando administrado concomitantemente com clozapina, pode provocar diminuionacontagemdeleuccitos(leucopenia).

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INTERAESMEDICAMENTOSAS

Nestaaulaseroapresentadasasconsideraesgeraisealteraesnafarmacocintica deidosos,quecolaboramcomasinteraesmedicamentosas,especialmentepordiferenasno tempodemeiavidadosfrmacos.

AULA16INTERAESMEDICAMENTOSASEMIDOSOS

Consideraesgerais
Diferentes estudos de avaliao do uso de medicamentos constataram que, alm da utilizaodeumgrandenmerodeespecialidadesfarmacuticasentreosidosos,hprevalncia do uso de determinados grupos de medicamentos, como: analgsicos, antiinflamatrios e psicotrpicos.
Os idosos chegam a constituir 50% dos multiusurios. comum encontrar em suas prescries dosagens e indicaes inadequadas, interaes medicamentosas, associaes e redundncia quanto ao uso de frmacos pertencentes a uma mesma classe teraputica e medicamentos sem valor teraputico. Tais fatores podem gerar reaesadversasaosmedicamentos(RAM),algumasdelasgravesefatais(MOSEGUI etal.,1999).

O envelhecimento humano provoca modificaes no corpo como consequncia de mudanas durante oprocessoevolutivo:alteraes cardiovasculares, metablicas, respiratrias, napele,nosistemadigestrio,sseo,neurolgico,genitourinrioemuscular. Ressaltase a importncia de uma avaliao adequada no momento da prescrio, pois taisassociaesstendemaaumentaraincidnciadeefeitosadversos.Aprescrioumdos fatorescapazesdeinterferirnaqualidadeenaquantidadedoconsumodemedicamentos. Oprofissionalresponsvelpelaprescriodevepossuireusarumasriedeinformaes (dose,custos,viadeadministrao,efeitosadversoseeficcia)nomomentodeprescrever.

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Considerveisalteraesnoorganismodoidoso
Detodososparmetrosfarmacolgicos,talvezadistribuioeametabolizaosejamos maisafetadospeloenvelhecimentodoorganismo.
A biodisponibilidade de frmacos hidrossolveis administradas por via oral, por exemplo,podeestaraumentada,hajavistaqueoidosopossuimenorteordeguano organismo, oque acarreta reduo em seuvolume de distribuio (BEYTH SHORR, 2002apudNBREGAKARNIKOWSKI,2005). Alm disso, o fluxo sanguneo heptico costuma estar diminudo, porvezes reduzido quasemetade,comconseqentereduodometabolismodeprimeirapassagemdos frmacos(FONSECACARMOS,2000BEYTHSHORR,2002THORNBURG,1997 apudNBREGAKARNIKOWSKI,2005). Frmacoslipossolveis,comoodiazepam,porexemplo,apresentammaiorvolumede distribuio no idoso, pois a proporo de tecido adiposo nesses indivduos maior (BEERSetal.,1991).

Duasoutrascondiesquefrequentementeseapresentamnoidosopodemcontribuirpara umadistribuioirregulardosmedicamentos:
a) a concentrao plasmtica de albumina tende a ser menor, o que faz com que a ligao dos frmacos a essas protenas tambm esteja reduzida, resultando maior fraolivredofrmaconoplasmaemaiorvolumededistribuio. b)aeliminaorenalpodeestarprejudicada,prolongandoameiavidaplasmticados frmacos e aumentando a probabilidade de causar efeitos txicos (BEYTH SHORR, 2002 THORN BURG, 1997 BEERS et al.,1991 apud NBREGA KARNIKOWSKI, 2005).

Nesse contexto, algumas categorias de medicamentos passaram a ser consideradas imprprias para o idoso, seja por falta de eficcia teraputica ou por um risco aumentado de efeitos adversos que supera seus benefcios quando comparadas com outras categorias de medicamentos,devendoterseuusoevitado.

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Analisandoasinteraesmedicamentosasemidosos
Diantedasexposiescolocadasanteriormente,notaseaimportnciadeevitarinteraes medicamentosas em idosos, de modo paradoxal com o avano de comorbidades e doenas crnicas em idosos, uma vez que esses indivduos comumente utilizam inmeros frmacos diariamente.

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Diantedanecessidadedeajustesdedosagens,assimcomoacarnciadeestudos farmacolgicosnapopulaoinfantil,estaaulatemcomoobjetivoapresentarcriticamente situaesrelacionadasainteraesmedicamentosasemcrianas.

AULA17INTERAESMEDICAMENTOSASEMCRIANAS

Introduo
As crianas apresentam caractersticas farmacocinticas e farmacodinmicas que se modificam ao longo do seu desenvolvimento, tornandoas especialmente vulnerveis quanto utilizaodemedicamentos. Pormotivoslegais,ticoseeconmicos,elasnosoincludasemensaiosclnicospara desenvolvimento de novos medicamentos, sendo chamadas de rfos teraputicos. Assim, os medicamentos passam a ser usados em crianas de forma emprica e, muitas vezes, questionvel. Na maioria dos pases, os antibiticos (A), analgsicos/antitrmicos (B) e medicamentos comaonoaparelhorespiratrio(C)constituemostrsgruposdefrmacosmaisutilizadosem crianas. Sparatermosumaideia,emumestudoemcincoenfermariaspeditricasnacidadede Braslia,dosdozemedicamentosmaisprescritos,dezpertenciamaosgruposmencionadosacima. Erameles:

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Medicamento Dipirona Fenoterol PenicilinaGpotssica Brometodeipratrpio Ceftriaxona Cloretodesdionasal Hidrocortisona Furosemida Gentamicia Oxacilina Prednisona Fenitona

Grupo B C A C A C C Diurtico A A C Anticonvulsivante

Prevalnciadeprescrio(%) 88,3 30,7 25 24,4 12,7 10,8 10,5 9,9 6,3 6,3 6,3 6

Se considerarmos apenas os medicamentos dessa lista ou grupos a que pertencem, possveisinteraesentreelesso:


Efeitosclnicos Duplademedicamentos Corticosterides Agonistasbeta Hipocalemiaeriscodesrias (prednisona, arritmiascardacasem adrenrgicos(fenoterol, hidrocortisona)e asmticos salbutamol,terbutalina) diurticos(furosemida) Agonistasbeta Brometodeipratrpio Riscodeglaucoma adrenrgicos Cefalosporinas(exceo: Furosemida Riscodenefrotoxicidade Hidrocortisona Furosemida Hipocalemia Riscodenefrotoxicidade Gentamicina Ceftriaxona pelagentamicina Riscodenefrotoxicidadee Gentamicina Furosemida ototoxicidade Fenitona Oxacilina Riscodecrisesepilpticas Fenitona Furosemida Reduonoefeitodiurtico Reduonasconcentraes plasmticasdos corticosterides

Fenitona

Corticosterides

Almdadipirona,oparacetamol(acetoaminofeno)umdosanalgsicos/antitrmicosmais prescritos para crianas e pode apresentar interaes medicamentosas de relevncia clnica nessegrupo.Algumasdessasinteraessorepresentadasnatabelaaseguir.

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Frmaco Metoclopramidae domperidona (antiemticos)

Efeitoclnico Aumentonataxade absorodoparacetamole analgesiamaisrpida

Medicamento

Antiepilpticos Aumentonometabolismodo (carbamazepina,fenitona, paracetamoleriscode fenobarbitaleprimidona) hepatotoxicidade. Difenidramina Retardonaabsorodo paracetamol Aumentonaabsorodo paracetamol

Eritromicina

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Aoanalisararelaorisco/benefcio,medicamentossoutilizadosduranteagestao.No entanto,interaesmedicamentosaspodemcomprometeraeficciae/ouexibirefeitoscolaterais tambmaobeb.Assim,nestaaula,seroapresentadossubsdiosprticaprofissional,diante deinteraesmedicamentosasexistentesnocotidiano.

AULA18INTERAESMEDICAMENTOSASEMGESTANTES

Introduo
Maisde90%dasmulheresgrvidasfazemusodealgummedicamentoduranteagravidez. Osmedicamentos,amenosquesejamabsolutamentenecessrios,nodevemseradministrados duranteesseperodo,porquepodemapresentarriscostantoparaagestantecomoparaobeb. Paraamaiorpartedosfrmacos,existempoucosestudossobreousodemedicamentos durante a gravidez e, assim como as crianas, as mulheres podem apresentar caractersticas farmacocinticasefarmacodinmicasquetornamtantoelaquantoacrianaemdesenvolvimento especialmentevulnerveisaosmedicamentos.

Medicamentosmaisutilizadosporgestantes
Emumestudorealizadoemseiscidadesbrasileiras,verificouseque: Tabela1Medicamentosmaisutilizadosporgrupo
Grupo Vitaminas+antianmicos Frmacosqueatuamno aparelhodigestrio Analgsicos/antiinflamatrios Antianmicos Antimicrobianos Percentagem(%) 33,5 31,3 22,2 19,8 11,1

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Em outro estudo, os frmacos que mais apareceram em prescries para gestantes, foram:

Tabela2Frmacosmaisutilizadosporgestante

Grupo Analgsicos

Antiinflamatrios

Frmaco Dipirona Paracetamol Indometacina Diclofenacosdico Triancinolona Hidrocortisona Amoxicilina Ampicilina Benzilpenicilinabenzatina Cefalexina Tetraciclina Nitrofurantona Nistatina Cetoconazol Tinidazol Isoconazol Terconazol Metronidazol Espiramicina VitaminaA VitaminaC VitaminaB6 cidoflico Sulfatoferroso Cimetidina Hidrxidodealumnio Metoclopramida Dimenidrato Bromoprida Hioscina Bisacodil

Antimicrobianos

Vitaminas

Antianmicos

Medicamentosqueatuamno aparelhodigestrio

Uma vez que, em muitos casos, mais de um medicamento utilizado ao mesmo tempo pelagestante,eissoapredispeainteraesmedicamentosas.Porsuavez,umainteraopode,
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por exemplo, resultar em concentraes sanguneas maiores de um frmaco e expor tanto a gestante quanto o beb a doses txicas (no caso de frmacos que atravessam a barreira placentria). Embora muitas interaes sejam possveis entre os frmacos listados acima, nem todas soderelevnciaclnica.Aquelasdemaiorsignificadoclnicosodadasnatabelaabaixo(para outrasinteraes,consultaraulasanteriores).

Diclofenaco

Triancinolona

Riscodeulceraoe sangramento gastrintestinal Toxicidadepulmonar eheptica Menorabsoroda nitrofurantona Aumentonataxade absorodaaspirina

Fluconazol Nitrofurontona Metoclopramida Metoclopramida Aspirina

Frmacosteratognicos
Determinados frmacos podem atravessar a placenta e provocar defeitos congnitos no serhumano.Entreosmaisimportantestemos: a)Antineoplsicos. b) Frmacos para o tratamento da pele: isotretinona e etretinato. Como so bastante lipossolveis, ficam armazenados no tecido adiposo. Assim, ao suspender o uso, a mulherdeveesperarumdeterminadotempoparaengravidar. c)Hormniosandrognicos. d)Meclizina(efeitoobservadoatagoraemanimais). e)Anticonvulsivantes. f)Drogasparatireide(iodo,propiltiouracilemetimazol). g)Ansiolticos(nostrsprimeirosmesesdegestao)eltio. h)Estreptomicina/canamicina(ototoxicidade)eciprofloxacino. i)Varfarina.
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j)InibidoresdaECAediurticostiazdicos.

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Pacienteshospitalizados,especialmenteemunidadesdeterapiaintensiva(UTI), apresentamcondiesfisiolgicasalteradase,aomesmotempo,sosubmetidosterapia farmacolgicaparadiversasdoenas.Nestaaula,seroapresentadasalgumassituaestpicas deinteraesmedicamentosasemUTI,possibilitandoumaanlisecrticadasmencionadas situaes.

AULA19INTERAESMEDICAMENTOSASEMUNIDADEDE TERAPIAINTENSIVA(UTI)

Introduo
NospacientesemUTI,ainfusocontnuademedicamentosvasoativoseaadministrao intermitente de outros (antibiticos, analgsicos, ansiolticos, antiemticos) so comuns e necessrias. Em contrapartida, so situaes potenciais para a ocorrncia de interaes adversas, especialmente quando cuidados em relao compatibilidade entre os medicamentos e os intervalosdeadministraoentreelesnosoconsiderados.

PrincipaisinteraesmedicamentosasemUTI

Veja tabela com as interaes medicamentosas mais frequentes, disponvel no ambientedeestudo.

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Nestaaula,serabordadaaperspectivadosestudosdeinteraesmedicamentosas, correlacionandocomaimportnciadofarmacuticonessaprticaprofissional.

AULA 20 CONSIDERAES FINAIS SOBRE INTERAES MEDICAMENTOSAS

Perspectivasclnicas
Nos ltimos vinte anos surgiram os inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRSs), agentes antifngicos azlicos e antirretrovirais (tratamento da AIDS), muitos dos quais inibemouinduzemosistemadocitocromoP450einterferemnometabolismodamaiorpartedos frmacosempregadosclinicamente. Com isso, a interao farmacocintica se tornou uma questo clnica de crescente interesse. E, hoje, um dos principais objetivos no desenvolvimento de novos frmacos gerar informaocientficasobretaisinteraes. A seguir temos uma tabela com os principais frmacos representativos que possuem efeitossignificantessobreaatividadedasdiversasisoformasdocitocromoP450edeinteresse clnico. Umainteraofarmacocinticaclinicamenteimportantequando: a) Um frmaco provoca uma grande alterao na cintica ou nos nveis plasmticos do outro,ouseja,quandoeleumpoderosoinibidorouindutordocitocromoP450. b)Ondiceteraputicodofrmaco,quesofretaisalteraes,baixo(fenitona,varfarina, digoxinaetc.). As propriedades cinticas de um frmaco tambm influenciam o potencial das consequncias clnicas de uma interao. Por exemplo, a inibio do citocromo P450 (por cetoconazol) pode aumentar consideravelmente a biodisponibilidade de um frmaco que sofre metabolismodeprimeirapassagem(triazolam). Estudos envolvendo farmacocintica e farmacodinmica so feitos a fim de prever as consequnciasclnicasdasinteraesmedicamentosas.Onveldecomplexidadedetaisestudos

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depende da natureza farmacodinmica da droga sob estudo bem como do tipo de medida necessrio.Sorealizadosestudostantoinvitroquantoinvivo(duplocego,randomizados). As questes cientficas clnicas das interaes farmacocinticas esto se tornando cada vezmaiscomplexasaopassoqueapolifarmciasetornacadavezmaiscomume,assim,mais drogasqueinterferemnaatividadeenzimticadocitocromoP450sointroduzidasnaclnica. Umaabordagemmultidisciplinar,comaparticipaodeindivduosdediversasreascomo aFarmacologia,BioqumicaeTeraputica,necessria.Aquivaleressaltaraparticipaoqueo profissionalfarmacuticopodeter. Estudoinvitro:porexemplo,nafaseprclnicadedesenvolvimentodeumnovofrmaco paraverificaracontribuiodocitocromoP450edeoutrasenzimasnaeliminaometablicada drogaequeviasmetablicasespecficaspoderiamserinibidaspelocompostoeminvestigao. Taisestudossoimportantesnaprevisodeinteraesmedicamentosaseparasaberse polimorfismosgenticospoderoafetarometabolismodofrmaco.

Vejatabeladisponvelnoambientedeestudo.

Estudosinvivoservemparaconfirmareelucidarresultadosobtidosinvitro,eparaavaliar aextensodepotenciaisinteraesverificadasemestudosanteriores.Paraarealizaodesses estudossonecessriasvriasetapas,desdeodesenhodoestudoataformacomoosdados obtidosseroanalisadosestatisticamente,passandopelaseleodapopulao,dasdrogasque seroestudadas,viadeadministraoedoses. Frmacos retirados do mercado por causa de interaes medicamentosas (alguns exemplosapenas):terfenadina,mibefradil,astemizolecisaprida.

Perspectivastoxicolgicas
Um dos principais problemas que a indstria farmacutica enfrenta a perda de compostos candidatos a frmacos devido a efeitos adversos e txicos. A maior parte desses efeitos ocorre em uma pequena percentagem de pacientes (efeitos idiossincrticos) e muitos delessoprovocadospormetablitosreativosformadosapartirdofrmaco.

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As reaes entre esses metablitos e macromolculas teciduais podem levar a efeitos txicos diretos ou intrnsecos e/ou causar toxicidade pela formao de haptenos que desencadeiamefeitosimunotxicos. Emalgunscasos,umnovofrmacopodeseroprecipitadorouperpetradordetoxicidade deoutrofrmaco,alterandoseumetabolismo,ouonovofrmacopodeserobjetodealteraes metablicas provocadas por um frmaco j no mercado. Em muitos exemplos, o frmaco alvo dessasalteraespossuiumbaixondiceteraputico. Nessaparte,vamosdestacarinteraesmedicamentosasmetablicasquetmlevadoou podemlevarasriasconsequnciastoxicolgicasnoshumanos.

Veja tabela onde so considerados os efeitos do frmaco 2 sobre o frmaco 1 disponvelnoambientedeestudo.

Perspectivasdemercado
As interaes medicamentosas podem ter um impacto significante sobre o mercado de medicamentos,oqualinfluenciadoporumasriedefatores.Entreosmaisimportantesdesses fatoresestoaeficciaeaseguranadeumdadofrmaco. Esses dois fatores so da mais importante considerao no processo pelo qual um frmacorecebeaprovaodeagnciasreguladorasparapermitirsuaentradanomercado. A eficcia e segurana tambm so importantes para frmacos mesmo depois que eles entram no mercado, junto aos fatores adicionais, como convenincia de dosagem, via de administrao e custo, quando mais de um medicamento est disponvel para tratar a mesma doena. Desde1964,cercadesessentafrmacosforamretiradosdomercadonosEstadosUnidos, porque eram ineficazes ou inseguros. A maior parte dos compostos retirados por questes de seguranatinhatoxicidadeatribuvelaelesmesmos.Apenasdoisdessesfrmacos(terfenadinae mibefradil) foram retirados devido alta incidncia de efeitos associados a interaes medicamentosas. Ao passo que a expectativa de vida nos pases industrializados aumenta, em parte por causa dos avanos na medicina, a necessidade de tratar mltiplas doenas simultaneamente

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aumenta a probabilidade de que muitas pessoas venham a fazer uso concomitante de vrios medicamentos. Consequentemente,existeumriscoaumentadodeinteraesmedicamentosas.Umavez que,emmuitoscasos,taisinteraessoinevitveis,elasdevemseravaliadasluzdaclasse teraputica (para a escolha apropriada de agentes que interfiram menos um com o outro) e da relaorisco/benefcio. Ao mesmo tempo, isso impe a necessidade de buscar substncias cada vez mais especficas no seu mecanismo de ao e com melhor perfil toxicolgico. Alis, essa uma imposio do prprio mercado farmacutico, que segue a mesma dinmica que os demais mercados: a substituio de mercadorias" por outras que melhor atendam s necessidades do consumidor. Foiassim,porexemplo,quesedeuasubstituiodaterfenadinapelafexofenadina. Nessesentido,oprofissionalfarmacuticoessencialpelosensocrticoeconhecimento tcnico, colaborando na identificao de reaes adversas, decorrentes ou no de interaes medicamentosas,visandoutilizaoracionaleseguradosmedicamentos.

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