CAPTULO

Fisiologa del tero y del cuello uterino

Eric J. Bieber
El tero, y especficamente el endometrio, es un rgano dinmico que cambia constantemente a lo largo de una gran parte de la vida de la mujer. Los procesos fisiolgicos fundamentales que ocurren desde la menarquia hasta la menopausia deben ser bien entendidos por los mdicos de tal manera de permitir el apropiado diagnstico y tratamiento de los desrdenes subyacentes. Siendo el rgano terminal del eje hipotlamo-hipfisis-ovario-tero, el tero y el endometrio pueden afectarse significativamente por aquellos desrdenes que tengan impacto a cualquier nivel de este eje. Aun cuando el cuello uterino no sea tan intrnsecamente sensible como el endometrio a los cambios hormonales, si ocurre variacin importante en l en relacin con la edad, la paridad y, en menor grado, con la variacin esteroidea. El histeroscopista debe conocer las variaciones de la fisiologa uterina y cervical de tal manera de optimizar la visualizacin histeroscpica y minimizar las complicaciones que puedan hacer la diferencia entre mirar dentro de un mar rojo o tener un campo cristalino y transparente que proporcionar la mejor oportunidad de hacer el diagnstico correcto. Este captulo se enfocar en los eventos endocrinos que afectan al endometrio y al cuello uterino tanto en los estados fisiolgicos como patolgicos. La relacin y el significado de estos estados en relacin con la realizacin y optimizacin de la ciruga histeroscpica ser discutida despus. de la dopamina sobre la liberacin de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) (Fig. 3.1). Tambin se ha documentado que los pptidos opioides tienen un efecto inhibitorio directo sobre la secrecin de GnRH, al igual que modulan las vas de la norepinefrina y la dopaminrgica. Las consecuencias clnicas de los cambios en estos sistemas pueden verse como la oligoovulacin o anovulacin inducidas va eventos tales como los cambios importantes del peso, el ejercicio y el estrs. La GNRH es un pptido 10-amino-cido relativamente pequeo. Es liberado hacia dentro de la circulacin portal, la cual entonces fluye hasta la pituitaria anterior y estimula a los gonadotropos. La GnRH es secretada de una forma pulstil cada 60 a 90 minutos, dependiendo de la fase del ciclo. Se ha demostrado que los pulsos durante la fase folicular precoz ocurren cada 70 minutos para el momento de la ovulacin y luego disminuyen a cada 200 o ms minutos durante la fase ltea tarda. En investigaciones robustas sobre la fisiologa de la GnRH, Knobil et al. demostraron la capacidad que tiene la GnRH pulstil exgena de simular el efecto de la GnRH nativa. De gran relevancia clnica fue el descubrimiento de que la estimulacin crnica continua de la GnRH causaba lo que pareca una disminucin paradjica de las gonadotropinas y del estrgeno (Fig. 3.2). Esto ocurre cuando los gonadotropos son sumergidos continuamente en GnRH versus el patrn episdico normal de la liberacin. Se ha demostrado que la regulacin negativa de los sitios de los receptores y la desensibilizacin a la GnRH constituyen los mecanismos involucrados en esta respuesta. Se han desarrollado mltiples anlogos de la GnRH que permiten la modificacin farmacolgica de la liberacin de gonadotropinas; estos se discuten en la seccin sobre la preparacin hormonal del tero.

Eje hipotlamo-hipfisis-ovario-tero

En la mujer que menstra normalmente, la secuencia coordinada de eventos que comienza a nivel del hipotlamo y la pituitaria es lo que permite el apropiado desarrollo folicular, la secrecin esteroidea, la ovulacin y la funcin del cuerpo lteo. El endometrio est ntimamente relacionado con la funcin o disfuncin del hipotlamo, la pituitaria o el ovario como un rgano terminal que responde al estmulo estrognico y progestacional.

La pituitaria y el ovario

El hipotlamo

El hipotlamo se encuentra ubicado a nivel de la base y a los lados del tercer ventrculo. Las condensaciones de neuronas forman el ncleo arcuato y otras reas de importancia, tales como los ncleos paraventricular y supraptico y la regin preptica. Estas localizaciones a nivel de la base del diencfalo reciben una comunicacin neuronal importante proveniente de regiones cerebrales ms elevadas. Las investigaciones han documentado los efectos estimulantes de la norepinefrina y el efecto inhibitorio

Las fisiologas de la pituitaria y el ovario son mucho ms complejas de lo que inicialmente se crey, desempeando papeles importantes tanto para el control paracrino como para los numerosos factores de crecimiento. Lo intrincado de estos cambios est fuera del objetivo de este libro y se han descrito detalladamente en otras partes. En respuesta a la GnRH los gonadotropos dentro de la pituitaria anterior liberan directamente la hormona folculo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) hacia dentro de la circulacin sistmica. Mientras que la vida media de la GnRH es de slo 2 a 4 minutos, la vida media de la LH es

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PARTE I - ANATOMA, FISIOLOGA E HISTOPATOLOGA

Opioides Dopamina GnRH Norepinefrina Hipotlamo FSH LH

Regulacin negativa y desensibilizacin

Pituitaria posterior GnRH pulstil FSH LH TIEMPO Figura 3.2 Representacin esquemtica de la liberacin intermitente de FSH y LH en respuesta a la GnRH espordica. La GnRH constante produce una disminucin reversible de ambas gonadotropinas despus de 7 a 10 das. El regreso a la liberacin intermitente produce una respuesta normal de la hormona folculo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). GnRH continua GnRH pulstil

Pituitaria anterior

Ovario Folliculognesis Esteroidognesis Figura 3.1 Representacin esquemtica del eje hormonal hipotlamo-pituitaria-ovario-tero.

mucho ms prolongada. La modulacin de la GnRH es lo que causa la liberacin variable de las gonadotropinas permitiendo el apropiado desarrollo folicular ovrico. Durante la fase folicular, los niveles de la FSH afectan al desarrollo de las clulas de la granulosa, conduciendo en ltima instancia a que se seleccione un folculo dominante de entre una cohorte de folculos en desarrollo. Existe un incremento concomitante en la produccin de 17-estradiol. En ltima instancia, los niveles sricos de estradiol que sean > 200 pg/ml durante > 24 a 48 horas producen una retroalimentacin positiva sobre el hipotlamo y la pituitaria, resultando en el pico de LH a mitad del ciclo con ovulacin subsiguiente. Despus de la ovulacin, ocurre la luteinizacin de las clulas de la granulosa y de teca y un marcado aumento en la vascularidad de tal forma de dar origen al cuerpo lteo. El cuerpo lteo contina secretando progesterona por slo 12 a 14 das a menos que sea rescatado por la produccin de gonadotropina corinica humana (hCG) debida a un embarazo.

para el momento del nacimiento puede mostrar cambios debidos a la exposicin in utero a los esteroides maternos. En un estudio se vio endometrio proliferativo en el 16% de las pacientes, cambios secretorios en el 27% y endometrio menstrual en el 5%, todo esto consistente con el hecho de que puede verse un sangrado tipo menstrual que no sea patolgico en un recin nacido femenino. Despus del nacimiento, el endometrio regresa hasta ser un epitelio cuboide bajo que se encuentra en reposo a menos que sea estimulado por esteroides exgenos. En la menarquia, el tero y el cuello interino responden a incrementos del estrgeno circulante. A los trece aos de edad, el cuello uterino y el tero miden cada uno 3 cm de largo. A medida que se llega a la adultez, la relacin uterina/cervical se aproxima a 2:1, teniendo el tero una longitud aproximada de 8 cm, una anchura de 5 cm y un peso de 50 a 60 gm (vanse la Fig. 3.3 y el Captulo 2). Histologa uterina y endometrial El tero est compuesto histolgicamente por miometrio y endometrio. El miometrio consiste de fibras musculares lisas dentro de un armazn estructural con una rica irrigacin sangunea arterial y venosa soportado por un tejido conectivo denso subyacente. El miometrio normal de la adulta no-embarazada vara de grosor entre 1,5 a 2,5 cm. El endometrio en la mujer con ciclos menstruales es una estructura que cambia constantemente (vase el Captulo 1). Est compuesto de un epitelio simple columnar y ciliado que es soportado por una matriz subyacente de un estroma de tejido conectivo celular, el cual incluye glndulas simples. El endometrio se divide estructuralmente en tres capas: el estrato basal, el estrato esponjoso y el estrato compacto. El estrato basal constituye la capa ms profunda, y cambia poco durante el ciclo menstrual quedando intacta durante la menstruacin. Esta es la capa que

El tero y el endometrio
Morfologa uterina El tero y el endometrio constituyen entidades dinmicas que cambian marcadamente a partir del nacimiento pasando por la pubertad y hasta la menopausia. Para el momento del nacimiento el tero es pequeo, midiendo slo la mitad del tamao del cuello uterino siendo que todo el tero incluyendo su cuello mide slo 3 a 4 cm de longitud (Fig. 3.3). El endometrio neonatal

CAPTULO 3 - Fisiologa del tero y del cuello uterino

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Nacimiento 0,5

Pubertad

Adultez

1,0 1,0 1,0

1,0 0,5 Radio Cuello uterino 0,25-0,5

Figura 3.3 Representaciones esquemticas del cambio en cuanto a la longitud uterina y la relacin cuello/cuerpo para el momento del nacimiento, la pubertad y la adultez.

es importante para el histeroscopista durante la ablacin endometrial. Si no se destruye completamente, ocurrir la regeneracin endometrial. La segunda y la tercera capa son consideradas colectivamente como el estrato funcional. Estas son las capas que responden a los esteroides ovricos y se desprenden en el momento de la menstruacin. La capa intermedia, el estrato esponjoso, es descrita como tal debido a la apariencia esponjosa del estroma, versus el estroma del estrato compacto, el cual tiene una apariencia extremadamente densa y compacta. Estas capas son irrigadas por la vasculatura que proviene de las arterias uterinas. Las arterias rectas son cortas y proporcionan la irrigacin arterial al estrato basal ms esttico. Las arterias espirales, al contrario de las arterias rectas, presentan una respuesta esteroidea elevada e irrigan a la rica vasculatura capilar del estrato funcional. Receptores uterinos de estrgeno y de progesterona La ciclicidad del endometrio del tero premenopusico en respuesta a las hormonas circulantes estrgeno y progesterona requiere de la presencia de receptores de hormonas esteroideas en el tejido. Los receptores esteroideos son protenas intracelulares que captan y enlazan sus respectivas hormonas de manera especfica y con una elevada afinidad. Por definicin, un receptor estrognico es una protena que capta y enlaza con gran afinidad slo a los estrgenos pertenecientes al grupo de compuestos conocidos como hormonas esteroideas. Una elevada afinidad implica que la avidez del receptor por la hormona es lo suficientemente grande como para que los cambios en las concentraciones circulantes de las hormonas sean reflejados por la variacin en la porcin de receptores ocupados por las hormonas. La afinidad de receptor por su hormona es usualmente presentada como una constante de disociacin, una concentracin molar. La disociacin constante es igual a la concentracin de la hormona en la cual cualquier poblacin de receptores est ocupada en su mitad.

Los modelos del mecanismo de la accin de hormona esteroidea son los mismos para todas las especies, todos los esteroides y todos los tejidos blancos. Desarrollos recientes, dilucidando los mecanismos de accin de la hormona esteroidea, han recalcado que los modelos bioqumicos evolucionan a lo largo del tiempo. Es til recordar que cualquier modelo es slo una herramienta que asiste en el manejo de problemas prcticos. En la actualidad, existen dos modelos que explican cmo los esteroides se unen a sus receptores y producen una respuesta de los tejidos blanco (Fig. 3.4). En todos los estudios publicados antes de 1984, la data fue interpretada de acuerdo con el modelo original desarrollado en el trabajo pionero de Jensen y Gorski. Estudios publicados despus de 1984, aunque eran similares en diseo e idnticos en mtodo a los estudios ms tempranos, reportaron data interpretada de acuerdo con ambos modelos. El segundo modelo ha ganado recientemente una gran aceptacin y pudiera superar pronto al original. Este segundo modelo fue propuesto originalmente por Sheridan et al., en 1979 (Fig. 3.4). Una revisin del desarrollo histrico de ambos mtodos fue presentada por Walters en 1985. La distribucin de receptores estrognicos y de progesterona dentro del tero humano no es uniforme. Ha sido reportado que la cantidad de ambos receptores en el miometrio es dos a diez veces menor qu en el endometrio. Tambin se ha reportado que existe una distribucin desigual de los receptores estrognicos y de progesterona dentro del endometrio propiamente dicho. Una disminucin pronunciada de ambos receptores, en aproximadamente 10 veces, existe a medida que se transcurre desde las secciones del fondo hasta las secciones cervicales. Este pronunciado gradiente de receptores persiste a lo largo del ciclo menstrual y despus de la menopausia. Existe un patrn cclico en cuanto a la cantidad de receptores estrognicos y de progesterona en el tero durante el ciclo menstrual. En los humanos, al igual que en otras especies, el receptor de progesterona es una protena inducida por el estrgeno. El