Manual Oncologia Sirio-Libanes

MOC
Manual de Oncologia Clnica do Brasil
2011
MOC
Manual de Oncologia Clnica do Brasil
2011 9 Edio
Editores Antonio Carlos Buzaid
Membro Integrante e Ex-Diretor Geral do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology and Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, Section of Medical Oncology, Yale University School of Medicine. Ex-Associate Professor of Medicine, Department of Melanoma/Sarcoma Medical Oncology, Melanoma Section, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Medical Director of the Melanoma and Skin Cancer, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Fernando Cotait Maluf

Membro Integrante do Centro de Oncologia e Coordenador do Programa de Residncia de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans. Doutor em Urologia pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
EDITOR CONVIDADO Caio M. Rocha Lima

Professor de Medicina da University of Miami. Codiretor do Programa de Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codiretor do Grupo Colorretal, Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center. Investigador Principal do ECOG para University of Miami. Ex-Associate Professor, University of Miami. Ex-Assistant Professor, H. Lee Moffitt Cancer Center, University of South Florida. Ex-Assistant Professor, Medical University of South Carolina. Ex-Instructor, Medical University of South Carolina. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Medical University of South Carolina.
MOC - Manual de Oncologia Clnica do Brasil 2011 / 9 edio Antonio Carlos Buzaid Fernando Cotait Maluf Caio M. Rocha Lima ISBN 978-85-99453-46-9 Proibida a reproduo total ou parcial deste livro sem a permisso escrita de Dendrix Edio e Design Ltda. Capa, projeto grfico e editorao eletrnica: Dendrix Impresso: Editora Salesiana
Os autores e editores desta obra fizeram todo esforo para assegurar que as doses e as indicaes dos frmacos, bem como dos procedimentos apresentados no texto, estivessem de acordo com os padres vigentes poca da publicao. Em virtude dos constantes avanos da Medicina e de possveis modificaes regulamentares referentes aos frmacos e procedimentos apresentados, recomendamos que o leitor consulte sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificar de que as informaes contidas neste livro esto corretas. Isso particularmente importante no caso de frmacos ou procedimentos novos ou pouco usados.
FICHA CATALOGRFICA MOC - Manual de Oncologia Clnica do Brasil Editores: Antonio Carlos Buzaid, Fernando Cotait Maluf, Caio M. Rocha Lima. 9 ed. So Paulo: Dendrix Edio e Design Ltda., 2011. ISBN 978-85-99453-46-9 1. Oncologia Manuais, guias etc. I. Buzaid, Antonio Carlos. II. Maluf, Fernando Cotait. III. Lima, Caio M. Rocha.
CDD 616 . 992 NLM QZ 200
Dendrix Edio e Design Ltda. Rua Joaquim Floriano, 72/24 - Itaim Bibi 04534-000 - So Paulo - SP Tel: 11 3168-7088 Fax: 11 3167-1148 info@dendrix.com.br www.dendrix.com
Autores
Adriana Z. S. Costa
Coordenadora de Enfermagem do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Aina Marcia Freitas Colli

Gerente Tcnico-Assistencial. Diretoria Tcnica do Hospital Srio-Libans.
Aknar Calabrich
Mdica Oncologista da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em Oncologia). Ex-Residente e Mdica Assistente do Centro Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans. Ttulo de especialista em Cancerologia pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica. Membro da ASCO (American Society of Clinical Oncology) e ESMO (European Society of Medical Oncology).
lvaro Alencar
Professor Adjunto da Texas Tech School of Medicine, Diviso de Oncologia e Departamento de Medicina. Ex-Clinical Fellow de Hematologia/Oncologia na University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-Postdoctoral Fellow do Melanoma and Skin Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Andrea Fargione
Hematologista do Hospital Srio-Libans.
Anelisa Kruschewsky Coutinho

Oncologista Clnica da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em Oncologia). Responsvel pelo Departamento de Tumores Gastrintestinais.
Antonio Carlos Buzaid

Chefe Geral do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-membro Integrante e Ex-Diretor Geral do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology and Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, Section of Medical Oncology, Yale University School of Medicine. Ex-Associate Professor of Medicine, Department of Melanoma/Sarcoma Medical Oncology, Melanoma Section, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Medical Director of the Melanoma and Skin Cancer, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Bernardo Garicochea
Membro Associado e Coordernador do Aconselhamento Gentico do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Professor Adjunto de Medicina Interna da PUCRS e Diretor do Servio de Oncologia da PUCRS. Post Doc em Biologia Molecular pelo Royal Post Graduate Medical School de Londres UK e Post Doc em Oncogentica pelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Caio M. Rocha Lima

Professor de Medicina da University of Miami. Codiretor do Programa de Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codiretor do Grupo Colorretal, Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center. Investigador Principal do ECOG para University of Miami. Ex-Associate Professor, University of Miami. Ex-Assistant Professor, H. Lee Moffitt Cancer Center, University of South Florida. Ex-Assistant Professor, Medical University of South Carolina. Ex-Instructor, Medical University of South Carolina. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Medical University of South Carolina.
Carlos Eduardo Altieri

Mdico Neurologista e membro do Ncleo de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans.
Carlos Gil Ferreira

Coordenador de Pesquisa Clnica e membro do Grupo de Oncologia Torcica do INCA. Diretor de Educao e Pesquisa do Instituto COI e Coordenador do Ncleo de Oncologia Torcica da COI. Doutor em Biologia Molecular e Oncologia Torcica pela Universidade Livre de Amsterd.
Carlos H. Barrios
Professor do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da PUCRS. Diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do Hospital So Lucas. Diretor do Instituto do Cncer do Hospital Me de Deus de Porto Alegre. Ex-Clinical Fellow, Medical Oncology and Hematology, Barnes and Jewish Hospitals, Washington University School of Medicine. Adjunct Professor, University of Miami School of Medicine.
Carlos Henrique Andrade Teixeira

Oncologista Clnico do Centro Paulista de Oncologia. Oncologista Clnico do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo, Octavio Frias de Oliveira da FMUSP. Ex-mdico assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Carlos Sampaio
Oncologista Clnico. Diretor Mdico da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em Oncologia) de Salvador, Bahia. Diretor do ETICA, Pesquisa Clnica. Residncia Clnica Mdica/Hematologia da Universidade Federal da Bahia, 1992. Research Fellowship - Cleveland Clinic, Ohio-USA, 1993. Membro Titular da SBOC, SBC, ASCO e ESMO.
Celso Arrais Rodrigues

Residncia Mdica e Doutorado em Hematologia pela UNIFESP-EPM. Ps-Doutorado pela Universidade de Paris VII (Paris, Frana). Professor Adjunto da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia do Departamento de Oncologia Clnica e Experimental da UNIFESP-EPM. Mdico do Servio de Oncohematologia e Transplante de Medula ssea do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Celso Massumoto
Doutor pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow do Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, Washington.
Ciro Eduardo de Souza

Mdico Assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Clarissa Serdio Baldotto

Mdica pesquisadora da Coordenao de Pesquisa Clnica e Incorporao Tecnolgica do Instituto Nacional do Cncer (INCA). Mdica Oncologista do Ncleo de Oncologia Torcica, Clnicas Oncolgicas Integradas (COI) do Rio de Janeiro.
Daniel F. Saragiotto
Mdico Assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Daniel Herchenhorn
Chefe do Servio de Oncologia Clnica do Hospital do Cncer e Instituto Nacional de Cncer do Rio de Janeiro. Doutor em Oncologia pela FMUSP. Professor Assistente do Curso de Ps-Graduao da PUC do Rio de Janeiro.
Drauzio Varella
Oncologista Clnico do Hospital Srio-Libans.
Eliana M. R. Lisboa
Coordenadora da Farmcia Oncolgica e da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Srio-Libans.
Elias Abdo Filho

Oncologista Clnico do Hospital Srio-Libans e Mdico Assistente do Servio de Oncologia do Instituto de Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de Oliveira da FMUSP.
Erich Talamoni Fonoff

Mdico Neurocirurgio e membro do Ncleo de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans. Coordenador do Laboratrio de Neuromodulao e Dor Experimental do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Srio-Libans. Mdico Assistente e Coordenador do grupo de Neurocirurgia Funcional do Departamento de Neurologia da FMUSP e da Diviso de Neurocirurgia Funcional do Hospital das Clnicas da FMUSP.
Fabiana Viola
Oncologista Clnica do Centro de Neuro-oncologia do Hospital Me de Deus de Porto Alegre, RS. Oncologista clnica do Servio de Oncologia do Hospital So Lucas PUCRS de Porto Alegre, RS.
Fabio A. B. Schutz
Research Fellow do Dana-Farber Cancer Institute e Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EUA. Ex-Residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
Fernanda Capareli Azevedo

Mdica Assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Oncologista do Instituto de Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de Oliveira da FMUSP. Ex-residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
Fernando Cotait Maluf

Chefe da Oncologia Clnica do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-membro Integrante do Centro de Oncologia e Coordenador do Programa de Residncia de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans. Doutor em Urologia pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Fernando Sabino M. Monteiro

Oncologista Clnico da NUTEC (Ncleo de Terapia Especializada em Cancerologia). Ex-mdico assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio Libans. Membro titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica.
Gabriel Prolla
Oncologista Clnico do Instituto do Cncer Me de Deus. Doutor em Medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Fellowship em Hematology and Oncology da New York University. Residncia em Medicina Interna e Oncologia Clnica pelo Hospital de Clnicas de Porto Alegre (HCPA).
Gilberto Lopes
Mdico do Servio de Oncologia e Diretor Assistente para Investigao Clnica do Johns Hopkins Singapore International Medical Centre em Cingapura. Professor Assistente de Oncologia da Johns Hopkins University School of Medicine em Baltimore, Maryland, EUA.
Gustavo dos S. Fernandes

Oncologista Clnico da Oncovida de Braslia, Distrito Federal.
Ingrid A. Mayer
Professora Assistente da Diviso de Hematologia/Oncologia da Vanderbilt University Medical Center.
Jacques Tabacof
Oncologista Clnico e Hematologista do Hospital Srio-Libans e do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein. Diretor do Centro Paulista de Oncologia (CPO). Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Joo Valverde Filho

Mdico Anestesiologista do Hospital Srio-Libans. Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans e Coordenador do Curso de Especializao em Dor do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Srio-Libans.
Jos Bines
Mdico do Servio de Oncologia do Instituto Nacional de Cncer. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Northwestern University.
Manoel Jacobsen Teixeira

Mdico Neurocirurgio e Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans. Professor Titular da Disciplina de Neurocirurgia do Departamento de Neurologia da FMUSP e Diretor da Diviso de Neurocirurgia Funcional do Instituto de Psiquiatria da FMUSP.
Nivaldo Vieira
Diretor Tcnico-Cientfico da Clnica OncoHematos, Aracaju, Sergipe. Doutorando do Programa de Ps-Graduao da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo de Ribeiro Preto. Ex-Residente da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Ex-Residente do Programa de Residncia em Cancerologia do Hospital Srio-Libans.
Rafael Schmerling
Membro Titular do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-membro Associado do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Ex-Oncologista Clnico do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de Oliveira, da FMUSP.
Ricardo Marques
Membro Integrante do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology and Hematology, British Columbia Cancer Agency and Princess Margaret Hospital.
Rodrigo Guedes
Mdico Oncologista da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em Oncologia). Ex-Mdico Assistente do Centro de Oncologia do Hospital SrioLibans. Ex-Residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
Rogrio Tuma
Mdico Neurologista, Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans e Coordenador do Ncleo de Neurologia e Neurocirurgia do Hospital Srio-Libanes. Ex-Clinical Fellow do Johns Hopkins University e Clinical Fellow em Neuro-oncologia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Veridiana Pires de Camargo

Oncologista Clnica do Hospital Srio-Libans e Mdica Assistente do Servio de Oncologia do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de Oliveira, da FMUSP. Ex-Research Fellow, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
William Nassib William Jnior

Assistant Professor of Medicine, Department of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Chefe dos Residentes de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
COLABORADORES
Reviso gramatical e ortogrfica
Ricardo Liberal
Revisor de textos formado em Letras Ingls/Portugus, com passagens por editoras como Abril, Boitempo, Conrad, Saraiva e Meio&Mensagem.
Reviso mdica
Adriana Tourinho Ferreira Buzaid
Mdica Oncologista da Clnica Oncocenter
lvaro Alencar
Professor Adjunto da Texas Tech School of Medicine, Diviso de Oncologia e Departamento de Medicina. Ex-Clinical Fellow de Hematologia/Oncologia na University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-Postdoctoral Fellow do Melanoma and Skin Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Diogo Assed Bastos

Hematologista formado pelo HC-FMUSP. Residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
Nivaldo Vieira
Diretor Tcnico-Cientfico da Clnica OncoHematos, Aracaju, Sergipe. Doutorando do Programa de Ps-Graduao da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo de Ribeiro Preto. Ex-Residente da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Ex-Residente do Programa de Residncia em Cancerologia do Hospital Srio-Libans..
PREFCIO
com grande prazer que apresentamos mais uma edio do nosso Manual de Oncologia Clnica do Brasil, o MOC. Concebida para ser utilizada no verdadeiro campo de batalha do oncologista e do hematologista, a obra tem por objetivo levar ao leitor o estado da arte no tratamento de tumores, com um texto conciso e extremamente atualizado. O MOC est atualmente em sua nona edio impressa em portugus e quinta em espanhol, sendo vendido em vrios pases da Amrica Latina e em Portugal. Alm disso, seu contedo est disponvel na Internet em trs idiomas: portugus, espanhol e ingls. O MOC atingiu a posio de um best seller no Brasil, assim como no restante da Amrica Latina, graas s magnficas credenciais dos colaboradores que o redigiram e ao trabalho da equipe editorial responsvel por sua produo. Nesta nona edio, o corpo editorial passa a contar com colaboradores de todo o Brasil, o que torna o MOC ainda mais representativo de nosso pas.
Antonio Carlos Buzaid Membro Integrante do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans Fernando Cotait Maluf Coordenador do Programa de Residncia de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans Caio M. Rocha Lima Professor de Medicina da University of Miami, Codiretor do Programa de Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center e Codiretor do Grupo Colorretal, Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center
SUMRIO
I Cncer de Mama, 1 1. Mama. Tratamento Adjuvante, 2 2. Mama. Doena Localmente Avanada, 36 3. Mama. Doena Metasttica, 48 II Cncer de Pulmo, 73 4. Pulmo. Clulas No Pequenas, 74 5. Pulmo. Clulas Pequenas, 94 III Cncer Gastrintestinal, 103 6. Esfago, 104 7. Estmago, 117 8. Intestino Delgado, 130 9. Reto, 135 10. Clon, 144 11. Pncreas Excrino, 167 12. nus, 177 13. Hepatocarcinoma, 185 14. Vias Biliares, 198 IV Cncer Ginecolgico, 211 15. Ovrio. Epitelial, 212 16. Ovrio. Tumores Germinativos, 226 17. Ovrio. Cordo Sexual, 233 18. Carcinomas Uterinos, 237 19. Sarcomas Uterinos, 249 20. Crvice, 260 21. Doena Trofoblstica Gestacional, 275 22. Vulva, 287 V Cncer Geniturinrio, 295 23. Tumor Germinativo de Testculo, 296 24. Bexiga, 318 25. Rim, 330 26. Prstata. Doena Localizada e Recorrncia Bioqumica aps Tratamento Local, 342 27. Prstata. Doena Metasttica Dependente de Andrognio, 360
28. 29.
Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio, 372 Pnis, 377
VI Neoplasias Hematolgicas, 385 30. Leucemias Agudas, 386 31. Leucemias Crnicas, 402 32. Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados, 422 33. Linfoma de Hodgkin, 432 34. Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau, 441 35. Linfomas No-Hodgkin. Graus Intermedirio e Alto, 448 36. Linfoma. Locais Especiais, 458 VII Cabea e Pescoo, 483 37. Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo, 484 38. Carcinoma de Nasofaringe, 498 39. Glndula Salivar, 505 VIII Carcinoma de Local Primrio Desconhecido, 509 40. Carcinoma de Local Primrio Desconhecido, 510 IX Gliomas do Adulto, 521 41. Gliomas do Adulto, 522 X Melanoma, 533 42. Melanoma, 534 XI Sarcomas de Partes Moles do Adulto, 555 43. Sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto GIST), 556 44. Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST), 578 XII Sarcomas sseos do Adulto, 591 45. Sarcomas sseos do Adulto, 592 XIII Tumores Endcrinos, 609 46. Tumores Endcrinos, 610
XIV Mesotelioma, 625 47. Mesotelioma, 626 XV Timoma e Carcinoma Tmico, 637 48. Timoma e Carcinoma Tmico, 638 XVI Tumores Neuroendcrinos, 645 49. Tumores Neuroendcrinos, 646 XVII Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer, 661 50. Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer, 662 XVIII Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer, 673 51. Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer, 674 XIX Guia de Medicamentos, 689 52. Guia de Medicamentos, 690 CID, 741 ndice Remissivo, 745
Cncer de Mama
1. Mama. Tratamento Adjuvante, 2 2. Mama. Doena Localmente Avanada, 36 3. Mama. Doena Metasttica, 48
1.
Mama. Tratamento Adjuvante

Ricardo Marques, Antonio C. Buzaid, Carlos H. Barrios e Ingrid Mayer
C50
ESTADIAMENTO CLNICO (AJCC, 2010)

T1 2 cm (T1mi microinvaso 0,1 cm; T1a > 0,1 cm e 0,5 cm; T1b > 0,5 cm e 1 cm; T1c > 1 cm e 2 cm); T2 > 2 cm e 5 cm; T3 > 5 cm; T4: qualquer tamanho, com extenso direta para a parede torcica (T4a), pele (T4b) ou ambos (T4c); (T4d) cncer inflamatrio. N0: sem metstase regional; N1: metstase para linfonodos axilares ipsilaterais mveis; N2a: metstase para linfonodos axilares ipsilaterais fixos entre eles ou a outras estruturas; N2b: metstase clinicamente aparente apenas em linfonodos da cadeia mamria interna ipsilateral, na ausncia de metstase clinicamente aparente na cadeia axilar; N3a: metstase para linfonodos da cadeia infraclavicular ipsilateral, com ou sem envolvimento da cadeia axilar; N3b: metstase clinicamente aparente na cadeia mamria interna ipsilateral, na presena de metstase clinicamente positiva na regio axilar; N3c: metstase na cadeia supraclavicular ipsilateral, com ou sem envolvimento da cadeia axilar ou mamria interna. M1: metstase distncia. Nota. O valor prognstico de clulas tumorais isoladas e micrometstases linfonodais foi avaliado de forma retrospectiva em um banco de dados da Holanda (estudo MIRROR) que incluiu pacientes submetidas tcnica do linfonodo sentinela e com controle sistemtico do modo de avaliao patolgica do linfonodo [N Engl J Med 361:653, 2009]. Esse estudo analisou o subgrupo de pacientes sem tratamento adjuvante sistmico (permitindo avaliar o valor prognstico) e o subgrupo de pacientes com tratamento adjuvante sistmico (permitindo avaliar a reduo de risco com o tratamento adjuvante sistmico). A sobrevida livre de doena em 5 anos entre as mulheres com clulas tumorais isoladas ou micrometstase que no receberam adjuvncia foi significativamente menor em comparao com o grupo de mulheres com linfonodos negativos e sem tratamento adjuvante sistmico (76,5 versus 85,7%, p<0,001). O prognstico foi pior tanto para as pacientes com clulas tumorais isoladas (77,2 versus 85,7%, p<0,001) quanto para aquelas com micrometstases (75,9 versus 85,7%, p=0,002). A sobrevida livre de doena em 5 anos foi semelhante entre as pacientes com clulas tumorais isoladas e micrometstases (77,2 versus 75,9%, p=0,77) [N Engl J Med 361:653, 2009]. A anlise multivariada incluindo disseco axilar no alterou os resultados
de forma significativa. A sobrevida livre de doena em 5 anos entre as mulheres com clulas tumorais isoladas e micrometstases sem tratamento adjuvante foi pior do que entre as pacientes com clulas tumorais isoladas e micrometstases que receberam tratamento adjuvante sistmico (76,5 versus 86,2%, p<0,001). Esse pior prognstico ocorreu tanto para as pacientes com clulas tumorais isoladas (77,2 versus 83,0%, p=0,04) quanto para aquelas com micrometstases (75,9 versus 87,9%, p<0,001). Outras sries menores tambm mostraram que pacientes com pN0(i+) tm pior evoluo do que pacientes com pN0 [Cancer 101:2509, 2004; Clin Cancer Res 12:6696, 2006]. Em contraste, estudo populacional do registro de cncer do sudoeste da Holanda envolvendo 6.803 pacientes com avaliao do linfonodo sentinela no mostrou diferena de sobrevida entre as pacientes com linfonodo negativo e as pacientes com clulas tumorais isoladas (HR=0,42, IC de 95%: 0,14-1,32, p=0,14) ou micrometstases (HR=0,88, IC de 95%: 0,61-1,27, p=0,48) no linfonodo sentinela, mesmo aps ajuste para a idade, tamanho, grau ou tratamento adjuvante [Breast Cancer Res Treat, 2010, Epub ahead of print]. A anlise prospectiva do linfonodo sentinela de 790 pacientes do John Wayne Cancer Institute com seguimento mediano de 8 anos tambm no mostrou diferena na sobrevida livre de doena entre as pacientes com linfonodo negativo e aquelas com clulas tumorais isoladas e micrometstases (95,8, 97,5 e 92%, respectivamente) [J Clin Oncol 27:4679, 2009]. Entretanto, tratamento adjuvante sistmico foi administrado em 91,6% das pacientes com clulas tumorais isoladas, em 96% daquelas com micrometstases e em 66,1% das pacientes com linfonodo negativo, no permitindo, assim, avaliar o real prognstico do envolvimento linfonodal. A despeito da controvrsia na literatura, favorecemos que pacientes com clulas tumorais isoladas ou micrometstases considerem tratamento adjuvante sistmico baseado primariamente no status hormonal e no HER-2. A classificao patolgica dos linfonodos no novo estadiamento bastante extensa (veja Dica. a seguir); para mais informaes, sugerimos consultar a stima edio do AJCC Cancer Staging Manual (2010). Dica. No estadiamento patolgico, vale ressaltar as seguintes categorias: pN0: sem metstase em linfonodo regional identificada histologicamente; pN0(i-): com IHQ negativa; pN0(i+): presena de clulas malignas no maior que 0,2 mm, detectada por H&E ou IHQ, incluindo clulas tumorais isoladas; pN1: micrometstase ou metstase em um a trs linfonodos axilares, e/ou em linfonodo da mamria interna detectado por linfonodo sentinela; pN1mi: micrometstase > 0,2 mm e/ou mais que 200 clulas, mas no maior que 2 mm; pN1a: metstases em um a trs linfonodos com pelo menos uma metstase > 2 mm; pN1b: metstase em linfonodo da mamria interna com micrometstase ou macrometstase detectada por linfonodo sentinela, mas no clinicamente detectada; pN1c: metstases em um a trs linfonodos
Cncer de Mama
axilares e em linfonodo da mamria interna com micrometstase ou macrometstase detectada por linfonodo sentinela, mas no clinicamente detectada (por exame de imagem).
Agrupamento TNM simplificado

IA: T1N0M0; IB: T0-1N1mi M0; IIA: T0-1N1M0 ou T2N0M0; IIB: T2N1M0 ou T3N0M0; IIIA: T0-2N2M0 ou T3N1-2M0; IIIB: T4N0-2M0; IIIC: qqTN3M0; IV: qqTqqNM1. Nota. No atual sistema de estadiamento, a presena de linfonodo supraclavicular ipsilateral comprovadamente positivo (palpao e puno-bipsia por agulha fina) no mais considerada como doena metasttica, mas sim como categoria N3 (includa no novo grupo IIIC). Essa mudana foi influenciada pela experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) com pacientes tratadas de modo agressivo, nas quais a sobrevida livre de doena de 32%, em 10 anos, foi muito diferente da do grupo de pacientes com doena metasttica [J Clin Oncol 19:628, 2001]. Esses dados foram corroborados por uma srie da British Columbia Cancer Agency (BCCA), incluindo 233 pacientes, que mostrou, em 20 anos, sobrevida especfica de 24,1% para aquelas com metstase supraclavicular isolada [J Clin Oncol 21:851, 2003].
COMO ESTADIAR
Recomendao. Para pacientes com linfonodos negativos ou at 10 linfonodos positivos, recomendamos radiografia de trax, ultrassonografia (US) de abdome e pelve, cintilografia ssea, desidrogenase lctica (DHL) e fosfatase alcalina (FA). Em pacientes em estdio IIB, sugerimos substituir radiografia de trax e US de abdome por tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve e, se disponvel, tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). Nota. Em pacientes assintomticas em estdios I e II, alteraes radiolgicas com estadiamento convencional representam metstases em menos de 2% dos casos [J Clin Oncol 18:3503, 2000; Ann Oncol 11:3, 2000]. Portanto, o diagnstico da doena metasttica deve ser sempre confirmado histologicamente nesse grupo. Os testes sugeridos servem primariamente como parmetro de comparao para seguimento futuro. Exceo a essas recomendaes feita no caso de pacientes com dez ou mais linfonodos positivos. Elas devem ser avaliadas com TC de trax, abdome e pelve e com cintilografia ssea, pois a doena metasttica pode ser detectada por esses mtodos em
aproximadamente 23% dos casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. O exame por PET-TC parece ser til em pacientes em estdio II de risco alto e III (acima de dez linfonodos) [Radiol Clin North Am 42:1113, 2004; Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:695, 2008; J Clin Oncol 26:4746, 2008; Breast J 16:617, 2010], mas tem valor muito limitado naquelas em estdios precoces, cuja taxa de verdadeiro-positivo muito baixa e a taxa de falso-positivo da ordem de 10% [Radiographics 27:S215, 2007]. Por exemplo, em um estudo prospectivo espanhol incluindo 60 pacientes com T > 3 cm, o exame por PET-TC identificou metstase distncia em 13% das pacientes estudadas [J Clin Oncol 26:4746, 2008]. Em uma srie retrospectiva com 70 pacientes em estdio IIB e III em que esse exame foi comparado com estadiamento convencional (radiografia de trax, US do abdome e MO), ele demonstrou metstases distncia em 10% das pacientes [Breast J 16:617, 2010]. Uma srie que especificamente avaliou o valor do exame por PET-TC no cncer de mama inflamatrio mostrou presena de metstases distncia em 31% (18 pacientes de 59), enquanto o estadiamento convencional detectou metstases em apenas 6 delas [Cancer 115:5038, 2009]. Todas as pacientes, antes do tratamento, devem ter a determinao dos receptores hormonais (RH) de estrognio (RE) e progesterona (RP) e do HER-2 (aplicvel somente ao componente invasivo) antes do tratamento. No h indicao para realizao de CEA e CA 15-3 nos estdios I e II. Dica. Os exames imuno-histoqumicos devem ser realizados em laboratrio de referncia e dotados de ampla experincia, pois os ndices de falso-positivo e falso-negativo so altos. Os resultados dos receptores hormonais devem ser dados em percentagem e no reportados simplesmente como positivos ou negativos. Essa recomendao se baseia em dados de um grande estudo retrospectivo (n=1.982), publicado pelo grupo de San Antonio, que demonstrou que mesmo pacientes com 1 a 10% das clulas positivas para RE se beneficiaram do uso de tamoxifeno adjuvante, embora com menor impacto do que naquelas com expresso mais forte do receptor [J Clin Oncol 17:1474, 1999]. Assim, mesmo tumores com baixa expresso de RH parecem se beneficiar de hormonioterapia. A American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists endossa essa recomendao e descreve em detalhes como a bipsia e a pea cirrgica devem ser processadas e analisadas [J Clin Oncol 28:2784, 2010].
TRATAMENTO LOCAL Cirurgia

A cirurgia conservadora (resseco segmentar da mama) com avaliao do status linfonodal axilar pela tcnica do linfonodo sentinela
Cncer de Mama
deve ser considerada o tratamento-padro para todas as pacientes em estdios precoces. A realizao da disseco axilar para as pacientes com linfonodo sentinela positivo deve ser individualizada. A publicao recente do estudo ACOSOG Z0011, do American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG), que randomizou as pacientes com cirurgia conservadora e linfonodo sentinela positivo por exame histolgico (HE ou congelao e sem imuno-histoqumica do linfonodo) para disseco axilar ou observao, pode ajudar nessa deciso [Ann Surg 252:426, 2010]. A omisso da disseco axilar, no aumentou de forma significativa as recidivas local (p=0,11) e regional (p=0,45), a sobrevida livre de doena (p=0,14) ou a sobrevida global (p=0,25) aps um seguimento mediano de 6,3 anos. Considerando-se as caractersticas das pacientes desse estudo, a omisso da disseco axilar aps o linfonodo sentinela positivo pode ser considerada para pacientes com idade maior que 50 anos, com tumores T1 e T2 tratadas com cirurgia conservadora seguida de tratamento adjuvante sistmico e radioterapia (RT) adjuvante e tumores grau 1 e 2. A deciso sobre disseco axilar aps linfonodo sentinela positivo deve ser individualizada para as demais apresentaes clnicas.
Radioterapia
A RT est, em princpio, indicada a todas as pacientes com cirurgia conservadora e quelas submetidas mastectomia que preencham um dos seguintes critrios: a) tumor > 5 cm ou que invada pele ou msculo; b) mais de trs linfonodos positivos; c) linfonodos com extravasamento extracapsular [J Natl Cancer Inst 93:979, 2001]. Com base no banco de dados da BCCA do Canad, tambm se deve considerar RT adjuvante em pacientes com T1 e T2 de grau 3, com invaso linfovascular (risco de recorrncia local de aproximadamente 20%) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:175, 2005], e em pacientes com T1 e T2, um a trs linfonodos positivos, e se idade < 45 anos ou > 25% dos linfonodos positivos ou com localizao medial do tumor [Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1337, 2005]. Dados apresentados na ASCO 2010 do estudo CALGB 9343 demonstram que possvel omitir a RT adjuvante para pacientes com mais de 70 anos tratadas com cirurgia conservadora com margens livres, tumores menores que 2 cm com receptor hormonal positivo e tratadas com tamoxifeno adjuvante por 5 anos [J Clin Oncol 28:abstr 507, 2010]. Esse estudo randomizou pacientes acima de 70 anos com T 2 cm tratadas com cirurgia conservadora com margens livres e receptor hormonal positivo para RT e tamoxifeno versus tamoxifeno sem RT. Aps 12 anos de seguimento mediano, houve uma diferena significativa na recidiva local (2% para o grupo tratado com tamoxifeno e RT versus 9% para o grupo tratado apenas com tamoxifeno, p=0,0001). Entretanto, essa maior recidiva local no alterou a taxa de mastectomia de resgate (2% tamoxifeno + RT versus 4% tamoxifeno isolado, p=0,1779), sobrevida livre de metstase distncia (p=0,461),
sobrevida especfica por cncer de mama (p=0,4115) e sobrevida global (SG) (p=0,8045) [J Clin Oncol 28:abstr 507, 2010]. Utilizando-se critrios mais rigorosos de margens livres (no estudo CALGB 9343 o critrio de incluso determinava apenas ausncia de clulas tumorais na margem cirrgica, sem necessidade de uma distncia mnima) e o uso crescente de inibidores da aromatase (que claramente reduzem em torno de 50% a chance de recidiva locorregional em relao ao tamoxifeno), o impacto da RT na recidiva locorregional seria ainda menor. O hipofracionamento no tratamento adjuvante foi recentemente revisto, e um consenso da American Society of Radiation Oncology foi publicado [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub ahead of print]. De acordo com essas recomendaes, as seguintes pacientes poderiam ter o seu fracionamento modificado para uma menor durao (todos os critrios devem ser satisfeitos): idade 50 anos, T1 ou T2 tratados com cirurgia conservadora, linfonodo negativo e sem tratamento sistmico com quimioterapia (QT).
TRATAMENTO ADJUVANTE SISTMICO Consideraes gerais

A escolha do tratamento adjuvante sistmico deve considerar o subtipo de cncer de mama e o risco de recidiva. Os subtipos que utilizaremos a seguir se fundamentam na responsividade aos tratamentos atualmente disponveis e suas combinaes (hormonioterapia, QT e o anticorpo monoclonal trastuzumabe). Para efeitos prticos, esses subtipos so: a) responsivo a hormnio; b) HER-2 positivo; e c) triplo negativo. A estimativa do risco de recidiva e morte por cncer de mama pode ser feita utilizando o programa Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com). A SG, a sobrevida especfica pelo cncer de mama e a sobrevida livre de eventos previstas por esse programa foram validadas com 4.083 pacientes, por meio de um banco de dados independente da British Columbia [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. Houve concordncia entre os valores estimados pelo programa e os observados em 10 anos, com uma diferena de apenas 1%, exceto para dois subgrupos de pacientes: idade entre 20 e 35 anos e presena de invaso linfovascular. Na faixa etria entre 20 e 35 anos e em pacientes com invaso linfovascular, sugere-se um ajuste, multiplicando-se por 1,5 o valor estimado pelo programa [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. Consideramos arbitrariamente (estando, portanto, sujeitos a crticas) os seguintes grupos de risco, de acordo com as estimativas na ausncia de tratamento adjuvante: 1) baixo pacientes sem necessidade de QT adjuvante (risco de morte < 10%); 2) intermedirio pacientes entre o risco baixo e o risco alto; e 3) alto pacientes com risco de morte acima de 20%. A definio descrita a seguir no se aplica s histologias especiais, mas somente aos carcinomas ductal ou lobular invasivos.
Cncer de Mama
Risco baixo (sem necessidade de QT adjuvante; risco de morte < 10%) 1. T 0,5 cm (incluindo microinvasivo) e HER-2 negativo 2. T entre 0,6 e 1 cm na ausncia de todos os seguintes fatores de prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos e HER-2 positivo 3. T entre 1 e 2 cm, grau histolgico e nuclear 1 na ausncia de todos os seguintes fatores de prognstico adverso: invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos e HER-2 positivo Risco intermedirio (risco de morte entre 10 e 20%) 1. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica e idade < 35 anos 2. T entre 1 e 2 cm, HER-2 negativo e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 2, invaso vascular ou linftica ou idade < 35 anos Risco alto (risco de morte > 20%) 1. T > 1 cm e HER-2 positivo* 2. Linfonodo positivo 3. Linfonodo negativo se T > 2 cm *Tpico controverso, mas vrios autores consideram T < 1 cm e HER-2 positivo como risco intermedirio/alto.
Papel do Oncotype DX na seleo do tratamento

Indicao. Pacientes com tumores receptor hormonal positivo, HER-2 negativo e linfonodo negativo. Considerar o uso do Oncotype DX em pacientes ps-menopausa, com at trs linfonodos positivos e com tumor HER-2 negativo e receptor hormonal positivo. Recomendao. ndice de recorrncia (recurrence score, RS) baixo (definido como < 18): hormonioterapia isolada. RS alto (definido como > 31): QT seguida de hormonioterapia adjuvante. O papel da QT adjuvante deve ser individualmente discutido com as pacientes classificadas como pertencentes ao grupo de risco intermedirio. Vale ressaltar que o estudo TAILORx define os grupos de risco com valores de RS diferentes do Oncotype DX (baixo risco < 11, intermedirio entre 11 e 25, e risco alto > 25). Nota. O Oncotype DX um teste que avalia o perfil molecular do tumor de mama e permite estimar o risco de recorrncia. Ele consiste na anlise de 21 genes por RT-PCR, dos quais 16 relacionados ao tumor e 5, genes de referncia. O resultado expresso como RS em 10 anos com
tamoxifeno adjuvante. Os resultados dos vrios estudos que avaliaram o Oncotype DX esto resumidos a seguir:
Estudo/ Referncia NSABP B14 [N Engl J Med 351:2817, 2004] NSABP N20 [J Clin Oncol 24:3726, 2006] Kaiser Permanente [Breast Cancer Res 8:R25, 2006] E2197 [J Clin Oncol 25:abstr 526, 2007] SWOG 8814 (INT 0100) [Lancet Oncol 11:55, 2010] TransATAC [J Clin Oncol 28:1829, 2010] Desenho Populao N Achado
T versus Obs.
N-, RE+
668
RS prognstico RS prognstico e preditivo (alto RS se beneficia de QT)
CMF +T versus T
N-, RE+
651
S 30% tratadas
N-, RE+ (>80%)
790
RS prognstico
AC versus AT
N-, N+, RE+
776
RS prognstico em N- e N+ RS prognstico e preditivo (alto RS se beneficia de QT) RS prognstico em N- e N+
CAF-T versus T
N+, RE+
367
T versus A
N-, N+, RE+
1.308
Abreviaes: T: tamoxifeno; A: anastrozol; AC: doxorrubicina e ciclofosfamida; AT: doxorrubicina e docetaxel; CMF: ciclofosfamida, metotrexato e 5-FU; CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina e 5-FU; N: linfonodo; RE: receptor de estrgeno; RS: recurrence score (ndice de recorrncia). Dos sete estudos reportados, exceto por um pequeno estudo com somente 149 pacientes do MDACC [Clin Cancer Res 11:3315, 2005], todos mostraram que o RS prognstico por anlise multivariada em pacientes com linfonodo tanto negativo como positivo. Nos dois nicos estudos que avaliaram o valor preditivo do RS (NSABP B20 e SWOG 8814), observou-se que o benefcio da QT adjuvante foi significativo somente em pacientes com RS alto. Vale ressaltar, entretanto, que todos esses estudos so pequenos e retrospectivos e, portanto, com baixo poder para
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Cncer de Mama
detectar pequenos ganhos da QT nas pacientes com RS intermedirio. Com o intuito de melhor avaliar o papel do Oncotype DX na seleo do tratamento adjuvante, est atualmente em andamento nos Estados Unidos um grande estudo, chamado TAILORx. Esse estudo recrutar mais de 10.000 mulheres que recebero tratamento com base no RS. Mulheres com RS < 11 recebero somente hormonioterapia adjuvante. Mulheres com RS > 25 recebero QT adjuvante e hormonioterapia adjuvante. Mulheres com RS entre esses valores sero randomizadas para QT seguida de hormonioterapia versus hormonioterapia isolada.
Orientao diettica aps diagnstico de cncer de mama

Um estudo randomizado chamado Womens Intervention Nutrition Study (WINS) mostrou que o consumo de frutas e vegetais (5 ou mais pores por dia) aliado a atividade fsica (equivalente a andar por 30 minutos, 6 x por semana) reduz o risco de recorrncia do cncer de mama [J Clin Oncol 25:2345, 2007]. Outro estudo randomizado mostrou que a reduo da quantidade de gordura na dieta tambm benfica [J Natl Cancer Inst 98:1767, 2006]. Em contraste, um terceiro estudo randomizado chamado Womens Healthy Eating and Living (WHEL) no mostrou diferena de sobrevida entre pacientes designadas dieta rica em vegetais, frutas e fibras e baixa em gordura [JAMA 298:289, 2007]. Entretanto, nesse estudo, o balano de energia (refletido pelo peso) foi semelhante entre os braos. Por outro lado, no estudo WINS, as pacientes randomizadas para a dieta mais saudvel tiveram perda de peso (mediana de 2,7 kg), o que parece ter grande relevncia no impacto da sobrevida. De fato, a importncia do peso (ndice de massa corprea IMC) na evoluo de pacientes diagnosticadas com cncer de mama foi demonstrada de modo claro por um estudo observacional conduzido pelo Danish Breast Cancer Cooperative Group [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 18, 2009]. Dados sobre peso e altura eram disponveis em 18.967 das 53.816 pacientes avaliadas. Em anlise multivariada, as mulheres que tinham maior IMC tiveram maior risco de recorrncia (IMC 25-30, HR=1,26, p=0,002; IMC > 30, HR=1,38, p=0,003). Dados semelhantes foram observados em outro estudo com menor nmero de pacientes [Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18:1403, 2009]. Em relao ao consumo de lcool, o LACE, estudo prospectivo que incluiu 1.897 pacientes com cncer de mama, mostrou que o consumo de mais de 6 g de lcool por dia aumenta o risco de recorrncia (HR=1,35, p=0,05) e de morte por cncer de mama (HR=1,51, p=0,05) [J Clin Oncol 28:4410, 2010]. Em conjunto, esses estudos sugerem que as mulheres diagnosticadas com cncer de mama devem dar grande ateno ao seu peso, manter atividade fsica e consumir bebidas alcolicas com muita moderao.
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Quimioterapia
Consideraes gerais De acordo com uma metanlise, a adio de QT ao tratamento com tamoxifeno diminui o risco relativo de recidiva do cncer de mama em 15% (HR=0,850,07) e o risco de morte por cncer de mama em 11% (HR=0,890,08) [Lancet 365:1687, 2005]. No h dvida de que a QT adjuvante aumenta a sobrevida de pacientes com cncer de mama e que esquemas mais agressivos produzem maior ganho relativo e absoluto. O ganho relativo basicamente semelhante nos vrios estdios. Entretanto, o ganho absoluto depende diretamente do risco de recorrncia. Ademais, quanto mais responsivo hormonioterapia for o tumor, menor o ganho relativo da adio da QT hormonioterapia. Por exemplo, carcinomas lobulares clssicos so pouco responsivos QT [Lancet Oncol 8:55, 2007] e tm maior ganho com a hormonioterapia do que com QT adjuvante [J Clin Oncol 23:41, 2005]. Assim, no processo de deciso de adicionar ou no QT hormonioterapia, o tipo histolgico tambm entra na equao. Temos, dessa forma, que pesar a magnitude do ganho absoluto versus a toxicidade inerente de cada tratamento. Se houver indicao para QT, a hormonioterapia deve ser administrada somente aps o trmino da QT. O uso concomitante de hormonioterapia e QT pode diminuir a eficcia desta, conforme sugere o estudo randomizado Intergroup 0100, que, com um seguimento de 8,9 anos, comparou CAF seguido de tamoxifeno (T) (n=566) versus CAFT seguido de T (n=550) versus T isolado (n=361) [Lancet 374:2055, 2009]. A sobrevida livre de doena para CAF seguido de T foi de 60%, em comparao com 53% para CAF concomitante a T (HR=0,84, IC de 95%: 0,70-1,01, p=0,061). Resultados semelhantes, embora no estatisticamente significativos, foram observados em estudo espanhol com somente 474 pacientes [Ann Oncol 15:79, 2004]. Em pacientes idosas com indicao de QT adjuvante e na ausncia de contraindicao por comorbidades, devem ser prescritos os esquemas habituais nas doses adequadas. Conforme demonstrado no estudo CALGB 49907, a substituio dos esquemas tradicionais (CMF ou AC) por capecitabina isolada em pacientes com idade 65 anos mostrou uma pior sobrevida livre de doena para aquelas tratadas com essa droga (HR=2,09, IC de 95%: 1,38-3,17, p<0,001) [N Engl J Med 360:2055, 2009]. Esse o maior estudo j conduzido em pacientes idosas e demonstra de maneira inequvoca o valor da QT nesse grupo de pacientes. Quanto ao tempo de incio da QT, um estudo retrospectivo feito pelo International Breast Study Group, com 1.788 pacientes, reportou que o uso da QT adjuvante iniciada mais de 3 semanas aps a cirurgia, em pacientes com RH negativos, est associado a um menor impacto na sobrevida [J Clin Oncol 18:584, 2000]. Um estudo retrospectivo
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Cncer de Mama
do Royal Marsden, com 1.161 pacientes, entretanto, no corroborou esse achado [J Clin Oncol 21:3792, 2003]. Um estudo retrospectivo da BCCA, com 2.594 pacientes, sugeriu que o impacto da QT adjuvante significativamente menor se ela for iniciada num perodo superior a 12 semanas aps a cirurgia [J Clin Oncol 24:4888, 2006]. O banco de dados do Grupo Espaol de Investigacin en Cncer de Mama (GEICAM), com 2.782 pacientes, no mostrou impacto no intervalo livre de doena (ILD) se a QT for iniciada com menos de 3 semanas, 3 a 6 semanas, 6 a 9 semanas ou mais que 9 semanas [Breast Cancer Res Treat 101:215, 2007]. Da mesma forma, o Danish Breast Cancer Cooperative Group, que avaliou o impacto do tempo de incio da QT em 7.501 pacientes tratadas com CMF nos 3 meses aps a cirurgia, tambm no mostrou que o incio mais precoce foi benfico [Br J Cancer 93:627, 2005]. Em suma, embora os dados quanto ao incio da QT tenham inconsistncias, a maior parte das sries no mostra efeito deletrio se a QT for administrada tardiamente. Por agora, recomendamos iniciar o tratamento dentro de 12 semanas aps a cirurgia. importante ressaltar que pacientes obesas que recebem dose de QT baseada no seu peso real no tm maior incidncia de neutropenia febril e devem, portanto, receber QT com doses plenas sem redues arbitrrias [Arch Intern Med 165:1267, 2005; Eur J Cancer 43:544, 2006].
Cncer de mama HER-2 negativo

Risco intermedirio Definio. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica ou idade < 35 anos; T entre 1 e 2 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico adverso: grau 2 ou 3, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos. Recomendao. As seguintes opes so consideradas razoveis: 6 ciclos de CMF clssico ( ciclofosfamida , 100 mg/m VO, do D1 ao D14, metotrexato, 40 mg/m EV, nos D1 e D8, e 5-FU, 600 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 28 dias), ou 9 ciclos (embora seja usual e aceito o uso de 6 ciclos) de CMF EV (ciclofosfamida, 600 mg/m EV, metotrexato, 40 mg/m EV, 5-FU, 600 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias), ou 6 ciclos de CAF (ciclofosfamida, 100 mg/m VO, do D1 ao D14, doxorrubicina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, 5-FU, 500 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 28 dias), ou 6 ciclos de FEC100 (5-FU, 500 mg/m EV, epirrubicina, 100 mg/m EV, ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias), ou 6 ciclos de FAC (5-FU, 500 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV,
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ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias) ou 4 ciclos de TC (ciclofosfamida, 600 mg/m, e docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas). Nota. Na metanlise de 2005, os mais variados esquemas de QT (predominantemente baseada em CMF ou antracclico) foram comparados com observao somente, indicando reduo relativa de 23% do risco de recidiva e de 17% do risco de morte [Lancet 365:1687, 2005]. Quando avaliado de acordo com a idade, observou-se um maior impacto no tratamento de mulheres mais jovens do que naquelas com > 50 anos. Da mesma maneira, a adio de QT a tamoxifeno versus tamoxifeno isolado levou maior reduo do risco de recorrncia em pacientes jovens. Os resultados da metanlise focando apenas o subgrupo de pacientes com RE pobre demonstram que o benefcio da QT adjuvante substancial tanto para pacientes com < 50 anos como para aquelas entre 50 e 69 anos [Lancet 371:29, 2008]. A metanlise tambm comparou esquemas de tratamento contendo antracclicos com o esquema CMF ou similares (sem antracclicos). Por exemplo, quando comparado ao CMF ou similares, o esquema FEC proporcionou reduo relativa adicional de 19 e 26% no risco de recorrncia e de morte, respectivamente. Considerando-se as evidncias indiretas de que os antracclicos talvez no sejam teis para as pacientes com HER-2 negativo [J Natl Cancer Inst 100:14, 2008] e que o risco de leucemia/mielodisplasia assim como cardiotoxicidade dos antracclicos poderia ser evitado, o esquema TC (docetaxel e ciclofosfamida) destaca-se como uma excelente alternativa. O estudo US Oncology 9735 comparou AC x 4 com TC x 4 em pacientes em estdios I a III (aproximadamente 50% das pacientes com linfonodos negativos e em torno de 70% com receptores hormonais positivos) [J Clin Oncol 27:1177, 2009]. Com 1.016 pacientes e seguimento mediano de 7 anos, observou-se um aumento absoluto na SG de 5% (HR=0,69, IC de 95%: 0,50-0,97; p=0,032) e na sobrevida livre de doena de 6% (HR=0,74, IC de 95%: 0,56-0,98; p=0,033) em favor de TC [J Clin Oncol 27:1177, 2009]. A taxa de neutropenia febril para mulheres com < 65 anos foi de 4% para TC e de 2% para AC, enquanto em mulheres com idade > 65 anos a taxa foi de 8 versus 4%. Todos os subgrupos se beneficiaram com o uso de TC. AC provocou mais nusea e vmito, enquanto TC mais edema, mialgia e artralgia. Recentemente, um grupo canadense reportou incidncia de neutropenia febril de 50% em pacientes tratadas com TC, razo pela qual esse grupo sugere o emprego profiltico de G-CSF em pacientes tratadas com esse esquema quimioterpico [J Clin Oncol 27:e101, 2009]. Caso se opte por no utilizar o G-CSF como profilaxia primria, sugerimos realizar rotineiramente hemograma semanal entre o primeiro e o segundo ciclos de QT a fim de avaliar a intensidade da toxicidade hematolgica de cada paciente.
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Cncer de Mama
Dica. Em pacientes portadoras de insuficincia cardaca ou que tenham recebido QT adjuvante prvia contendo antracclico (p. ex., no caso de tumor prvio contralateral), recomendamos o esquema TC como primeira escolha. Risco alto Definio. Linfonodo positivo ou T > 2 cm e linfonodo negativo. Recomendao. Para essas pacientes favorecemos QT baseada em antracclico e taxano. Todos os esquemas recomendados a seguir foram validados em estudos randomizados de fase III. Quando o taxano escolhido for o paclitaxel, dever ser administrado preferencialmente de modo semanal. A escolha por um ou outro envolve peculiaridades de cada paciente e familiaridade da equipe mdica com o esquema: 6 ciclos de TAC (docetaxel, 75 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, e ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias) com suporte de pegfilgrastim, dose nica de 6 mg SC, no D2 (caso no disponvel, G-CSF, 300 mcg SC, do D2 ao D14), associado a ciprofloxacino, 500 mg VO, de 12/12 h, do D5 ao D14, ou AC seguido de docetaxel (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 21 dias, seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m EV, no D1, a cada 21 dias), ou 3 ciclos de FEC100 seguido de docetaxel (3 ciclos de ciclofosfamida, 600 mg/m, epirrubicina, 100 mg/m EV, 5-FU, 600 mg/m EV, a cada 3 semanas, seguidos de 3 ciclos de docetaxel, 100 mg/m EV, no D1, a cada 21 dias), ou AC-T dose densa (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 14 dias, seguidos de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, a cada 14 dias, por 4 ciclos; o G-CSF, 300 mcg SC, administrado do D2 ao D12 de cada um dos 8 ciclos), ou FEC90 (ciclofosfamida, 600 mg/m EV, epirrubicina, 90 mg/m EV, 5-FU, 600 mg/m EV, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, seguido de paclitaxel, 100 mg/m EV, durante 3 h, semanalmente, por 8 semanas) ou AC seguido de paclitaxel semanal (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 21 dias, seguidos de 12 semanas consecutivas de paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h). Quando se usa este ltimo esquema, o qual favorecemos, sugerimos a sequncia inversa, com o uso do paclitaxel primeiro seguido do AC (ver captulo 2, Mama. Doena Localmente Avanada para justificativa).
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Nota. A mais recente metanlise, que excluiu o estudo TACT Taxotere as Adjuvant Chemotherapy , incluiu 22.903 pacientes de outros 13 estudos, avaliou o valor da adio de taxanos QT baseada em antracclicos e demonstrou benefcio com a adio de taxanos na reduo do risco relativo de recorrncia (HR=0,83, IC de 95%: 0,79-0,87, p<0,00001) e no risco de morte (HR=0,85, IC de 95%: 0,79-0,91, p<0,00001) [J Clin Oncol 26:44, 2008]. O ganho foi independente da expresso do RE, de grau de envolvimento linfonodal, tipo de taxano, idade, estado menopausal e tipo de administrao do taxano (sequencial ou concomitante). O estudo TACT, o maior a avaliar o papel de um taxano na adjuvncia, incluiu 4.162 pacientes (aproximadamente 80% com linfonodos positivos e 20% com linfonodos negativos de risco alto) e comparou 8 ciclos de um esquema com antracclico (escolhido a critrio da instituio) que inclua FEC ou E-CMF versus FEC por 4 ciclos, seguido de docetaxel, 100 mg/m EV, por 4 ciclos (importante: ambos os braos tinham o mesmo nmero de ciclos de QT). Com seguimento mediano de 62 meses, no se observou nenhuma diferena na sobrevida livre de doena entre o brao experimental com docetaxel e o brao com antracclico (HR=0,95, IC de 95%: 0,85-1,08; p=0,44) [Lancet 373:1681, 2009]. Metanlise realizada pelos prprios autores, incluindo o estudo TACT, mostrou que o benefcio da adio de taxanos na sobrevida livre de doena persiste apesar dos resultados negativos desse estudo (HR=0,85, IC de 95%: 0,81-0,90; p=0,004) [Lancet 373:1681, 2009]. Em relao ao status do receptor hormonal e ao benefcio dos taxanos, as seguintes observaes podem ser feitas: 1) o docetaxel beneficia pacientes com receptor hormonal positivo e negativo. Anlise combinada dos estudos BCIRG 001 (TAC versus FAC) e PACS 01 (6 ciclos de FEC100 versus 3 ciclos de FEC100, seguidos de 3 ciclos de docetaxel) envolvendo 3.329 pacientes e com determinao centralizada e padronizada dos receptores mostrou reduo relativa de 21% (HR=0,79; IC de 95%: 0,66-0,93) no risco de recidiva para as pacientes com RE positivo e de 31% (HR=0,69; IC de 95%: 0,54-0,97) para aquelas com RE negativo [J Clin Oncol 26:2636, 2008]; 2) a administrao de paclitaxel semanal beneficia pacientes com RE negativo e positivo, enquanto a administrao a cada 3 semanas ou em regime de dose densa parece no conferir benefcio significativo para as pacientes com RE positivo. Dois estudos do suporte a essa afirmao. O estudo GEICAM 9906 randomizou 1.246 pacientes para 6 ciclos de FEC90 ou 4 ciclos de FEC90, seguidos de 8 semanas consecutivas de paclitaxel [J Natl Cancer Inst 100:805, 2008]. O brao com paclitaxel semanal obteve uma reduo de 23% (HR=0,77, IC de 95%: 0,62-0,95; p=0,022) no risco de recorrncia e no houve interao com o status do RE. O estudo E1199 fez uma comparao entre 4 ciclos de AC a cada 3 semanas, seguidos de 4 ciclos de paclitaxel a cada 3 semanas com paclitaxel semanal (12 semanas consecutivas de 80 mg/m), docetaxel a cada 21 dias (4 ciclos) e docetaxel semanal (12 semanas consecutivas
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Cncer de Mama
de 35 mg/m) [N Engl J Med 358:1663, 2008]. Aps seguimento mediano de 63,8 meses, no houve diferena significativa entre paclitaxel e docetaxel (HR=1,03, IC de 95%: 0,91-1,17; p=0,61). Entretanto, em comparao com o esquema escolhido como padro no estudo (AC seguido de paclitaxel a cada 3 semanas), houve reduo de 27% no risco de recorrncia para o paclitaxel semanal (p=0,006) e de 23% para o docetaxel a cada 3 semanas (p=0,02). A administrao semanal de paclitaxel foi superior na sobrevida livre de doena tanto para as pacientes com RE positivo (reduo relativa de risco de 31%, p=0,05) quanto para RE negativo (reduo relativa de risco de 37%, p=0,07). Em contrapartida, o impacto do esquema ACT em dose densa no foi significativo em pacientes tratadas com tamoxifeno (reduo do risco de recorrncia de 14%, p=0,26), mas significativo somente em pacientes com RE negativo (reduo de risco de 25%, p=0,031) [JAMA 295:1658, 2006]. Quanto ao modo de administrao do docetaxel, isto , sequencial versus concomitante com o antracclico, h dois estudos que avaliaram essa questo. No estudo BCIRG 005, com 3.298 pacientes, todas com HER-2 negativo, a administrao concomitante de antracclico e taxano utilizando o esquema TAC foi comparada administrao sequencial (4 ciclos de AC, seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m, a cada 3 semanas) [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 77, 2009]. Aps seguimento de 65 meses, a anlise final no mostrou nenhuma diferena significativa na sobrevida livre de doena em 5 anos (78,9% para TAC e 78,6% para AC-docetaxel, HR=1,002, IC de 95%: 0,86-1,16; p=0,98) ou na SG (88,1% para TAC e 88,9% para AC-docetaxel, HR=0,91, IC de 95%: 0,75-1,11; p=0,37). O estudo NSABP B-30 comparou 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m, a cada 3 semanas, com somente 4 ciclos de TAC e 4 ciclos de AT (doxorrubicina, 50 mg/m, e docetaxel, 60 mg/m) em 5.351 pacientes [N Engl J Med 362:2053, 2010]. Aps seguimento mediano de 73 meses, houve reduo relativa significativa de 17% para a mortalidade com o AC-docetaxel (p=0,03) quando comparado com 4 ciclos de AT e uma reduo no significativa na mortalidade de 14% quando comparado com 4 ciclos de TAC (p=0,09). O tratamento com AC-docetaxel teve uma reduo significativa na probabilidade de recidiva, segunda malignidade ou morte quando comparado com AT (p=0,001) ou 4 ciclos de TAC (p=0,01) [N Engl J Med 362:2053, 2010]. Em conjunto, esses estudos demonstram que AC-docetaxel tem eficcia semelhante a TAC x 6 e que a durao do tratamento tambm fundamental, pois TAC x 4 inferior a AC-docetaxel. At hoje, a estratgia de dose densa foi avaliada em quatro estudos randomizados, sumarizados na tabela a seguir:
Mama. Tratamento Adjuvante RR do risco (%) Recorrncia 20 (p=0,018) Morte 15 (p=0,12)
17 SM (m)
Estudo CALGB 9741 [J Clin Oncol 21:1431, 2003]
Descrio ACT dose densa versus ACT clssico CEF x 6 versus ACT clssico ECT dose densa versus ACT clssico ECT dose densa versus ECT clssico FEC14 versus FEC21
2.005
69
33 2.104 40 NR 30,4
NCIC CTG MA.21 [J Clin Oncol 28:77, 2010]
AGO trial [J Clin Oncol 28:2874, 2010] GONO-MIG [J Natl Cancer Inst 97:1724, 2005]
1.284
28 (p=0,0016)
24 (p=0,0285)
62
1.214
12
13
125
Abreviaes: A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; T: paclitaxel; E: epirrubicina; F: 5-fluorouracil; m: meses; NR: no reportado; RR: reduo relativa; SM: seguimento mediano. A estratgia de dose densa mostrou-se claramente benfica na sobrevida livre de doena e na SG nos dois estudos que analisaram a densificao de dose como nica diferena entre os grupos estudados (AC-T no CALGB 9741 e INT C9741 e EC-T no AGO Trial). No estudo GONO-MIG, no houve comparao entre doses adequadas da epirrubicina (60 mg/m); portanto, esse no pode ser considerado um estudo verdadeiro de dose densa. O estudo canadense NCIC CTG MA-21 utilizou como padro o esquema CEF e como tratamentos experimentais os seguintes esquemas: 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel, a cada 3 semanas, ou administrao de antracclico em dose densa (6 ciclos de epirrubicina, 120 mg/m, e ciclofosfamida, 830 mg/m, a cada 14 dias) seguido de 4 ciclos de paclitaxel, a cada 3 semanas [J Clin Oncol 28:77, 2010]. A administrao de 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel, a cada 3 semanas, foi inferior ao esquema CEF na sobrevida livre de recidiva em 3 anos (85,0% para AC/T e 90,1%
18
Cncer de Mama
para CEF; HR=AC/T versus CEF de 1,49; IC de 95%: 1,12-1,99; p=0,0050). Em conjunto, considerando-se todos os estudos reportados, pode-se concluir que a adio de taxanos a antracclicos, assim como a estratgia de dose densa na adjuvncia, adiciona um pequeno, porm real, ganho absoluto na sobrevida de pacientes com risco elevado de recorrncia. A escolha do esquema de tratamento deve levar em conta a experincia de cada oncologista, a convenincia da paciente, comorbidades e a capacidade de suporte s complicaes. Dica. Com TAC, usar dexametasona, 8 mg VO 12/12h, do D1 ao D3. O elevado risco de neutropenia febril descrito com o uso do esquema TAC (24,7%) [N Engl J Med 352:2302, 2005] pode ser reduzido com o uso de fator de crescimento profiltico. O mais eficaz o uso de pegfilgrastim, dose nica de 6 mg SC, 24 h aps o trmino da QT (com ou sem ciprofloxacino preventivo), conforme demonstrado em estudo randomizado em comparao com o G-CSF convencional (filgrastim ou lenograstim) [Ann Oncol 19:292, 2008]. Houve uma reduo no nmero de pacientes com neutropenia febril (18% com G-CSF versus 7% com pegfilgrastim e 5% com pegfilgrastim + ciprofloxacino, p<0,0001). Epfora (lacrimejamento excessivo) um problema relativamente comum com docetaxel (principalmente com esquema semanal) e decorre da estenose do ducto lacrimal. altamente recomendvel que a paciente seja encaminhada para oftalmologista experiente, evitando, assim, a necessidade de cirurgia mais radical [Cancer 98:504, 2003].
Cncer de mama positivo para HER-2 com T > 1 cm ou N+

Recomendao. Em pacientes com tumor positivo para HER-2 > 1 cm ou linfonodo positivo, recomendamos esquema de QT baseado em trastuzumabe. Deve-se discutir individualmente o tratamento adjuvante em pacientes com tumor < 1 cm. As opes de tratamento incluem: esquema TCH (docetaxel, 75 mg/m EV, carboplatina, AUC 6 EV, e trastuzumabe, 8 mg/kg EV, durante 90 min, como dose de ataque no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV durante 30 min, a cada 21 dias, por 6 ciclos, seguido de 40 semanas de trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas) ou esquema AC-TH com paclitaxel ou docetaxel (doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambas no D1, a cada 21 dias, por 4 ciclos, seguidas de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h por 4 ciclos ou semanalmente por 12 semanas, na dose de 80 mg/m EV em 1 h, ou docetaxel, 100 mg/m EV, em combinao com trastuzumabe, 8 mg/kg EV, durante 90 min, como dose de ataque no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV, durante 30 min,
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com cada dose de taxano, a cada 21 dias, por 4 ciclos, seguido de 40 semanas de trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas). Em pacientes que concluram a QT sem trastuzumabe h menos de 12 meses, recomendamos iniciar trastuzumabe isolado, 8 mg/kg EV, durante 90 min (como dose de ataque no primeiro ciclo), e depois 6 mg/kg EV, durante 30 min, a cada 21 dias, por 1 ano. Monitorar frao de ejeo (FE) a cada 3 meses. Suspender trastuzumabe temporariamente se houver reduo absoluta da FE 16% ou se a reduo absoluta for entre 10 e 15%, quando FE estiver abaixo do limite inferior da normalidade. Checar novamente funo cardaca em 4 semanas e reintroduzir trastuzumabe se FE estiver at 5% abaixo do limite inferior da normalidade. Suspender definitivamente trastuzumabe se houver duas suspenses temporrias consecutivas ou trs suspenses temporrias no consecutivas. Nota. Atualmente, existem seis estudos que avaliaram o papel de trastuzumabe na adjuvncia em pacientes de risco alto para recorrncia (em geral T > 1 cm ou N+) e com carcinoma de mama HER-2 positivo: o NSABP B-31, o NCCTG 9831, o HERA, o BCIRG 006, o FinHer e o PACS-04. Exceto pelo PACS-04, todos eles foram positivos. O estudo do NSABP comparou o esquema AC por 4 ciclos, seguido de paclitaxel por 4 ciclos com AC seguido de paclitaxel concomitantemente a trastuzumabe, seguido de 40 semanas de trastuzumabe isolado. O resultado dos estudos NSABP B-31 e NCCTG 9831 foram analisados em conjunto, eliminando dessa anlise o brao AC seguido de paclitaxel, seguido de trastuzumabe (chamado brao sequencial do NCCTG 9831) [N Engl J Med 353:1673, 2005]. Quanto elegibilidade das pacientes, o estudo do NSABP incluiu somente aquelas com linfonodo positivo, e o estudo do NCCTG incluiu tambm pacientes de risco alto com linfonodo negativo, definido como T > 1 cm se RH negativo e T > 2 cm se RH positivo. Com um seguimento mediano de 3 anos, a anlise combinada mostrou um aumento na sobrevida livre de doena com o trastuzumabe concomitante com a QT (HR=0,48, IC de 95%: 0,41-0,57; p<0,0001) e na SG (HR=0,65, IC de 95%: 0,51-0,84; p=0,0007) [J Clin Oncol 25:abstr 512, 2007]. Os eventos cardacos se mantiveram constantes aps 3 anos de seguimento, com incidncia de 0,2% no brao controle e 2,5% no brao do trastuzumabe [J Clin Oncol 25:abstr 512, 2007]. No estudo NSABP B-31, a incidncia cumulativa de eventos cardacos, em 5 anos, foi de 3,8% no brao do trastuzumabe e 0,9% no brao controle [J Clin Oncol 25:abstr LBA513, 2007]. A anlise do estudo do NCCTG comparando os trs braos (AC seguido de paclitaxel, AC seguido de paclitaxel, seguido de trastuzumabe por 52 semanas, e AC seguido de paclitaxel concomitantemente a trastuzumabe, seguido de 40 semanas de
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Cncer de Mama
trastuzumabe isolado) foi atualizada no congresso de San Antonio 2009 [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 80, 2009]. Esse estudo de grande importncia, pois questionou se a administrao do trastuzumabe concomitante ao paclitaxel superior administrao do trastuzumabe sequencial ao paclitaxel. Com seguimento mediano de 5,5 anos, a comparao entre o tratamento sequencial e o concomitante mostrou uma reduo no risco de recidiva para o tratamento concomitante (HR=0,77, IC de 95%: 0,61-0,96; p=0,019), embora no estatisticamente significativa devido aos limites de significncia previamente estabelecidos pelo estudo (p0,00116) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 80, 2009]. A adio de trastuzumabe aps o trmino da QT (tratamento sequencial) aumentou significativamente a sobrevida livre de doena (71,9 para AC/T versus 80,1% para AC/TH; HR=0,67, IC de 95%: 0,55-0,82; p=0,0005), mas no mostrou aumento na SG (HR=0,86, IC de 95%: 0,65-1,13; p=0,281) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 80, 2009], enquanto o tratamento concomitante mostrou um aumento significativo na SG (HR=0,65, IC de 95%: 0,51-0,84; p=0,0007) [J Clin Oncol 25:abstr 512, 2007]. O estudo HERA avaliou o papel do trastuzumabe administrado de modo sequencial e randomizou 5.090 pacientes para trs braos: QT isolada a critrio do investigador versus QT isolada seguida de trastuzumabe, 8 mg/kg EV de dose de ataque, seguida de 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, por 1 ano, versus QT isolada seguida de trastuzumabe por 2 anos [N Engl J Med 353:1659, 2005]. Para esse estudo eram elegveis pacientes com linfonodo negativo de risco alto, definido como T > 1 cm, ou com linfonodo positivo. Com seguimento mediano de 1 ano, a adio de trastuzumabe aps QT resultou em reduo de 46% no risco de recidiva (p=0,0001) e de 24% no de mortalidade (p=0,26) [N Engl J Med 353:1659, 2005], mas com seguimento de 4 anos, a reduo de risco de recorrncia caiu para 24% (HR=0,76, IC de 95%: 0,66-0,87), embora ainda altamente significativo (p<0,0001) [The Breast 18 (Suppl 1):abstr S25, 2009]. No se observou aumento da SG em grande parte devido administrao tardia de trastuzumabe adjuvante no brao controle ( crossover em aproximadamente 50% dos pacientes). O estudo BCIRG 006 randomizou 3.200 pacientes com linfonodos positivos ou negativos de risco alto para um de trs grupos: AC seguido de docetaxel (AC-T, brao controle) versus AC seguido de docetaxel com trastuzumabe (AC-TH) versus carboplatina com docetaxel com trastuzumabe (TCH). A atualizao desse estudo em San Antonio 2009, agora com seguimento mediano de 65 meses, demonstrou uma reduo no risco de recorrncia com AC-TH (HR=0,64, IC de 95%: 0,53-0,78; p<0,001) e com o esquema TCH (HR=0,75, IC de 95%: 0,63-0,90; p=0,04), alm de diminuio do risco de morte com AC-TH (HR=0,63, IC de 95%: 0,48-0,81; p<0,001) e com TCH (HR=0,77, IC de 95%: 0,60-0,99; p=0,038) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 62, 2009]. No h diferena estatstica entre os braos AC-TH e TCH, tanto em relao ao intervalo livre de doena quanto SG. Entretanto,
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a taxa de insuficincia cardaca grau 3 ou 4 (NYHA) foi maior no brao do AC-TH (1,9%) quando comparada com AC-T (0,66%) e TCH (0,37%). Devido baixa incidncia de cardiotoxicidade e eficcia comparvel do AC-TH, consideramos o esquema TCH como uma slida opo na adjuvncia. Uma durao mais breve do trastuzumabe (9 semanas) foi avaliada no estudo FinHer, de fase III. Nele, 1.010 pacientes com linfonodo positivo ou negativo, se T > 2 cm e RP negativo, foram randomizadas (primeira randomizao) para docetaxel por 3 ciclos, seguido de CEF por 3 ciclos, ou vinorelbina, por 9 semanas, seguida de CEF por 3 ciclos [N Engl J Med 354:809, 2006]. Pacientes com hiperexpresso do HER-2 (n=232) por CISH (Chromogenic in situ Hybridization) tiveram uma segunda randomizao com trastuzumabe durante as 9 primeiras semanas de QT concomitantemente a docetaxel ou vinorelbina versus QT isolada. Aps um seguimento mediano de 62 meses, 9 semanas de trastuzumabe no reduziu de forma significativa a sobrevida livre de recidiva distncia (19,1% para o grupo tratado com trastuzumabe versus 26,7% para o grupo controle, HR=0,65, IC de 95%: 0,38-1,12; p=0,12) [J Clin Oncol 27:5685, 2009] ou o risco de morte (HR=0,55, IC de 95%: 0,27-1,11; p= 0,094). Entretanto, em uma anlise de subgrupo que incluiu somente as pacientes tratadas com docetaxel com ou sem trastuzumabe (n=112), a sobrevida livre de metstase distncia permaneceu significativa (HR=0,32, IC de 95%: 0,12-089, p=0,029) [J Clin Oncol 27:5685, 2009]. Embora esses dados sejam altamente provocadores, devido ao pequeno nmero de pacientes includos, eles necessitam de confirmao antes da sua adoo como um padro na adjuvncia. Com um desenho de randomizao semelhante ao do FinHer, o estudo PACS-004 randomizou inicialmente 3.010 pacientes para receber FEC versus ED (epirrubicina associada a docetaxel) na adjuvncia e, posteriormente, aps o trmino da QT e da RT, 528 pacientes HER-2 positivo foram randomizados para 1 ano de trastuzumabe versus observao, seguindo o desenho do estudo HERA. Com seguimento mediano de 48 meses, no se observou aumento do intervalo livre de doena (HR=0,86, IC de 95%: 0,61-1,22; p=0,41) ou da SG (HR=1,27, IC de 95%: 0,68-2,38) [J Clin Oncol 27:6129, 2009]. Anlise exploratria mostrou HR=0,57 nos primeiros 18 meses e HR=1,04 entre os meses 18 e 48, sugerindo efeito transitrio do trastuzumabe. A diminuio do benefcio clnico na estratgia sequencial est, de certa forma, em conformidade com dados do HERA, que demonstrou reduo de risco de recidiva de 46% com 1 ano de seguimento, uma queda para 36% aps 2 anos de seguimento e uma queda para 24% com 4 anos de seguimento, embora ainda permanea altamente significativo (HR=0,76, IC de 95%: 0,66-0,87; p<0,0001) [The Breast 18 (Suppl 1):abstr S25, 2009]. Esses dados tm a nosso ver menor importncia atualmente, pois, na nossa opinio, a melhor opo de tratamento a combinao de QT concomitante com trastuzumabe, e no a estratgia sequencial. Os
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Cncer de Mama
resultados dos seis estudos de trastuzumabe na adjuvncia esto sumarizados na tabela abaixo.
Estudo NSABP-B31 e NCCTG 9831 HERA Esquema AC-TH (paclitaxel 3/3 sem ou sem) QT seguido de H x 1 ano AC-TH (docetaxel 3/3 sem) TCH D100 + H x 3 seguido de FEC60 x 3 QT seguido de H x 1 ano SM (m) 35 48 % RRRR 52 24 36 65 25 60 35*# 0,37% 0 ICC (G3/4) 4,1% 0,54% 1,9%
BCIRG 006
FinHer
PACS 004
48
14#
1,7%
Abreviaes: H, trastuzumabe; ICC, insuficincia cardaca congestiva; m, meses; RRRR, reduo relativa do risco de recorrncia; sem, semanas; SM, seguimento mediano. *sobrevida livre de metstase distncia # no estatisticamente significativo Em suma, a adio do trastuzumabe mostrou, em quatro de seis estudos, o maior aumento de intervalo livre de doena j observado na adjuvncia, o que representa um grande progresso no tratamento de pacientes com HER-2 positivos. Ademais, enfatiza a importncia de verificar o status do HER-2 antes de iniciar o tratamento adjuvante ou neoadjuvante. Nos estudos randomizados que avaliaram o papel do trastuzumabe na adjuvncia, a elegibilidade incluiu predominantemente pacientes com tumores > 10 mm. Quanto ao prognstico de pacientes com HER-2 positivo e tumor < 10 mm (N0), a literatura escassa e todos os estudos so retrospectivos [J Clin Oncol 26:5697, 2008; J Clin Oncol 27:5693, 2009 e J Clin Oncol 27:5700, 2009]. As duas maiores sries (MDACC e Istituto Europeo di Oncologia em Milo) sugerem que o prognstico das pacientes com tumores positivos para HER-2 seja pior que o de pacientes com tumores negativos para esse receptor. A srie do MDACC avaliou em detalhe o prognstico de 965 pacientes com tumores <10 mm que no receberam QT ou trastuzumabe na adjuvncia, das quais 98 (10%) tinham tumores positivos para HER-2 (3+ por imuno-histoqumica ou R >2 por FISH) [J Clin Oncol 27:5700, 2009]. Com um seguimento mnimo de 5 anos, observou-se uma pior sobrevida livre de recorrncia para pacientes com
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tumor positivo para HER-2 quando comparado com HER-2 negativo (77,1 versus 93,7% em 5 anos, p<0,0001). A sobrevida livre de doena a distncia em 5 anos tambm foi pior para pacientes com tumor positivo para HER-2 quando comparado com HER-2 negativo (86,4 versus 97,2% em 5 anos, p<0,0001). Anlise multivariada ajustando para status do receptor hormonal, idade ao diagnstico, tamanho e grau nuclear mostrou que pacientes com tumor positivo para HER-2 tm um risco aumentado de recidiva (HR=2,68, IC de 95%: 1,44-5; p=0,002) e recidiva distncia (HR=5,3, IC de 95%: 2,23-12,62; p=0,0002) [J Clin Oncol 27:5700, 2009]. No foi feita uma anlise estatstica comparando a sobrevida entre os tumores T1a (43 pacientes) e T1b (55 pacientes). Na srie de Milo, 150 pacientes com tumores positivos para HER-2, linfonodo negativo e T <1 cm foram pareadas com pacientes tratadas na mesma poca e com a mesma idade. A amplificao do HER-2 associou-se com um aumento no estatisticamente significativo no risco de recidiva (HR=2,4, IC de 95%: 0,9-6,5; p=0,09) [J Clin Oncol 27:5693, 2009]. Vale ressaltar que a adoo do tamanho de 1 cm nos estudos clnicos tem aspecto pragmtico; entretanto, o tratamento adjuvante deve basear-se no risco e na eficcia do tratamento adjuvante de reduzir esse risco. luz desses importantes estudos retrospectivos que mostram alta taxa de recorrncia em pacientes com tumores positivos para HER-2 mesmo com T< 1 cm, temos considerado o uso de QT baseada em trastuzumabe para essas pacientes.
Hormonioterapia
Consideraes gerais Nas pacientes com RH positivos (estrgeno, progesterona ou ambos), a hormonioterapia adjuvante o tratamento mais importante. Por exemplo, de acordo com a metanlise atualizada aps seguimento de 15 anos, o uso de tamoxifeno por 5 anos reduz o risco de recidiva do cncer de mama em aproximadamente um tero (HR=0,690,03; 2p<0,00001) e o risco de morte por cncer de mama em um quarto (HR=0,760,03; 2p<0,00001) [Lancet 365:1687, 2005]. Esses benefcios provavelmente esto subestimados considerando-se que, em aproximadamente 20% das pacientes includas nos estudos, o status dos receptores hormonais era desconhecido. Restringindo-se a anlise ao grupo de pacientes com RH positivo, h reduo no risco de recidiva de 41% (HR=0,590,03) e no risco de morte por cncer de mama de 34% (HR=0,660,04) [Lancet 365:1687, 2005]. Dois importantes estudos recentes demonstram uma forte influncia do IMC na poca do diagnstico do cncer de mama e o benefcio da hormonioterapia com o inibidor da aromatase anastrozol. Para as pacientes prmenopausa, o estudo ABCSG-12 mostrou que no h interao entre aquelas com sobrepeso ou obesas (IMC 25 kg/m) e o benefcio do
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tamoxifeno associado ablao ovariana na sobrevida livre de doena (HR=0,94, IC de 95%: 0,60-1,64, p=0,765) ou na SG (HR=0,83, IC de 95%: 0,35-1,93, p=0,659) [J Clin Oncol 28:abstr 512, 2010]. Entretanto, anlise multivariada de regresso de Cox mostrou uma forte influncia negativa do sobrepeso ou da obesidade e benefcio do anastrozol na sobrevida livre de doena (HR=1,53, IC de 95%: 1,01-2,31, p=0,047) e na SG (HR=1,93, IC de 95%: 1,04-3,58, p=0,039) [J Clin Oncol 28:abstr 512, 2010]. Nas pacientes ps-menopausa, anlise retrospectiva dos dados do estudo ATAC tambm mostra a associao entre reduo da eficcia do anastrozol e a obesidade [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. Mulheres com IMC alto (>35 kg/m) tiveram um maior ndice de recidiva no seguimento mediano de 100 meses do que as mulheres com IMC baixo (<23 kg/m) (HR=1,39, IC de 95%: 0,06-1,82, p=0,03). Essa associao negativa foi maior ainda para recidiva distncia. Mulheres com IMC alto tiveram 46% mais recidivas distncia do que as mulheres com IMC baixo (HR=1,46, IC de 95%: 1,07-1,61, p=0,01) [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. O efeito do anastrozol mais pronunciado nas mulheres com IMC baixo. Para mulheres com IMC menor que 23 kg/m, o HR ajustado comparando anastrozol com tamoxifeno para todas as recidivas de 0,64 (IC de 95%: 0,45-0,91) e 0,59 para as recidivas distncia (IC de 95%: 0,39-0,89), enquanto para as mulheres com IMC maior que 30 kg/m o HR foi de 0,84 (IC de 95%: 0,61-1,14) para todas as recidivas e 0,96 para as recidivas distncia (IC de 95%: 0,68-1,36). A eficcia do tamoxifeno foi igual ao longo de todos os grupos de IMC. Ao contrrio, o anastrozol foi significativamente menos eficaz nas mulheres com IMC maior que 30 kg/m do que naquelas com IMC < 28 kg/m (p=0,01) [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. No est claro o motivo dessa diminuio de eficcia; pode ser um fenmeno farmacolgico (insuficincia da dose de 1 mg de anastrozol em bloquear a aromatase) ou algum aspecto da biologia tumoral nas mulheres obesas. Estudos futuros analisando essa interao e o uso do letrozol e exemestano poderiam ser esclarecedores. Se houver indicao para QT, a hormonioterapia deve ser administrada somente aps o trmino daquela. A separao entre pacientes pr-menopausa e ps-menopausa tambm crtica na escolha da hormonioterapia. Em mulheres que ficam amenorreicas aps QT adjuvante, deve-se ter grande cuidado para realizar essa averiguao (se esto de fato com nveis hormonais de mulheres ps-menopausa) antes de prescrever um inibidor da aromatase. Recomendamos que essa avaliao hormonal seja repetida periodicamente, p. ex., a cada 3 meses, pois as pacientes podero voltar a ter atividade ovariana, correndo at mesmo o risco de engravidar (a despeito de no menstruar). Ademais, em mulheres que estavam recebendo tamoxifeno e iro mudar para um inibidor da aromatase, deve-se ter ateno especial. Esse ponto bem ilustrado em srie com 45 mulheres com > de 40 anos, em que 27% delas tiveram recuperao da funo ovariana quando o
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tratamento foi mudado para inibidor da aromatase [J Clin Oncol 24:2444, 2006]. Os autores recomendam que mulheres com < de 40 anos no recebam inibidor da aromatase isolado e, se houver interesse em utiliz-lo, deve-se suprimir a funo ovariana. Em mulheres com > de 40 anos, deve-se monitorar a funo ovariana por pelo menos 6 meses (sugerimos 1 ano). As pacientes devem ser orientadas para informar o mdico caso no estejam mais presentes os sintomas tpicos da menopausa, como calores ou secura vaginal. Os nveis de estradiol em pacientes em tratamento com um inibidor da aromatase devem estar < 10 pmol/L (para converter pg/mL em pmol/L, deve-se multiplicar por 3,67). Caso contrrio, deve-se suprimir a funo ovariana ou mudar para tamoxifeno [J Clin Oncol 24:2444, 2006]. A medio do nvel de estradiol deve ser feita em laboratrio de referncia. importante ressaltar que essa medio em pacientes que estejam recebendo exemestano problemtica porque os metablitos desse agente produzem reao cruzada na mensurao do estradiol [Clin Cancer Res 3:1101, 1997]. Assim, sugerimos evitar o uso de exemestano na converso de tamoxifeno para inibidor da aromatase em pacientes relativamente jovens. Pacientes pr-menopausa Recomendao. Tamoxifeno, 20 mg VO, 1x/dia, por 5 anos. Nota. Tradicionalmente, QT seguida de hormonioterapia com tamoxifeno, por 5 anos, o tratamento adjuvante sistmico tido como padro para as pacientes pr-menopausa, pois, segundo metanlise, a adio de QT hormonioterapia com tamoxifeno em mulheres com menos de 50 anos (um corolrio de pr-menopausa) reduz o risco relativo de recidiva em 36% e o risco relativo de morte pelo cncer de mama em 35%, em comparao com tamoxifeno isolado [Lancet 365:1687, 2005]. A adio de supresso ovariana com anlogo de LHRH para aquelas tratadas com QT e tamoxifeno no reduz de forma significativa a recidiva (15,9% de reduo, p=0,37) ou a morte aps recidiva (32,6% de reduo, p=0,14), segundo a metanlise de 2007 [Lancet 369:1711, 2007]. Uma anlise de subgrupo que incluiu somente pacientes com menos de 40 anos mostrou uma reduo de risco de recidiva de 32%, mas no atingiu significncia estatstica (p=0,12). Entretanto, somente 203 pacientes foram includas nesse subgrupo, o que diminui muito o poder estatstico [Lancet 369:1711, 2007]. O estudo ABC Ovarian Ablation or Suppression, com 2.144 pacientes pr-menopausa, tambm demonstrou que no houve aumento de sobrevida livre de doena naquelas em estdios I a III aps adio de ablao ovariana ao tamoxifeno versus tamoxifeno isolado (com ou sem QT adjuvante) [J Natl Cancer Inst 99:516, 2007]. Quando se enriqueceu
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a anlise com somente pacientes com RE+ (39% da populao), a adio de ablao ou supresso ovariana ao tamoxifeno tambm no foi significativa (HR=0,84, IC de 95%: 0,59-1,2). Da mesma forma, quando se restringiu a anlise ao subgrupo de 457 pacientes com idade < 40 anos, a adio de supresso ovariana aps QT e tamoxifeno no aumentou a SG (HR=0,92, IC de 95%: 0,64-1,31) [J Natl Cancer Inst 99:516, 2007]. A anlise do subgrupo de pacientes suecas do estudo ZIPP randomizando pacientes pr-menopausa entre controle (ausncia de tratamento hormonal adjuvante), tamoxifeno, gosserrelina ou a combinao de tamoxifeno com gosserrelina e seguidas por 12,3 anos permite avaliar o papel da adio de gosserrelina quando as pacientes so tratadas com tamoxifeno [Cancer Res 70 (Suppl 24):abstr S1-5, 2010]. A gosserrelina isolada reduz o risco de recidiva em 32% (HR=0,68, IC de 95%: 0,53-0,89, p=0,005); entretanto, para as pacientes tratadas com tamoxifeno adjuvante, a adio de gosserrelina no trouxe benefcio na reduo da recidiva (HR=1,05, IC de 95%: 0,80-1,38, p=0,72). Embora este no seja o estudo ideal pela curta durao da hormonioterapia (2 anos em todos os braos), mais uma prova conceitual de que a adio de supresso ovariana fora de um estudo clnico no deve ser oferecida s pacientes na prtica diria. O papel do cido zoledrnico como agente antineoplsico , no momento, altamente controverso. O estudo austraco ABCSG-12 avaliou especificamente o papel dessa droga na adjuvncia e em pacientes pr-menopausa [N Engl J Med 360:679, 2009]. Esse estudo utilizou um desenho fatorial 2 x 2 e avaliou duas perguntas: 1) se o anastrozol em adio supresso ovariana com gosserrelina superior ao tamoxifeno mais gosserrelina, ambos administrados por 3 anos; e 2) se o cido zoledrnico (4 mg EV, de 6/6 meses, por 3 anos) tem a capacidade de reduzir a recidiva do cncer de mama. A QT adjuvante no foi administrada para as pacientes. Atualizao desse estudo aps seguimento mediano de 62 meses mostrou que o anastrozol no foi superior ao tamoxifeno (HR=1,053, IC de 95%: 0,787-1,408; p=0,7271). Por outro lado, a adio do cido zoledrnico reduziu o risco relativo de recorrncia em 34% (HR=0,669, IC de 95%: 0,499-0,897; p=0,0072). A droga reduziu os eventos de recidiva locorregional, metstases distncia (sseas e no sseas) e cncer na mama contralateral. No seguimento mediano de 62 meses, no houve aumento de toxicidade renal ou osteonecrose de mandbula associada com essa dosagem de cido zoledrnico. Esses resultados so de difcil contextualizao na prtica clnica pelos seguintes motivos: 1) QT para pacientes pr-menopausa o habitual, principalmente para as que possuem linfonodos positivos (30% no ABCSG-12) e grau 3 (20% no estudo em questo); 2) supresso ovariana com gosserrelina associada a tamoxifeno como tratamento isolado assim como durao da hormonioterapia por apenas 3 anos tambm no so o padro; 3) seguimento mediano de 62 meses insuficiente na adjuvncia
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hormonal para concluses definitivas; e 4) o nmero de eventos em todo o estudo foi muito pequeno (186 para anlise de sobrevida livre de doena e somente 73 bitos). Entretanto, a sobrevida livre de doena (94% em 5 anos) e a SG (98,2% em 5 anos) so impressionantes, e pouco provvel que o acrscimo de QT pudesse ter impacto muito grande nessa situao. Por agora, no h evidncias de que a supresso ovariana associada ao inibidor da aromatase deva ser recomendada. O estudo AZURE randomizou 3.360 pacientes para cido zoledrnico ou seguimento (grupo controle) durante o tratamento adjuvante sistmico (no caso de hormonioterapia) ou aps o trmino da QT neoadjuvante ou adjuvante [Cancer Res 70 (Suppl 24):abstr S4-5, 2010]. Aps um seguimento mediano de 59,3 meses no houve diferena na sobrevida livre de recidiva (HR=0,98, IC de 95%: 0,85-1,13, p=0,79) ou na sobrevida livre de doena invasiva (HR=0,98, IC de 95%: 0,85-1,12, p=0,73) com a adio do cido zoledrnico. Uma anlise exploratria avaliando somente pacientes com baixos nveis de estradiol (ps-menopausa), semelhantes s do ABCSG-12, demonstrou uma reduo de risco de recorrncia estatisticamente significativa (HR=0,76, IC de 95%: 0,60-0,98). Os dados do estudo ZO-FAST em mulheres ps-menopausa (isto , com baixo nvel de estradiol) mostrou que o cido zoledrnico iniciado conjuntamente com um inibidor da aromatase na adjuvncia, alm de preservar a massa ssea, reduziu o risco relativo de recorrncia em 41% [Ann Oncol 21:2188, 2010]. Estudos futuros devem especificamente avaliar o impacto do cido zoledrnico em pacientes com baixo nvel de estradiol. No obstante, at que este ponto seja mais bem clarificado, no recomendamos o uso de cido zoledrnico como terapia antineoplsica, embora continuemos a favorecer seu uso na preveno de perda de massa ssea em pacientes tratadas com inibidores da aromatase na adjuvncia. Dica. Embora o uso de antidepressivos serotoninrgicos associados ao uso de tamoxifeno possa ajudar no controle das ondas de calor, vrios antidepressivos dessa classe podem reduzir a eficcia do tamoxifeno. Essa diminuio ocorre porque a enzima CYP2D6, responsvel pela converso do tamoxifeno em endoxifeno, pode ser inibida pelos serotoninrgicos. Por exemplo, em um estudo, a paroxetina resultou em diminuio de at 64% do nvel srico de endoxifeno, o metablito ativo do tamoxifeno [J Natl Cancer Inst 95:1758, 2003]. importante ressaltar que aproximadamente 25% das drogas prescritas so metabolizadas pela CYP2D6 [Pharmacogenomics J 5:6, 2005]. A relao entre o polimorfismo da enzima CYP2D6, seu grau de atividade de metabolizao do tamoxifeno e o prognstico do cncer de mama apresenta resultados inconsistentes na literatura. At recentemente, a maioria destes estudos no avaliavam de forma sistemtica os diversos alelos, os grupos de pacientes no eram sistematicamente seguidos
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e controlados, alm do pequeno nmero de pacientes genotipados. A avaliao dessa enzima em um subgrupo de pacientes do estudo ATAC com seguimento de 10 anos e nas pacientes do estudo BIG 1-98 demonstra ausncia de relao entre os alelos nulos ou dos alelos com atividade diminuda e o prognstico do cncer de mama. No estudo ATAC, um subgrupo de 588 pacientes (18,8% do total das mulheres tratadas com tamoxifeno) foi analisado e dividido em 5 subgrupos de acordo com o tipo de metabolismo. O grupo de metabolizadores extensos (ME) foi comparado com o grupo de metabolizadores pobres (MP) e trs grupos de metabolizadores intermedirios (MI). No houve nenhuma diferena significativa entre esses grupos (p=0,107). A comparao entre os dois extremos (ME e MP) no mostrou diferena (p=0,873). Restringindo-se a anlise ao alelo *4 (o alelo nulo mais frequente), quando o grupo homozigoto (*4/*4) foi comparado com o grupo homozigoto selvagem (*1/*1) tambm no houve diferena significativa na recidiva (p=0,972). A anlise de um grupo maior de pacientes no estudo BIG 1-98 tambm no mostrou nenhuma relao entre os alelos da CYP2D6 e o intervalo livre de cncer de mama. Um subgrupo de 1.029 pacientes tratadas exclusivamente com tamoxifeno (sem QT adjuvante) foi analisado em 3 fentipos: MP, MI e ME. No houve diferena entre esses 3 grupos (p=0,32 na anlise no ajustada e p=0,35 na anlise ajustada para diferentes fatores de prognstico) em relao sobrevida livre de cncer de mama. Tambm no houve diferena restringindo-se a anlise aos subgrupos homozigoto (*4/*4) e homozigoto selvagem (*1/*1) (p=0,34). O estudo BIG 1-98 tambm analisou se h alguma correlao entre o incio de ondas de calor durante o uso de tamoxifeno e o metabolismo segundo os grupos ME, MI e MP, e no houve nenhuma diferena estatisticamente significativa (p=0,3). Uma especulao frequente a possibilidade de que as pacientes com ME para tamoxifeno poderiam ter um prognstico igual ou melhor que as pacientes tratadas com inibidor da aromatase. O letrozol no estudo BIG 1-98 foi superior ao grupo de pacientes ME tratadas com tamoxifeno (HR=0,67, IC de 95%: 0,51-0,89 favorecendo o letrozol). A genotipagem da CYP2D6 no est indicada para as pacientes que sero tratadas com tamoxifeno. Ondas de calor aps uso dessa droga no devem ser usadas como parmetro de sua eficcia. Em relao ao uso concomitante de drogas inibidoras da CYP2D6 e tamoxifeno, um importante estudo retrospectivo mostrou que pacientes tratadas com tamoxifeno na adjuvncia e que recebem, concomitantemente, drogas inibidoras da CYP2D6, tiveram maior risco de recorrncia do cncer de mama [Breast Cancer Res Treat 101:113, 2007]. Uma lista parcial das drogas e de seus respectivos graus de inibio da CYP2D6 est descrita a seguir [modificado de J Clin Oncol 28:1677, 2010]. Inibidores fracos ou no inibidores provavelmente podem ser administrados com segurana em pacientes recebendo tamoxifeno.
Mama. Tratamento Adjuvante Paroxetina, fluoxetina, bupropiona, duloxetina, quinidina, ticlopidina, terbinafina e cinacalcet
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Inibidores fortes
Inibidores moderados
Sertralina*, citalopram*, antidepressivos tricclicos, clorpromazina, flufenazina, haloperidol, amiodarona, verapamil, anlodipino, felodipino, nifedipino, ritonavir, halofantrina, cloroquina, prometazina, hidroxizina, celecoxibe, clemastina e cimetidina Venlafaxina, desvenlafaxina, reboxetina, mirtazapina e escitalopram
Inibidores fracos ou no inibidores
*A sertralina e o citalopram so considerados inibidores fracos por alguns autores, mas preferimos inclu-las como inibidores moderados conforme reviso recente da Mayo Clinic [J Clin Oncol 28:1677, 2010]. Nessa reviso, os autores colocam diversas alternativas s vrias classes de drogas que inibem a CYP2D6. Hoje est disponvel no mercado um teste que determina o gentipo da CYP2D6 (AmpliChip CYP450). Entretanto, no recomendamos o seu uso rotineiro at que dados prospectivos estejam disponveis. Pacientes ps-menopausa Recomendao. As seguintes opes so apropriadas: um inibidor (ou inativador) da aromatase (anastrozol, 1 mg VO/dia, ou letrozol, 2,5 mg VO/dia, ou exemestano, 25 mg VO/dia) por 5 anos, OU um inibidor (ou inativador) da aromatase por 2 a 3 anos seguido de tamoxifeno por 2 a 3 anos at completar 5 anos, OU tamoxifeno, 20 mg VO/dia, por 2 a 3 anos, seguido de inibidor (ou inativador) da aromatase por 2 a 3 anos at completar 5 anos. Embora a deciso de qual esquema escolher ser influenciada principalmente pelo risco de eventos tromboemblicos, massa ssea da paciente pr-tratamento e at mesmo custo do tratamento, em pacientes de risco alto, temos favorecido iniciar com um inibidor da aromatase. Para aquelas que j receberam tamoxifeno por 5 anos, recomendamos 5 anos adicionais de um inibidor da aromatase (o maior benefcio dessa estratgia ocorre entre as pacientes de maior risco de recorrncia). Nota. Os dados da metanlise dos inibidores da aromatase IA (Aromatase Inhibitors Overview Group, AIOG) para pacientes ps-menopausa com RE positivo mostram superioridade do IA sobre tamoxifeno na comparao direta [J Clin Oncol 28:509, 2010]. Com o IA
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h uma reduo relativa de 23% no risco de recidiva (2p<0,00001), com um ganho absoluto de 3,9% em 8 anos. Essa reduo maior na recidiva contralateral isolada (41%, 2p=0,0009) do que na recidiva distncia como primeiro evento (16%, 2p=0,009) ou qualquer recidiva distncia (18%, 2p=0,002). No houve diferena significativa na mortalidade por cncer de mama (2p=0,1), morte sem recidiva (2p=0,9) ou qualquer tipo de morte (2p=0,3). A atualizao dos grupos de monoterapia (tamoxifeno versus letrozol) do estudo BIG 1-98, agora com seguimento mediano de 71 meses, mostrou aumento favorecendo o letrozol na sobrevida livre de doena (HR=0,88, IC de 95%: 0,78-0,99; p=0,03 na anlise de inteno do tratamento) e no tempo para recidiva distncia (HR=0,85, IC de 95%: 0,72-1; p=0,05), mas sem aumento estatisticamente significativo na SG (HR=0,87, IC de 95%: 0,75-1,02; p=0,08) [N Engl J Med 361:766, 2009]. Entretanto, aps publicao dos resultados em 2005, que mostraram superioridade da monoterapia com letrozol sobre o tamoxifeno, 619 pacientes (25,2%) do grupo do tamoxifeno foram seletivamente tratadas com letrozol, a maioria entre os anos 3 e 5 e por um tempo mediano de 18 meses. A anlise estatstica foi ento feita pelo grupo alocado inicialmente (anlise por inteno do tratamento) e pelo recenseamento na ocasio da mudana para letrozol. Essa anlise mostrou resultados muito semelhantes aos da anlise por inteno de tratamento, embora, de acordo com o convencional nessa situao, no haja testes de significncia estatstica. O AIOG tambm analisou os resultados de 5 anos de monoterapia com tamoxifeno versus tratamento sequencial de 2 a 3 anos com tamoxifeno, seguido de IA at completar 5 anos [J Clin Oncol 28:509, 2010]. A estratgia de troca pelo IA foi superior, com reduo absoluta na recidiva de 3,1% em 3 anos e 3,5% em 6 anos (2p<0,00001). Houve reduo relativa de risco de 40% (2p=0,002) na recidiva local isolada, 35% na recidiva isolada em mama contralateral (2p=0,03), 24% na recidiva distncia como primeiro evento (2p=0,001) e 23% em qualquer recidiva distncia (2p=0,0009). A reduo global para qualquer evento de recidiva foi de 29% (2p<0,00001). A troca por IA proporcionou reduo absoluta de 0,7% na mortalidade por cncer de mama, em 3 anos, e de 1,6% em 6 anos (2p=0,02). H um vis de seleo na maioria dos estudos de troca por IA includos na metanlise considerando-se que a randomizao ocorreu 2 a 3 anos aps o incio do estudo, excluindo-se, portanto, as pacientes que haviam sofrido recidiva nesse perodo. A comparao direta entre monoterapia com IA versus tratamento sequencial de tamoxifeno seguido de IA ou IA seguido de tamoxifeno no evidenciou diferena entre essas duas estratgias na sobrevida livre de doena ou na SG nos 2 estudos (BIG 1-98 e TEAM), que randomizaram as pacientes no incio da hormonioterapia [N Engl J Med 361:766, 2009 e Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 11, 2009]. No estudo BIG 1-98, entretanto, a comparao de letrozol versus tamoxifenoletrozol evidenciou um aumento no significativo em favor da monoterapia com letrozol para
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a SG (HR=1,13, IC de 95%: 0,83-1,53) e no tempo at a metstase distncia (HR=1,22, IC de 95%: 0,88-1,69) [N Engl J Med 361:766, 2009]. A comparao de monoterapia com letrozol versus tratamento sequencial com letrozoltamoxifeno tambm no mostrou nenhuma diferena na sobrevida livre de doena, na SG ou no tempo at a recidiva distncia. O estudo TEAM, que comparou 5 anos de exemestano com 2 a 3 anos de tamoxifeno seguido de exemestano, no mostrou nenhuma diferena na sobrevida livre de doena (HR=0,97, IC de 95%: 0,88-1,08; p=0,604), no tempo at recidiva (HR=0,94, IC de 95%: 0,83-1,06; p=0,293) ou na SG (HR=1,00, IC de 95%: 0,89-1,14; p=0,999) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 11, 2009]. Anlise mais detalhada do estudo BIG 1-98 mostra que, nos primeiros 2 anos, h maior recidiva no grupo de pacientes que iniciaram com tamoxifeno em comparao com letrozol (2,5% de recidiva com letrozol e 4,1% com tamoxifeno; 0,9% de recidiva com letrozol e 1,3% com tamoxifeno para as pacientes com linfonodos negativos e 4,7% com letrozol versus 7,9% com tamoxifeno para aquelas com linfonodo positivo) [N Engl J Med 361:766, 2009]. A monoterapia com IA superior monoterapia com tamoxifeno independentemente do status do RP [J Clin Oncol 28:509, 2010; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 81, 2009] e da amplificao/superexpresso do HER-2 [J Clin Oncol 26:1059, 2008; Lancet Oncol 9:23, 2008]; portanto, esses resultados no devem ser usados a fim de selecionar pacientes para tratamento preferencial com IA. Os perfis de efeitos colaterais do tamoxifeno e dos IA so distintos. As pacientes tratadas com IA tm maior incidncia de fratura ssea (devido perda da massa ssea), artralgia/sintomas musculoesquelticos e menor incidncia de ondas de calor, trombose, sangramento vaginal e cncer de endomtrio [J Clin Oncol 25:486, 2007; Lancet 359:2131, 2002]. O estudo MA17, conduzido pelo National Cancer Institute of Canada (NCIC), randomizou 5.187 mulheres que haviam recebido tamoxifeno por 5 anos para tratamento com placebo ou letrozol por mais 5 anos. Com seguimento mediano de 30 meses, as pacientes que receberam letrozol tiveram reduo significativa do risco de recorrncia de 42% (p<0,001) e de recorrncia distncia de 40% (p<0,001), mas ainda no significativa do risco de morte (reduo de 18%, p=0,3) [N Engl J Med 349:1793, 2003, atualizado em J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005]. Numa atualizao desse estudo [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 13, 2009] a continuidade do tratamento com letrozol resultou ser mais benfica em termos de sobrevida livre de doena nas pacientes que estavam na pr-menopausa no momento do diagnstico primrio. Estudo de menor porte, conduzido pelo Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-6a), com 856 pacientes, mostrou resultados semelhantes ao do NCIC com uso de anastrozol aps 5 anos de tamoxifeno, com reduo do risco de recidiva de 38% (p=0,031), mas sem aumento de SG [J Natl Cancer Inst 99:1845, 2007]. O exemestano tambm foi analisado na adjuvncia prolongada conforme o estudo conduzido pelo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, o NSABP B-33
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Cncer de Mama
[J Clin Oncol 26:1965, 2008]. Apesar do fechamento prematuro do estudo e do crossover para exemestano, houve uma tendncia para maior sobrevida livre de doena (91 versus 89% em 4 anos, HR=0,68; p=0,07) e aumento estatisticamente significativo para a sobrevida livre de recidiva (96 versus 94% em 4 anos, HR=0,44; p=0,004) [J Clin Oncol 26:1965, 2008]. Um estudo de fase II randomizado (MA.27) que comparou 5 anos de anastrozol versus exemestano mostrou eficcia semelhante, embora o brao do exemestano tenha demonstrado menor perda ssea [Cancer Res 70 (Suppl 28):abstr S1-1, 2010]. Dica. No estudo ATAC, monitorizao de rotina da densidade ssea mostrou que pacientes com massa ssea de base normal no desenvolvem osteoporose, embora possam desenvolver osteopenia; mesmo pacientes com osteopenia de base tm pequeno risco de desenvolver osteoporose [J Clin Oncol 26:1051, 2008]. A maior taxa de perda de massa ssea ocorre nos 2 primeiros anos de uso de inibidor da aromatase [J Clin Oncol 26:1051, 2008]. Recomendamos a estratgia do fluxograma a seguir para manejo, preveno e tratamento da perda da massa ssea. A recomendao do uso precoce de zoledronato em pacientes recebendo inibidor da aromatase baseia-se nos dados preliminares dos estudos Z-FAST (conduzido nos EUA) [J Clin Oncol 25:829, 2007] e ZO-FAST (conduzido fora dos EUA) [Ann Oncol 21:2188, 2010]. Outros bifosfonados, como ibandronato [Clin Cancer Res 14:6336, 2008] e risedronato [J Clin Oncol 27:1047, 2009], tambm mostraram reduo da perda ssea em pacientes tratadas com IA. H uma srie de estudos clnicos relacionando o nvel srico de vitamina D com o cncer de mama. Estudo canadense com seguimento mediano de 11,6 anos mostrou que a deficincia de vitamina D no momento do diagnstico se associou com aumento no risco de recidiva distncia (HR=1,94; IC de 95%: 1,16-3,25) e de morte (HR=1,71; IC de 95%: 1,02-2,86). Essa associao permaneceu estatisticamente significativa mesmo aps a correo para os fatores relacionados ao tumor e tratamento [J Clin Oncol 27:3757, 2009]. Esses dados, entretanto, no significam que a manuteno de nveis adequados de vitamina D aps o tratamento curativo possa ter necessariamente impacto favorvel no prognstico das pacientes. Um estudo recente analisou a deficincia de vitamina D em pacientes com cncer de mama antes do incio da hormonioterapia adjuvante com letrozol e o efeito da suplementao nas pacientes com deficincia e insuficincia [Breast Cancer Res Treat 119:111, 2010]. A suplementao nas pacientes com deficincia ou insuficincia aps 16 semanas mostrou uma menor morbidade das dores articulares quando os nveis sricos de 25OHD foram superiores a 66 ng/mL (52 versus 19%, p=0,026). Devido alta prevalncia de deficincia/insuficincia de vitamina D em pacientes com cncer de mama, recomendamos checar o nvel srico de (25OH) vitamina D antes de iniciar qualquer tratamento para osteopenia ou osteoporose [J Clin Oncol 27:2151, 2009,
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Breast Cancer Res Treat 119:111, 2010]. As seguintes recomendaes sobre o uso de vitamina D baseiam-se no guideline da Osteoporosis Canada [CMAJ 182:1864, 2010 e CMAJ 182:E610, 2010] e da The North American Menopause Society [Menopause 17:25, 2010] de acordo com o nvel srico: nvel srico adequado (>75 nmol/L [>30 ng/mL]): 800-1.000 UI/dia (20-25 cg)/dia; insuficincia (entre 25-75 nmol/L [10-30 ng/mL]) ou deficincia (<25 nmol/L [<10 ng/mL]): como uma regra geral, o nvel srico de 25(OH) vitamina D elevar em aproximadamente 1 ng/mL para cada 100 UI/dia de vitamina D3 adicional [J Clin Endocrinol Metab 93:677, 2008; Am J Clin Nutr 80:1706S, 2004]. Por exemplo, uma paciente com nvel srico de 20 ng/mL necessitar de pelo menos 1.200 UI/dia adicional de vitamina D3 para atingir um nvel srico de 32 ng/mL. A meia vida srica da 25(OH) vitamina D no corpo de 15 a 20 dias [Am J Clin Nutr 88:582S, 2008]. Com suplementao, o tempo necessrio para atingir novo estado de equilbrio est entre 3 a 4 meses [Am J Clin Nutr 77:204, 2003]. Sendo assim, nova mensurao da 25(OH) vitamina D no deve ser feita antes de 3 meses aps incio da suplementao.
Paciente iniciando tratamento com IA
T score -2,0 Sem fatores de risco
Quaisquer fatores de risco: T score < -1,5; idade > 65 anos; baixo IMC (< 20 kg/m); histria familiar de fratura de quadril; histria pessoal de fratura aps 50 anos; tabagismo; uso de corticoide oral por > 6 meses.
T score < -2,0
Suplementao Clcio e Vitamina D
cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses) Clcio e Vitamina D
cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses) Clcio e Vitamina D
Monitorar riscos Densitometria anual*
Densitometria anual
Densitometria anual
Estratgia de manejo recomendada para pacientes em tratamento com inibidores da aromatase. *Diminuio de 5% na densidade mineral ssea (DMO) indica incio de cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses); IMC= ndice de massa corprea [Ann Oncol 19:1407, 2008].
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Cncer de Mama
TIPOS HISTOLGICOS ESPECIAIS

Recomendao. Consideramos como histologias favorveis os tipos mucinoso (ou coloide), tubular, cribiforme, adenoide cstico e papilfero. s pacientes com esses tipos histolgicos, recomendamos hormonioterapia adjuvante de acordo com o status dos receptores. A princpio, no recomendamos QT adjuvante para esses subtipos histolgicos se tumor for RH positivo. Favorecemos QT adjuvante para o medular tpico, embora controverso. O medular atpico deve ser tratado como carcinoma ductal. Nota. Embora raros, alguns tipos histolgicos merecem considerao devido diferena no prognstico e, consequentemente, no manejo clnico. Os carcinomas mucinoso (coloide), tubular, cribiforme, adenoide cstico e papilfero tm um prognstico melhor quando comparados ao carcinoma ductal invasivo, desde que os critrios histolgicos aplicados ao diagnstico sejam rgidos e o tamanho inferior a 3 cm [Histopathology 20:479, 1992]. Carcinomas ductais invasivos com reas de padro histolgico especial, embora de prognstico melhor do que as formas sem especificao, no devem ser classificados como especiais, mas de tipo misto [Histopathology 20:479, 1992]. Tumores de tipo especial com at 3 cm tm risco baixo de recidiva e de bito e menor chance de comprometimento linfonodal [Histopathology 20:479, 1992; Histopathology 7:525, 1983; Hum Pathol 21:333, 1990; Cancer 71:2507, 1993; J Clin Oncol 11:2090, 1993; J Clin Epidemiol 50:283, 1997; Histopathology 27:219, 1995; Cancer 94:2119, 2002]. O carcinoma medular tpico, sobretudo com dimenses de at 3 cm, tem prognstico intermedirio entre ductais sem especificao e os tipos especiais [Histopathology 20:479, 1992]. O National Comprehensive Cancer Network (NCCN), arbitrariamente, recomenda considerar QT adjuvante nas histologias favorveis se T > 3 cm ou linfonodo positivo, mas essa opinio no compartilhada por vrios especialistas. Ademais, o NCCN no considera o carcinoma medular tpico como histologia favorvel e recomenda tratamento como se fosse carcinoma ductal. Formas de carcinoma de tipo medular sem todas as caractersticas histolgicas que o definem foram previamente chamadas de carcinoma medular atpico e no refletem melhor prognstico do que as formas ductais e lobulares. A ocorrncia de carcinomas medulares tpicos, bem como medular atpico e carcinomas ductais de alto grau sem expresso de receptores hormonais e HER-2 (triplo negativo), em mulheres jovens, deve alertar para a possibilidade de mutao no BRCA1, principalmente se houver histria familiar positiva [J Natl Cancer Inst 90:1138, 1998; Cancer 40:1365, 1977; Hum Pathol 19:1340, 1988]. O componente
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neuroendcrino em neoplasias mamrias no interfere no prognstico [Histopathology 40:215, 2002]. Dica. Esses tipos histolgicos devem sempre ser confirmados por patologistas de referncia na rea de cncer de mama, principalmente quando houver necessidade de distinguir carcinoma medular do medular atpico. (Os autores agradecem patologista Dra. Filomena Carvalho pela valiosa colaborao no tpico Tipos histolgicos especiais).
2.
Mama. Doena Localmente Avanada

Carlos H. Barrios, Antonio C. Buzaid, Ricardo Marques e Ingrid A. Mayer
C50
ESTADIAMENTO AJCC
Ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, cintilografia ssea, desidrogenase lctica (DHL), fosfatase alcalina (FA) e, se disponvel, incluir tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). Estudos adicionais devem ser orientados de acordo com os sintomas que a paciente possa apresentar. Nota. Pacientes com >10 linfonodos comprometidos devem ser estadiadas com pelo menos TC de trax, abdome e pelve e cintilografia ssea, pois doena metasttica detectada por esses mtodos de imagem em aproximadamente 23% dos casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. Estudo que avaliou 1.076 pacientes assintomticas com de cncer de mama opervel avaliou o papel da radiografia de trax, da ultrassonografia (US) de abdome e da cintilografia ssea no estadiamento pr-operatrio. Uma anlise multivariada demonstrou correlao entre a presena de metstases distncia, o nmero de linfonodos positivos (>3, p=0,065; >10, p=0,002) e o tamanho do tumor (>5 cm, p=0,08). Os autores concluram que a relao custo-benefcio no justifica tais exames no estadiamento de pacientes com tumores 5 cm e trs linfonodos [Breast Cancer Res Treat 82:29, 2003]. Todas as pacientes devem ter, antes do incio do tratamento, determinao de receptores hormonais (estrgeno RE e progesterona RP) e HER-2 por imuno-histoqumica, ou, se disponvel, por hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) (obrigatrio se HER-2 2+). A bipsia pr-QT neoadjuvante deve ser adequada para essas determinaes, que so essenciais para a definio do tratamento. O valor do exame por PET-TC em detectar metstases distncia em pacientes estadiadas com TC e cintilografia ssea varia de 8 a 13% [J Clin Oncol 22:1253, 2004; J Clin Oncol 26:4746, 2008]. J em pacientes com cncer de mama inflamatrio, esse exame revelou presena de metstases distncia em aproximadamente um tero dos casos [J Nucl Med 50:231, 2009; Cancer 115:5038, 2009]. Nas
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pacientes com axila clinicamente negativa, a pesquisa do linfonodo sentinela (LS) pode ser considerada. As pacientes portadoras de LS negativo antes do incio da QT neoadjuvante podem ser poupadas de uma disseco linfonodal axilar [J Clin Oncol 27:abstr e11604, 2009]. Nas pacientes com axila clinicamente suspeita, recomendada a avaliao patolgica (puno aspirativa por agulha fina ou core bipsia orientada por US) dos linfonodos axilares. Se a axila estiver comprometida, a paciente dever ser submetida a uma disseco axilar no momento da cirurgia definitiva. Em casos com axila clinicamente negativa, a avaliao do LS aps a realizao da QT neoadjuvante parece ser to til e confivel quanto o procedimento realizado em pacientes no submetidas QT neoadjuvante no que diz respeito a sua taxa de deteco, incidncia de falso-negativo e acurcia [J Clin Oncol 27:726, 2009].
TRATAMENTO Consideraes gerais

O tratamento com QT neoadjuvante tem sido associado a um aumento na taxa de cirurgias conservadoras. Alm desse importante resultado, o estudo B18, do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), que comparou o valor da QT neoadjuvante com o da adjuvante usando o esquema AC, demonstrou que a sobrevida das pacientes a mesma se a QT for administrada antes ou depois da cirurgia [J Clin Oncol 26:778, 2008]. Duas metanlises recentes comparando adjuvncia versus neoadjuvncia confirmam esses achados [J Natl Cancer Inst 97:188, 2005; Cochrane Database Syst Rev CD005002, 2007]. Ao mesmo tempo, vrios estudos demonstram que a obteno de uma resposta patolgica completa (RCp) aps QT neoadjuvante se correlaciona com uma melhor sobrevida. Naquelas com RCp, frequentemente relatada uma sobrevida livre de doena em torno de 80%, com seguimento de at 8 anos [J Clin Oncol 17:460, 1999; J Clin Oncol 26:778, 2008]. Na maioria dos estudos, a taxa de RCp situa-se entre 5 e 40%. A aplicao dos critrios de estadiamento TNM do American Joint Committee on Cancer ao tumor residual aps a QT neoadjuvante permite prever com relativa acurcia as probabilidades de sobrevida livre de doena e sobrevida global (SG) das pacientes submetidas QT pr-operatria [J Natl Cancer Inst 97:1137, 2005; J Clin Oncol 25:4414, 2007]. Deve-se salientar que a definio de RCp implica a ausncia de carcinoma invasivo na mama e nos linfonodos axilares. A presena de componente residual in situ no constitui fator prognstico adverso nas pacientes em que se verifica completo desaparecimento do componente invasivo [J Clin Oncol 25:2650, 2007]. O tipo histolgico tambm exerce influncia na resposta QT. Pacientes portadoras de carcinoma lobular clssico, tipicamente RE positivo, HER-2 negativo e de baixo grau, apresentam
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Cncer de Mama
ndice de RCp significativamente inferior ao das pacientes portadoras de carcinoma ductal invasivo [Lancet Oncology 8:55, 2007; J Clin Oncol 28:3552, 2010]. A despeito de exibirem menor taxa de RCp, essas pacientes apresentam sobrevida livre de doena e SG significativamente mais longas que as portadoras de carcinoma ductal invasivo tratadas com o mesmo esquema de QT neoadjuvante [J Clin Oncol 23:41, 2005; Ann Oncol 17:1228, 2006]. Quando comparadas a tumores com expresso de receptores hormonais, as neoplasias triplo negativas apresentam uma maior taxa de RCp (22 versus 11%, p=0,034), mas tambm maior chance de recidiva, razo pela qual tm sobrevida livre de doena e SG inferiores quelas alcanadas pelas demais pacientes. Apesar disso, o prognstico das triplo negativas que alcanam RCp superponvel ao das demais, ilustrando, tambm nesse contexto, a importncia prognstica da RCp [J Clin Oncol 26:1275, 2008]. Em tumores inoperveis depois da QT neoadjuvante, apesar de no haver diferena significativa em termos de SG entre a utilizao da cirurgia isoladamente e o emprego da radioterapia (RT), as taxas de controle local parecem ser superiores quando ambas, cirurgia e RT, so includas na terapia multimodal [Cancer Res 47:3889, 1987; Arch Surg 123:951, 1988; Cancer 62:2501, 1988; Radiother Oncol 25:167, 1992; J Clin Oncol 22:4691, 2004]. Estudo retrospectivo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) sugere que, at no cncer inflamatrio, a adio da cirurgia ps-QT de induo aumenta a sobrevida em 5 anos das pacientes com boa resposta QT (62 versus 43%, p=0,018) [Ann Surg Oncol 4:452, 1997]. Alm disso, o seguimento por 20 anos dessa mesma instituio, realizado com 178 pacientes portadoras de cncer inflamatrio, demonstrou sobrevida livre de doena de 28% em 15 anos para as pacientes tratadas com terapia combinada multimodal (QT neoadjuvante, cirurgia, QT adjuvante e RT); as que foram tratadas com uma nica modalidade tiveram sobrevida livre de doena menor que 5% [Cancer Chemother Pharmacol 40:321, 1997]. Esses dados sugerem que a incluso da cirurgia na terapia multimodal para o cncer inflamatrio seja benfica. luz dos dados da quimioterapia (QT) adjuvante com trastuzumabe, o tratamento neoadjuvante de pacientes com cncer de mama localmente avanado deve ser dividido de acordo com o status do HER-2 (ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante).
Tumores HER-2 positivos

Pacientes relativamente jovens e com bom ndice de desempenho Recomendao. QT neoadjuvante com TCH ou AC-TH (ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante). Aps cirurgia, iniciar RT conjuntamente com trastuzumabe, 8 mg/kg (dose de ataque), seguido de 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, por um total de
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40 semanas. Caso o tumor expresse receptores hormonais, iniciar hormonioterapia adjuvante logo ao findar a QT e, concomitantemente, iniciar trastuzumabe como agente nico, conforme descrito no captulo 1. Em pacientes que permanecem inoperveis aps QT, considerar tratamento com QT e RT, como descrito em Tumores HER-2 negativos, a seguir. Nota. A importncia do uso do trastuzumabe neoadjuvante baseia-se no somente nos resultados alcanados na adjuvncia, mas tambm em dois estudos prospectivos e randomizados desenhados especificamente com o propsito de avaliar o papel do medicamento nesse contexto clnico. O estudo NOAH incluiu pacientes com doena HER-2 positiva, localmente avanada ou inflamatria (T3N1 ou T4, ou doena N2 ou N3, ou portadoras de envolvimento linfonodal supraclavicular). As pacientes foram tratadas com QT associada ou no ao trastuzumabe. O esquema de QT consistia de 3 ciclos de doxorrubicina em combinao com paclitaxel seguido de 4 ciclos de paclitaxel isolado seguido de 3 ciclos de CMF. Trastuzumabe foi administrado concomitantemente QT numa primeira dose de 8 mg/kg, seguido a cada 3 semanas por 6 mg/kg, at completar 1 ano. O objetivo primrio do estudo foi avaliar a sobrevida livre de eventos (tempo decorrido entre a randomizao e a ocorrncia de recidiva de doena ou progresso, ou bito por qualquer causa). A sobrevida livre de eventos aos 3 anos foi significativamente maior nas pacientes tratadas com QT e trastuzumabe (71 versus 56%; HR=0,59; p=0,013). A taxa de RCp alcanada nas pacientes tratadas com a combinao tambm foi significativamente maior (43 versus 23%, p=0,002). Apesar de a QT ter sido administrada concomitantemente com o trastuzumabe, a taxa de insuficincia cardaca sintomtica foi de apenas 2% [Lancet 375:377, 2010]. Outro estudo randomizado conduzido no MDACC avaliou a administrao de trastuzumabe e QT (paclitaxel seguido de FEC) versus QT isolada [Clin Cancer Res 13:228, 2007]. Nele, 42 pacientes foram tratadas com 4 ciclos de paclitaxel, na dose de 225 mg/m, em 24 h, a cada 21 dias, seguidos de 4 ciclos de FEC75, tambm administrado a cada 21 dias, associado ou no a trastuzumabe administrado durante toda a QT. O objetivo primrio do estudo foi comparar as taxas de RCp. Com somente 42 pacientes includas, de 162 inicialmente planejadas, observou-se uma diferena altamente significativa na taxa de RCp entre os braos (65,2 versus 26,3%) em favor do esquema com trastuzumabe, levando o comit de monitorao a interromper o estudo prematuramente. Desde a interrupo, 22 pacientes adicionais foram tratadas com esquema contendo trastuzumabe, observando-se uma taxa global de RCp de 54%. Com seguimento mediano de 27 meses, a frao de ejeo no grupo controle foi de 65% (IC de 95%: 35-70) e de 60% (IC de 95%: 52-71) no grupo tratado com trastuzumabe. Ainda que esses dados
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sejam muito provocativos, sugerindo elevada taxa de RCp alcanada aparentemente sem dano cardaco relevante, deve-se enfatizar que o pequeno nmero de pacientes tratadas e a consequente superposio dos ICs de 95% nos obrigam a encarar com cautela esses resultados. Por essa razo, temos favorecido o esquema TCH como primeira opo tanto na neoadjuvncia como na adjuvncia. Vale, contudo, mencionar que esse esquema teraputico, desenvolvido no MDACC, constitui uma das opes de tratamento neoadjuvante recomendada pelo National Comprehensive Cancer Network (NCCN) em sua verso mais recente [NCCN v2, 2010]. Analisados em conjunto, os resultados desses dois estudos prospectivos permitem concluir que a associao de QT e trastuzumabe aumenta claramente a eficcia do tratamento neoadjuvante, podendo, assim, ser rotineiramente considerada no tratamento de pacientes portadoras de tumores HER-2 positivos. Vrias outras combinaes de QT com trastuzumabe tm sido avaliadas na neoadjuvncia em estudos de fase II, incluindo vinorelbina com docetaxel, capecitabina com docetaxel e gencitabina com paclitaxel, todos com resultados preliminares promissores [J Clin Oncol 25:1232, 2007; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5105, 2009; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5115, 2009]. Trs estudos importantes recentemente apresentados no Congresso de Cncer de Mama de San Antonio 2010 focaram no tratamento neoadjuvante de pacientes com doena HER-2 positiva. O GERPARQUINTO fez uma comparao direta entre trastuzumabe e lapatinibe combinados com QT (EC-docetaxel) [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S3-1, 2010]. O objetivo primrio do estudo era a taxa de RCp (definido como ausncia de tumor na mama e na axila). A combinao com trastuzumabe conseguiu uma melhor taxa de RCp (31,3 versus 21,7%, p<0,05). Ademais, o grupo tratado com lapatinibe apresentou 10% a mais de descontinuaes por toxicidade. O NeoSphere, um estudo randomizado de fase II, explorou a combinao de trastuzumabe e docetaxel com ou sem pertuzumabe (anticorpo monoclonal que se liga ao domnio II do receptor HER-2 inibindo sua dimerizao) ou a combinao dos dois anticorpos isoladamente [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S3-2, 2010]. O tratamento quimioterpico foi complementado aps a cirurgia com FEC ou docetaxel mais FEC no grupo que no recebeu QT neoadjuvante. A definio de RCp contemplou somente a resposta na mama. As taxas de RCp foram 29,0% para trastuzumabe com docetaxel, 45,8% para trastuzumabe em combinao com pertuzumabe e docetaxel, 16,8% para trastuzumabe com pertuzumabe, e 24,0% para a combinao de pertuzumabe com docetaxel. O terceiro o estudo Neo-ALTTO, em que foram comparados os esquemas de lapatinibe (L), trastuzumabe (T) e lapatinibe com trastuzumabe (LT) nas primeiras 6 semanas. Aps esse perodo de tratamento com os agentes anti-HER-2 isolados, paclitaxel foi adicionado a todos os braos por mais 6 semanas de tratamento seguido de cirurgia. Aps a cirurgia, as pacientes receberam
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FEC adjuvante e a complementao com o mesmo tratamento anti-HER-2 administrado inicialmente at completar 52 semanas [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S3-3, 2010]. O objetivo do estudo era comparar a taxa de RCp definida como ausncia de tumor invasor na mama. As taxas de RCp foram 24,7% (L+P), 29,5% (T+P) e 51,3% (LT+P) (LT+P versus T+P, p=0,0001). A incorporao de lapatinibe resultou em mais diarreia e alteraes de enzimas hepticas. Em conjunto, esses estudos sugerem que a combinao de trastuzumabe com QT resulta em uma taxa de RCp um pouco superior combinao de lapatinibe com QT e que o bloqueio duplo do HER-2 em combinao com QT claramente aumenta sua eficcia. Pacientes muito idosas e com tumor receptor hormonal positivo Recomendao. Em pacientes muito idosas e/ou extremamente debilitadas que no so candidatas QT neoadjuvante com trastuzumabe e cujo tumor receptor hormonal positivo (preferencialmente com RE e RP positivos), favorecemos a hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol, 1 mg/dia; exemestano, 25 mg/dia, ou letrozol, 2,5 mg/dia; todos VO, por pelo menos 3 meses (de preferncia 6 meses), concomitantemente com trastuzumabe. Nota. Os dados relativos ao emprego concomitante de trastuzumabe e hormonioterapia so ainda limitados e se restringem a pacientes com cncer metasttico. Dois estudos avaliaram essa questo. O estudo TAnDEM, que randomizou 207 pacientes portadoras de cncer de mama metasttico e HER-2 positivo para receber anastrozol com ou sem trastuzumabe, mostrou maior taxa de resposta (20,3 versus 6,8%, p=0,018) e aumento do tempo livre de progresso (4,8 versus 2,4 meses, HR=0,63, IC de 95%: 0,47-0,84; p=0,0016) em favor da combinao, mas sem aumento da SG [J Clin Oncol 27:5529, 2009]. Resultados semelhantes, tambm em pacientes com doena metasttica, foram observados em outro estudo randomizado, o EGF30008, que avaliou lapatinibe em combinao com letrozol versus letrozol isolado. Nele, a combinao resultou em um aumento significativo na sobrevida livre de progresso (8,2 versus 3 meses; HR=0,71, p=0,019), assim como em uma maior taxa de benefcio clnico (48 versus 29%; p=0,003) [J Clin Oncol 27:5538, 2009]. Esses estudos do suporte ao uso da combinao de inibidor de aromatase e trastuzumabe na neoadjuvncia em pacientes nas quais a QT possa estar contraindicada. Estudos adicionais sobre essa estratgia so necessrios. importante ressaltar que o tratamento neoadjuvante com terapia endcrina dever ser mantido por um tempo mais prolongado (pelo menos 3 a 6 meses), uma vez que as respostas podem no ser evidentes logo no incio [J Clin Oncol 27:abstr 591, 2009].
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Cncer de Mama
Tumores HER-2 negativos

Pacientes relativamente jovens Recomendao. QT neoadjuvante com um dos esquemas de QT contendo um antracclico e um taxano usados na adjuvncia para pacientes de risco alto (ver esquemas quimioterpicos no captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante). Para pacientes jovens e com doena localmente avanada, considerar o esquema de paclitaxel semanal, 80 mg/m, por 12 semanas, seguido de AC metronmico e denso, que consiste em doxorrubicina, 24 mg/m EV, semanalmente, em combinao com ciclofosfamida, 60 mg/m VO, diariamente, com suporte de G-CSF por 15 semanas. Para pacientes que no podem receber antracclicos, favorecemos a combinao de docetaxel, 60 mg/m EV, no D1, e vinorelbina, 45 mg/m EV, no D1, a cada 2 semanas, com G-CSF e profilaxia com quinolonas e laxativos por at 6 ciclos, ou docetaxel, 75 mg/m EV, associado ciclofosfamida, 600 mg/m, administrados a cada 21 dias, por 6 ciclos. Desde que no haja progresso de doena durante o tratamento, recomendamos administrao de toda a QT antes da cirurgia. Aps a interveno, prosseguir com RT e, quando indicada, hormonioterapia. Quando existe indicao inicial de RT baseada nas caractersticas do tumor no momento do diagnstico (T > 5 cm ou com comprometimento de pele, p. ex.) a RT deve ser realizada aps a cirurgia, mesmo que seja alcanada uma RCp, ou seja, a indicao de RT no se modifica pelo resultado da QT neoadjuvante. Para tumores inoperveis e que no respondem QT neoadjuvante inicial, sugerimos utilizar RT de forma isolada ou associada a um esquema quimioterpico alternativo, buscando tornar a doena opervel. Sugerimos um dos seguintes esquemas: gencitabina, 100 mg/m, e cisplatina, 30 mg/m EV, semanalmente, durante toda a RT, ou vinorelbina, 30 mg/m, nos D1 e D14, a cada 4 semanas, associada ao 5-FU, 200 mg/m/dia EV IC, continuamente (durante a RT), ou capecitabina, 1.650 mg/m/dia VO, em duas administraes, continuamente (durante a RT), ou paclitaxel, 30 mg/m EV, 2x/semana, durante a RT. Nota. Embora o valor da adio de um taxano ao esquema quimioterpico neoadjuvante com antracclicos indique resultados conflitantes em termos de SG, os dados da adjuvncia com taxanos mostraram claramente um ganho, como reportado em metanlise [J Clin Oncol 26:44, 2008]. Essa discrepncia entre dados de neoadjuvncia
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e adjuvncia se deve, em grande parte, ao fato de os estudos de neoadjuvncia terem sido realizados com a incluso de um menor nmero de pacientes, com, consequentemente, um menor poder estatstico. Maior estudo randomizado, o B-27 do NSABP avaliou 2.411 pacientes tratadas com neoadjuvncia versus adjuvncia. O estudo comparou AC x 4, seguido de docetaxel x 4, seguido de cirurgia versus AC x 4, seguido de cirurgia versus AC x 4, seguido de cirurgia, seguido de 4 ciclos de docetaxel adjuvante [J Clin Oncol 24:2019, 2006]. As pacientes tratadas com AC seguido de docetaxel neoadjuvante tiveram maior taxa de RCp, em comparao com os dois braos de apenas AC neoadjuvante (26,1 versus 12,9 e 14,5%, respectivamente) e diminuio de 17% da taxa de recorrncia, em comparao com AC x 4 (p=0,04). Entretanto, no houve aumento significativo da SG em 5 anos [AC =81,3%; AC docetaxel=82,2% (p=0,57) e AC cirurgia docetaxel=79,6% (p=0,53)] e no h diferena na taxa cumulativa de recorrncia a distncia (p=0,98). Atualizao desse estudo, com seguimento mediano de 8,5 anos, demonstra os mesmos resultados [J Clin Oncol 26:778, 2008]. Convm ressaltar que o brao de AC x 4, seguido de cirurgia, seguido de docetaxel teve diminuio de somente 9% da taxa de recorrncia em comparao com AC x 4 (p=0,32) versus 15% para o brao do AC, seguido de docetaxel administrado antes da cirurgia (p=0,08). Esse fato ilustra a importncia de evitar a tcnica de sanduche, na qual a QT interrompida a fim de realizar-se a cirurgia, completando-se o tratamento aps o procedimento. Ademais, dentre as pacientes que tiveram resposta parcial (RP) com AC x 4, somente aquelas que receberam docetaxel neoadjuvante (isto , imediatamente aps AC) tiveram aumento do intervalo livre de doena (32%, p=0,003), em comparao com as que receberam docetaxel adjuvante (10%, p=0,40). Em relao s pacientes que obtiveram RCp, independentemente da adio de taxano, esse estudo confirma que elas tm uma evoluo melhor em 5 anos tanto na sobrevida livre de doena (82,6 versus 66,4%), como na SG (92,4 versus 79,1%), quando comparadas s que no atingiram RCp [J Clin Oncol 21:4165, 2003; Breast Cancer Res Treat 90:169, 2005]. Dentre os esquemas sem antracclicos na neoadjuvncia, ressaltamos um estudo que avaliou em 59 pacientes a administrao de vinorelbina e docetaxel, a cada 2 semanas, com G-CSF e profilaxia com quinolonas e laxativos. A taxa de resposta global foi de 98%, com resposta clnica completa (RC) de 63% e RCp de 20% [Clin Breast Cancer 6:511, 2006]. Outra estratgia recentemente avaliada a administrao de QT metronmica em dose densa. Estudo de fase III do Southwest Oncology Group, SWOG 0012, randomizou 269 pacientes com cncer de mama localmente avanado (incluindo inflamatrio) para AC, a cada 3 semanas, por 5 ciclos versus AC metronmico e denso (doxorrubicina, 24 mg/m EV, semanalmente, ciclofosfamida, 60 mg/m VO, diariamente) com suporte de G-CSF por 15 semanas, seguido de 12 semanas de paclitaxel, 80 mg/m EV,
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semanalmente, em ambos os braos. O objetivo primrio do estudo era a RCp. O brao com QT metronmica teve RCp de 26 versus 19% para o brao padro [J Clin Oncol 24:abstr LBA537, 2006]. Essa estratgia pode representar uma opo interessante a considerar em pacientes jovens. Outro ponto importante se refere melhor sequncia de administrao dos citostticos. Esse ponto foi respondido pelo estudo ingls Neo-tAnGo, que tinha um desenho fatorial 22 e comparou a sequncia EC (90/600) x 4 ciclos seguidos de paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 2 semanas, com ou sem gencitabina, 2.000 mg/m EV, a cada 2 semanas, x 4 ciclos versus paclitaxel (com ou sem gencitabina) seguido de EC. O desfecho primrio era a RCp. Foram randomizadas 831 pacientes, das quais 25% tinham tumor localmente avanado ou cncer de mama inflamatrio. A taxa de RCp foi de 17% com ou sem a adio de gencitabina. Entretanto, a sequncia de TG seguido de EC resultou em uma taxa de RCp de 20% em comparao com 15% para a sequncia de EC seguido de TG (p=0,03) [J Clin Oncol 27:abstr 522, 2009]. Esse estudo demonstra que a administrao de paclitaxel antes de EC parece ser a mais eficaz, sequncia esta que, por coincidncia, a mais usada nos protocolos do MDACC. importante enfatizar que, em pacientes que no respondem ao tratamento quimioterpico neoadjuvante inicialmente administrado, a modificao do esquema quimioterpico parece no aumentar a eficcia da estratgia, pois a taxa de RCp essencialmente semelhante, quer seja mantido o mesmo tratamento, quer sejam introduzidas novas medicaes. Esse conceito foi analisado no estudo GeparTrio [J Natl Cancer Inst 100:542, 2008; J Natl Cancer Inst 100:552, 2008]. A essas pacientes, devemos propor tratamento radioterpico isolado, ou, preferencialmente, associado QT (vide acima). A combinao de RT com gencitabina e cisplatina semanais [Radiat Oncol 4:24, 2009] ou capecitabina [Am J Clin Oncol 30:78, 2007] ou paclitaxel, 2x/semana [Clin Cancer Res 12:1570, 2006], mostrou-se eficaz em induzir respostas antes de se tentar uma abordagem cirrgica. O papel do bevacizumabe em combinao com quimioterapia foi avaliado no estudo GeparQuinto que comparou EC-docetaxel com ou sem bevacizumabe e no mostrou diferena na RCp (15 versus 17,5%) entre os braos [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S4-6, 2010]. Pacientes muito idosas e com tumor receptor hormonal positivo Recomendao. Em pacientes muito idosas e/ou extremamente debilitadas que no so candidatas QT neoadjuvante e cujo tumor receptor hormonal positivo, preferencialmente com RE e RP positivos, favorecemos a hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol, 1 mg/dia; exemestano, 25 mg/dia, ou letrozol, 2,5 mg/dia; todos VO. As pacientes devem ser avaliadas para
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resposta 2 a 3 meses aps o incio do tratamento e, caso no haja progresso clnica, devem continuar com hormonioterapia neoadjuvante por 6 a 12 meses antes de considerar uma cirurgia. Nota. Em pacientes ps-menopausa com cncer de mama localmente avanado, opervel e com ambos os receptores hormonais positivos, uma opo de terapia neoadjuvante na tentativa de propiciar uma cirurgia conservadora o uso da hormonioterapia. Estudo de fase III incluindo 324 pacientes ps-menopausa, inelegveis para cirurgia conservadora de mama e com receptores hormonais positivos, comparou letrozol, 2,5 mg/dia, com tamoxifeno, 20 mg/dia, no tratamento neoadjuvante, por 4 meses. O letrozol foi superior ao tamoxifeno em termos da taxa de resposta (60 versus 41%, p=0,004) e da taxa de cirurgia conservadora (48 versus 36%, p=0,036) [J Clin Oncol 19:3808, 2001]. O estudo IMPACT (semelhante ao ATAC, mas na neoadjuvncia), com 330 pacientes avaliveis, tambm comparou, por 3 meses, hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol versus tamoxifeno versus a combinao de ambos e mostrou maior taxa de cirurgia conservadora com anastrozol isolado, embora no tenha ocorrido diferena na taxa de resposta objetiva entre os trs braos [J Clin Oncol 23:5108, 2005]. No Congresso de San Antonio de 2008, um grupo francs reportou sua experincia retrospectiva com o uso de hormonioterapia neoadjuvante, que incluiu 204 pacientes tratadas entre 1984 e 2003 [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5106, 2009]. Interessantemente, aps o tratamento hormonioterpico, um tratamento conservador pde ser realizado em 49% das pacientes (cirurgia combinada com RT em dois teros das pacientes e RT exclusiva nas demais). Com seguimento mediano de 14 anos, a taxa de sobrevida livre de doena metasttica aos 5 e 10 anos foi, respectivamente, de 78 e 63%. Entre as pacientes submetidas ao tratamento local conservador, a sobrevida livre de recorrncia local de 5 e 10 anos foi de 97 e 85%, respectivamente [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5106, 2009]. importante salientar que, muito embora a durao ideal da hormonioterapia neoadjuvante no tenha sido ainda estabelecida, est claro que as taxas de respostas a esse tipo de tratamento esto diretamente ligadas sua durao. Por exemplo, em um estudo, a taxa de resposta clnica completa passou de 9,5% aos 3 meses de tratamento para 29 e 36% aos 6 e 12 meses, respectivamente [Breast Cancer Res Treat 113:145, 2009; J Steroid Biochem Mol Biol 95:97, 2005]. No congresso de San Antonio 2009, foram apresentados os resultados preliminares de um estudo multicntrico ingls desenhado para avaliar a durao ideal de letrozol neoadjuvante na tentativa de conseguir cirurgia conservadora [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 1082, 2009]. Todas as 103 pacientes que participaram da anlise eram seguidas com US da mama para mensurao tumoral a cada 2 meses com o
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mximo tempo de avaliao de 12 meses. Aps uma reduo rpida nos primeiros 4 meses, a taxa de resposta foi mais lenta, porm constante por 6 meses adicionais. Os autores concluem que o tempo habitual de 4 a 6 meses de IA neoadjuvante deve ser revisado. Ao optar-se pela utilizao de hormonioterapia neoadjuvante, deve-se ter em mente que esse tratamento poder necessitar de durao mais prolongada em comparao s tradicionais 16 a 24 semanas de tratamento da QT neoadjuvante. Quanto ao melhor IA a ser usado na neoadjuvncia (e por consequncia na adjuvncia), o estudo ACOSOG Z1031, incluindo 374 pacientes, estdio II e III com forte expresso de receptor de estrgeno (Allred 6 a 8), comparou anastrozol versus letrozol versus exemestano e no mostrou diferena na taxa de resposta global entre os braos (da ordem de 60 a 70%) [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S1-2, 2010]. Analisados em conjunto, esses estudos permitem concluir que a hormonioterapia neoadjuvante constitui uma opo segura e eficaz a ser oferecida a pacientes que tenham contraindicao mdica QT ou que optem por no receb-la e que no h diferena significativa entre o tipo de IA usado.
Situaes especiais
Recorrncia local ps-mastectomia Recomendao. Considerar tratamento com QT, levando-se em conta o status do HER-2 e dos receptores hormonais (ver captulo 3, Mama. Doena Metasttica). Se possvel, ressecar os focos de doena aps o tratamento com QT e tratar com RT para melhor controle regional. Nota. Entre 80 e 90% das recorrncias locais aparecem at 5 anos aps a mastectomia. Apesar do tratamento local agressivo, a maior parte dessas pacientes, eventualmente, desenvolver metstases distncia e aproximadamente 50% delas morrero com doena locorregional no controlada. Em pacientes mastectomizadas, a sobrevida aps recorrncia local de aproximadamente 40% em 5 anos e 25% em 10 anos [Cancer 58:1214, 1986; Semin Radiat Oncol 4:260, 1994; J Clin Oncol 18:1696, 2000]. O subgrupo de pacientes com recorrncia local isolada e intervalo livre de doena superior a 1 ano parece ter melhor prognstico [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:299, 1991; Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:285, 1992; Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:853, 1997]. Devido inexistncia de estudos randomizados avaliando o valor da QT antes ou aps o tratamento cirrgico ou radioterpico no contexto da recidiva locorregional, a recomendao teraputica dever ser individualizada, levando-se em considerao o risco alto de desenvolvimento de metstases distncia
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nessas pacientes. Para definir a melhor abordagem teraputica nas recorrncias ps-mastectomia importante considerar se a paciente recebeu RT adjuvante prvia ou no. Um estudo randomizado de pacientes com recorrncia local ps-mastectomia e receptores hormonais positivos mostrou que tamoxifeno aps RT promove aumento significativo da sobrevida livre de doena em 5 anos (59 versus 36%) [J Clin Oncol 12:2071, 1994]. Recorrncia local ps-cirurgia conservadora e RT adjuvante Recomendao. Mastectomia. Considerar tratar com QT aps a cirurgia e, se o tumor for receptor hormonal positivo, hormonioterapia (ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante). Como no h estudos clnicos conduzidos nesse contexto, essa recomendao dever levar em considerao a realizao de QT adjuvante aps tratamento original e o perodo livre de doena. Em pacientes que apresentam recidiva precoce, com curto intervalo livre de doena e previamente submetidas QT adjuvante com antracclicos e taxanos, no favorecemos a administrao de nova QT adjuvante. Nota. A recorrncia aps cirurgia conservadora e RT tem melhor prognstico que a recorrncia local ps-mastectomia. Vrios estudos mostram sobrevida, em 5 anos, de 65 a 85% em pacientes com recorrncias locais isoladas tratadas com mastectomia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:293, 1991; Eur J Cancer 31A:690, 1995; J Natl Cancer Inst 87:19, 1995; Breast Cancer Res Treat 49:69, 1998]. Na srie de Yale, 433 pacientes foram acompanhadas por 8 anos ps-cirurgia conservadora e RT e 8% tiveram recorrncia local. A taxa de sobrevida em 5 anos, desse grupo, foi de 59%. Os fatores associados melhor sobrevida, em anlise univariada, foram: doena local <3 cm e sem envolvimento da derme (p<0,01), tempo livre de recorrncia prolongado (p<0,03) e local de recorrncia na mama em ponto distante do tumor original (p<0,01) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:293, 1991]. Anlise prospectiva de quatro estudos do German Breast Cancer Study Group sugere que o status histolgico nodal, o grau do tumor, o status do RE e o intervalo livre de doena tm impacto significativo no prognstico [J Clin Oncol 18:1696, 2000]. Na experincia do NSABP, aps recorrncia local, as pacientes com linfonodo positivo submetidas cirurgia conservadora apresentaram taxa de sobrevida, em 5 anos, de 60%, e as pacientes com linfonodo negativo, de 75% [J Clin Oncol 24:2028, 2006].
3.
Mama. Doena Metasttica

Antonio C. Buzaid, Ricardo Marques, Carlos H. Barrios e Ingrid A. Mayer
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COMO ESTADIAR
Recomendao. A avaliao da paciente com suspeita de metstases deve incluir hemograma, exames de funo heptica, clcio, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, cintilografia ssea. Recomendamos a realizao de ressonncia nuclear magntica (RNM) do crebro em todas as pacientes sintomticas e favorecemos nas assintomticas se tumor for HER-2 positivo ou triplo negativo. Em casos selecionados, a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode ser til. Marcadores tumorais (CEA, CA15-3), se elevados, podem ajudar no seguimento das pacientes. Nota. O mapeamento por PET-TC no estadiamento ou na deteco de recorrncia do cncer de mama possui sensibilidade entre 86 e 92% e especificidade entre 75 e 90%, respectivamente [World J Surg 25:829, 2001; Nucl Med Commun 23:857, 2002; Q J Nucl Med 46:113, 2002]. Seu valor preditivo positivo, quando associado elevao de marcadores tumorais, de quase 100% [Clin Breast Cancer 2:229, 2001]. Um estudo recente que comparou a sensibilidade e especificidade do PET-TC com a cintilografia ssea mostrou que o PET-TC tem maior sensibilidade sugerindo que no necessrio pedir a cintilografia quando se pede um PET-TC [J Clin Oncol 28:3154, 2010]. Ademais, o PET-TC parece ser til no seguimento de pacientes em tratamento com doena ssea predominante, principalmente naquelas que no tm marcadores tumorais elevados [Breast Cancer Res Treat 105:87, 2007]. Quanto incidncia de metstases cerebrais, uma srie retrospectiva realizada antes da era do trastuzumabe com 9.524 pacientes portadoras de cncer de mama inicial e que foram recrutadas em 10 estudos adjuvantes conduzidos pelo International Breast Cancer Study Group (IBCSG) identificou a hiperexpresso do HER-2 como fator de risco para o envolvimento do sistema nervoso central [Ann Oncol 17:935, 2006]. A incidncia de metstases cerebrais em pacientes positivas para HER-2 varia na literatura de 21 a 48% [revisado em J Clin Oncol 27:5278, 2009]. A incidncia de metstases cerebrais em pacientes com tumores triplo
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negativos semelhante dos tumores HER-2 positivos [Cancer, 2010, Epub ahead of print]. Dados de trs estudos de fase III que avaliaram o papel de trastuzumabe na adjuvncia mostraram que a incidncia de metstases cerebrais foi semelhante em pacientes tratadas com esquemas contendo essa droga quando em comparao com aquelas que no a receberam [revisado em J Clin Oncol 27:5278, 2009]. Esses dados sugerem que o uso de trastuzumabe no aumenta o risco do desenvolvimento de metstases cerebrais. Estudo retrospectivo sugere que o seguimento de pacientes portadoras de cncer de mama metasttico HER-2 positivo com RNM do crebro aumenta a deteco de metstases assintomticas. Esse estudo mostrou tambm que, nessas pacientes, a utilizao de radioterapia (RT) do crebro total diminui o risco de morte neurolgica em relao quelas tratadas quando da apresentao de metstases cerebrais sintomticas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 77:1134, 2010]. No nosso servio, em pacientes com doena sistmica HER-2 positiva ou triplo negativa controlada fora do sistema nervoso central, temos favorecido seguimento do crebro com RNM a cada 6 meses, mesmo nas assintomticas.
TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA Fatores que influenciam a seleo do tratamento

Os principais fatores so a expresso de HER-2 e de receptor hormonal (RH), os locais de metstases (predominantemente visceral versus ssea), o estado menopausal, o tipo de quimioterapia (QT) administrada anteriormente e o intervalo livre de doena. Para efeitos prticos, quatro parmetros iniciais so usados na seleo do tratamento:
Metstases viscerais predominantes e/ou doena agressiva sintomtica HER-2 positivo, RH negativo HER-2 positivo, RH positivo HER-2 negativo, RH positivo HER-2 negativo, RH negativo QT + trastuzumabe QT + trastuzumabe. Quando alcanada mxima resposta (ou toxicidade), suspender QT e continuar tratamento com trastuzumabe associado a hormonioterapia QT at mxima resposta seguida de hormonioterapia QT agressiva + bevacizumabe*
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Cncer de Mama Metstases sseas predominantes, partes moles e/ou doena indolente
HER-2 positivo, RH negativo HER-2 positivo, RH positivo HER-2 negativo, RH positivo HER-2 negativo, RH negativo
QT + trastuzumabe ou trastuzumabe como agente isolado em casos altamente selecionados Hormonioterapia + trastuzumabe ou lapatinibe e, quando PD, suspender hormonioterapia e iniciar QT com trastuzumabe ou QT + trastuzumabe at mxima resposta, seguida de trastuzumabe + hormonioterapia Hormonioterapia inicialmente. Ao esgotar opes de hormonioterapia, iniciar QT individualizada QT individualizada
Abreviaes: QT, quimioterapia; PD, progresso de doena; RH, receptor hormonal (receptor de estrgeno positivo e/ou progesterona positivo). *bevacizumabe permanece aprovado pelo European Medicines Agency (EMEA) na primeira linha em combinao com paclitaxel somente (no mais com docetaxel), mas sua indicao foi retirada da bula nos Estados Unidos pelo Food and Drug Administration (FDA) em 16/12/10. A ANVISA, agncia regulatria do Brasil, manteve, semelhana do EMEA, a aprovao do bevacizumabe com paclitaxel somente.
Discordncia imuno-histoqumica entre tumor primrio e metstase

Discordncia imuno-histoqumica entre tumor primrio e metstase tem sido reportada por vrios grupos e varia de 5 a 30% revisado recentemente [The Oncologist 15:1164, 2010]. Todas as sries so retrospectivas. Embora muitos autores acreditem que esse tipo de converso possa representar uma evoluo biolgica de fato, em parte modificada por presso de seleo dos tratamentos administrados, a converso pode representar tambm um fenmeno metodolgico, ligado ao teste de determinao do status de HER-2 utilizado, condio do tecido no bloco de parafina e at mesmo a um problema de amostragem, visto que o tumor sabidamente heterogneo. A necessidade de interpretao cautelosa pode ser ilustrada por uma srie recente do Instituto Karolinska apresentada em San Antonio 2010 [Cancer Res (Suppl 24):abstr S3-5, 2010]. Essa srie, que avaliou a taxa de converso de receptores hormonais (RH) e HER-2, sugere que a evoluo das pacientes ditada pelo novo fentipo e no pelas caractersticas do tumor primrio. Isto , pacientes com tumor RH positivo que depois se tornou negativo ou pacientes com tumor RH negativo que depois se tornou positivo se comportaram de acordo com o achado da imuno-histoqumica da metstase e no do tumor original.
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Entretanto, conforme enfatizado por Pusztai et al., deve-se ter muito cuidado com essa interpretao [The Oncologist 15:1164, 2010]. Por exemplo, se o teste estiver errado ou por amostragem ou um problema metodolgico, as pacientes que aparentemente mudaram de receptor positivo para negativo ficariam privadas de uma nova linha de hormonioterapia e por isso evoluram pior. Para reduzir o risco de um problema metodolgico, os autores recomendam que, quando da realizao da imuno-histoqumica da nova bipsia, deve-se realizar, quando possvel, a imuno-histoqumica do tumor primrio ao mesmo tempo [The Oncologist 15:1164, 2010].
Pacientes com metstases predominantemente viscerais e/ou doena agressiva sintomtica

HER-2 positivo, RH negativo Recomendao. Para pacientes sem exposio prvia a trastuzumabe na adjuvncia ou com exposio encerrada h mais de 6 meses (tempo de corte arbitrrio), recomendamos como primeira opo trastuzumabe, dose de ataque de 4 mg/kg EV, durante 30 min, seguido de 2 mg/kg/semana EV, durante 30 min, associado a paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, ou vinorelbina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, combinada com trastuzumabe, 8 mg/kg EV, no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas. Em pacientes que precisam de resposta rpida (com crise visceral ou muito sintomticas), favorecemos a adio da carboplatina ao esquema com paclitaxel semanal, na dose de AUC 2 EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Como opes secundrias, recomendamos trastuzumabe, dose de ataque de 8 mg/kg EV, durante 90 min, seguido de 6 mg/kg EV, durante 30 min, associado a paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, ou a docetaxel, 75 mg/m EV, em combinao com carboplatina na dose de AUC 6 EV, todos a cada 21 dias, ou a docetaxel como agente nico na dose de 100 mg/m EV, a cada 21 dias. Tratar at mxima resposta ou toxicidade limite. Nesse ponto, favorecemos suspender a QT, mantendo trastuzumabe como agente isolado. Na fase de manuteno, a dose de trastuzumabe pode ser alterada (caso tenha sido inicialmente empregado o esquema semanal) para 6 mg/kg EV, durante 30 min, a cada 3 semanas. Recomendamos que as pacientes que receberam trastuzumabe na adjuvncia, encerrada at 6 meses do aparecimento de metstase (tempo de corte arbitrrio), sejam tratadas como se fossem refratrias combinao dessa droga com QT (ver Tratamento de Segunda ou Terceira Linha).
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Nota. A aprovao do trastuzumabe na primeira linha em combinao com QT baseou-se em um nico estudo de fase III, que comparou trastuzumabe combinado QT (paclitaxel para pacientes que haviam recebido antracclicos na adjuvncia, e antracclicos com ciclofosfamida para quem no recebeu antraciclina previamente) versus QT somente e mostrou aumento da taxa de resposta, de sobrevida livre de progresso e de sobrevida global (SG) [N Engl J Med 344:783, 2001]. Entre as pacientes que receberam trastuzumabe e paclitaxel, a resposta global (RG) foi de 38%, em comparao com 16% naquelas tratadas com paclitaxel somente. O aumento da sobrevida mediana foi de 45% para as pacientes com expresso de HER-2 3+ (de 20 para 29 meses). Esses resultados foram corroborados por um estudo randomizado de fase II (n=186), que comparou docetaxel, 100 mg/m EV, a cada 3 semanas, isoladamente, versus docetaxel (mesma dose) com trastuzumabe (dose usual). O estudo demonstrou tambm aumento de RG para o brao do trastuzumabe (61 versus 34%, p=0,0002), tempo livre de progresso (11,7 versus 6,1 meses, p=0,0001), durao de resposta (11,7 versus 5,7 meses, p=0,009) e SG (31,2 versus 22,7 meses, p=0,0325) [J Clin Oncol 23:4265, 2005]. importante enfatizar que somente pacientes com tumores positivos para HER-2 por hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) se beneficiam do tratamento com trastuzumabe na doena metasttica [Oncology 61:14, 2001; Anticancer Drugs 12:S11, 2001; Oncology 63:39, 2002]. Apenas 24% dos tumores positivos para HER-2 2+ so positivos por FISH, enquanto 89% dos tumores positivos para HER-2 3+ o so [Breast Cancer Res Treat 93:3, 2005]. Portanto, pacientes com tumores HER-2 3+ podem receber tratamento com trastuzumabe sem confirmao por FISH, enquanto aquelas com tumores HER-2 2+ precisam obrigatoriamente de FISH para confirmao. O papel da adio de um agente platinante a um taxano, em combinao com trastuzumabe, foi avaliado em dois estudos randomizados, um contendo paclitaxel e outro, docetaxel. O estudo com paclitaxel (n=188) comparou trastuzumabe e paclitaxel versus trastuzumabe, paclitaxel (175 mg/m) e carboplatina (AUC 6), e mostrou que a adio de carboplatina aumentou a taxa de RG (52 versus 36%, p=0,04) e levou a um acrscimo significativo do tempo livre de progresso (10,7 versus 7,1 meses, p=0,03). Em pacientes com HER-2 3+, as taxas de RG com e sem carboplatina foram de 57 versus 36% (p=0,03), e o tempo livre de progresso foi de 13,8 versus 7,6 meses (p=0,005). Nesse subgrupo, houve tambm aumento da SG de mais de 10 meses (41,5 versus 30,6 meses), porm estatisticamente no significativo [J Clin Oncol 24:2786, 2006]. Embora a incidncia de neutropenia e trombocitopenia tenha sido maior no grupo tratado com carboplatina, a ocorrncia de neutropenia febril foi a mesma nos dois grupos. Em contraste com o estudo da combinao de paclitaxel e trastuzumabe, o outro estudo que comparou docetaxel, 100 mg/m, associado a trastuzumabe versus docetaxel, 75 mg/m, em combinao com carboplatina, AUC 6, no mostrou diferena entre os braos em termos de resposta, tempo
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livre de progresso e SG [J Clin Oncol 29:149, 2010]. Entretanto, as doses de docetaxel foram diferentes nos dois braos. Quanto ao modo de administrao dos taxanos, um pequeno estudo randomizado (n=91) de fase II conduzido pelo North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) sugeriu que a combinao de trastuzumabe com paclitaxel e carboplatina administrados semanalmente mais ativa e mais bem tolerada que a mesma combinao administrada a cada 3 semanas, com RG de 81 versus 65%, mediana do tempo livre de progresso de 13,8 versus 9,9 meses e SG de 3,2 versus 2,3 anos, respectivamente [Clin Breast Cancer 6:425, 2005]. Ademais, dois estudos randomizados (nos quais trastuzumabe no foi utilizado) demonstraram que paclitaxel semanal mais ativo que paclitaxel administrado a cada 3 semanas [J Clin Oncol 25:LBA 1005,2007; J Clin Oncol 26:1642, 2008] e, portanto, o modo de administrao semanal fortemente favorecido. Vale ressaltar que isso no se aplica ao docetaxel, que mostrou eficcia um pouco maior quando usado a cada 3 semanas em vez de semanalmente [Cancer 112:1455, 2008]. A justificativa para o uso de vinorelbina em combinao com trastuzumabe na primeira linha se baseia em um estudo de fase III chamado HERNATA, que randomizou 284 pacientes para tratamento com trastuzumabe em combinao com docetaxel ou vinorelbina. No houve diferena na taxa de resposta, no tempo livre de progresso ou na sobrevida global entre os braos [J Clin Oncol, 2010, Epub ahead of print]. Confirmando os resultados de outro pequeno estudo [Cancer 110:965, 2007], esse estudo demonstra que a combinao de trastuzumabe com vinorelbina representa uma slida opo na primeira linha, a qual associada a menor toxicidade do que com docetaxel. Dica. A insuficincia cardaca induzida pelo trastuzumabe , em geral, reversvel. Na experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC), dentre 25 pacientes que tiveram insuficincia cardaca induzida por trastuzumabe e foram retratadas com o anticorpo, somente 3 (12%) tiveram recorrncia, demonstrando assim que a maioria delas pode ser retratada com risco baixo [J Clin Oncol 23:7820, 2005]. Dados recentes do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) mostram que trastuzumabe na dose de at 6 mg/kg pode ser administrado em 30 min com segurana [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 3150, 2009]. Aps 16 semanas de administrao semanal, ele pode ser aplicado a cada 3 semanas, pois os nveis sricos so mantidos na faixa teraputica [J Clin Oncol 21:3965, 2003]. HER-2 positivo, RH positivo Recomendao. Trastuzumabe com QT, conforme descrito anteriormente. Aps mxima resposta ou toxicidade inaceitvel,
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continuar trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, e iniciar hormonioterapia de acordo com o estado menopausal. Nota. No est claro se pacientes com HER-2 positivo so mais responsivas aos inibidores de aromatase em comparao ao tamoxifeno. A literatura mostra resultados conflitantes. Por exemplo, dois estudos com poucas pacientes demonstraram que as portadoras de tumores positivos para HER-2 tiveram melhor resposta aos inibidores de aromatase [J Clin Oncol 19:3808, 2001; J Clin Oncol 23:5108, 2005]. Em contrapartida, estudo com 305 pacientes (HER-2 positivo em 9,2% delas) no mostrou diferena de resposta a letrozol neoadjuvante entre tumores HER-2 positivos e negativos (71% para ambos os grupos) [J Clin Oncol 24:3019, 2006]. importante ressaltar que o bloqueio do HER-2 crtico para maior eficcia da hormonioterapia (conforme discutido, a seguir, em Pacientes com metstases predominantemente sseas, partes moles e/ou doena indolente, HER-2 positivo, RH positivo). Dica. A definio exata de menopausa varia na literatura. Recomendamos uma opo mais conservadora, como aquelas usadas pelo IBCSG: > 52 anos, com pelo menos 1 ano de amenorreia, ou 52 anos, com pelo menos 3 anos de amenorreia, ou 56 anos com histerectomia (obviamente, sem ooforectomia) ou, em caso de dvida, evidncia hormonal de insuficincia ovariana (estradiol < 20 pg/mL e FSH > 20 mIU/mL) [J Natl Cancer Inst 95:1833, 2003]. Essa definio mais conservadora importante, pois os inibidores de aromatase s atuam quando os nveis estrognicos forem mnimos. Na dvida, portanto, se a paciente est ou no em menopausa, checar nvel de estradiol e FSH (ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante). HER-2 negativo, RH negativo Recomendao. A seleo do esquema de QT a ser empregado depende do tratamento quimioterpico previamente utilizado. Para pacientes sem QT anterior ou que receberam esquema contendo antracclico e/ou taxano na adjuvncia h mais de 12 meses, recomendamos tratamento com paclitaxel , 90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, em combinao com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, nos D1 e D15, a cada 4 semanas. Para pacientes que receberam antracclicos na adjuvncia, alm da combinao de paclitaxel e bevacizumabe, considerar o uso de poliquimioterapia com um dos seguintes regimes: docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 2.000 mg/m/dia, dividida em duas tomadas VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou
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gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1 e D8, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas. Para pacientes que receberam antracclicos e taxanos na adjuvncia e tm recorrncia decorridos menos de 12 meses do trmino da adjuvncia, recomendamos esquema com capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, isoladamente, ou, se houver necessidade de maior taxa de resposta objetiva, em combinao com vinorelbina ou gencitabina (ver esquemas adiante em Tratamento de Segunda ou Terceira Linha). Nota. No h, at o momento, estudo randomizado que tenha comparado, na primeira linha, a associao de dois quimioterpicos (por exemplo, taxano + gencitabina ou capecitabina) versus a associao de bevacizumabe e um agente quimioterpico. Portanto, para as situaes que necessitem de resposta, ambas as estratgias so aceitveis. O papel do bevacizumabe no tratamento de primeira linha do cncer de mama metasttico foi avaliado em trs estudos de fase III: ECOG 2100, AVADO e o RIBBON-1. No primeiro, 722 pacientes com cncer de mama metasttico e sem tratamento anterior para doena metasttica foram randomizadas para paclitaxel isolado, 90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, ou paclitaxel (mesmo esquema) em combinao com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas. A adio do bevacizumabe resultou em aumento da taxa de resposta (48,9 versus 22,2%, p=0,0001) e em aumento significativo do tempo livre de progresso (11,4 versus 5,8 meses, HR=0,42, IC de 95%: 0,34-0,52; p<0,001), mas no em aumento da SG [N Engl J Med 357:2666, 2007]. Vale ressaltar que os dados reportados pelo ECOG [N Engl J Med 357:2666, 2007] foram confirmados por um comit de reviso independente, dando ainda mais valor aos resultados desse estudo [J Clin Oncol 27:4966, 2009]. Esses dados levaram aprovao do bevacizumabe tanto na comunidade europeia como nos Estados Unidos. Entretanto, em 12/2010 o FDA removeu a indicao de bevacizumabe para cncer de mama metasttico e o EMEA removeu a indicao de bevacizumabe com docetaxel, mas manteve a indicao de bevacizumabe com paclitaxel semanal. O estudo AVADO, com 736 pacientes, comparou docetaxel, 100 mg/m EV, a cada 3 semanas (em combinao com placebo), versus docetaxel na mesma dose em combinao com bevacizumabe, 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas. Com um seguimento mediano de 25 meses, observou-se um aumento significativo da taxa de resposta (46,4% para docetaxel e placebo, 55,2% para docetaxel e bevacizumabe, 7,5 mg/kg, e 64,1% para docetaxel e bevacizumabe, 15 mg/kg) e do tempo livre de progresso (8,1 meses para docetaxel e placebo, 9 meses para
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docetaxel e bevacizumabe, 7,5 mg/kg [HR ajustado=0,80, IC de 95%: 0,65-1,00; p=0,0450], e 10 meses para docetaxel e bevacizumabe, 15 mg/kg [HR ajustado=0,67, IC de 95%: 0,54-0,83; p=0,0002]) [J Clin Oncol 28:3239, 2010]. No houve diferena na SG entre os braos do estudo. J o RIBBON-1, apresentado na ASCO 2009, randomizou 1.237 pacientes sem QT prvia para doena metasttica para vrios tipos de QT com ou sem bevacizumabe, 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas [J Clin Oncol 27:abstr 1005, 2009]. O esquema quimioterpico era escolhido pelo mdico atendente dentre uma de trs opes: capecitabina como agente nico, um taxano (docetaxel ou nab-paclitaxel) ou regime contendo antracclico (AC, EC, FAC ou FEC). Quando comparado com capecitabina isolada, a adio de bevacizumabe capecitabina mostrou aumento na taxa de resposta (23,6 versus 35,4%, p=0,0097) e no tempo livre de progresso (6,2 versus 9,8 meses, HR=0,68, IC de 95%: 0,54-0,86; p=0,0011). Resultados semelhantes foram observados com a adio de bevacizumabe aos pacientes tratados com taxanos e regime contendo antracclico, com aumento tanto na taxa de resposta (37,9 versus 51,3%, p=0,0054) como no tempo livre de progresso (8,3 versus 10,7 meses, HR=0,64, IC de 95%: 0,52-0,80; p<0,0001). Em suma, os trs estudos demonstram que a adio de bevacizumabe a taxanos aumenta significativamente a taxa de resposta assim como o tempo livre de progresso, e o estudo RIBBON-1 demonstrou que a adio de bevacizumabe a outros agentes, como capecitabina, e regime contendo antracclicos tambm benfica. Assim, os trs estudos preencheram o desfecho primrio, que era tempo livre de progresso. A despeito da menor magnitude do benefcio observado com a adio de bevacizumabe quimioterapia nos estudos AVADO e RIBBON-1, no se podem desconsiderar os robustos resultados do estudo E2100, tanto em termos de resposta quanto tempo livre de progresso. A luz destes dados, os autores esto de acordo com a deciso do EMEA e discordam da deciso do FDA. A metanlise de 2005 que avaliou monoquimioterapia versus poliquimioterapia mostrou que esta resulta em um importante aumento na taxa de resposta objetiva e no tempo livre de progresso, mas resulta em somente um discreto aumento na SG [Cochrane Database Syst Rev:CD003372, 2005]. Em metanlise mais recente, combinaes baseadas em taxanos mostraram-se superiores a combinaes baseadas em antracclicos em termos de resposta e tempo livre de progresso, mas no de SG [J Clin Oncol 26:1980, 2008]. Vale ressaltar que o aumento da SG observado na metanlise de 2005 se deve em grande parte no disponibilidade do agente experimental para o brao controle. Esse ponto corroborado pela ausncia de aumento na SG em quatro estudos randomizados em que os braos de tratamento tinham acesso a todas as drogas [J Clin Oncol 21:588, 2003; J Clin Oncol 22:2587, 2004; Cancer 101:704, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 570, 2006]. Independentemente do impacto na SG, pacientes com doena visceral agressiva e risco iminente de morte, a chamada crise visceral (p. ex.,
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metstases hepticas extensas ou linfangite carcinomatosa), necessitam de regimes iniciais com alta taxa de resposta para paliao rpida e sada da situao crtica. Portanto, nesse grupo de pacientes, favorecemos tratamento poliquimioterpico. Em contrapartida, s pacientes pouco sintomticas e com doena mais indolente, recomendamos o uso de monoterapia administrada de modo sequencial, levando-se em conta a toxicidade e a qualidade de vida. Em relao a pacientes previamente tratadas com antracclicos (adjuvncia ou doena metasttica), estudos randomizados de fase III nesse contexto mostraram que a combinao de capecitabina com docetaxel superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 20:2812, 2002], a combinao de paclitaxel com gencitabina superior a paclitaxel isolado [J Clin Oncol 26:3950, 2008], a combinao de docetaxel com gencitabina superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 27:abstr 1015, 2009] e a combinao de gencitabina e docetaxel tem atividade semelhante (mas menos txica) da combinao de capecitabina e docetaxel [J Clin Oncol 27:1753, 2009]. Com taxa de resposta da ordem de 40%, esses regimes representam slidas opes para pacientes previamente tratadas com antracclicos e que precisam de resposta objetiva rpida. Dica. Pacientes em uso de bevacizumabe devem ser monitorizadas frequentemente para o aparecimento de hipertenso (que geralmente responde bem a medicaes convencionais) e proteinria. Embora ainda experimentais, uma nova classe de drogas, os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1), mostrou-se extremamente promissora em combinao com carboplatina e gencitabina em pacientes com tumores triplo-negativos [N Engl J Med, 2010, Epub ahead of print] e como agente nico em tumores BRCA1 e 2 mutados [N Engl J Med 361:123, 2009]. Dados preliminares de um pequeno estudo de fase II mostraram que cisplatina como agente nico muito ativa em pacientes portadoras de mutao do BRCA1 com tumores triplo-negativos [Breast Cancer Res Treat 115:359, 2009]. HER-2 negativo, RH positivo Recomendao. Iniciar com QT, selecionando o regime de acordo com a extenso e a agressividade da doena. Quando a paciente atingir mxima resposta (em geral se usam, no mximo, 6 ciclos), iniciar hormonioterapia de acordo com o estado menopausal, conforme descrito a seguir. Nota. Em casos selecionados de pacientes com pouca doena visceral, pode-se iniciar tratamento somente com hormonioterapia. O uso simultneo de QT e hormonioterapia no oferece vantagem
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em termos de sobrevida e parece diminuir a eficcia do tratamento, quando comparado ao uso sequencial dessas modalidades [J Clin Oncol 16:3439, 1998] (ver captulo1, Mama. Tratamento Adjuvante).
Pacientes com metstases predominantemente sseas, partes moles e/ou doena indolente
HER-2 negativo, RH positivo Recomendao. Hormonioterapia. Pacientes pr-menopausa: sem tratamento prvio, recomendamos ablao ovariana (ooforectomia ou gosserrelina, 3,6 mg SC, mensalmente, ou 10,8 mg SC, a cada 3 meses) em combinao com tamoxifeno, 20 mg VO/dia (primeira opo), ou com um inibidor/inativador de aromatase (segunda opo). Naquelas previamente tratadas com tamoxifeno na adjuvncia, recomendamos ablao ovariana (ooforectomia ou gosserrelina) em combinao com inibidor/inativador de aromatase. Pacientes ps-menopausa: sem tratamento prvio ou que tm recorrncia mais de 12 meses aps suspenso de inibidor/inativador da aromatase, recomendamos um inibidor/inativador de aromatase (anastrozol, 1 mg VO/dia, letrozol, 2,5 mg VO/dia, ou exemestano, 25 mg VO/dia). Naquelas previamente expostas a tamoxifeno na adjuvncia, recomendamos inibidor/inativador de aromatase ou fulvestranto, 500 mg (1 ampola de 250 mg em cada ndega) IM, nos D1, D15 e D29, e depois mensalmente (regime aprovado pelo FDA). Em pacientes previamente tratadas com inibidor de aromatase no esteroidal (anastrozol ou letrozol) na adjuvncia ou como primeira linha para doena metasttica, recomendamos tamoxifeno, exemestano ou fulvestranto. Naquelas que receberam exemestano como tratamento de primeira linha, recomendamos inibidor de aromatase no esteroidal (letrozol ou anastrozol), fulvestranto ou tamoxifeno. Para pacientes pr ou ps-menopausa que malogram vrias linhas de hormonioterapia, considerar acetato de megestrol, 160 mg VO, 1x/dia, e estradiol, 2 mg VO, 3x/dia. Nas pacientes pr-menopausa, deve-se manter a ablao ovariana quando usar estradiol. Nota. Pacientes com tumores positivos para receptor de estrgeno e de progesterona tm taxa de resposta maior ao tamoxifeno do que aquelas cujo tumor tem somente um dos receptores positivos (aproximadamente 77 versus 30 a 40%) [Breast 14:458, 2005]. Nas pacientes pr-menopausa, um estudo clssico que avaliou a combinao
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de ablao ovariana (com anlogo de LHRH) com tamoxifeno versus tamoxifeno isolado demonstrou um aumento significativo de SG com a combinao de anlogo de LHRH e tamoxifeno [J Natl Cancer Inst 92:903, 2000]. Uma metanlise de quatro estudos randomizados que comparou anlogo de LHRH mais tamoxifeno versus LHRH isolado em pacientes pr-menopausa mostrou aumento na taxa de resposta, no tempo livre de progresso e na SG [J Clin Oncol 19:343, 2001]. Em uma pequena srie com 19 pacientes pr-menopausa que haviam progredido com anlogo do LHRH e tamoxifeno, observou-se benefcio clnico em 75% delas mantendo o anlogo de LHRH e iniciando anastrozol [Br J Cancer 90:590, 2004]. Em pacientes ps-menopausa, inibidores/inativadores seletivos de aromatase, como anastrozol, letrozol e exemestano, mostram eficcia um pouco superior do tamoxifeno no tratamento hormonal de primeira linha, em termos de RG e sobrevida livre de progresso [J Clin Oncol 18:3748, 2000; J Clin Oncol 18:3758, 2000; J Clin Oncol 19:2596, 2001; Am J Clin Oncol 26:317, 2003; J Clin Oncol 26:4883, 2008]. Aps progresso com inibidores de aromatase em primeira linha (anastrozol), o tamoxifeno na segunda linha produz RG de 10,1% (12 dentre 119 pacientes tratadas) e estabilizao de doena em aproximadamente 50% dos casos [Eur J Cancer 39:2310, 2003]. Como segunda linha, em pacientes ps-menopausa que malogram tamoxifeno na primeira linha, os inibidores de aromatase demonstraram eficcia semelhante (RG variando de 10 a 24%) ao acetato de megestrol, mas com menor toxicidade [N Engl J Med 348:2431, 2003]. Fulvestranto um supressor do receptor de estrgeno, aprovado para tratamento hormonal de segunda linha (aps progresso com tamoxifeno), com base em dois estudos randomizados de fase III que o compararam ao anastrozol, mostrando eficcia similar entre os dois braos [J Clin Oncol 20:3386, 2002; J Clin Oncol 20:3396, 2002]. Estudos de fase II com fulvestranto em terceira ou quarta linha de hormonioterapia mostraram resposta objetiva de 5 a 14% [Eur J Cancer 41:2655, 2005; J Clin Oncol 24:1052, 2006; Ann Oncol 18:64, 2007]. Um estudo de fase II que avaliou a eficcia do exemestano (inibidor esteroidal irreversvel) na segunda ou terceira linha em pacientes que progrediram com anastrozol ou letrozol (inibidores no esteroidais reversveis) observou RG de 6,6% e estabilizao de doena em cerca de 18% dos casos [J Clin Oncol 18:2234, 2000]. O contrrio tambm foi reportado. Em um pequeno estudo com 18 pacientes que inicialmente foram tratadas com exemestano e quando da progresso foram tratadas com anastrozol ou letrozol, 4 obtiveram resposta objetiva [Oncology 69:471, 2005]. Como tanto exemestano como fulvestranto resultavam em benefcio clnico em pacientes que malogravam inibidores no esteroidais, foi conduzido um estudo de fase III (EFECT) com 693 pacientes que comparou exemestano versus fulvestranto. Esse estudo no mostrou diferena de atividade entre as drogas em termos de RG (7,4 versus
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6,7%), benefcio clnico (23,3 versus 18,5%), tempo livre de progresso (3,7 meses em ambos os braos) ou SG [J Clin Oncol 26:1664, 2008]. Assim, tanto exemestano como fulvestranto representam opes apropriadas de hormonioterapia aps falha aos inibidores de aromatase no esteroidais usados na primeira linha. Quanto dose ideal de fulvestranto, um estudo de fase III (CONFIRM) que incluiu 736 pacientes que malograram um inibidor de aromatase ou um antiestrognio randomizou as pacientes para dose-padro de 250 mg IM, mensalmente (F250), versus 500 mg (F500, 2 injees de 250 mg) IM, nos D1, D15 e D29, e depois mensalmente. O brao F500 resultou em um aumento no tempo livre de progresso de 5,5 para 6,5 meses (HR=0,80, IC de 95%: 0,68-0,94, p=0,006), o desfecho primrio do estudo [J Clin Oncol 28:4594, 2010]. No houve diferena na taxa de resposta (9,1 versus 10,2%) ou na SG. No congresso de San Antonio 2010, foram atualizados os dados do FIRST, um estudo randomizado de fase II incluindo 205 pacientes que avaliou na primeira linha a atividade de fulvestranto, 500 mg (F500) administrado de modo igual ao CONFIRM, versus anastrozol, 1 mg/dia, em pacientes com cncer de mama metasttico. Com seguimento mediano de 16,5 meses, observou-se um aumento significativo no tempo livre de progresso em favor do fulvestranto (23,4 versus 13,1 meses, HR=0,66, p=0,01) [Cancer Res (Suppl 24):abstr S1-3, 2010]. Em conjunto, os estudos CONFIRM (na segunda linha) e FIRST (na primeira linha) demonstram que a dose de 500 mg de fulvestranto mais eficaz que a dose inicialmente recomendada pela bula, levando recentemente a sua aprovao pelo FDA. Os estrgenos em dose alta como DES e estradiol, empregados no tratamento do cncer de mama h mais de 30 anos, so tambm uma opo a considerar. Recentemente, ressurgiu o interesse nesse tipo de hormonioterapia. No Congresso de San Antonio de 2008, foram apresentados dois trabalhos sobre o uso de estrgenos em dose alta como tratamento de resgate. O primeiro, recentemente reportado, foi um estudo randomizado de fase II que avaliou duas doses de estradiol: 6 e 30 mg/dia [JAMA 302:774, 2009]. Pacientes eram elegveis se tivessem recebido um inibidor de aromatase por pelo menos 6 meses sem progresso ou se apresentassem recorrncia aps pelo menos 2 anos de tratamento com inibidor de aromatase na adjuvncia. A taxa de benefcio clnico foi de 25% nas 32 pacientes tratadas na dose de 30 mg/dia e de 29% nas 34 tratadas na dose de 6 mg/dia. O outro estudo foi retrospectivo e avaliou a eficcia de DES, 15 mg/dia, ou estradiol (em geral na dose de 30 mg/dia). Dentre 25 pacientes avaliveis, os autores reportaram resposta objetiva em 6 (24%), incluindo uma resposta completa no fgado de 22 meses de durao [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 6129, 2009]. A taxa de benefcio clnico foi de 40% com durao mediana de 9 meses. Os efeitos colaterais mais comuns com estrgenos em dose alta incluem sangramento vaginal, nusea, reteno hdrica e eventos trombticos. No havendo contraindicao, considerar emprego de
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profilaxia de trombose utilizando heparina de baixo peso molecular ou anticoagulante oral para pacientes tratadas com estradiol. Entre as estratgias para reverso de resistncia a hormonioterapia est o uso de um inibidor da mTOR. No congresso de San Antonio 2010 foi apresentado um estudo randomizado de fase II que avaliou o uso de tamoxifeno versus tamoxifeno em combinao com everolimo (10 mg/dia) em pacientes com cncer de mama metasttico refratrias a inibidor de aromatase. O desfecho primrio foi taxa de benefcio clnico que aumentou de 42,1 para 61,1% (p=0,045). Observou-se tambm um aumento significativo no tempo livre de progresso (HR=0,53, p=0,0026) e na SG (HR=0,32, p=0,0019) [Cancer Res (Suppl 24) 70:abstr S1-6, 2010]. Anlise exploratria sugere que pacientes com resistncia hormonal secundria so os que mais se beneficiam da adio de everolimo. Essa estratgia pode ser considerada em casos selecionados. Dica. A piora de sintomas, como dor ssea e hipercalcemia nas primeiras 3 semanas aps incio do uso de tamoxifeno, ou estrgenos em dose alta pode significar somente um rebote (flair), no sendo indicao para suspender o tratamento hormonal [JAMA 240:2644, 1978]. Todas as pacientes com metstases sseas devem receber denosumabe (se disponvel), 120 mg SC mensalmente, ou zoledronato, 4 mg EV, durante 15 min, mensalmente, para diminuir a incidncia de complicaes sseas. Denosumabe um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao RANKL (receptor activator of nuclear factor B ligand), um mediador importante na atividade osteoclstica e que foi aprovado pelo FDA para pacientes com metstases sseas em novembro de 2010. A superioridade do denosumabe foi demonstrada em estudo de fase III incluindo 1.020 pacientes com metstases sseas de cncer de mama no qual se observou uma reduo significativa de eventos relacionados ao esqueleto quando comparado com zoledronato (HR=0,82, IC de 95%: 0,71-0,95, p=0,01) [J Clin Oncol 28:5132, 2010]. Tanto o zoledronato quanto o denosumabe esto associados a osteonecrose de mandbula e maxila, principalmente aps manipulao dentria [Lancet Oncol 7:508, 2006]. No estudo randomizado de denosumabe versus zoledronato a taxa de osteonecrose foi semelhante entre os braos (2,0 versus 1,4%, p=0,39). O tratamento dessa complicao inclui cirurgia, antibioticoterapia e cmera hiperbrica, mas, em geral, no muito eficaz [Cancer 104:83, 2005]. Pequeno estudo retrospectivo em pacientes com mieloma mltiplo sugeriu que, aps 1 ano, a mudana na administrao de zoledronato para cada 3 meses reduz a incidncia de osteonecrose [Leukemia 21:1545, 2007]. Assim, aps 1 ano, sugerimos mudar a frequncia de administrao para cada 3 meses. Estudo randomizado para avaliao dessa estratgia de administrao est em andamento.
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HER-2 positivo, RH negativo Recomendao. Como primeira opo, recomendamos tratar como pacientes portadoras de metstases viscerais. Como segunda opo, recomendamos iniciar com trastuzumabe como agente nico adicionando QT quando da progresso de doena. Nota. A princpio, o impacto na sobrevida com o uso de trastuzumabe em combinao com QT justifica uma abordagem agressiva nessas pacientes, a despeito da ausncia de metstases viscerais. Alguns autores, entretanto, com base em dados preliminares e experincia pessoal, recomendam para pacientes com doena ssea e assintomtica o uso de trastuzumabe isolado com adio de QT quando da progresso com essa droga [J Clin Oncol 23:4247, 2005]. H, entretanto, poucos e conflitantes dados na literatura. Na ASCO 2008, foram apresentados dados de um pequeno estudo randomizado de fase II chamado HERTAX. O estudo incluiu 101 pacientes que foram randomizados para trastuzumabe em combinao com docetaxel, 100 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou trastuzumabe isolado at progresso e depois docetaxel isolado (sem trastuzumabe ). Considerando todas as fases do tratamento, as taxas de resposta, tempo livre de progresso e SG foram de 73 versus 50% (p=0,02), 9,4 versus 10,8 meses (p=0,42) e 30,5 versus 20,2 meses (p=0,15) para o brao de trastuzumabe mais docetaxel versus trastuzumabe seguido de docetaxel, respectivamente [J Clin Oncol 26:abstr 1014, 2008]. Um estudo japons de fase III, entretanto, desafiou esses achados [Breast Cancer Res Treat 119:127, 2010]. Diferentemente do HERTAX, ele comparou docetaxel em combinao com trastuzumabe como terapia inicial versus trastuzumabe como agente nico seguido de docetaxel em combinao com trastuzumabe quando da progresso com trastuzumabe isolado. Vale ressaltar que o estudo foi suspenso pelo comit de monitoramento aps a incluso de somente 105 pacientes (devido ao maior nmero de mortes por doena no brao com trastuzumabe isolado). Como esperado, a taxa de resposta objetiva foi de 71 versus 15% e o tempo livre de progresso foi de 445 versus 137 dias em favor da combinao usada inicialmente. No obstante, quando se analisou a taxa de resposta com adio de docetaxel ao brao inicialmente tratado com trastuzumabe isolado, no houve diferena significativa entre os braos, embora tenha havido uma tendncia em favor da combinao usada inicialmente (67,9 versus 47,2%). A despeito de a sobrevida mediana no ter sido atingida, j se observou um aumento na SG em favor do brao da combinao de trastuzumabe e docetaxel usada inicialmente (HR=2,72; IC de 95%: 1,03-7,18; p=0,0352), o que levou interrupo do estudo pelo comit de monitoramento.
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Assim, at que a questo de tratamento sequencial versus concomitante seja mais bem esclarecida, temos dado preferncia combinao de trastuzumabe com QT como tratamento inicial mesmo em pacientes sem doena visceral importante. O uso de trastuzumabe isolado seria, portanto, uma opo secundria. Em estudos de fase II, a taxa de resposta ao trastuzumabe como agente nico em pacientes com HER-2 3+ por Herceptest de 35 e 15% em pacientes sem e com QT prvia, respectivamente [J Clin Oncol 20:719, 2002; J Clin Oncol 17:2639, 1999]. HER-2 positivo, RH positivo Recomendao. Duas opes podem ser consideradas: a) tratar inicialmente com hormonioterapia associada ao bloqueio do HER-2 com trastuzumabe ou lapatinibe e, quando houver PD, tratar com QT e manter o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe at mxima resposta. Nesse ponto, suspender QT e manter o bloqueio do HER-2 at PD; ou b) tratar com QT em combinao com trastuzumabe at mxima resposta e depois suspender a QT e iniciar hormonioterapia mantendo o bloqueio do HER-2 at PD. Nota. Dois estudos randomizados de fase III avaliaram o impacto do bloqueio do HER-2 em combinao com um inibidor de aromatase em pacientes na ps-menopausa. O estudo EGF 30008 comparou hormonioterapia isolada com letrozol associada ou no a lapatinibe tanto para pacientes com HER-2 positivo quanto HER-2 negativo. Na populao de 219 pacientes com HER-2 positivo, a adio de lapatinibe a letrozol aumentou a sobrevida livre de progresso de 3 para 8,2 meses (HR=0,71, IC de 95%: 0,53-0,96; p=0,019), a taxa de resposta de 15 para 28% (p=0,021) e o benefcio clnico de 29 para 48% (p=0,003) [J Clin Oncol 27:5538, 2009]. No houve aumento de SG nesse estudo; entretanto, at o momento da anlise, menos de 50% dos eventos necessrios para uma anlise definitiva haviam ocorrido. Estudo chamado TAnDEM comparou anastrozol com trastuzumabe versus anastrozol isolado em pacientes com cncer de mama metasttico e HER-2 positivo. Em anlise baseada na inteno de tratamento incluindo 208 pacientes, a adio de trastuzumabe a anastrozol aumentou a sobrevida livre de progresso de 2,4 para 4,8 meses (HR=0,63, IC de 95%: 0,47-0,84; p=0,016); restringindo-se a anlise ao grupo de pacientes com confirmao em laboratrio central do receptor de estrognio (150 pacientes), esse aumento foi de 3,8 para 5,6 meses, p=0,006 [J Clin Oncol 27:5529, 2009]. Houve tambm aumento no benefcio clnico com a adio de trastuzumabe a anastrozol (27,9 para 42,7%, p=0,026). Vale ressaltar, entretanto, que no est totalmente claro se o uso inicial de trastuzumabe com hormonioterapia e adio de QT quando da progresso com a hormonioterapia teria o
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mesmo impacto na SG que o uso inicial de trastuzumabe com QT seguido de hormonioterapia (aps mxima resposta com a QT). No h nenhum estudo que oriente qual deve ser a estratgia aps a progresso nesse grupo de pacientes; a adio de QT a opo mais razovel. Devido a todas essas incertezas, a opo de iniciar com QT + trastuzumabe at mxima resposta e, a este ponto, suspender a QT e iniciar a hormonioterapia mantendo o bloqueio do HER-2 mantm-se como slida mesmo em pacientes com doena predominantemente ssea. HER-2 negativo, RH negativo Recomendao. Para pacientes com mais de 12 meses desde a QT anterior ou sem QT prvia, recomendamos agentes quimioterpicos isolados ou em combinao, escolhidos de modo individualizado. Para pacientes com tempo inferior a 12 meses desde a QT anterior, favorecemos regime diferente do usado na terapia adjuvante. A escolha do regime deve levar em considerao a magnitude da sintomatologia e a extenso da doena. Pode-se considerar (se disponvel) o uso de bevacizumabe em combinao com paclitaxel semanal conforme descrito na sesso Pacientes com metstases predominantemente viscerais e/ou doena agressiva sintomtica, HER-2 negativo, RH negativo. Nota. A escolha do regime quimioterpico de primeira linha tem pouco ou nenhum impacto na sobrevida de pacientes com cncer de mama metasttico. Portanto, o regime escolhido deve ser individualizado. Por exemplo, estudo randomizado de fase III com 325 mulheres mostrou que capecitabina tem taxa de resposta similar de CMF como primeira linha (21 versus 18%), mas resultou em discreto aumento da SG, sendo uma boa opo em pacientes com doena pouco agressiva [J Clin Oncol 25:abstr 1031, 2007]. Outra droga interessante a doxorrubicina lipossomal peguilada. Essa recomendao se baseia num estudo randomizado com 509 pacientes, que comparou doxorrubicina lipossomal peguilada com doxorrubicina convencional e mostrou semelhana no tempo livre de progresso e na SG. Houve menor toxicidade cardaca e mnima alopecia com a doxorrubicina lipossomal peguilada; no entanto, observou-se aumento da sndrome mo-p, mucosite e hiperpigmentao [Ann Oncol 15:440, 2004]. Um estudo de fase II multicntrico mostrou uma resposta objetiva de 38% e um tempo livre de progresso de 12,2 meses com a combinao de doxorrubicina lipossomal peguilada (35 mg/m) com ciclofosfamida (600 mg/m) EV a cada 3 semanas, em pacientes pr-tratadas h mais de 12 meses com doxorrubicina (e/ou taxano) na adjuvncia
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[J Clin Oncol 27:5906, 2009]. Na nossa experincia, a doxorrubicina lipossomal peguilada representa uma opo interessante em pacientes nas quais a alopecia no aceitvel ou nas mais idosas e com maior risco de cardiotoxicidade. Conforme discutido no item Pacientes com metstases predominantemente viscerais e/ou doena agressiva sintomtica, HER-2 negativo, RH negativo, favorecemos a adio de bevacizumabe ao paclitaxel, pois isso aumenta a taxa de resposta e o tempo de livre de progresso de modo significativo.
TRATAMENTO DE SEGUNDA OU TERCEIRA LINHA Tumores HER-2 positivos

Recomendao. Considerar uma das seguintes opes: 1) suspender trastuzumabe e iniciar lapatinibe, 1.250 mg/dia VO, em dose nica, em jejum (5 comprimidos de 250 mg), em combinao com capecitabina, 2.000 mg/m VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou 2) continuar com trastuzumabe e adicionar capecitabina, 2.000 mg/m, do D1 ao D14, em duas tomadas VO, a cada 3 semanas. A despeito da ausncia de estudos randomizados, nas pacientes que progridem aps a segunda linha com um agente anti-HER-2, temos favorecido manter o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe e combinar com outros agentes citotxicos no usados anteriormente, como, p. ex.: vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente; gencitabina, 1.200 mg/m EV, durante 30 min, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; gencitabina, 750 mg/m EV, durante 30 min, e cisplatina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Outra opo a considerar o bloqueio duplo do HER-2 mantendo trastuzumabe em dose plena e adicionando lapatinibe, 1.000 mg/dia VO, em dose nica, em jejum. Nota. A justificativa para a manuteno do bloqueio do receptor HER-2 na segunda linha, aps progresso com esquema contendo trastuzumabe, baseia-se em dois estudos randomizados de fase III. Um deles avaliou a eficcia do lapatinibe, uma molcula que inibe o HER-1 (EGFR) e o HER-2, em pacientes refratrias tanto a trastuzumabe quanto a QT, incluindo antracclicos e taxanos. As pacientes foram randomizadas para capecitabina com ou sem lapatinibe. O brao da combinao mostrou aumento significativo do tempo livre de progresso (8,4 versus 4,4 meses, HR=0,49, IC de 95%: 0,34-0,71; p<0,001), objetivo primrio do estudo [N Engl J Med 355:2733, 2006]. Esse estudo levou aprovao de lapatinibe em combinao com capecitabina aps progresso com trastuzumabe e QT. Entretanto, teve uma falha importante: a ausncia
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de um terceiro brao que inclusse capecitabina e mantivesse o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe. Diarreia, rash e sndrome mo-p foram os efeitos colaterais mais importantes da combinao. O outro estudo (GBG 26), conduzido por um grupo alemo, avaliou a manuteno de trastuzumabe em combinao com capecitabina versus capecitabina isolada em pacientes com HER-2 positivo aps progresso na primeira linha com esquema contendo trastuzumabe [J Clin Oncol 27:1999, 2009]. Das 156 pacientes avaliadas, a maioria teve progresso com trastuzumabe e taxanos na primeira linha. Com seguimento mediano de 15,6 meses, observou-se aumento tanto na taxa de resposta com capecitabina e trastuzumabe (48 versus 27%) quanto no tempo livre de progresso (8,2 versus 5,6 meses, HR=0,69; p=0,0338), mas no houve diferena estatstica na SG (25,5 versus 20,4 meses, HR=0,76; p=0,26). Em conjunto, esses dois estudos de fase III do suporte manuteno do bloqueio do HER-2 com lapatinibe ou trastuzumabe na segunda linha de tratamento em pacientes que tiveram progresso de doena na primeira linha com esquemas contendo trastuzumabe. O lapatinibe como agente nico mostrou modesta atividade antitumoral em sistema nervoso central em pacientes previamente irradiadas e tratadas com trastuzumabe. Em dois estudos de fase II, a taxa de resposta objetiva foi de 6% em 241 pacientes [Clin Cancer Res 15:1452, 2009] e de 2,6% em 39 [J Clin Oncol 26:1993, 2008], respectivamente. Num protocolo de extenso, as pacientes que progrediram com lapatinibe como agente isolado receberam a adio de capecitabina. Das 40 tratadas, 20% apresentaram resposta em metstases cerebrais [Clin Cancer Res 15:1452, 2009]. Portanto, essa combinao representa uma opo a ser considerada para pacientes com metstases cerebrais que progrediram com RT de crebro total e trastuzumabe e no so candidatas a RT estereotxica (veja Dica. a seguir sobre interao de anticonvulsivantes e esteroides com lapatinibe). Embora no haja dados de estudos randomizados sobre se ou no benfico manter o bloqueio do HER-2 aps a segunda linha, temos favorecido, nesse contexto, a sua manuteno com trastuzumabe [Clin Breast Cancer 9 (Suppl 2):S50, 2009]. Em estudos de fase II, o trastuzumabe mostrou-se ativo quando combinado com vrios agentes na segunda ou terceira linha. Por exemplo, em dois estudos de fase II conduzidos em pacientes extensamente pr-tratadas com esquemas contendo trastuzumabe, a combinao de gencitabina e trastuzumabe demonstrou resposta parcial (RP) em 19 e 32% delas [Clin Breast Cancer 5:142, 2004; Cancer Chemother Pharmacol 62:903, 2008], enquanto a combinao de cisplatina, 30 mg/m, gencitabina, 750 mg/m, ambas EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, e trastuzumabe mostrou resposta de 40% em 20 pacientes tratadas [Clin Oncol (R Coll Radiol) 17:630, 2005]. Outra estratgia que foi avaliada naquelas que tiveram progresso com antracclicos, taxanos e trastuzumabe foi o bloqueio duplo do HER-2 com a combinao de lapatinibe com
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trastuzumabe. Um estudo de fase III com 296 pacientes comparou lapatinibe como agente nico versus lapatinibe em combinao com trastuzumabe em pacientes extensamente pr-tratadas com esquemas contendo QT com trastuzumabe. Embora a taxa de resposta tenha sido semelhante entre os braos (6,9 para lapatinibe versus 10,3% para a combinao), observou-se aumento significativo na taxa de benefcio clnico (RC+RP+DS > 6 meses) de 12,4 para 24,7% (p=0,01) e no tempo livre de progresso (HR=0,73, IC de 95%: 0,57-0,93; p=0,008) em favor da combinao desse estudo [J Clin Oncol 28:1124, 2010]. Os dados de sobrevida foram atualizados no congresso de mama de San Antonio de 2009 e mostraram aumento da SG de 9,5 para 14 meses (HR=0,76, IC de 95%: 0,57-0,97, p=0,026) [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 61, 2009]. Embora a combinao de lapatinibe com trastuzumabe represente mais uma opo a se considerar em pacientes refratrios a vrias linhas de tratamento baseado em trastuzumabe, a ausncia de um brao que mantivesse terapia com essa droga em combinao com outros agentes citotxicos enfraquece, em parte, o valor do estudo. Na ASCO 2010, foram apresentados dados preliminares de um estudo de fase II que avaliou o papel do everolimo em reverter a resistncia combinao de paclitaxel com trastuzumabe. Pacientes foram tratadas com a combinao de paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, trastuzumabe nas doses habituais, em combinao com everolimo, 10 mg VO/dia. Das 25 pacientes avaliveis para eficcia, uma RP foi observada em 5 (20%) com 14 (56%) das pacientes com doena estvel, com toxicidade manejvel [J Clin Oncol 28:abstr 1013, 2010]. Essa estratgia pode ser considerada quando as opes habituais forem esgotadas. Entre as drogas experimentais anti-HER-2 mais promissoras, atualmente em fases finais de avaliao clnica, incluem-se pertuzumabe e trastuzumabe-DM-1 (TDM-1). Dica. A absoro do lapatinibe afetada pelo tipo de alimento ingerido. A orientao atual que a medicao seja sempre ingerida em jejum. Ao contrrio do trastuzumabe, o lapatinibe extensamente metabolizado pelo sistema P450 (especificamente as enzimas CYP3A4 e CYP3A5). Assim, deve-se ter grande cuidado com a administrao de drogas que inibem ou induzem essas enzimas, tentando evit-las, se possvel. Ademais, o suco de toranja (grapefruit) pode aumentar o nvel de lapatinibe e tambm deve ser evitado. Em pacientes usando fortes inibidores, como cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, tionavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol, recomendvel a reduo da dose de lapatinibe para 500 mg/dia (orientao de bula, j que no h estudos clnicos). Se o inibidor for suspenso, deve-se esperar 1 semana como perodo de washout antes de aumentar o lapatinibe para dose plena. Em pacientes usando fortes indutores, como dexametasona, fenitona,
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carbamazepina, oxcarbazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital e erva de So Joo (St. Johns wort), a dose de lapatinibe deve ser aumentada de acordo com a tolerncia at 4.500 mg/dia (orientao de bula, j que no h estudos clnicos). semelhana do trastuzumabe, o lapatinibe deve ser suspenso em caso de reduo da frao de ejeo, podendo ser reiniciado se a funo cardaca for normalizada e a paciente estiver assintomtica. A diarreia induzida pelo lapatinibe deve ser tratada agressiva e precocemente.
Tumores HER-2 negativos

Refratrios a antracclicos Recomendao. Nas pacientes que no precisam de resposta, paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, ou docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, a cada 3 semanas, representa slidas opes. Entretanto, outros agentes podem ser usados nesse contexto, e a deciso deve ser individualizada. Por exemplo, capecitabina representa uma boa opo em pacientes que no aceitam alopecia e no tm necessidade de resposta objetiva. J naquelas que precisam de resposta, recomendamos combinao de QT com um dos seguintes esquemas: docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 2.000 mg/m/dia, dividida em duas tomadas VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1 e D8, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas. Nota. Quanto seleo das drogas que devem ser usadas na segunda linha, no h regras estabelecidas. Nos estudos clnicos, as drogas mais habitualmente usadas aps falha aos antracclicos so os taxanos. A dose e o modo de administrao (schedule) influem na atividade deles. Por exemplo, em estudo de fase III com 527 pacientes que comparou docetaxel, 100 mg/m, versus 75 mg/m versus 60 mg/m EV, a cada 3 semanas, como QT de segunda linha, a taxa de RG foi de 36 versus 23,3 versus 22,1%, e a sobrevida livre de progresso foi de 18,6 versus 13,9 versus 13,7 meses, respectivamente [J Clin Oncol 24:4963, 2006]. Estudo randomizado conduzido pelo MDACC com 118 pacientes refratrias a antracclicos na doena metasttica comparou docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, versus docetaxel, 35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, e mostrou que a taxa de resposta com docetaxel a cada 3 semanas foi superior (35,6 versus 20,3%), embora no tenha havido diferena no tempo livre de
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progresso ou na SG [Cancer 112:1455, 2008]. Quando se avaliam os dados tanto na doena metasttica como na adjuvncia, observa-se que paclitaxel mais ativo quando administrado semanalmente, enquanto docetaxel mais ativo quando administrado a cada 3 semanas. Como j enfatizado, a combinao de QT resulta em maior taxa de resposta do que agentes nicos. Em relao a pacientes previamente tratadas com antracclicos (adjuvncia ou doena metasttica), estudos randomizados de fase III nesse contexto mostraram que a combinao de capecitabina com docetaxel superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 20:2812, 2002], a combinao de paclitaxel com gencitabina superior a paclitaxel isolado [J Clin Oncol 26:3950, 2008], a combinao de docetaxel com gencitabina superior a docetaxel isolado [J Clin Oncol 27:abstr 1015, 2009] e a combinao de gencitabina e docetaxel tem atividade semelhante da combinao de capecitabina e docetaxel [J Clin Oncol 27:1753, 2009]. Outros esquemas mostraram atividade em estudos de fase II nesse contexto clnico. Por exemplo, a combinao de paclitaxel infusional, 120 mg/m, durante 96 h, iniciado no D1, com vinorelbina, 30 mg/m EV, nos D8 e D15, a cada 3 semanas, com suporte de G-CSF, demonstrou RG de 50% em 32 pacientes tratadas [J Clin Oncol 17:1407, 1999]. Srie com 30 pacientes mostrou RG de 30% com carboplatina, AUC 5, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas [Clin Breast Cancer 5:117, 2004]. Refratrios a antracclicos e taxanos Recomendao. Para pacientes que no precisam de resposta, capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, a droga-padro. Outros agentes em monoterapia com atividade nesse contexto incluem: vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente, gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, agentes platinantes, irinotecano, 100 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas (esquema modificado da Mayo Clinic), ixabepilona, 40 mg/m EV, a cada 3 semanas, e eribulina, 1,4 mg/m EVP, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Para pacientes que precisam de resposta, favorecemos (se disponvel) a combinao de ixabepilona, 40 mg/m EV, no D1, com capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, a cada 21 dias, ou (como segunda opo) a combinao de vinorelbina, 30 mg/m EV, e gencitabina, 1.200 mg/m EV (aps vinorelbina), ambas nos D1 e D8, a cada 3 semanas (ambas as combinaes so baseadas em estudos de fase III). Outras combinaes com atividade (baseadas somente em estudos de fase II) incluem capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas
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Cncer de Mama
tomadas, do D1 ao D14, com vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou capecitabina, 1.500 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, com gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou cisplatina, 30 mg/m EV, e gencitabina, 750 mg/m EV, durante 30 min, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.500 mg/m EV, durante 30 min, seguida de carboplatina, AUC 2,5, a cada 2 semanas, ou GEMOX gencitabina, 1.000 mg/m EV, no D1, durante 30 min, e oxaliplatina, 100 mg/m EV, durante 2 horas, no D2, a cada 2 semanas, ou oxaliplatina, 130 mg/m EV, durante 2 horas, no D1, 5-FU, 1.000 mg/m EV IC, do D1 ao D4. Nota. A capecitabina foi aprovada com base em um estudo multicntrico de fase II com 162 pacientes que mostrou RG de 20% e durao de resposta de 8,1 meses. Entre as 42 pacientes que falharam com antracclicos e paclitaxel, a RG foi de 29% [J Clin Oncol 17:485, 1999]. Vrios agentes nicos que mostraram atividade em pacientes extensamente pr-tratadas incluem vinorelbina (RG em segunda ou terceira linha varia entre 12 e 47% [Oncologist 4:17, 1999; Acta Oncol 47:735, 2008; Breast 17:180, 2008]), gencitabina (RG de 19% em 26 pacientes [J Clin Oncol 13:2731, 1995]), docetaxel (RG de 18% em 46 pacientes [J Clin Oncol 16:3362, 1998]) e irinotecano (RG de 23% em 52 pacientes tratadas com esquema semanal e de 14% em 51 tratadas com esquema a cada 3 semanas [J Clin Oncol 22:2849, 2004]). A ixabepilona, um estabilizador do microtbulo a primeira epotilona a entrar no mercado, mostrou, como agente nico, RG da ordem de 10% em pacientes resistentes a taxano [J Clin Oncol 25:3399, 2007], antracclico e capecitabina [J Clin Oncol 25:3407, 2007]. Ela foi aprovada pelo FDA como agente nico em pacientes refratrias a antracclicos, taxanos e capecitabina. Foi aprovada tambm em combinao com capecitabina, com base em dois estudos de fase III que compararam ixabepilona e capecitabina versus capecitabina isolada. Os estudos BMS 048 e BMS 046 [J Clin Oncol 25:5210, 2007] incluram 1.221 e 752 pacientes refratrias a antracclicos e taxanos na doena metasttica, respectivamente. Os seus resultados foram atualizados no Breast Cancer Symposium de 2008 [Breast Cancer Symposium:abstr 186, 2008]. Tanto a taxa de resposta objetiva (BMS 048, 43 versus 29%; BMS 046, 42 versus 23%) como o tempo livre de progresso (BMS 048, 6,2 versus 4,4 meses; BMS 046, 5,3 versus 3,8 meses) foram significativamente superiores no brao da combinao em ambos os estudos. Houve tambm uma tendncia a aumento na SG. Os mais importantes efeitos colaterais da ixabepilona so a neutropenia e a neuropatia, clinicamente semelhantes s observadas com os taxanos, mas com rpida resoluo (em menos de 9 semanas) aps suspenso da droga [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 6140, 2009]. Outra combinao que se baseia
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em estudo de fase III para pacientes resistentes a antracclicos e taxanos vinorelbina com gencitabina. Em estudos de fase II incluindo pacientes refratrias a regimes contendo antracclicos e taxanos (na maioria delas), as taxas de resposta reportadas foram da ordem de 50% [J Clin Oncol 20:37, 2002; Breast Cancer Res Treat 78:29, 2003]. Mais recentemente, o Grupo Espaol de Investigacin en Cncer de Mama (GEICAM) reportou os resultados de um estudo de fase III que comparou vinorelbina, 30 mg/m EV, e gencitabina, 1.200 mg/m EV, ambas nos D1 e D8, a cada 3 semanas, versus vinorelbina isolada em 252 pacientes pr-tratadas com antracclicos e taxanos. O brao da combinao mostrou aumento significativo no tempo livre de progresso (6 versus 4 meses, p=0,0028) e uma tendncia a maior taxa de resposta (36 versus 26%, p=0,093), mas sem impacto na SG [Lancet Oncol 8:219, 2007]. Essa combinao representa uma opo a considerar quando se necessita de resposta e a ixabepilona no est disponvel. Todas as outras combinaes de drogas em pacientes previamente tratadas com antracclicos e taxanos se baseiam somente em estudos de fase II. A combinao de capecitabina com vinorelbina produziu resposta da ordem de 50% em pequenos estudos de fase II [J Korean Med Sci 19:547, 2004; Ann Oncol 16:64, 2005; Clin Breast Cancer 8:149, 2008]. Resultados semelhantes foram observados com a combinao de vinorelbina com 5-FU protrado (em lugar da capecitabina) [J Clin Oncol 18:3370, 2000; Clin Oncol (R Coll Radiol) 20:152, 2008]. A combinao de capecitabina com gencitabina mostrou respostas que variam de 10 a 48,7% [Clin Breast Cancer 6:158, 2005; Oncology 72:308, 2007]. A combinao de um agente platinante com gencitabina foi tambm avaliada no tratamento do cncer de mama extensamente pr-tratado. Por exemplo, a combinao de cisplatina e gencitabina mostrou, em varias sries, taxas de respostas de 26 at 50% (a maioria das pacientes havia malogrado pelo menos dois regimes) [J Clin Oncol 18:2245, 2000; Cancer Chemother Pharmacol 57:640, 2006; J Clin Oncol 25:abstr 1084, 2007; Invest New Drugs 26:363, 2008; Chemotherapy 55:155, 2009; J Clin Oncol 27:2163, 2009]. A combinao de carboplatina com gencitabina produziu RG da ordem de 30% em dois estudos de fase II e mais bem tolerada que a combinao de cisplatina e gencitabina [Oncology 73:407, 2007; Clin Breast Cancer 8:178, 2008]. O esquema GEMOX mostrou RG que varia de 7,5 a 35% em pacientes anteriormente tratadas com antracclicos e taxanos [Breast Cancer Res Treat 88:abstr 5062, 2004; Am J Clin Oncol 29:490, 2006; Oncology 70:273, 2006; Breast J 13:165, 2007]. Em um estudo de fase II incluindo 60 pacientes refratrias a antracclicos e taxanos, a combinao de oxaliplatina com 5-FU mostrou taxa de resposta de 27%, com tempo mediano de progresso de 4,8 meses [J Clin Oncol 20:2551, 2002]. Resultados semelhantes foram observados por outros grupos com essa combinao [Ann Oncol 14:537, 2003; Anticancer Drugs 14:549, 2003]. Na ASCO 2010, foram apresentados os resultados de um estudo de fase III (EMBRACE)
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Cncer de Mama
que comparou eribulina (um no taxano que inibe o microtbulo) versus esquema escolhido pelo oncologista em 762 pacientes que malograram pelo menos um antracclico e um taxano. Houve um aumento significativo na SG (13,7 versus 10,7 meses, HR=0,82, IC de 95%: 0,66-0,99, p=0,04), o desfecho primrio do estudo, assim como na taxa de resposta objetiva (12,2 versus 4,7%, p=0,002) em favor da eribulina [J Clin Oncol 28:CRA 1004, 2010]. Os efeitos colaterais mais importantes foram neutropenia e neuropatia. Com base nesse estudo, o FDA aprovou em novembro de 2010 a eribulina para o tratamento do cncer de mama metasttico.
II
Cncer de Pulmo
4. Pulmo. Clulas No Pequenas, 74 5. Pulmo. Clulas Pequenas, 94
4.
Pulmo. Clulas No Pequenas

William N. William Jr., Carlos Gil Ferreira, Ricardo Marques e Antonio C. Buzaid
C34
ESTADIAMENTO (AJCC, 2010)

TX: tumor primrio no avalivel; T0: sem evidncias de tumor primrio; Tis: tumor in situ; T1: tumor 3 cm circundado por pulmo ou pleura visceral e sem evidncia broncoscpica de invaso mais proximal que o brnquio lobar; T1a: tumor 2 cm; T1b: tumor > 2 cm e 3 cm; T2: tumor > 3 cm e 7 cm e/ou envolvimento do brnquio principal 2 cm ou mais distal carina, e/ou invaso da pleura visceral, e/ou associao com atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende regio hilar, mas no envolve todo o pulmo; T2a: tumor > 3 cm e 5 cm; T2b: tumor > 5 cm e 7 cm; T3: tumor > 7 cm ou tumor de qualquer tamanho que diretamente invade a parede torcica (incluindo tumor de sulco superior), diafragma, nervo frnico, pleura mediastinal, pericrdio parietal, ou tumor no brnquio principal a menos de 2 cm da carina, mas sem o seu envolvimento, ou presena de atelectasia ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmo, ou ndulos tumorais separados no mesmo lobo; T4: tumor de qualquer tamanho que invade mediastino, corao, grandes vasos, traqueia, nervo larngeo recorrente, esfago, carina, corpo vertebral (chamado T4 invasivo) ou ndulos tumorais separados em diferentes lobos ipsilaterais. NX: linfonodos no podem ser avaliados; N0: sem metstase em linfonodos regionais; N1: metstases em linfonodos peribrnquicos e/ou hilares ipsilaterais e linfonodos intrapulmonares; N2: metstases em mediastino ipsilateral e/ou linfonodos subcarinais; N3: metstases em mediastino contralateral, hilo contralateral, escaleno ipsilateral ou contralateral ou linfonodos supraclaviculares. M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstase distncia; M1a: ndulos tumorais separados em lobos contralaterais, ndulos pleurais, ou derrame pleural ou pericrdico maligno; M1b: metstase distncia.
Agrupamento TNM simplificado

Carcinoma oculto: T0N0M0; 0: TisN0M0; IA: T1N0M0; IB: T2aN0M0; IIA: T2bN0M0, T2aN1M0; IIB: T2bN1M0, T3N0M0; IIIA: T3N1M0, T1-3N2M0, T4N0-1M0; IIIB: qqTN3M0, T4N2M0; IV: qqTqqNM1.
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Nota. Os novos estadiamento e classificao TNM de cncer de pulmo foram adotados em janeiro de 2010 e se baseiam em um banco de dados internacional com mais de 68.000 pacientes [J Thorac Oncol 2:706, 2007]. Deve-se notar, entretanto, que a grande maioria dos estudos discutidos neste captulo se baseou no estadiamento antigo (AJCC 2002).
COMO ESTADIAR
Recomendao. Hemograma com plaquetas, desidrogenase lctica (DHL), fosfatase alcalina, enzimas hepticas, bilirrubinas totais e fraes, creatinina e clcio srico, tomografia computadorizada (TC) de trax e abdome superior, ressonncia nuclear magntica (RNM) de crebro (principalmente nos adenocarcinomas) e cintilografia ssea. Considerar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC), se disponvel, principalmente nos estdios clnicos II e III (se o exame por PET-TC for realizado no h necessidade de TC e cintilografia ssea). A realizao do exame por PET-TC no elimina a necessidade de realizao da RNM de crebro. Em pacientes com adenopatia mediastinal suspeita por TC de trax ou PET-TC, h necessidade de obter comprovao histolgica da presena ou ausncia do comprometimento linfonodal atravs de ultrassonografia (US) endoscpica com bipsia e/ou mediastinoscopia. Nota. Pacientes assintomticos e candidatos cirurgia curativa tm uma probabilidade de identificao de metstase de 5% para o crebro, 3% para os ossos, 2% para o fgado e 8% para as suprarrenais [Am J Respir Crit Care Med 152:225, 1995; Thorax 49:14, 1994]. Nos estdios clnicos I e II, a possibilidade de metstase cerebral varia de acordo com a histologia, sendo 2% para o carcinoma epidermoide e 8% para o adenocarcinoma [Thorax 47:106, 1992]. A incidncia de massa em suprarrenal encontrada na TC de abdome superior em pacientes sem suspeita de cncer de 0,6%, e 70 a 95% dessas massas so adenomas benignos e no funcionais [Surgery 110:1014, 1991; Endocr Rev 16:460, 1995]. A incidncia de metstase em suprarrenal em pacientes com cncer de pulmo candidatos cirurgia menor do que 10% quando o tamanho da leso < 2 cm, mas a positividade aumenta para 60% quando o ndulo > 2 cm e < 4 cm [J Clin Oncol 9:1462, 1991; J Thorac Cardiovasc Surg 107:584, 1994]. Portanto, pacientes com leses > 2 cm devem prosseguir com bipsia por agulha fina guiada pela TC ou US. Pequenos ndulos pulmonares, alm do tumor primrio, so encontrados em 10 a 20% de pacientes potencialmente operveis, e 60 a 80% desses ndulos so benignos [Cancer 70:1876, 1992; Clin Radiol 48:94, 1993]. Portanto, a cirurgia nunca deve ser contraindicada em pacientes com um segundo
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Cncer de Pulmo
ndulo pulmonar sem que seja realizada avaliao histolgica dos ndulos pulmonares. A TC de trax helicoidal apresenta sensibilidade de 86% e especificidade de 67% para o diagnstico de metstases em linfonodos mediastinais, enquanto o exame por PET-TC apresenta sensibilidade de 94% e especificidade de 59%. O uso dos dois mtodos em paralelo capaz de excluir metstases linfonodais com relativa segurana se os dois exames forem negativos; entretanto, se qualquer um dos mtodos demonstrar suspeita de envolvimento linfonodal, recomenda-se comprovao histolgica [J Clin Oncol 23:8348, 2005]. Exames por PET-TC falsos-positivos podem ocorrer em quaisquer doenas inflamatrias, principalmente nas granulomatosas, tanto em linfonodos quanto no parnquima pulmonar [Semin Nucl Med 32:240, 2002; Semin Nucl Med 32:293, 2002]. Estudo randomizado com 337 pacientes demonstrou superioridade do exame por PET-TC associado imagem cerebral em relao imagem convencional (TC de trax e abdome, cintilografia ssea e imagem cerebral) na avaliao inicial de pacientes em, supostamente, estdios I-IIIA. O exame por PET-TC identificou corretamente estdio superior, evitando cirurgia desnecessria em 14% dos casos versus 7% com imagem convencional (p=0,046) e erroneamente subestadiou 15% dos casos versus 30% com imagem convencional (p=0,00003) [Ann Intern Med 151:221, 2009]. Na mesma linha, um estudo dinamarqus com 189 pacientes inicialmente candidatos a cirurgia demonstrou que a adio de PET-TC ao mtodo de estadiamento convencional diminui o nmero de toracotomias fteis e o total de toracotomias [N Engl J Med 361:32, 2009]. Em estudo com 113 pacientes, a US endoscpica foi um pouco superior ao exame por PET-TC na avaliao de adenopatia mediastinal (acurcia de 93 versus 83%) [Am J Respir Crit Care Med 175:345, 2007], e seu uso crescente. O estudo ASTER demonstrou que em pacientes potencialmente cirrgicos, com PET-TC sugestivo de linfadenopatia hilar ou mediastinal no volumosa e/ou tumor central, o uso de US endoscpica (brnquica e esofgica) seguida de mediastinoscopia teve sensibilidade superior mediastinoscopia isolada na deteco de doena N2/N3 (sensibilidade de 94 versus 80%, p=0,04) e reduziu o nmero de toracotomias fteis (7 versus 18%, p=0,009) [J Clin Oncol 28:abstr 7000, 2010]. Dica. Em pacientes com foco nico de captao extrapulmonar, identificado por PET-TC, recomenda-se a obteno de comprovao histolgica, j que em 46% das vezes o diagnstico da leso no est correlacionado ao tumor pulmonar primrio (81% so leses benignas e 19% so segundas neoplasias primrias) [J Clin Oncol 23:6846, 2005]. Em pacientes com carcinoma bronquolo-alveolar, esse exame tem menor sensibilidade no estadiamento devido sua baixa captao de FDG; dessa forma, deve-se ter grande cautela na sua interpretao nesses pacientes [Am J Med Sci 334:311, 2007].
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TRATAMENTO ADJUVANTE Estdio patolgico IA

Recomendao. Quimioterapia (QT) adjuvante no est indicada para pacientes operados em estdio patolgico IA. Nota. Como no h nenhum estudo que incluiu especificamente este grupo de pacientes sabidamente detentores de um bom prognstico , no recomendamos nenhuma forma de tratamento adjuvante.
Estdio patolgico IB e II (sem comprometimento linfonodal)

Recomendao. Considerar QT adjuvante em pacientes com tumor > 4 cm, mesmo que no haja comprometimento linfonodal [(ver esquemas em Estdios patolgicos II (N1+) a IIIA)]. Nota. Nem a metanlise Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) [J Clin Oncol 26:3552, 2008], nem os estudos clnicos randomizados de fase III International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), JBR.10, Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) ou Adjuvant Lung Project Italy 33 (ALPI) mostraram benefcio clnico significativo na sobrevida deste grupo de pacientes com tratamento adjuvante baseado em cisplatina. O estudo CALGB 9633, com 344 pacientes, todos em antigo estdio IB (antigo T2N0), randomizados para carboplatina e paclitaxel versus observao, no confirmou o aumento de sobrevida global (SG) inicialmente relatado na ASCO 2003 [J Clin Oncol 26:5043, 2008]. Na ltima atualizao, esse estudo no demonstrou nem aumento na sobrevida livre de doena (89 versus 56 meses, HR=0,80, IC de 90%: 0,62-1,02, p=0,065), nem na SG (95 versus 78 meses, HR=0,83, IC de 90%: 0,64-1,08, p=0,125). Embora esse estudo seja estatisticamente negativo, o nmero reduzido de pacientes (n=384) no permite a demonstrao de pequenos ganhos. Em anlise de subgrupo no previamente planejada, houve benefcio estatisticamente significativo da QT adjuvante na SG de pacientes com tumores 4 cm (HR=0,69, IC de 90%: 0,48-0,99, p=0,043). Da mesma forma, anlise de subgrupo, tambm no previamente planejada, dos pacientes em antigo estdio IB 4 cm no estudo JBR.10 demonstrou benefcio de QT adjuvante, embora estatisticamente no significativo (HR=0,66; IC de 95%: 0,39-1,14; p=0,13) [ J Clin Oncol 28:29, 2010]. Portanto, consideramos a utilizao de QT adjuvante baseada em cisplatina para essa subpopulao, conforme discutido para os estdios patolgicos II a IIIA.
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Cncer de Pulmo
Estdios patolgicos II (N1+) a IIIA

Recomendao. QT adjuvante por 4 ciclos, baseada em cisplatina e vinorelbina (cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 4 semanas, e vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente). No h evidncias em estudos randomizados de que outros regimes sejam eficazes. Entretanto, em analogia equivalncia dos vrios esquemas na doena metasttica, poderiam ser considerados por extrapolao os seguintes regimes: cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; cisplatina, 75 mg/m EV, e docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas; cisplatina, 75 mg/m EV, e pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas (esse esquema somente para histologia no escamosa). Favorecemos radioterapia (RT) adjuvante aps o trmino da QT em pacientes com margens positivas ou exguas, mltiplos linfonodos mediastinais comprometidos, extravasamento extracapsular ou disseco mediastinal linfonodal inadequada. Nota. A recomendao de QT adjuvante segue as diretrizes publicadas pela ASCO [J Clin Oncol 25:5506, 2007], e fundamenta-se na metanlise LACE [J Clin Oncol 26:3552, 2008] e em trs estudos prospectivos e randomizados: IALT, JBR.10 e ANITA. O estudo IALT randomizou 1.867 pacientes nos antigos estdios I a IIIA [N Engl J Med 350:351, 2004] para receber QT baseada em cisplatina, 80 mg/m, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou 100 mg/m, a cada 4 semanas, por 3 a 4 ciclos, ou 120 mg/m, a cada 4 semanas, por 3 ciclos, associada a etoposdeo ou a um alcaloide da vinca (vimblastina, vinorelbina ou vindesina) ou apenas para observao aps a cirurgia. A QT foi iniciada dentro de 2 meses aps a cirurgia. A maioria dos pacientes (56%) recebeu cisplatina combinada com etoposdeo; 27% receberam cisplatina combinada com vinorelbina. A distribuio por estdios (classificao antiga AJCC, 2002) era de 37% para IB, 24% para II e 39% para IIIA. Aproximadamente 74% deles receberam uma dose de cisplatina cumulativa superior a 240 mg/m. O intervalo livre de doena e a SG foram superiores no grupo da QT, com reduo de risco relativo de recorrncia de 17% (HR=0,83, IC de 95%: 0,74-0,94, p<0,003) e reduo do risco relativo de morte de 14% (HR=0,86, IC de 95%: 0,76-0,98, p<0,03). Em termos absolutos, a SG em 5 anos foi de 44,5 e 40,4% para o grupo da QT versus observao, respectivamente. Os resultados de longo prazo (7,5 anos de seguimento) do estudo IALT foram publicados em 2009. A reduo de risco relativo de morte foi de 9% (HR=0,91, IC de 95%: 0,81-1,02, p=0,10), com perda do benefcio de sobrevida aps 5 anos. A sobrevida livre de doena no longo prazo permanece estatisticamente superior no brao de QT (HR=0,88,
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IC de 95%: 0,78-0,98, p=0,02). Houve aumento no nmero de mortes no relacionadas ao cncer no grupo que recebeu QT, especialmente aps 5 anos [J Clin Oncol 28:35, 2009]. Apesar de desapontadores, esses resultados no modificam a indicao de QT adjuvante, uma vez que a sobrevida livre de doena permanece favorvel nesse grupo, assim como outros estudos com tempo longo de seguimento (ANITA 7 anos, discutido a seguir, e JBR.10 anlise aps 9,3 anos de seguimento [J Clin Oncol 28:29, 2010]) no mostram perda do benefcio de SG. O estudo randomizado JBR.10, envolvendo 482 pacientes em antigos estdios IB e II (classificao AJCC 2002), randomizou os pacientes para receber cisplatina e vinorelbina versus observao. O tratamento adjuvante quimioterpico mostrou uma reduo significativa (p=0,04) de 30% do risco relativo de morte e aumento absoluto da SG de 15% em 5 anos (69 versus 54%) [N Engl J Med 352:2589, 2005]. O estudo ANITA tambm avaliou o papel da cisplatina e vinorelbina na adjuvncia. Aps acompanhamento de 840 pacientes pelo tempo mediano de 76 meses, a sobrevida foi de 65,7 meses no grupo tratado com QT e de 43,7 meses no grupo randomizado para observao. Houve um ganho absoluto de sobrevida de 8,6% aos 5 anos, mantido aps 7 anos (8,4%) [Lancet Oncol 7:719, 2006]. Esses dados representam uma reduo relativa de 20% no risco de morte (HR=0,80, IC de 95%: 0,66-0,96, p=0,017). O melhor esquema a ser utilizado na adjuvncia no est claro. Entretanto, favorecemos os regimes baseados em cisplatina e vinorelbina, considerando-se que os estudos positivos utilizaram essa combinao. A ausncia de aumento de sobrevida com o esquema de carboplatina e paclitaxel no estudo CALGB 9633 desfavorece a sua indicao, salvo nas situaes com contraindicaes para o uso da cisplatina. O uso de QT adjuvante baseada em cisplatina em pacientes idosos (> 65 a 70 anos) corroborado por anlises de subgrupo do estudo JBR.10 [J Clin Oncol 25:1553, 2007] e da metanlise LACE [J Clin Oncol 26:3573, 2008]. Em relao QT neoadjuvante, os estudos clnicos disponveis foram realizados com nmero reduzido de pacientes, mas demonstraram, em geral, um aumento na sobrevida [N Engl J Med 330:153, 1994 (resultados atualizados aps 7 anos em Lung Cancer 26:7, 1999); J Natl Cancer Inst 86:673, 1994 (resultados atualizados em Lung Cancer 21:1, 1998); J Clin Oncol 20:247, 2002 (resultados atualizados em J Clin Oncol 28:abstr 7003, 2010)]. O papel da RT adjuvante para pacientes completamente ressecados ainda controverso. Estudo antigo (de 1986) randomizado com 230 pacientes demonstrou uma reduo significativa das taxas de recorrncia local somente no subgrupo daqueles com doena N2 que receberam RT ps-operatria versus observao, sem aumento de SG [N Engl J Med 315:1377, 1986]. Metanlise recentemente atualizada, com 2.232 pacientes, demonstrou um efeito deletrio da RT ps-operatria na SG daqueles com doena N0 ou N1. Entretanto, pacientes com doena N2 ou estdio III obtiveram um benefcio no significativo com a RT
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adjuvante [Lancet 352:257, 1998; Lung Cancer 47:81, 2005]. Esses dados foram corroborados por uma anlise retrospectiva do banco de dados SEER americano, incluindo 7.465 pacientes. Os que possuam doena N0 ou N1 e receberam RT externa adjuvante apresentaram aumento da mortalidade em 5 anos (sobrevida em 5 anos para N0: 31 versus 41% e para N1: 30 versus 34%). Para estdio patolgico N2, entretanto, houve um aumento estatisticamente significativo da sobrevida em 5 anos para o grupo que recebeu RT em relao ao grupo que no recebeu essa modalidade de tratamento (27 versus 20%) [J Clin Oncol 24:2998, 2006]. Portanto, no recomendamos RT externa adjuvante de rotina para todos os pacientes, especialmente porque os dados de literatura disponveis foram obtidos antes que a QT adjuvante tivesse se tornado tratamento-padro. Entretanto, a RT externa sequencial QT pode ser considerada para os indivduos que apresentam caractersticas de alto risco aps a resseco cirrgica, tais como margens positivas ou exguas, mltiplos linfonodos mediastinais comprometidos, extravasamento extracapsular ou disseco mediastinal linfonodal inadequada.
TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA Estdios clnicos N2 volumoso, N3, ou T4 invasivo

Recomendao. Para pacientes com bom ndice de desempenho e relativamente jovens indica-se QT concomitante com RT. No nosso servio, adotamos o esquema do SWOG S9504, que consiste de cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1, D8, D29 e D36, e etoposdeo, 50 mg/m EV, do D1 ao D5 e do D29 ao D33 (concomitante RT de 61 Gy). Outro regime aceitvel consiste em carboplatina, AUC 2 EV, e paclitaxel, 40-50 mg/m EV semanalmente, concomitante com RT, seguidos de 2 ciclos de consolidao com carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m2 EV, no D1, a cada 21 dias. Para pacientes com baixo ndice de desempenho ou idosos, recomenda-se QT de induo, seguida de RT de consolidao ou RT isolada. Nota. Pacientes em estdios clnicos N2 volumoso, N3 e T4 invasivo podem desfrutar de sobrevidas longas com o tratamento de RT e QT concomitantes. Entretanto, a toxicidade relacionada concomitncia considervel, e o benefcio clnico est intimamente relacionado ao ndice de desempenho, idade e perda de peso. Portanto, justifica-se a diviso desse tratamento em dois subgrupos: ndice de desempenho adequado e pacientes com baixo ndice de desempenho e/ou idosos. Alm disso, esses pacientes devem ser extensamente estadiados com exames de imagem para descartar a presena de doena
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metasttica (e, consequentemente, contraindicao para o tratamento concomitante). Por exemplo, metstase distncia foi detectada em 24% dos pacientes em estdio III, candidatos RT, com a utilizao do exame por PET-TC [Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:287, 2001]. Pelo menos trs estudos randomizados, comparando QT de induo seguida de RT (esquema sequencial) versus QT concomitante com RT, mostraram um pequeno aumento na sobrevida e no controle local para o tratamento concomitante [J Clin Oncol 17:2692, 1999; Lung Cancer 46:87, 2004; J Clin Oncol 23:5910, 2005]. A anlise da sobrevida em 4 anos do estudo RTOG 9410, comparando os tratamentos sequencial e concomitante, confirma o aumento de sobrevida para o concomitante em detrimento do sequencial (21 versus 12%) [Proc ASCO 22:abstr 2499, 2003]. Estudo francs envolvendo 205 pacientes mostrou sobrevida mediana de 14,5 meses para o sequencial versus 16,3 meses para o concomitante. A sobrevida em 2, 3 e 4 anos foi superior para o grupo concomitante (39, 25 e 21 versus 26, 19 e 14%, respectivamente), embora no tenha havido significncia estatstica (p=0,24). Uma possvel explicao foi o excesso de bitos precoces no grupo concomitante (25 versus 17), particularmente morte por toxicidade (10 versus 3). Como esperado, houve tambm um excesso de esofagite no grupo concomitante (32 versus 3%) [J Clin Oncol 23:5910, 2005]. Recente atualizao da metanlise publicada em 1995 confirma um benefcio de sobrevida pequeno, porm real, de QT e RT concomitantes. Houve uma reduo absoluta do risco de morte de 4,5% em 5 anos em favor do tratamento concomitante quando comparado estratgia sequencial (p=0,004) [J Clin Oncol 28:2181, 2010]. At recentemente, o uso de docetaxel na consolidao, aps o trmino de QT e RT concomitantes, era bastante popular devido a estudos de fase II realizados pelo SWOG [J Clin Oncol 21:2004, 2003, atualizado em Clin Lung Cancer 8:116, 2006]. Entretanto, o Hoosier Oncology Group (HOG) reportou os resultados de um estudo de fase III randomizado com 147 pacientes, demonstrando ausncia de benefcio de docetaxel como consolidao, quando a QT utilizada concomitante RT baseada em cisplatina e etoposdeo [J Clin Oncol 26:5755, 2008]. A adio de QT de induo antes do tratamento de radioquimioterapia concomitante foi avaliada em dois estudos randomizados e tampouco demonstrou benefcio em relao radioquimioterapia isolada, no devendo ser, portanto, rotineiramente empregada [J Clin Oncol 25:1698, 2007; J Clin Oncol 23:5883, 2005]. importante enfatizar que a carboplatina concomitante RT no foi superior RT isolada em um estudo randomizado [J Clin Oncol 17:4, 1999], e que os estudos com superioridade do tratamento quimioterpico empregaram a cisplatina. Favorecemos, portanto, o uso do esquema extensamente empregado nos estudos do SWOG, que inclui cisplatina e etoposdeo [J Clin Oncol 21:2004, 2003]. Recentemente, um estudo multicntrico japons demonstrou que carboplatina e paclitaxel concomitantes RT foram bem tolerados e apresentaram sobrevida em
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5 anos em comparao ao esquema de segunda gerao MVP (sobrevida em 5 anos de 19,8 versus 17,5%, respectivamente), considerado at ento padro no Japo devido aos resultados de estudo anterior de fase III [J Clin Oncol 28:3739, 2010]. Apesar de o estudo no ter atingido o objetivo primrio de no inferioridade, os resultados sugerem que a combinao de carboplatina e paclitaxel uma opo aceitvel. Deve-se notar, porm, que todos os estudos empregando carboplatina e paclitaxel concomitantes RT utilizaram 2 ciclos de consolidao com doses plenas de QT aps a RT, e recomendamos essa estratgia quando se utiliza QT baseada em carboplatina e paclitaxel. O papel da resseco cirrgica, aps a induo com RT concomitante QT em pacientes em estdio IIIA N2 versus tratamento exclusivo com RT concomitante com QT, foi avaliado no estudo INT 0139 [Lancet 374:379, 2009]. Houve aumento do perodo livre de progresso (12,8 versus 10,5 meses) e da porcentagem de pacientes livres de progresso aos 5 anos (22 versus 11%), sem aumento de sobrevida. Entretanto, a mortalidade no grupo cirrgico foi maior quando comparada ao grupo tratado sem cirurgia (8 versus 2%). Portanto, no favorecemos o uso de QT concomitante RT para os pacientes candidatos ao tratamento quimioterpico neoadjuvante, seguido de cirurgia. Dica. Os esquemas de QT concomitante RT so altamente txicos e demandam suporte nutricional adequado durante o tratamento, bem como cuidadosa avaliao prvia da funo pulmonar e da integrao multidisciplinar. Em pacientes que se queixam de dispneia ou cansao 2 a 3 meses aps findar o tratamento combinado, deve-se pensar sempre em pneumonite como primeira hiptese diagnstica.
Estdio IV
Pacientes com bom ndice de desempenho (ECOG 0 a 2) e idade < 70 anos Recomendao. Se factvel, obter de incio pesquisa de mutao do EGFR nos pacientes com tipo histolgico no escamoso (especialmente em no fumantes ou asiticos). Para portadores de mutao do EGFR, recomendamos o emprego de um inibidor de tirosina quinase no tratamento de primeira linha (erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia). Para os pacientes nos quais a mutao do EGFR est ausente ou o status da mutao de EGFR desconhecido, recomendamos tratamento de primeira linha com QT. Para aqueles com tipo histolgico no escamoso e sem hemoptise, recomendamos QT associada com bevacizumabe, 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg EV,
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a cada 3 semanas. Sugerimos 4 a 6 ciclos de um dos seguintes regimes de QT em combinao com bevacizumabe: cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; ou pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, associado a carboplatina, AUC 6, ou a cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, administrados no D1, a cada 3 semanas. Aps 4 a 6 ciclos, continuar bevacizumabe, 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg EV, a cada 3 semanas, de manuteno at progresso. Para os pacientes inelegveis para bevacizumabe (o que inclui tipo histolgico escamoso), considerar QT associada com cetuximabe, 400 mg/m EV (dose de ataque), seguido de 250 mg/m/semana. Sugerimos 4 a 6 ciclos de um dos seguintes esquemas de QT em combinao com cetuximabe: cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas; ou cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Aps 4 a 6 ciclos, continuar cetuximabe, 250 mg/m/semana, de manuteno at progresso. Nos pacientes para os quais bevacizumabe e cetuximabe no esto indicados e/ou disponveis, recomendamos 3 a 4 ciclos de cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; ou pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, associado a carboplatina, AUC 6, ou a cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, administrados no D1, a cada 3 semanas (este ltimo regime dever ser empregado apenas nos portadores de tumores no epidermoides). Em pacientes com tipo histolgico no escamoso, damos preferncia a regimes contendo pemetrexede em funo de sua eficcia e perfil de toxicidade. Nota. O estudo IPASS randomizou 1.217 pacientes asiticos, no fumantes ou ex-fumantes leves, para receber tratamento de primeira linha com gefitinibe, 250 mg/dia, ou carboplatina e paclitaxel. A sobrevida livre de progresso foi estatisticamente superior no grupo que recebeu gefitinibe (HR=0,74, IC de 95%: 0,65-0,85, p<0,001). Anlise de subgrupo demonstrou que o benefcio na sobrevida livre de progresso ocorreu devido ao efeito do inibidor de tirosina quinase nos
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portadores de mutao do EGFR (sobrevida livre de progresso mediana de 9,6 versus 6,3 meses para gefitinibe versus carboplatina e paclitaxel, respectivamente, p<0,001). Em contrapartida, pacientes sem mutao do EGFR tiveram uma sobrevida livre de progresso mediana de somente 1,5 ms com gefitinibe versus 5,5 meses com QT (p<0,001). A SG foi semelhante nos grupos que receberam gefitinibe ou QT, tanto para os pacientes com mutao do EGFR como para aqueles sem essa mutao [Ann Oncol 21:viii1, abstr LBA2, 2010]. Nesse estudo, ficou claro que a pesquisa dessa mutao constitui a nica forma adequada de selecionarmos pacientes que podero receber um inibidor de tirosina quinase em primeira linha [J Clin Oncol 27:abstr 8006, 2009; N Engl J Med 361:947, 2009]. Trs outros estudos asiticos com gefitinibe versus QT [N Engl J Med 362:2380, 2010; 13th World Conference on Lung Cancer: PRS.4, 2009; Lancet Oncol 11:121, 2010] corroboram a superioridade, na primeira linha, de inibidores de tirosina quinase em pacientes com mutao do EGFR, no que se refere sobrevida livre de progresso. Similarmente, estudo espanhol avaliando erlotinibe em portadores de mutao do EGFR (primeira ou segunda linha) demonstrou altas taxas de resposta (71%), sobrevida mediana livre de progresso (14 meses) e SG mediana (27 meses) sem diferenas entre os pacientes que receberam o inibidor de tirosina quinase como primeira ou segunda linha [N Engl J Med 361:958, 2009]. Em contrapartida, o estudo TORCH (97% de no asiticos) resultou em uma pior sobrevida mediana de pacientes no selecionados randomizados para erlotinibe de primeira linha versus cisplatina e gencitabina (7,7 versus 10,8 meses, p=0,002), demonstrando que o uso de inibidores de tirosina quinase na primeira linha est contraindicado em ocidentais sem mutao do EGFR ou com status de mutao desconhecido [J Clin Oncol 28:abstr 7508, 2010]. Dois estudos clnicos randomizados de fase III avaliaram a eficcia da associao de bevacizumabe QT de primeira linha [N Engl J Med 355:2542, 2006; J Clin Oncol 27:1227, 2009]. O estudo do ECOG comparou a combinao de carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe mesma combinao sem a terceira droga. O grupo que recebeu os trs medicamentos apresentou aumento da taxa de resposta global (RG) (15 versus 35%, p<0,001) e da sobrevida mediana (10,3 versus 12,3 meses, HR=0,79, IC de 95%: 0,67-0,92, p=0,003) em relao ao grupo tratado somente com carboplatina e paclitaxel [N Engl J Med 355:2542, 2006]. Pacientes com tipo histolgico escamoso no foram eleitos para o estudo devido ao aumento do risco de hemoptise fatal previamente observado com bevacizumabe nesse grupo [J Clin Oncol 22:2184, 2004]. O estudo AVAIL comparou a combinao de cisplatina, gencitabina e bevacizumabe EV nas doses de 15 mg/kg e 7,5 mg/kg a cada 3 semanas (dois grupos) mesma combinao sem a terceira droga. Ambos os grupos tratados com bevacizumabe tiveram aumento da taxa de RG [20 versus 34% para 7,5 mg/kg (p<0,001) e 30% para 15 mg/kg (p=0,0023)] e do perodo
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livre de progresso [6,1 versus 6,7 meses para 7,5 mg/kg (p=0,003) e 6,5 meses para 15 mg/kg (p=0,03)] [J Clin Oncol 27:1227, 2009]. A SG mediana superou 1 ano, mas no foi diferente entre os trs grupos. Esse estudo demonstrou que os braos com bevacizumabe foram superiores ao sem bevacizumabe independentemente da dose empregada; entretanto, o desenho do estudo no permite que seja realizada comparao entre as duas doses desse agente. O uso de bevacizumabe em combinao com carboplatina e docetaxel [Cancer 116:2401, 2010] ou com carboplatina e pemetrexede seguro e apresenta resultados promissores em estudos de fase II [J Clin Oncol 27:3284, 2009]. Dados recentes dos estudos PASSPORT e ATLAS demonstram que bevacizumabe pode ser usado seguramente em pacientes com metstases cerebrais, desde que tratadas (com RT de crebro total, radiocirurgia ou neurocirurgia), e que no possuam evidncia de progresso clnica ou por exames de imagem por pelo menos 4 semanas aps o tratamento das metstases [J Clin Oncol 26:abstr 8043, 2008; J Clin Oncol 27:5255, 2009]. Uma anlise retrospectiva que inclui vrios estudos de pacientes com diferentes tipos de cncer tratados com esquemas baseados em bevacizumabe e que tinham envolvimento do sistema nervoso central (SNC) sem tratamento prvio no mostrou um risco aumentado de sangramento no sistema nervoso central quando comparado com pacientes sem envolvimento do SNC [Clin Cancer Res 16:269, 2010]. Com base nesses dados, a European Medicines Agency (EMEA) retirou da bula que envolvimento do SNC, mesmo sem tratamento, seja uma contraindicao para tratamento com bevacizumabe. O papel do cetuximabe no cncer de pulmo de clulas no pequenas foi avaliado pelo estudo FLEX, que randomizou 1.125 pacientes para QT com cisplatina e vinorelbina versus QT em combinao com cetuximabe. Houve aumentos significativos na sobrevida mediana (11,3 versus 10,1 meses, HR=0,87, IC de 95%: 0,76-0,99, p=0,044) e na taxa de RG com a adio de cetuximabe (36 versus 29%, p=0,010), mas no da sobrevida livre de progresso (4,8 meses em ambos os braos) [Lancet 373:1525, 2009]. Apesar de pequeno, o aumento de SG real e, portanto, cetuximabe pode ser considerado na primeira linha em combinao com QT, especialmente em pacientes inelegveis para bevacizumabe. A associao de cetuximabe a outros esquemas quimioterpicos foi analisada em outros estudos randomizados usando carboplatina e paclitaxel/docetaxel, ou cisplatina/carboplatina e gencitabina, que demonstraram pequeno aumento da sobrevida livre de progresso com o uso do anticorpo [J Clin Oncol 25:5777, 2007; J Clin Oncol 28:911, 2010]. Metanlise envolvendo quatro estudos (n=2.018 pacientes) confirma o pequeno aumento de SG com a associao de cetuximabe a QT de primeira linha baseada em platina (HR=0,87, IC de 95%: 0,79-0,96, p=0,004) [Lung Cancer 70:57, 2010]. Nos pacientes em que anticorpos no sero
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utilizados, normalmente no possvel determinar superioridade entre as diversas combinaes de QT disponveis. Entretanto, um estudo recente demonstrou que a eficcia dos regimes de QT pode sofrer influncia do tipo histolgico do tumor. Por exemplo, um estudo de fase III comparou a eficcia da associao de cisplatina com gencitabina da cisplatina com pemetrexede e no demonstrou diferena estatisticamente significativa entre cisplatina e pemetrexede em comparao com cisplatina e gencitabina na SG (10,3 versus 10,3 meses), no perodo livre de progresso (4,8 versus 5,1 meses) e na resposta objetiva (31 versus 28%), respectivamente, quando os pacientes foram analisados em conjunto [J Clin Oncol 26:3543, 2008]. Entretanto, uma anlise de subgrupo pr-planejada avaliou a eficcia dos esquemas em funo dos tipos histolgicos e mostrou superioridade da SG para a combinao de cisplatina e pemetrexede versus cisplatina e gencitabina para o adenocarcinoma [n=847, 12,6 versus 10,9 meses (HR=0,84, IC de 95%: 0,71-0,99, p=0,03)] e clulas grandes [n=153, 10,4 versus 6,7 meses (HR=0,67, IC de 95%: 0,48-0,96, p=0,03)]; e uma tendncia superioridade (p=0,05) em favor da combinao com gencitabina para o tipo epidermoide [n=473, 9,4 versus 10,8 meses (HR=1,23, IC de 95%: 1-1,51, p=0,05)]. Houve benefcio com o uso de pemetrexede em relao toxicidade hematolgica, necessidade de transfuso, de eritropoietina e de G-CSF. Favorecemos o emprego dessa combinao pela sua menor toxicidade e por sua superior eficcia em adenocarcinomas e carcinomas de grandes clulas. Outros quatro grandes estudos randomizados de fase III foram publicados e no mostraram clara superioridade entre os esquemas de carboplatina/paclitaxel, cisplatina/docetaxel, carboplatina/docetaxel, cisplatina/gencitabina e cisplatina/vinorelbina [J Clin Oncol 19:3210, 2001; J Clin Oncol 20:4285, 2002; N Engl J Med 346:92, 2002; J Clin Oncol 21:3016, 2003]. A taxa de resposta esperada nesse contexto varia entre 25 e 30% para estdio IV e 50% para estdio IIIB. No h clara vantagem em termos de resposta e sobrevida com dose de cisplatina superior a 75 mg/m, havendo apenas um aumento na toxicidade. A substituio da cisplatina por carboplatina certamente reduz a toxicidade; entretanto, parece haver comprometimento da sobrevida em pacientes com bom ndice de desempenho clnico. Uma metanlise de oito estudos clnicos (cinco deles contendo um agente platinante com um quimioterpico de terceira gerao) mostrou aumento na resposta com a cisplatina em relao carboplatina, mas sem aumento da sobrevida (p=0,515) [J Clin Oncol 22:3852, 2004]. No entanto, a anlise do subgrupo das combinaes envolvendo um agente de terceira gerao mostrou uma SG 11% maior para a cisplatina versus carboplatina, ambas combinadas ao mesmo agente de terceira gerao (p=0,039). Nesses esquemas, de toxicidade elevada, recomendamos somente a realizao de 3 a 4 ciclos de tratamento. Essa recomendao se baseia em trs
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estudos randomizados de fase III. Um estudo com 308 pacientes comparou 3 versus 6 ciclos de mitomicina C, vimblastina e cisplatina e no mostrou aumento de sobrevida em 6 ciclos [J Clin Oncol 19:1336, 2001]. Outro estudo de fase III com 230 pacientes comparou 4 ciclos de carboplatina e paclitaxel versus QT at progresso e tampouco mostrou aumento de sobrevida [J Clin Oncol 20:1335, 2002]. Houve, entretanto, aumento de toxicidade (p. ex., a taxa de neuropatia grau 2 a 4 aumentou de 20 para 43% nos pacientes que receberam 4 versus 8 ciclos). Em um terceiro estudo randomizado empregando carboplatina e vinorelbina, 3 ciclos tambm no foram superiores a 6 ciclos de QT no que se refere a qualidade de vida, sobrevida livre de progresso e SG [Br J Cancer 95:966, 2006]. Pacientes com baixo ndice de desempenho, idade superior a 70 anos ou contraindicao para o uso de anlogos da platina Recomendao. Se possvel, obter anlise de mutao do EGFR antes de estabelecer a conduta definitiva. Para pacientes portadores dessa mutao, recomendamos tratamento de primeira linha com erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Para aqueles com EGFR sem mutao ou desconhecido, recomendamos tratamento de primeira linha com QT. Para idosos com bom ndice de desempenho, favorecemos carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Outras opes menos favorecidas incluem agente isolado ou combinaes que no contenham cisplatina. Os agentes e os esquemas mais frequentemente utilizados neste caso so: docetaxel, 60 mg/m EV, a cada 3 semanas; gencitabina, 1.000 a 1.250 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias; vinorelbina, 25 a 30 mg/m/semana EV; vinorelbina, 25 a 30 mg/m EV, seguida de gencitabina, 1.000 a 1.200 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias, ou vinorelbina, 20 mg/m EV, seguida de gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. A adio de bevacizumabe nessa populao deve ser individualizada devido ao aumento de toxicidade e aparente menor benefcio clnico. Para pacientes do sexo feminino no candidatas a QT, considerar erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia, mesmo que sem mutao do EGFR. Nota. O papel do gefitinibe de primeira linha em pacientes idosos e/ou com baixo ndice de desempenho (incluindo ECOG 3 e 4) portadores de mutao do EGFR foi avaliado em estudo de fase II japons com 30 indivduos. A taxa de resposta e a SG mediana foram de 66%
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e 17,8 meses, respectivamente. Houve uma melhora do ndice de desempenho de ECOG 3 para 1 em 68% dos casos [J Clin Oncol 27:1394, 2009]. O estudo TOPICAL avaliou erlotinibe versus placebo em 670 pacientes no candidatos a QT de primeira linha (84% com ndice de desempenho 2 ou 3). No houve diferena na SG na populao geral. Entretanto, em anlise de subgrupo pr-planejada, houve aumento de SG nos pacientes de sexo feminino (sobrevida mediana de 4,3 meses para placebo versus 5,3 meses para erlotinibe, p=0,025), com benefcio clnico aparentemente mantido nas mulheres sem mutao de EGFR (93% delas, em anlise preliminar) [J Clin Oncol 28:abstr 7504, 2010]. O primeiro estudo randomizado de fase III, especificamente restrito a pacientes idosos (com mais de 70 anos), foi conduzido pelo Elderly Lung Cancer Vinorelbine Study Group (ELVIS). Esse estudo comparou vinorelbina versus terapia de suporte e mostrou um aumento de sobrevida e melhor qualidade de vida para o brao da vinorelbina [J Natl Cancer Inst 91:66, 1999]. Gridelli et al. reportaram o resultado do estudo Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES), que comparou vinorelbina versus gencitabina versus vinorelbina combinada gencitabina. Nesse estudo, com 698 pacientes, tambm especificamente desenhado para idosos, a combinao de vinorelbina/ gencitabina no se mostrou superior aos agentes isolados [J Natl Cancer Inst 95:362, 2003]. Outro pequeno estudo italiano randomizado, entretanto, mostrou superioridade da combinao de gencitabina e vinorelbina sobre vinorelbina isolada [J Clin Oncol 18:2529, 2000]. Na ASCO 2010, foram apresentados os resultados do estudo francs comparando QT com dois agentes (carboplatina e paclitaxel) versus agente nico (vinorelbina ou gencitabina), envolvendo 451 pacientes com idade de 70-89 anos e ndice de desempenho 0-2. Houve um aumento na sobrevida mediana no brao que recebeu carboplatina e paclitaxel (10,4 versus 6,2 meses, p=0,0001), com perfil de toxicidade tolervel, tornando esse esquema o novo padro para idosos [J Clin Oncol 28:abstr 2, 2010]. Estudo japons randomizou 182 pacientes com idade mediana de 76 anos para docetaxel, 60 mg/m, a cada 3 semanas, ou vinorelbina, 25 mg/m, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. A taxa de resposta objetiva foi de 22,7% com docetaxel versus 9,9% com vinorelbina (p=0,019), e houve aumento estatisticamente no significativo de SG nessa populao (14,3 versus 9,9 meses, p=0,138) [J Clin Oncol 24:3657, 2006]. Anlise retrospectiva de vrios estudos randomizados de fase III mostrou que a QT em idosos (acima de 70 anos) com bom desempenho fsico tem o mesmo benefcio clnico que em pacientes jovens com bom ndice de desempenho [J Natl Cancer Inst 95:341, 2003], porm com maior risco de toxicidade, especialmente com uso de cisplatina. Damos preferncia ao uso da combinao para idosos com bom ndice de desempenho e de agentes isolados para os demais pacientes. Deve-se notar que, apesar de regimes baseados em agentes platinantes serem popularmente
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empregados na primeira linha em pacientes com cncer de pulmo metasttico, uma metanlise demonstrou que no existe diferena na sobrevida em 1 ano quando se comparam combinaes baseadas em platina com combinaes baseadas em agentes no platinantes de terceira gerao, sendo o perfil de toxicidade mais favorvel quando se utiliza esta ltima estratgia de tratamento [J Clin Oncol 23:2926, 2005]. Em uma anlise retrospectiva e no planejada realizada no estudo ECOG 4599, que avaliou o papel da adio do bevacizumabe QT com carboplatina e paclitaxel, verificou-se aumento de toxicidade no acompanhado de aumento de sobrevida nos indivduos com idade superior a 70 anos [J Clin Oncol 26:60, 2008]. Assim, recomendamos que a adio do bevacizumabe nessa populao seja individualizada. Se bevacizumabe for necessrio, favorecemos utiliz-lo em combinao com carboplatina e paclitaxel administrados semanalmente em razo de sua menor toxicidade medular.
TRATAMENTO DE MANUTENO
Recomendao. No recomendamos tratamento de manuteno de rotina para todos os pacientes. Entretanto, essa estratgia merece ser exposta e discutida individualmente com todos eles. Pacientes que obtiveram doena estvel ou resposta parcial/completa a 4 a 6 ciclos de QT de primeira linha, que possuam bom ndice de desempenho e ausncia de toxicidade severa so candidatos potenciais ideais ao emprego dessa estratgia. As opes de tratamento de manuteno incluem: pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, a cada 3 semanas (somente naqueles com tipo histolgico no escamoso), erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, como agente nico, ou erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, associado a bevacizumabe, 7,5 ou 15 mg/kg EV, a cada 21 dias (se bevacizumabe foi utilizado no esquema de primeira linha). Continuar o tratamento at progresso ou toxicidade excessiva. Nota. A recomendao do uso de pemetrexede de manuteno baseia-se em estudo randomizado de fase III com 663 pacientes. Nele, demonstrou-se tanto aumento de sobrevida livre de progresso (4 versus 2 meses, p<0,00001) como de SG (13,4 versus 10,6 meses, p=0,012) nos pacientes tratados com pemetrexede de manuteno aps 4 ciclos de QT baseada em cisplatina (associada a gencitabina ou taxano) versus observao. O benefcio ocorreu quase que exclusivamente em histologia no escamosa. A SG em histologia no escamosa foi de 15,5 meses para pemetrexede versus 10,3 meses para observao (HR=0,70, p=0,002). Entretanto, apenas 67% dos pacientes no brao
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randomizado para observao receberam QT de segunda linha aps progresso e somente 18% com pemetrexede [Lancet 374:1432, 2009]. O papel do erlotinibe na manuteno foi avaliado no estudo SATURN, de fase III, que avaliou o uso de erlotinibe de manuteno ou placebo em pacientes sem progresso aps 4 ciclos de QT de primeira linha baseada em platina. Houve aumento da sobrevida livre de progresso (HR=0,71; IC de 95%: 0,62-0,82; p<0,0001) e da SG (HR=0,81; p=0,0088) para os pacientes randomizados para erlotinibe [Lancet Oncol 11:521, 2010]. semelhana do estudo com pemetrexede, somente 72% dos indivduos no grupo placebo receberam tratamento de segunda linha (21% com inibidores de EGFR). O benefcio em sobrevida global foi maior naqueles com doena estvel aps QT de primeira linha, o que levou a agncia regulatria europeia (European Medicines Agency EMEA) a restringir o uso de erlotinibe de manuteno somente a essa populao de pacientes. A combinao de erlotinibe e bevacizumabe como tratamento de manuteno foi avaliada no estudo ATLAS, de fase III, que comparou o uso de erlotinibe e bevacizumabe versus placebo e bevacizumabe em pacientes que no progrediram com a QT de primeira linha com esquema baseado em platina e bevacizumabe. Similarmente ao SATURN, houve aumento da sobrevida livre de progresso nos pacientes randomizados para erlotinibe (HR=0,722; IC de 95%: 0,592-0,881; p=0,0012) [J Clin Oncol 27:abstr LBA8002, 2009]. Na anlise final, houve uma tendncia a aumento de SG estatisticamente no significativa (HR=0,9; IC de 95%: 0,74-1,09; p=0,2686) [J Clin Oncol 28:abstr 7526, 2010]. Somente 55,5% dos indivduos no grupo placebo receberam tratamento de segunda linha (39,7% com inibidores de EGFR). Apesar de promissores, os dados desses estudos que avaliaram tratamentos de manuteno no permitem uma forte recomendao dessa estratgia como rotina, uma vez que a maioria dos pacientes randomizados para placebo no teve acesso ao mesmo tratamento experimental na segunda linha aps progresso inicial. Especula-se que os benefcios da sobrevida livre de progresso e da SG seriam minimizados caso o crossover no grupo placebo tivesse sido maior. Esse fato confirmado por um pequeno estudo randomizado avaliando tratamento de segunda linha com docetaxel imediato (ou seja, logo aps o trmino da primeira linha) versus docetaxel tardio (somente no momento da progresso). Houve um pequeno aumento de SG estatisticamente no significativo para o grupo de docetaxel imediato (12,3 versus 9,7 meses; p=0,853); entretanto, essa diferena foi dissipada quando a anlise incluiu apenas os pacientes do grupo docetaxel tardio que realmente receberam a droga no momento da progresso (12,3 versus 12,5 meses) [J Clin Oncol 27:591, 2009]. Em conjunto, esses estudos demonstram a importncia de oferecer tratamento de segunda linha, seja imediatamente depois da QT de primeira linha, ou aps a documentao de progresso. Dessa forma, pacientes que no receberem tratamento
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de manuteno imediato devem ser acompanhados de perto, para que no se perca a oportunidade de oferecer tratamento de segunda linha no momento da progresso.
TRATAMENTO DE SEGUNDA OU TERCEIRA LINHA

Recomendao. Pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, a cada 3 semanas (recomendado somente para pacientes com tipo histolgico no escamoso), ou docetaxel semanal, 30 a 35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias (favorecido para pacientes com tipo histolgico escamoso), ou erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Se o pemetrexede for utilizado, deve-se iniciar cido flico, 0,4 a 1 mg VO, 1x/dia, e vitamina B12, 1.000 mg IM, a cada 9 semanas, por pelo menos 7 dias antes de iniciar a QT. Para prevenir rash cutneo, usar dexametasona, 4 mg VO 12/12 h, um dia antes, no dia do pemetrexede e um dia depois. Para pacientes que falharam ao tratamento quimioterpico de segunda linha, indica-se o uso do erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Nota. Dois estudos randomizados demonstraram que o uso de docetaxel como segunda linha de QT para pacientes com ndice de desempenho adequado pode levar maior paliao dos sintomas, produzindo um pequeno aumento na sobrevida, quando comparado apenas a cuidados clnicos otimizados ou regime de ifosfamida com vinorelbina [J Clin Oncol 18:2095, 2000; J Clin Oncol 18:2354, 2000]. Embora a taxa de resposta objetiva nesses estudos tenha sido baixa (em torno de 10%), houve benefcio clnico traduzido por aumento de sobrevida e melhora da qualidade de vida em um estudo [J Clin Oncol 18:2095, 2000] e aumento no perodo livre de progresso e sobrevida em 1 ano no outro [J Clin Oncol 18:2354, 2000]. Um importante estudo randomizado de fase III comparou docetaxel a pemetrexede como segunda linha de tratamento. A taxa de resposta (8,8 versus 9,1%), o tempo livre de progresso (2,9 versus 2,9 meses) e a SG (7,9 versus 8,3 meses) foram semelhantes nos dois braos, respectivamente [J Clin Oncol 22:1589, 2004]. O perfil de toxicidade do pemetrexede, entretanto, foi significativamente melhor: neutropenia febril (2 versus 13%, p<0,0001), neuropatia grau 2 (3 versus 8%, p=0,014) e menor taxa de hospitalizao por neutropenia febril (2 versus 16%, p<0,0001). Ademais, pemetrexede no produz alopecia. Confirmando os dados de primeira linha, anlise de subgrupo do estudo de segunda linha demonstrou que pemetrexede foi inferior a docetaxel nos pacientes com carcinoma escamoso (SG mediana de 6,2 versus 7,4 meses, respectivamente, p=0,018), ao passo que
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pemetrexede foi superior a docetaxel no subgrupo de histologia no escamosa (SG mediana de 9,3 versus 8 meses, respectivamente, p=0,048) [Oncologist 14:253, 2009]. Dessa forma, pemetrexede no deve ser utilizado em pacientes com tipo histolgico escamoso. Considerando a toxicidade hematolgica (principalmente neutropenia febril e suas consequncias, como internao hospitalar) como a principal toxicidade do docetaxel na segunda linha, um estudo alemo planejado estatisticamente para mostrar equivalncia entre docetaxel, 75 mg/m, a cada 3 semanas, e docetaxel semanal, 30 a 35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias, confirmou igual eficcia e melhor tolerabilidade para o brao semanal [J Clin Oncol 23:8389, 2005]. Portanto, consideramos esse esquema uma das opes na segunda linha. Esses resultados foram recentemente corroborados por uma metanlise comparando cinco estudos de docetaxel semanal versus a cada 3 semanas [J Clin Oncol 25:1377, 2007]. Inibidores de tirosina quinase esto indicados na segunda e terceira linhas. Digno de nota, inibidores de tirosina quinase so os nicos medicamentos avaliados na terceira linha em estudos randomizados. Em estudo multicntrico randomizado (BR.21) conduzido pelo National Cancer Institute (NCI) do Canad com 731 pacientes anteriormente tratados com um ou dois esquemas de QT, o erlotinibe foi comparado ao placebo, demonstrando melhora na qualidade de vida e aumento significativo da SG desses pacientes (6,7 meses para erlotinibe versus 4,7 meses para o placebo; SG em 1 ano de 31 versus 22%, respectivamente). O aumento de SG ocorreu em quase todos os pacientes (incluindo, por exemplo, homens de etnia no asitica) [N Engl J Med 353:123, 2005]. O estudo randomizado de fase III Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer ISEL, que comparou gefitinibe versus placebo em pacientes refratrios QT, no mostrou aumento de sobrevida [Lancet 366:1527, 2005]. Isso levou retirada do gefitinibe dos mercados europeu e americano. Entretanto, gefitinibe mostrou aumento de sobrevida em dois subgrupos de pacientes: orientais (9,5 versus 5,5 meses, reduo de risco de 34%, p=0,01) e nunca fumantes (8,9 versus 6,1 meses, reduo de risco de 33%, p=0,012). Mais recentemente, foi reportado o maior estudo de segunda/terceira linha j realizado em cncer de pulmo de clulas no pequenas (estudo INTEREST). Foram randomizados 1.466 pacientes para docetaxel versus gefitinibe. Com um seguimento mediano de 7,6 meses, observou-se uma sobrevida mediana de 8 meses para docetaxel e de 7,6 meses para gefitinibe (HR=1,02, IC de 96%: 0,905-1,15), atingindo significncia estatstica para no inferioridade. Dessa forma, pela primeira vez demonstrou-se eficcia semelhante entre QT e um inibidor de tirosina quinase no tratamento de resgate, com uma melhora da qualidade de vida em favor de gefitinibe. Esses dados corroboram o uso de gefitinibe como uma opo QT citotxica para pacientes que falharam primeira linha de tratamento [Lancet 372:1809, 2008]. Estudo de fase III grego tambm demonstrou
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eficcia comparvel de erlotinibe em relao a pemetrexede na segunda ou terceira linha [J Clin Oncol 28:abstr 7519, 2010]. A mutao de EGFR e/ou a amplificao de EGFR com o FISH tambm tm sido relacionadas ao aumento de resposta e sobrevida livre de progresso de erlotinibe e de gefitinibe, sem serem indicativos de benefcio em SG at o momento [N Engl J Med 353:133, 2005; J Clin Oncol 28:744, 2010]. Sexo feminino, histologia de adenocarcinoma, etnia oriental e ausncia de exposio ao tabaco tambm so caractersticas associadas a maiores taxas de resposta nos indivduos tratados com gefitinibe ou erlotinibe [Lancet 366:1527, 2005; N Engl J Med 353:133, 2005]. Os resultados dos estudos INTEREST e IPASS levaram reaprovao, em 2009, de gefitinibe no mercado europeu para pacientes portadores da mutao de EGFR, em qualquer linha de tratamento. Entretanto, enfatizamos que, com base nos estudos BR.21 e INTEREST, erlotinibe e gefitinibe permanecem opes aceitveis para tratamento de segunda ou terceira linha, mesmo em pacientes cujo tumor no apresente mutao de EGFR. A eficcia de gefitinibe e erlotinibe parece ser semelhante em estudo de fase II randomizado [J Clin Oncol 28:abstr 7551, 2010] e estudo retrospectivo [Cancer 116:3025, 2010]. A combinao de QT com inibidores do EGFR (gefitinibe e erlotinibe) foi avaliada em quatro estudos randomizados, apresentando resultados negativos [J Clin Oncol 22:777, 2004; J Clin Oncol 22:785, 2004; J Clin Oncol 25:1545, 2007; J Clin Oncol 23:5892, 2005]. Dica. A adio de cido flico e vitamina B12 ao pemetrexede confere reduo da toxicidade gastrintestinal e neutropenia. Recomendamos a suspenso do uso dos anti-inflamatrios no hormonais pelo menos 5 dias antes e at 2 dias aps o uso do pemetrexede, pois essas medicaes reduzem o seu clearance e aumentam a toxicidade.
5.
Pulmo. Clulas Pequenas

William N. William Jr., Carlos Gil Ferreira, Ricardo Marques e Antonio C. Buzaid
C34
ESTADIAMENTO (VALCSG*) Doena limitada

Tumor confinado a um hemitrax e linfonodos regionais que podem ser envolvidos em um s campo de radioterapia (RT). Linfonodos mediastinais contralaterais e linfonodos supraclaviculares ipsilaterais so geralmente classificados como doena limitada. Um tero dos casos apresenta-se com doena limitada, e a sobrevida mediana varia de 12 a 20 meses, com at 20% dos pacientes podendo alcanar sobrevida livre de progresso longa quando submetidos a tratamento combinado de quimioterapia (QT) e RT [J Thorac Oncol 1:270, 2006].
Doena extensa
Doena que no seja limitada. Inclui tambm derrame pleural maligno. Linfonodos hilares contralaterais e linfonodos supraclaviculares contralaterais so geralmente classificados como doena extensa. Dois teros dos casos apresentam-se com doena extensa, e a sobrevida mediana varia de 7 a 11 meses. Dica. O estadiamento AJCC usado para cncer de pulmo de clulas no pequenas no , em geral, usado em casos de clulas pequenas, pois a maioria dos pacientes no se apresenta com doena potencialmente ressecvel. Entretanto, em pacientes cuja doena foi ressecada, o estadiamento AJCC (baseado na mesma classificao TNM para cncer de pulmo de clulas no pequenas) pode diferenciar subgrupos com prognsticos distintos [J Thorac Oncol 4:1049, 2009]. *Veterans Administration Lung Cancer Study Group
COMO ESTADIAR
Recomendao. Hemograma, funo heptica, desidrogenase lctica (DHL), creatinina, sdio, tomografia computadorizada (TC)
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do trax, do abdome e da pelve, mapeamento sseo e ressonncia nuclear magntica (RNM) do crebro. Se esses exames forem negativos, considerar realizao de bipsia de medula ssea. Se a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) estiver disponvel, realiz-la com RNM do crebro para estadiamento. Nota. A determinao da extenso da doena importante, pois pacientes com doena limitada so tratados com intuito curativo e de modo agressivo, enquanto pacientes com doena extensa so tratados com intuito paliativo. A presena de comprometimento isolado da medula ssea baixa (5%), e este deve ser, portanto, o ltimo exame a ser realizado, pois na maioria dos pacientes a doena metasttica ser identificada nos outros exames [Oncology 12:647, 1998]. Vrios estudos que compararam PET-TC com o estadiamento convencional (TC, cintilografia ssea e bipsia de medula ssea) indicam que, alm de simplificar potencialmente o estadiamento, esse exame pode aumentar sua acurcia [J Clin Oncol 22:3248, 2004; Ann Oncol 18:338, 2007; Clin Lung Cancer 9:30, 2008]. Em conjunto, sugerem que o estadiamento poderia ser realizado com um exame por PET-TC e complementado por RNM de crebro. A avaliao de resposta com PET-TC aps QT de induo em pacientes portadores de doena limitada parece ter importncia prognstica. Por exemplo, em um estudo, a sobrevida mediana aps QT dos pacientes com exame por PET-TC negativo e positivo foi de, respectivamente, 29 e 10,3 meses [Clin Med Res 6:72, 2008].
TRATAMENTO Doena limitada

Recomendao. Cisplatina, 60 mg/m EV, no D1, e etoposdeo, 120 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, com RT concomitante hiperfracionada acelerada (1,5 Gy 2x/dia em 30 tratamentos num perodo de 3 semanas, dose total de 45 Gy), durante o primeiro ciclo de QT. Pr-medicar com granisetrona, 3 mg, e dexametasona, 20 mg EV, do D1 ao D3. Em caso de disfuno renal, neuropatia ou contraindicao hidratao, a cisplatina pode ser substituda por carboplatina, AUC 5 a 6 EV, no D1, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas. Pacientes que obtm resposta parcial ou completa devem realizar RT profiltica de crnio (PCI) aps a QT. Em pacientes debilitados e idosos (> 70 anos), sugerimos carboplatina (em vez de cisplatina), AUC 5 EV, no D1, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, em combinao com RT.
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Nota. Vrios estudos randomizados e metanlises procuraram avaliar o papel da RT torcica no tratamento do carcinoma de pequenas clulas com doena limitada. Trs metanlises, publicadas no incio da dcada de 90, mostraram que a RT contribui para o aumento da sobrevida desses pacientes [N Engl J Med 327:1618, 1992; J Clin Oncol 10:890, 1992; Anticancer Res 14:333, 1994]. Em seguida, outras quatro metanlises foram realizadas (uma delas j publicada duas vezes), procurando definir o melhor momento da introduo da RT na estratgia de tratamento desses pacientes [Cancer Treat Rev 33:461, 2007; J Clin Oncol 24:1057, 2006; Ann Oncol 17:543, 2006; J Clin Oncol 22:4837, 2004; Oncologist 9:665, 2004]. Ficou claro que a introduo precoce da RT (preferencialmente iniciada dentro dos primeiros 30 dias do incio da QT) contribui sobremaneira para alcanarmos melhores resultados e aumento de sobrevida. Anlise de subgrupo conduzida em uma das metanlises sugeriu que o maior benefcio do tratamento combinado parecia ocorrer entre pacientes com idade inferior a 55 anos (HR=0,72), em relao aos pacientes com idade superior a 70 anos (HR=1,07) [N Engl J Med 327:1618, 1992]. Entretanto, dois outros estudos sugeriram que o benefcio proporcionado pelo tratamento combinado ocorre independentemente da idade do paciente [J Clin Oncol 14:821, 1996; Cancer 89:1953, 2000]. A RT hiperfracionada mostrou-se superior RT convencional em estudo randomizado de fase III. Esse estudo, que comparou a QT com EP e RT convencional versus a mesma QT com a RT hiperfracionada em 417 pacientes, mostrou aumento de sobrevida global (SG) (19 versus 23 meses, p=0,04) [N Engl J Med 340:265, 1999]. Entretanto, a RT hiperfracionada est associada a um aumento de efeitos colaterais, sendo esofagite a toxicidade limitante. Embora os resultados de estudos randomizados mostrem uma consistente reduo da incidncia de metstases cerebrais nos pacientes que receberam PCI, o impacto em termos de sobrevida modesto. Metanlise mostrou aumento absoluto da sobrevida de 5,4% em 3 anos com uma reduo da incidncia de metstases cerebrais de 58,6% no grupo controle versus 33,3% no grupo da RT [N Engl J Med 341:476, 1999]. Com relao melhor QT a ser utilizada em combinao com a RT, consideramos EP o esquema-padro. A administrao concomitante de doses plenas dessas duas drogas e RT proporciona sobrevida mediana superior a 20 meses, sobrevida, aos 2 anos, superior a 40% e sobrevida, aos 5 anos, de 20% [J Clin Oncol 20:3054, 2002]. A importncia dessas duas drogas no tratamento dessa neoplasia foi tambm documentada numa metanlise publicada pelo European Lung Cancer Working Party [Lung Cancer 30:23, 2000]. Ademais, em pacientes com doena limitada, EP foi superior combinao de ciclofosfamida, epirrubicina e vincristina em estudo noruegus randomizado de fase III, bem como em anlise retrospectiva do National Cancer Institute envolvendo outros esquemas baseados em ciclofosfamida [J Clin Oncol 20:4665, 2002; Mayo Clin Proc 72:901, 1997]. A
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modificao do esquema quimioterpico com aumento da intensidade de dose ou com a adio de um terceiro agente compromete a habilidade de administrarmos o tratamento concomitante de maneira apropriada, em funo de nos depararmos com elevada toxicidade hematolgica, pulmonar e/ou esofgica. Por exemplo, estudo recente do Radiation Therapy Oncology Group, avaliando a associao de paclitaxel a EP, concomitantemente RT, administrada 2x/dia (45 Gy em 3 semanas), mostrou resultados semelhantes em termos de sobrevida, mas ocasionou toxicidade esofgica significativa (36% graus 3/4) e 6% de mortes relacionadas ao tratamento [J Clin Oncol 23:4991, 2005]. Deve-se notar que a impossibilidade de administrarmos a QT em doses plenas concomitantemente RT impacta negativamente na sobrevida alcanada [J Clin Oncol 24:3823, 2006]. O uso de fatores de crescimento durante a radioquimioterapia envolvendo o mediastino est contraindicado devido a um aumento do risco de plaquetopenia prolongada e mortalidade por toxicidade (principalmente pulmonar) observado em estudo randomizado de EP +/- GM-CSF [J Clin Oncol 13:1632, 1995]. Outra questo relevante diz respeito ao tratamento de pacientes portadores de doena limitada acompanhada de derrame pleural ipsilateral. Um grupo japons reportou anlise retrospectiva do tratamento de pacientes nessa situao, na qual os autores sugerem que pacientes nos quais ocorra resoluo do derrame pleural aps QT de induo podem no apenas ter sobrevida mediana mais longa se tratados em seguida com esquema concomitante de QT e RT, como podem at mesmo alcanar sobrevida prolongada (10% em 3 anos) [J Thorac Oncol 3:723, 2008]. Dica. No raro paciente que se apresenta com ndulo perifrico e cuja bipsia por agulha mostrou cncer de pulmo de clulas pequenas, recomendamos a realizao de mediastinoscopia. Se negativa, recomendamos resseco cirrgica, pois em muitos desses casos pode haver tumor misto ou a patologia pode estar errada (confuso com tumor carcinoide). Caso seja confirmado carcinoma de clulas pequenas, esses pacientes devem receber, aps a cirurgia, 4 ciclos de EP adjuvante. O prognstico dos pacientes que no tm envolvimento linfonodal mediastinal bom, com sobrevida da ordem de 50% em 5 anos [J Clin Oncol 6:832, 1988; J Thorac Oncol 3:1267, 2008]. Em pacientes que so levados cirurgia sem diagnstico, nos quais se constata presena de carcinoma de pequenas clulas com envolvimento linfonodal, devemos, aps a cirurgia, realizar tratamento adjuvante com QT e RT mediastinal.
Doena extensa
Recomendao. Somente QT. Sugerimos uma das seguintes alternativas como tratamento de primeira linha: cisplatina,
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Cncer de Pulmo
60 mg/m EV, no D1, e etoposdeo, 120 mg/m EV, do D1 ao D3, repetidos a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou cisplatina, 60 mg/m EV, no D1, e irinotecano, 60 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 4 ciclos, ou cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1 e D8, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Outras opes incluem carboplatina, AUC 4, e irinotecano, 175 mg/m, a cada 21 dias, por 4 ciclos, carboplatina, AUC 5 a 6, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, e carboplatina, AUC 6, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 h, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Em pacientes que obtiveram resposta parcial ou completa QT e no desenvolveram doena em sistema nervoso central, deve-se prosseguir com PCI (iniciar, no mximo, 5 semanas aps o trmino da QT). Nota. EP considerado o tratamento-padro em pacientes no asiticos com doena extensa. Recente estudo britnico de fase III (n=280, doena limitada ou extensa) comparando EP versus ACE (doxorrubicina, ciclofosfamida e etoposdeo) demonstrou SG mediana semelhante nos dois braos de tratamento (10,6 versus 9,7 meses, respectivamente, p=0,45). Entretanto, ACE foi associado a maiores taxas de infeco e hospitalizao. Ademais, em pacientes com doena limitada, ACE teve tendncia a sobrevida mediana inferior (10,9 meses) em relao a EP (12,6 meses, p=0,51) [Br J Cancer 99:442, 2008]. Dois estudos randomizados de fase III no demonstraram aumento de sobrevida com o esquema EP versus CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina) ou CAV alternado com EP em doena extensa [J Clin Oncol 10:282, 1992; J Natl Cancer Inst 83:855, 1991]. Entretanto, metanlise publicada no ano 2000 sugeriu pequeno benefcio dos esquemas baseados em cisplatina em relao a esquemas que no continham platinantes [Br J Cancer 83:8, 2000]. Estudo de fase III com 219 pacientes comparou 4 ciclos de carboplatina e paclitaxel versus 4 ciclos de CAV e mostrou taxa de resposta semelhante (61 versus 59%), mas aumento na sobrevida em 1 ano (6 versus 13%, p=0,014), com menor incidncia de infeco grau 3 ou 4 em favor do esquema carboplatina e paclitaxel (35 versus 56%) [J Clin Oncol 24:abstr 7059, 2006]. Diversos estudos clnicos procuraram melhorar os resultados alcanados pelos esquemas citados acima. A adio de ifosfamida ao esquema EP resultou num pequeno ganho em termos de sobrevida. Entretanto, em funo da maior toxicidade, esse esquema no foi rotineiramente incorporado prtica clnica [J Clin Oncol 13:2594, 1995]. A adio de paclitaxel ao esquema EP resultou em maior toxicidade sem ganho de sobrevida, sendo, portanto, contraindicada [J Clin Oncol 23:3752, 2005]. Metanlise avaliando o papel da intensidade de dose, bem como outros estudos randomizados de intensificao
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de dose foram consistentemente negativos [J Clin Oncol 9:499, 1991; Br J Cancer 85:1444, 2001]. Assim, conclui-se que, neste momento, a intensificao de dose dos regimes de QT e a adio de uma terceira droga quimioterpica aos esquemas consagrados no encontram respaldo cientfico para adoo na prtica clnica diria. Um estudo japons randomizado com 154 pacientes comparou EP versus cisplatina e irinotecano e reportou aumento significativo tanto da resposta global (RG) (89 versus 67%, p=0,013) quanto da SG (12,8 versus 9,4 meses, p=0,002) em favor de cisplatina e irinotecano [N Engl J Med 346:85, 2002]. Em contrapartida, dois estudos multicntricos norte-americanos com 221 e 671 pacientes que compararam cisplatina e irinotecano versus cisplatina e etoposdeo no mostraram diferena na sobrevida mediana entre os dois braos de tratamento [J Clin Oncol 24:2038, 2006; J Clin Oncol 27:2530, 2009]. Os autores concluram que, para a populao norte-americana, a combinao de etoposdeo e cisplatina continua sendo o esquema de referncia no tratamento dos portadores de carcinoma de pulmo de pequenas clulas com doena extensa. Recentemente, estudo escandinavo de fase III mostrou que a combinao de carboplatina, AUC 4, e irinotecano, 175 mg/m a cada 21 dias, superior combinao de carboplatina, AUC 4, e etoposdeo oral, 120 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias, proporcionando sobrevida mediana significativamente mais longa (8,5 versus 7,1 meses). O estudo destaca-se por ter sido conduzido em uma proporo significativa de pacientes idosos (35% com mais de 70 anos) e com baixo ndice de desempenho (45% dos pacientes com ndice de desempenho 2 a 4) e representa uma opo interessante para essa populao [J Clin Oncol 26:4261, 2008]. Estudo recente conduzido pelo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) avaliou o papel da PCI em pacientes com doena extensa. Pacientes que alcanaram qualquer resposta QT de induo foram randomizados para receber ou no PCI. Aqueles que receberam PCI apresentaram reduo significativa do risco de desenvolvimento de metstases cerebrais sintomticas (15 versus 40% em 1 ano, HR=0,27, IC de 95%: 0,16-0,44, p<0,001) e aumento de sobrevida em 1 ano (27 versus 13%). Vale ressaltar que mais de 90% dos pacientes tinham o ndice de desempenho inicial de 0 ou 1. Consequentemente, no sabemos se essa estratgia traz benefcio para pacientes com baixo ndice de desempenho e que apresentam resposta modesta QT de induo [N Engl J Med 357:664, 2007]. Resultados de curto prazo (de at 3 meses de seguimento) mostram detrimento significativo em alguns aspectos da qualidade de vida naqueles que receberam PCI, especialmente no que se refere a fadiga e alopecia [J Clin Oncol 27:78, 2009]. Pacientes com doena extensa e resposta completa a 3 ciclos de QT nos stios de metstase extratorcicos podem se beneficiar de radioquimioterapia concomitante de consolidao para o trax (sobrevida de 5 anos de 9,1%) [J Clin Oncol 17:2092, 1999].
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Cncer de Pulmo
Dica. Vrios estudos mostram que, em pacientes com metstases cerebrais sincrnicas e sem tratamento prvio com QT, a taxa de resposta das metstases cerebrais QT semelhante taxa de resposta sistmica QT [Eur J Cancer Clin Oncol 24:545, 1988; J Clin Oncol 7:916, 1989; Med Oncol Tumor Pharmacother 6:207, 1989; Br J Cancer 61:147, 1990; Ann Oncol 4:579, 1993]. Em contrapartida, uma srie que incluiu 22 pacientes assintomticos e com metstases cerebrais sincrnicas mostrou uma taxa de resposta no crebro de somente 27%, comparada a uma taxa de resposta sistmica de 73% [J Clin Oncol 24:2079, 2006]. No nosso servio, favorecemos em pacientes com metstases cerebrais sincrnicas o uso inicial de QT isolada com seguimento de perto. Se no houver resposta no sistema nervoso central, iniciamos RT para o crebro total.
REGIMES DE SALVAMENTO Consideraes gerais

Apesar de utilizada h muitos anos, a QT de segunda linha teve seu valor demonstrado somente em recente estudo europeu de fase III. Nele, pacientes com doena extensa previamente tratados e considerados inelegveis para QT endovenosa foram randomizados para receber topotecano oral, 2,3 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias, ou o melhor tratamento de suporte. A SG, objetivo primrio do estudo, foi de 13,9 semanas para os pacientes tratados sem QT e de 25,9 semanas para os pacientes tratados com topotecano oral, uma diferena altamente significativa. Ademais, a qualidade de vida daqueles tratados com QT foi significativamente melhor [J Clin Oncol 24:5441, 2006]. O tratamento quimioterpico pode ser utilizado at mesmo em terceira linha, permitindo alcanar, mesmo nesse contexto, repostas em 25% dos pacientes [Lung Cancer 52:339, 2006]. O regime com QT de segunda ou terceira linha a ser utilizado deve ser individualizado de acordo com a agressividade da doena e com a condio clnica do paciente. Apenas em pacientes com bom ndice de desempenho ou que precisem de resposta rpida, recomendamos empregar combinaes de quimioterpicos para os outros, sugerimos utilizar agentes isolados. Pacientes que no respondem QT ou tm recorrncia dentro de 3 meses aps o incio desse tratamento so chamados refratrios, enquanto aqueles que respondem inicialmente e tm recorrncia depois de 3 meses so chamados de sensveis QT. As alternativas incluem os agentes nicos e as combinaes quimioterpicas que se seguem.
Agentes isolados
Topotecano, 1,5 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, ou topotecano, 4 mg/m EV semanalmente. No primeiro estudo randomizado
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de fase III na segunda linha (211 pacientes que apresentaram recorrncia aps, no mnimo, 60 dias do trmino da QT inicial), 107 pacientes foram randomizados para receber topotecano, 1,5 mg/m/dia EV, por 5 dias, a cada 3 semanas, e 104 para receber CAV. As taxas de RG (24,3 versus 18,3%) e sobrevida mediana (25 versus 24,7 semanas) no foram diferentes entre os dois grupos, mas houve maior proporo de pacientes com melhora sintomtica no brao de topotecano [J Clin Oncol 17:658, 1999]. O uso do topotecano na dose de 4 mg/m EV em 30 minutos, semanalmente, mostrou taxa de resposta de 13% entre os 47 pacientes sensveis e de 3% entre os 34 pacientes refratrios, mas com menor toxicidade hematolgica do que o esquema de 5 dias consecutivos [J Clin Oncol 24:abstr 7083, 2006]. Uma alternativa a topotecano EV o uso de topotecano oral, 2,3 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias (no disponvel comercialmente no Brasil) [J Clin Oncol 24:5441, 2006]. Anrubicina, 40 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas (RG de 50%, n=16, refratrios, e RG de 52%, n=44, sensveis) [J Clin Oncol 24:5448, 2006]. Em um segundo estudo que comparou anrubicina versus topotecano, em pacientes com doena sensvel, a RG foi de 53 versus 21%, e em pacientes com doena refratria, a RG foi de 17 versus 0%, respectivamente [J Clin Oncol 26:5401, 2008]. Os resultados so particularmente encorajadores naqueles com doena refratria, e a droga est sendo avaliada em estudo de fase III. A anrubicina j est comercialmente disponvel no Japo. Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (RG de 13%, n=38, refratrios) [Ann Oncol 12:557, 2001]. Paclitaxel, 175 mg/m EV, em 3 horas, a cada 3 semanas (RG de 29%, n=24, refratrios) [Br J Cancer 77:347, 1998]. O paclitaxel semanalmente (80 mg/m) mostrou trs respostas parciais em 11 pacientes com doena sensvel e duas respostas parciais em 10 pacientes com doena refratria [Anticancer Res 26:777, 2006]. Etoposdeo, 50 mg/m/dia VO, por 21 dias, a cada 28 dias (RG de 45,5%, n=22) [J Clin Oncol 8:1613, 1990].
Combinaes quimioterpicas
Cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 60 mg/m EV, ambos nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (RG de 80%, n=25, refratrios ou sensveis) [Lung Cancer 44:121, 2004]. Carboplatina, AUC 5, no D1, e irinotecano, 50 mg/m, nos D1 e D8, a cada 3 semanas (RG de 68,2%, n=22, refratrios ou sensveis;
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em pacientes com doena sensvel, resposta de 92,3%) [Lung Cancer 40:333, 2003], ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e irinotecano 150 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas (RG de 50%, n=40, sensveis) [J Clin Oncol 27:1401, 2009]. Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 3 semanas (RG de 20%, n=10, refratrios; RG de 29%, n=21, sensveis) [Cancer Chemother Pharmacol 58:203, 2006]. Paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, e carboplatina, AUC 6 EV, no D2, a cada 4 semanas (RG de 25%, n=32, refratrios) [Ann Oncol 12:193, 2001], ou paclitaxel, 175 mg/m EV, e carboplatina, AUC 7, a cada 3 semanas, por 5 ciclos (RG de 73%, n=35, refratrios) [J Clin Oncol 17:927, 1999]. Etoposdeo, 80 mg/m EV, do D1 ao D3, e irinotecano, 70 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias, com G-CSF, do D4 ao D21, exceto nos dias do irinotecano (RG de 71%, n=24 total, a maioria sensvel) [J Clin Oncol 16:3329, 1998]. Irinotecano, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, e ifosfamida, 1,5 g/m EV, do D1 ao D3, a cada 28 dias (RG de 52,9%, n=34, refratrios e sensveis) [Chemotherapy 49:200, 2003]. Irinotecano, 100 mg/m EV, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas (RG de 21%, n=35, refratrios e sensveis) [Clin Lung Cancer 7:133, 2005].
III
Cncer Gastrintestinal
6. Esfago, 104 7. Estmago, 117 8. Intestino Delgado, 130 9. Reto, 135 10. Clon, 144 11. Pncreas Excrino, 167 12. nus, 177 13. Hepatocarcinoma, 185 14. Vias Biliares, 198
6.
Esfago
Gabriel Prolla e Caio M. Rocha Lima
C15

TX: tumor primrio no avalivel; T0: sem evidncia de leso primria; Tis: displasia de alto grau; T1a: tumor invade a lmina prpria ou muscular da mucosa; T1b: tumor invade a submucosa; T2: tumor invade a muscular prpria; T3: tumor invade a adventcia; T4a: tumor ressecvel que invade estruturas adjacentes, como pleura, pericrdio ou diafragma; T4b: Tumor irressecvel que invade outras estruturas adjacentes, como aorta, corpo vertebral, traqueia etc. NX: linfonodos regionais no avaliveis; N0: sem metstases em linfonodos regionais; N1: com metstases em um a dois linfonodos regionais; N2: com metstases em trs a seis linfonodos regionais; N3: com metstases em sete ou mais linfonodos regionais. M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia. Estdio (sobrevida em 5 anos): Carcinoma Epidermoide 0: TisN0M0Gr1qqL (70%); IA: T1N0M0Gr1qqL (70%); IB: T1N0M0Gr2-3qqL, T2-3N0M0Gr1distal (60%); IIA : T2-3N0M0Gr1superior/mdio, T2-3N0M0Gr2-3distal; (53%); IIB: T2-3N0M0Gr2-3superior/mdio, T1-2N1M0qqGrqqL (40%); IIIA: T1-2N2M0qqGrqqL, T3N1M0qqGrqqL, T4aN0M0qqGrqqL (25%); IIIB : T3N2M0qqGrqqL (18%); IIIC: T4aN1-2M0qqGrqqL, T4bqqNM0qqGrqqL, qqTN3M0qqGrqqL (14%); IV: qqTqqNM1 (0%). Adenocarcinoma 0: TisN0M0Gr1 (82%); IA: T1N0M0Gr1-2 (77%); IB: T1N0M0Gr3, T2N0M0Gr1-2 (64%); IIA: T2N0M0Gr3 (50%); IIB: T3N0M0qqGr, T1-2N1M0qqGr (40%); IIIA: T1-2N2M0qqGr, T3N1M0qqGr, T4aN0M0qqGr (25%); IIIB: T3N2M0qqGr (18%); IIIC: T4aN1-2M0qqGr, T4bqqNM0qqGr, qqTN3M0qqGr (15%); IV: qqTqqNM1qqGr (0%). Nota. Para o agrupamento em estdios, o TNM de 2010 identificou como importante o tipo histolgico, o grau histolgico e a localizao (nos estdios I e II). A diferena em sobrevida entre adenocarcinoma e carcinoma epidermoide foi manejada com agrupamentos em estdios distintos. Nos estdios de carcinoma epidermoide utiliza-se (L) localizao (esfago superior, mdio e distal), (Gr) grau histolgico (graus 1 a 4) junto com o TNM. Nos casos de adenocarcinoma acrescenta-se o Gr apenas. Os linfonodos regionais foram redefinidos e incluem linfonodos periesofgicos,
Esfago
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desde linfonodos cervicais at linfonodos celacos. Os dados de sobrevida, por estdio, apresentados a seguir foram extrapolados das curvas de sobrevida de 4.627 pacientes tratados com resseco apenas e analisados para elaborao do TNM [Cancer 116:3763, 2010; Ann Surg Oncol 17:1721, 2010]. Os dados para estdio IV foram mantidos da edio anterior. No estadiamento pelo AJCC de 2010, o esfago dividido em trs pores: o esfago superior, da frcula esternal borda inferior da veia zigos; o esfago mdio, da borda inferior da veia zigos at as veias pulmonares inferiores; e o esfago distal, das veias pulmonares inferiores at o estmago. Anatomicamente, o esfago cervical vai da hipofaringe at a frcula esternal. As duas histologias mais frequentes so carcinoma epidermoide (esfago superior e mdio) e adenocarcinoma (distal). Os adenocarcinomas tendem a se originar em pacientes obesos e com refluxo gastroesofgico, enquanto os carcinomas epidermoides esto mais associados ao tabagismo e ao etilismo. Os adenocarcinomas esto localizados abaixo da bifurcao da carina em 94% dos pacientes, enquanto os carcinomas epidermoides tm contato com a rvore traqueobrnquica em 75% dos casos [Semin Radiat Oncol 17:38, 2007]. Uma srie alem com 1.059 pacientes demonstrou maior sobrevida nos pacientes com adenocarcinoma quando comparado ao carcinoma epidermoide [Ann Surg 234:360, 2001]. Dica. Endoscopicamente, as trs pores do esfago apresentam a seguinte distncia aproximada da arcada dentria: o esfago superior est entre 20 e 25 cm; o esfago mdio, entre 25 e 30 cm; e o esfago distal, entre 30 e 45 cm. Os tumores localizados na juno gastroesofgica so divididos em trs tipos: AEGI, tumores do esfago distal que invadem a juno gastroesofgica; AEGII, tumores verdadeiramente da crdia gstrica; e AEGIII, tumores gstricos subcrdicos. O TNM de 2010 agrupa os adenocarcinomas de esfago e os trs tipos de AEG, incluindo os adenocarcinomas de crdia, dentro dos primeiros 5 cm de estmago que se estendem juno gastroesofgica.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Aps diagnstico endoscpico, a avaliao mnima consiste em exame fsico completo, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve e avaliao laboratorial. O esofagograma e a ultrassonografia endoscpica (USE) so teis na avaliao, no estadiamento e no acompanhamento. A USE tem grande valor nos pacientes candidatos a tratamento conservador. Ocasionalmente, se a agulha do endoscpio no tiver que atravessar o tumor primrio, o que pode levar a sua contaminao, a USE pode ser utilizada para puno aspirativa por agulha fina (PAAF) de linfonodos suspeitos.
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Nos tumores localizados no esfago mdio, acima da carina, a broncoscopia obrigatria para excluso de envolvimento brnquico. Se disponvel, a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) recomendada, sendo muito til tanto no estadiamento como no planejamento teraputico e na avaliao de resposta. O exame por PET-TC e a USE no tm valor no estadiamento dos pacientes que j foram diagnosticados com doena metasttica por outros mtodos. Nota. A USE apresenta alta sensibilidade e especificidade para os estadiamentos T e N, principalmente quando associada a PAAF de linfonodos suspeitos [World J Gastroenterol 14:1479, 2008]. Uma recente reviso demonstrou que o estadiamento com USE capaz de mudar o manejo teraputico em cerca de 25% dos pacientes [Int J Technol Assess Health Care 24:25, 2008]. O exame por PET-TC mais sensvel que a TC para a avaliao da doena metasttica, no revelada por outros mtodos, em uma proporo considervel de pacientes, com mudana na conduta em ate 20% dos casos em algumas sries [J Clin Oncol 18:3202, 2000; J Nucl Med 49:480, 2008; Oncol Rep 20:857, 2008; Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:354, 2009; Clin Radiol 64:699, 2009]. Para a doena nodal esse exame tem acurcia baixa, pois muitas vezes os linfonodos so eclipsados pela alta captao no tumor primrio [Br J Cancer 98:547, 2008]. A captao elevada de fluorodeoxiglicose (FDG) est correlacionada a pior prognstico [Cancer 94:921, 2002; Nucl Med Commun 29:628, 2008]. Nos pacientes candidatos a quimioterapia (QT) e radioterapia (RT), o exame por PET-TC demonstra benefcio na mudana do campo da RT em 56 a 61% dos casos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:340, 2005; Radiother Oncol 93:447, 2009; Dis Esophagus 23:493, 2010]. Ele tambm um potencial marcador de resposta ao tratamento com QT e RT, tanto pela reduo do standardized uptake value (SUV), quanto pela reduo do volume da leso captante [Ann Oncol 13:361, 2002; J Thorac Cardiovasc Surg 136:205, 2008; Ann Thorac Surg 86:1131, 2008]. Entretanto, esse exame no deve ser utilizado como preditor de resposta patolgica, pois apresenta especificidade baixa (44%) e valor preditivo negativo baixo (35%) [J Am Coll Surg 206:879, 2008]. O estudo MUNICON indica a possibilidade de o exame por PET-TC predizer um grupo de melhor prognstico aps um ciclo de QT (com reduo de 35% no SUV entre o D1 e o D14) nos pacientes com adenocarcinoma da juno gastroesofgica submetidos QT neoadjuvante [Lancet Oncol 8:797, 2007]. Dica. O esofagograma bastante til para avaliao da extenso da leso esofgica e da resposta objetiva durante o tratamento no cirrgico. Nveis elevados de protena C reativa indicam maior risco de morbidade cirrgica e pior prognstico [Br J Cancer 94:568, 2006; World J Gastroenterol 12:3746, 2006].
Esfago
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TRATAMENTO Estdios 0 e I (Tis e T1a)

Recomendao. A mucosectomia endoscpica definitiva, com margens livres, ou outras tcnicas ablativas (p. ex., terapia fotodinmica) so as opes preferenciais de tratamento primrio para este grupo de pacientes. O tratamento deve ser realizado em servios e por profissionais com experincia nesse tipo de procedimento. No h necessidade de tratamento neoadjuvante ou adjuvante. Nota. A mucosectomia endoscpica ou o uso de braquiterapia exclusiva ou em combinao com RT externa so opes teraputicas com resultados excelentes em pacientes com tumores T1N0 [World J Surg 25:424, 2001; Surg Endosc 21:820, 2007; Gastroenterology 118:670, 2000; Endoscopy 39:779, 2007; Surg Endosc, 2010, Epub ahead of print; Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:623, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:525, 1999; Gastrointest Endosc Clin N Am 10:595, 2000]. Estudo retrospectivo com 742 pacientes com cncer de esfago em estgio precoce (0 ou I), do banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), demonstrou sobrevida cncer-especfica semelhante entre pacientes submetidos ao tratamento endoscpico (n=99) ou resseco cirrgica (n=643) [Am J Gastroenterol 103:1340, 2008]. A ocorrncia de displasia de alto grau no esfago de Barrett est associada a risco elevado de adenocarcinoma de esfago. Terapia endoscpica de ablao por radiofrequncia resultou em erradicao completa da metaplasia intestinal em 77,4% dos casos em estudo randomizado com reduo significativa na incidncia de cncer (1,2 versus 9,3%, p=0,045) [N Engl J Med 360:2277, 2009].
Estdio I (>T1a)
Esfago superior (ou cervical) Recomendao. Tratamento definitivo com RT e QT, consistindo em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em associao com paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas 1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua (IC), do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina, 30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT.
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Nota. Os tumores localizados no tero superior do esfago esto associados maior mortalidade cirrgica [Br J Surg 92:1029, 2005], e os pacientes com carcinoma invasivo inicial, que no so candidatos resseco cirrgica, apresentam resultados semelhantes quando tratados de forma combinada ou com cirurgia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:269, 1998; J Clin Oncol 25:1160, 2007]. A opo de paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante as 5 semanas de RT, baseia-se nos resultados desse esquema em estudo de fase III, na neoadjuvncia, onde houve aumento da sobrevida global (SG) e um baixo ndice de toxicidade graus 3 e 4 [J Clin Oncol 28:abstr 4004, 2010]. O esquema com cisplatina e irinotecano, no estudada no mbito de fase III, representa outra opo devido a sua baixa toxicidade quando comparado a 5-FU e cisplatina e com bons ndices de resposta completa e sobrevida mediana [Oncology 18:22, 2004; Br J Cancer 95:705, 2006]. Em pacientes idosos e com baixo desempenho, uma possibilidade 5-FU, 750-1.000 mg/m/dia EV IC, por 4 dias, nas semanas 1 e 5, combinado mitomicina C, 7-10 mg/m EV, nos D1 e D29, e RT [Br J Cancer 96:1823, 2007]. A taxa de SG em 2 anos atingida com esse esquema em pacientes idosos em estdios II e III foi de 64%. O uso de RT exclusiva tambm pode ser considerado nos pacientes com T1N0 restrito mucosa e com menos de 5 cm de extenso (devidamente estadiados com USE). Nesses pacientes, a SG e a sobrevida livre de recorrncia local foram de 82 e 86%, respectivamente [J Clin Gastroenterol 39:495, 2005]. Esfago mdio Recomendao. A resseco cirrgica a modalidade curativa-padro para pacientes com tumor ressecvel de esfago mdio. Nos pacientes que declinam ou no so candidatos esofagectomia, recomendamos tratamento combinado definitivo de RT e QT (ver Esfago superior). Nota. Cirurgia o tratamento de escolha nos pacientes com tumores T1N0. A mucosectomia endoscpica e a terapia fotodinmica so opes a considerar em casos altamente selecionados (ver Esfago, Estdios 0 e I). A presena de disseminao linfonodal por leses T1 limitadas mucosa bastante infrequente. Entretanto, em tumores que atingem a submucosa, a incidncia de 36% para carcinoma epidermoide e 20% para adenocarcinomas. A sobrevida aos 5 anos para leses T1 tambm diferente, sendo 83% para adenocarcinomas e 62% para carcinoma epidermoide [Ann Surg 242:566, 2005]. Outro estudo demonstrou que a probabilidade de comprometimento linfonodal nos pacientes sem invaso de submucosa baixa em
Esfago
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comparao queles com invaso de submucosa (1 versus 38%, respectivamente) [World J Surg 25:424, 2001]. Uma srie recente do MSKCC demonstrou que uma maior extenso da linfadenectomia est associada a uma sobrevida melhor em todos os pacientes, excetos os situados nos extremos (pTisN0M0, tumores bem diferenciados pN0M0 e 7 linfonodos positivos). Esse estudo sugere que extenso da linfadenectomia depende da classificao do T: o recomendado 10 linfonodos para T1, 20 linfonodos para T2 e 30 linfonodos para T3/T4 [Ann Surg 251:46, 2010]. Esfago distal Recomendao. A resseco cirrgica a modalidade curativa-padro para pacientes com tumor ressecvel de esfago distal utilizando-se a tcnica de resseco trans-hiatal ou resseco de Lewis; anastomose por puxamento do estmago no segmento torcico ou cervical; interposio de ala jejunal ou colnica no segmento torcico ou cervical. Nota. Nas ltimas duas dcadas, observou-se aumento da incidncia do adenocarcinoma de esfago [Br J Cancer 101:855, 2009; Cancer 83:2049, 1998]. Cirurgia o tratamento de escolha para pacientes que apresentam tumores T1N0 ou com displasia de Barrett de alto grau com focos de carcinoma invasivo, com sobrevida superior a 5 anos em mais de 80%. Fatores associados a maior morbidade cirrgica so: idade de 75 versus 55 anos, volume expiratrio forado em 1 s (VEF1) < 60%, insuficincia cardaca congestiva, doena arterial coronariana, doena vascular perifrica, hipertenso, diabetes mellitus dependente de insulina, risco anestsico pela American Society of Anesthesiology, tabagismo e uso de corticoides. A mortalidade perioperatria em centros de baixo volume de esofagectomias de cerca de 10%, mas em centros especializados de 2,7% [J Thorac Cardiovasc Surg 137:587, 2009]. A resseco por via torcica ou trans-hiatal parece conferir resultados semelhantes no longo prazo [Ann Thorac Surg 85:424, 2008; J Gastrointest Surg 12:1907, 2008]. A mucosectomia endoscpica e a terapia fotodinmica so opes a considerar em casos selecionados (ver Esfago, Estdios 0 e I).
Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)

Esfago superior (ou cervical) Recomendao. Tratamento definitivo com RT e QT, consistindo em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em associao com
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paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas 1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua (IC), do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina, 30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT. Nota. Ver Estdio I, Esfago superior (ou cervical). Esfagos mdio e distal Recomendao. Tratamento combinado com QT e RT, seguido por cirurgia (trimodalidade), particularmente nos pacientes com tumores epidermoides. Esse tratamento consiste em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em associao com paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas 1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua (IC), do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina, 30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT. Em pacientes com adenocarcinoma, particularmente do esfago distal e da juno gastroesofgica, pode-se considerar a trimodalidade ou a QT perioperatria nos moldes do adenocarcinoma gstrico (ECF por 3 ciclos, seguido de cirurgia, seguida de ECF por 3 ciclos) (ver captulo 7, Estmago sobre cncer gstrico). No nosso servio favorecemos a QT perioperatria. Nota. A justificativa para o uso de QT + RT em vez de RT isolada no tratamento de cncer de esfago baseia-se no estudo RTOG 85-01, conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group, que comparou, em pacientes com tumores T1-3N0 ou T1-3 com linfonodos positivos, tratamento combinado de QT (cisplatina e 5-FU) com RT versus RT exclusiva e demonstrou aumento significativo de sobrevida em 5 anos (26 versus 0%) em favor do tratamento combinado [JAMA 281:1623, 1999; N Engl J Med 326:1593, 1992]. Com base em 3 estudos randomizados recomendamos, em pacientes selecionados e com bom desempenho, as trs modalidades de tratamento combinadas: QT + RT seguidas por cirurgia. Realizado pelo Cancer and Leukemia Group B, o estudo CALGB 9781, limitado pelo baixo recrutamento, randomizou 56 pacientes para tratamento neoadjuvante com QT combinada a RT seguida de
Esfago
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cirurgia versus cirurgia somente. Observou-se aumento significativo de SG em 5 anos a favor do tratamento multimodal (39 versus 16%, p=0,002) [J Clin Oncol 26:1086, 2008]. Um estudo randomizado irlands demonstrou aumento significativo de SG em 3 anos em pacientes com adenocarcinoma predominantemente do esfago distal (32 versus 6%, p=0,01), favorecendo o grupo tratado com QT e RT neoadjuvantes, seguidas de cirurgia versus cirurgia exclusiva [N Engl J Med 335:462, 1996]. O estudo CROSS randomizou 363 pacientes ressecveis com ambas as histologias (74% com adenocarcinoma) para QT combinada RT versus cirurgia. A QT consistia em paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, e carboplatina, AUC 2 EV, nos D1, D8, D15, D22 e D29 durante a RT (41,4 Gy em 23 fraes de 1,8 Gy). Houve vantagem para o brao da trimodalidade em resseces completas R0 (92,3 versus 67%, p<0,002), na SG mediana (49 versus 26 meses, (HR=0,67, IC 95%: 0,49-0,91) e na SG aos 3 anos (59 versus 48%). No houve diferenas na morbimortalidade entre ambos os braos e houve uma baixa incidncia de toxicidades graus 3 e 4 no brao da QT combinada RT [J Clin Oncol 28:abstr 4004, 2010]. No caso de se optar por tratamento neoadjuvante combinado, a resseco cirrgica deve ser efetuada entre 4 e 6 semanas aps o trmino do tratamento combinado para minimizar a morbimortalidade cirrgica [J Thorac Cardiovasc Surg 124:270, 2002; Chest 122:1302, 2002; Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:328, 2003]. No existe esquema-padro de QT combinada RT neoadjuvante. Embora o regime de cisplatina e 5-FU utilizado classicamente pelo RTOG seja ainda muito empregado, damos preferncia ao esquema de carboplatina e paclitaxel semanal durante a RT baseado nos resultados do estudo CROSS. Pacientes com carcinoma epidermoide podem ter mais morbidade ao tratamento de QT + RT seguido de cirurgia. Aps QT + RT definitiva (50,4 Gy), a esofagectomia de resgate depois de falha de tratamento (persistncia de doena) ou recidiva local esteve associada maior morbimortalidade cirrgica imediata, mas a sobrevida em 5 anos foi comparvel de pacientes com cirurgia planejada aps neoadjuvncia [GI ASCO:abstr 7, 2009]. Fatores como resposta patolgica completa ao tratamento combinado indicam maior chance de resseces R0, menos recorrncias e melhor sobrevida em 5 anos [Ann Surg 241:810, 2005]. O papel da QT neoadjuvante exclusiva uma opo, pelo menos para pacientes com adenocarcinomas. Estudo conduzido pelo Medical Research Council (MRC) ingls, com 802 pacientes randomizados para receber 2 ciclos pr-operatrios de cisplatina e 5-FU ou apenas a resseco cirrgica, demonstrou reduo de 21% na mortalidade com o uso da QT [Lancet 359:1727, 2002]. Todavia, no estudo multi-institucional americano do CALGB, com 467 pacientes, no houve beneficio com 3 ciclos pr-operatrios de cisplatina e 5-FU ou apenas com a resseco cirrgica. O estudo MAGIC, que randomizou 503 pacientes com adenocarcinoma opervel do estmago ou esfago distal (25% dos pacientes) para ECF por 3 ciclos pr-operatrios,
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seguidos de 3 ciclos ps-operatrios, demonstrou uma reduo no risco de morte de 25% em favor do brao com QT [N Engl J Med 355:11, 2006]. O papel da QT pr-operatria em pacientes com carcinoma epidermoide est menos definido. Um estudo cooperativo japons (JCOG 9204) randomizou 330 pacientes para QT neoadjuvante versus adjuvante e observou ganho de SG em favor do tratamento neoadjuvante (HR=0,64, IC de 95%: 0,45-0,91, p=0,014) [J Clin Oncol 26:abstr 4510, 2008]. No h estudo definitivo que tenha comparado QT + RT neoadjuvante versus QT neoadjuvante sem RT. Um estudo de fase III alemo, com apenas 126 pacientes com adenocarcinoma de TEG, randomizou os pacientes para QT neoadjuvante versus QT + RT neoadjuvante, ambos seguidos de esofagectomia. Esse estudo demonstrou maior taxa de resposta completa no brao de QT + RT (2 versus 15,6%; p=0,03), mas sem diferena nos ndices de ressecabilidade ou toxicidade entre os braos. Observou-se um aumento de SG em favor da QT + RT (33,1 versus 21,1 meses), mas sem diferena estatstica (HR=0,67, IC de 95%: 0,41-1,07, p=0,1) possivelmente devido ao pequeno nmero de pacientes [J Clin Oncol 27:851, 2009]. No h consenso sobre a curabilidade dos pacientes com tumor do esfago distal com linfonodos celacos comprometidos. Embora a maior parte dos centros trate esses pacientes como estdio IV, alguns centros consideram essas leses ressecveis [J Thorac Cardiovasc Surg 115:660, 1998]. Recentemente, foi publicada experincia de instituio nica sugerindo que os pacientes com histologia epidermoide de esfago e estdio IVA, pelo TNM 2002 (sem metstases viscerais, mas com linfonodo no regional), submetidos a tratamento com inteno curativa (QT + RT +/ cirurgia) podem atingir taxas de SG semelhantes de pacientes em estdio III (SG em 2 anos de 23,9 e 33%, respectivamente) [J Clin Oncol 27:abstr e15659, 2009]. Apesar de favorecermos a QT/RT neoadjuvante ou, opcionalmente, somente QT neoadjuvante nos adenocarcinomas, existe uma srie de estudos negativos para essas indicaes [N Engl J Med 337:161, 1997; J Clin Oncol 19:305, 2001; Lancet Oncol 6:659, 2005; J Clin Oncol 25:3719, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 4005, 2010]. Portanto, importante selecionarmos os pacientes (bom ndice de desempenho e sem comorbidades excessivas) e conhecermos a mortalidade cirrgica do nosso meio antes de elegermos tratamentos combinados. Dica. A colocao de enterostomia por puno durante a esofagectomia proporciona introduo imediata de nutrio enteral aps a resseco [J Surg Oncol 91:276, 2005]. Considerar passagem de sonda de Dobbhoff ou gastrostomia nos pacientes em que se espera ou que apresentem esofagite limitante durante o tratamento, pois se deve manter cuidadosamente o estado nutricional daqueles submetidos a tratamento combinado [Chest Surg Clin N Am 7:551, 1997].
Esfago
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Estdio IV
Recomendao. QT sistmica com cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D5, a cada 28 dias, ou oxaliplatina, 130 mg/m EV, em 2 h, no D1, e capecitabina, 1.700 mg/m VO, em 2 tomadas, por 14 dias, a cada 3 semanas, ou cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 65 mg/m EV, em 90 min, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Considerar paclitaxel semanalmente, 80 mg/m EV, em pacientes com ndice de desempenho ruim. Pacientes com adenocarcinoma de juno gastresofgica devem ser tratados como neoplasia gstrica (ver captulo 7, Estmago, Estdio IV). Nota. Os adenocarcinomas so tratados em analogia aos tumores de estmago (ver Estmago). J para os carcinomas epidermoides, pode-se utilizar a combinao de cisplatina e irinotecano devido a sua boa tolerabilidade e seu alto ndice de resposta (resposta global de 57%, resposta completa de 6%) [J Clin Oncol 17:3270, 1999]. A administrao nos D1 e D8, a cada 3 semanas, mais tolervel que a administrao nos D1, D8, D15 e D22, a cada 6 semanas [Oncology (Williston Park) 18:22, 2004]. O uso de oxaliplatina, 130 mg/m EV, em 2 h, e capecitabina, 1.700 mg/m VO, em 2 tomadas, por 14 dias, a cada 3 semanas, demonstrou, em estudo de fase II, uma taxa de resposta objetiva em 35% de 43 pacientes tratados em primeira linha [Ann Oncol 17:29, 2006]. Esquema semelhante FOLFOX (5-fluorouracil, oxaliplatina e leucovorin) tambm uma opo [Ann Oncol 16:1320, 2005]. Em pacientes com m condio clnica, sugerimos paclitaxel semanal (RG da ordem de 15%) [Ann Oncol 18:898, 2007]. O uso de terapias moleculares tem apresentado resultados promissores, mas ainda so consideradas experimentais. Estudo de fase II randomizado comparou a adio de cetuximabe a trs esquemas de QT: ECF, FOLFOX ou CI (cisplatina e irinotecano). O esquema eleito para seguir adiante em estudo de fase III foi a combinao de cetuximabe e FOLFOX, com taxa de resposta de 53,6%, sobrevida mediana de 12,4 meses e melhor perfil de toxicidade [J Clin Oncol 28:abstr 4006, 2010]. Estudo de fase II com 47 pacientes avaliou a combinao de irinotecano, 65 mg/m, nos D1 e D2, cisplatina, 30 mg/m, nos D1 e D8, e bevacizumabe, 15 mg/kg, no D1, a cada 21 dias. Tumores gstricos e da juno gastresofgica foram recrutados. Resultados promissores incluindo taxa de resposta de 65% e sobrevida mediana de 12,3 meses foram observados [J Clin Oncol 24:5201, 2006]. No entanto o estudo de fase III AVAGAST, que avaliou a incorporao de bevacizumabe QT com cisplatina e capecitabina, incluindo 13% de pacientes com adenocarcinoma da juno gastroesofgica, foi negativo para seu objetivo primrio, que era SG [J Clin Oncol 28:abstr LBA4007, 2010]. O estudo TOGA, que avaliou
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a incorporao de trastuzumabe QT, foi positivo em todos os seus objetivos (taxa de resposta, sobrevida livre de progresso e sobrevida global) e incluiu 18% de pacientes com adenocarcinoma da juno esofagogstrica. O paciente deve ter imuno-histoqumica positiva 3+ para Her-2 ou FISH +, que mais frequente no adenocarcinoma tipo intestinal [Lancet 376:687, 2010].
SITUAES ESPECIAIS Paliao de disfagia

Recomendao. A QT sistmica a primeira opo para tratamento de disfagia nos pacientes que apresentam doena metasttica e sem QT anterior (ver Estdio IV). Para pacientes com disfagia e doena localmente avanada, damos preferncia ao uso de QT combinada RT [ver Esfago, Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)]. Outras opes de tratamento devem ser individualizadas e incluem stent, laser, terapia fotodinmica e braquiterapia. Para melhores resultados, principalmente em pacientes com bom estado geral, consolidar com RT. Nota. Em termos de melhora da disfagia, a QT sistmica tem alto ndice de resposta, com eficincia de cerca de 90% [J Clin Oncol 17:3270, 1999]. Os stents, que oferecem resultado imediato, com baixa morbidade, so ideais para leses do tero mdio do esfago ou aquelas associadas fstula brnquica. Eles so menos tolerados em leses do esfago cervical e, no esfago distal, podem migrar para o estmago. Cinco pequenos estudos randomizados, que compararam stents plsticos e metlicos, favoreceram estes ltimos, em virtude de menor permanncia no hospital, com tendncia a melhor qualidade de vida e menor mortalidade [N Engl J Med 329:1302, 1993; Gastrointest Endosc 43:478, 1996; Br J Surg 89:985, 2002]. H evidncia acumulada sugerindo que os stents podem ser considerados a primeira opo de tratamento em pacientes com tumores avanados de esfago irressecveis, com expectativa de vida inferior a 3 meses, sobretudo pela rpida paliao da disfagia com baixos ndices de complicao e custo-efetividade [Lancet Oncol 10:240, 2009]. A principal complicao do stent metlico o crescimento do tumor para seu interior. O laser e a terapia fotodinmica podem ser considerados nas leses dos esfagos cervical e distal que no sejam passveis de tratamento combinado ou colocao de stent. Quando disponvel, a braquiterapia tambm produz bons resultados em pacientes com leses nos teros mdio e inferior [Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:127, 2002]. A esofagectomia paliativa no indicada, pois est associada a altos ndices de morbidade e de mortalidade.
Esfago
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Margem de resseco positiva

Recomendao. Considerar RT combinada QT, se no realizada no pr-operatrio (ver Esfago mdio). Nota. Apesar do argumento relacionado aos benefcios da RT combinada QT em pacientes com doena visvel, a recomendao desse tratamento, aps a cirurgia, para paciente com margem positiva, deve ser analisada em relao a outros fatores de risco, como o ndice de desempenho, complicaes ps-operatrias etc. Estudos retrospectivos sugerem que a maioria desses pacientes tem recorrncia sistmica, limitando o papel da RT adjuvante [Am J Surg 139:711, 1980; Ann Thorac Surg 83:1993, 2007]. A QT adjuvante isolada e/ou observao so alternativas aceitveis na ausncia de melhores dados de literatura.
Fstula traqueoesofgica
Recomendao. Colocao de stent esofgico, seguido de tratamento quimioterpico sistmico exclusivo (ver Estdio IV) ou tratamento combinado [ver Esfago, Estdios T1b-4a e N0/ N+ (I a IIIC)]. Nota. condio de prognstico reservado. Embora o tratamento combinado tenha sido considerado contraindicado no passado, o seu uso parece no agravar essa condio [Cancer 72:1513, 1993].
Recidiva local
Recomendao. Tratamento combinado com QT e RT [ver Esfago, Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)]. A QT sistmica exclusiva recomendada aos pacientes tratados anteriormente com RT (ver Estdio IV). Nota. Os pacientes que desenvolvem recorrncia local tm mau prognstico, mas o tratamento agressivo local justificado para paliao e controle regional. A esofagectomia de salvamento um procedimento de alta morbidade e mortalidade quando efetuado nos pacientes tratados anteriormente com QT combinada RT. Esse procedimento deve ser reservado apenas queles com tumor inicialmente de bom prognstico (T1-2N0M0), com longo perodo livre de progresso e nos quais a resseco completa poder ser efetuada [J Thorac Cardiovasc Surg 123:175, 2002].
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ACOMPANHAMENTO
Recomendao. Apesar de no haver comprovao de benefcio para deteco precoce de recorrncia, no nosso servio recomendamos exame fsico e exames laboratoriais a cada 3 meses, por 2 anos, e, em seguida, semestralmente, por mais 3 anos. Exames de imagem e esofagograma ou endoscopia so opcionais, mas podem ser feitos em visitas alternadas. Se disponvel, o exame por PET-TC deve ser utilizado quando houver suspeita de recorrncia por exames de laboratrio ou de imagem convencional. Nota. No h consenso na literatura. As recomendaes baseiam-se na experincia dos autores. Dica. O estado nutricional desses pacientes merece ateno constante e interveno especializada.
7.
Estmago
Gabriel Prolla, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C16

pTis: carcinoma in situ; pT1a: tumor invade a lmina prpria ou muscular da mucosa; pT1b: tumor invade a submucosa; pT2: tumor invade a muscular prpria; pT3: tumor penetra o tecido conjuntivo subseroso, mas no invade peritnio visceral ou estruturas adjacentes; pT4a : tumor invade serosa (peritnio visceral); pT4b : tumor invade estruturas adjacentes; pN0: sem metstases linfonodais; pN1: metstases em um a dois linfonodos regionais; pN2: metstases em trs a seis linfonodos regionais; pN3a: metstases em sete a 15 linfonodos regionais; pN3b: metstases em 16 ou mais linfonodos regionais. M0: sem metstases distncia; M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
0: pTispN0M0 (76%); IA: pT1pN0M0 (71%), IB: pT2N0M0 (60%); IIA: pT1pN2M0, pT2pN1M0, pT3N0M0 (46%); IIB: pT1pN3M0, pT2pN2M0, pT3pN1M0, pT4apN0M0 (31%); IIIA: pT2pN3M0, pT3pN2M0, pT4apN1M0 (19%); IIIB: pT3pN3M0, pT4apN2M0, pT4bpN1M0, pT4bpN0M0 (14%); IIIC: pT4apN3M0, pT4bpN3M0, pT4bpN2M0 (8%); IV: qqpTqqNM1 (2%). Sobrevida em 5 anos de acordo com dados do SEER Database em 7.233 pacientes submetidos gastrectomia entre 1998 e 2006. No entanto, a maioria dos pacientes nesta srie tinha menos de 16 linfonodos examinados [J Clin Oncol 28:abstr 4023, 2010]. Nota. Embora o estadiamento TNM seja bastante reproduzvel e represente o fator prognstico mais importante em cncer gstrico, pelo menos 15 linfonodos avaliveis so necessrios para uma previso correta. Obtm-se ainda melhor estratificao prognstica de sobrevida quando a anlise baseada em pelo menos 30 linfonodos [Br J Surg 89:1405, 2002; World J Surg 27:330, 2003; Am J Surg 186:23, 2003]. A presena de clulas tumorais isoladas em linfonodo por imuno-histoqumica no parece influenciar no prognstico dos pacientes submetidos resseco D2 [Ann Surg Oncol 16:609, 2009; Am J Surg Pathol 29:1135, 2005].
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COMO ESTADIAR
Recomendao. Estadiamento pr-operatrio com endoscopia, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve. CEA, CA 19-9 e CA 125 so de valor questionvel. Em paciente sem evidncia de metstase distncia, recomendamos ultrassonografia (US) endoscpica. Favorecemos laparoscopia perioperatria com coleta de lavado peritoneal nos pacientes candidatos cirurgia (exceto nos pacientes com tumores T1-2N0 diagnosticado pela US endoscpica). Nota. O estadiamento cauteloso fundamental para a determinao do tratamento definitivo, podendo-se separar os pacientes potencialmente ressecveis em dois grupos: risco baixo (estdio clnico T1-2N0) e risco alto (estdio clnico T3-4 ou N+) [J Clin Oncol 11:2380, 1993]. A US endoscpica tem acurcia (entre 76 e 85%) superior TC convencional para determinar o estdio T. A TC e a US endoscpica tm acurcia entre 60 e 79% na deteco de metstases linfonodais. Os dois exames so complementares para estadiamento de doena localizada [Surg Endosc 14:951, 2000; World J Gastroenterol 9:254, 2003; World J Gastroenterol 14:4011, 2008]. Comparao entre US endoscpica e TC multislice sugere acurcia semelhante para determinar o estdio T (74,7 e 76,9%, respectivamente) e o estdio N (66 e 62,8%, respectivamente) [J Gastroenterol Hepatol 25:512, 2010]. A laparoscopia pr ou perioperatria altera o plano de tratamento em 40% dos casos e detecta metstases distncia em cerca de 23% dos pacientes com doena considerada localizada, evitando-se assim uma cirurgia desnecessria [Ann Surg 225:262, 1997; Am J Surg 191:134, 2006]. O ganho da laparoscopia perioperatria com coleta de lavado peritoneal, entretanto, restringe-se aos pacientes com tumores pelo menos T3-4 diagnosticados pela US endoscpica (taxa de deteco de doena peritoneal de 25 versus 4% para T1/T2) [J Am Coll Surg 208:173, 2009]. A presena de lavado peritoneal positivo para clulas neoplsicas indicao de mau prognstico [Ann Surg Oncol 5:411, 1998; Ann Surg Oncol 12:347, 2005]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tem baixa deteco nos tumores do tipo difuso e acurcia inferior TC no diagnstico de envolvimento linfonodal e carcinomatose peritoneal, no sendo recomendvel na rotina [Gastric Cancer 9:192, 2006; Korean J Radiol 7:249, 2006; Cancer 103:2383, 2005]. Ademais, o exame por PET-TC no mostra captao em aproximadamente 30% dos tumores gstricos, e a sensibilidade ainda menor em tumores do tipo anel de sinete [Eur J Nucl Med Mol Imaging 29:525, 2002; Eur J Nucl Med Mol Imaging 30:288, 2003]. Existe, entretanto, um potencial papel desse exame na avaliao precoce de resposta durante a neoadjuvncia [Clin Cancer Res 14:2012, 2008]. A elevao pr-operatria do CA 125
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um forte preditor de disseminao peritoneal [Cancer 83:2488, 1998; Endoscopy 34:569, 2002]. A superexpresso de HER-2 est presente em cerca de 10 a 20% dos pacientes (asiticos e ocidentais), sendo mais prevalente na histologia intestinal (26 a 91%) [World J Surg 33:2112, 2009; Cell Oncol 32:57, 2010; Lancet 376:687, 2010]. Estudos em populaes sul-americanas indicam que apenas cerca de 5% dos pacientes apresentam hiperexpresso de HER-2 [J Clin Oncol 27:abstr e15679, 2009; Rev Col Bras Cir 36:131, 2009]. Dica. Em pacientes com pouca distensibilidade gstrica durante exame endoscpico e que apresentam bipsias superficiais negativas para malignidade, deve-se levantar a hiptese de linite plstica. Nesses casos, o exame contrastado do estmago pode ser bem caracterstico (estmago em forma de cantil de couro) e a bipsia endoscpica profunda obrigatria, podendo ser auxiliada pela US endoscpica.
TRATAMENTO Estdio Patolgico TisN0M0

Recomendao. Resseco cirrgica exclusiva ou mucosectomia. Nota. Os resultados obtidos com resseco cirrgica curativa (resseco completa da leso) conferem ndices de curabilidade superiores a 90%, com baixa morbidade. Os japoneses publicaram resultados excelentes com resseco endoscpica em pacientes selecionados [ Gut 48:225, 2001; Surgery 129:714, 2001; Gastrointest Endosc 56:708, 2002]. No entanto, as resseces endoscpicas exigem grande experincia e cuidadosa seleo de pacientes, devendo ficar restritas a centros especializados.
Estdio Clnico ou Patolgico T1N0M0

Recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. Nota. A resseco cirrgica exclusiva confere ndices de cura de mais de 80% para o estdio I, com baixa morbidade. Resseces subtotais com margens negativas promovem menor morbidade perioperatria, e seus resultados geralmente so equivalentes aos de gastrectomias totais, sendo preferveis na maioria dos casos. Mesmo microscpica, a margem positiva confere pior prognstico [Ann Surg Oncol 16:2738, 2009]. A cirurgia laparoscpica tem resultados semelhantes aos da cirurgia aberta
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em termos de morbidade e mortalidade [Ann Surg 251:417, 2010]. No entanto, para que a cirurgia laparoscpica se torne rotina, devem-se aguardar resultados no longo prazo. Embora o nvel de resseco padro no esteja definido, a resseco completa dos linfonodos perigstricos (D1) o mnimo aceitvel. O estadiamento torna-se mais acurado com resseco dos linfonodos do segundo escalo (D2), operao rotineira no Japo, onde so registrados melhores resultados [J Clin Oncol 14:2289, 1996; J Clin Oncol 22:2767, 2004]. Entretanto, dois grandes estudos randomizados ocidentais no demonstraram aumento significativo de sobrevida global (SG) com a resseco D2 quando comparada resseco D1; nesses estudos, observou-se maior morbidade cirrgica, especialmente em pacientes com mais de 70 anos ou submetidos esplenectomia e/ou pancreatectomia distal [Lancet Oncol 11:439, 2010; N Engl J Med 340:908, 1999; Br J Cancer 79:1522, 1999; J Clin Oncol 22:2069, 2004]. Todavia, a atualizao de um desses estudos (estudo holands) aps 15 anos de seguimento mostrou que a morte relacionada ao cncer gstrico recorrente foi maior nos pacientes submetidos cirurgia D1 (48%) em comparao D2 (37%), mas essa diferena no foi suficiente para levar a melhora na SG (D1 de 21% e D2 de 29%, p=0,34) [Lancet Oncol 11:439, 2010]. Comparada resseco D2 clssica, a resseco D2 acompanhada de resseco dos linfonodos para-articos no melhorou os ndices de SG [N Engl J Med 359:453, 2008].
Estdio Clnico cT2-4 ou cN+M0

Recomendao. Tratamento quimioterpico neoadjuvante por 3 ciclos, seguido de resseco cirrgica e quimioterapia (QT) adjuvante por 3 ciclos adicionais. Recomendamos o uso de ECF 5-FU, 200 mg/m/dia EV IC, durante 3 semanas, cisplatina, 60 mg/m EV, no D1, epirrubicina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas. No entanto, consideramos altamente aceitveis variaes do ECF, como EOX epirrubicina, 50 mg/m EV, no D1, oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 1.250 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por uso continuado a cada 3 semanas. Opes secundrias incluem os regimes baseados em 5-FU e platinas, taxanos ou irinotecano. Nota. A justificativa para o uso da QT neoadjuvante em cncer gstrico se baseia no estudo MAGIC. Esse estudo randomizou 503 pacientes com adenocarcinoma opervel do estmago (74%), esfago distal (15%) e juno gastroesofgica (11%) para ECF por 3 ciclos pr-operatrios, seguido de cirurgia, seguida de 3 ciclos ps-operatrios (90,7% receberam toda QT pr-operatria, mas apenas 41,6% dos pacientes receberam a QT ps-operatria planejada) versus cirurgia apenas (brao
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controle). No se observou diferena na morbidade cirrgica entre os dois braos (45,7 versus 45,3%), mas houve maior incidncia de cirurgia considerada curativa (79,3 versus 70,3%, p=0,003) e de tumores T1 e T2 (51,7 versus 36,8%, p=0,002) nos pacientes tratados com QT. Com um seguimento mediano de 4 anos, observou-se um aumento da sobrevida livre de progresso (HR=0,66, IC de 95%: 0,53-0,81, p<0,001) e da SG (HR=0,75, IC de 95%: 0,6-0,93, p=0,009) a favor do brao com QT [N Engl J Med 355:11, 2006].
Estdio Patolgico pT2b-4N0 ou qqTpN+M0

Recomendao. Nos pacientes tratados inicialmente com resseco cirrgica curativa, recomendamos tratamento adjuvante com QT e radioterapia (RT), nos moldes do estudo INT-0116, com incio entre a terceira e a sexta semanas aps a cirurgia. O tratamento consiste de 1 ciclo de DL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, em bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m EV, em bolus, ambos do D1 ao D5; a partir do D28, RT com 4.500 cGy por 5 semanas, combinada a DL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, em bolus, seguido de 5-FU, 400 mg/m EV, em bolus, ambos por 4 dias na semana 1 de RT e por 3 dias na semana 5 de RT; 1 ms aps o fim da RT, foram administrados 2 ciclos adicionais de DL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, em bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m EV, em bolus, ambos do D1 ao D5, a cada 4 semanas. O regime quimioterpico do INT-0116 hoje considerado ultrapassado, e por isso temos favorecido a utilizao de cisplatina, 20 mg/m EV semanal, e capecitabina, 1.150 mg/m/dia VO, divididas em 2 tomadas de segunda a sexta-feira durante a RT, seguidas de ECF (ou uma de suas variantes) por 2 a 4 ciclos aps a RT. Em situaes em que a RT no possvel, considerar tratamento adjuvante com QT exclusiva com ECF ou uma de suas variantes, como o EOX. Embora estudado como adjuvncia apenas no Japo, o uso de S-1 oral, 30 mg/m, 2x/dia, do D1 ao D21, a cada 4 semanas, por 1 ano, uma opo aceitvel. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O papel do tratamento adjuvante com QT e RT foi abordado pelo estudo randomizado intergrupo INT-0116. Com 556 pacientes portadores de adenocarcinoma gstrico (80%) ou da juno gastroesofgica (20%)
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ressecados, esse estudo demonstrou aumento mediano de sobrevida (36 versus 27 meses, p=0,005) nos casos tratados com o esquema combinado de 5-FU e RT, em comparao aos submetidos observao somente [N Engl J Med 345:725, 2001]. Sua atualizao com 10 anos de seguimento mediano confirmou manuteno do benefcio da radioquimioterapia em termos de SG (HR=1,32, p=0,004) e sobrevida livre de doena (HR=1,51, p<0,001). Esse benefcio estendeu-se a todos os grupos de pacientes independentemente de estdio T ou N, disseco D1 ou D2, exceto histologia difusa, predominante em mulheres (anlise de subgrupo) [J Clin Oncol 27:abstr 4515, 2009]. O regime quimioterpico do INT-0116 hoje considerado ultrapassado, e por isso o estudo CRITICS est comparando a radioquimioterapia adjuvante com cisplatina e capecitabina (cisplatina, 20 mg/m IV semanalmente, e capecitabina, 1.150 mg/m/dia) [Ann Oncol 21:530, 2010] seguida de quimioterapia adjuvante com uma variante do esquema ECF contendo cisplatina, epirrubicina e capecitabina. Na indicao de tratamento adjuvante, deve-se atentar para a o grau de infiltrao do tumor na parede gstrica (classificado como T2). Os pacientes com tumor T2N0 com infiltrao at somente a muscular prpria apresentam sobrevida em 5 anos semelhante aos pacientes T1, enquanto aqueles com tumor que se estende at a subserosa tm claramente um pior prognstico [Br J Surg 96:398, 2009]. Por essa razo no recomendamos tratamento adjuvante para os pacientes com tumor T2N0 com infiltrao at a muscular prpria somente. Em situaes em que a neoadjuvncia no foi feita e a RT no possvel, considerar tratamento adjuvante com QT exclusiva com ECF ou uma de suas variantes, como o EOX. O papel da radioquimioterapia nos pacientes submetidos resseco D2 foco de grande discusso e no est bem definido na literatura [Br J Cancer 91:11, 2004; Ann Oncol 15:356, 2004]. O estudo ARTIST est avaliando especificamente o papel da QT e da RT adjuvantes ps-operatrias em pacientes submetidos resseco D2 [J Clin Oncol 27:abstr 4537, 2009]. importante salientar que em outros dois estudos randomizados anteriores (estudo ingls com 436 pacientes e o estudo da European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] com 115 pacientes) no se observou benefcio de sobrevida com a incluso de RT adjuvante [Lancet 343:1309, 1994; Eur J Surg Oncol 15:535, 1989]. Com relao QT adjuvante exclusiva, um estudo randomizado japons demonstrou benefcio para pacientes que no receberam QT properatria. Aps a cirurgia (resseco D2), 529 pacientes foram observados ou receberam 1 ano de S-1. Os pacientes expostos ao S-1 apresentaram sobrevida em 3 anos de 81 contra 71% dos que foram apenas observados (p=0,002) [N Engl J Med 357:1810, 2007]. Ressaltamos que a dose utilizada no ocidente menor do que a dose tolerada pelos japoneses [Cancer Chemother Pharmacol 59:285, 2007]. Portanto, em locais onde a combinao de RT e QT no seja factvel ou quando o paciente foi submetido a uma resseco D2, julgamos apropriado discutir apenas o uso de QT adjuvante por 1 ano, utilizando preferencialmente o S-1 [Clin Cancer Res 9:134, 2003], ou, na sua ausncia, UFT e leucovorin ou capecitabina, j que ambos
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tambm so fluoropirimidinas orais [Br J Surg 94:1468, 2007; Int J Clin Oncol 14:85, 2009]. Quanto ao impacto da QT adjuvante aps a cirurgia, existem vrias metanlises que do suporte ao seu uso. Uma metanlise incluindo 23 estudos de QT adjuvante com 4.919 pacientes demonstrou uma reduo do risco de morte para o brao QT (diferentes esquemas) versus observao de 15% (HR=0,85, IC de 95%: 0,8-0,9), alm de benefcio em outros desfechos, como sobrevida livre de doena e risco de recorrncia [Eur J Surg Oncol 34:1208, 2008]. Outra metanlise, que incluiu 17 estudos com 3.838 pacientes e que obteve dados individuais dos pacientes, demonstrou uma reduo do risco de morte de 18% (HR=0,82, IC de 95%: 0,76-0,90; p<0,001) em favor do brao da QT adjuvante (baseada em fluoropirimidinas) [JAMA 303:1729, 2010]. Para pacientes debilitados, que no se recuperaram bem da cirurgia, achamos apropriado oferecer apenas observao. Dica. Nos pacientes para os quais se definiu inicialmente a cirurgia, a colocao de clipes metlicos no intraoperatrio pode auxiliar na definio do campo de irradiao. Devido alta toxicidade, o planejamento cuidadoso do campo de irradiao e da dosimetria fundamental. A combinao de RT e QT exige cuidados para que no se causem mais malefcios do que benefcios, e somente deve ser feita por mdicos com bastante experincia nesse tipo de tratamento. importante iniciar o tratamento somente quando o paciente estiver ingerindo pelo menos 1.500 quilocalorias/dia e fazer a introduo precoce de antiemticos, suplementos alimentares e fracionamento da dieta para manter um bom estado geral do paciente durante o tratamento. Caso isso no funcione, considere a colocao de sonda para alimentao enteral.
Estdio Clnico cT4 ou cN3M0 (aparentemente irressecvel)

Recomendao. QT como tratamento inicial. Favorecemos a adio de trastuzumabe nos pacientes com hiperexpresso de HER-2 (ver Estdio Clnico M1). Considerar a possibilidade de cirurgia em pacientes com doena localmente avanada que se tornam operveis aps QT, com ou sem RT. Nota. O tratamento pr-operatrio pode tornar ressecveis at 40 a 50% dos pacientes com doena localmente avanada, inicialmente considerada irressecvel [Ann Surg Oncol 7:45, 2000; World J Surg 26:1155, 2002], e o resgate cirrgico desses pacientes parece resultar em aumento da sobrevida [Am J Clin Oncol 23:53, 2000; Cancer 91:918, 2001]. Entretanto, deve-se ter grande cautela com essa estratgia, pois o uso de QT pr-operatria pode estar associado mortalidade induzida por tratamento, dependendo da agressividade do regime utilizado. No h um regime quimioterpico-padro, mas vrias opes so aceitveis,
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incluindo, entre outros, DCF, FLOT, ECF, EOX e 5-FU com uma das platinas ou irinotecano (ver Estdio Patolgico pT2b-4N0 ou qqTpN+M0). O uso de QT seguida por QT/RT neoadjuvante pode ser considerado, mas seu benefcio real ainda incerto [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:1430, 2009]. O papel do trastuzumabe em pacientes com HER-2 positivos discutido em estdio clnico M1, a seguir.
Estdio Clnico M1
Tratamento de Primeira Linha Recomendao. I niciar tratamento sistmico, independentemente de o paciente apresentar ou no sintomatologia da doena, pois essa ao resulta em prolongamento significativo da sobrevida. Checar o status do HER-2 (IHQ ou FISH). Nos pacientes com hiperexpresso de HER-2 (3+ pela IHQ ou FISH positivo), administrar trastuzumabe, 8 mg/kg (dose ataque), seguido por 6 mg/kg, a cada 21 dias, em combinao com regimes de QT baseados em platina e fluoropirimidinas. Sugerimos como primeira opo um dos seguintes esquemas de QT sistmica no contendo antracclico: XELOX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas a cada 12 horas, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), CF (cisplatina, 75 mg/m, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D4, a cada 28 dias), XP (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas, a cada 12 horas, por 14 dias, e cisplatina, 80 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), FOLFOX (oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 horas, no D1, combinada a DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, durante 2 horas, seguido por 5-FU, 400 mg/m EV em bolus, e 5-FU, 2.400 mg/m EV IC, de 46 h, a cada 2 semanas), DCF (docetaxel, 75 mg/m EV, cisplatina, 75 mg/m EV, ambos no D1, e 5-FU, 750 mg/m EV IC, do D1 ao D5, a cada 3 semanas) ou FLOT (oxaliplatina, 85 mg/m EV, docetaxel, 50 mg/m, DL-leucovorin, 200 mg/m (ou L-leucovorin, 100 mg/m)* EV, seguido de 5-FU, 2.600 mg/m EV, em 24 horas, a cada 2 semanas). *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Em relao ao impacto da QT versus melhor suporte clnico na doena metasttica, uma metanlise recente demonstrou aumento na SG em pacientes submetidos QT (HR=0,37; IC de 95%: 0,24-0,55) assim
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como uma superioridade de esquemas de poliquimioterapia sobre 5-FU monoterapia, embora custa de maior toxicidade [Cochrane Database Syst Rev 3:CD004064, 2010]. Quando foram comparados esquemas contendo cisplatina/5-FU com ou sem antracclicos (HR=0,82; IC de 95%: 0,62-0,95) e esquemas contendo 5-FU/antracclicos com ou sem cisplatina (HR=0,82; IC de 95%: 0,73-0,2), houve benefcio de SG para esquemas incluindo 5-FU, antracclicos e cisplatina. Tanto a comparao entre esquemas contendo irinotecano com esquemas sem irinotecano quanto a comparao entre esquemas com e sem docetaxel demonstraram benefcio no significativo a favor dos esquemas com docetaxel ou irinotecano [Cochrane Database Syst Rev 3:CD004064, 2010]. H vrios estudos randomizados avaliando diferentes combinaes para o tratamento de doena metasttica. O regime CF (cisplatina e 5-FU) continua popular na Europa continental e ainda usado como brao controle em diversos estudos. O estudo REAL-2 randomizou 1.002 pacientes em quatro regimes, substituindo a cisplatina pela oxaliplatina e o 5-FU pela capecitabina: ECF (epirrubicina, cisplatina e 5-FU), ECX (epirrubicina, cisplatina e capecitabina), EOF (epirrubicina, oxaliplatina e 5-FU) e EOX (epirrubicina, oxaliplatina e capecitabina). As taxas de resposta foram semelhantes nos quatro braos, mas o regime EOX mostrou maior taxa de sobrevida em 1 ano (46,8 versus 37,7%, p=0,02) e SG superior (11,2 versus 9,9 meses, p=0,02) quando comparado ao ECF [N Engl J Med 358:36, 2008]. Ademais, anlise exploratria dos dados de pacientes do REAL-2 sugeriu menor incidncia de eventos tromboemblicos nos esquemas que continham oxaliplatina em comparao queles com cisplatina (EOF/EOX versus ECF/ECX 7,6 versus 15,1%; p=0,0003), sendo a cisplatina identificada como fator de risco para tromboembolismo na anlise multivariada (HR=0,51, IC de 95%: 0,34-0,76, p=0,001) [J Clin Oncol 27:3786, 2009]. Regimes contendo irinotecano ou docetaxel tambm foram testados em estudos randomizados em pacientes com doena avanada. Em estudo de fase III, a combinao do irinotecano, leucovorin e 5-FU infusional (ILF) mostrou atividade semelhante da combinao de 5-FU e cisplatina (CF) tanto em termos de resposta objetiva (CF 25,8 versus ILF 31,8%) quanto de sobrevida global (CF 8,7 versus ILF 9 meses) [Ann Oncol 19:1450, 2008]. Em estudo randomizado de fase II, a adio de cisplatina ao regime de irinotecano, 5-FU e leucovorin no conferiu benefcio adicional ao ILF [Ann Oncol 19:729, 2008]. Um estudo de fase III com 457 pacientes demonstrou a superioridade do esquema DCF (docetaxel, cisplatina, 5-FU) em relao ao CF quanto a resposta objetiva (37 versus 25%), tempo livre de progresso (5,6 versus 3,7 meses) e SG (9,2 versus 8,6 meses) [J Clin Oncol 24:4991, 2006]. Entretanto, DCF um esquema que envolve alta toxicidade, demanda o uso de G-CSF para reduzir taxa de neutropenia febril e deve ser utilizado somente em pacientes relativamente jovens e com timo ndice de desempenho. Vrias modificaes do esquema DCF tm sido avaliadas. Por exemplo, um estudo de fase II randomizado com 87 pacientes comparou mDCF (docetaxel, 40 mg/m EV, no D1,
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cisplatina, 40 mg/m EV, no D1, leucovorin, 400 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 2.000 mg/m EV IC, em 48 h, a cada 14 dias) ao DCF com G-CSF. A taxa de resposta (52 versus 32%), o tempo para falha do tratamento (8,6 versus 5,9 meses) e a sobrevida global (15,1 versus 12,6 meses) foram todos favorveis ao mDCF, apesar de no serem estatisticamente diferentes. Ademais, as toxicidades hematolgica e no hematolgica foram menores no brao do mDCF [J Clin Oncol 28:abstr 4014, 2010]. O esquema FLOT (oxaliplatina, 85 mg/m EV, docetaxel, 50 mg/m, ambos EV no D1, leucovorin, 200 mg/m EVB, seguido de 5-FU, 2.600 mg/m EV, em 24 horas, a cada 2 semanas), tambm uma variante do DCF, foi avaliado em 59 pacientes com cncer gstrico metasttico e mostrou uma taxa de RG de 58% e boa tolerncia [Ann Oncol 19:1882, 2008]. Tanto o mDCF quanto o FLOT representam boas opes para substituir o regime DCF. O esquema FOLFOX demonstrou resposta objetiva de 43% no tratamento de primeira linha, consistente com outros regimes de primeira linha [Am J Clin Oncol 29:371, 2006]. Em comparao direta ao regime IROX (irinotecano e oxaliplatina), o FOLFOX demonstrou superioridade em termos de tempo livre de progresso e SG [J Clin Oncol 27:abstr 4536, 2009]. Quando comparado ao regime FLP (cisplatina bissemanal com 5-FU e leucovorin semanais), oxaliplatina combinada a 5-FU e leucovorin resultou em menor toxicidade (exceto neuropatia) sem diferena em SG. Em pacientes com idade > 65 anos, o regime com oxaliplatina resultou em maior resposta objetiva (41,3 versus 16,7%), sobrevida livre de progresso (6 versus 3,1 meses) e SG (13,9 versus 7,2 meses) quando comparado ao FLP [J Clin Oncol 26:1435, 2008]. A no inferioridade do regime XP (cisplatina + capecitabina) em relao a CF foi corroborada em um estudo de fase III [Ann Oncol 20:666, 2009]. Estudo de fase III randomizado comparando cisplatina e S-1 com cisplatina e 5-FU no demonstrou vantagem em sobrevida com cisplatina e S-1, mas confirmou menor toxicidade com essa combinao [J Clin Oncol 28:1547, 2010]. Aproximadamente 5-20% dos tumores gstricos apresentam hiperexpresso de HER-2, que muito mais frequente no cncer gstrico tipo intestinal do que no tipo difuso ou misto [Cell Oncol 32:57, 2010; Lancet 376:687, 2010]. Estudo de fase III randomizado, chamado ToGA, avaliou o papel da adio de trastuzumabe QT em primeira linha no cncer gstrico. Nesse estudo, 594 pacientes de 3.807 avaliados com cncer gstrico avanado tiveram positividade de 3+ em IHC ou positividade por FISH para HER-2 e foram randomizados para QT baseada em cisplatina combinada a uma fluoropirimidina (5-FU ou capecitabina) ou mesma QT mais trastuzumabe. Com um seguimento mediano de 17,1 meses, observou-se um aumento na taxa de resposta objetiva (47,3 versus 34,5%, p=0,0017), assim como na SG em favor do brao com trastuzumabe (13,8 versus 11,1 meses, HR=0,74; IC de 95%: 0,6-0,91, p=0,0048) [Lancet 376:687, 2010]. Esse estudo estabelece o uso de trastuzumabe em combinao com uma platina e uma fluoropirimidina como um novo padro em pacientes com tumor HER-2 positivo. O estudo de fase III denominado de AVAGAST
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avaliou o papel da adio de bevacizumabe ao esquema de cisplatina e capecitabina. Os resultados no demonstraram benefcio em SG, que era o objetivo primrio, com um aumento no significativo da mediana de SG de 10,1 para 12,1 (p=0,1) meses no brao com bevacizumabe. No obstante, os objetivos secundrios foram alcanados, com um aumento da taxa de resposta (37 versus 46%, p=0,0315) e sobrevida livre de progresso (5,3 versus 6,7 meses, p=0,0037) favorecendo o brao com bevacizumabe [J Clin Oncol 28:LBA4007, 2010]. Dica. Considerando a natureza paliativa do tratamento, deve-se dar preferncia a regimes de baixa toxicidade e razovel taxa de resposta global, com o qual o oncologista esteja familiarizado. Essa opo deve ser considerada principalmente nos casos que envolvem pacientes com baixo ndice de desempenho.
Tratamento de Segunda Linha

Recomendao. Em pacientes com bom ndice de desempenho, considerar o uso de irinotecano, 180 mg/m (isolado ou combinado com fluoropirimidina), ou paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Na escolha das drogas, deve-se dar preferncia s drogas ativas que no foram usadas na primeira linha, com exceo de fluoropirimidinas (que podem ser reutilizadas). Nota. At recentemente, ganhos de sobrevida no haviam sido demonstrados com QT aps progresso. O benefcio em SG de QT de segunda linha foi demonstrado recentemente em um pequeno estudo de fase III, que foi fechado precocemente devido ao baixo recrutamento de pacientes. Foram randomizados 40 pacientes para irinotecano monoterapia ou suporte clnico exclusivo. A sobrevida mediana favoreceu o irinotecano: 123 dias comparado com 72,5 dias para o tratamento suporte (HR=2,85, IC de 95%: 1,41-5,79, p=0,0027). Tambm houve melhora dos sintomas associados ao tumor em 44% dos pacientes tratados com irinotecano comparado a 4% dos pacientes em suporte clnico exclusivo [J Clin Oncol 27:abstr 4540, 2009]. Estudos de fase II com esquemas semelhantes a FOLFIRI na segunda linha demonstraram taxas de resposta entre 17 e 21%, sobrevida livre de progresso de 2,5 a 3,2 meses e sobrevida mediana de 7,6 a 9,1 meses [Br J Cancer 92:1850, 2005; Jpn J Clin Oncol 38:589, 2008]. Atividade na segunda linha ou na terceira linha tambm foi demonstrada com taxanos e oxaliplatina [Anticancer Res 23:4219, 2003; Cancer Chemother Pharmacol 63:433, 2009; Gastric Cancer 12:206, 2009; Cancer Res Treat 42:24, 2010]. FOLFOX-4 foi avaliado em estudo de fase II com 42 pacientes com bom ndice de desempenho, sendo utilizado em segunda, terceira ou quarta linha. A taxa de resposta foi de
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21%, com mediana de sobrevida livre de progresso e sobrevida mediana de 3 e 6,2 meses, respectivamente [Cancer Res Treat 42:24, 2010]. Dois estudos de fase II avaliaram o uso de paclitaxel semanal e relataram taxas de resposta entre 16 e 24%, sobrevida livre de progresso de 2,6 a 4,2 meses e sobrevida mediana de 7,8 a 8 meses [Anticancer Res 27:2667, 2007; Anticancer Res 29:2863, 2009]. A deciso sobre tratar pacientes que progridem durante ou aps tratamento de primeira linha deve se basear na seleo cuidadosa dos casos, levando em considerao o ndice de desempenho, resposta primeira linha, histrico de drogas utilizadas e volume de doena metasttica. Pacientes com doena pouco responsiva primeira linha, baixo desempenho clnico e maior volume de doena metasttica tm baixa chance de obter benefcio e podem apresentar toxicidade cumulativa dos tratamentos [Lancet Oncol 10:903, 2009].
SITUAES ESPECIAIS Doena residual ou irressecvel ps-gastrectomia

Recomendao. Considerar RT combinada QT (ver Estdio Patolgico pT2b-4N0 ou qqTpN+M0) ou QT sistmica paliativa (ver Estdio Clnico M1). Nota. O uso de RT combinada QT (geralmente com fluoropirimidinas) pode controlar a doena localmente e melhorar a sobrevida de pacientes selecionados [Semin Oncol 23:390, 1996; Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:109, 2000]. Embora apresente resultados promissores em pacientes operados com o intuito curativo, o papel da RT intraoperatria na doena residual ou irressecvel ainda mal definido. Dica. A colocao de clipes metlicos no intraoperatrio pode auxiliar na definio do campo de irradiao.
Recidiva
Recomendao. QT sistmica paliativa, como descrito anteriormente. Considerar RT (isolada ou combinada QT) apenas nos pacientes com recidiva local exclusiva (ver Estdio Patolgico pT2b-4N0 ou qqTpN+M0). Nota. O diagnstico da recidiva confere um prognstico bastante reservado aos pacientes, independentemente da presena de sintomas [ Hepatogastroenterology 47:1489, 2000]. Pacientes com fatores prognsticos inicialmente adversos, como doena localmente avanada, linfonodos positivos e invaso vascular e/ou linftica, tm risco maior
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de recidiva precoce (< 2 anos) [Cancer 89:255, 2000]. O tratamento local da recidiva parece no ter impacto significativo na sobrevida dos pacientes, exceto em raros casos de recidiva local exclusiva, que podem se beneficiar da RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:109, 2000].
Carcinomatose peritoneal
Recomendao. QT sistmica paliativa (ver Estdio Clnico M1). Em pacientes altamente selecionados, considerar cirurgia de citorreduo com QT intraperitoneal hipertrmica. Nota. Alguns grupos tm reportado uma sobrevida prolongada com cirurgia citorredutora agressiva seguida de QT intraperitoneal hipertrmica em pacientes com carcinomatose peritoneal por cncer gstrico, particularmente naqueles em que se consegue uma cirurgia citorredutora completa (taxa de cura da ordem de 20%) [J Clin Oncol 21:799, 2003; Cancer Radiother 12:653, 2008; Eur J Surg Oncol 34:1246, 2008; Ann Surg Oncol 17:2370, 2010; J Surg Oncol 101:457, 2010; J Surg Oncol 102:361, 2010]. Considerando a alta morbidade (da ordem de 30%) e a mortalidade (da ordem 5%) com peritonectomia e QT intraperitoneal hipertrmica, temos favorecido esse tipo abordagem somente em pacientes relativamente jovens e sem comorbidades. Vale ressaltar que no h estudos randomizados para confirmar esses resultados e auxiliar na seleo dos pacientes.
Tumor de Krukenberg
Recomendao. Resseco da leso metasttica por pan-histerectomia, seguida de QT sistmica paliativa (ver Estdio Clnico M1). Nota. Nas sries de tumores metastticos para os ovrios de origem no ginecolgica, o estmago o primrio mais frequente, com quase 50% dos casos [Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 149:97, 2010]. Caracterizado por leso metasttica ovariana de tumor composto por clulas em anel de sinete, o tumor de Krukenberg representa cerca de 30% das leses metastticas ovarianas de tumores de origem no ginecolgica. A resseco cirrgica completa parece conferir aumento de sobrevida [Gynecol Oncol 89:314, 2003]. Como a disseminao peritoneal parece ser a evoluo final nessas pacientes [Int J Clin Oncol 8:67, 2003], recomendamos tratamento quimioterpico paliativo aps a resseco cirrgica. Existe racional para QT intraperitoneal nos moldes da doena de ovrio ou para citorreduo com peritonectomia e QT intraperitoneal hipertrmica. Contudo, so necessrios estudos para melhor definir o papel dessa abordagem.
8.
Intestino Delgado
Daniel F. Saragiotto, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
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TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; T1a: tumor invade a lmina prpria; T1b: tumor invade a submucosa; T2: tumor invade a muscular prpria; T3: tumor invade a subserosa ou o tecido perimuscular no peritonizado (mesentrio ou retroperitnio) com at 2 cm de extenso; T4: tumor perfura o peritnio visceral ou invade outras estruturas ou rgos (incluindo outras alas de intestino delgado e parede abdominal), ou invade mais de 2 cm do mesentrio ou retroperitnio. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: metstase em 1 a 3 linfonodos regionais; N2: metstase em 4 ou mais linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: presena de metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
Estdio 0: TisN0M0; Estdio I: T1N0M0 ou T2N0M0; Estdio IIA: T3N0M0; Estdio IIB: T4N0M0; Estdio IIIA: qqTN1M0; Estdio IIIB: qqTN2M0; Estdio IV: qqTqqNM1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de abdome, trnsito intestinal, preferencialmente com tcnica de duplo contraste, alm de endoscopia digestiva alta (leses duodenais) e colonoscopia (leses de leo terminal). Leses em reas de difcil acesso ou localizao incerta podem ser avaliadas por endoscopia com cpsula de vdeo, quando disponvel. Nota. Tumores diagnosticados no intestino delgado so mais frequentemente metastticos e no primrios. As neoplasias primrias do intestino delgado podem ser benignas ou malignas, caracterizando-se por sintomas de obstruo intestinal, sangue oculto positivo, ictercia ou perda de peso. Historicamente, o adenocarcinoma (discutido neste captulo) representava a maior parte dos tumores malignos primrios
Intestino Delgado
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de intestino delgado [Am J Gastroenterol 89:699, 1994; Int J Oncol 33:1121, 2008], porm dados mais atualizados mostram uma mudana desse cenrio. Dos tumores malignos primrios de intestino delgado, cerca de 44% so tumores neuroendcrinos, 33% so adenocarcinomas, 15% so linfomas e 7% so tumores estromais gastrintestinais (GIST) [Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009; Ann Surg 249:63, 2009]. Em relao aos adenocarcinomas duodenais, estes podem ser divididos histologicamente em pancreatobiliar e intestinal, sendo o primeiro subtipo de pior prognstico [BMC Cancer 8:170, 2008]. Devido amplitude dos possveis diagnsticos, a confirmao patolgica das leses imprescindvel. Nos tumores duodenais, a endoscopia digestiva alta fundamental para a obteno de tecido tumoral, podendo ser um procedimento curativo em leses benignas [Am J Surg 151:654, 1986]. As neoplasias primrias do intestino delgado so preferencialmente localizadas no duodeno (56%), seguidas pelo jejuno (16%) e leo (13%), no sendo identificadas em 15% dos casos [Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009; Ann Surg 249:63, 2009]. Em geral, a colonoscopia possibilita realizar bipsia de leses localizadas no leo terminal [Gastrointest Endosc 33:390, 1987]. A TC importante no estadiamento, j que, em geral, os adenocarcinomas apresentam-se clinicamente como doena avanada (carcinomatose, metstase heptica e/ou envolvimento linfonodal regional). O estudo do intestino delgado com duplo contraste parece ser mais sensvel que o estudo contrastado convencional para a deteco de tumores do intestino delgado [AJR 153:741, 1989]. A endoscopia por cpsula de vdeo apresenta resultados bastante superiores ao estudo contrastado, particularmente em casos de sangramento oculto [Endoscopy 37:960, 2005], e tem sido utilizada com sucesso na deteco de tumores pequenos do intestino delgado [Dig Dis Sci 52:1026, 2007]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) muito utilizada na avaliao de linfomas e tumores de estroma (GIST) dessa regio, mas ainda no parte rotineira da avaliao de adenocarcinomas do intestino delgado [Ann Surg Oncol 9:799, 2002]. Dica. Pacientes com diagnstico de doena de Crohn, doena celaca (enteropatia induzida por glten), polipose adenomatosa familiar e HNPCC (sndrome de Lynch) apresentam maior risco de desenvolver neoplasia primria de intestino delgado associada a plipos adenomatosos ou displasia [J Gastroenterol 35:856, 2000].
TRATAMENTO Estdios I e II
Recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. Duodenectomia parcial para leses na terceira e na quarta pores do duodeno; e resseco parcial nas leses intestinais.
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Nota. A resseco cirrgica curativa em pacientes em estdios I e II confere ndices de sobrevida superiores a 75% [ Ann Surg Oncol 1:290, 1994; Am J Gastroenterol 89:699, 1994]. A pancreatoduodenectomia radical (com gastrectomia distal) parece no causar impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes, quando comparada pancreatoduodenectomia-padro [J Gastrointest Surg 7:1, 2003].
Estdio III
Recomendao. Resseco cirrgica. A utilizao de tratamento adjuvante em pacientes com linfonodos positivos no est definida. Embora no haja literatura que d embasamento ao uso de QT sistmica adjuvante em tumores de intestino delgado, esta frequentemente utilizada em tumores de estdio III. Nesse caso, recomendamos os mesmos regimes usados na adjuvncia em clon: mFOLFOX6 ou XELOX (ver captulo10, Clon). Nota. A presena de metstase linfonodal, estdio avanado (tumor T3 a T4) e margem positiva de resseco so fatores de pior prognstico que apontam para uma eventual utilizao de tratamento adjuvante. O acometimento linfonodal, em sries diferentes, demonstra taxas de sobrevida em 5 anos de 22 a 27% apenas [Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009]. A raridade desses tumores, no entanto, torna invivel a realizao de estudos prospectivos e, portanto, no existem, nem se esperam, estudos de fase III que embasem tal recomendao [Arch Surg 135:635, 2000; Cochrane Database Syst Rev:CD005202, 2007]. Apesar da ausncia de evidncia, o uso de quimioterapia (QT) adjuvante nestes casos cresceu nas ltimas dcadas, de 8,1% em 1985 para 23,8% em 2005 [Ann Surg 249:63, 2009]. Anlise retrospectiva incluindo 54 pacientes tratados no MD Anderson Cancer Center (MDACC) demonstrou ganho de sobrevida livre de doena em favor do uso de tratamento adjuvante (QT sistmica, na maioria dos casos associada a radioterapia [RT], com HR=0,27; IC de 95%: 0,07-0,98, p=0,05) na populao como um todo, com aparente ganho de sobrevida no subgrupo de pacientes com risco alto de recidiva (definido por taxa de acometimento linfonodal 10%) [Acta Oncol 49:474, 2010].
Tumor irressecvel ou estdio IV

Recomendao. Considerar QT sistmica com regime que inclua agente platinante nos pacientes com adenocarcinoma de intestino delgado localmente avanado ou em estdio IV.
Intestino Delgado
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Recomendamos o esquema CAPOX, que consiste em capecitabina, 750 mg/m, duas vezes ao dia, do D1 ao D14, e oxaliplatina, 130 mg/m, no D1, a cada 21 dias, ou mFOLFOX6, que consiste em oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin 200 mg/m)* EV, no D1 (conjuntamente com oxaliplatina), e 5-FU, 400 mg/m EV bolus (logo aps leucovorin), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46 h. Considerar cirurgia paliativa com derivao digestiva em pacientes com sintomas obstrutivos. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Mais da metade dos pacientes diagnosticados com tumores de intestino delgado se apresentam com doena metasttica ou localmente avanada. O desenvolvimento de sintomas obstrutivos naqueles com neoplasia proximal irressecvel uma das complicaes mais temidas, sendo tratada com derivao cirrgica ou, em centros com experincia, com a colocao de stent [Endoscopy 39:784, 2007]. As neoplasias avanadas de duodeno e jejuno proximal parecem comportar-se como as de estmago, enquanto as neoplasias mais distais tendem a se comportar como as de clon [Asian J Surg 13:204, 1990]. No passado, tratamentos sistmicos semelhantes aos descritos para neoplasias de estmago eram utilizados nos casos de neoplasias mais proximais; e tratamento semelhante ao de neoplasia de clon nos casos mais distais. Todavia, o uso de uma das platinas combinadas com 5-FU parece conferir vantagem de sobrevida para esses pacientes com cncer de intestino delgado. [Oncology 69:290, 2005]. Em anlise retrospectiva com 80 pacientes, aqueles tratados com esquemas baseados em cisplatina e 5-FU apresentaram maior ndice de resposta e sobrevida livre de progresso [Cancer 113:2038, 2008]. Estudo de fase II, conduzido pelo MDACC, avaliando a combinao de capecitabina e oxaliplatina (CAPOX) em pacientes com adenocarcinoma periampolar (12) e de intestino delgado (18), demonstrou taxa de resposta objetiva de 50%, com tempo para progresso de 11,3 meses e sobrevida mediana de 20,4 meses [J Clin Oncol 27:2598, 2009]. Por essa razo, combinaes incluindo oxaliplatina e 5-FU ou capecitabina so preferidas. Um estudo retrospectivo francs multicntrico avaliou a eficcia de vrios esquemas incluindo FOLFOX em 48 pacientes, 5-FU infusional em 10 pacientes, FOLFIRI em 19 e 5-FU infusional com cisplatina em 16. A sobrevida livre de progresso foi de 7,7, 6,9, 6 e 4,8 meses, enquanto a sobrevida mediana foi de 13,5, 17,8, 10,6 e 9,3 meses, respectivamente. Nessa srie, o esquema FOLFOX se destaca como o
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mais eficaz em termos de sobrevida global [Ann Oncol 21:1786, 2010]. No h nenhum estudo importante avaliando o uso de terapias de segunda linha, mas consideramos razovel a utilizao de regimes comumente usados no tratamento de tumores de estmago e clon. Por exemplo, estudo de fase II do Cancer and Leukemia Group B com regime FAM, composto por 5-FU, 600 mg/m, nos D1, D8, D29 e D36, doxorrubicina, 30 mg/m, nos D1 e D29, e mitomicina C, 10 mg/m, no D1, apresentou taxa de resposta de 18,4% (sendo 2 respostas completas e 5 respostas parciais), similar s taxas de resposta observadas em pequenas sries de pacientes tratados com regimes diversos, utilizados em cncer de estmago e clon [Oncologist 10:132, 2005]. Estudo com o uso de FOLFIRI como tratamento de segunda linha em 8 pacientes que haviam recebido 5-FU e um agente platinante demonstrou 50% de doena estvel e sobrevida livre de progresso de 5 meses. Um paciente apresentou resposta biolgica completa [Oncology 69:290, 2005]. O uso de gencitabina como monoterapia em segunda linha limitado, tendo demonstrado atividade em 1 de 2 pacientes tratados [Cancer 113:2038, 2008]. Recentemente foi mostrado que naqueles com adenocarcinoma de intestino delgado a expresso de VEGF-A e EGFR alta (96 e 71%, respectivamente), porm o papel de drogas contra esses alvos moleculares ainda no foi estudado nesse cenrio [Br J Cancer 102:144, 2010]. Relato de caso com bevacizumabe em conjunto com gencitabina e oxaliplatina em paciente com doena avanada sugere que bevacizumabe deve ser estudado no tratamento do adenocarcinoma de intestino delgado [Gut 57:1631, 2008]. Um estudo de fase II ser iniciado brevemente com bevacizumabe, capecitabina e oxaliplatina em adenocarcinoma de intestino delgado e ampola de Vater (www.clinicaltrials.gov). A frequncia de mutao do KRAS pode ser similar do cncer colorretal [Dig Dis Sci 41:115, 1996]. Uma pequena casustica com 6 pacientes demonstrou que 5 apresentaram mutao no cdon 12 [Dig Dis Sci 41:115, 1996]. Dois estudos em andamento investigam a efetividade e a viabilidade de agentes inibidores do EGFR: estudo de fase II avaliando a combinao de panitumumabe, capecitabina e oxaliplatina em tumores KRAS selvagens e estudo de fase I avaliando a associao de gencitabina, oxaliplatina e erlotinibe (www.clinicaltrials.gov).
9.
Reto
Anelisa K. Coutinho, Caio M. Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C20
ESTADIAMENTO
Ver captulo 10, Clon. Nota. Anatomicamente, o reto a poro do intestino grosso delimitada inferiormente pela linha pectnea. Estende-se superiormente por cerca de 15 cm, quando a tnia desaparece, compondo a musculatura longitudinal do reto. dividido em reto baixo (at 5 cm da borda anal), reto mdio (entre 5 e 10 cm da borda anal) e reto alto (entre 10 e 15 cm da borda anal). Apenas o reto alto peritonizado em sua poro anterior e lateral. Embora a definio anatmica e cirrgica da extenso do reto possa variar de acordo com o cirurgio, um painel de especialistas props, como delimitao entre o reto e o clon, a distncia de 12 cm a partir da borda anal (por proctoscopia rgida) [J Natl Cancer Inst 93:583, 2001]. importante determinar a distncia entre o limite inferior do tumor e a borda anal. Nas leses localizadas no reto baixo, a determinao dessa distncia decisiva na indicao de amputao do reto e colostomia definitiva.
COMO ESTADIAR
Recomendao. A mesma apresentada no captulo 10, Clon, com adio de ultrassonografia (US) endoscpica ou ressonncia nuclear magntica (RNM) do reto. Nota. O estadiamento define grupos de risco para recidiva local, conforme o grau de penetrao do tumor e a existncia de linfonodos regionais comprometidos. Tanto a US endorretal [Cancer Invest 16:572, 1998] quanto a RNM com tcnica de duplo contraste [Ann Surg Oncol 7:732, 2000] so eficazes no estadiamento, com acurcia em torno de 80% para determinar o estdio T e 60% para o estdio N. O uso de bobina endorretal no foi superior a tcnicas menos invasivas de RNM [Am J Surg 185:328, 2003; Int J Colorectal Dis 18:385, 2003]. Uma metanlise que avaliou a sensibilidade e a especificidade entre os mtodos de US endorretal, tomografia computadorizada (TC) e RNM no estadiamento concluiu que a estimativa de envolvimento linfonodal e de rgos adjacentes comparvel entre os mtodos.
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Quanto ao grau de invaso local do tumor, a US endorretal o mtodo mais sensvel (90%) [Radiology 232:773, 2004]. As baixas sensibilidade e especificidade na avaliao dos linfonodos so explicadas pela presena de metstase mesmo em linfonodos de 2 mm. Em mulheres, a adio da US transvaginal pode ser til no estadiamento, especialmente quando h dificuldades de avaliao com US endorretal, como nos tumores estenosantes, tumores de localizao muito alta ou muito baixa [AJR Am J Roentgenol 187:90, 2006; AJR Am J Roentgenol 190:1495, 2008]. Tanto a US endorretal quanto a RNM e a TC so insatisfatrias para reestadiar pacientes submetidos a tratamento neoadjuvante e pouco se correlacionam com o achado operatrio [Dis Colon Rectum 48:722, 2005; J Am Coll Surg 207:7, 2008]. Estudos recentes parecem indicar que a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode ser til para avaliar a resposta patolgica ao tratamento pr-operatrio combinado [J Nucl Med 47:1241, 2006; AJR Am J Roentgenol 187:W202, 2006]. Dica. Aps tratamento neoadjuvante com quimioterapia (QT) e radioterapia (RT), o TNM do estadiamento cirrgico deve ser precedido pela letra y. Por exemplo, paciente que tinha um tumor de reto em estdio clnico T3N0 (cT3N0) e que tem resposta patolgica completa aps o tratamento neoadjuvante descrito como ypCR.
TRATAMENTO INICIAL Consideraes gerais

A introduo da resseco total do mesorreto claramente influenciou os resultados observados em sries recentes, tornando o cirurgio um fator prognstico de alta relevncia [Br J Surg 89:1142, 2002; Ann Surg 235:449, 2002; Eur J Cancer 44:1710, 2008]. Anlise de 3.791 pacientes submetidos a estudos clnicos multicntricos americanos segregou os pacientes em quatro grupos de risco, de acordo com a porcentagem de sobrevida em 5 anos: baixo (T1-T2N0), 90%; intermedirio (T1-T2N1 e T3N0), 65 a 73%; moderadamente alto (T1-2N2, T3N1e T4N0), 48 a 58%; e alto (T3N2, T4N+), 30 a 36% [J Clin Oncol 22:1785, 2004]. Recentemente, o SEER database, em reviso de 35.829 pacientes com cncer do reto validou a anlise anterior, embora com taxas de 7-10% menores em sobrevida para a maioria das categorias TN, e ressaltou a importncia da relao entre nmero de linfonodos positivos e prognstico [J Clin Oncol 28:256, 2010].
Tumores de risco baixo (T1-2N0)

Estdios clnicos 0 e I. Leso bem ou moderadamente diferenciada, SEM invaso vascular, linftica ou perineural, SEM componente mucinoso e ausncia de budding.
Reto
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Recomendao. Reto baixo resseco local transanal. O uso de tratamento adjuvante nestes casos deve ser individualizado. Alguns grupos favorecem aplicao adjuvante de RT, combinada ou no com QT. Reto mdio e alto resseco anterior baixa com resseco total do mesorreto, buscando margem proximal de 5 cm e distal de 2 cm. Neste caso, no h necessidade de tratamento adjuvante. Nota. Em pacientes com adenocarcinomas bem ou moderadamente diferenciados, sem invaso vascular, linftica ou perineural e sem componente mucinoso, pode-se realizar a resseco local transanal com segurana, desde que seja atingida margem negativa aps a resseco local [Cancer 73:2716, 1994; World J Gastroenterol 9:871, 2003]. O seguimento importante, j que a incidncia de recidiva local, neste subgrupo, de cerca de 15% [Dis Colon Rectum 42:881, 1999]. Um grande estudo retrospectivo utilizando o National Cancer Database avaliou 2.124 pacientes com tumores pT1-pT2, tratados exclusivamente com cirurgia convencional ou resseco local. Com seguimento mediano de 8 anos, a recorrncia local foi de 14,3% para resseco local e de 8,5% para resseco convencional, mas a morbidade cirrgica foi menor para resseco local (5,6 versus 14,6%, p<0,001) [Ann Surg 245:726, 2007]. Um estudo retrospectivo do SEER database com mais de 2.000 pacientes demonstrou que a sobrevida global (SG) e o controle local dos pacientes submetidos a amputao ou resseco transanal + RT foram semelhantes para pacientes tanto com leso T1 como T2N0. Os pacientes com leso T1N0 apresentam bom prognstico e podem ser tratados com resseco exclusiva; j os T2N0 parecem se beneficiar de RT adjuvante [J Clin Oncol 27:abstr 4032, 2009]. O tratamento combinado de RT e QT neoadjuvantes resseco local em estdio ultrassonogrfico T2N0, embora com resultados preliminares promissores com resposta patolgica completa (RCp) de 44%, ainda deve ser considerado investigacional [J Clin Oncol 28:abst 3510, 2010]. A experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) demonstrou que a RT exclusiva neoadjuvante em pacientes com tumor T2 baixo pode aumentar a ressecabilidade, com preservao de esfncter. Os ndices de resposta completa foram de 15%, e os de preservao esfincteriana, de 78% [J Clin Oncol 23:4905, 2005]. O uso de US endorretal pode auxiliar na deteco de at um tero dos casos de recidivas assintomticas no diagnosticadas por toque retal ou exames proctolgicos [Dis Colon Rectum 47:818, 2004]. Estdios clnicos 0 e I. Leso pouco diferenciada ou indiferenciada, ou COM invaso vascular, linftica ou perineural, ou COM componente mucinoso ou presena de budding.
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Recomendao. Reto baixo considerar resseco local transanal seguida de tratamento adjuvante [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)]. A princpio, evitar ao mximo a amputao do reto. Reto mdio e alto resseco anterior baixa com resseco total do mesorreto, buscando margem proximal de 5 cm e distal de 2 cm. Neste caso, no h necessidade de tratamento adjuvante. Nota. Tcnicas mais antigas de resseco conferem pior prognstico devido ao maior ndice de margem positiva e perfurao do tumor [J Clin Oncol 23:9257, 2005]. Com exceo da amputao do reto, opes cirrgicas exclusivas, como a resseco local transanal, a fulgurao e a abraso com laser, tm resultados inferiores quanto ao controle local. A presena de budding, definido como pequeno aglomerado de clulas indiferenciadas na fronteira invasiva do tumor, confere pior prognstico [Dis Colon Rectum 36:627, 1993; Dis Colon Rectum 45:628, 2002; Hepatogastroenterology 50:388, 2003; Anticancer Res 25:1269, 2005]. Uma reviso japonesa com 244 pacientes T2 identificou tumores pouco diferenciados e invaso linfovascular como fatores de risco independentes para envolvimento linfonodal [Dis Colon Rectum 53:1393, 2010].
Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)

Recomendao. Tratamento neoadjuvante seguido, aps 6 a 8 semanas, de resseco anterior baixa com resseco total do mesorreto. A margem de resseco distal ideal dever ser de pelo menos 2 cm, sendo 1 cm o mnimo aceitvel. Almejar a preservao do esfncter anal, sempre que possvel. O tratamento neoadjuvante consiste de RT (4.500 cGy + boost de 540 cGy) combinada QT. Favorecemos capecitabina, 1.650 mg/m/dia VO, em duas tomadas, 5 dias por semana, em todos os dias de RT, ou UFT, 300 mg/m/dia VO, e leucovorin, 90 mg/dia VO, ambos em trs tomadas, durante 5 dias por semana ou 5-FU, 225 mg/m/dia, EV, em infuso contnua concomitantemente a todas as doses de RT. Outra opo DL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, seguido de 5-FU, 350 mg/m/dia EV em bolus, por 5 dias, na semana 1 e na semana 5 de RT. O tratamento quimioterpico adjuvante (por 4 meses) deve ser considerado aps a cirurgia definitiva. Como existe uma forte correlao entre o estdio patolgico TNM aps QT + RT neoadjuvante e o prognstico, quanto QT adjuvante temos adotado no nosso servio uma abordagem baseada no risco de recorrncia (extrapolao
Reto
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do cncer de clon). Nos pacientes com linfonodo positivo no espcime cirrgico (ypN+), recomendamos o uso de QT adjuvante com mFOLFOX6 ou XELOX por 4 meses. Nos pacientes com resposta patolgica completa (ypCR), ypT1N0 e ypT2N0, recomendamos somente o uso de uma fluoropirimidina isolada por 4 meses. Nos pacientes com ypT3N0, a conduta deve ser individualizada. Sugerimos o uso de fluoropirimidina isolada em pacientes nos quais o antomo patolgico da pea cirrgica mostre um efeito antitumoral significativo da QT + RT e um esquema baseado em oxaliplatina naqueles cujo antomo patolgico mostre um efeito antitumoral pouco expressivo. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A partir do consenso do National Institutes of Health (NIH), de 1990, o tratamento combinado passou a ser indicado a todos os pacientes em estdios II e III [JAMA 264:1444, 1990]. O melhor momento para o tratamento combinado em cncer de reto foi estabelecido por dois estudos randomizados: um alemo e o estudo NSABP R-03. O estudo alemo incluiu 823 pacientes em estdio clnico T3-4 ou N+ e comparou tratamento combinado de RT (50,4 Gy) e QT com 5-FU aplicado no pr-operatrio versus no ps-operatrio. O tratamento pr-operatrio resultou em reduo da recidiva local (6 versus 13%, p=0,006), menor taxa de toxicidade aguda graus 3 e 4 (27 versus 40%, p=0,001) e tardia (14 versus 24%, p=0,01) e aumento das chances de preservao do esfncter anal (39 versus 19%, p=0,004). No houve diferena de sobrevida entre os grupos [N Engl J Med 351:1731, 2004]. Apesar das vantagens documentadas no estudo alemo, no existe um consenso quanto necessidade de tratamento neoadjuvante para pacientes T3N0 na era da resseco do mesorreto. A desvantagem que uma parcela de pacientes que no necessitam de tratamento acaba recebendo QT e RT neoadjuvantes. Por exemplo, no estudo alemo j citado, 18% dos pacientes estadiados clinicamente como T3, T4 ou N+ no pr-operatrio e randomizados para cirurgia imediata (seguida de QT e RT adjuvantes) tiveram estdio patolgico pT1 ou pT2. Em contrapartida, uma srie retrospectiva com 188 pacientes em estdio T3N0 previamente determinado por US endorretal e RNM revelou que 22% deles apresentaram linfonodos positivos na pea cirrgica aps tratamento combinado. Alm do mais, a incidncia de linfonodo positivo na pea cirrgica foi to mais alta quanto mais alto foi o estdio patolgico T. Pacientes em estdio pT3-4 tiveram uma taxa de envolvimento linfonodal de 36% [J Clin Oncol 26:368, 2008]. Portanto, favorecemos tratamento
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pr-operatrio para todos pacientes T3N0 uma vez que no h como selecionar aqueles potencialmente subtratados. O estudo NSABP R-03 tambm avaliou a questo de tratamento combinado neoadjuvante versus adjuvante, randomizando 267 pacientes. Apesar do recrutamento menor que o planejado, houve benefcio em sobrevida livre de doena (SLD) (64,7 versus 53,4%, p=0,011) e tendncia a maior SG em 5 anos (74,5 versus 65,6%, p=0,065), ambos para os pacientes submetidos neoadjuvncia. A taxa de RCp foi de 15% [J Clin Oncol 27:5124, 2009]. A resposta patolgica completa (RCp) aps tratamento neoadjuvante o fator prognstico mais importante para SLD em 5 anos, que nestes casos excede o ndice de 90% [J Clin Oncol 23:8688, 2005; Ann Surg 241:829, 2005; Ann Surg Oncol 13:1047, 2006; Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:665, 2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:99, 2008]. importante ressaltar que a recomendao atual ainda a cirurgia, mesmo para pacientes com resposta clnica completa aps tratamento neoadjuvante [Dis Colon Rectum 51:10, 2008]. Com relao ao tipo de tratamento neoadjuvante, a combinao de RT e QT superior RT ou QT exclusivas para controle local, assim como na sobrevida causa-especfica [J Clin Oncol 26:3687, 2008]. Quanto substituio do 5-FU pela capecitabina, outro estudo randomizado alemo incluindo 401 pacientes (392 avaliveis) comparou capecitabina, 1.650 mg/m/dia, versus 5-FU, 225 mg/m/dia, associado RT neoadjuvante. A capecitabina demonstrou tendncia a maior taxa de reduo do estadiamento (52 versus 39%, p=0,16), assim como menor ndice de neutropenia no complicada (25 versus 35%, p=0,04), mas maior taxa de sndrome mo-p (31 versus 2%, p<0,0001) [J Clin Oncol 27:abstr 4014, 2009]. Estudos preliminares de combinaes contendo oxaliplatina e 5-FU pareciam promissores [J Clin Oncol 19:2433, 2001]. Entretanto, dois estudos de fase III (com mesmo desenho), ACCORD [J Clin Oncol 28:1638, 2010] e STAR [J Clin Oncol 27:abstr CRA4008, 2009], totalizando 1.345 pacientes randomizados, no confirmaram esses achados, e, portanto, o uso de regime baseado em oxaliplatina concomitante RT neoadjuvante no recomendvel. Embora na maioria dos estudos que avaliaram o papel do tratamento neoadjuvante com QT e RT os pacientes tenham recebido QT adjuvante aps a cirurgia definitiva, este permanece um tpico de intenso debate. Um estudo europeu randomizado, EORTC 22921, com quatro braos incluindo 1.011 pacientes com leses T3qqN ou T4N0, avaliou RT (45 Gy) pr-operatria combinada ou no a 5-FU, 350 mg/m/dia, e DL-leucovorin, 20 mg/m/dia (ou L-leucovorin, 10 mg/m) EV em bolus, por 5 dias, na primeira e na quinta semanas de RT, seguido de uma segunda randomizao para o mesmo regime de QT por 4 ciclos no ps-operatrio ou observao [N Engl J Med 355:1114, 2006]. O tratamento combinado pr-operatrio apresentou maior ndice de reduo tumoral (p<0,001) e reduo do estadiamento (p<0,001) quando comparado RT exclusiva. Os ndices de ressecabilidade (95,4%) e de preservao do esfncter (52,8 versus 50,5%, p=0,47) foram semelhantes
Reto
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nos dois braos custa de maior toxicidade grau 3 no brao combinado (13,9 versus 7,4%, p<0,001). No houve diferena de SG nos quatro braos, independentemente da aplicao ou no de QT combinada ou adjuvante [N Engl J Med 355:1114, 2006]. Todavia, observou-se uma tendncia em favor da QT adjuvante na sobrevida livre de doena em 5 anos (58 versus 52%, HR=0,87, IC de 95%: 0,72-1,04, p=0,13) e na SG (67 versus 63%, HR=0,85, IC de 95%: 0,68-1,04, p=0,12) em favor da adjuvncia. importante salientar que o estudo teve um nmero pequeno de pacientes por brao, diminuindo assim seu poder estatstico. Uma anlise de subgrupo posterior, no planejada, em 785 pacientes que tiveram resseco R0 e ausncia de doena metasttica aps a cirurgia mostrou melhora na SG nos pacientes que tiveram reduo do estdio aps tratamento para pT0-2, mas no para pT3-4 [J Clin Oncol 25:4379, 2007]. Esses dados sugerem que a resposta ao tratamento pr-operatrio seja preditiva ao benefcio do tratamento adjuvante. Alguns estudos retrospectivos sugerem que o uso de QT adjuvante aps tratamento combinado com QT + RT neoadjuvante tem benefcio na SG [Am J Clin Oncol 24:107, 2001; Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:S297, 2004], particularmente nos pacientes com resposta pr-operatria ao tratamento combinado [Am J Clin Oncol 24:107, 2001; Ann Surg Oncol 17:1758, 2010]. Vale ressaltar que no h dados de estudos prospectivos e randomizados que avaliaram o papel da QT adjuvante aps tratamento neoadjuvante com QT e RT. No obstante, existe uma forte correlao entre o estdio patolgico aps QT e RT neoadjuvantes e o prognstico. Por exemplo, na maior srie da literatura oriunda do estudo alemo de QT e RT neoadjuvantes [N Engl J Med 351:1731, 2004], 385 pacientes foram detalhadamente analisados para o grau de regresso tumoral e estadiamento TNM ps-tratamento [J Clin Oncol 23:8688, 2005]. Nos pacientes com ypCR ou yp<T2N0, a SLD em 5 anos supera 85%, enquanto naqueles com ypqqTN+, a SLD em 5 anos foi de somente 46%. O prognstico do grupo ypT3N0 heterogneo. Embora a SLD em 5 anos para todo o grupo tenha sido de 82%, a SLD em 5 anos para pacientes com efeito antitumoral pouco expressivo aps tratamento combinado foi de 69%, quando comparada a uma SLD em 5 anos de 88% para aqueles com significativo efeito antitumoral [J Clin Oncol 23:8688, 2005]. luz desses dados, temos sugerido a QT adjuvante por 4 meses, totalizando 6 meses de tratamento, com base no estadiamento patolgico aps tratamento combinado, selecionando os esquemas por extrapolao dos estudos de adjuvncia de cncer de clon. Dica. Quando se deseja preservar o esfncter anal, importante avaliar sua funo durante o planejamento teraputico, pois a aplicao de tratamento combinado pode levar a uma deteriorao significativa dessa funo [Arch Surg 138:257, 2003]. Aps resseco completa do mesorreto, a anlise minuciosa da pea cirrgica fundamental para
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avaliar a qualidade tcnica da resseco, tendo tambm importncia prognstica na deciso teraputica. Como opo aos pacientes com suspeita de deficincia de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD), sugerimos RT de 4.500 cGy + 540 cGy e raltitrexede, 2,6 mg/m EV, durante 15 min, a cada 3 semanas, durante e aps a RT, por 6 meses [Ann Oncol 11:1023, 2000].
Estdio IV
Recomendao. Em pacientes com metstases sincrnicas ressecveis ou potencialmente ressecveis, favorecemos inicialmente o tratamento sistmico (ver captulo 10, Clon, item Doena ressecvel ou potencialmente ressecvel) seguido de RT + QT para o reto [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)]. Quando possvel, considerar cirurgia para doena metasttica e para o reto. Nos pacientes incurveis, considerar tratamento visando controle plvico (radioterpico e/ou cirrgico) associado ao tratamento sistmico. Naqueles em que a cirurgia implica a amputao do reto, considerar tratamento exclusivo com RT combinada QT para aumentar o controle plvico. Em pacientes selecionados, tratamento sistmico como modalidade nica recomendado, principalmente quando o volume de doena metasttica importante. Nota. No h diretrizes-padro para os pacientes com cncer de reto que se apresentam com metstases distncia. Julgamos de grande importncia o controle da doena plvica no que concerne qualidade de vida dos pacientes sintomticos. Nossa recomendao se baseia em bom senso e experincia pessoal dos autores.
TRATAMENTO DA RECIDIVA LOCAL

Recomendao. Resseco cirrgica agressiva combinada RT intraoperatria, quando possvel. Favorecemos o uso de QT neoadjuvante agressiva (usando os mesmos esquemas do cncer de clon metasttico e de acordo com o status do KRAS), seguido de cirurgia. A RT pode ser combinada neoadjuvncia em pacientes que no receberam dose mxima de RT plvica anteriormente [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)]. Nota. Cerca de 10% dos pacientes apresentam recidiva local do tumor de reto aps tratamento curativo inicial. Este quadro, se no controlado, em geral evolui para uma situao clnica de difcil
Reto
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manejo e associada a grande morbidade (dor, secreo ftida e infeco recorrente). O diagnstico precoce importante. A bipsia guiada por US endorretal, o exame por PET-TC, a TC helicoidal e a RNM podem auxiliar no diagnstico dos casos suspeitos de recidiva local [Surgery 129:164, 2001; Radiology 182:549, 1992; Int J Oncol 20:691, 2002]. Em pacientes selecionados, o manejo cirrgico agressivo pode proporcionar, alm da melhora dos sintomas, possvel aumento de sobrevida [Dis Colon Rectum 40:150, 1997]. A recorrncia plvica isolada uma entidade potencialmente curvel com cirurgia somente; entretanto, essa curabilidade baixa, da ordem de apenas 20 a 36% em 5 anos [J Clin Oncol 21:3623, 2003; Ann Oncol 16:756, 2005]. A RT intraoperatria pode ajudar no controle local [Ann Surg 223:177, 1996]. J a RT como tratamento exclusivo da recidiva local proporciona controle local e de sintomas apenas por perodo limitado [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:427, 1998]. Como o risco de metstase distncia elevado, favorecemos QT neoadjuvante semelhante usada no estdio IV de clon (com ou sem RT) com o objetivo de melhor selecionar os pacientes a receber tratamento cirrgico agressivo.
SEGUIMENTO
Ver captulo 10, Clon, item Acompanhamento sugerido, com a adio de proctoscopia nas visitas de rotina ao cirurgio.
10.
Clon
Anelisa K. Coutinho, Caio Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C18

TX: tumor no avalivel; T0: sem evidncia de tumor primrio; Tis: carcinoma in situ: intraepitelial ou com invaso de lmina prpria; T1: tumor infiltra a submucosa; T2: tumor infiltra a muscular prpria; T3: tumor infiltra atravs da muscular prpria at os tecidos pericolorretais; T4a: tumor penetra a superfcie do peritnio visceral; T4b: tumor invade diretamente ou est aderido a outros rgos ou estruturas. Obs.: classificaes V e L devem ser usadas para identificar presena ou ausncia de invaso vascular ou linftica respectivamente, enquanto PN para invaso perineural stio-especfico. NX: linfonodos regionais no avaliveis; N0: sem metstases linfonodais; N1: metstases em 1 a 3 linfonodos regionais; N1a: metstase em 1 linfonodo regional; N1b: metstase em 2 a 3 linfonodos regionais; N1c: depsito de tumor (DT) na subserosa, no mesentrio, ou nos tecidos periclicos no peritonizados ou perirretais, sem metstases linfonodais regionais. N2: metstases em 4 ou mais linfonodos regionais; N2a: metstases em 4 a 6 linfonodos regionais; N2b: metstases em 7 ou mais linfonodos regionais. M0: sem metstases distncia; M1: metstases distncia; M1a: metstase(s) confinada(s) a um rgo ou stio (ex: fgado, pulmo, ovrio, linfonodo no regional); M1b: metstase(s) em mais de 1 rgo ou stio ou no peritnio.
Agrupamento (TNM)
O estadiamento da neoplasia colnica cirrgico e define os grupos prognsticos (AJCC, 2010). A sobrevida (doena especfica) estimada em 5 anos de acordo com o banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) est colocada entre parnteses [J Clin Oncol 28:264, 2010]. 0: TisN0M0; I: T1-2N0M0 (>95%); IIA: T3N0M0 (85,5%); IIB: T4aN0M0 (79,6%); IIC: T4bN0M0 (58,4%); IIIA: T1-2 N1/N1cM0 (87,6%) ou T1N2aM0 (68,5%); IIIB: T3-T4aN1/N1cM0 ou T2-3N2aM0 ou T1-2N2bM0 (60 a 68,7%); IIIC: T4aN2aM0 ou T3-4aN2bM0 ou T4bN1-2M0 (19,7 a 34,9%); IVA: qqTqqNM1a; IVB: qqTqqNM1b (<20%, dados no includos no banco de dados do SEER).
Clon
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Dica. O estadiamento da neoplasia colnica inicial cirrgico, e o nmero de linfonodos analisados pelo patologista fator prognstico importante. A definio N0 requer no mnimo 12 linfonodos avaliados e negativos [J Clin Oncol 21:2912, 2003; Ann Surg Oncol 16:3080, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 3608, 2010]. Tambm no estdio III o nmero de linfonodos negativos na amostra um fator prognstico importante [J Clin Oncol 24:3570, 2006].
COMO ESTADIAR
Recomendao. Toque retal, colonoscopia, radiografia de trax ou tomografia computadorizada (TC) do trax, de abdome total e pelve, funo heptica, desidrogenase lctica (DHL) e antgeno carcinoembrinico (CEA). Considerar uso de TC de trax e de tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) especialmente no estadiamento pr-operatrio em pacientes com metstases potencialmente ressecveis. Nota. Quando comparado a outros mtodos de imagem, o exame por PET-TC particularmente til na deteco de leses extra-hepticas em pacientes com metstases hepticas potencialmente ressecveis [J Clin Oncol 20:388, 2002; J Natl Compr Canc Netw 5 (Suppl 1):S1, 2007]. A ultrassonografia (US) intraoperatria aumenta a deteco de metstases hepticas no suspeitadas em pacientes com tumores localmente avanados [Arch Surg 129:431, 1994]. Dica. Nos pacientes operados em carter de urgncia ou com leses suboclusivas, importante a realizao de colonoscopia completa no ps-operatrio, para que se comprove a ausncia de tumores ou plipos sincrnicos [J Clin Oncol 18:3586, 2000]. A ressonncia nuclear magntica pode ser usada em vez de TC em pacientes com contraindicao ao contraste iodado.
TRATAMENTO Estdios 0 e I
Recomendao. Resseco cirrgica oncolgica exclusiva. Nota. A probabilidade de cura desses pacientes alta e no h indicao de tratamento adjuvante.
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Estdio II
Recomendao. Resseco cirrgica oncolgica, com retirada apropriada dos linfonodos, seguida de discusso quanto quimioterapia (QT) adjuvante, conforme a estratificao de risco. Pacientes sem fatores de risco e com instabilidade de microssatlites de alta frequncia (MSI-H) tm risco baixo de recorrncia e no recomendamos QT adjuvante. Pacientes com fatores de risco (como tumores primrios perfurados ou obstrudos, com clulas em anel de sinete, aneuploides, pobremente diferenciados, com invaso linfovascular ou perineural, ou com deleo do cromossomo 18q, bem como casos com menos de 12 linfonodos regionais analisados no espcime cirrgico) devem ser considerados para QT adjuvante por 6 meses. Favorecemos o uso de fluoropirimidina oral: capecitabina na dose de 2.000 mg/m VO, em 2 tomadas, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, por 8 ciclos, ou UFT, 300 mg/m/dia, dividido em 3 tomadas, + leucovorin, 90 mg/dia, do D1 ao D28, a cada 5 semanas, por 5 ciclos. O regime do Roswell Park leucovorin, 500 mg/m EV, durante 2 h, seguido de 5-FU, 500 mg/m EV, 1 h aps o incio do leucovorin, 1x/semana, por 6 semanas, a cada 8 semanas, por 3 ciclos, assim como LV5FU2 composto por DL-leucovorin, 200 mg/m (ou L-leucovorin, 100 mg/m)*, em 2h de infuso, seguido por 5-FU, 400 mg/m bolus, e 600 mg/m, em 22 h de infuso contnua, por 2 dias, a cada 14 dias, por 12 ciclos, so opes para pacientes no candidatos terapia oral. Se a opo for por monoterapia com fluoropirimidina, este tratamento somente deve ser indicado nos casos com estabilidade de microsatlites (MSS) ou instabilidade de microsatlite de baixa-frequncia (MSI-L). Na presena de MSI-H e um ou mais fatores de risco alto, julgamos adequado avaliar uso de esquema baseado em oxaliplatina (ver Estdio III) uma vez que fluoropirimidina isolada no parece beneficial neste subgrupo. Ressaltamos, entretanto, que a incluso de oxaliplatina no tratamento adjuvante no rotineiramente recomendada nos pacientes em estdio II. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O benefcio da QT adjuvante no estdio II ainda controverso. Uma metanlise com 3.302 pacientes, sendo 1.440 em estdio II tratados com esquemas baseados em 5-FU, comparados com observao,
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demonstrou benefcio absoluto significativo em sobrevida livre de doena da ordem de 4% [J Clin Oncol 22:1797, 2004]. A atualizao de outra metanlise com 37 estudos, avaliando 20.317 pacientes, 4.187 em estdio II, mostrou reduo relativa do risco de morte de 14% com 5-FU/leucovorin sistmico no grupo de estdio II, entretanto, sem significncia estatstica [J Clin Oncol 22:3395, 2004]. Os resultados do estudo QUASAR de QT adjuvante, baseada em 5-FU, envolvendo 2.963 pacientes em estdio II, favorecem o tratamento [Lancet 370:2020, 2007]. Aps um seguimento mediano de 5,5 anos, esse estudo mostrou uma reduo relativa do risco de recorrncia de 22% (p=0,001) e de 18% do risco de morte (p=0,008). Em termos absolutos, houve aumento da sobrevida de 3-6% no grupo que recebeu adjuvncia. A MSI-H observada em cerca de 10 a 15% dos pacientes e um marcador de melhor prognstico [J Clin Oncol 23:609, 2005]. Os pacientes em estdio II, com MSI-H e sem outros fatores de risco parecem no se beneficiar de QT adjuvante [N Engl J Med 349:247, 2003; J Clin Oncol 28:3380, 2010]. Uma anlise de 457 pacientes demonstrou inclusive um detrimento em sobrevida para os pacientes em estdio II portadores de MSI-H tratados com 5-FU como droga isolada [J Clin Oncol 28:3219, 2010] e portanto no est indicado monoterapia com fluoropirimidinas neste subgrupo. Os critrios de risco alto para o estdio II so: tumores primrios perfurados ou obstrudos, tumores com clulas em anel de sinete, aneuploides, pobremente diferenciados, com invaso linfovascular ou perineural [J Clin Oncol 27:5131, 2009], com deleo do cromossomo 18q e casos com menos de 12 linfonodos regionais analisados no espcime cirrgico [Ann Surg 235:458, 2002; J Clin Oncol 21:2912, 2003]. Algumas sries identificaram CEA pr-operatrio elevado como fator de risco alto [World J Surg 23:721, 1999; Dis Colon Rectum 51:503, 2008]. Algoritmos de assinatura gentica esto sendo estudados para avaliao de prognstico e benefcio teraputico, porm, ainda no esto validados para uso clnico rotineiro [J Clin Oncol 28:3937, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 3513, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 3503, 2010]. Dentre os estudos que compararam uma fluoropirimidina oral versus endovenosa na adjuvncia, temos os resultados publicados do estudo X-ACT com 1.987 pacientes em estdio III (pacientes em estdio II no participaram do estudo) randomizados para capecitabina, 2.500 mg/m/dia VO, por 14 dias, a cada 3 semanas, ou 5-FU/leucovorin (regime da Mayo Clinic), ambos por 24 semanas. Com 3,8 anos de seguimento mediano, observou-se uma forte tendncia de melhor sobrevida livre de progresso e SG (p=0,052 e p=0,076, respectivamente) e menor taxa de recorrncia em favor da capecitabina (p=0,04) [N Engl J Med 352:2696, 2005]. O estudo do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06 (NSABP C-06), com 1.608 pacientes em estdios II e III, randomizados para UFT, 300 mg/m/dia, divididos em 3 tomadas, + leucovorin, 90 mg/dia, versus 5-FU/leucovorin (regime do Roswell Park), demonstrou, aps 62,3 meses de seguimento
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mediano, benefcio semelhante para os dois regimes em sobrevida livre de progresso e SG [J Clin Oncol 24:2059, 2006]. Considerando-se as vantagens de uma droga oral e sua reduo de recorrncia tumoral, preferimos a capecitabina ou o UFT + leucovorin no tratamento adjuvante dos pacientes em estdio II. Embora padro e mais benfico nos pacientes em estdio III [Cancer 109:1082, 2007; Curr Oncol 17:17, 2010], o uso de oxaliplatina em estdio II no confere benefcio de SG. O estudo MOSAIC (ver Estdio III, a seguir) demonstrou que a probabilidade de SG em 6 anos nos pacientes em estdio II tratados com FOLFOX4 ou 5-FU/leucovorin idntica (86,8%, HR=1,0, p=0,986) [J Clin Oncol 27:3109, 2009]. Mesmo na anlise exploratria do estudo MOSAIC em pacientes em estdio II de risco alto, a SG em 6 anos demonstrou reduo absoluta de 1,7% no risco de morte (85 e 83,3%, HR=0,91, p=0,648). A atualizao do estudo NSABP C-07 demonstrou que a probabilidade de sobrevida livre de progresso em 4,5 anos nos pacientes em estdio II tratados com FLOX ou 5-FU/leucovorin foi de 84,2 e 81%, respectivamente, demonstrando uma reduo de risco absoluto de recorrncia de 3,2%, no estatisticamente significativa [J Clin Oncol 25:2198, 2007]. A despeito do menor impacto nos pacientes com estdio II, o esquema FOLFOX poder ser considerado uma opo de tratamento no subgrupo de risco alto, mas claramente no recomendado para estdio II de risco baixo [J Clin Oncol 28:abstr 3524, 2010]. Ademais, nos pacientes em estdio II MSI-H, mas pertencentes ao subgrupo de risco alto pela presena de outros fatores, o tratamento com FOLFOX tambm pode ser considerado uma vez que o uso de uma fluoropirimidina isoladamente no se mostrou benfico. Dica. A capecitabina e o UFT podem provocar grandes aumentos de RNI em pacientes anticoagulados com varfarina, podendo causar srios sangramentos [J Clin Oncol 23:4719, 2005]. Nesses casos, favorecemos o uso de heparina de baixo peso molecular. Suspeite de deficincia de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) quando a toxicidade observada com o uso de 5-FU, UFT ou capecitabina for grave (alopecia, pneumonite, mucosite, neutropenia e diarreia). Devido ao risco alto de letalidade, esses pacientes NO podero ser retratados com 5-FU, UFT ou capecitabina, [Clin Cancer Res 7:1149, 2001]. No tratamento de diarreia de graus 3 e 4, usar loperamida, dose inicial de 4 mg VO, seguida de 2 mg a cada 2 h, at a resoluo [J Clin Oncol 22:2918, 2004]. Se a diarreia persistir, iniciar uma quinolona VO, seguida de octreotida, 100 mcg SC, 3x/dia, at a resoluo [J Clin Oncol 11:148, 1993; J Clin Oncol 22:2918, 2004]. Das drogas comumente empregadas no tratamento adjuvante de clon, somente a capecitabina predominantemente eliminada pelos rins. Reduo em 25% na dose sugerida para pacientes com funo glomerular entre 30 a 50 mL/min. Em pacientes com funo glomerular < 30 mL/min, o uso da capecitabina contraindicado (www.gene.com/gene/products/information/xeloda/pdf/pi.pdf).
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Estdio III
Recomendao. Resseco cirrgica oncolgica seguida de QT adjuvante por 6 meses. Recomendamos mFOLFOX6, que consiste em oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, no D1 (conjuntamente com a oxaliplatina), e 5-FU, 400 mg/m EV bolus (logo aps leucovorin), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46 h, no D1, a cada 2 semanas, por 12 ciclos. Outras opes aceitveis incluem FOLFOX4, FLOX (oxaliplatina, 85 mg/m, nas semanas 1, 3 e 5, a cada 8 semanas, combinada com 5-FU, 500 mg/m, e DL-leucovorin, 500 mg/m (ou L-leucovorin, 250 mg/m)* EV em bolus, semanalmente, por 6 semanas, a cada 8 semanas, por 3 ciclos) ou XELOX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas, a cada 12 horas, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas, por 8 ciclos). Regimes monoterpicos (ver Estdio II) podem ser considerados em situaes especiais, como em pacientes com comorbidades ou em idosos aps anlise individualizada. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O tratamento adjuvante confere benefcio na reduo de recorrncia predominantemente nos 2 primeiros anos de acompanhamento, resultando no aumento de sobrevida global (SG), principalmente no estdio III [J Clin Oncol 25:4569, 2007; J Clin Oncol 27:872, 2009]. O estudo MOSAIC, com 2.246 pacientes em estdios II e III, comparou FOLFOX4 com 5-FU/leucovorin (5-FU/leucovorin infusional por 48 horas) na adjuvncia [N Engl J Med 350:2343, 2004] e demonstrou que a probabilidade de SG em 6 anos, nos pacientes em estdio III tratados com FOLFOX4 ou 5-FU/leucovorin, foi de 72,9 e 68,7%, respectivamente [HR=0,80, IC de 95%: 0,65-0,97, p=0,023], representando um ganho absoluto na SG de 4,2% [J Clin Oncol 27:3109, 2009]. A neutropenia de graus 3 e 4 foi de 41%, levando os grupos cooperativos americanos a adotar o esquema mFOLFOX6, que evita o bolus de 5-FU e leucovorin no D2, como regime-padro nos seus estudos. Um segundo estudo, NSABP C-07, com 2.407 pacientes em estdios II (28,8%) e III (71,2%), confirmou os resultados do MOSAIC. Nesse estudo, a dose de oxaliplatina correspondeu a 75% da dose total acumulada no MOSAIC, e usou-se um regime com 5-FU em bolus (esquema FLOX) [J Clin Oncol 25:2198, 2007]. Em sua mais recente atualizao, a probabilidade de sobrevida livre de progresso em 5,5 anos nos pacientes tratados com
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FLOX ou 5-FU/leucovorin foi de 69,4 e 64,2% (p=0,002) respectivamente, demonstrando uma reduo de risco absoluto de recorrncia de 5,2% [J Clin Oncol 26:LBA 4005, 2008; J Clin Oncol 25:2198, 2007]. O ndice de mortalidade observado no esquema FLOX na adjuvncia foi de 1,2% (semelhante ao do 5-FU/leucovorin), e a toxicidade global de graus 3 e 4 foi de 50% (diarreia, principalmente). Em anlise de 3 anos, o esquema XELOX apresenta benefcio na reduo de recorrncia (HR=0,80; p=0,0045) semelhante aos esquemas FOLFOX e FLOX [Eur J Cancer 7:LBA 5, 2009]. Em contraste aos estudos com oxaliplatina, aqueles avaliando o uso de irinotecano no tratamento adjuvante de pacientes com cncer de clon em estdio III foram todos negativos [J Clin Oncol 25:3456, 2007; J Clin Oncol 27:3117, 2009; Ann Oncol 20:674, 2009]. Embora haja sugesto de benefcio na sobrevida livre de recorrncia em pacientes com MSI-H tratados com irinotecano (HR=0,76, IC de 95%: 0,64-0,88, p=0,07), o consenso que o uso dessa droga est contraindicado no tratamento adjuvante [J Clin Oncol 27:1814, 2009]. O bevacizumabe tampouco recomendado no tratamento adjuvante de clon, pois o estudo NSABP C-08, que randomizou pacientes em estdios II e III para mFOLFOX6 ou mFOLFOX6 + bevacizumabe, foi negativo para SG [J Clin Oncol 27:LBA4, 2009]. A adio do cetuximabe ao mFOLFOX6 no tratamento adjuvante de pacientes com cncer de clon em estdio III, com KRAS selvagem, tambm foi negativo e, portanto, no recomendado [J Clin Oncol 28:abstr 3508, 2010]. Pacientes idosos derivam o mesmo benefcio relativo da QT adjuvante com fluoropirimidinas [N Engl J Med 345:1091, 2001], mas a durao do tratamento deve ser superior a 5 meses para se obter benefcio na reduo de mortalidade [J Clin Oncol 24:2368, 2006]. O impacto de esquemas contendo oxaliplatina na adjuvncia em pacientes com mais de 70 anos mostrou resultados conflitantes. O estudo ACCENT no demonstrou benefcio com regimes contendo oxaliplatina em pacientes com mais de 70 anos [J Clin Oncol 27:abstr 4010, 2009]. Todavia, a anlise no considerou variveis como toxicidade, reduo de doses, retardo no tratamento ou risco de morte por outras causas que no cncer de clon entre indivduos idosos ou mais jovens. O estudo MOSAIC tambm demonstrou menor benefcio da adjuvncia com FOLFOX nos pacientes com mais de 70 anos [J Clin Oncol 28:abstr 3522, 2010]. Em contraste, o estudo N016968, que avaliou XELOX na adjuvncia, mostrou vantagem na SLD independentemente da idade [J Clin Oncol 28:abstr 3521, 2010]. Outro fator a ponderar para a dissociao de resultados que os estudos MOSAIC e N016968 combinaram a oxaliplatina com o 5-FU infusional ou com a capecitabina, enquanto o ACCENT analisou os estudos MOSAIC e NSABP C-07. O NSABP C-07 empregou a combinao da oxaliplatina com 5-FU bolus no brao experimental, que pode ser associado com mais toxicidade gastrintestinal [J Clin Oncol 25:2198, 2007]. A deciso a respeito do esquema quimioterpico no grupo de pacientes idosos deve ser pautada no somente na idade cronolgica, mas tambm no ndice de desempenho e em comorbidades associadas.
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Dica. Os pacientes em estdio III formam um grupo heterogneo, e uma anlise retrospectiva de 20.702 desses pacientes mostrou que o nmero total de linfonodos avaliados um fator prognstico independente do nmero de linfonodos positivos [J Clin Oncol 24:3570, 2006]. Embora tenha sido inicialmente associada queda nas taxas de resposta em anlise preliminar, a infuso de gluconato de clcio e de sulfato de magnsio, pr e ps-infuso de oxaliplatina, promoveu reduo da neuropatia, sem alterar as taxas de resposta, progresso de doena ou SG aps a anlise final dos dados, voltando a ser recomendada [J Clin Oncol 26:abstr 4009, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 4010, 2008; J Clin Oncol 26:1188, 2008; J Clin Oncol 27:abstr 4025, 2009]. Uma anlise retrospectiva com 1.587 pacientes mostrou que a probabilidade de desenvolver neuropatia sensorial perifrica relacionada dose cumulativa de oxaliplatina similar entre pacientes portadores ou no de diabetes, previamente assintomticos [Ann Oncol 21:754, 2010]. Naqueles tratados com o esquema FOLFOX e que recebem varfarina, deve-se monitorar o tempo de protrombina, pois em aproximadamente um tero dos casos h elevao de RNI [J Clin Oncol 21:736, 2003].
Estdio IV
Consideraes gerais Vrios fatores influenciam o resultado do tratamento de pacientes em estdio IV. Naqueles com doena sincrnica, o tratamento sistmico exclusivo, isto , sem resseco do tumor primrio, seguro quando no h sinais de obstruo ou sangramento [J Clin Oncol 27:3379, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 3527, 2010]. Entretanto, nos indivduos em que se considera a resseco das leses metastticas, a resseco com intento curativo do tumor primrio imprescindvel [Ann Surg Oncol 16:361, 2009]. A ressecabilidade de metstases fator associado a ganhos significativos em sobrevida e deve ser considerada na escolha da estratgia teraputica em pacientes em estdio IV. Embora se observe um aumento real na sobrevida de pacientes selecionados submetidos a resseco heptica (sobrevida em 5 anos da ordem de 60%), o ndice de recorrncia pode chegar a 80% dos casos [J Clin Oncol 27:3677, 2009; Ann Surg 240:644, 2004]. Outros fatores que devem influenciar a escolha do tratamento so: o ndice de desempenho, a presena de comorbidades e o estado do KRAS no tumor. Cerca de 40% dos indivduos apresentam tumores com mutaes de KRAS, o que leva a uma resistncia total a tratamentos direcionados via do EGFR, incluindo o cetuximabe e o panitumumabe. Portanto, somente aqueles com KRAS selvagem devem ser tratados com essas drogas [J Clin Oncol 26:374, 2008]. Logo, para planejamento teraputico mais preciso, recomenda-se a avaliao do status KRAS ao diagnstico da doena metasttica. Aproximadamente 8-12% dos pacientes tm mutao
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do BRAF [N Eng J Med 361:98, 2009]. O BRAF mutado um marcador somente prognstico, mas no preditivo de benefcio ao cetuximabe [J Clin Oncol 28:abstr 3506, 2010; Ann Oncol 21:vi1, 2010]. Doena irressecvel: KRAS selvagem (sem possibilidade de cirurgia curativa) Recomendao. Recomendamos tratamento com cetuximabe ou bevacizumabe em combinao com mFOLFOX6 ou FOLFIRI. O esquema FOLFIRI consiste em irinotecano, 180 mg/m EV, durante 90 min, seguido de DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, durante 2 h, com irinotecano, seguido por 5-FU, 400 mg/m EV bolus, seguido por 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46 h, a cada 2 semanas; e o regime mFOLFOX6 consiste em oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, durante 2 h (junto com a oxaliplatina no D1), e 5-FU, 400 mg/m EV bolus (logo aps leucovorin), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46 h, no D1, a cada 2 semanas. O cetuximabe deve ser administrado com uma dose de ataque de 400 mg/m EV, seguido por 250 mg/m EV semanais ou, alternativamente, na dose de 500 mg/m EV a cada 2 semanas. A dose de bevacizumabe de 5 mg/kg EV em 10 min a cada 2 semanas. Caso a bomba de infuso no esteja disponvel, considerar o esquema XELOX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas, a cada 12 h, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), porm, deve-se evitar essa combinao com cetuximabe. Em pacientes nos quais o uso de bomba de infuso ou de capecitabina no possvel, considerar a aplicao de 5-FU em bolus combinado com oxaliplatina, Nordic FLOX (oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, 5-FU, 500 mg/m EV em bolus, + DL-leucovorin, 60 mg/m (ou L-leucovorin, 30 mg/m)* EV em bolus, nos D1 e D2, a cada 2 semanas). Os pacientes devem ser tratados at mxima resposta ou toxicidade. Nesse ponto, favorecemos a continuao da fluoropirimidina com o anticorpo monoclonal durante a suspenso temporria da oxaliplatina ou do irinotecano. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O estudo N9741, avaliando trs combinaes quimioterpicas, FOLFOX4, IFL e IROX (oxaliplatina e irinotecano), demonstrou aumento de resposta para FOLFOX4 (45 versus 31 versus 35%,
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respectivamente) e do tempo livre de progresso, em comparao com IFL (8,7 versus 6,9 meses, p=0,0014). Quanto sobrevida, o FOLFOX4 foi tambm significativamente superior ao IFL (19,5 versus 15 meses, p=0,0001) [J Clin Oncol 22:23, 2004]. O esquema mFOLFOX6 mais conveniente ao paciente, pois no h necessidade de bolus de 5-FU no D2 [J Clin Oncol 26:3523, 2008]. O regime combinando capecitabina e oxaliplatina, que no exige o uso de bomba de infuso, apresenta resultados bastante similares aos obtidos com o uso de FOLFOX [J Clin Oncol 26:2006, 2008]. O esquema Nordic FLOX tambm uma opo para aplicao em bolus do 5-FU, quando no h possibilidade de uso de bomba de infuso [Acta Oncol 42:827, 2003; J Clin Oncol 22:31, 2004]. Dois estudos randomizados de fase II conduzidos pelo grupo GERCOR avaliaram a estratgia de suspenso temporria da QT. O OPTIMOX1, com 620 pacientes tratados com FOLFOX4 continuamente versus FOLFOX7 por 6 ciclos, seguido de 5-FU/leucovorin por 12 ciclos ou at progresso, demonstrou que a suspenso da oxaliplatina no impactou a SG [J Clin Oncol 24:394, 2006]. J o OPTIMOX2 demonstrou que a descontinuao completa da QT (oxaliplatina e 5-FU/leucovorin) foi associada a uma forte tendncia a menor SG, quando comparada suspenso apenas da oxaliplatina, mantendo-se o 5-FU/leucovorin [J Clin Oncol 27:5727, 2009]. Por essa razo, no favorecemos a suspenso completa da QT rotineiramente. O estudo randomizado CONcePT, fatorial 2 X 2, avaliou o uso de FOLFOX mais bevacizumabe com oxaliplatina contnua versus intermitente (a cada 8 ciclos) at a progresso de doena ou toxicidade. A segunda randomizao testou a suplementao do clcio e magnsio na preveno da neurotoxicidade pela oxaliplatina. Esse estudo foi descontinuado precocemente devido a recomendao do comit de monitoramento em virtude de observao preliminar de que a administrao de clcio e magnsio resultava em menor taxa de resposta ao FOLFOX + bevacizumabe. Essa preocupao, entretanto, no foi confirmada quando o estudo foi mais bem analisado e os dados foram revisados por um painel externo. Apesar do baixo nmero baixo de pacientes, somente 139 analisados, o uso de oxaliplatina intermitente resultou em tempo livre de progresso superior ao uso da oxaliplatina contnua (25 versus 18 semanas, HR=0,58, IC de 95%: 0,41-0,83, p=0,0025) [J Clin Oncol 26:abstr 4010, 2008]. O estudo BICC-C, com 430 pacientes, mostrou que FOLFIRI apresenta menor toxicidade do que IFL (modificado) e aumento no tempo livre de progresso (7,6 versus 5,9 meses, p=0,004) [J Clin Oncol 25:4779, 2007], desbancando o IFL como tratamento de primeira linha. Um estudo de fase III comparou FOLFIRI versus FOLFOX6 como tratamento de primeira linha, seguido de crossover aps progresso. Os regimes mostraram eficcia semelhante em termos de resposta (56 versus 54%), sobrevida livre de progresso (8,5 versus 8 meses) e SG (21,5 versus 20,6 meses) [J Clin Oncol 22:229, 2004], confirmando que ambas as combinaes so igualmente ativas. A importncia das terapias de
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alvo molecular no tratamento do cncer de clon crescente. Um estudo randomizado de fase II com 104 pacientes, avaliando o papel do bevacizumabe (anticorpo contra o fator de crescimento do endotlio vascular VEGF) em combinao com 5-FU e leucovorin como tratamento de primeira linha, demonstrou um aumento significativo do tempo livre de progresso (9 versus 5,2 meses) e uma tendncia ao aumento da SG (21,5 versus 13,8 meses) e da resposta objetiva (40 versus 17%) em favor do tratamento combinado [J Clin Oncol 21:60, 2003]. A adio de bevacizumabe ao regime IFL em pacientes sem tratamento anterior demonstrou aumento da taxa de resposta (45 versus 35%, p=0,004), do tempo livre de progresso (10,6 versus 6,2 meses, p<0,001) e da SG (20,3 versus 15,6 meses, p<0,001), quando comparada ao IFL associado a placebo [N Engl J Med 350:2335, 2004]. Esse estudo resultou na aprovao do bevacizumabe pela agncia FDA no tratamento do estdio IV de clon. Outro estudo de fase III demonstrou que a combinao de 5-FU, leucovorin e bevacizumabe consiste em um esquema com eficcia similar ao IFL e perfil de toxicidade aceitvel [J Clin Oncol 23:3502, 2005]. A associao de bevacizumabe a regimes contendo oxaliplatina menos encorajadora. Um estudo de fase III randomizado, com 1.401 pacientes, mostrou que o tempo livre de progresso aumenta quando o bevacizumabe combinado com XELOX/FOLFOX (8 versus 9,4 meses, HR=0,83, IC de 97,5%: 0,72-0,95, p=0,0023), mas sem impacto significativo na taxa de resposta (38%) ou na SG (19,9 versus 21,3 meses, p=0,076) [J Clin Oncol 26:2013, 2008]. Um fator que pode ter influenciado negativamente o resultado desse estudo foi a descontinuao precoce da QT e do bevacizumabe. Embora essa seja uma anlise de subgrupo, quando apenas os pacientes que continuaram em tratamento aps 6 meses foram avaliados, a diferena no tempo de progresso se torna bem mais significativa (7,9 versus 10,4 meses, HR=0,63, p<0,0001), sugerindo que a continuao do tratamento, at a progresso, aumente o benefcio desse esquema. O estudo MACRO, que incluiu 480 pacientes e comparou XELOX mais bevacizumabe at progresso versus XELOX x 6 ciclos seguido de bevacizumabe isolado de manuteno, sugere que o uso de bevacizumabe de manuteno no inferior a continuar com XELOX e bevacizumabe [J Clin Oncol 28:abstr 3501, 2010]. Outros estudos que esto em andamento iro responder melhor a essa questo. A combinao de cetuximabe (anticorpo contra EGFR) com FOLFIRI em indivduos sem tratamento anterior demonstrou, em estudo randomizado com 1.217 pacientes (CRYSTAL), um aumento significativo na resposta objetiva (46,9 versus 38,7%, p=0,004) e um aumento pequeno, mas significativo, no tempo livre de progresso (8,9 versus 8 meses, HR=0,85, IC de 95%: 0,72-0,99, p=0,048) [N Engl J Med 360:1408, 2009]. Quando apenas pacientes com tumores KRAS selvagem so includos na anlise, nota-se um impacto ainda maior na resposta objetiva (57,3 versus 39,7%, p<0,0001), assim como uma reduo de
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20% no risco de morte (p=0,0093) [GI ASCO:abstr 281, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 3570, 2010]. O cetuximabe tambm foi avaliado em combinao com o FOLFOX4 em primeira linha em dois estudos: o OPUS (fase II randomizado) e o MRC COIN (fase III randomizado). No OPUS, com 337 pacientes, o grupo com tumores de KRAS selvagem apresentou aumento na resposta objetiva (61 versus 37%, p=0,011) e um modesto aumento no tempo livre de progresso (7,7 versus 7,2 meses, p=0,0163), favorecendo os casos que receberam o cetuximabe [J Clin Oncol 27:663, 2009]. O MRC COIN incluiu 1.630 pacientes que foram randomizados para cetuximabe combinado ou no ao esquema XELOX ou OxMdG (variao de oxaliplatina + 5-FU/leucovorin) [Br J Cancer 100:251, 2009]. Embora se tenha observado um aumento na taxa de resposta favorecendo a combinao com cetuximabe nos indivduos com KRAS selvagem (64 versus 57%, p=0,049), no se observou diferena na sobrevida livre de progresso e na SG nesses casos. Entretanto, observou-se diferena de sobrevida livre de progresso nos pacientes tratados com XELOX ou OxMdG quanto combinao com o cetuximabe, em favor da combinao OxMdG. A anlise de toxicidade demonstrou que a combinao de XELOX + cetuximabe resultou em aumento significativo de toxicidade graus 3/4, principalmente diarreia e nusea, necessitando de reduo significativa de dose em metade dos pacientes. Isso provavelmente explica o impacto negativo do cetuximabe combinado ao esquema XELOX [Br J Cancer 100:251, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 3502, 2010]. O panitumumabe tambm foi avaliado em combinao com o FOLFOX4 em primeira linha em estudo de fase III randomizado (PRIME) com 1.183 pacientes. semelhana dos dados com cetuximabe, tambm se observou, no grupo com tumores de KRAS selvagem, aumento na resposta objetiva (55 versus 48%) e no tempo livre de progresso (9,6 versus 8 meses, p=0,023), favorecendo os indivduos que receberam panitumumabe, alm de tendncia a aumento de sobrevida nesse grupo (23,9 versus 19,7 meses, HR=0,83, p=0,07) [GI ASCO:abstr 283, 2010]. Dois estudos randomizados de fase III, PACCE e CAIRO2, demonstraram que no h benefcio no uso de anticorpos combinados em primeira linha. O primeiro, com mais de 1.000 pacientes, concluiu que a combinao de panitumumabe, bevacizumabe e QT contendo oxaliplatina resulta em aumento de mortalidade em 60 dias (20 versus 15%), reduo da sobrevida livre de progresso (9,9 versus 11 meses, HR= 1,27) e da SG (HR=1,43) [J Clin Oncol 27:672, 2009]. O estudo CAIRO2, com 755 pacientes, comparou o uso de CAPOX com bevacizumabe versus a mesma combinao mais cetuximabe. A combinao de ambos os anticorpos monoclonais no apresentou aumento da taxa de resposta ou da SG e resultou em um tempo livre de progresso inferior ao apresentado com o uso da QT apenas com bevacizumabe (9,4 versus 10,7 meses, p=0,01) [N Engl J Med 360:563, 2009]. Portanto, a combinao de anticorpos est contraindicada na primeira linha.
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Dica. No tratamento baseado em oxaliplatina, orientar os pacientes a no beber lquidos gelados ou pegar em superfcies frias durante e aps 1 semana da infuso. Aps alguns ciclos de oxaliplatina pode ocorrer reao de hipersensibilidade droga. Essa reao deve ser prontamente atendida, e em geral o uso de corticoides e anti-histamnicos efetivo. Avaliao criteriosa deve ser feita a respeito de nova exposio droga e, neste caso, considerar protocolos especficos de dessensibilizao [Eur J Cancer 41:2262, 2005; Oncologist 9:546, 2004; Ann Pharmacother 39:966, 2005] (para frmula de dessensibilizao, consulte o site do MOC FRMULAS MDICAS). A combinao de oxaliplatina e 5-FU deve ser considerada como primeira linha nos pacientes com ictercia e insuficincia heptica induzidas por neoplasia, j que o irinotecano deve ser evitado em indivduos com ictercia. A capecitabina tambm pode ser usada naqueles com insuficincia heptica moderada [Clin Cancer Res 5:1696, 1999]. A oxaliplatina pode ser utilizada, sem reduo de dose, em pacientes com insuficincia renal (clearance de creatinina > 20 mL/min) e heptica [J Clin Oncol 21:2664, 2003; Clin Cancer Res 13:3660, 2007]. Recomendamos o uso de pr-medicao com atropina, 0,5 mg EV ou SC, antes do irinotecano, para minimizar a incidncia de diarreia aguda durante sua infuso (devido ao efeito colinrgico) [Curr Med Chem 12:1343, 2005]. Uma elevao inicial do CEA, chamada CEA surge, pode alcanar o pico em at 56 dias aps o primeiro ciclo e ser observada em 15% dos pacientes tratados que, eventualmente, alcanam resposta objetiva [J Clin Oncol 21:4466, 2003]. Portanto, toda elevao inicial de CEA deve ser confirmada por exames de imagem para detectar progresso de doena. A colocao de Port nos pacientes usando bevacizumabe no apresenta complicaes significativas. Por exemplo, em uma srie recente, 3,1% daqueles que tiveram Port colocado sofreram deiscncia, acarretando a sua remoo, e isso foi mais frequente em pacientes cuja ltima dose de bevacizumabe ocorreu dentro de 10 dias da cirurgia [J Vasc Interv Radiol 20:624, 2009]. O bevacizumabe aumenta a incidncia de eventos tromboemblicos arteriais, hipertenso e, embora rara, perfurao gastrintestinal [Semin Oncol 33(5 Suppl 10):S26, 2006]. Uma anlise retrospectiva incluindo 6.055 pacientes no mostrou aumento de risco de tromboembolismo venoso com a associao de QT e bevacizumabe, quando comparado com QT isolada [J Clin Oncol 28:abstr 3604, 2010]. No caso de um evento tromboemblico venoso, a adio de anticoagulao plena concomitante ao uso de bevacizumabe no parece aumentar de modo significativo o risco de sangramento at mesmo no SNC [Neuro Oncol 10:355, 2008]. Recomenda-se no realizar uma grande cirurgia eletiva at 42 dias do ltimo tratamento com bevacizumabe e no reinici-lo at 28 dias aps o procedimento, devido ao aumento na incidncia de complicaes de cicatrizao ou sangramento [J Surg Oncol 91:173, 2005; J Clin Oncol 26:5254, 2008]. O cetuximabe pode resultar em reaes alrgicas graves, principalmente durante a primeira infuso; portanto, os pacientes devem ser sempre pr-medicados e monitorados de perto
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[J Clin Oncol 28:abstr 3561, 2010]. A incidncia de reaes alrgicas menor em ciclos subsequentes. Um estudo espanhol de fase I demonstrou que o cetuximabe pode ser administrado a cada 2 semanas na dose de 500 mg/m [Oncologist 13:113, 2008]. Por convenincia, temos adotado esse esquema de administrao na nossa prtica. Doena irressecvel: KRAS mutado (sem possibilidade de cirurgia curativa) Recomendao. QT sistmica com FOLFIRI em combinao com bevacizumabe, na dose de 5 mg/kg EV, no D1, a cada 2 semanas. Alternativamente, recomendamos a combinao de mFOLFOX6 com bevacizumabe. Caso a bomba de infuso no esteja disponvel, considerar o regime XELOX com bevacizumabe (os esquemas esto descritos no item anterior). O paciente deve ser tratado at mxima resposta ou toxicidade. Quando da suspenso da QT, favorecemos continuar com bevacizumabe isolado at progresso de doena. Nota. Pacientes que apresentam tumores com mutaes de KRAS no devem receber cetuximabe ou panitumumabe e parecem responder particularmente bem a regimes com oxaliplatina. No estudo OPUS, por exemplo, os indivduos com mutaes de KRAS tratados com FOLFOX tiveram uma taxa de resposta objetiva de 49% e um tempo livre de progresso de 8,6 meses [J Clin Oncol 27:663, 2009], superando numericamente at mesmo os 7,7 meses obtidos pela combinao de FOLFOX e cetuximabe naqueles com KRAS selvagem. Achados semelhantes foram observados nos estudos CAIRO2 e PRIME. O bevacizumabe atua indiretamente nas clulas tumorais, e seu mecanismo de ao no afetado por mutaes do KRAS. Portanto, em pacientes com mutaes de KRAS, o bevacizumabe segue como o agente-alvo de escolha para casos tratados com FOLFIRI. A adio de bevacizumabe ao FOLFOX ou ao XELOX no resultou em ganho de SG no tratamento de primeira linha em pacientes no selecionados de acordo com o KRAS [J Clin Oncol 26:2013, 2008]. Um fator que pode ter influenciado negativamente o resultado desse estudo foi a descontinuao da QT e do bevacizumabe antes da progresso da doena. A manuteno do bevacizumabe at a progresso, mesmo aps a suspenso da QT por toxicidade, pode ser considerada, embora de benefcio ainda no inteiramente comprovado. Dica. O teste para a mutao de KRAS deve ser feito por PCR ou sequenciamento, examinando-se os cdons 12 e 13 (xon 2) do gene KRAS.
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Doena ressecvel ou potencialmente ressecvel Recomendao. QT sistmica neoadjuvante por 2 a 3 meses ou, em pacientes com doena potencialmente ressecvel, at as leses se tornarem ressecveis, seguida de resseco curativa. A seleo do tratamento depende do estado do KRAS. Naqueles com KRAS selvagem, favorecemos o uso de mFOLFOX6 ou FOLFIRI, ambos com cetuximabe. Devido a maior chance de esteato-hepatite com os esquemas contendo irinotecano,damos preferncia ao regime mFOLFOX6 com cetuximabe. Evitar o uso de XELOX com cetuximabe [vide resultados do MRC COIN em Doena irressecvel: KRAS selvagem (sem possibilidade de cirurgia curativa)]. Para pacientes com mutaes de KRAS, favorecemos o esquema FOLFOXIRI, que consiste em irinotecano, 165 mg/m EV, durante 60 min, no D1, seguido logo aps por oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1, DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, no D1, seguido de 5-FU, 3.200 mg/m EV, durante 48 h, a cada 2 semanas, ou a combinao de mFOLFOX6 ou FOLFIRI com bevacizumabe . Vale ressaltar que o bevacizumabe deve ser suspenso pelo menos 6 semanas antes da cirurgia. Aps a cirurgia, favorecemos QT sistmica adjuvante com mFOLFOX6 at completar 12 ciclos de tratamento, incluindo o pr e o ps-cirrgico. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A recomendao de QT perioperatria em pacientes com metstases hepticas baseia-se no estudo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 40983 (estudo EPOC). Esse estudo randomizou 364 pacientes com doena metasttica heptica ressecvel para cirurgia imediata versus 6 ciclos de FOLFOX4 seguidos de cirurgia, seguida de 6 ciclos de FOLFOX4. Os ndices de ressecabilidade foram de 83% nos dois braos. Quando se analisam os resultados, apenas para os pacientes elegveis, a sobrevida livre de progresso em 3 anos foi superior para o brao contendo QT (36,2 versus 28,1%, p=0,041) [Lancet 371:1007, 2008]. Esse estudo estabelece o valor do tratamento sistmico perioperatrio em indivduos com metstases hepticas ressecveis. Acreditamos que esses dados possam ser extrapolados a outros stios de doena (ex: pulmonar) [Ann Thorac Surg 70:380, 2000; Ann Thorac Surg 66:231, 1998; Ann Intern Med 129:27, 1998; Clin Colorectal Cancer 4:101, 2004]. O CEA normal um dos principais fatores de impacto prognstico na resseco de metstases pulmonares, alm de nmero pequeno
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de metstases ( 3), ausncia de linfonodos hilares ou mediastinais e metstases metacrnicas [Jpn J Clin Oncol 36:643, 2006; Ann Thorac Surg 84:324, 2007; Br J Surg 96:1058, 2009; Interact Cardiovasc Thorac Surg 9:640, 2009]. At o momento, 6 ciclos devem ser considerados o limite na neoadjuvncia para pacientes com doena ressecvel devido ao potencial risco de toxicidade heptica induzido pela QT [J Clin Oncol 24:4983, 2006; J Clin Oncol 24:2065, 2006; Surgery 145:362, 2009]. Pacientes com resposta ao tratamento devem ser encaminhados cirurgia assim que tecnicamente possvel, pois o desaparecimento das leses hepticas decorrente do tratamento sistmico no indica curabilidade, j que h persistncia de doena em 83% das vezes no stio da doena original [J Clin Oncol 24:3939, 2006]. A QT neoadjuvante tambm se mostrou eficaz na converso da doena inicialmente irressecvel em ressecvel. Em avaliao retrospectiva do grupo francs (Hospital Paul Brousse) com 872 pacientes com metstases hepticas, 701 foram tratados com FOLFOX4 e 95 (13,5%) foram convertidos em ressecveis. A sobrevida em 5 anos desse grupo foi de 34% [Ann Surg Oncol 8:347, 2001]. Os indivduos curados tinham trs ou menos metstases hepticas, menores que 3 cm, e tiveram resposta QT de primeira linha [J Clin Oncol 27:1829, 2009]. importante salientar que os pacientes submetidos resseco cirrgica em progresso tumoral aps QT sistmica apresentam sobrevida significativamente inferior quando comparados queles com resposta [Ann Surg 240:1052, 2004]. Por essa razo favorecemos esquemas de tratamento com taxa de resposta objetiva alta. A taxa de ressecabilidade de metstases parece maior com uso de regimes baseados em oxaliplatina, corroborando o uso de esquema FOLFOX como modalidade preferencial de tratamento nessa situao [J Clin Oncol 22:229, 2004; J Clin Oncol 20:2651, 2002; J Clin Oncol 25:1670, 2007; Ann Oncol 20:1842, 2009]. Um pequeno estudo de fase II que incluiu somente 111 pacientes, chamado CELIM, avaliou a associao de cetuximabe com FOLFOX ou FOLFIRI em indivduos com metstases hepticas irressecveis. A taxa de resposta confirmada em casos de tumor KRAS selvagem foi de 70%, com uma taxa de ressecabilidade de 38 e 30% para os braos de FOLFOX e FOLFIRI, respectivamente [Lancet Oncol 11:38, 2010]. No estudo observacional BEAT, o bevacizumabe combinado com FOLFOX/XELOX ou FOLFIRI tambm conferiu aumento da taxa de ressecabilidade heptica [Ann Oncol 20:1842, 2009]. Ademais, um estudo retrospectivo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) que avaliou 219 pacientes com resseco de metstases hepticas aps tratamento neoadjuvante com FOLFOX com ou sem bevacizumabe mostrou que a adio de bevacizumabe aumentou a taxa de resposta patolgica. Entretanto, o aumento no nmero de ciclos de QT neoadjuvante (< 8 versus > 9 ciclos) no impactou favoravelmente na resposta patolgica [Ann Surg Oncol 17:2870, 2010]. A recomendao para o uso do esquema FOLFOXIRI em indivduos que precisam de resposta se baseia em um estudo conduzido pelo grupo italiano GONO, com 244 pacientes, que comparou FOLFOXIRI com FOLFIRI e demonstrou aumento significativo da taxa de resposta (66 versus 41%,
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p=0,0002) e da SG (22,6 versus 16,7 meses, p=0,032). O FOLFOXIRI tambm resultou em aumento do nmero de pacientes com metstases hepticas irressecveis que foram eventualmente operados (36 versus 12%, p=0,017) [J Clin Oncol 25:1670, 2007]. A resseco de metstases pulmonares e hepticas pode conferir sobrevida longa em uma parcela selecionada de indivduos com doena relativamente limitada e com bom ndice de desempenho [Ann Surg Oncol 13:1538, 2006; J Am Coll Surg 203:408, 2006]. Dica. A QT est associada ao desenvolvimento de toxicidade heptica, geralmente reversvel aps a suspenso do tratamento. A oxaliplatina est associada a uma sndrome similar veno-oclusiva e esplenomegalia, e o irinotecano esteato-hepatite especialmente em pacientes com IMC > 27 ou que desenvolvem hiperglicemia [J Clin Oncol 24:2065, 2006; Surgery 145:362, 2009]. A sndrome de obstruo sinusoidal relacionada oxaliplatina parece estar associada a maior recorrncia e menor sobrevida, em relao aos pacientes que no a desenvolveram [Ann Surg Oncol, 2010, Epub ahead of print]. Alguns estudos demonstraram reduo significativa da incidncia e severidade da sndrome de obstruo sinusoidal induzida por oxaliplatina, nos casos tratados com esquema associado a bevacizumabe, sugerindo efeito protetor desse anticorpo [Cancer 110:2761, 2007; Eur J Surg Oncol 35:515, 2009]. Um estudo retrospectivo do MDACC sugere que indivduos tratados com mais de 9 ciclos de FOLFOX com ou sem bevacizumabe tm maior risco de insuficincia heptica aps a cirurgia [Ann Surg Oncol 17:2870, 2010]. At agora, no existem dados concretos do ndice de toxicidade heptica do FOLFOXIRI [J Clin Oncol 24:4983, 2006; J Clin Oncol 24:2065, 2006]. O uso de oxaliplatina est comumente associado trombocitopenia transitria por supresso de medula. No entanto, uma parcela substancial de pacientes apresenta esplenomegalia, com 24% apresentando aumento de mais de 50% no volume do bao, com trombocitopenia persistente. A esplenomegalia nesses casos foi correlacionada a um maior grau de dano sinusoidal heptico por oxaliplatina. A identificao desses pacientes importante, pois, ocasionalmente, a esplenectomia ou embolizao esplnica necessria para que o tratamento continue naqueles que ainda apresentam benefcio com o uso da medicao [J Clin Oncol 28:2549, 2010].
Regimes quimioterpicos de resgate

Recomendao. Como regra geral, pacientes com progresso aps tratamento de primeira linha devem receber um regime quimioterpico ainda no utilizado (baseado em oxaliplatina ou irinotecano). Para aqueles com tumores com KRAS selvagem, recomendamos a introduo de cetuximabe (caso no tenha sido usado na primeira linha), 400 mg/m EV, durante 120 min (dose de ataque na primeira semana), seguido por
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250 mg/m EV, durante 60 min, semanalmente, ou, como alternativa, 500 mg/m EV a cada 2 semanas, associado QT usada no resgate. O bevacizumabe tambm pode ser usado na segunda linha, caso no tenha sido utilizado anteriormente. A manuteno dos mesmos anticorpos monoclonais empregados em primeira linha aps progresso no deve ser indicada de rotina na segunda linha. Oxaliplatina e bevacizumabe no devem ser usados como agentes nicos em segunda linha. Nos indivduos resistentes ao tratamento sistmico e com metstases predominante ou exclusivamente hepticas, pode-se considerar QT intra-arterial ou, se disponvel, radioembolizao com trio-90, como tratamento de resgate (ver esquema a seguir). Nota. Pacientes que recebem oxaliplatina, irinotecano e 5-FU em algum momento de sua evoluo apresentam aumento significativo de SG (p=0,0008) [J Clin Oncol 22:1209, 2004], o que enfatiza a necessidade de exposio ao maior nmero possvel de terapias ativas como forma de maximizar o tempo de sobrevida. O uso de bevacizumabe na segunda linha baseia-se em um estudo randomizado de fase III (E3200 com 829 pacientes anteriormente tratados com QT baseada em irinotecano e 5-FU, mas que no haviam recebido bevacizumabe na primeira linha) que comparou o esquema FOLFOX + bevacizumabe, 10 mg/kg, versus FOLFOX isolado versus bevacizumabe isolado como tratamentos de segunda linha. Esse estudo mostrou um aumento significativo em favor da combinao na resposta objetiva (22,7 versus 8,6%, p<0,0001), no tempo livre de progresso (7,3 versus 4,7 meses, HR=0,61, p<0,0001) e na SG (12,9 versus 10,8 meses, HR=0,75, p=0,0011) [J Clin Oncol 25:1539, 2007]. Pacientes tratados com bevacizumabe como agente nico tiveram uma taxa de resposta de apenas 3,3% e no apresentaram benefcio no tempo livre de progresso. Embora dois estudos observacionais (ARIES e BRiTE) apontem para benefcio da manuteno do bevacizumabe aps progresso com regime contendo bevacizumabe na primeira linha, essa prtica no considerada padro [J Clin Oncol 26:5326, 2008; J Clin Oncol 28:abstr 3595, 2010]. O estudo SWOG S0600/iBET, que randomiza entre FOLFIRI ou irinotecano mais cetuximabe ou bevacizumabe pacientes com cncer metasttico de clon com KRAS selvagem que progrediram aps primeira linha com FOLFOX e bevacizumabe, ir avaliar prospectivamente o benefcio da manuteno do bevacizumabe aps a progresso de doena. O estudo de fase III EPIC (a anlise de KRAS no foi realizada para selecionar os pacientes) demonstrou que a adio de cetuximabe ao irinotecano em segunda linha, aps regime com oxaliplatina, resulta em aumento significativo na resposta objetiva (16,4 versus 4,2%, p<0,0001), na sobrevida livre de progresso (4 versus 2,6 meses, p<0,0001) e melhora na qualidade de vida, mas sem vantagem na SG [J Clin Oncol 26:2311, 2008]. O crossover foi permitido e metade dos
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pacientes no inicialmente tratados com cetuximabe receberam esse tratamento de terceira linha. Os mesmos resultados foram obtidos com panitumumabe combinado ao esquema FOLFIRI em estudo de fase III [J Clin Oncol 28:abstr 3565, 2010; Ann Oncol 21(suppl 6):abstr O-0015, 2010]. O estudo BOND (a anlise de KRAS no foi realizada para selecionar os pacientes), que avaliou o uso de cetuximabe como agente nico ou em combinao com irinotecano em pacientes refratrios a este medicamento, reportou taxa de resposta de 10,8 e 23%, respectivamente, com aumento significativo do tempo livre de progresso (HR=0,54, p<0,001), mas sem impacto na SG [N Engl J Med 351:337, 2004]. Esses dados sugerem que o cetuximabe tem capacidade de reverter a resistncia ao irinotecano em um grupo pequeno de indivduos tratados, independentemente da linha em que utilizado. O cetuximabe possui atividade prpria em cerca de 10% dos casos, podendo ser usado em pacientes que no toleram QT. O estudo NCI-C/AGITG de fase III demonstrou que o cetuximabe aumenta a sobrevida livre de progresso e a SG quando comparado ao suporte clnico [N Engl J Med 357:2040, 2007]. Nos casos com KRAS selvagem, o cetuximabe resultou em 9,5 meses de SG versus 4,8 meses no brao de suporte clnico (HR=0,55, IC de 95%: 0,41-0,74; p<0,0001) [N Engl J Med 359:1757, 2008]. interessante notar que, ao contrrio da QT convencional, o benefcio no uso do cetuximabe parece manter-se idntico, independente da linha de tratamento utilizada. O panitumumabe, anticorpo monoclonal totalmente humano contra EGFR, tem atividade semelhante ao cetuximabe, mas com menor incidncia de reao alrgica grave, podendo ser utilizado em indivduos que tiveram reao ao cetuximabe [Cancer Chemother Pharmacol 63:1017, 2009]. O panitumumabe tambm funciona apenas em pacientes com KRAS selvagem [Clin Colorectal Cancer 7:162, 2008; Clin Colorectal Cancer 7:184, 2008] e no h evidncia de que sirva para resgatar aqueles cujos tumores tenham progredido com cetuximabe. No existem regimes claramente ativos aps o uso das terapias descritas acima, mas o grupo ingls reportou resposta objetiva de 15% e sobrevida mediana de 9 meses com o uso de mitomicina C, 7 mg/m, a cada 42 dias, com capecitabina, 1.250 mg/m, em duas tomadas, em ciclos de 14 dias, seguidos por 7 dias de descanso [Br J Cancer 93:510, 2005]. Estudo italiano de fase II em 50 pacientes com metstases hepticas irressecveis, politratados com pelo menos trs linhas de terapia sistmica, avaliou eficcia da radioembolizao heptica com microesferas de trio-90. A taxa de resposta foi de 24% com uma sobrevida livre de progresso de 3,7 meses e uma SG de 12,6 meses [Br J Cancer 103:324, 2010]. Outro estudo de fase III, que comparou 5-FU infusional isolado versus 5-FU combinado radioembolizao com microesferas de trio-90 em 46 pacientes extensamente pr-tratados com doena metasttica heptica, demonstrou um aumento no tempo para progresso heptica em favor da terapia combinada (5,5 versus 2,1 meses, HR=0,38, p=0,003) [J Clin Oncol 28:3687, 2010]. Apesar de o trio-90 ainda no estar disponvel
Clon
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no Brasil, esta pode ser uma modalidade teraputica interessante para um subgrupo restrito de pacientes politratados. Dica. A toxicidade dermatolgica ocorre em cerca de 80% dos pacientes tratados com cetuximabe, e seu aparecimento se d entre as semanas 1 e 3 de tratamento. A presena de reao intensa na pele eleva significativamente os ndices de resposta objetiva do cetuximabe como agente nico, assim como a SG na ordem de 1,9 para 9,5 meses, quando comparada ausncia de reao [J Clin Oncol 22:1201, 2004; J Clin Oncol 24:4914, 2006]. Com base nessa observao, um estudo sugere que, nos pacientes com ausncia de reao cutnea ou naqueles que a desenvolveram em grau leve, o escalonamento das doses do cetuximabe at 500 mg/m semanalmente possa aumentar as taxas de resposta [J Clin Oncol 25:abstr 4037, 2007]. Pacientes que apresentam reao acneiforme severa ao cetuximabe devem interromper seu uso por 1 a 2 semanas, at a melhora do quadro. Caso o quadro se repita com a reintroduo da droga, considere a reduo de dose em 20% aps nova suspenso do tratamento. O uso tpico de gel de clindamicina 1%, 2x/dia, e vibramicina, 100 mg VO 2x/dia (ou minociclina), em uso contnuo, parece ter benefcio no controle dos sintomas [J Clin Oncol 25:5390, 2007]. O uso do creme de vitamina K1, tpico, profiltico, reduziu a frequncia e a incidncia de toxicidade cutnea em indivduos tratados com cetuximabe [Ann Oncol 21:abstr PD-0016, 2010]. Naqueles recebendo cetuximabe, recomendamos monitorar o nvel srico de magnsio, pois, em aproximadamente 17% deles, pode haver hipomagnesemia severa [J Natl Cancer Inst 97:1221, 2005].
SITUAES ESPECIAIS Deficincia de DPD

Pacientes que apresentam toxicidade inusitada com uso de 5-FU ou outras fluoropirimidinas podem ter deficincia de DPD, uma enzima essencial para a metabolizao do 5-FU. Em geral, a toxicidade observada inclui alopecia, pneumonite, mucosite, neutropenia e diarreia. Esses pacientes NO podero ser retratados com 5-FU, UFT ou capecitabina, devido ao risco de letalidade. A incidncia global na populao caucasiana de aproximadamente 1 a 2% [Clin Cancer Res 7:1149, 2001; Clin Cancer Res 9:4363, 2003]. Para esses indivduos, a melhor opo o uso de raltitrexede, um inibidor direto da timidilato sintetase, no metabolizado pela DPD. Sua toxicidade semelhante do 5-FU, porm menos frequente [J Clin Oncol 16:2943, 1998]. No deve ser utilizado em pacientes com depurao de creatinina inferior a 60 mL/min, devido aos riscos de toxicidade (at letalidade) [Eur J Cancer 38:1204, 2002]. O raltitrexede pode ser combinado com a oxaliplatina e o irinotecano.
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Metstases hepticas e pulmonares

Recomendao. Tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante, com resseco das metstases pulmonares e hepticas, em caso de doena relativamente localizada e boa resposta QT inicial. Considerar tratamento adjuvante aps resseco, completando 6 meses de QT (ver Regimes quimioterpicos de resgate). Nota. A resseco de metstases pulmonares e hepticas pode conferir sobrevida longa em uma parcela pequena e altamente selecionada de pacientes. Podem beneficiar-se de resseco agressiva indivduos com nveis normais de CEA pr-toracotomia, leses pulmonares metacrnicas e metstase pulmonar solitria combinada a pequena quantidade de leses hepticas [J Thorac Cardiovasc Surg 118:1090, 1999; Ann Thorac Surg 66:214, 1998; Ann Intern Med 129:27, 1998].
Recidiva locorregional
Recomendao. Resseco cirrgica do local de recorrncia, seguida de radioterapia (RT) (em casos selecionados). Considerar tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante ou adjuvante, em analogia aos pacientes com metstases hepticas (ver Regimes quimioterpicos de resgate). Nota. A resseco de recidiva intra-abdominal, quando esse o nico local de doena, est associada a ndices de cura da ordem de 10 a 20%. Devido ao elevado risco de recorrncia sistmica, deve-se considerar tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante ou adjuvante, em analogia aos pacientes com metstases hepticas (ver Regimes quimioterpicos de resgate). O uso de RT aps a resseco recomendvel, especialmente em leses restritas pelve ou, em casos selecionados, onde esse tratamento possa ser aplicvel. Dados retrospectivos sugerem um aumento no controle regional e no tempo livre de progresso [Ann Intern Med 129:27, 1998; J Clin Oncol 11:1112, 1993; Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:1019, 1997]. Considerar RT intraoperatria, quando disponvel.
CEA em elevao, sem doena detectvel por mtodos convencionais

Recomendao. Tentar identificar o local de metstase com TC de trax, abdome e pelve. O exame por PET-TC est indicado, se
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disponvel. Caso contrrio, repetir exames de imagem regularmente. No considerar incio de QT sistmica at que haja prova de recorrncia por confirmao patolgica ou exame de imagem. Nota. Estudos retrospectivos sugerem que o CEA seja o exame mais eficaz na deteco precoce de metstases [Ann Surg 228:59, 1998]. Nos pacientes com elevao consecutiva do CEA e sem evidncia de leso metasttica no exame fsico, na TC de trax, abdome e pelve e na colonoscopia, o uso do exame por PET-TC mostrou-se til na deteco de leses metastticas [Ann Surg Oncol 4:610, 1997; Arch Surg 134:503, 1999; Hepatogastroenterology 53:348, 2006]. Em indivduos com elevao de CEA e sem evidncia de metstase por imagem, recomenda-se que se avalie a presena de disfuno renal ou heptica, bem como a presena de outros tumores que possam ser a fonte do CEA, por exemplo, a presena de um carcinoma medular de tireoide. No h indicao para o incio de QT em pacientes com CEA elevado, mas sem prova de recorrncia do tumor.
Carcinomatose peritoneal exclusiva

Recomendao. Considerar tratamento sistmico (ver Estdio IV). Nos pacientes com bom ndice de desempenho, pequeno volume tumoral e que podem ser submetidos resseco completa dos implantes, considerar tratamento quimioterpico intraperitoneal com mitomicina C, 17,5 mg/m, seguida de 8,8 mg/m, a cada 30 min, em 2 doses (no ultrapassar dose total de mitomicina C de 70 mg), associada hipertermia, aps a resseco completa. A peritonectomia um procedimento com alta morbidade e significativa mortalidade, devendo ser feita apenas por cirurgies com grande experincia. Nota. O tratamento combinado para carcinomatose peritoneal est relativamente bem definido na literatura [Semin Oncol 35:183, 2008]. Um estudo de fase III holands, com 105 pacientes apresentando envolvimento peritoneal, comparou QT sistmica versus QT sistmica em combinao com cirurgia de citorreduo e QT hipertrmica intraperitoneal com mitomicina C. Com um acompanhamento mediano de 21,6 meses, o estudo demonstrou um aumento de SG de 22,3 versus 12,6 meses (p=0,032), sendo o ganho mais expressivo em indivduos com citorreduo completa [J Clin Oncol 21:3737, 2003]. Neutropenia a toxicidade mais frequente nesse regime, ocorrendo em aproximadamente 39% dos casos [Ann Surg Oncol 16:2181, 2009].
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Dois grandes estudos retrospectivos com cirurgia citorredutora e QT hipertrmica corroboram o potencial curativo dessa estratgia, que da ordem de 10 a 20%, primariamente em pacientes que conseguem cirurgia R0 [J Clin Oncol 22:3284, 2004; Ann Surg 251:896, 2010]. importante ressaltar que esse tipo de cirurgia realizada em poucos centros e tem uma alta morbidade e uma mortalidade da ordem de 4%.
ACOMPANHAMENTO SUGERIDO*
1 ao 2 ano exame fsico e avaliao laboratorial incluindo CEA de 3 em 3 meses*, radiografia ou TC de trax de 6 em 6 meses e TC de abdome e pelve de 6 em 6 meses. Colonoscopia entre 1 e 2 anos. 3 ao 5 ano exame fsico e avaliao laboratorial incluindo CEA de 6 em 6 meses*, radiografia ou TC de trax e TC abdome e pelve anual. Colonoscopia de 3 em 3 anos. O seguimento mais intensivo est associado ao melhor prognstico, principalmente nos pacientes em estdio II e com tumor retal [J Clin Oncol 24:386, 2006]. *A ASCO publicou diretrizes de seguimento [J Clin Oncol 23:8512, 2005] e recomenda avaliao clnica a cada 3 a 6 meses nos primeiros 3 anos e a cada 6 meses no 4 e 5 anos, CEA a cada 3 meses nos primeiros 3 anos, TC de trax, abdome e pelve anualmente nos primeiros 3 anos, colonoscopia 3 anos aps a cirurgia inicial e a cada 5 anos se normal, e retossigmoidoscopia flexvel a cada 6 meses para pacientes com cncer de reto no irradiados. Nota. Aproximadamente 85% das recorrncias acontecem nos primeiros 3 anos aps o diagnstico [J Clin Oncol 26:2336, 2008]. O papel de um seguimento intenso em pacientes com cncer colorretal permanece controverso [N Engl J Med 350:2375, 2004]. Metanlise com 1.342 pacientes, que avaliou o valor de um seguimento intenso com exames de imagem e CEA em comparao com grupo controle, mostrou uma reduo da mortalidade de 19% (p=0,007). Essa reduo foi ainda maior (27%) em indivduos que foram seguidos com TC e frequente checagem do CEA [BMJ 324:813, 2002]. Um segundo estudo prospectivo confirma a deteco de metstases assintomticas naqueles seguidos com TC e CEA, principalmente nos 2 primeiros anos, proporcionando ndices de at 23% de resseco curativa [J Clin Oncol 22:1420, 2004]. O benefcio de seguimento igual em pacientes em estdio precoce (I e IIA) ou avanado (IIB e III) [J Clin Oncol 27:3671, 2009]. luz desses dados, favorecemos um seguimento intenso em nossos pacientes. O exame por PET-TC no est estabelecido para o seguimento de rotina.
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Pncreas Excrino
Anelisa K. Coutinho, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C25

TX: tumor primrio no avalivel; T0: sem evidncia de leso primria; Tis: carcinoma in situ, inclusive PanIn III (pancreatic intraepitelial neoplasia); T1: tumor limitado ao pncreas e 2 cm; T2: tumor limitado ao pncreas e > 2 cm; T3: tumor estende-se alm do pncreas, mas no invade o tronco/plexo celaco ou a artria mesentrica superior; T4: tumor invade o tronco/plexo celaco ou a artria mesentrica superior (tumor primrio irressecvel). NX: linfonodos regionais no avaliveis; N0: sem metstases em linfonodos regionais; N1: metstases em linfonodo(s) regional(is). MX: metstase distncia no avalivel; M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia.
Agrupamento por estdios, simplificado

0: TisN0M0; IA: T1N0M0; IB: T2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T1-3N1M0; III: T4qqNM0; IV: qqTqqNM1. Nota. Clinicamente o tumor de pncreas classificado em leso ressecvel e irressecvel, j que a ressecabilidade a condio de maior relevncia prognstica quanto sobrevida global (SG) at 20% em 5 anos versus < 1% em 5 anos, respectivamente. Nomograma desenvolvido pelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prediz a sobrevida de pacientes com cncer de pncreas em 1, 2 e 3 anos (www.mskcc.org) [Ann Surg 240:293, 2004]. As leses encontram-se, na maioria dos casos, na cabea do pncreas. Leses no corpo ou na cauda apresentam-se, majoritariamente, em fases mais avanadas e so comumente irressecveis.
COMO ESTADIAR
Recomendao. A avaliao mnima consiste em exame fsico completo, radiografia de trax e tomografias computadorizadas (TCs) helicoidais, ou preferencialmente com mltiplos detectores, de abdome e de pelve. Alm disso, a avaliao laboratorial (incluindo CA 19-9 e CEA) complementa a
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investigao. Nos pacientes com leso localizada, exames como ultrassonografia (US) endoscpica, ressonncia nuclear magntica (RNM) e tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) visam identificar pacientes no passveis de resseco potencialmente curativa. No pr-operatrio de pacientes com doena ressecvel por estudos radiolgicos, a laparoscopia convencional, ou com US intraoperatria, recomendada particularmente em pacientes com tumores do corpo ou cauda de pncreas. A citologia onctica do lavado peritoneal vem sendo realizada com menor frequncia como parte do estdio pr-operatrio. Nota. A TC de abdome com protocolo para pncreas (trifsica e com cortes finos) tem eficcia superior a 80% na demonstrao de ressecabilidade, definida como ausncia de leses extrapancreticas, patncia da confluncia entre a veia mesentrica superior e a veia porta e ausncia de extenso do tumor ao tronco celaco ou artria mesentrica superior [Am J Surg 167:104, 1994]. Uma srie sugere que o uso da TC helicoidal associado US endoscpica tem acurcia de 83% na previso de ressecabilidade e de 65% na previso de envolvimento linfonodal [Am J Gastroenterol 99:492, 2004] e que seria suficiente para o estadiamento da maioria dos pacientes [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. Tambm a associao da TC helicoidal TC angiografia pode ser til, aumentando o valor preditivo negativo para ressecabilidade de 70% para 96% [Am J Roentgenol 168:971, 1997]. Um esquema de graduao escalonada correlaciona os achados na TC angiografia com probabilidade de irressecabilidade [HPB (Oxford) 12:115, 2010]. O papel do exame por PET-TC no algoritmo diagnstico do cncer de pncreas ainda no est definido. Um potencial benefcio do exame seria proporcionar identificao de leses metastticas de pequeno volume no visualizadas por TC, mas at hoje os diversos estudos so conflitantes nesse aspecto. Portanto, ainda consideramos PET-TC um exame complementar de estadiamento, sendo til quando h dvidas em relao a achados nos outros exames de imagem utilizados [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006; Semin Nucl Med 36:248, 2006; World J Gastroenterol 14:64, 2008; HPB (Oxford) 11:4, 2009]. A confirmao histopatolgica de neoplasia fundamental no s para guiar o tratamento como para prever o prognstico, principalmente nos pacientes clinicamente irressecveis [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. Embora cerca de 90% dos tumores de pncreas sejam adenocarcinomas (ductal ou variantes), existem pacientes com outros tipos histolgicos, como tumor de ilhota pancretica, tumores carcinoides (< 10% dos casos) [ver captulo 49, Tumores Neuroendcrinos] ou, mais raramente, neoplasias papilferas mucinosas do pncreas, cujo prognstico significativamente melhor, com sobrevida, em
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5 anos, de 43 a 77% [Ann Surg 239:788, 2004; Arch Surg 125:1502, 1990; Ann Surg 212:432, 1990]. Outras entidades incluem: pancreatite crnica, pseudotumor pancretico, pancreatite autoimune e linfoma. Sugerimos bipsia tipo core guiada por TC ou US (percutnea ou endoscpica). Nos pacientes com doena clinicamente ressecvel e que no sero submetidos a tratamento neoadjuvante, pode-se proceder diretamente cirurgia, sem confirmao patolgica pr-operatria. Nos pacientes que so potenciais candidatos a interveno cirrgica aps tratamento neoadjuvante, deve-se dar preferncia ao diagnstico histolgico pr-tratamento por bipsia realizada por US endoscpica [Am J Gastroenterol 95:2248, 2000]. A US com bipsia tem menor risco terico de contaminao peritoneal por clulas cancerosas [J Clin Oncol 15:1439, 1997] do que a biopsia por via percutnea [Am J Surg 161:26, 1991]. A laparoscopia convencional ou associada US intraoperatria permite a identificao de pacientes com doena irressecvel em aproximadamente 30% dos pacientes [J Am Coll Surg 208:87, 2009], particularmente os tumores de corpo e cauda de pncreas, e pode ser usada seletivamente quando h essa suspeita [J Gastrointest Surg 1:245, 1997; Hepatogastroenterology 40:430, 1993]. Nveis elevados de CA 19-9 (>100 U/mL) e tumor de cabea do pncreas > 3 cm tambm podem ser considerados parmetros para indicao de laparoscopia em pacientes com doena radiologicamente ressecvel [Ann Surg Oncol 16:1727, 2009]. Os nveis de CA 19-9 encontram-se elevados em cerca de 90% dos pacientes com cncer de pncreas, mas no tm valor diagnstico [Cancer 57:779, 1986]. Uma potencial funo do CA 19-9 a de biomarcador preditivo de resposta e de sobrevida nos pacientes com doena irressecvel em tratamento quimioterpico [Clin Cancer Res 16:986, 2010].
TRATAMENTO Doena clinicamente ressecvel (T1-3N0-1M0)

Recomendao. Para tumores da cabea do pncreas, o procedimento cirrgico de escolha a duodenopancreatectomia (Whipple) e, a pancreatectomia distal (na leso corpo-caudal). Manobras cirrgicas que garantam melhor drenagem das vias biliares e esvaziamento gstrico devem ser consideradas em casos selecionados. Nos pacientes submetidos resseco completa, recomendamos quimioterapia (QT) sistmica adjuvante com gencitabina, 1.000 mg/m, durante 30 min, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 6 meses. Discutir, em casos selecionados de risco alto, adjuvncia com radioterapia (RT) ao trmino da QT adjuvante, 4.500 cGy + 540 cGy em boost, associada a 5-FU, 500 mg/m/dia EV, em bolus, por 3 dias
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consecutivos, no incio e no final da RT; ou RT, 4.500 cGy + 540 cGy em boost, com 5-FU, 375 mg/m/dia, por 5 dias consecutivos, nas semanas 1 e 5 de RT. Uma alternativa consiste em administrar QT adjuvante com gencitabina, 1.000 mg/m, durante 30 min, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 1 ciclo, seguido de radioquimioterapia com 5-FU, 250 mg/m/dia EV IC, durante toda a RT (50,4 Gy) adjuvante, seguido de 3 ciclos adicionais de gencitabina. No nosso servio, favorecemos o uso da capecitabina, 1.600 mg/m/dia, em duas tomadas, de segunda a sexta-feira, durante a RT, em lugar do 5-FU. Nota. A resseco cirrgica ainda o nico tratamento curativo, mas com sobrevida em 3 e 5 anos de apenas 15 e 8%, respectivamente [Arch Surg 139:718, 2004; Eur J Cancer 40:549, 2004; Semin Oncol 34:311, 2007]. Em centros de referncia, a duodenopancreatectomia est associada a 4% de mortalidade e cerca de 45% de taxa de complicaes [Arch Surg 139:718, 2004]. Em anlise retrospectiva do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) com 1.915 pacientes, demonstrou-se que a realizao de uma linfadenectomia com mais de 10 linfonodos examinados est associada a maior sobrevida em pacientes com doena N0 [Pancreas 37:19, 2008]. O uso de RT adjuvante, combinada QT, baseia-se num antigo e pequeno estudo randomizado do Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG), com apenas 43 pacientes, que sugeriu que a RT combinada ao 5-FU leva a um aumento do controle local e da SG dos pacientes submetidos resseco completa, principalmente nos tumores T1N0 [Arch Surg 120:899, 1985; Cancer 59:2006, 1987]. Entretanto, um estudo randomizado do European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), com 114 pacientes, mostrou um aumento no significativo de sobrevida (p=0,099) [Ann Surg 230:776, 1999], e a anlise do estudo ESPAC-1, do European Study Group for Pancreatic Cancer, com 289 pacientes, sugeriu uma reduo da sobrevida dos pacientes que receberam RT [N Engl J Med 350:1200, 2004]. Atualmente, muitos servios no aplicam RT de rotina, reservando-a para situaes de risco alto de recorrncia local, como comprometimento de linfonodos e margens comprometidas. Os regimes com gencitabina combinada RT so muito txicos e caram em desuso. O uso de RT com intensidade modulada de feixe (IMRT) combinada capecitabina, 1.600 mg/m/dia, de segunda a sexta-feira, durante a RT, parece ser efetivo e menos txico (7% de toxicidade G3/4) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 59:454, 2004]. O papel da RT intraoperatria incerto. Uma anlise retrospectiva de 99 pacientes com cncer de pncreas no demonstrou benefcio em controle local nem sobrevida com essa modalidade [Ann Surg Oncol 16:2116, 2009]. Quanto ao papel da QT adjuvante, tanto o ESPAC-1 [N Engl J Med 350:1200, 2004] quanto o estudo alemo CONKO 001 demonstraram aumento de sobrevida para os pacientes com tumores de pncreas ressecados que
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se submeteram QT adjuvante com 5-FU/leucovorin ou gencitabina, respectivamente, em comparao observao. O mais recente deles, o estudo alemo, evidenciou aumento da SG em favor do brao com gencitabina (22,8 versus 20,2 meses; p=0,005). A sobrevida em 3 e 5 anos foi de 36,5 e 21% com gencitabina versus 19,5 e 9% no brao controle [J Clin Oncol 26:abstr LBA4504, 2008]. Na ASCO 2009, foram apresentados os dados do ESPAC-3 [JAMA 304:1073, 2010], estudo que randomizou 1.088 pacientes para 6 meses de gencitabina ou 5-FU/leucovorin (5-FU, 425 mg/m, e leucovorin, 20 mg/m EV, do D1 ao D5) adjuvante. A anlise dos resultados no demonstrou diferena estatisticamente significativa quanto SG (23 versus 23,6 meses para 5-FU/leucovorin e gencitabina, respectivamente, p=0,56). Embora ambos os regimes demonstrem mesma eficcia na adjuvncia, favorecemos o uso de gencitabina devido ao perfil de toxicidade mais favorvel, em comparao ao 5-FU. Quanto combinao de QT e QT + RT adjuvante, o Radiation Therapy Oncology Group conduziu o estudo RTOG-9704, randomizado de fase III, no qual 451 pacientes receberam tratamento com 5-FU infuso contnua ou gencitabina, ambos por um perodo de 3 semanas (1 ciclo) pr e por 12 semanas (3 ciclos) ps-RT combinada a 5-FU administrado por infuso contnua. Nos pacientes com tumores de cabea, observou-se uma diferena na SG (20,5 versus 16,9 meses) e sobrevida em 3 anos (31 versus 22%) a favor da gencitabina, porm estatisticamente no significativa (p=0,09) [JAMA 299:1019, 2008]. Dados coletados de 1.092 pacientes submetidos resseco cirrgica na Mayo Clinic e no Johns Hopkins Hospital e de 2.877 pacientes do Florida Cancer Registry apontam para benefcio significativo da QT + RT adjuvante quando comparadas com cirurgia isolada [Ann Surg Oncol 17:981, 2010; Arch Surg 145:49, 2010]. Outra opo adotada por alguns grupos o tratamento neoadjuvante (pr-operatrio) dos pacientes com doena clinicamente ressecvel, desde que haja confirmao anatomopatolgica e visualizao do tumor por TC [J Clin Oncol 26:3496, 2008]. Nesses casos, o esquema utilizado varivel, mas centrado no uso da gencitabina como agente nico ou combinada com outras drogas citotxicas. O uso de FOLFIRINOX (ver tratamento de pacientes em Estdio IV) na neoadjuvncia ainda no foi estudado. Os dados superiores de eficcia do FOLFIRINOX em comparao gencitabina incluindo a taxa superior de resposta (31 versus 9,4%) sugerem que esse regime possa ser benfico em pacientes selecionados. Ainda no recomendamos esse esquema na neoadjuvncia em pacientes ressecveis devido ausncia de estudos. Em estudos prospectivos e retrospectivos, o tratamento neoadjuvante parece estar associado a pequeno ganho na ressecabilidade [Am Surg 64:686, 1998; Cancer 89:314, 2000; Int J Gastrointest Cancer 34:121, 2003]. O grupo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) prope o uso de esquemas mais curtos de RT (3.000 cGy durante 2 semanas) na neoadjuvncia, que parece ter menor toxicidade e igual eficcia [J Clin Oncol 15:928, 1997; Ann Surg Oncol 8:123, 2001; J Clin Oncol 26:3487, 2008; J Clin Oncol 26:3496,
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2008]. Estudos randomizados comparando os tratamentos neoadjuvante e adjuvante esto em andamento. Nos pacientes tratados de forma neoadjuvante, a colocao de stents biliares por via endoscpica segura [J Clin Oncol 18:860, 2000]. Dica. Aps a cirurgia, a suplementao com enzimas pancreticas pode auxiliar na reduo de sintomas gastrintestinais e na manuteno do estado nutricional do paciente. Deve-se iniciar creon na dose de 1 comprimido VO no caf, 2 no almoo e 2 no jantar, e aumentar a dose conforme a necessidade. A obstruo biliar pode aumentar o CA 19-9, cuja medida fidedigna deve ser feita aps a descompresso [Gut 35:707, 1994]. Nos centros onde o servio de RT no tenha experincia no tratamento de neoplasia de pncreas, o tratamento combinado no deve ser indicado em virtude de seu potencial efeito deletrio.
Doena clinicamente irressecvel (T3-4N0-1M0)

Recomendao. Considerar tratamento sistmico exclusivo com gencitabina ou suas combinaes, ou, em pacientes relativamente jovens e sem comorbidades, o esquema FOLFIRINOX (ver Estdio IV). A RT combinada QT deve ser considerada como tratamento de consolidao aps QT sistmica exclusiva apenas nos pacientes com doena restrita ao pncreas e no candidatos a cirurgia (doena localmente irressecvel). Nota. Um pequeno estudo randomizado conduzido pelo GITSG sugere que a RT combinada QT confere um aumento de sobrevida em pacientes com tumores irressecveis em comparao RT exclusiva [Cancer 48:1705, 1981]. Um estudo francs randomizado com 119 pacientes comparou gencitabina, como agente nico, com a combinao de 5-FU, cisplatina e RT. O estudo foi suspenso precocemente, pois se identificou uma diferena substancial na sobrevida mediana a favor do grupo tratado apenas com gencitabina (13 versus 8,6 meses, p=0,03) [Ann Oncol 19:1592, 2008]. O Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) apresentou na ASCO 2008 os resultados do estudo E4201. Com 74 pacientes, esse estudo demonstrou benefcio significativo de sobrevida mediana no grupo submetido combinao de RT com gencitabina em relao gencitabina isolada em tumores irressecveis, entretanto, com maior toxicidade [J Clin Oncol 26:abst 4506, 2008]. Em contrapartida, um estudo fase II randomizado demonstrou maior toxicidade e ausncia de benefcio da associao de gencitabina, cisplatina e RT comparado com 5-FU e RT [Br J Cancer 101:1853, 2009]. O grupo francs Groupe dEtude et de Recherche Clinique en Oncologie et Radiothrapie (GERCOR) fez uma anlise retrospectiva de 181 pacientes includos em estudos prospectivos de fases II e III
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e concluiu que a estratgia de tratamento quimioterpico inicial, seguido de RT combinada QT de consolidao, pode aumentar a sobrevida de pacientes que no apresentaram progresso durante a QT [J Clin Oncol 25:326, 2007]. Em concluso, os dados da literatura so escassos e conflitantes, mas alguns estudos sugerem que, na doena localmente avanada, pode ser benfica a combinao de QT + RT, precedida ou no de gencitabina isolada [Br J Cancer 96:1183, 2007; Cancer 110:47, 2007; J Clin Oncol 27:2269, 2009].
Estdio IV
Recomendao. O tratamento paliativo, sendo fundamental o controle da dor e de outros sintomas. Como tratamento de primeira linha, para pacientes relativamente jovens com funes heptica (incluindo bilirrubina < 1,5 vezes o limite superior da normalidade), renal e hematolgica preservadas e excelente ndice de desempenho, recomendamos o esquema FOLFIRINOX (oxaliplatina, 85 mg/m, em 2 h, DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)*, em 2 h, irinotecano, 180 mg/m, em 90 min, 5-FU, 400 mg/m bolus, seguido de 2.400 mg/m em 46 h). Para pacientes em boa condio clnica e que no so candidatos ao regime FOLFIRINOX, recomendamos gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 min, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, como agente nico ou em combinao com erlotinibe, 100 mg VO/dia, continuamente, ou em combinao com capecitabina, 1.660 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por 21 dias, a cada 4 semanas (esquema GemCap). Como tratamento de segunda linha, recomendamos (para pacientes previamente tratamentos com gencitabina com ou sem erlotinibe) o esquema mFOLFOX6 ou XELOX (ver captulo 10, Clon, para doses). Procedimentos cirrgicos e prteses endoscpicas podem paliar sintomas nos pacientes com ictercia obstrutiva ou obstruo gstrica pelo tumor. A resseco de metstases no confere benefcio ao paciente. O uso da RT combinada QT deve ser reservado a casos selecionados que necessitem de melhor controle local [ver Doena clinicamente irressecvel (T3-4N0-1M0)]. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O uso da gencitabina isolada est associado a uma resposta objetiva de apenas 5 e 9% e a uma taxa de benefcio clnico de 24%. Somente 18% dos pacientes esto vivos em 1 ano; esses resultados,
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embora desanimadores, foram superiores em termos de SG quando comparado aos obtidos com a utilizao de 5-FU em bolus em um estudo de fase III [J Clin Oncol 15:2403, 1997]. O papel da adio da capecitabina gencitabina foi avaliado em estudo randomizado de fase III com 533 pacientes com doena avanada que comparou gencitabina isolada, 1.000 mg/m/semana, por 7 semanas consecutivas, a cada 8 semanas, ou combinada a capecitabina (GemCap, gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, e capecitabina, 1.660 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por 21 dias, a cada 4 semanas) [J Clin Oncol 27:5513, 2009]. Os pacientes no grupo combinado tiveram taxas significativamente maiores de resposta objetiva (19,1 versus 12,4%) e sobrevida livre de progresso (HR=0,78) com uma tendncia para aumento de SG (HR=0,86; p=0,08) e mnimo aumento da toxicidade grau 3 ou 4. O benefcio foi observado em todos os subgrupos analisados. Adicionalmente, em anlise de subgrupo de pacientes com bom ndice de desempenho (KPS 90 ou 100%), um estudo suo com 319 pacientes demonstrou ganho significativo em sobrevida mediana para a combinao gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e capecitabina, 1.300 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por 14 dias a cada 3 semanas, comparada com gencitabina isolada [J Clin Oncol 25:2212, 2007]. Metanlises que avaliaram a combinao gencitabina e capecitabina versus gencitabina isolada tambm favorecem a associao [J Clin Oncol 25:2607, 2007; J Clin Oncol 27:5513, 2009]. Embora a combinao de gencitabina com oxaliplatina tenha apresentado bons resultados em estudos iniciais, esses resultados no se confirmaram com o estudo E6201, do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), com 832 pacientes em trs braos [J Clin Oncol 27:3778, 2009]. O grupo controle recebeu gencitabina isolada (1.000 mg/m/semana, durante 30 min), e os braos experimentais receberam GEMOX (gencitabina, 1.000 mg/m, durante 100 min, no D1, e oxaliplatina, 100 mg/m, no D2, a cada 2 semanas) ou um esquema de infuso lenta de gencitabina (1.500 mg/m, durante 150 min, semanalmente), no havendo diferena significativa nos resultados. Um estudo italiano randomizou 400 pacientes com carcinoma de pncreas avanado ou metasttico para receber gencitabina isolada ou combinao semanal de gencitabina com cisplatina. E, da mesma forma, tambm no demonstrou superioridade no grupo da associao (SG de 8,3 versus 7,2 meses a favor de gencitabina; HR=1,1, p=0,38) [J Clin Oncol 28:1645, 2010]. Recente metanlise avaliando o papel de esquemas combinando gencitabina a outras drogas revelou benefcio em sobrevida livre de progresso e resposta objetiva, porm com aumento da toxicidade [Br J Cancer 99:6, 2008]. A adio de agentes biolgicos gencitabina (bevacizumabe, cetuximabe, tipifarnibe, marimastate) no resultou em benefcio em SG em comparao com gencitabina somente [J Clin Oncol 28:3617, 2010; J Clin Oncol 28:3605, 2010; J Clin Oncol 22:1430, 2004; Br J Cancer 87:161, 2002]. Exceo foi o estudo de fase III apresentado pelo
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National Cancer Institute of Canada (NCIC), com 569 pacientes portadores de adenocarcinoma avanado de pncreas, que comparou gencitabina, 1.000 mg/m EV, semanalmente por 3 semanas, a cada 4 semanas, combinada com erlotinibe, 100 mg VO/dia, ou com placebo. O brao de gencitabina e erlotinibe demonstrou superioridade em termos de SG (mediana de 6,24 versus 5,91 meses; HR=0,82; p=0,038) e sobrevida livre de progresso (mediana de 3,75 versus 3,55 meses; HR=0,77; p=0,004) [J Clin Oncol 25:1960, 2007]. A taxa de resposta foi de 8,6% para os pacientes tratados com gencitabina e erlotinibe versus 8% para os tratados com gencitabina isolada. Com base nesses dados, o erlotinibe foi aprovado no tratamento do cncer de pncreas metasttico. As justificativas para o uso do esquema FOLFIRINOX no cncer de pncreas metasttico incluem estudo promissor de fase II [J Clin Oncol 23:1228, 2005], levando a estudo randomizado de fase II com a gencitabina [J Clin Oncol 25:abstr 4516, 2007], culminando eventualmente com o estudo de fase III PRODIGE 4/ACCORD 11, apresentado na ASCO 2010 (este ltimo incluiu os pacientes tratados no estudo randomizado de fase II). Nesse estudo, 342 pacientes com doena metasttica foram randomizados para receber FOLFIRINOX ou gencitabina. Os resultados favoreceram significativamente o grupo FOLFIRINOX com resposta parcial de 31 versus 9,4% (p=0,0001), sobrevida global mediana de 11,1 versus 6,8 meses (p<0,0001) e sobrevida livre de progresso de 6,4 versus 3,3 meses (p<0,0001). Apesar de maior toxicidade no grupo FOLFIRINOX, com neutropenia graus 3 e 4 em mais de 45% e neutropenia febril em 5,4%, a toxicidade foi manejvel, e o esquema resultou em maior durao na manuteno da qualidade de vida quando comparado com a gencitabina (p=0,001) [J Clin Oncol 28:abstr 4010, 2010]. Recomenda-se seleo de pacientes com ndice de desempenho ECOG 0-1, bilirrubinas < 1,5 LSN e incrementar a terapia de suporte incluindo uso de fatores estimuladores de colnias de granulcitos. Em relao ao esquema de segunda linha, o estudo CONKO-3 randomizou 168 pacientes refratrios a gencitabina para tratamento com leucovorin e 5-FU (FF) ou oxaliplatina, leucovorin e 5-FU (OFF). A sobrevida mediana foi superior para OFF em relao a FF (4,8 e 2,3 meses, respectivamente; p=0,007) [J Clin Oncol 26:abstr 4508, 2008]. Com base nesse estudo e em vrios estudos de fase II, consideramos razovel o tratamento de resgate baseado na combinao de oxaliplatina com leucovorin e 5-FU ou capecitabina (FOLFOX ou XELOX) [Ann Oncol 18:vi124, 2007; Br J Cancer 101:1658, 2009]. O grupo alemo apresentou os resultados do estudo AIO-PK 0104, que avaliou o tratamento sequencial de segunda linha. Os pacientes foram alocados para iniciar com gencitabina e erlotinibe seguidos de capecitabina em segunda linha, ou capecitabina e erlotinibe seguidos de gencitabina em segunda linha. No houve diferena significativa no tempo para recorrncia aps a segunda linha e , portanto, aceitvel o uso de capecitabina nessa indicao [J Clin Oncol 28:LBA4011, 2010].
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Dica. O tratamento de pacientes com doena em estdio IV essencialmente paliativo. Deve-se atentar para o controle da dor com o uso de opioides. A neurlise percutnea do plexo celaco tambm pode promover controle da dor por alguns meses [Cancer 78:605, 1996]. A ateno deve estar redobrada aos aspectos nutricionais e de sintomas que apontem um esvaziamento gstrico deficiente, presena de esteatorreia ou sangramento digestivo alto por infiltrao tumoral. O cncer de pncreas est associado a alta incidncia de acidentes tromboemblicos, que varia de 17 a 57% dos casos [Lancet Oncol 5:655, 2004]. O estudo CONKO-004 (Charit Onkologie-004) randomizou 312 pacientes com cncer avanado de pncreas para QT com ou sem a adio de enoxaparina, 1 mg/kg SC/dia, nos primeiros 3 meses, seguida de 40 mg SC/dia [J Clin Oncol 28:abstr 4033, 2010]. A incidncia de evento tromboemblico foi significativamente menor no brao da enoxaparina com reduo de 9,87 para 1,25% em 3 meses e de 15,3 para 5% em 12 meses. Apesar de o estudo ter alcanado o seu objetivo principal, no recomendamos o uso profiltico rotineiro de heparina de baixo peso uma vez que no houve impacto no TLP e na SG, alm do elevado custo e da inconvenincia ao paciente. Pacientes anteriormente tratados com RT e que, subsequentemente, receberam QT com gencitabina podem apresentar inflamao tecidual do tipo radiation-recall, principalmente em rgos internos [Cancer 100:1793, 2004].
SEGUIMENTO
Recomendao. Exame fsico, exames laboratoriais (incluindo CA 19-9 nos pacientes com elevao do marcador) e radiografia de trax a cada 6 e 8 semanas. Nota. A queda dos nveis de CA 19-9 (> 20 ou > 50%) aps QT baseada em gencitabina se correlaciona ao aumento de sobrevida [ Br J Cancer 82:1013, 2000; Int J Gastrointest Cancer 32:35, 2002; J Clin Oncol 20:1182, 2002; Clin Cancer Res 16:986, 2010; J Clin Oncol 27:abstr e15637, 2009]. Em anlise retrospectiva de 308 pacientes submetidos a resseco potencialmente curativa, o surgimento de sintomas e/ou elevao do CA 19-9 precedeu ou foi concomitante recorrncia de doena em 85% dos casos [J Clin Oncol 28:abst 4113, 2010]. Dica. Em pacientes tratados com gencitabina e que apresentem dispneia de causa no definida, com ou sem febre, pensar sempre em pneumonite pelo frmaco. Uma TC de trax de cortes finos o melhor exame para o diagnstico. A dispneia tratada com suspenso temporria do frmaco e uso de corticosteroides sistmicos.
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Carlos H. Teixeira, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
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DESCRIO
A maioria dos cnceres anais tem origem epidrmica (epidermoides, cloacognicos, basaloides, clulas transicionais), frequentemente so curveis e sensveis quimioterapia (QT) e radioterapia (RT) e esto associados infeco por human papilloma virus (HPV). Os fatores prognsticos mais importantes so o tamanho, o grau de diferenciao, o local (canal anal medial ou lateral, margem anal) e a presena de metstases inguinais sincrnicas. O adenocarcinoma do canal anal uma condio rara que deve ser tratada como adenocarcinoma de reto baixo (ver captulo 9, Reto). O carcinoma espinocelular da margem anal tem bom prognstico e deve ser tratado como tumor de pele.

TNM. TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor 2 cm; T2: tumor > 2 cm e 5 cm; T3: tumor > 5 cm; T4: tumor de qualquer tamanho que invade rgo(s) adjacente(s), por exemplo, vagina, uretra, bexiga; (envolvimento isolado do msculo esfincteriano, parede do reto, tecido subcutneo ou pele adjacente no so considerados T4). NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1 : metstase(s) em linfonodo(s) perirretal(is); N2: metstase(s) em linfonodo(s) unilateral(is) ilaco(s) interno(s) e/ou inguinal(is); N3: metstase(s) em linfonodo(s) perirretal(is) e inguinal(is) e/ou ilaco(s) interno(s) e/ou inguinal(is) bilateral(is). MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
Sobrevida em 5 anos. Estdio 0: TisN0M0 (~100%); Estdio I: T1N0M0 (~100%); Estdio II: T2-3N0M0 (~90%); Estdio IIIA: T1-3N1M0 e T4N0M0 (~70%); Estdio IIIB: T4N1M0, qqTN2M0, qqTN3M0 (~50%); Estdio IV: qqTqqNM1 (~0%).
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COMO ESTADIAR
Recomendao. A avaliao inicial do cncer anal requer exame retal e inguinal cuidadoso, exame endoscpico e ultrassonografia (US) endorretal. Aps bipsia incisional diagnstica, sugerimos tomografia computadorizada (TC) de abdome e de pelve e, se disponvel, tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) para avaliao de linfonodos (acometimento mais frequente se o tumor inicial for maior que 2 cm) e do fgado. Linfonodos inguinais suspeitos devem ser aspirados por agulha fina; se o resultado for inconclusivo, fazer bipsia limitada (no praticar disseco linfonodal). Metstases distncia so incomuns ao diagnstico inicial (< 15%); no entanto, sugerimos a realizao de TC de trax. Nota. Na avaliao da extenso do cncer do canal anal, o exame endoscpico e a US endorretal so de grande valia [Acta Radiol 29:337, 1988]. Duas sries incluindo 21 e 41 pacientes sugerem que a adio do exame por PET-TC ao estadiamento convencional detecta doena previamente no suspeita em 20 a 24% dos pacientes [Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:720, 2006; Mol Imaging Biol 7:309, 2005]. O benefcio desse exame tambm foi demonstrado por uma srie britnica com 61 pacientes na qual ele alterou o estadiamento TNM em 23% dos casos, o plano de tratamento em 3% e o campo de RT em 13% dos pacientes [Br J Cancer 100:693, 2009]. Alm do seu valor no estadiamento, no congresso da American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2010 foi apresentado um trabalho cuja avaliao com PET-TC pr e ps-radioquimioterapia foi correlacionada com taxa de resposta e resultados de sobrevida. A resposta metablica vista no exame por PET-TC foi um forte preditor para sobrevida livre de progresso assim como para sobrevida global [J Clin Oncol 28:abstr 4105, 2010].
TRATAMENTO INICIAL
Para efeito de tratamento, os pacientes podem ser selecionados clinicamente, conforme o estadiamento: tumores superficiais (Tis-T1), leses de risco baixo (T2-3, N0), leses de risco alto (T4, N+) ou com metstase distncia (M1).
Leso superficial (Tis-1 N0)

Recomendao. Resseco transanal com margem negativa ou RT isolada.
nus
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Nota. A exciso local implica margem de segurana de 1 cm, sem necessidade de enxerto de pele. Entretanto, devido ao frequente envolvimento de toda a rea (field defect) por HPV, recorrncias locais so muito comuns aps tratamento cirrgico [Br J Surg 86:1063, 1999], tornando a RT, com sua alta taxa de controle local (89%), uma opo mais atraente. Se o tumor de margem anal ocupar mais da metade da circunferncia do nus, a preservao da funo esfincteriana no ser possvel, devendo-se optar por tratamento com RT isolada ou QT e RT combinadas [Am J Surg 149:95, 1985]. Vale ressaltar que recorrncias tardias no so raras nesses pacientes, que devem, portanto, ser seguidos por longos perodos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:479, 2005].
Leso T2-4N0 ou N+
Recomendao. RT externa com 45 a 54 Gy totais (T2) e 54 a 59,4 Gy (T3 e T4) durante 5 semanas, associada QT sistmica. Dentre os esquemas quimioterpicos mais utilizados, recomendamos o regime modificado de Nigro, com mitomicina C, 10 mg/m (no exceder mais de 20 mg por dose) EV, no D1, seguida de 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4, ambos nas semanas 1 e 5 da RT. Se o paciente desenvolver neutropenia grave aps o primeiro ciclo de mitomicina C, no administr-la na quinta semana. Podem-se aplicar redues de dose da mitomicina C na quinta semana conforme a toxicidade hematolgica da primeira dose: 7,5 mg/m se o nadir de leuccitos ficar entre 1.000 e 2.400/mm e o de plaquetas entre 50.000 e 85.000/mm; 5 mg/m se o nadir de leuccitos ficar abaixo de 1.000/mm e o de plaquetas, abaixo de 50.000/mm. Caso no haja acesso bomba de infuso de 5-FU, recomendamos substituir o 5-FU por capecitabina, 825 mg/m, duas vezes ao dia (meia hora aps o caf e meia hora aps o jantar), somente nos dias de tratamento radioterpico. No regime com capecitabina, a dose da mitomicina C EV de 12 mg/m no D1 somente, e no se repete na quinta semana. Uma segunda opo seria cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, seguida de 5-FU, 1.000 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D4, nas semanas 1 e 5 da RT. No necessria a resseco de leso residual mnima ps-tratamento inicial (ver Doena residual mnima aps tratamento inicial). Nota. Dois grandes estudos randomizados europeus compararam tratamento radioterpico associado a 5-FU e mitomicina C versus RT exclusiva, demonstrando uma reduo significativa na taxa de recidiva local assim como da necessidade de colostomia, mas sem aumento de
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sobrevida global (SG) com a adio da QT [J Clin Oncol 15:2040, 1997; Lancet 348:1049, 1996]. Em estudo randomizado do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), o tratamento radioterpico combinado de 5-FU com mitomicina C mostrou-se superior ao tratamento radioterpico combinado com apenas 5-FU, tanto para controle local quanto para a reduo da necessidade de colostomia, embora tampouco tenha demonstrado impacto na SG em 4 anos [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Em vrios estudos, a mdia de resposta completa observada foi de 84% (90% em T1/T2, 50% em T3/T4), controle local de 73% e sobrevida de 77% em 5 anos [J Clin Oncol 14:2527, 1996; Cancer J Sci Am 2:205, 1996; Ann Surg 215:150, 1992; Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. O uso da capecitabina em substituio ao 5-FU foi avaliado em estudo multicntrico de fase II combinando mitomicina C e RT; 77% atingiram resposta completa aps 4 semanas do trmino do tratamento. Embora necessitem ser comprovados em estudo de fase III, esses resultados representam uma opo para pacientes que no tm acesso a 5-FU infusional [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:119, 2008]. A combinao de 5-FU e cisplatina foi avaliada em vrios estudos retrospectivos e de fase II, com resultados favorveis [J Clin Oncol 14:3121, 1996; Ann Oncol 8:575, 1997, Eur J Cancer 45:2782 2009, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub ahead of print]. O nico estudo de fase III (n=940) comparando o papel de cisplatina e 5-FU combinado a RT versus o tratamento combinado padro de 5-FU e mitomicina C com RT foi apresentado na ASCO em 2009. Nele, no houve diferena estatstica quanto aos ndices de resposta completa aos 6 meses objetivo primrio (95,4 versus 94,5%, p=0,53) com melhor perfil de toxicidade hematolgica G3/ G4 no brao de cisplatina (13,4 versus 24,7%, p<0,001) e sem diferena estatstica para toxicidade no hematolgica G3/G4 (64,6 versus 60,2%, p=0,17); no mesmo estudo tambm foi avaliado o uso de cisplatina de manuteno por 2 meses aps uma segunda randomizao, sendo os dados de sobrevida livre de recorrncia (HR=0,89, IC de 95%: 0,68-1,18, p=0,42) e SG (HR=0,79, IC de 95%: 0,56-1,12, p=0,19) negativos para manuteno. Esse estudo confirma o esquema Nigro como tratamento-padro e endossa a indicao de cisplatina no tratamento combinado em situaes nas quais a mitomicina C no pode ser administrada [J Clin Oncol 27:abstr LBA4009, 2009]. O uso de QT de induo com 2 ciclos de cisplatina e 5-FU, seguida de RT combinada a mitomicina C e 5-FU, apresentou resultados promissores em pacientes com doena localmente avanada (T4 ou N) em estudos de fase II [Ann Oncol 8:575, 1997]. Com base neles, o RTOG conduziu um estudo randomizado (RTOG 98-11) com 682 pacientes recrutados que comparou o regime clssico de RT combinada com mitomicina C e 5-FU versus QT de induo com 2 ciclos de cisplatina e 5-FU, seguidos de RT combinada a cisplatina e 5-FU. Embora no tenha havido diferena
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entre o brao-padro e o brao experimental em termos de SG (75 versus 70%, p=0,10) e intervalo livre de doena aos 5 anos (60 versus 54%, HR=1,2; IC de 95%: 0,93-1,55, p=0,17), houve diferena significativa na sobrevida livre de colostomia aos 5 anos em favor do brao-padro (taxa de colostomia em 5 anos de 10 versus 19%, HR=1,68, IC de 95%: 1,07-2,65, p=0,02) [JAMA 299:1914, 2008]. A incidncia de metstases inguinais sincrnicas varia de 10 a 25%, estando estas associadas a pior sobrevida e a maior taxa de recorrncia local [J Clin Oncol 15:2040, 1997; Cancer 92:77, 2001]. A porcentagem de falha local, aps a terapia inicial em pacientes N0, de 19 versus 36% para N1 a N3 [Cancer 79:2329, 1997], e a sobrevida em 5 anos de pacientes N0 e N1 a N3 de 81 e 57%, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. Ainda assim, o clssico esquema de Nigro permanece como o tratamento-padro no cncer do canal anal, mesmo em pacientes com risco alto. O papel de novas tecnologias de RT, como a RT de intensidade modulada (IMRT), associadas ao tratamento quimioterpico foi avaliado em algumas sries. Dois estudos apresentados na ASCO de 2008 demonstraram um melhor perfil de toxicidade gastrintestinal e dermatolgico com o uso de IMRT; entretanto, foram divergentes quanto a toxicidade hematolgica e taxa de controle local; estudos mais robustos esto sendo conduzidos pelo RTOG [J Clin Oncol 25:4581, 2007; J Clin Oncol 26:abstr 4608, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 15593, 2008]. Dica. Se o paciente j foi submetido a uma exciso local, por exemplo, cncer de canal anal descoberto incidentalmente durante hemorroidectomia, deve-se aplicar RT combinada QT; mas a dose entre 30 e 34 Gy suficiente [J Surg Oncol 70:71, 1999]. Idosos com mais de 75 anos podem se beneficiar de tratamento combinado com RT e QT com doses mais baixas (5-FU, 600 mg/m, do D1 ao D4 e do D29 ao D32, e mitomicina C, 9,5 mg/m EV, no D1 apenas) sem aparente prejuzo de eficcia sobrevida em 5 anos de 54% e controle local de 79% [Cancer 85:26, 1999]. Sugerimos sempre o teste de HIV em pacientes jovens e que estejam expostos ou que apresentem fatores de risco. Avaliando 167 pacientes retrospectivamente, o MD Anderson Cancer Center (MDACC) colocou o HIV (junto com estado linfonodal) como fator preditivo independente, em anlise multivariada, de baixa SG [Int J Radiat Oncol Biol Phys 68:794, 2007]. Em geral, indivduos HIV positivos e negativos devem ser tratados similarmente; entretanto, vrios pequenos estudos, a maioria retrospectivos, demonstraram que a tolerncia terapia combinada menor em pacientes HIV positivos com CD4 < 200/mm, histria de infeces oportunistas, complicaes relacionadas imunodeficincia e que receberam doses maiores que 30 Gy de radiao; requerendo, por vezes, modificaes de doses de QT e RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:1101, 1997 ;
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Int J Radiat Oncol Biol Phys 44:127, 1999; Radiat Oncol 1:29, 2006]. A eficcia do tratamento nos HIV positivos parece ser semelhante dos HIV negativos [Dis Colon Rectum 51:73, 2008; Aliment Pharmacol Ther 30:414, 2009; Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:143, 2009; Clin Transl Oncol 11:609, 2009].
Metstase distncia (M1)

Recomendao. QT paliativa. Nota. Em vista do nmero limitado de casos, poucos so os estudos a respeito do tratamento de doena metasttica. Fgado e pulmo so os rgos mais acometidos. No h tratamento-padro. Sugerimos o uso da combinao de 5-FU com cisplatina [Am J Clin Oncol 16:536, 1993; Acta Oncol 32:33, 1993], mas agentes quimioterpicos nicos, tais como cisplatina [Cancer Treat Rep 69:891, 1985] e carboplatina [Clin Oncol (R Coll Radiol) 5:57, 1993], tambm podem ser empregados. H relatos de resposta a irinotecano [Tumori 87:58, 2001], cetuximabe isolado com correlao de resposta ao status de KRAS [Oncology 77:293, 2009] e cetuximabe com irinotecano [Dis Colon Rectum 50:395, 2007]. Mais recentemente, o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) reportou os resultados de um estudo de fase II com mitomicina C, doxorrubicina e cisplatina (MAP). De 20 pacientes tratados, dos quais somente 4 tinham recebido QT prvia com mitomicina C, 14 (60%) tiveram resposta parcial [Invest New Drugs 24:447, 2006]. A Mayo Clinic realizou um pequeno estudo piloto com CCNU/bleomicina e reportou resposta objetiva em 3 de 7 pacientes tratados [Invest New Drugs 24:447, 2006]. O papel de terapias regionais em pacientes com doena metasttica limitada foi objeto de estudo que avaliou resseco heptica, ablao ou ambas; em um subgrupo de 27 pacientes com carcinoma anal, a sobrevida livre de doena e a SG foram de 9,6 e 22,3 meses, respectivamente; portanto, a terapia regional pode ser uma opo desde que haja uma indicao individual e criteriosa [Ann Surg Oncol 14:2807, 2007].
Doena residual mnima aps tratamento inicial

Recomendao. Observao somente, sem bipsias de rotina, com seguimento de perto a cada 6 a 8 semanas, exame fsico, anuscopia e TC de abdome e pelve. Realizar resseco transanal apenas se houver sinais de progresso local. Nota. Ainda h muita controvrsia a respeito de quando e como avaliar a doena residual aps terapia primria no cirrgica. Um estudo demonstrou que tumores anais podem continuar regredindo por 3 a
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12 meses depois de completado o tratamento inicial. Nesse estudo, no se instituiu terapia de resgate nos pacientes cujo tumor continuava a regredir, somente seguimento [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991].
TRATAMENTO DA DOENA RECORRENTE Canal anal

Recomendao. Resseco abdominoperineal e linfadenectomia imediata ou tratamento de resgate com cisplatina, 100 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4, com um boost de radiao (9 Gy). Se houver progresso (50% dos casos), seguir com resseco abdominoperineal associada linfadenectomia. Nota. Em estudo randomizado do RTOG, QT sistmica com cisplatina e 5-FU resgatou 50% dos pacientes com progresso local aps mitomicina C e 5-FU combinados com RT [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Como terapia de resgate de primeira linha, a resseco abdominoperineal resulta numa sobrevida em 5 anos da ordem de 40% (variando de 33 a 69,4%) e, em geral, tem uma taxa de complicao cirrgica relativamente alta [Ann Surg Oncol 1:105, 1994; Dis Colon Rectum 35:574, 1992; Dis Colon Rectum 41:1488, 1998; Cancer 86:405, 1999; J Gastrointest Surg 5:383, 2001; Br J Surg 89:1425, 2002; Dis Colon Rectum 47:1136, 2004; Dis Colon Rectum 48:16, 2005; Ann Surg Oncol 14:2780, 2007; J Gastrointest Surg 11:1744, 2007; Ann Surg Oncol 14:478, 2007; J Clin Oncol 27:abstr e15635, 2009]. De acordo com a experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com 62 pacientes, a presena de margem positiva e/ou linfonodo positivo resultou em pior evoluo [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004]. Em pacientes operados com intuito curativo, 79% das recorrncias aconteceram nos primeiros 2 anos e, em 74% dos casos, eram locorregionais.
Metstase inguinal metacrnica isolada

Recomendao. Disseco dos linfonodos inguinais seguida de RT combinada QT de resgate (ver em tratamento da doena recorrente, Canal anal). Nota. O aparecimento de metstase metacrnica um evento raro (~8% dos casos). A literatura , portanto, relativamente escassa. Na maior srie da literatura, dentre 19 pacientes com recorrncia inguinal metacrnica (que no tinham recebido RT anterior para a
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regio inguinal) e que foram tratados com cirurgia e radioquimioterapia, 41,4% apresentaram sobrevida em 5 anos [Cancer 92:77, 2001]. Em uma srie do MSKCC com 62 pacientes, 5 tiveram recorrncia inguinal e foram operados, e 3 permaneceram sem doena aos 21, 82 e 84 meses de seguimento [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004].
Seguimento
Avaliar inicialmente o paciente de 6 a 8 semanas aps o trmino da radioquimioterapia; depois, a cada 6 semanas, com toque retal e anuscopia at remisso completa; depois, a cada 3 meses, por 2 anos; a cada 6 meses, nos 3 anos seguintes; e anualmente, aps 5 anos.
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Hepatocarcinoma
Anelisa K. Coutinho, Gilberto Lopes e Caio M. Rocha Lima
C22.0

Tumor primrio (T). TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de tumor primrio; T1: tumor solitrio sem invaso vascular; T2: tumor solitrio com invaso vascular ou mltiplos tumores, nenhum > 5 cm; T3a: mltiplos tumores > 5 cm; T3b: Tumor solitrio ou mltiplos tumores de qualquer tamanho, envolvendo ramo principal da veia porta ou veia heptica; T4: invaso direta de rgos adjacentes (exceto vescula biliar) ou perfurao do peritnio visceral. Linfonodos regionais (N). NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais. Metstases distantes (M). M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
Estdio I: T1N0M0; Estdio II: T2N0M0; Estdio IIIA: T3aN0M0; Estdio IIIB: T3bN0M0; Estdio IIIC: T4N0M0; Estdio IVA: qqTN1M0; Estdio IVb: qqTqqNM1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Hemograma, provas de funo heptica incluindo desidrogenase lctica (DHL) e albumina, coagulograma, alfafetoprotena (AFP), sorologia para hepatites B e C, endoscopia digestiva alta, tomografia computadorizada (TC) e ressonncia nuclear magntica (RNM) do abdome e/ou ultrassonografia (US) heptica com contraste (se disponvel) e TC de trax (para avaliao de metstases). A cintilografia ssea est indicada em pacientes com sintomas sseos e naqueles candidatos a transplante heptico. Nota. A RNM define melhor o volume tumoral caso o paciente necessite de planejamento cirrgico ou radioterpico, sendo, portanto, complementar TC helicoidal nesses casos. Nos pacientes com leses suspeitas de hepatocarcinoma (HCC), o uso de TC helicoidal multifsica
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aumenta a sensibilidade de deteco em at 98%, sendo bastante dependente da tcnica usada (fases arterial, portal e ps-contraste) [Radiology 226:543, 2003; Radiology 226:79, 2003; AJR 180:1593, 2003]. A presena de trombose da veia porta causada pelo hepatocarcinoma importante na deciso teraputica e pode ser diagnosticada por TC, RNM e US com Doppler [AJR 165:573, 1995; AJR 168:719, 1997]. A endoscopia digestiva alta define a presena de varizes de esfago, sendo importante na avaliao de hipertenso portal e do risco de hemorragia digestiva alta. A bipsia nos pacientes com imagem tpica e elevao de AFP 400 ng/mL no absolutamente necessria, j que esses achados so considerados patognomnicos da doena. Entretanto, a bipsia nos pacientes com AFP 100 ng/mL e leses com menos de 3 cm deve ser considerada com cautela, pois os ndices falsos-positivos so cerca de 20%, alm do risco potencial de implantao de clulas neoplsicas no trajeto da agulha [Ann Surg 234:206, 2001]. Os mtodos de imagem para avaliar leses pequenas (< 2 cm) conferem sensibilidade e especificidade da ordem de 20%. Isso se deve s caractersticas de hipovascularidade das leses, que so comuns a ndulos de regenerao, displsicos ou hepatocarcinoma bem diferenciado [Radiology 219:445, 2001]. Nesses casos, arteriografia e portografia, ambas por TC, apresentam sensibilidade bastante superior na caracterizao das leses [AJR 178:885, 2002]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tem valor limitado no diagnstico de hepatocarcinoma [Ann Nucl Med 14:121, 2000]. Embora o grau de captao de FDG seja muito varivel nos carcinomas hepatocelulares, o exame por PET-TC pode ser til no estadiamento para deteco de metstases extra-hepticas. No obstante, na maior srie da literatura, observou-se uma elevada taxa de falsos-positivos fazendo com que esse exame no seja ainda includo rotineiramente na prtica clnica [Oncology 72:104, 2007]. A adio do traador 11C- acetato ao 18F-FDG aumenta a sensibilidade para deteco da leso primria com PET-TC [J Nucl Med 49:1912, 2008]. O uso de US com contraste de microbolhas pode auxiliar no diagnstico de leses focais em fgado cirrtico [Eur Radiol 17:F73, 2007]. Dica. A definio da etiologia de ndulos pequenos (geralmente < 2 cm) em fgado cirrtico ainda bastante limitada por mtodos de imagem. Muitas vezes, a experincia de cada servio com mtodos de imagem e a evoluo do paciente so importantes na deciso teraputica de cada caso.
AVALIAO PROGNSTICA DO PACIENTE

A avaliao prognstica dos pacientes com hepatocarcinoma fundamental na deciso teraputica. As classificaes prognsticas mais comumente utilizadas so o ndice de Child-Pugh
Hepatocarcinoma
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(de A a C) [Br J Surg 60:646, 1973], a classificao de Okuda (de 1 a 3) [Cancer 56:918, 1985], o ndice do Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) (de 1 a 6) [Hepatology 28:751, 1998; Hepatology 31:840, 2000], que incorpora as outras duas classificaes anteriores, o Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC, de A a D) [Semin Liver Dis 19:329, 1999] e o sistema de estratificao criado pela Mayo Clinic, chamado Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) [Hepatology 33:464, 2001]. Anlise retrospectiva de pacientes com HCC avanado tratados no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) no perodo de 5 anos mostrou que as classificaes CLIP, CUPI e GETCH tiveram a maior capacidade em predizer prognstico [J Clin Oncol 28:2889, 2010]. Outra anlise recente incluindo 1.713 pacientes elegeu o CLIP como o melhor modelo prognstico em HCC [Cancer 116:3006, 2010]. O ndice de Child-Pugh leva em considerao os nveis de bilirrubina, tempo de protrombina (TP), albumina, o grau de ascite e encefalopatia e divide os pacientes em trs grupos distintos (A, B e C) de acordo com a gravidade da insuficincia heptica. A classificao do BCLC serve fundamentalmente para orientao teraputica; ela classifica o paciente em cinco estdios e integra as classificaes de Child-Pugh, Okuda, TNM e ndice de desempenho [Lancet 362:1907, 2003]. O consenso da American Hepato-Pancreato-Biliary Association (AHPBA) de 2010 apontou a classificao BCLC como apropriada para recomendao teraputica e a usaremos neste captulo para este fim [HPB (Oxford) 12:289, 2010]. O sistema MELD de avaliao prognstica, desenvolvido para pacientes candidatos a transplante heptico, foi criado pela Mayo Clinic aps a avaliao dos seus pacientes em lista de transplante entre 1990 e 1999. Por meio desse sistema, os pacientes so posicionados na lista conforme a gravidade de sua enfermidade [Hepatology 33:464, 2001]. Dica. A variante fibrolamelar rara, mas apresenta melhor prognstico, sendo associada a tumores bem circunscritos, com 50 a 75% de ressecabilidade, pouca elevao da AFP (5% dos casos) e pouca associao cirrose e hepatite B [Cancer 106:1331, 2006; Am J Gastroenterol 104:2617, 2009]. Em comparao, a variante mista ou combinada com o colangiocarcinoma tem pior prognstico [World J Surg 33:1916, 2009]. As classificaes prognsticas so clnicas e de fcil reproduo e utilizao. Este captulo se baseia fortemente nos seguintes critrios de seleo: CHILD-PUGH: Bilirrubina (mg/dL): 1-1,9: 1; 2-2,9: 2; > 2,9: 3 TP (RNI): < 1,7: 1; 1,7 a 2,3: 2; > 2,3: 3 Albumina (g/dL): > 3,5: 1; 2,8-3,5: 2; < 2,8: 3 Ascite: ausente: 1; pequena: 2; moderada: 3 Encefalopatia: ausente: 1; grau 1 ou 2: 2; grau 3 ou 4: 3
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Soma dos pontos: 5 a 6: A; 7 a 9: B; 10 a 15: C Sobrevida em 1 ano: A: 67%; B: 37%; C: 18% OKUDA: Tamanho do tumor: 50% do fgado positivo; < 50% negativo Ascite: detectvel positivo; ausente negativo Albumina: 3 g/dL positivo; > 3 g/dL negativo Bilirrubina: 3 mg/dL positivo; < 3 mg/dL negativo Estdio: I: sem critrio positivo; II: 1 ou 2 critrios positivos; III: 3 ou 4 critrios positivos Sobrevida em 1 ano: I: 82%; II: 36%; III: 14% BCLC: Estdio 0: tumor nico < 2 cm; Child A, Okuda I Estdio A: assintomtico; tumor nico < 5 cm ou trs tumores < 3 cm; Okuda I; podendo apresentar hipertenso portal ou bilirrubina aumentada Estdio B: assintomtico; Child A-B; tumor multinodular, sem invaso vascular ou metstase, Okuda I-II Estdio C: sintomtico, Child A-B; tumor invasivo ou metstases linfonodais ou distncia presentes, Okuda I-II Estdio D: sintomas importantes ou Child C ou Okuda III Sobrevida: A: 50 a 75% em 5 anos; B: 50% em 3 anos; C: 50% em 6 meses; D: 50% < 3 meses
TRATAMENTO Consideraes gerais

O diagnstico de hepatocarcinoma geralmente est associado cirrose heptica (em cerca de 80% dos casos) induzida por diferentes causas e em diferentes fases de evoluo [Hepatology 7:122, 1987]. A determinao da funo heptica de pacientes cirrticos e sua evoluo o passo inicial fundamental que definir a agressividade do tratamento para o hepatocarcinoma. Atualmente, as nicas estratgias teraputicas curativas para o hepatocarcinoma so o transplante heptico e a resseco cirrgica. Estratgias radioablativas podem ser consideradas curativas em pacientes selecionados (leso nica < 3 cm), embora seus resultados sejam considerados inferiores aos da resseco cirrgica, sendo, portanto, reservadas a pacientes sem condies clnicas para cirurgia [J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:397, 2001]. Para transplante heptico devem ser considerados todos os pacientes com cirrose heptica e em condies clnicas compatveis com doena restrita ao
Hepatocarcinoma
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fgado e sem sinais de invaso vascular macroscpica. Conforme o Critrio de Milo, pacientes com leso nica < 5 cm ou at 3 leses de at 3 cm so os melhores candidatos [N Engl J Med 334:693, 1996] [ver Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)]. evidente que a seleo de pacientes quanto ao risco de recorrncia e ao risco de morbidade/mortalidade com o procedimento fundamental para otimizar o uso dos poucos rgos disponveis, sendo a aplicao do sistema MELD importante nessa estratgia [Liver Transpl 10:36, 2004]. Recentemente foi incorporado no Brasil o sistema MELD para priorizao de pacientes na fila de espera para um rgo de doador morto. Como a fila de transplante longa, as estratgias para controle temporrio da doena heptica devem ser consideradas. Nessa situao, favorecemos ablao por radiofrequncia, alcoolizao ou quimioembolizao, conforme descrito a seguir. Em pacientes com doena inicial, MELD < 8 e sem evidncia de hepatite, a resseco cirrgica deve ser considerada [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008]. Pacientes cirrticos, elegveis para transplante heptico e que apresentam leses ressecveis, alm de critrios clnicos favorveis para resseco (presso da veia porta < 10 mm Hg, ausncia de trombocitopenia e funo heptica preservada), tambm devem ser considerados inicialmente para resseco heptica curativa [Semin Liver Dis 25:181, 2005; Liver Transpl 11:1242, 2005; Ann Surg Oncol 16:1560, 2009]. A utilizao de fontes alternativas de rgos de doadores vivos permanece controversa e deve ser considerada apenas nos melhores candidatos. Naqueles com prognstico mais reservado, a possibilidade de transplante domin pode ser considerada. A idade fator limitante para transplante heptico, que deve ser restrito a pacientes com boa condio fsica e idade inferior a 70 anos. Nos raros casos de hepatocarcinoma em fgado no cirrtico, a resseco cirrgica a melhor opo curativa. O uso de terapia antiviral em pacientes com vrus da hepatite B e diagnstico recente de HCC aumenta a chance de cirurgia curativa e a sobrevida [J Clin Oncol 28:abst 4028, 2010]. Vrios estudos descreveram reativao do vrus de hepatite B em pacientes realizando tratamento quimioterpico. O risco de reativao de aproximadamente 20 a 50% em pacientes HBsAg positivos [Ann Oncol 15:1661, 2004; J Med Virol 62:299, 2000]. Um nmero crescente de estudos mostrou que o uso de lamivudina profiltica reduz a incidncia de reativao do vrus e a sua severidade em pacientes HBsAg positivos. Em uma metanlise de 14 estudos envolvendo 275 pacientes recebendo quimioterapia (QT) e lamivudina, observou-se que o uso de lamivudina profiltica reduz o risco de reativao e hepatite relacionada a HBV em aproximadamente 80% [Ann Intern Med 148:519, 2008]. A durao ideal do tratamento profiltico com lamivudina no est clara. Sugerimos que seja mantido por pelo menos 6 meses aps o trmino da QT conforme guideline publicado pela American Association for the Study of Liver Diseases [Hepatology 45:507, 2007].
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Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)

Recomendao. Quando a lista de espera inferior a 6 meses, favorece-se transplante heptico como modalidade de tratamento inicial em pacientes elegveis, particularmente os cirrticos e os Child-Pugh B(8/9). Considerar procedimentos de ablao por radiofrequncia, alcoolizao ou quimioembolizao naqueles listados para transplante e que tm tempo de espera superior a 6 meses. Considerar hepatectomia parcial com margem negativa restrita aos pacientes Child-Pugh A e B(7) e sem hipertenso portal. Nota. Os melhores pacientes para transplante heptico so aqueles com cirrose heptica e tumor nico < 5 cm ou at trs tumores < 3 cm, sem sinais de invaso vascular ou doena extra-heptica (Critrios de Milo Mazzaferro). A sobrevida global (SG) desse grupo de transplantados foi de 85% em 4 anos [N Engl J Med 334:693, 1996]. Quando comparados aos pacientes com hepatectomia parcial, aqueles tratados com transplante heptico apresentaram SG similar em 5 anos (32 versus 31%), mas a sobrevida livre de recorrncia em 5 anos foi superior (60 versus 14 a 20%) [J Hepatol 26:1274, 1997; Hepatology 31:899, 2000]. Quando se avalia o impacto do custo do tratamento proposto e sua eficcia, o transplante heptico benfico se realizado entre 6 e 12 meses de espera. J a resseco heptica positiva nos pacientes cujo transplante tem previso de espera de mais de 18 meses [N Engl J Med 339:380, 1998]. Recente anlise do International Registry of Hepatic Tumors in Transplant demonstrou que nos ltimos 20 anos houve aumento na taxa de cura, associada reduo da morbidade e da recorrncia [Liver Transpl 15:574, 2009]. Fatores como funo heptica, tumor nico ou mltiplo e hepatite viral parecem no interferir nos resultados observados com transplante heptico para o tratamento de hepatocarcinoma. J a presena de tumor > 5 cm, invaso vascular, tumores pouco diferenciados e metstase ganglionar so fatores preditivos negativos importantes que contraindicam transplante heptico convencional [Ann Surg 228:479, 1998; Cancer 86:1151, 1999]. A resseco cirrgica seguida de transplante heptico confere a melhor estratgia de resgate para os pacientes que sofrem recorrncia e mantm os Critrios de Milo na recorrncia [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008; Ann Surg Oncol 15:1383, 2008; Transplantation 86:641, 2008; Ann Surg Oncol 16:1560, 2009]. Os melhores candidatos resseco cirrgica exclusiva so os pacientes Child-Pugh A, com valores normais de bilirrubina, ausncia de sinais clnicos de hipertenso portal (plaquetopenia, esplenomegalia e varizes de esfago), com tumor nico, com dimetro < 5 cm (sem invaso vascular), assintomticos e MELD < 8 [Gastroenterology
Hepatocarcinoma
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111:1018, 1996; Hepatology 30:1434, 1999; J Gastrointest Surg 12:1699, 2008]. Hiperbilirrubinemia, hipertenso portal e deteriorao clnica devem ser consideradas critrios de inoperabilidade, apesar de o hepatocarcinoma ser ressecvel [World J Surg 29:124, 2005]. A extenso da resseco depende da funo heptica do paciente, avaliada pelos critrios prognsticos e/ou pelo teste da depurao de indocianina verde. Nos casos de ausncia de cirrose, at 2/3 do fgado podem ser retirados cirurgicamente. A sobrevida em 5 anos com cirurgia de 37 a 41% [Am J Surg 169:28, 1995; J Clin Oncol 19:3037, 2001; Ann Surg Oncol 16:1832, 2009]. A embolizao de veia porta pode ser til na induo de hipertrofia heptica, quando o volume estimado de fgado remanescente insuficiente. O maior impacto desse procedimento se d na reduo da mortalidade perioperatria [Ann Surg 247:49, 2008; Surgery 145:399, 2009; HPB (Oxford) 12:289, 2010]. Os resultados com hepatectomia parcial em pacientes com cirrose por vrus da hepatite B (Child-Pugh A e B) ou sem cirrose so semelhantes [J Clin Oncol 18:1094, 2000]. A recorrncia tumoral nos pacientes submetidos hepatectomia parcial predominantemente heptica e em geral ocorre nos 3 primeiros anos de seguimento [Arch Surg 129:738, 1994]. O tratamento adjuvante ps-hepatectomia parcial continua sendo controverso [Cochrane Database Syst Rev:CD001199, 2009]. No entanto, h trs estratgias ocasionalmente utilizadas: a primeira a administrao ps-operatria de uma dose de 1.850 a 2.400 MBq (50 a 60 mCi) de lipiodol I-131 intra-arterial, com reduo da taxa de recorrncia e aumento da sobrevida livre de doena, mas com benefcio duvidoso na SG em comparao com a observao [Lancet 353:797, 1999; J Nucl Med 49:362, 2008; Ann Surg 247:43, 2008]. A segunda o uso de interferon, que parece reduzir a recorrncia e a mortalidade em 2 anos em pacientes com hepatite C ps-hepatectomia parcial [Hepatology 32:228, 2000; Hepatol Res 20:301, 2001; Intervirology 48:71, 2005; Br J Surg 96:975, 2009]. O uso de quimioembolizao intra-heptica ps-hepatectomia conferiu benefcio na sobrevida livre de progresso (p=0,004) e na SG (p=0,048) em estudo de fase III com 115 pacientes em estdio IIIA [J Cancer Res Clin Oncol 135:1437, 2009]. O resgate cirrgico uma modalidade eficaz e deve ser considerado para pacientes com carcinoma fibrolamelar recorrente [Cancer 106:1331, 2006] ou naqueles com HCC em fgado no cirrticos [J Gastroenterol 44:1190, 2009].
Pacientes inoperveis, doena localizada (BCLC A)

Recomendao. Injeo percutnea de lcool (IPA) ou ablao por radiofrequncia (RFA). Nota. IPA ou RFA guiada por US ou TC indicada preferencialmente para pacientes com tumores < 3 cm, menos de trs tumores e na
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ausncia de ascite [Hepatology 16:353, 1992; Eur J Ultrasound 13:107, 2001; J Hepatol 42:535, 2005]. A sobrevida em 5 anos de cerca de 33% [World J Surg 19:801, 1995]. Um estudo que comparou 102 pacientes randomizados para RFA ou IPA (n=52 e n=50, respectivamente) demonstrou que a sobrevida em 2 anos foi similar em ambos os grupos (98 versus 88%, p=0,14), mas a sobrevida livre de doena em 2 anos foi melhor no grupo de RFA (64 versus 43%, p=0,012) [Radiology 228:235, 2003]. Esses resultados foram confirmados por trs outros estudos randomizados para RFA e IPA [Gastroenterology 129:122, 2005; Gut 54:1151, 2005; Scand J Gastroenterol 43:727, 2008] e, recentemente, por uma metanlise [BMC Gastroenterol 9:31, 2009]. Entretanto, a IPA prefervel RFA em leses adjacentes a ductos biliares (principalmente leses localizadas no segmento IV) ou alas intestinais devido ao risco de leses biliares ou intestinais [Eur J Ultrasound 13:159, 2001]. Em centros especializados, tcnicas de hidrodisseco combinadas a RFA podem ser usadas em leses superficiais. Embora exista um pequeno estudo prospectivo que compare IPA versus resseco cirrgica apoiando seu uso em pacientes com uma ou duas leses de at 3 cm, no consideramos a IPA uma modalidade curativa. H inclusive risco de semear clulas tumorais e dificuldade na localizao de todos os ndulos existentes com IPA ou RFA [Ann Surg 242:36, 2005]. O uso de radioterapia (RT) externa, seja com ftons ou 3DCRT, parece ser uma estratgia promissora em pacientes altamente selecionados [J Clin Oncol 23:1839, 2005; Clin Cancer Res 11:3799, 2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:1152, 2006]. Dica. O seguimento radiolgico aps a RFA difcil, devendo-se tomar cuidado para no confundir reao inflamatria perifrica com tumor residual [Eur J Ultrasound 13:73, 2001].
Pacientes operveis, doena irressecvel (BCLC B)

Recomendao. Considerar tratamento neoadjuvante com quimioembolizao intra-arterial (QEAH) com lipiodol I-131 associado cisplatina, 50 mg, e/ou doxorrubicina, 25 a 50 mg intra-arterial, seguida de gelfoam seletivo ou, se disponvel, quimioembolizao neoadjuvante utilizando microesferas carregadas com doxorrubicina. Considerar a possibilidade de hepatectomia parcial ou transplante heptico nos pacientes com boa resposta clnica [ver Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)]. Nos pacientes com risco alto para QEAH ou que recusam o procedimento, pode-se considerar sorafenibe neoadjuvante [ver Pacientes inoperveis, doena irressecvel, trombose de veia porta ou doena metasttica (BCLC C)].
Hepatocarcinoma
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Nota. Nos pacientes com tumores que excedem os Critrios de Milo, o tratamento multimodal pode ser considerado. O uso de QEAH eficaz na reduo do tumor a fim de torn-lo elegvel para transplante em cerca de 33% dos pacientes em estdio III, conferindo resultados semelhantes aos observados naqueles em estdio II [Ann Surg 248:617, 2008]. Nas diretrizes do consenso da AHPBA de 2010, a quimioembolizao figura entre as opes citorredutoras prvias ao transplante [HPB (Oxford) 12:302, 2010]. Controversa em relao ao aumento em sobrevida, a QEAH parece conferir melhora significativa da sobrevida livre de doena em pacientes submetidos a transplante heptico posteriormente, em especial naqueles que apresentam extensa necrose tumoral com o procedimento [Ann Surg 226:688, 1997; Am J Transplant 6:2644, 2006; Liver Transpl 13:272, 2007]. Uma metanlise mostrou que a embolizao arterial melhora a sobrevida em 2 anos, quando comparada com terapia de suporte, com benefcio significativo para o uso de quimioembolizao com cisplatina ou doxorrubicina (nenhum benefcio foi observado com embolizao arterial isolada). De modo geral, o tratamento induziu respostas objetivas em 35% dos pacientes [Hepatology 37:429, 2003]. Um pequeno estudo randomizado de quimioembolizao versus embolizao versus tratamento conservador demonstrou aumento de sobrevida quando a quimioembolizao foi comparada a tratamento conservador (HR=0,47, p=0,025). A sobrevida em 1 e 2 anos foi de 82 e 63% para quimioembolizao, 75 e 50% para embolizao, e 63 e 27% para tratamento conservador (p=0,009), respectivamente [Lancet 359:1734, 2002]. Os agentes quimioterpicos mais frequentemente usados na quimioembolizao so cisplatina, 50 mg, doxorrubicina, 25 a 50 mg, e mitomicina C, 20 mg, sozinhos ou em combinao com lipiodol I-131, seguido de gelfoam. Dados recentes sugerem que o uso de nova partcula embolizante, que consiste de microesferas carregadas com doxorrubicina, parece conferir melhores resultados do que agentes embolizantes convencionais [J Clin Oncol 27:abstr 4524, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 4523, 2009; J Surg Oncol 101:476, 2010]. Os pacientes com maior chance de benefcio so os que possuem ndulos nicos, menores que 5 cm e sem invaso vascular [J Clin Oncol 25:abstr 4541, 2007]. O estudo PRECISION V avaliou 212 pacientes alocados para QEAH convencional, com doxorrubicina, 50-75 mg/m, ou QEAH com microesferas carregadas com doxorrubicina. Apesar de melhor resposta objetiva e maior tolerabilidade no grupo de QEAH com microesferas, no houve superioridade estatstica [Cardiovasc Intervent Radiol 33:41, 2010]. A embolizao utilizando materiais com radioistopos, tais como esferas cobertas com Ytrio90 ou lipiodol I-131, no considerada padro, mas representa uma opo razovel de tratamento em pacientes selecionados, baseando-se apenas em estudos de fase II [Gastroenterology 138:52, 2010; Eur Radiol 19:951, 2009; Q J Nucl Med Mol Imaging 53:348, 2009]. O uso sequencial do
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sorafenibe aps 1 a 2 quimioembolizaes no mostrou aumento significativo do tempo para progresso, devendo ser considerado ainda investigacional nesse contexto [ASCO GI:LBA128, 2010]. Entretanto, alguns estudos avaliam a combinao concomitante de sorafenibe com QEAH (com doxorrubicina), que se mostra uma opo segura e promissora [J Clin Oncol 28:abstr TPS 178, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 4026, 2010; ASCO GI:abstr 254, 2010; ASCO GI:abstr 216, 2010]. Dica. A reduo de pelo menos 50% nos nveis basais de AFP aps tratamento com QEAH est associada a benefcio de sobrevida livre de progresso e SG [J Clin Oncol 27:5734, 2009]. A QEAH um procedimento de alta complexidade e deve ser realizada apenas em centros de referncia. Pacientes de risco para o procedimento so aqueles com manipulao anterior de vias biliares (abscesso heptico), diabetes, reduo de filtrao glomerular (insuficincia renal) e trombose parcial da veia porta (insuficincia heptica). Considerar sempre hidratao vigorosa com SF 0,9% (superior a 100 mL/h) por pelo menos 12 h antes do procedimento. Considerar profilaxia com quinolona ou cefalosporina de terceira gerao nos pacientes submetidos a grandes reas de embolizao ou com manipulao anterior das vias biliares. Favorecemos embolizao superseletiva, sempre que possvel. Considerar embolizao restrita a um lobo heptico por procedimento, com intervalos no inferiores a 30 dias.
Pacientes inoperveis, doena irressecvel, trombose de veia porta ou doena metasttica (BCLC C)
Recomendao. Sorafenibe, 400 mg VO 2x/dia (em jejum), at sinais evidentes de progresso. Nos pacientes para os quais o sorafenibe no est disponvel, considerar QT sistmica ou tratamento de suporte somente. Nota. Em estudo de fase II com 137 pacientes, sorafenibe demonstrou resposta objetiva em 2,2%, resposta mnima em 5,8% e estabilizao de doena por 16 semanas em 33,6% [J Clin Oncol 24:4293, 2006]. O estudo de fase III SHARP com 602 pacientes confirmou benefcio significativo de aumento de SG (10,7 versus 7,9 meses, HR=0,69 p<0,001) e sobrevida livre de progresso (5,5 versus 2,8 meses, HR=0,58, p<0,001) quando o sorafenibe, 400 mg VO 2x/dia, foi comparado a placebo. Os ndices de resposta objetiva confirmaram os dados do estudo de fase II, com resposta parcial de 2,3% [N Engl J Med 359:378, 2008]. Sorafenibe a nica opo de tratamento sistmico com ganho comprovado de sobrevida, mesmo quando aplicado em populao asitica [Lancet Oncol 10:25, 2009]. Um estudo fase II com 98 pacientes
Hepatocarcinoma
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Child-Pugh A e 38 Child-Pugh B tratados com sorafenibe sugere perfil de toxicidade similar, entretanto com pior evoluo e maior deteriorao da cirrose nos pacientes Child-Pugh B [J Clin Oncol 26:abst 4518, 2008]. importante salientar que o benefcio dessa droga naqueles com cirrose avanada (Child-Pugh B8/9) no est claro e, portanto, a extrapolao dos dados deve ser cuidadosa. Pequeno estudo de fase II avaliando sunitinibe em HCC demonstrou resposta objetiva de 2,7% e significativa toxicidade [Lancet Oncol 10:794, 2009]. Em abril de 2010 foi comunicada a descontinuao do estudo de fase III que comparava sunitinibe com sorafenibe por maior incidncia de efeitos adversos srios e ausncia de benefcio em sobrevida para o brao do sunitinibe. O lapatinibe tambm demonstrou baixas taxas de resposta objetiva [Clin Cancer Res 15:5895, 2009; Cancer Chemother Pharmacol 64:777, 2009]. A QT sistmica no parece oferecer vantagem de sobrevida versus terapia de suporte [J Hepatol 11:181, 1990]. No obstante, nos pacientes que no tenham acesso, ou que no possam tolerar o tratamento com sorafenibe, pode-se considerar o uso de QT sistmica. Doxorrubicina como agente nico ou em combinao foi a substncia mais estudada. Um estudo de fase III com 170 pacientes comparou o esquema PIAF (cisplatina, interferon, doxorrubicina e 5-FU) com doxorrubicina isolada e no mostrou aumento significativo de resposta (20,9 versus 10,5%) ou SG (8,67 versus 6,83 meses) [J Natl Cancer Inst 97:1532, 2005]. O estudo EACH comparou FOLFOX4 com doxorrubicina e mostrou maior taxa de resposta (8 versus 3%), aumento significativo no tempo livre de progresso (TLP) e uma tendncia a melhor sobrevida para FOLFOX4, porm no estatisticamente significativo [J Clin Oncol 28:abstr 4008, 2010]. Outra opo aceitvel como agente nico capecitabina, com resposta de 11% em 37 pacientes tratados [Cancer 101:578, 2004]. Dentre as combinaes analisadas, o estudo de fase II avaliando a combinao GEMOX (gencitabina e oxaliplatina) mostrou resposta da ordem de 20%, com boa tolerncia, podendo ser usada sem necessidade de reduo de dose em pacientes ictricos [Cancer 109:1384, 2007]. Combinaes de quimioterpicos parecem conferir maiores ndices de resposta objetiva quando comparadas a um nico frmaco, mas sem benefcio evidente na sobrevida. Portanto, a combinao de quimioterpicos deve apenas ser considerada quando se faz necessria uma resposta rpida para controle de sintomas. Alm do sorafenibe, h atualmente um nmero considervel de terapias de alvo molecular em estudo, algumas com resultados preliminares promissores como droga nica ou em combinao com agentes quimioterpicos. Dentre as diversas drogas testadas, bevacizumabe como agente nico apresentou resposta em 13% e estabilizao da doena em 6 meses de 65% em 46 pacientes tratados [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. A combinao de GEMOX com bevacizumabe resultou em 20% de resposta objetiva em 33 pacientes testados [J Clin Oncol 24:1898, 2006]; e GEMOX
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com cetuximabe tambm alcanou 20% de resposta objetiva em 45 pacientes estudados [Cancer 112:2733, 2008]. A combinao de XELOX com bevacizumabe resultou em 11% de resposta objetiva em 30 pacientes [J Clin Oncol 25:abstr 4574, 2007], e a combinao de capecitabina e bevacizumabe demonstrou resposta objetiva de 9% em 45 pacientes analisados [Br J Cancer 102:981, 2010]. Em um estudo de fase II, a combinao de erlotinibe e bevacizumabe resultou em taxa de resposta de 28% em 57 pacientes tratados [J Clin Oncol 27:843, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 4522, 2009]. Um estudo de fase II randomizou 96 pacientes Child-Pugh A para sorafenibe associado a doxorrubicina, na dose de 60 mg/m a cada 21 dias, ou placebo associado a doxorrubicina. Os resultados favoreceram a combinao sorafenibe e doxorrubicina em taxa de resposta objetiva (4 versus 2%), em sobrevida livre de progresso (6,9 versus 2,8 meses) e em sobrevida global mediana (13,7 versus 6,5 meses, p=0,0129) [ASCO GI:abstr 128, 2008]. Em alguns pacientes com doena assintomtica e com comportamento indolente, a opo por observao e suporte clnico pode ser justificada. Dica. Deve-se restringir o uso de bevacizumabe em pacientes com hipertenso portal e varizes esofagianas devido ao aumento de eventos de sangramento [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. O uso de sorafenibe em pacientes com disfuno renal ou heptica est associado a baixa tolerabilidade da droga. Por essa razo, sugerimos iniciar a droga escalonando a dose nas 2 primeiras semanas de tratamento [J Clin Oncol 27:1800, 2009]. Indutores da CYP3A4, como fenitona, carbamazepina, rifampicina, erva de So Joo e dexametasona, entre outros, podem reduzir o nvel srico de sorafenibe e devem ser evitados.
Child-Pugh C (BCLC D)
Recomendao. Suporte clnico. Nota. Embora tenha havido reduo da morbidade no transplante heptico e esta seja a nica modalidade curativa conhecida para os pacientes com hepatocarcinoma e descompensao heptica grave, sua utilizao em pacientes com funo heptica limtrofe deve ser considerada com muita cautela. Favorecemos suporte clnico somente para esses pacientes. Embora o sorafenibe no tenha problemas de biodisponibilidade em pacientes com funo heptica limtrofe, os dados de segurana e benefcio clnico no esto disponveis para esse grupo. Por essa razo, recomendamos muita cautela na extrapolao dos dados do estudo SHARP para aqueles com Child-Pugh C.
Hepatocarcinoma
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ACOMPANHAMENTO DE PACIENTES DE RISCO

O hepatocarcinoma est associado a leses hepticas crnicas, como hepatites B e C, alcoolismo e exposio a toxinas como a aflatoxina, por exemplo. Em pacientes com hepatite viral ativa ou com leso heptica estabelecida (cirrose), a incidncia de hepatocarcinoma de 1 a 4% ao ano. Aqueles que apresentam fatores de risco devem ser acompanhados rotineiramente com mtodos de imagem e AFP, visando ao diagnstico precoce do hepatocarcinoma. Nomogramas foram desenvolvidos para predizer o risco de pacientes com hepatite crnica desenvolverem HCC e podem ser utilizados na prtica clnica [J Clin Oncol 28:1660, 2010; J Clin Oncol 28:2437, 2010].
14.
Vias Biliares
Daniel F. Saragiotto e Caio M. Rocha Lima
C22.1
CONSIDERAES GERAIS
Os tumores da rvore biliar podem originar-se da vescula biliar, do ducto cstico (carcinoma de vescula biliar) ou do epitlio dos ductos biliares (colangiocarcinomas). Os colangiocarcinomas, por sua vez, podem ser intra ou extra-hepticos (hilares e distais). A resseco cirrgica a estratgia principal no tratamento dessas neoplasias, e, devido a diferenas nesse procedimento, os colangiocarcinomas extra-hepticos so divididos em hilares (ou tumor de Klatskin), envolvendo a juno dos ductos hepticos direito e esquerdo, e distais, localizados no ducto heptico comum ou ducto coldoco. A classificao de Bismuth-Corlette divide os tumores hilares em cinco tipos conforme sua disposio anatmica e auxilia na determinao de ressecabilidade [Ann Surg 215:31, 1992]. Os colangiocarcinomas intra-hepticos podem se originar dos pequenos ductos biliares (colangiocarcinomas perifricos) ou de ductos intra-hepticos maiores, proximais bifurcao (colangiocarcinomas intra-hepticos propriamente ditos). Embora no sejam exatamente tumores de vias biliares, os tumores da ampola de Vater tambm sero discutidos neste captulo.
ESTADIAMENTO (AJCC, 2010) Carcinoma de vescula biliar

TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de tumor primrio; Tis: tumor in situ; T1a: tumor invade a lmina prpria; T1b: tumor invade a camada muscular; T2: tumor invade o tecido conjuntivo perimuscular sem extenso alm da serosa; T3: tumor perfura a serosa ou invade o fgado e/ou um rgo ou estrutura adjacente; T4: tumor invade veia porta principal ou artria heptica ou invade mltiplos rgos ou estruturas extra-hepticas. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: presena de metstases em linfonodos da regio de ducto cstico, ducto biliar comum, artria heptica e/ou veia porta; N2: presena de metstases em linfonodos periarticos, pericavais, artria mesentrica superior e/ou tronco celaco. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio I: T1N0M0; Estdio II: T2N0M0;
Vias Biliares
199
Estdio IIIA: T3N0M0; Estdio IIIB: T1-3N1M0; Estdio IVA: T4N0-1M0; Estdio IVB: qqTN2M0 ou qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma intra-heptico
TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de tumor primrio; Tis: tumor in situ (tumor intraductal); T1: tumor solitrio sem invaso vascular; T2a: tumor solitrio com invaso vascular; T2b: mltiplos tumores, com ou sem invaso vascular; T3: tumor com perfurao do peritnio visceral ou envolvendo as estruturas extra-hepticas locais por invaso direta; T4: tumor com invaso periductal. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio I: T1N0M0; Estdio II: T2N0M0; Estdio III: T3N0M0; Estdio IVA: T4N0M0 ou qqTN1M0; Estdio IVB: qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma extra-heptico (peri-hilar)

TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor histologicamente confinado ao ducto biliar com extenso at a camada muscular ou tecido fibroso; T2a: invaso alm da parede do ducto biliar at tecido adiposo ao redor; T2b: invaso de parnquima heptico adjacente; T3: invaso de ramo unilateral da veia porta ou artria heptica; T4: invaso da veia porta principal ou de seus ramos bilateralmente ou artria heptica comum ou ramificao biliar de segunda ordem bilateralmente ou ramificao biliar de segunda ordem unilateral com envolvimento da veia porta contralateral ou da artria heptica. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais (ao longo do ducto cstico, ducto biliar comum, artria heptica e veia porta); N2: presena de metstases em linfonodos periarticos, pericavais, artria mesentrica superior e/ou linfonodos do tronco celaco. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio I: T1N0M0; Estdio II: T2a-bN0M0; Estdio IIIA: T3N0M0; Estdio IIIB: T1-3N1M0; Estdio IVA: T4N0-1M0; Estdio IVB: qqTN2M0 ou qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma extra-heptico (distal)

TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor histologicamente
200
confinado ao ducto biliar; T2: invaso alm da parede do ducto biliar; T3: invaso de vescula biliar, pncreas, duodeno ou outros rgos adjacentes sem o envolvimento do plexo celaco ou da artria mesentrica superior; T4: invaso do plexo celaco ou da artria mesentrica superior. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases em linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio IA: T1N0M0; Estdio IB: T2N0M0; Estdio IIA: T3N0M0; Estdio IIB: T1-3N1M0; Estdio III: T4qqNM0; Estdio IV: qqTqqNM1.
Ampola de Vater
TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor limitado ampola de Vater ou esfncter de Oddi; T2: tumor invade a parede do duodeno; T3: tumor invade o pncreas; T4: tumor invade tecidos moles peripancreticos ou outros rgos/estruturas adjacentes. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: metstase em linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio IA: T1N0M0; Estdio IB: T2N0M0; Estdio IIA: T3N0M0; Estdio IIB: T1-3N1M0; Estdio III: T4qqNM0; Estdio IV: qqTqqNM1.
DIAGNSTICO
Recomendao. Bipsia guiada por ultrassonografia endoscpica (USE) o mtodo diagnstico preferido. A citologia pode ser diagnstica, mas tem baixa sensibilidade. Bipsias percutneas ou laparoscpicas devem ser evitadas uma vez que podem levar semeadura de clulas cancerosas em seu trajeto. Nota. O diagnstico patolgico do colangiocarcinoma desafiante. Os tumores so frequentemente hipocelulares, de difcil acesso e presentes em emaranhado de tecido fibrosado. A necessidade de diagnstico pr-cirrgico em pacientes com doena localizada e massa tumoral da vescula biliar detectada por mtodo de imagem questionvel. Em nossa instituio, indivduos nessas condies so levados diretamente cirurgia. Nos casos em que o diagnstico pr-operatrio necessrio, o estudo citolgico do suco biliar por colangiografia percutnea ou endoscpica o mtodo mais frequentemente utilizado; entretanto, apresenta baixa sensibilidade. A bipsia guiada por USE dever ser o
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mtodo diagnstico preferido, quando disponvel, com sensibilidade de at 89% [Am J Gastroent 99:45, 2004; Cytopathology 17:42, 2006]. Os carcinomas de vescula biliar iniciais (T1-2N0M0) so, em geral, diagnosticados durante ou aps colecistectomia para leso benigna, sendo, portanto, estadiados cirurgicamente [Surgery 124:831, 1998]. Nas leses T1, a avaliao do comprometimento do ducto cstico importante. J nas leses T2, a avaliao do peritnio e dos linfonodos regionais necessria devido ao alto ndice de envolvimento dessas estruturas [Cancer 42:330, 1978; Cancer 64:98, 1989; Cancer 83:423, 1998]. A maioria dos tumores ampulares detectada por colangiopancreatografia retrgrada endoscpica. Todavia, a biopsia inicial, quando negativa (at 50% dos casos), insuficiente para excluir cncer [Gastrointest Endosc 36:588, 1990]. A realizao de estudos moleculares (mutao KRAS, PCR ou imuno-histoqumica para p53), bipsias mltiplas e bipsia 48 h ou mais aps a esfincterotomia pode aumentar a sensibilidade do mtodo. A utilizao de USE aumenta a sensibilidade diagnstica e auxilia no estadiamento [Cancer 105:289, 2005]. Em centros especializados, a USE intraductal demonstrou maior acurcia que a comum na avaliao de invaso ductal e no estdio T [Gastrointest Endosc 66:740, 2007].
COMO ESTADIAR
Recomendao. A ressonncia nuclear magntica (RNM) com colangiorressonncia (CRNM) o teste radiolgico preferido para o estadiamento dos tumores de vias biliares e deve ser realizada antes da drenagem biliar, pois a avaliao da patologia das vias biliares por CRNM comprometida se ocorre o colapso das vias biliares aps drenagem. Tomografia computadorizada (TC) de abdome uma alternativa em locais onde a CRNM no est disponvel. A USE pode ser til. Considerar o estadiamento laparoscpico nos pacientes com colangiocarcinoma extra-heptico passvel de resseco cirrgica. Incluir TC de trax, provas de funo heptica, CEA, CA 19-9 e, se disponvel, tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). Nota. A acurcia de mtodos de imagem em 3D por TC ou CRNM semelhante do exame de colangiografia contrastada direta [Surgery 142:666, 2007]. A CRNM o teste radiolgico preferido para tumores de vias biliares e pode auxiliar no diagnstico e no estadiamento [J Magn Reson Imaging 7:696, 1997; J Comput Assist Tomogr 26:405, 2002]. Em tumores peri-hilares, a CRNM e a colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE) foram comparadas e observou-se superioridade da CRNM na definio da extenso do tumor e da causa da ictercia [Am J Gastroenterol 95:432, 2000]. A CRNM deve ser realizada antes da
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drenagem biliar, pois a avaliao da patologia das vias biliares por esse mtodo comprometida se ocorre o colapso das vias biliares aps drenagem. A TC de abdome, preferencialmente com a metodologia de colangiografia por TC, uma alternativa em pacientes que no possam se submeter CRNM ou em centros no qual o exame no esteja disponvel. O exame por PET-TC deve ser considerado como parte do estadiamento em indivduos com doena localizada antes da considerao cirrgica, pois, em cerca de 30% dos casos estudados, houve mudana no plano teraputico devido deteco de metstases distncia [J Gastrointest Surg 8:90, 2004]. Entretanto, esse exame possui baixa acurcia na deteco de acometimento de linfonodos regionais ou de carcinomatose peritoneal [Nucl Med Commun 22:1277, 2001; Hepatology 33:1029, 2001; J Surg Oncol 84:74, 2003; J Surg Oncol 98:438, 2008]. O exame por PET-TC apresenta sensibilidade de 85% na deteco de colangiocarcinomas do tipo nodular, porm, no colangiocarcinoma do tipo infiltrativo, a sensibilidade de apenas 18%. Para tumores de vescula biliar, a sensibilidade est em aproximadamente 78% [J Gastrointest Surg 8:90 2004]. Nos pacientes com plipos na vescula biliar e suspeita de neoplasia inicial, a avaliao por USE pode ser de grande valor para o diagnstico a fim de melhor avaliar o grau de invaso tumoral [Am J Surg 181:65, 2001; Gastrointest Endosc 50:659, 1999]. Naqueles portadores de colangiocarcinoma extra-heptico passvel de resseco cirrgica, o estadiamento cirrgico laparoscpico pode detectar metstases hepticas, implantes peritoneais e presena de linfonodos N2, que contraindicam um procedimento cirrgico [Ann Oncol 10 (Suppl 4):20, 1999]. Nos casos potencialmente ressecveis, o estudo de volumetria heptica, dos vasos hepticos e da necessidade de drenagem biliar pr-operatria deve ser cuidadosamente realizado. No existem padres definidos quanto aos critrios de irressecabilidade local para os colangiocarcinomas, j que alguns autores consideram linfonodos hilares e invaso portal como passveis de resseco curativa [J Hepatobiliary Pancreat Surg 15:41, 2008; Cancer 112:2417, 2008].
TRATAMENTO DA DOENA NO METASTTICA Carcinoma de vescula biliar

Leso T1NXM0 Recomendao. Colecistectomia simples nos pacientes com suspeita clnica de neoplasia estdio T1a. Indivduos com ducto cstico comprometido devem ter o ducto coldoco removido, seguido de reconstruo da rvore biliar. Naqueles em estdio T1b, os dados so controversos. Favorecemos, nesses casos,
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a colecistectomia radical com disseco linfonodal extensa quando o diagnstico e o estdio forem realizados no pr-operatrio. No indicado tratamento adjuvante. Nota. O achado incidental de neoplasia em colecistectomias laparoscpicas de cerca de 1%. Pacientes com pT1a ou T1b submetidos colecistectomia simples com margem negativa tm ndice de sobrevida em 10 anos prximo a 90%. No h, em geral, envolvimento linfonodal ou doena residual nesses casos durante reexplorao [Br J Surg 88:675, 2001]. Portanto, indivduos sem evidncia de invaso transmural no necessitam obrigatoriamente de complementao cirrgica adicional [Int Surg 88:175, 2003]. Todavia, se no pr-operatrio houver suspeita de tumor da vescula biliar por mtodo de imagem, avaliao adicional da profundidade de envolvimento do tumor primrio com USE favorecida. Em casos de T1a, colecistectomia aberta ou laparoscpica so os mtodos curativos recomendados. Tratando-se de T1b, colecistectomia com disseco hepatoduodenal recomendada [Ann Surg 247:835, 2008]. Em uma srie, o envolvimento linfonodal aps disseco linfonodal radical foi observado em 24% dos pacientes [J Gastrointest Surg 13:722, 2008]. Anlise retrospectiva do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) sugere benefcio para a disseco linfonodal em tumores T1b e T2, com SG de 123 versus 22 meses, favorecendo a disseco linfonodal (p<0,0001) [Surgery 146: 706, 2009]. Nessa mesma srie no houve benefcio para resseco do leito heptico. Em tumores incidentais T2, foi encontrada doena residual durante a reexplorao cirrgica em 25% dos casos, sendo esta associada a um aumento na sobrevida em 5 anos em pacientes N0 (35 versus 55%, p=0,03) [Ann Surg 247:104, 2008; Arch Surg 144:441, 2009]. O uso de cirurgia laparoscpica em pacientes com suspeita de carcinoma de vescula biliar controverso e est associado recorrncia na rea do Port [Eur J Surg Oncol 26:95, 2000; Surg Endosc 14:712, 2000]. Leso T2-4N0-1M0 Recomendao. Colecistectomia radical com disseco linfonodal extensa e resseco do leito vesical heptico, visando resseco completa sempre que possvel. Considerar tratamento adjuvante com 5-FU e radioterapia (RT) externa de 54 Gy para o leito tumoral e a regio linfonodal, como descrito em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas Excrino ), particularmente nos pacientes submetidos resseco radical curativa com linfonodos positivos e invaso de parnquima heptico. Aps paciente findar tratamento com
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5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, quimioterapia (QT) adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da Doena Metasttica ou Irressecvel). Nota. Embora o prognstico para esses pacientes seja reservado (10 a 15% de sobrevida em 5 anos), cirurgias radicais parecem conferir aumento de sobrevida para alguns pacientes, mesmo havendo envolvimento linfonodal ou invaso do parnquima, fatores que conferem um pior prognstico. No h, entretanto, consenso sobre o tipo de cirurgia ideal [Eur J Surg Oncol 26:160, 2000; J Gastrointest Surg 8:183, 2004; Hepatogastroenterology 51:215, 2004; World J Gastroenterol 11:748, 2005]. Invaso da rvore biliar com elevao de enzimas hepticas no impede a realizao de resseco radical do tumor [World J Surg 29:72, 2005]. Embora muito discutida, executar novamente a resseco radical com intuito de obter margens negativas parece conferir benefcio de sobrevida. Devido raridade da doena, no existem estudos randomizados de fase III que demonstrem benefcio com o tratamento adjuvante. Mesmo aps resseco completa, as taxas de recorrncia locorregional so altas, elevando o interesse no benefcio potencial da RT. Anlise retrospectiva do SEER database com cerca de 3.000 pacientes sugere ganho de sobrevida global (SG) em favor dos pacientes submetidos RT adjuvante (8 versus 14 meses; p<0,001) [J Surg Oncol 96:8, 2007]. Todavia, o uso de RT exclusiva para tumor de vescula biliar, apesar da pouca morbidade, apresenta resultados inferiores em comparao resseco cirrgica radical [Can Med Assoc J 118:59, 1978; Am Surg 67:277, 2001]. Experincia da Mayo Clinic com 73 pacientes submetidos radioquimioterapia adjuvante (50,4 Gy) com 5-FU sugere benefcio em SG (HR=0,3; IC de 95%: 0,13-0,69; p=0,004) aps ajuste para variveis prognsticas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:150, 2009]. H relato de experincia de instituio nica em pacientes com resseco completa e margens negativas, tratados com RT externa e QT com 5-FU aps a cirurgia com 64% de sobrevida em 5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:167, 2002]. Entretanto, importante salientar que os carcinomas de vescula biliar tendem a recorrer mais precocemente e a distncia, quando comparados aos colangiocarcinomas [Cancer 98:1689, 2003]. Quanto QT adjuvante exclusiva, um pequeno estudo randomizado incluindo somente 112 pacientes com carcinoma de vescula biliar demonstrou benefcio significativo para o uso de mitomicina C e 5-FU adjuvante, em comparao a observao (p=0,04) [Cancer 95:1685, 2002]. Embora no existam estudos prospectivos avaliando o papel de QT adjuvante com gencitabina/cisplatina ou gencitabina/capecitabina, favorecemos seu uso em pacientes com risco alto de recorrncia, isto , pacientes com linfonodos positivos e/ou invaso de parnquima heptico, em analogia ao cncer de pncreas.
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Colangiocarcinoma intra-heptico
Leso qqTN0-1M0 Recomendao. Hepatectomia parcial com 2 cm de margem negativa. Considerar tratamento adjuvante com 5-FU e RT externa de 54 Gy para o leito tumoral e a regio linfonodal, como descrito em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas Excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da Doena Metasttica ou Irressecvel). Nota. Embora seja a melhor opo teraputica quando factvel, a hepatectomia parcial realizada em menos de 20% dos pacientes. A presena de margens negativas, ausncia de linfonodos comprometidos e o baixo grau de diferenciao do tumor so fatores prognsticos importantes aps a resseco [Ann Surg 245:755, 2007]. Entretanto, a margem cirrgica como fator isolado parece ser menos importante como preditor de recorrncia quando a resseco completa factvel [Ann Surg Oncol 15:2787, 2008]. O uso de RT adjuvante parece conferir ganho de SG (11 versus 6 meses, p=0,0138) em anlise retrospectiva de 3.839 pacientes no SEER database [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:1495, 2008]. Evidentemente, essa recomendao deve ser limitada a pacientes selecionados e centros de referncia. O uso de transplante heptico apresenta resultados variados, provavelmente relacionados seleo de indivduos [HPB (Oxford) 9:98, 2007]. Apesar da experincia positiva da Mayo Clinic [Surgery 140:331, 2006], o uso de transplante heptico no tratamento de colangiocarcinoma intra-heptico ainda apresenta ndices elevados de recorrncia [Transplantation 69:1633, 2000; Am J Gastroenterol 96:1164, 2001]. A sobrevida aps transplante ortotpico de 74 e 38% em 1 e 5 anos, respectivamente [J Gastrointest Surg 12:117, 2008]. No Brasil, o transplante em colangiocarcinoma no considerado padro e restrito a doadores vivos.
Colangiocarcinoma hilar
Leso qqTN0-1M0 Recomendao. Resseco radical, incluindo retirada do ducto biliar extra-heptico, resseco heptica ampliada (segmentectomias ou lobectomia), disseco linfonodal e reconstruo biliar e vascular para atingir margem negativa.
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Considerar tratamento adjuvante, como usado em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas Excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da Doena Metasttica ou Irressecvel). Nota. A resseco completa a nica modalidade curativa com impacto na sobrevida. Atualmente, resseces amplas so possveis em centros de referncia com mortalidade inferior a 10% [Arch Surg 128:871, 1993; Ann Surg 228:385, 1998; J Am Coll Surg 187:358, 1998; Hepatogastroenterology 48:994, 2001]. A definio intraoperatria da margem de resseco pode no corresponder anlise final da pea cirrgica [Ann Surg Oncol 15:2104, 2008]. Nos pacientes em que se planejam resseces hepticas volumosas, como hepatectomia direita, a embolizao do ramo portal direito possibilita hipertrofia do volume heptico remanescente em 3 a 4 semanas [Hepatology 21:434, 1995]. O uso de RT adjuvante combinada QT tem sido considerado em pacientes selecionados em analogia a outros tumores gastrintestinais e apresenta resultados promissores [HPB (Oxford) 7:278, 2005]. A RT externa exclusiva parece ter pouco benefcio no colangiocarcinoma hilar [J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:115, 2000]. Um estudo retrospectivo com 192 pacientes portadores de colangiocarcinoma sugeriu que a aplicao de tratamento adjuvante com QT combinada a RT melhora a sobrevida de indivduos com colangiocarcinoma distal (p=0,04) [Am Surg 67:839, 2001]. Um segundo estudo retrospectivo com 94 pacientes confirmou esses achados (p=0,05), e o benefcio foi independente do estadiamento [Am Surg 70:743, 2004]. O uso de 5-FU ou capecitabina combinado com RT bem tolerado em pacientes com colangiocarcinoma [Radiat Oncol 1:41, 2006]. Devido baixa resposta com QT sistmica, o uso exclusivo de QT adjuvante foi desapontador [J Clin Oncol 11:1286, 1993; Hepatogastroenterology 47:644, 2000], embora um estudo retrospectivo recente, com 115 pacientes, sugira potencial benefcio do uso de QT adjuvante [Ann Surg Oncol 15:2113, 2008]. A despeito dos dados conflitantes, temos dado preferncia, no nosso servio, ao tratamento adjuvante combinando RT e QT, nos mesmos moldes descritos para os tumores de pncreas [ver captulo 11, Pncreas Excrino, item Doena clinicamente ressecvel (T1-3N0-1M0)].
Colangiocarcinoma distal
Tumor ressecvel (qqTN0-1M0) Recomendao. Duodenopancreatectomia para atingir margem negativa. Considerar tratamento adjuvante, como
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usado em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas Excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento da Doena Metasttica ou Irressecvel). Nota. A resseco completa a nica modalidade curativa com impacto na sobrevida [Arch Surg 128:871, 1993]. Os resultados obtidos com resseces hepticas expandidas (R0) conferem ndices de sobrevida em 5 anos de 26%, apresentando altos ndices de recidiva local. Considerao sobre o tratamento adjuvante se faz necessria [Arch Surg 139:514, 2004]. A sobrevida dos pacientes com essa tcnica superior daqueles com neoplasia de pncreas submetidos resseco completa e que apresentam linfonodos negativos [Br J Surg 83:1712, 1996]. O uso de radioquimioterapia perioperatria parece conferir benefcio em casos selecionados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 73:148, 2009]. Tumor irressecvel Recomendao. Considerar tratamento combinado de QT e RT nos pacientes com colangiocarcinomas extra-hepticos (distais). Considerar QT sistmica naqueles com carcinoma de vescula biliar (ver Tratamento da Doena Metasttica ou Irressecvel). Reconsiderar cirurgia radical nos casos passveis de resseco aps tratamento inicial. O tratamento com quimioembolizao heptica (TACE) nos indivduos com colangiocarcinoma intra-heptico e hilar ainda considerado de investigao, mas pode ser uma opo em instituies com larga experincia. Nota. O efeito de TACE em pacientes com colangiocarcinomas intra-hepticos parece semelhante ao provocado naqueles com carcinoma hepatocelular [Cancer 113:1614, 2008; J Gastrointest Surg 12:129, 2008]. Estudos retrospectivos sugerem que o uso de RT combinada com QT para doena localmente avanada e irressecvel parece produzir respostas significativas, com a possibilidade de uma resseco com margens negativas em casos selecionados [Br J Surg 76:448, 1989; Am J Surg 174:605, 1997]. Embora no existam dados definitivos que embasem tal prtica, recomendamos o uso de tratamento combinado de RT e QT nos mesmos moldes descritos para os tumores de pncreas [ver captulo 11, Pncreas Excrino, item Doena clinicamente ressecvel (T13N0-1M0)]. O uso de ablao por radiofrequncia pode ser justificado em indivduos altamente selecionados com doena irressecvel [World J Gastroenterol 14:4540, 2008].
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Ampola de Vater
Tumor ressecvel (qqTN0-1M0) Recomendao. A cirurgia de Whipple (com preservao do piloro) o tratamento de escolha. Considerar tratamento adjuvante, como usado em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas Excrino), para tumores estdio > T2 ou linfonodos comprometidos. Nota. Em pacientes estadiados como T1N0 por USE e com tumores < 6 mm, a ampulectomia pode ser considerada uma opo teraputica nos tumores bem diferenciados. Outras tcnicas, incluindo resseco endoscpica (endoscopic snare) [J Gastrointest Surg 8:932, 2004], ablao por laser [Endoscopy 31:745, 1999] e terapia fotodinmica [Gut 36:853, 1995], podem ser consideradas em pacientes de risco cirrgico alto; contudo, a cirurgia de Whipple ainda o tratamento de escolha. Os portadores de adenocarcinoma da ampola de Vater apresentam um prognstico bem mais favorvel, com ndices de SG em 5 anos de 64% [Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:735, 2008].
TRATAMENTO DA DOENA METASTTICA OU IRRESSECVEL

Recomendao. QT paliativa com a combinao de gencitabina, 1.000 mg/m EV, infundidos em 30 min, e cisplatina, 25 mg/m, ambas EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias. Nos pacientes que no podem receber cisplatina, considerar o esquema GEMOX (gencitabina, 1.000 mg/m EV, infundidos em 100 min, no D1, e oxaliplatina, 100 mg/m EV, no D2), a cada 2 semanas. Outras combinaes baseadas em gencitabina e/ou fluoropirimidinas so opes aceitveis: CAPOX (oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 1.000 mg/m VO, 2x/dia, do D1 ao D14, a cada 3 semanas) ou GemCap (gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e capecitabina, 650 mg/m VO, 2x/dia, do D1 ao D14, a cada 3 semanas). Nota. Recente metanlise de 104 estudos clnicos (1.368 pacientes) sugeriu diferenas no comportamento biolgico dos tumores do trato biliar, sendo os carcinomas de vescula biliar mais sensveis QT sistmica do que os colangiocarcinomas (resposta objetiva de 36 versus 18%), mas com tendncia menor sobrevida mediana (7,2 versus 9,3 meses). Ficou demonstrada tambm a superioridade de regimes contendo gencitabina, sobretudo em combinao com agentes platinantes
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[Br J Cancer 96:896, 2007]. Um grande estudo de fase III multicntrico randomizado, o ABC-02, com 410 pacientes, confirmou a superioridade da combinao de gencitabina com cisplatina (GemCis) sobre gencitabina isolada. A sobrevida livre de progresso foi superior no brao da combinao (8 versus 5 meses; p<0,001), assim como a sobrevida mediana global (11,7 versus 8,1 meses; HR=0,64, IC de 95%: 0,52 a 0,80, p<0,001), resultando em uma reduo do risco de bito de 30%. No foram observadas diferenas significativas entre as taxas de resposta objetiva, e o benefcio do tratamento foi semelhante entre os diferentes tipos de tumores do trato biliar [N Engl J Med 362:1273, 2010]. A extenso da infuso da gencitabina, de 30 para 10 mg/m/min, pode ser considerada. A substituio da cisplatina pela oxaliplatina (GEMOX) em vrios estudos de fase II sugere atividade semelhante ao esquema GemCis com taxas de resposta de 30% e tempo mediano de progresso de 6 meses, alm de representar uma opo em pacientes que podem no tolerar a cisplatina [Ann Oncol 15:1339, 2004; Ann Oncol 17:vii68, 2006; Br J Cancer 95:848, 2006]. Tambm com base em estudo de fase II, outra opo a substituio da cisplatina pela carboplatina (AUC5 no D1) na associao com a gencitabina [HPB (Oxford) 12:418, 2010]. Esquemas baseados em fluoropirimidinas demonstraram o benefcio da QT sobre o tratamento de suporte exclusivo, com taxas de resposta de 10% e sobrevida mediana de aproximadamente 6 meses [Ann Oncol 7:593, 1996; Am J Clin Oncol 23:425, 2000; Oncologist 13:415, 2008]. semelhana do que ocorre com regimes baseados em gencitabina, a adio de agentes platinantes a esquemas com fluoropirimidinas parece aumentar a sobrevida e taxas de resposta. Dois estudos de fase II de capecitabina com cisplatina demonstraram taxas de resposta de 21 e 40% e SG de 9,1 e 12,4 meses, respectivamente [Ann Oncol 14:1115, 2003; Cancer Chemother Pharmacol 60:321, 2007]. Um estudo de fase II recente reportou uma taxa de resposta de 27% com CAPOX em pacientes com carcinoma de vescula biliar, colangiocarcinoma hilar e extra-heptico. Esse regime parece ser menos ativo nos colangiocarcinomas intra-hepticos [Br J Cancer 98:309, 2008]. A combinao de gencitabina e capecitabina (GemCap) tambm demonstrou ser ativa, com taxas de resposta em torno de 30% e SG de 12 meses em dois outros estudos de fase II [J Clin Oncol 23:2332, 2005; Ann Surg Oncol 14:3202, 2007; Cancer 110:1307, 2007]. O irinotecano demonstrou apenas atividade modesta em estudos de fase II, com taxas de resposta de cerca de 10% e tempo para progresso < 4 meses em combinaes com 5-FU e gencitabina [Oncology 17 (9 Suppl 8):23, 2003; Am J Clin Oncol 30:319, 2007]. Hiperexpresso do receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR) tem sido observada em tumores avanados do trato biliar, sugerindo que a combinao com cetuximabe pode aumentar eficcia da QT. Estudo de fase II com 30 pacientes, 18 com colangiocarcinoma intra-heptico, 9 com colangiocarcinoma extra-heptico e 3 com carcinoma da vescula biliar
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avaliando a atividade de GEMOX em combinao com cetuximabe (500 mg/m, a cada 2 semanas) mostrou uma taxa de resposta objetiva em 63% (total de 19 pacientes, incluindo 3 respostas completas). Aps resposta ao tratamento com GEMOX e cetuximabe, 9 pacientes foram submetidos a procedimento cirrgico com intuito curativo. A SG foi de 15,2 meses (SG ainda no alcanada para aqueles submetidos resseco secundria) e de 11,6 meses nos pacientes no cirrgicos. A eficcia do tratamento foi independente da deteco de mutao do KRAS (12% KRAS mutado) [Lancet Oncol, 2010, Epub ahead of print]. Na ASCO 2009, foram reportados os resultados de toxicidade e de eficcia do estudo de fase II randomizado BINGO, com 101 pacientes randomizados ao GEMOX com ou sem cetuximabe. O estudo demonstrou que a combinao tem toxicidade aceitvel. Os resultados de eficcia iniciais demonstraram progresso livre de doena em 4 meses (objetivo principal do estudo) de 61 e 44%, respectivamente. Ainda no foram divulgados os dados finais de eficcia desse estudo [J Clin Oncol 27:abstr 4520, 2009]. Mutaes ativadoras do EGFR so detectveis em at 15% dos tumores avanados do trato biliar. Um estudo de fase II com erlotinibe em pacientes previamente tratados revelou taxas de resposta de 7% em 42 indivduos avaliados, mas o status de mutao do EGFR no foi testado [J Clin Oncol 24:3069, 2006]. Outro estudo mais recente de fase II com 53 pacientes combinou bevacizumabe, 10 mg/kg quinzenal, e erlotinibe, 150 mg/dia por 28 dias seguidos, em pacientes com colangiocarcinoma ou tumor de vescula biliar, demostrando taxa de resposta parcial de 12%, doena estvel em 51% dos casos e sobrevida mediana de 9,9 meses [J Clin Oncol 28:3491, 2010].
IV
Cncer Ginecolgico
15. Ovrio. Epitelial, 212 16. Ovrio. Tumores Germinativos, 226 17. Ovrio. Cordo Sexual, 233 18. Carcinomas Uterinos, 237 19. Sarcomas Uterinos, 249 20. Crvice, 260 21. Doena Trofoblstica Gestacional, 275 22. Vulva, 287
15.
Ovrio. Epitelial
Fernando C. Maluf, Aknar Calabrich e Antonio C. Buzaid
C56
ESTADIAMENTO (FIGO)/TNM (AJCC, 2010)

Estdio I: tumor limitado aos ovrios; IA/T1a: tumor limitado a um ovrio, com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico, ausncia de tumor em superfcie externa de ovrio e cpsula ovariana intacta; IB/T1b: igual a IA s que tumor limitado aos dois ovrios; IC/T1c: estdio IA ou IB com tumor na superfcie externa do ovrio, ruptura de cpsula ovariana, presena de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio II/T2: tumor invadindo um ou dois ovrios, com extenso para cavidade plvica; IIA/T2a: invaso das tubas uterinas ou tero com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico; IIB/T2b: extenso para outros rgos plvicos com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal e lquido asctico; IIC/T2c: estdio IIA ou IIB, com clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio III: tumor invadindo um ou dois ovrios, com comprometimento peritoneal extraplvico ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal; IIIA/T3a: invaso microscpica de peritnio da cavidade abdominal, ausncia de tumor em linfonodos; IIIB/T3b: implantes em peritnio da cavidade abdominal 2 cm, ausncia de tumor em linfonodos; IIIC: implantes em peritnio da cavidade abdominal > 2 cm (IIIC/T3a) ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal (IIIC/N1). Estdio IV/M1: invaso distncia excluindo metstase peritoneal, invaso de parnquima heptico, invaso de pleura somente se for positivo para clulas malignas.
Agrupamento TNM (AJCC)

I: T1N0M0; IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; IC: T1cN0M0; II: T2N0M0; IIA: T2aN0M0; IIB: T2bN0M0; IIC: T2cN0M0; III: T3N0M0; IIIA: T3aN0M0; IIIB: T3bN0M0; IIIC: T3cN0M0; T1-T3N1M0; IV: T1-3N0-1M1. Dica. Em algumas circunstncias, a cpsula rompida pelo cirurgio. A anlise retrospectiva de estudos mais antigos no mostrou que a ruptura da cpsula durante a cirurgia afetava adversamente o prognstico [Int J Gynaecol Obstet 56:147, 1997; J Clin Oncol 14:2968, 1996]. Entretanto,
Ovrio. Epitelial
213
estudos mais recentes sugerem que o prognstico comprometido caso ocorra a ruptura [Oncology 65:29, 2003; Lancet 357:176, 2001; Obstet Gynecol 113:11, 2009]. Nesses casos, favorecemos tratamento adjuvante nas pacientes com tumores em estdio superior a IA grau 1. O valor absoluto do CA 125 em pacientes em estdio I parece se correlacionar com a sobrevida global (SG) em 5 anos ( 30 U/mL-95% versus > 30 U/mL-82%, p=0,028) e pode ser usado na deciso teraputica sobre tratamento adjuvante [J Clin Oncol 23:5938, 2005]. Alm disso, CA 125 >12 U/mL aps trmino da adjuvncia est associado a maior risco de recorrncia, com sobrevida livre de progresso em 5 anos de apenas 37,5% [Gynecol Oncol 116:57, 2010].
COMO ESTADIAR
Recomendao. O estadiamento do tumor de ovrio deve ser patolgico, isto , por laparotomia, que permite estadiamento acurado e tratamento citorredutor. Antes da cirurgia, obter radiografia de trax, tomografia computadorizada (TC) do abdome e da pelve e CA 125. Em caso de carcinoma mucinoso, o apndice deve ser sempre removido, pois pode se tratar de um tumor primrio de apndice com metstase em ovrio. Nota. Citorreduo tima definida quando todos os tumores residuais forem 1 cm, e citorreduo subtima definida quando existe qualquer tumor residual > 1 cm. A citorreduo tem implicao direta na SG. Ela tambm parece ser benfica a pacientes com doena em estdio IV, particularmente naquelas com derrame pleural [J Clin Oncol 26:83, 2008]. A extenso da linfadenectomia, preferencialmente com a remoo de 10 linfonodos, parece ter relevncia nas taxas de sobrevida das pacientes em estdio I, em particular naquelas em estdio IC e com tumores de alto grau [Obstet Gynecol 109:12, 2007]. Em pacientes com doena em estdio I e idade frtil, seguro preservar o tero e o ovrio contralateral mantendo-se os outros mesmos princpios da cirurgia citorredutora. Um dos maiores estudos, incluindo 211 pacientes, revelou taxa de recorrncia aps a cirurgia conservadora de somente 8,5%, e 96,8% ainda apresentavam menstruaes regulares independentemente da exposio quimioterapia (QT) adjuvante [J Clin Oncol 28:1727, 2010]. Estudos retrospectivos que compararam a evoluo de pacientes em estdio I tratadas com cirurgia conservadora no demonstraram efeito detrimental quando comparados as pacientes em que o tero e o ovrio contralateral foram removidos [Int J Gynecol Cancer 19:1199, 2009; Cancer 115:4118, 2009].
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Cncer Ginecolgico
TRATAMENTO INICIAL Estdio patolgico I

Recomendao. Administrar QT adjuvante em pacientes com doena em estdio IA grau 3, IB grau 2 ou 3, IC de qualquer grau e em todos os estdios com carcinomas de clulas claras. Favorecemos (como primeira opo) carboplatina, AUC 6 EV, durante 30 min, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h, nos D1, D8 e D15, repetidos a cada 3 semanas, por um total de 6 ciclos, ou, alternativamente (como segunda opo), carboplatina como agente nico, AUC 6 EV, a cada 3 semanas. Nota. O papel da QT adjuvante baseada em platina em pacientes com cncer de ovrio em estdios iniciais de risco alto (IA grau 3, IB grau 2 ou 3, IC e IIA) e em todas as pacientes com carcinoma de clulas claras est bem estabelecido e se fundamenta, principalmente, nos resultados de dois estudos de fase III de QT adjuvante versus observao, com um total de 925 pacientes. Esses estudos foram conduzidos pelo International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) e pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) atravs do estudo Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm (ACTION). Em conjunto, mostraram aumento significativo tanto na sobrevida livre de recorrncia em 5 anos (reduo de risco relativo de recorrncia de 36%, HR=0,64, IC de 95%: 0,50-0,82, p=0,001), como na SG em 5 anos (reduo de risco relativo de morte de 33%, HR=0,67, IC de 95%: 0,50-0,90, p=0,008) em favor do brao contendo regime baseado em platina [J Natl Cancer Inst 95:105, 2003]. Atualizao do estudo ICON 1, com seguimento mediano de 9 anos, que comparou QT baseada em platina imediatamente aps a cirurgia versus quando da recidiva em 477 pacientes com doena precoce, demonstrou benefcio absoluto em 10 anos de 8% de SG em favor da QT imediata (HR=0,74, IC de 95%: 0,53-1,02, p=0,066) e de 10% de sobrevida livre de recorrncia (HR=0,70, IC de 95%: 0,52-0,95, p=0,023) [J Clin Oncol 25:abstr 5509, 2007]. Recente metanlise incluindo 1.277 pacientes provenientes de cinco estudos randomizados reportou aumento da sobrevida livre de progresso (HR=0,67, IC de 95%: 0,53-0,84) e reduo do risco de morte (HR=0,71, IC de 95%: 0,53-0,93) em pacientes que receberam QT adjuvante. O benefcio, segundo essa metanlise, foi restrito s pacientes com estadiamento incompleto e naquelas com caractersticas patolgicas de risco alto [Cochrane Database Syst Rev:CD004706, 2009]. A recomendao do uso do paclitaxel semanal baseia-se em um estudo randomizado japons de fase III com 637 pacientes em estdios II a IV, que comparou o esquema convencional de carboplatina, AUC 6 EV, com paclitaxel, 180 mg/m EV, ambos no D1, a cada 3 semanas, por 6 a 9 ciclos, versus
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carboplatina, AUC 6 EV, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, repetidos a cada 3 semanas, tambm por 6 ciclos. A taxa de sobrevida livre de progresso do brao de paclitaxel semanal foi superior (28 versus 17,2 meses, p=0,001), assim como a taxa de SG em 3 anos (72 versus 65%, p=0,03) [Lancet 374:1331, 2009]. Mesmo no tendo includo pacientes em estdio I, consideramos que esse regime deve ser estendido a pacientes em estdio precoce de risco alto. O nmero de ciclos de QT foi avaliado por estudo de fase III conduzido pelo Gynecologic Oncology Group (GOG), no qual 427 pacientes em estdios I de risco alto e II foram randomizadas para 3 versus 6 ciclos de carboplatina e paclitaxel. Com um seguimento mediano de 6,8 anos, observou-se reduo relativa na taxa de recorrncia de 24% (p=0,18) com probabilidade de recorrncia estimada, em 5 anos, de 20,1 versus 25,4% para 6 versus 3 ciclos, respectivamente [Gynecol Oncol 102:432, 2006]. Em recente atualizao, a sobrevida livre de recorrncia em 5 anos nas pacientes com histologia seroso-papilfera foi superior no brao que recebeu 6 ciclos (83 versus 60%, p=0,007) [Gynecol Oncol 116:301, 2010]. Assim, favorecemos 6 ciclos de QT adjuvante para pacientes em estdio I de risco alto. Em pacientes com baixo ndice de desempenho ou com comorbidades que imponham risco alto de toxicidade com poliquimioterapia, recomendamos carboplatina, AUC 6 EV, durante 30 min, como agente nico. Em um estudo randomizado com 2.074 pacientes, a carboplatina foi similar, em termos de SG, aos esquemas de ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina, carboplatina e paclitaxel [Lancet 360:505, 2002].
Estdios II a IV
Pacientes que clinicamente tm baixo volume de doena Definio. Pacientes que no tm ascite e tm pouco volume de doena por TC de abdome e pelve e nas quais, de acordo com ginecologista oncologista, provavelmente seria possvel uma citorreduo cirrgica tima com baixa morbidade. Recomendao. Cirurgia realizada por ginecologista oncologista, com o intuito de atingir citorreduo tima. Nas pacientes em estdios II e III que no tiveram citorreduo tima ou so portadoras de comorbidades relevantes que contraindiquem administrao de QT intraperitoneal (QT IP), recomendamos 6 ciclos de QT com carboplatina e paclitaxel semanal, como descrito anteriormente em Estdio patolgico I. Em pacientes em estdio III com citorreduo tima (resduo < 1 cm), recomendamos QT IP e EV, que consiste de cisplatina, 75 mg/m (estudo original usou 100 mg/m), diluda em 2 litros
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Cncer Ginecolgico
de SF aquecido e infundido to rpido quanto possvel via IP no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e 60 mg/m por via IP, no D8 (diludo em 2 litros de SF aquecido), por 6 ciclos. Em pacientes em estdio II a IV em m condio geral e que no podem receber taxanos, recomendamos carboplatina como agente nico, AUC 6 EV, durante 30 min, por 6 a 9 ciclos. Nota. A justificativa para a utilizao de QT IP em pacientes em estdio III que tiveram citorreduo tima se baseia principalmente em um estudo conduzido pelo GOG [N Engl J Med 354:34, 2006]. Nele, 429 pacientes em estdio III e com tumor residual 1 cm foram randomizadas para paclitaxel, 135 mg/m EV, durante 24 h, no D1, e cisplatina, 75 mg/m EV, no D2, versus paclitaxel, 135 mg/m EV, durante 24 h, no D1, e cisplatina, 100 mg/m IP, no D2, seguida de paclitaxel, 60 mg/m IP, no D8, por 6 ciclos. Embora somente 42% das pacientes do brao da QT IP tenham recebido o tratamento designado, em geral por problemas de cateter, observou-se um aumento do intervalo livre de progresso (18,3 versus 23,8 meses, HR=0,80, IC de 95%: 0,64-1,0, p=0,05) assim como da SG (49,7 versus 65,6 meses, HR=0,75, IC de 95%: 0,58-0,97, p=0,03) em favor da QT IP. O brao da QT IP teve maior toxicidade em termos de dor, assim como toxicidade hematolgica, gastrintestinal, metablica e neurolgica, com consequente piora da qualidade de vida durante o tratamento. Diante do mais acentuado perfil de toxicidade desse tratamento, recomendamos somente o tratamento EV a pacientes com comorbidades relevantes ou quelas com aderncias intestinais severas [N Engl J Med 354:34, 2006]. Ademais, devido elevada toxicidade da cisplatina na dose de 100 mg/m, temos usado, como sugerido por Markman e Walker [J Clin Oncol 24:988, 2006], uma dose menor (75 mg/m) de cisplatina IP. Em pacientes no candidatas ao tratamento com QT IP ou naquelas em estdio II e IV, favorecemos QT sistmica somente com carboplatina e paclitaxel semanal, com base em estudo randomizado japons, descrito em Estdio patolgico I [Lancet 374:1331, 2009]. O paclitaxel pode ser substitudo com segurana pelo docetaxel, de acordo com as comorbidades da paciente, como a neuropatia [J Natl Cancer Inst 96:1682, 2004]. Como citado no estdio I, em pacientes com baixo ndice de desempenho ou comorbidades que imponham risco alto de toxicidade com poliquimioterapia, recomendamos carboplatina como agente nico [Lancet 360:505, 2002]. O tratamento de manuteno com QT no cncer de ovrio no se mostrou benfico em termos de SG alm de maior toxicidade, em particular neuropatia perifrica [Gynecol Oncol 114:195, 2009; J Clin Oncol 27:4642, 2009]. Recente estudo randomizado (GOG 218), incluindo 1.873 pacientes, demonstrou aumento da sobrevida livre de progresso com a combinao de carboplatina e paclitaxel associados a bevacizumabe durante as fases de induo e manuteno, porm ainda
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sem ganho na SG. Esses dados, apesar de encorajadores, no colocam a adio de bevacizumabe QT como parte do tratamento-padro de primeira linha [J Clin Oncol 28:abstr LBA1, 2010]. Caso a histologia seja de carcinoma mucinoso, deve-se sempre realizar estudo cuidadoso com padro de expresso de citoqueratina para auxiliar na diferenciao do local primrio (citoqueratina 20 + e CDX2 + sugerem stio primrio intestinal). Alm disso, deve-se sempre avaliar o apndice e realizar colonoscopia para descartar tumor primrio do trato gastrintestinal se o padro de imuno-histoqumica for sugestivo de origem intestinal. Os carcinomas mucinosos tm uma evoluo pior e parecem menos responsivos QT baseada em platina [Gynecol Oncol 117:491, 2010]. Por exemplo, em uma srie incluindo 27 pacientes com carcinoma mucinoso e 54 pacientes com histologia seroso-papilfera e endometrioide, a taxa de resposta QT naquelas com carcinoma mucinoso foi de somente 26% comparada com 64,9% para as histologias usuais. Ademais, essas pacientes apresentaram piores taxas de sobrevida livre de progresso (5,7 versus 14,1 meses, p<0,001), assim como SG (12 versus 36,7 meses, p<0,001) [J Clin Oncol 22:1040, 2004]. No entanto, ainda no definido o esquema ideal de QT para esses tipos de tumor. O GOG est avaliando o esquema XELOX nesse grupo de pacientes. Responsvel por 4 a 12% dos tumores epiteliais de ovrio, o carcinoma de clulas claras tem tambm comportamento mais agressivo do que os outros subtipos mais comuns e parece menos responsivo combinao de carboplatina e taxano. Em vrias sries retrospectivas, a taxa de resposta varia de 32 a 66% para carcinoma de clulas claras [Gynecol Oncol 94:197, 2004; Gynecol Oncol 102:285, 2006; Asian Pac J Cancer Prev 10:041, 2009], ante 55 a 81% para outras histologias [Cancer 88:2584, 2000; Gynecol Oncol 102:285, 2006; Asian Pac J Cancer Prev 10:1041, 2009]. Em contrapartida, um pequeno estudo randomizado japons de fase II com 99 pacientes, que comparou carboplatina e paclitaxel versus cisplatina e irinotecano, demonstrou similares taxas de sobrevida livre de progresso [Int J Gynecol Cancer 20:240, 2010]. A combinao de mitomicina C com irinotecano tambm se mostrou ativa nos pacientes com carcinoma de clulas claras e mucinoso [Ann Acad Med Singapore 27:650, 1998; Gynecol Oncol 97:893, 2005]. Dica. A cisplatina administrada por via IP bem absorvida e, portanto, devem-se tomar os mesmos cuidados que na cisplatina EV, como hidratao e uso de antiemticos. Deve-se, durante 2 h, assegurar que a paciente, a cada 15 min, mude de posio (decbito lateral direito e esquerdo, posio supina e Trendelenburg) e que o soro administrado via peritoneal esteja entre 40 e 42 C de temperatura. Quanto ao papel da linfadenectomia plvica e para-artica nos casos de cncer de ovrio avanado, um estudo retrospectivo incluindo 1.924 pacientes mostrou que a realizao da linfadenectomia foi associada a vantagem na sobrevida global em 5 anos (HR=0,74, IC de 95%: 0,59-0,94, p=0,012).
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O maior benefcio da linfadenectomia foi observado nas pacientes com pouca doena residual e linfonodos clinicamente suspeitos. Por outro lado, naquelas com doena residual acima de 1 cm, o ganho de realizar a linfadenectomia foi marginal, sugerindo que ela no crtica em situaes nas quais a citorreduo tima no atingida [J Clin Oncol 28:1733, 2010]. Pacientes que clinicamente tm grande volume de doena Definio. Pacientes que tm ascite identificada clinicamente ou envolvimento peritoneal identificado por TC de abdome e pelve e em quem, provavelmente, no seria possvel uma citorreduo cirrgica tima ou, se essa fosse realizada, estaria associada a alta morbidade cirrgica. Recomendao. Em pacientes com doena de grande volume ou naquelas em que se tentou uma citorreduo inicial, mas que foi subtima (doena residual > 1 cm), favorecemos QT neoadjuvante com carboplatina, AUC 6 EV, durante 30 min, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h, nos D1, D8 e D15, a cada 3 semanas, por 3 ciclos, seguida de cirurgia de citorreduo (chamada de citorreduo de intervalo nas pacientes em que a abordagem inicial foi subtima). Recomendamos mais 3 ciclos de QT aps a cirurgia. Em casos selecionados, em que se obteve citorreduo tima com a cirurgia (incluindo a cirurgia de intervalo), favorecemos considerar tratamento com QT IP, como descrito anteriormente. Nota. A recomendao da QT neoadjuvante por 3 ciclos seguida de citorreduo cirrgica se baseia em um grande estudo de fase III, conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynecological Cancer Group (EORTC-GCG 55971) em associao com o National Cancer Institute of Canada (NCIC). Foram randomizadas 670 pacientes em estdio IIIC e IV para cirurgia de citorreduo inicial seguida de 6 ciclos de QT com um esquema base de platina (em geral carboplatina/paclitaxel) ou para 3 ciclos de QT neoadjuvante seguidos de cirurgia de intervalo seguida de 3 ciclos de QT aps a cirurgia. Com um seguimento mediano de 4,7 anos, o estudo no mostrou nenhuma diferena na sobrevida livre de progresso (ambos 12 meses) ou na SG (29 versus 30 meses) entre os braos. Entretanto, a taxa de complicao cirrgica foi muito menor nas pacientes que receberam QT neoadjuvante seguida de cirurgia de intervalo, incluindo menor mortalidade ps-operatria (0,7 versus 2,5%), infeco (1,7 versus 8,1%) e hemorragia de grau 3/4 (4,1 versus 7,4%) [N Engl J Med 363:943, 2010]. Esse estudo
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demonstra de modo definitivo que a QT neoadjuvante , portanto, a melhor abordagem em pacientes com grande volume de doena e no candidatas citorreduo tima e/ou potencialmente expostas a cirurgia de elevada morbidade. At a apresentao desse estudo, os dados relativos citorreduo de intervalo mostravam resultados conflitantes. Quanto QT, favorecemos como esquema sistmico de primeira linha a combinao de carboplatina e paclitaxel semanal, com base em estudo randomizado japons descrito em Estdio patolgico I. Ademais, em pacientes relativamente jovens, motivadas e submetidas citorreduo tima (doena residual 1 cm), sugerimos discutir tratamento com QT IP. Essa extrapolao se baseia nos dados favorveis da QT IP e em dados de estudos de fase II que sugerem potencial benefcio dessa estratgia [Gynecol Oncol 112:444, 2009]. Dica. importante confirmar histologia primria ovariana antes de iniciar o tratamento neoadjuvante no intuito de descartar tumores de origem no trato gastrintestinal, linfoma ou metstase de neoplasia mamria. Uma opo, alm da laparoscopia, a bipsia de peritnio guiada por TC ou por ultrassonografia (US), capaz de determinar o stio primrio em mais de 90% dos casos [BJOG 114:46, 2007]. Seguimento aps tratamento inicial para estdios I a IV Seguimento clnico a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses nos 3 anos adicionais, depois anualmente. A solicitao do CA 125 nas visitas mdicas deve ser a critrio do mdico e do paciente, pois o tratamento da recidiva no momento do aumento dos nveis de CA 125 somente no se mostrou benfico em termos de SG em comparao com o tratamento iniciado quando da progresso clnica [J Clin Oncol 27:abstr 1, 2009]. Com base nesses dados, recomendamos tratamento na recorrncia quando da presena de sintomas e/ou progresso radiolgica. Exames de imagem incluindo TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) devem ser solicitados na suspeita clnica de recorrncia.
TRATAMENTO DE RESGATE Doena sensvel a platina (intervalo do ltimo tratamento base de platina > 6 meses)
Recomendao. Iniciar tratamento na recidiva clnica (sintomas e/ou progresso radiolgica). Favorecemos como primeira opo a combinao de carboplatina, AUC 5 EV, durante 30 min, com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m EV, em 3 h, a cada 4 semanas, por 6 ciclos. Em pacientes com
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comorbidades significativas, considerar carboplatina como agente nico, AUC 5 a 6 EV, a cada 3 semanas, por 6 ciclos. Considerar citorreduo de resgate, previamente ao incio do tratamento sistmico sugerido acima, em pacientes selecionadas (segundo caractersticas descritas abaixo) e cuja avaliao pr-cirrgica por imagem (incluindo tomografia computadorizada por emisso de psitrons [PET-TC] se disponvel) sugira que se possa atingir citorreduo completa. Reservar outros agentes quimioterpicos (ver no fim do captulo), caso haja progresso durante ou em menos de 6 meses do ltimo ciclo do tratamento base de platina. Nota. A justificativa para iniciar o tratamento quando da recidiva clnica e no conforme o nvel do CA 125 se baseia nos estudos de fase III MRC OV05 e EORTC 55955, nos quais se avaliou o momento ideal do tratamento sistmico na recorrncia. Dos 1.442 pacientes com carcinoma epitelial de ovrio em remisso completa aps QT baseada em platina, 529 apresentaram recidiva e foram analisadas. Elas foram seguidas com CA 125 a cada 3 meses. Aquelas cujo marcador atingiu valores 2x acima do limite superior da normalidade foram randomizadas para tratamento precoce (paciente e mdico informados sobre o resultado do CA 125) ou tratamento tardio quando clinicamente indicado (paciente e mdico NO informados sobre o resultado do CA 125). Como esperado, o tempo mediano para iniciar tratamento no brao da QT precoce e tardia foi de 0,8 e 5,6 meses, respectivamente (p<0,00001). Entretanto, a taxa de SG foi similar nos dois braos (p=0,98), sendo que as pacientes tratadas no momento da recidiva bioqumica experimentaram maior toxicidade e pior qualidade de vida (p=0,001) [J Clin Oncol 27:abstr 1, 2009]. Com base nesse estudo, tanto para pacientes com doena resistente a platina quanto para pacientes com doena sensvel a platina, recomenda-se tratamento quando clinicamente indicado e no com base somente no CA 125. At recentemente o retratamento com carboplatina e paclitaxel era o padro para pacientes que tinham doena recorrente sensvel a platina. A introduo da doxorrubicina lipossomal peguilada como primeira opo nesse contexto se baseia em um estudo randomizado chamado CALYPSO conduzido pelo Gynecologic Cancer Intergroup. As 976 pacientes com carcinoma epitelial de ovrio recorrente aps 6 meses do ltimo tratamento com platina e previamente tratado com taxano (na primeira ou segunda recorrncia) foram randomizadas para 6 ciclos de carboplatina, AUC 5 EV, no D1, com paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 3 semanas, versus carboplatina, AUC 5 EV, no D1, com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m EV, a cada 4 semanas. A taxa de sobrevida livre de progresso (objetivo primrio) foi de 11,3 meses no
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brao contendo doxorrubicina lipossomal peguilada comparada com 9,4 meses no brao contendo paclitaxel (HR=0,82, IC de 95%: 0,72-0,94, p=0,005) [J Clin Oncol 28:3323, 2010]. Como esperado, o perfil de toxicidade foi bem distinto entre os braos. Houve mais mucosite e sndrome mo-p no brao contendo doxorrubicina lipossomal peguilada, enquanto o brao com paclitaxel teve mais neuropatia e alopecia, e a taxa de descontinuao por toxicidade foi maior no brao com paclitaxel (15 versus 6%, p<0,001). Para pacientes com importantes comorbidades ou contraindicao a poliquimioterapia, carboplatina como agente nico permanece como uma opo a considerar em virtude da menor toxicidade em comparao combinao. Vrios estudos sugerem que quanto mais distante do tratamento inicial, isto , quanto maior o intervalo livre do agente platinante, maior a taxa de resposta com a reintroduo da carboplatina. Por exemplo, no estudo clssico de Markman et al., houve resposta de 27% entre as 26 pacientes com intervalo livre entre 5 e 12 meses, 33% entre as 23 pacientes com intervalo livre entre 13 e 24 meses e 59% entre as 33 pacientes com intervalo livre maior que 24 meses [J Clin Oncol 9:389, 1991]. O papel da citorreduo de resgate permanece controverso, mas favorecemos essa estratgia em pacientes com caractersticas favorveis para uma citorreduo completa. Em recente metanlise incluindo 2.019 pacientes, a citorreduo de resgate parece estar associada a vantagem na sobrevida, sendo esse benefcio quase que restrito quelas que tm resseco completa do tumor recorrente [Gynecol Oncol 112:265, 2009]. Em um estudo retrospectivo com 267 pacientes (ECOG 0), os autores identificaram os seguintes fatores preditivos de se atingir a resseco macroscpica completa: resseco completa na primeira cirurgia ou estdio inicial I ou II; ausncia de ascite ou caso presente < 500 mL e ausncia de carcinomatose peritoneal pelos exames de imagem [Ann Surg Oncol 13:1702, 2006]. Em pacientes com as quatro variveis favorveis, a taxa de resseco macroscpica completa foi de 79%. A taxa de sobrevida mediana nas pacientes submetidas a resseco macroscpica completa foi de 45,2 meses em comparao a somente 19 meses nas pacientes com doena residual (p<0,0001). Alm da remoo macroscpica completa do tumor, o uso de QT ps-operatria base de platina foi associada a taxas superiores de SG (p=0,01) [Ann Surg Oncol 13:1702, 2006], e, portanto, deve fazer parte do tratamento aps a cirurgia. Nas pacientes que apresentarem somente alguns dos critrios favorveis, pode-se proceder com laparoscopia de estadiamento para avaliar a possibilidade ou no de citorreduo, com o intuito de resseco completa macroscpica. O exame por PET-TC parece til no estadiamento das pacientes que so consideradas para citorreduo de resgate. Por exemplo, em um estudo prospectivo incluindo 90 pacientes com doena recorrente pelo CA 125, esse exame detectou novos stios de doena em 68% delas, a maioria
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abaixo do diafragma (em particular no peritnio e nos linfonodos), em comparao aos exames de imagem convencionais. Houve mudana no manejo em 60% dos casos [Gynecol Oncol 112:462, 2009]. Dica. Hipersensibilidade a carboplatina relativamente comum em pacientes retratadas com essa droga (isto , pacientes que receberam mais de 6 ciclos de terapia), principalmente quando o retratamento ocorre por mais de 12 meses versus < 12 meses aps o tratamento anterior (incidncia de 26 versus 56,5%) [Gynecol Oncol 105:81, 2007]. H duas opes para tratar essas pacientes: substituir a carboplatina por outra platina, como cisplatina (e, de maneira menos estabelecida, oxaliplatina), ou dessensibilizar a paciente. Em uma srie com 7 pacientes que previamente haviam demonstrado hipersensibilidade a carboplatina, 5 foram tratadas com cisplatina sem reao, 1 teve reao a cisplatina e no pde continuar o tratamento e 1 morreu de choque anafiltico [Gynecol Oncol 84:378, 2002]. Em outra, dentre 10 pacientes com histria de hipersensibilidade a carboplatina e que foram tratadas com cisplatina, apenas 1 teve uma leve reao alrgica [Anticancer Res 23:3465, 2003]. Em outra srie incluindo 6 pacientes que apresentaram reao de hipersensibilidade a carboplatina, 5 foram tratadas com cisplatina sem nenhuma reao [Int J Gynecol Cancer 15:780, 2005]. Na maior srie da literatura, dentre 24 pacientes com histria prvia de hipersensibilidade a carboplatina e que foram subsequentemente tratadas com cisplatina, 16 (75%) no tiveram nenhuma reao de hipersensibilidade e 6 tiveram reao considerada no sria [Am J Obstet Gynecol 197:199, 2007]. Em conjunto, essas sries, apesar de pequenas, demonstram que a cisplatina pode ser usada na maioria das pacientes que tiveram reao de hipersensibilidade a carboplatina. No obstante, deve-se ter grande cautela e usar todas as medidas necessrias para diminuir o risco de hipersensibilidade (esteroide, bloqueio anti-H1 e H2), pois reaes severas, incluindo mortes, j foram descritas. Em um relato de caso de 2 pacientes com histria de hipersensibilidade severa a carboplatina e que foram tratadas com oxaliplatina, no se observou nenhuma reao alrgica [J Clin Oncol 20:353, 2002]. Outra abordagem dessensibilizar a paciente a carboplatina. Em srie igual, observouse reao de hipersensibilidade, a maioria de grau moderado a grave, em 23 de 57 (40%) pacientes que foram retratadas com carboplatina [Cancer 104:640, 2005]. Os autores conseguiram retratar com sucesso 20 das 23 pacientes (87%) com um esquema de dessensibilizao administrado em 6 h de durao. Uma srie recente do Dana-Farber Cancer Institute, usando um protocolo de dessensibilizao de 12 passos, teve uma taxa de sucesso semelhante, confirmando o valor dessa tcnica [Gynecol Oncol 99:393, 2005]. Uma ordem modelo do protocolo de dessensibilizao usado no nosso servio est disponvel na seo FRMULAS do site do MOC do Brasil.
Ovrio. Epitelial
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Doena refratria a platina ou resistente (intervalo do ltimo tratamento base de platina 6 meses)
Recomendao. Iniciar tratamento na recidiva clnica. As opes incluem doxorrubicina lipossomal peguilada , 30 a 40 mg/m EV, a cada 4 semanas; gencitabina , 1.000 mg/m EV, em 30 min, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; topotecano, 2,5 a 4 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; paclitaxel semanal, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; etoposdeo oral, 30 a 50 mg/m/dia, do D1 ao D21, a cada 4 semanas; vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente; ifosfamida, 1,5 g/m EV, do D1 ao D3 (com mesna, 750 mg/m VO, pr e 4 h aps ifosfamida), a cada 3 semanas; pemetrexede, 900 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, e bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas, com ou sem ciclofosfamida oral, 50 mg/dia, continuamente. Em pacientes pouco sintomticas, considerar hormonioterapia com tamoxifeno, 20 a 40 mg/dia, inibidor da aromatase ou fulvestranto, 250 mg IM, mensalmente. A escolha da droga deve ser individualizada. Nota. Nessas pacientes, as taxas de resposta com cisplatina ou carboplatina so muito pequenas. Portanto, outros agentes quimioterpicos esto indicados. A doxorrubicina lipossomal peguilada foi avaliada em estudo de fase III com 474 pacientes, que foram randomizadas para esse medicamento na dose de 50 mg/m EV, a cada 4 semanas, ou topotecano, 1,5 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 21 dias. Nesse estudo, observou-se reduo de 18% no risco de morte com a doxorrubicina lipossomal peguilada [Gynecol Oncol 95:1, 2004]. Vale ressaltar que a dose de 50 mg/m dessa droga usada no estudo de fase III e em estudos de fase II associada alta incidncia de sndrome mo-p. Como no estabelecida uma clara relao de dose-resposta de doxorrubicina lipossomal peguilada, em geral, so recomendadas doses menores, isto , 30 a 40 mg/m, a cada 4 semanas. Medidas profilticas primrias para reduzir a incidncia da sndrome mo-p incluem uso de calados confortveis, evitar contato com gua quente e uso tpico profiltico de hidratantes nas mos e nos ps. Quando h presena de sinais da sndrome no dia da vspera do ciclo seguinte, recomenda-se no administrar a doxorrubicina lipossomal peguilada at a resoluo completa do quadro clnico, aumentando-se os intervalos entre os ciclos e/ou reduzindo as doses. Como esse medicamento associado a reaes alrgicas graves em 7% das pacientes, recomenda-se pr-medicao com dexametasona, 20 mg EV, cimetidina, 300 mg EV, e difenidramina, 50 mg EV. Outra caracterstica desse agente o
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Cncer Ginecolgico
tempo mais prolongado para se observar resposta clnica, comparado a outros agentes citotxicos. Portanto, deve-se esperar pelos menos 3 ciclos para avaliao de resposta. Dois estudos randomizados que compararam, na segunda linha, doxorrubicina lipossomal peguilada versus gencitabina demonstraram similares taxas de sobrevida livre de progresso e SG [J Clin Oncol 26:890, 2008; J Clin Oncol 25:2811, 2007]. Estudos de fase II sugerem que etoposdeo administrado via oral seja mais eficaz do que por via venosa [J Cancer Res Clin Oncol 119:55, 1992]. A administrao de etoposdeo VO , entretanto, contraindicada em pacientes com comprometimento significativo de trato gastrintestinal, devido a absoro errtica nesses casos. A dose de topotecano recomendada pelo estudo de fase II foi associada alta incidncia de leucopenia, anemia e plaquetopenia. Como no foi estabelecida uma relao de dose-resposta, recomenda-se 1,25 mg/m EV, do D1 ao D5, ou 1,5 mg/m EV, do D1 ao D4, a cada 3 semanas. Uma opo menos txica (adotada no nosso servio) e que parece ter eficcia similar o uso do topotecano administrado semanalmente na dose de 2,5 a 4 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas [Gynecol Oncol 95:564, 2004; Gynecol Oncol 95:686, 2004; Gynecol Oncol 98:242, 2005; Cancer Chemother Pharmacol 60:123, 2007; Gynecol Oncol 104:591, 2007]. Devido possibilidade da existncia de diferentes mecanismos de ao (antiangiognese), a administrao semanal de paclitaxel pode ser uma alternativa para pacientes que progrediram com paclitaxel ou docetaxel a cada 3 semanas [Semin Oncol 24:S15, 1997]. Em uma srie com 24 pacientes resistentes a platina, observou-se RG de 21% com vinorelbina semanal como agente nico [J Clin Oncol 14:2546, 1996]. Em um estudo de fase II com 51 pacientes resistentes/refratrias a platina, observou-se RG de 21% e sobrevida livre de progresso 2,9 meses com pemetrexede [J Clin Oncol 27:2686, 2009]. Trs estudos de fase II, incluindo 176 pacientes com doena resistente ou sensvel a platina, tratadas com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas, ou 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas (dois estudos como agente nico e um estudo em combinao com ciclofosfamida, 50 mg VO/dia), reportaram RP em 16 a 24% dos casos [J Clin Oncol 25:5165, 2007; J Clin Oncol 25:5180, 2007; J Clin Oncol 26:76, 2008]. Pacientes com mais de dois tratamentos sistmicos prvios esto em maior risco de perfurao ou fstula gastrintestinal, podendo chegar at 23,8%. Por outro lado, as taxas de perfurao ou fstula gastrintestinal ficaram muito baixas em pacientes que receberam at dois tratamentos prvios [J Clin Oncol 25:5180, 2007]. Outro fator que parece ser associado a maior risco de complicaes gastrintestinais a presena de massas infiltrando alas intestinais com algum grau de ocluso. Em vista disso, temos favorecido a realizao de TC de abdome previamente ao uso de bevacizumabe a fim de melhor avaliar o risco de possveis complicaes [Gynecol Oncol 107:118, 2007]. Assim, caso se pretenda administrar bevacizumabe
Ovrio. Epitelial
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em pacientes com cncer de ovrio resistente a platina, deve-se considerar seu uso mais precocemente. Outra opo para pacientes com recorrncia a hormonioterapia. Em estudo randomizado que incluiu 241 pacientes com doena refratria ou resistente a platina, observou-se RG de 7% com tamoxifeno, 24% com paclitaxel semanal e 15% com doxorrubicina lipossomal peguilada. Embora o tempo livre de progresso tenha sido maior nos braos de QT (62 versus 84 e 99 dias, respectivamente), no houve diferena significativa na SG entre os braos [J Clin Oncol 26:abstr 5508, 2008]. Em estudo de fase II, que avaliou fulvestranto em 31 pacientes na dose de 500 mg IM, no D1, seguido de 250 mg IM, nos D15 e D29, e depois mensalmente, foram observadas RG e doena estvel em 8 e 35% dos casos, respectivamente [Gynecol Oncol 113:205, 2009]. Os inibidores da aromatase tambm mostram atividade como agente nico. Em estudo de fase II, que avaliou letrozol em 42 pacientes, foram observadas RP e doena estvel em 17 e 26% dos casos, respectivamente [Clin Cancer Res 13:3617, 2007]. Outro estudo de fase II, incluindo 31 pacientes com doena resistente a platina e taxano tratadas com letrozol, reportou RP e doena estvel em 3 e 33% dos casos, respectivamente [Gynecol Oncol 110:56, 2008]. Um estudo que avaliou exemestano em 24 pacientes mostrou doena estvel em 36% delas por mais de 14 semanas [J Clin Oncol 24:abstr 5026, 2006]. Naquelas com recorrncia plvica predominante, a RT pode ser til [Gynecol Oncol 69:36, 1998; Gynecol Oncol 80:213, 2001].
16.
Ovrio. Tumores Germinativos

Fernanda Capareli Azevedo, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C56
ESTADIAMENTO (FIGO)
O estadiamento o mesmo empregado para os tumores de ovrio de linhagem epitelial. Estdio I: tumor limitado aos ovrios; IA: tumor limitado a um ovrio, com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico, ausncia de tumor em superfcie externa do ovrio e cpsula ovariana intacta; IB: tumor limitado aos dois ovrios, com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico, ausncia de tumor em superfcie externa do ovrio e cpsula ovariana intacta; IC: estdio IA ou IB com tumor na superfcie externa do ovrio ou ruptura de cpsula ovariana ou presena de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio II: tumor invadindo um ou dois ovrios com extenso para cavidade plvica; IIA: invaso de tubas uterinas ou tero com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico; IIB: extenso para outros rgos plvicos com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico; IIC: estdio IIA ou IIB com presena de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio III: tumor invadindo um ou dois ovrios com comprometimento peritoneal extraplvico ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou linfonodo inguinal ou metstase em superfcie heptica; IIIA: invaso microscpica do peritnio da cavidade abdominal, ausncia de tumor em linfonodos; IIIB: implantes em peritnio da cavidade abdominal 2 cm, ausncia de tumor em linfonodos; IIIC: implantes em peritnio da cavidade abdominal > 2 cm, ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal. Estdio IV: invaso distncia, invaso de parnquima heptico, invaso da pleura, somente se positivo para clulas malignas.
COMO ESTADIAR
Recomendao. O estadiamento do tumor de ovrio deve ser patolgico, isto , por laparotomia, pois esta permite estadiamento acurado e tratamento citorredutor. Antes da cirurgia, obter radiografia de trax e tomografia computadorizada (TC) de abdome e pelve. Marcadores
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tumorais, incluindo alfafetoprotena (AFP), gonadotrofina corinica humana (beta-HCG) e desidrogenase lctica (DHL), devem ser solicitados caso haja suspeita diagnstica. A cirurgia recomendada consiste em salpingo-oforectomia unilateral nas pacientes em estdio I e que desejam preservar a fertilidade por no terem prole constituda. A opo de salpingo-oforectomia bilateral e histerectomia abdominal total deve ser considerada nas pacientes com doena mais avanada ao diagnstico. Tambm so recomendados em quaisquer estdios, a bipsia de peritnio plvico unilateral nas reas dos ligamentos infundbulo-plvico e redondo, de fundo de saco de Douglas e adjacente bexiga, omentectomia infraclica, lavado peritoneal para citologia e amostra de linfonodos plvicos e para-articos. A realizao da linfadenectomia unilateral plvica e retroperitoneal deve ser individualizada. Nota. O prognstico das pacientes depende da histologia, do estdio, da qualidade da citorreduo e da elevao dos marcadores tumorais. O disgerminoma o equivalente ao seminoma no sexo masculino. Estudo com 37 pacientes observadas aps a cirurgia demonstrou taxas de recorrncia de 22% para disgerminoma e de 36% para outros tipos histolgicos. Observou-se ainda que todas as recorrncias aconteceram dentro de 13 meses e que mais de 90% puderam ser ainda curadas com quimioterapia (QT) baseada em platina [Int J Gynecol Cancer 18:43, 2008]. Dois estudos retrospectivos, com 93 e 114 pacientes, sugerem que pacientes com disgerminoma ou teratoma imaturo apresentam maiores taxas de sobrevida global (SG) em comparao com as que apresentem outros tipos histolgicos, incluindo seio endodrmico, tumores germinativos mistos, coriocarcinoma primrio de ovrio (no gestacional) ou carcinoma embrionrio (p<0,0001) [Gynecol Oncol 96:784, 2005; J Clin Oncol 26:abstr 16105, 2008]. Nveis elevados de ambos os marcadores tumorais (beta-HCG e AFP) parecem conferir um pior prognstico s pacientes. Em um estudo retrospectivo com 113 pacientes observou-se SG em 1 ano de 50,4% quando os dois marcadores esto elevados. Nesse estudo, a SG das pacientes em 5 anos, de acordo com os estdios, foi a seguinte: IC de 100%; II de 85%; III de 79%; e IV de 71% [J Clin Oncol 24:4862, 2006]. Em relao ao tratamento, a citorreduo tima definida, como nos tumores epiteliais de ovrio, quando todos os tumores residuais forem 1 cm. A citorreduo parece ter implicao direta na taxa de sobrevida livre de recorrncia, mas o benefcio parece ser menor do que o observado nos tumores epiteliais de ovrio, pois os tumores germinativos so altamente sensveis QT. O subtipo histolgico que parece mais se beneficiar da citorreduo agressiva o teratoma imaturo, devido ao risco de desenvolvimento de teratoma
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Cncer Ginecolgico
maduro, conhecido pela sua insensibilidade QT [Obstet Gynecol 84:598, 1994]. Comprometimento linfonodal um preditor independente de pior prognstico, com incremento do risco de morte em 2,9 vezes quando presente. A taxa global de prevalncia deste achado tem relao direta com o tipo histolgico; sendo 28% para os disgerminomas, 16% para os tumores mistos e 8% para os teratomas imaturos [Gynecol Oncol 110:125, 2008]. Apesar disso, o papel da linfadenectomia sistemtica nos tumores germinativos, por serem extremamente quimiossensveis, ainda incerto [Eur J Gynaecol Oncol 21:605, 2000].
ESTDIOS PATOLGICOS I A IV Tratamento adjuvante sistmico

Recomendao. Administrar QT adjuvante em pacientes com disgerminoma em estdio IB-III, teratoma imaturo em estdio IAG2-IV e tumor de seio endodrmico, carcinoma embrionrio e coriocarcinoma em estdios I a IV. Recomendamos bleomicina, 30 U EV, em bolus, nos D1, D8 e D15, cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D5 (BEP), repetido a cada 3 semanas, em um total de 3 ciclos, caso haja citorreduo tima, ou 4 ciclos, caso haja citorreduo subtima. Para pacientes com disgerminoma em estdio IB-III ou eventualmente tumores no seminomatosos com alguma contraindicao a cisplatina e/ou bleomicina, outra opo o uso de carboplatina, 400 mg/m, no D1, e etoposdeo, 120 mg/m, do D1 ao D3 EV, a cada 4 semanas, por 3 ciclos. Nota. As nicas situaes em que o tratamento adjuvante no parece ser necessrio devido s baixas taxas de recorrncia incluem: disgerminomas em estdio IA (taxa de recorrncia de 15 a 25%) e teratoma imaturo em estdio IAG1 (taxa de recorrncia 10%) [Semin Oncol 25:407, 1998; J Clin Oncol 9:1950, 1991]. A quantidade de ciclos recomendada, de acordo com a extenso da citorreduo, arbitrria e baseia-se, de acordo com o Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) e o MD Anderson Cancer Center (MDACC), na presena ou ausncia de doena residual aps a citorreduo, sendo recomendados 3 ciclos, caso haja citorreduo tima, ou 4 ciclos, caso haja citorreduo subtima [J Clin Oncol 17:2670, 1999; Cancer Treat Rev 34:427, 2008]. O uso de BEP baseia-se no estudo GOG-78, que apresenta resultados de alta eficcia com 89 dos 93 pacientes tratados livres da doena com longo tempo de seguimento. Duas pacientes apresentaram pequenos focos de teratoma imaturo constatados na cirurgia de second-look, permanecendo sem doena aps a cirurgia, o que resulta em uma
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taxa livre de doena de 97,8% (91 de 93 pacientes). Duas pacientes apresentaram uma segunda neoplasia maligna, atribuda ao uso do etoposdeo (leucemia mielomonoctica aguda e linfoma, 22 e 69 meses aps o tratamento, respectivamente) [J Clin Oncol 12:701, 1994 ]. Em outro estudo, com 20 pacientes com tumores do seio endodrmico que utilizaram BEP modificado adjuvante, a taxa de sobrevida foi de 90%, com um seguimento mediano de 70 meses [Gynecol Oncol 111:106, 2008]. Carboplatina e etoposdeo so uma alternativa para pacientes com disgerminoma em estdio IB-III com alguma contraindicao a cisplatina e/ou bleomicina. Estudo conduzido pelo grupo de Indiana University Cancer Center (n=42) mostrou que o uso de carboplatina e etoposdeo por 3 ciclos foi bem tolerado e bastante eficaz, sem nenhuma recorrncia documentada aps 7,8 anos de seguimento. Trata-se de um esquema a ser considerado quando se deseja minimizar toxicidade no longo prazo (neurotoxicidade e toxicidade pulmonar da bleomicina) ou encurtar o tempo do tratamento quimioterpico [Gynecol Oncol 95:496, 2004]. Em pacientes com doena em estdios III de alto volume e IV, pode-se iniciar QT neoadjuvante seguida de cirurgia (aps documentao apropriada histolgica), a fim de aumentar a eficcia da citorreduo e minimizar a morbidade cirrgica [J Obstet Gynaecol 30:53, 2010]. Em relao aos efeitos colaterais secundrios QT na funo ovariana, estudo com 132 mulheres submetidas salpingo-oforectomia unilateral com citorreduo seguida de QT adjuvante baseada em platina demonstrou que 87,3% delas permaneceram com ciclos menstruais regulares no longo prazo [J Clin Oncol 25:2792, 2007]. Em outro estudo, todas as 15 pacientes tratadas com cirurgia com preservao da fertilidade seguida de QT adjuvante apresentaram ciclos menstruais regulares aps o trmino do tratamento, sendo que duas pacientes engravidaram e chegaram ao fim da gravidez com sucesso [Gynecol Oncol 111:106, 2008]. O uso de QT no parece estar associado maior incidncia de abortos ou malformaes fetais [J Clin Oncol 19:1015, 2001]. O uso de marcadores tumorais til no diagnstico, no monitoramento da resposta QT e no seguimento das pacientes em remisso [J Clin Oncol 25:2938, 2007; Eur J Pediatr Surg 19:96, 2009].
Laparatomia second-look
Recomendao. A cirurgia de second-look est somente indicada em pacientes selecionadas com tumores germinativos que contenham componente de teratoma e que se submeteram citorreduo subtima. Nota. No rotineiramente recomendada em pacientes sem evidncia de doena clnica, radiogrfica ou laboratorial, e naquelas nas quais o tumor primrio no contenha um componente de teratoma
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Cncer Ginecolgico
[Semin Oncol 25:407, 1998]. A cirurgia parece beneficiar aproximadamente um tero das pacientes que se submeteram citorreduo subtima seguida de QT e cujo tumor apresentava componente de teratoma. Nelas houve a possibilidade de resseco de teratoma imaturo ou maduro residual [Gynecol Oncol 52:287, 1994; J Postgrad Med 52:262, 2006].
Seguimento
Recomendao. Exame fsico e marcadores tumorais (AFP, beta-HCG e DHL), a cada 4 a 6 semanas, e radiografia de trax, a cada 3 meses, no primeiro ano. Exame fsico e marcadores tumorais so recomendados a cada 2 e 3 meses no segundo ano, a cada 3 e 4 meses no terceiro ano, a cada 6 meses no quarto e quinto anos e anualmente nos anos adicionais. Recomenda-se TC de abdome e pelve a cada 3 e 4 meses, nos dois primeiros anos, e a cada 6 meses do terceiro ao quinto anos caso o seguimento atravs dos marcadores tumorais no seja confivel. Nota. No h diretrizes-padro. Caso a paciente apresente nveis normais de marcadores tumorais pr-tratamento ou caso estes no forem avaliados antes da cirurgia e se revelem dentro dos nveis da normalidade no ps-operatrio, recomenda-se seguimento por TC de abdome e pelve.
DOENA PERSISTENTE OU RECORRENTE Consideraes gerais

O tratamento sistmico com QT de resgate. Com base nos dados de pacientes com tumores germinativos de testculo, o esquema quimioterpico a ser recomendado depende diretamente do grau de resposta prvia cisplatina.
Doena sensvel a platina

Definio. Recorrncia 8 semanas aps o trmino da QT baseada em cisplatina. Recomendao. TIP: paclitaxel, 250 mg/m EV, durante 24 horas, no D1, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante 4 horas, do D2 ao D6, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso de ifosfamida e a cada 4 horas (total de 3 doses dirias), do D2 ao D6, e cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do
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D2 ao D6, a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos. G-CSF, na dose de 5 mcg/kg, administrado do D7 ao D18, ou VeIP: vimblastina, 0,1 mg/kg EV, nos D1 e D2, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante 4 horas, do D1 ao D5, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso de ifosfamida e 4 e 8 horas aps a ifosfamida, do D1 ao D5, e cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos, ou VIP: etoposdeo, 75 mg/m EV, do D1 ao D5, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante 4 horas, do D1 ao D5, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso de ifosfamida e 4 e 8 horas aps a ifosfamida, do D1 ao D5, e cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos. G-CSF, na dose de 5 mcg/kg, administrado do D6 ao D15. Nota. Os esquemas escolhidos so baseados na literatura de tumor de testculo. TIP associado taxa de resposta completa de 77% em pacientes com tumores germinativos de testculo, previamente tratados com esquemas baseados em cisplatina. A sobrevida em 2 anos de 30 pacientes tratados com TIP foi de 85% [J Clin Oncol 18:2413, 2000]. VeIP associado taxa de resposta completa de 36% em pacientes com tumores germinativos de testculo anteriormente tratados com esquemas baseados em cisplatina. Alm disso, 23% dos pacientes no apresentaram evidncia de recorrncia em seguimento mediano de 52 meses [J Clin Oncol 15:2559, 1997 ]. Pacientes que foram submetidas apenas a procedimento cirrgico sem necessidade de QT adjuvante (disgerminoma estdio IA ou teratoma imaturo estdio IAG1) e que progridem podem ser tratadas com esquemas baseados em platina, preferencialmente BEP, com elevadas taxas de cura [Eur J Gynaecol Oncol 29:635, 2008].
Doena resistente a platina

Definio. Recorrncia em menos de 8 semanas aps o trmino da QT baseada em cisplatina. Recomendao. QT em doses altas com resgate de clulas-tronco hematopoiticas perifricas. Para pacientes refratrias a essa estratgia, considerar QT com uma das seguintes combinaes: oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; gencitabina, 1.000 mg/m, e paclitaxel, 100 mg/m EV, em 1 hora, ambos nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas.
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Cncer Ginecolgico
Nota. No h uma abordagem-padro nessa situao. O manejo tambm baseado na literatura dos tumores germinativos de testculo. Uma srie que incluiu paclitaxel e ifosfamida, seguidos de doses altas de carboplatina e etoposdeo com resgate de clulas-tronco hematopoiticas perifricas num total de 3 ciclos, reportou uma taxa de resposta completa de 57% e remisso duradoura em 41% dos pacientes em seguimento mediano de 30 meses (pacientes com tumores germinativos de testculo e ovrio) [J Clin Oncol 18:1173, 2000]. Para pacientes que tenham falhado a mais de um esquema baseado em platina (at mesmo a QT de dose alta com resgate de clulas-tronco), as opes incluem combinaes contendo oxaliplatina, gencitabina e paclitaxel. A combinao de oxaliplatina, 130 mg/m, associada a paclitaxel, 175 mg/m, ambos no D1, administrados a cada 21 dias (regime OP), foi avaliada em um estudo de fase II com 27 pacientes com tumores germinativos (25 homens e 2 mulheres, sendo 16 pacientes refratrios a platina) e mostrou resposta parcial por marcador em somente 1 paciente [Ann Oncol 19:1465, 2008]. O grupo de Indiana avaliou a eficcia da combinao de gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, e paclitaxel, 100 mg/m EV, em 1 hora no D1 a cada 4 semanas, em um estudo de fase II com 32 pacientes, dos quais em 78% esse regime foi de terceira linha e em 19% de quarta linha. A taxa de resposta foi de 31% (total de 10 pacientes), incluindo 4 respostas parciais (com durao de 2 a 6 meses) e 6 respostas completas (4 pacientes sem evidncia de doena aps 20, 40, 44 e 57 meses). A sobrevida mediana observada foi de 8 meses [J Clin Oncol 25:513, 2007]. A associao de gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e oxaliplatina, 130 mg/m, repetida a cada 3 a 4 semanas, foi avaliada em estudo de fase II incluindo 35 pacientes com tumores germinativos refratrios (89% haviam recebido QT de doses altas previamente). Nesse estudo se observou uma taxa de resposta de 46%, sendo que 3 pacientes (8,5%) atingiram remisso completa [J Clin Oncol 22:108, 2004].
Cirurgia de salvamento
O valor no estabelecido devido baixa incidncia desses tumores e alta curabilidade obtida com a citorreduo seguida de QT com base em cisplatina. Sries retrospectivas, com pequeno nmero de pacientes, sugerem que a citorreduo tima em pacientes com teratoma imaturo ou disgerminoma pode ser benfica em termos de sobrevida [Gynecol Oncol 55:217, 1994; Gynecol Oncol 105:769, 2007]. Aps a realizao de cirurgia de salvamento, sugerimos a realizao de QT de resgate. Nesse cenrio, sugerimos esquemas diferentes dos utilizados inicialmente, como TIP ou VeIP, caso as pacientes tenham recebido BEP ou EP na primeira linha.
17.
Ovrio. Cordo Sexual

C56
ESTADIAMENTO (FIGO)
Ver captulo 16, Ovrio. Tumores Germinativos.
COMO ESTADIAR
Recomendao. O estadiamento iminentemente cirrgico; podendo variar desde salpingo-oforectomia unilateral, em pacientes com tumores em estdio IA e com desejo de preservar fertilidade, at salpingo-oforectomia bilateral, histerectomia abdominal total nas pacientes com doena mais avanada ao diagnstico ou mulheres com prole j constituda. Bipsia de peritnio plvico ipsilateral leso nas reas dos ligamentos infundbulo-plvico e redondo, fundo de saco de Douglas e adjacente bexiga, omentectomia infraclica e lavado peritoneal para citologia so preconizados em todos os estdios. A linfadenectomia unilateral plvica e retroperitoneal opcional, uma vez que a incidncia de comprometimento tumoral linfonodal baixa. Nota. Os tumores de ovrio de cordo sexual representam 5 a 8% de todas as neoplasias de ovrio e, ao contrrio dos tumores invasivos de linhagem epitelial, na maior parte das vezes, o diagnstico se d em estdios iniciais da doena. O correto estadiamento cirrgico o principal fator determinante do prognstico e da necessidade de tratamentos complementares ps-operatrios [Cancer 79:1951, 1997]. Em pacientes que desejam preservar a fertilidade, a bipsia do ovrio contralateral no recomendvel caso este no esteja clinicamente comprometido por tumor. O risco de doena contralateral pequeno (3%) versus o risco de infertilidade secundrio ao trauma cirrgico [Gynecol Oncol 56:338, 1995; Obstet Gynecol 55:231, 1980]. Citorreduo tima definida, como nos tumores epiteliais de ovrio, quando todos os tumores residuais forem 1 cm, e citorreduo subtima, quando existe qualquer tumor residual > 1 cm. O risco de metstase linfonodal baixo de acordo com dados de um estudo retrospectivo
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Cncer Ginecolgico
com 262 pacientes, em que 58 foram submetidas linfadenectomia e em nenhuma se detectou metstase linfonodal. Por isso se pode prescindir da disseco linfonodal [ Gynecol Oncol 113:86, 2009; Gynecol Oncol 103:31, 2006].
ESTDIOS PATOLGICOS IA (RISCO ALTO) A IV Tratamento adjuvante sistmico

Recomendao. Administrar quimioterapia (QT) adjuvante em pacientes em estdios II a IV. Recomendamos bleomicina, 20 U/m (mximo de 30 U) EVP, no D1 somente, cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 hora, do D1 ao D5, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D5 (BEP modificado), repetido a cada 3 semanas num total de 3 ciclos, caso haja resseco completa, ou 4 ciclos, caso haja citorreduo subtima. Considerar QT adjuvante em pacientes em estdio I de risco alto caracterizado por presena de atipia nuclear, presena de aneuploidia, ndice mittico maior que 4 a 10 mitoses por campo, ausncia de corpos de Call-Exner para tumores de granulosa, tumor maior que 10 a 15 cm, ruptura de cpsula tumoral e idade superior a 50 anos. Nota. O valor da QT em estdio I controverso, mas ela pode ser considerada em pacientes de risco alto [J Clin Oncol 25:2944, 2007]. Define-se como risco alto: presena de atipia nuclear [Eur J Gynaecol Oncol 14:118, 1993; Tumori 84:60, 1998], ndice mittico maior que 4 a 10 mitoses por campo [Gynecol Oncol 52:50, 1994; Acta Obstet Gynecol Scand 80:1069, 2001; Anticancer Res 24:1223, 2004], ausncia de corpos de Call-Exner [Cancer 79:1951, 1997], tumor maior que 10 a 15 cm [Cancer 35:231, 1975; Gynecol Oncol 11:261, 1981; Obstet Gynecol 55:231, 1980] ou ruptura de cpsula tumoral [Gynecol Oncol 11:261, 1981]. Outro estudo retrospectivo, incluindo 48 pacientes, reportou que a presena de aneuploidia se associa negativamente sobrevida global (SG) [Int J Gynecol Pathol 26:154, 2007]. Estudo retrospectivo incluindo 83 pacientes demonstrou, em anlise multivariada, que, alm do tamanho tumoral, a idade acima de 50 anos um fator prognstico adverso para SG [Gynecol Oncol 96:204, 2005]. No se recomenda tratamento adjuvante nos tumores em estdio I de risco baixo, pois a taxa de recorrncia pequena (<10%), alm do fato de que esses tumores possivelmente apresentam maior grau de resistncia QT do que o observado nos tumores epiteliais de ovrio [Gynecol Oncol 56:338, 1995]. A taxa de resposta patolgica completa obtida com BEP em pacientes com doena em estdios II a IV de 37% (14 de 38 pacientes que foram submetidas a second-look) [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. O papel da radioterapia (RT)
Ovrio. Cordo Sexual
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adjuvante no est bem estabelecido [Gynecol Oncol 56:338, 1995]. Da mesma forma, a cirurgia de second-look no rotina na prtica clnica.
Seguimento
Recomendao. Exame fsico, marcadores tumorais (inibina B) e tomografia computadorizada (TC) abdominal e plvica a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 4 a 6 meses do terceiro ao quinto ano e depois anualmente. Nota. No h diretrizes-padro em relao ao seguimento destas pacientes. A inibina pode ser um teste til no monitoramento de recorrncia [N Engl J Med 329:1539, 1993]. Estudo recente sugere que a inibina B apresenta especificidade superior inibina A e deve ser preferida como marcador de seguimento [Gynecol Oncol 105:365, 2007]. Dica. Os tumores de cordo sexual tm comportamento biolgico indolente, e comumente as recorrncias so tardias, ultrapassando 5 anos [Obstet Gynecol 55:231, 1980].
DOENA PERSISTENTE OU RECORRENTE

Recomendao. O tratamento sistmico, com QT ou hormonioterapia, dependendo da extenso da doena. A seleo do tratamento baseia-se na exposio ou no platina. Em pacientes sem exposio prvia a esse quimioterpico, sugerimos BEP por um total de 4 ciclos. Em pacientes anteriormente tratadas com cisplatina, sugerimos taxanos com ou sem cisplatina, alquilantes ou hormonioterapia com anlogo de LHRH ou acetato de megestrol, e bevacizumabe. Nota. A taxa de resposta obtida com BEP ou PVB (cisplatina, vimblastina e bleomicina) em sries com menos de 15 pacientes excede 50% em casos de doena recorrente e no tratada anteriormente com cisplatina [J Clin Oncol 25:2944, 2007]. Na maior srie conduzida pelo Gynecologic Oncology Group (GOG), com 75 pacientes tratadas com esquema BEP, dentre 25 pacientes com doena mensurvel, 6 obtiveram resposta completa (2,7+; 10,9; 22,9; 35,9; 39,1+; 58,6+ meses) e 4 obtiveram resposta parcial para uma taxa de resposta global de 40% [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. Ademais, de 38 pacientes que foram submetidas a second-look, 14 (27%) obtiveram resposta patolgica completa [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. Estudo retrospectivo incluindo 55 pacientes com doena mensurvel avanada e/ou recorrente avaliou
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Cncer Ginecolgico
os resultados dos tratamentos baseados em taxanos (em geral associados platina) versus BEP. As taxas de SG e sobrevida livre de progresso tanto no tratamento inicial quanto na recorrncia foram similares em ambos os braos. As pacientes que receberam taxano apresentaram menor toxicidade hematolgica e pulmonar [Gynecol Oncol 97:489, 2005]. Outros agentes com atividade incluem dactinomicina, 5-fluorouracil e ciclofosfamida [Semin Surg Oncol 10:290, 1994]. Dentre as opes hormonais, o acetato de leuproldeo mostrou resposta parcial em 2 de 5 pacientes tratadas (durao de 3 e 11 meses) e, devido baixa toxicidade, pode ser considerado em pacientes com baixa tolerncia QT ou naquelas assintomticas [J Reprod Med 41:393, 1996]. Outras opes incluem o acetato de megestrol [Ann Oncol 8:811, 1997] e os inibidores da aromatase [Int J Gynecol Cancer 19:830, 2009]. Considerar RT em tumores recorrentes ou persistentes de cordo sexual confinados a determinada rea. Estudo retrospectivo, incluindo 14 pacientes com doena mensurvel, mostrou taxas de resposta de 43% com esta estratgia. Trs pacientes atingiram remisses de 10 anos ou mais. Entretanto, a RT no isenta de complicaes, e 14% das pacientes desenvolveram obstruo intestinal [Gynecol Oncol 73:35, 1999]. Devido aos resultados modestos obtidos com RT isolada, alguns investigadores sugerem a combinao, em casos selecionados, de QT com platina, taxano e RT [Gynecol Oncol 73:35, 1999]. Drogas de alvo molecular vm sendo estudadas no cenrio dos tumores de cordo sexual persistentes ou recorrentes. Anlise retrospectiva de 8 pacientes com tumor de granulosa evidenciou uma resposta completa, duas parciais e doena estvel em 5 pacientes com uso de bevacizumabe isolado ou em associao a esquemas diversos de QT [Gynecol Oncol 114:431, 2009].
18.
Carcinomas Uterinos
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf, Elias Abdo Filho e Antonio C. Buzaid
C54

IA/T1a: tumor limitado ao endomtrio ou a metade do miomtrio; IB/T1b: invaso tumoral > metade do miomtrio ou tumor que se estende at as glndulas cervicais exclusivamente. II/T2: tumor envolve o estroma cervical, mas no se estende alm do tero. III: tumor estende-se alm do tero, mas est confinado pelve verdadeira; IIIA/T3a: invaso da serosa e/ou anexos; IIIB/T3b: metstases vaginais ou envolvimento de paramtrios; IIIC: metstases para linfonodos plvicos (IIIC1/N1) e/ou para-articos (IIIC2/N2). IVA/T4: invaso da bexiga e/ou mucosa intestinal; IVB/M1: doena distncia. Nota. A citologia peritoneal positiva de acordo com a nova classificao da FIGO deve ser reportada em separado sem alterao no estdio final [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009]. Os carcinomas uterinos de endomtrio dividem-se em G1: 5% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular; G2: 6 a 50% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular; G3: > 50% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular. Histologia serosa, clulas claras ou tumor mesodrmico misto so considerados grau 3.
Agrupamento TNM (AJCC, 2010)

IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; IIIA: T3aN0M0; IIIB: T3bN0M0; IIIC1: T1-3N1M0; IIIC2: T1-3N2M0; IVA: T4N1-2M0; IVB: T1-4N1-2M1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) realizado por ginecologista especializado em oncologia, CA 125 e radiografia de trax. Em casos selecionados, em que haja suspeita de doena avanada, ou nos quais o risco cirrgico seja alto, recomenda-se tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e pelve. Cistoscopia e retossigmoidoscopia se houver suspeita de extenso vesical ou colorretal.
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Cncer Ginecolgico
Nota. Embora o estadiamento seja cirrgico, a utilizao de mtodos de imagem para avaliao das cavidades abdominal e plvica recomendvel para as pacientes com suspeita clnica de doena avanada, ou naquelas com comorbidades significativas associadas a risco cirrgico elevado [J BUON 15:382, 2010]. A utilizao do CA 125 pode ser til tanto como marcador prognstico de doena extrauterina no perodo pr-operatrio [Obstet Gynecol 90:441, 1997; J Gynecol Oncol 20:181, 2009] quanto na deteco de recorrncia aps tratamento locorregional [Obstet Gynecol 84:12, 1994].
TRATAMENTO Estdio patolgico I de risco baixo e risco intermedirio (no seroso-papilfero e no clulas claras)
Definio. As pacientes de risco baixo so aquelas com doena confinada ao corpo do tero, invaso tumoral at a metade da espessura do miomtrio, ausncia de invaso linftica ou vascular e tumor de grau nuclear I, e as de risco intermedirio so aquelas cujo tumor apresenta grau nuclear II e invade at a metade da espessura do miomtrio. Recomendao. Histerectomia total e salpingo-oforectomia bilateral. Considerar braquiterapia ps-operatria nas pacientes com tumor de grau nuclear II e em particular se associado invaso at a metade da espessura do miomtrio. Nota. A cirurgia convencional consiste em histerectomia total e salpingo-oforectomia bilateral. A cirurgia laparoscpica est associada a menor tempo de internao, menos dor e perda sangunea, apesar de maior tempo cirrgico se comparada laparotomia em estdios iniciais. Os resultados oncolgicos so semelhantes entre as duas estratgias [Lancet Oncol 11:772, 2010; Gynecol Oncol 112:415, 2009; Int J Gynecol Cancer 19:400, 2009]. No entanto, o manejo conservador vem sendo avaliado tanto para pacientes com doena precoce e desejosas de gravidezes futuras quanto para aquelas que temem, com a remoo dos ovrios, adentrar precocemente na menopausa. Estudo retrospectivo, com 3.269 pacientes em estdio I (402 que no se submeteram ooforectomia), avaliou a segurana em preservar o ovrio em mulheres pr-menopausa. Os resultados de sobrevida causa-especfica e sobrevida global (SG) foram semelhantes a despeito da remoo ou no dos ovrios em pacientes jovens e com tumores de baixo grau [J Clin Oncol 27:1214, 2009]. Uma conduta ainda mais conservadora adotada por alguns grupos em pacientes jovens com desejo de engravidar e que apresentam tumores endometrioides de grau I e sem invaso
Carcinomas Uterinos
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miometrial o tratamento inicial com progestgenos seguido de cirurgia aps a gravidez. Estudo prospectivo, incluindo 11 pacientes com carcinoma endometrioide de grau nuclear I em estdio IA restritas ao endomtrio e 10 pacientes com hiperplasia complexa atpica tratadas com progestgenos, reportou taxa de resposta de 57%, taxa de gravidez bem-sucedida de 43% e histerectomia aps tratamento conservador em 71% das mulheres. Aps seguimento mediano de 98 meses, todas as mulheres estavam sem evidncia de doena [BJOG 116:114, 2009]. No h indicao de tratamento adjuvante radioterpico na populao de pacientes de risco baixo, pois menos de 5% delas apresentaro recorrncia [Int J Gynecol Cancer 19:873, 2009]. Aproximadamente 50% das recorrncias so locorregionais, e os outros 50%, distncia. Embora a radioterapia (RT) seja capaz de reduzir a taxa de recidivas locais, no h melhora da sobrevida, e as taxas de complicaes so consideradas altas nessas pacientes em relao s pequenas taxas de recidiva [Lancet 355:1404, 2000]. Do mesmo modo, no h indicao de linfadenectomia plvica nesse grupo [Int J Gynecol Cancer 19:657, 2009]. Alguns estudos mostram que tumores de grau II que invadem at metade do endomtrio apresentam taxas de recorrncia intermedirias nos grupos de riscos baixo e alto e, nesses casos, pode-se considerar a braquiterapia endovaginal adjuvante. Essa recomendao se baseia em estudo randomizado, incluindo 427 pacientes com tumores em estdios I a IIA, que comparou braquiterapia com RT externa e demonstrou taxas de recidiva locorregional (vaginal e plvica) em 5 anos da ordem de 5,1 versus 2,1% (p=0,17), respectivamente. As taxas de sobrevida livre de doena e de SG foram similares entre os braos. Pacientes submetidas braquiterapia endovaginal ps-operatria apresentaram melhores ndices de qualidade de vida em relao a diarreia e bem-estar geral [Lancet 375:816, 2010; J Clin Oncol 27:3547, 2009]. Nas pacientes no candidatas a cirurgia, a braquiterapia endovaginal uma boa opo teraputica, de acordo com estudo retrospectivo incluindo 44 pacientes em estdio I, que reportou sobrevida causa-especfica em 5 e 10 anos de 87,7% e 79,7%, respectivamente [Brachytherapy 8:278, 2009]. Dica. Estudo prospectivo, incluindo 1.236 pacientes em estdios I e II, tratadas com cirurgia, demonstrou que a reposio hormonal segura no que se refere recidiva locorregional e sistmica, devendo, portanto, ser discutida com todas as pacientes [J Clin Oncol 24:587, 2006].
Estdio patolgico I de risco alto e estdio patolgico II (no seroso-papilfero e no clulas claras)
Definio. As pacientes em estdio I de risco alto so aquelas com invaso tumoral que ultrapasse a metade da espessura do miomtrio, invaso linftica ou vascular e tumor de grau nuclear III.
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Cncer Ginecolgico
Recomendao. Histerectomia total associada salpingo-oforectomia bilateral e estudo do lavado peritoneal com linfadenectomia plvica/para-artica opcional, seguida, em pacientes jovens e sem comorbidades relevantes, de quimioterapia (QT) baseada em platina seguida de RT externa com ou sem braquiterapia endovaginal. Entre os esquemas mais utilizados se incluem cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e doxorrubicina, 60 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos (ltimo ciclo s cisplatina), ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Este ltimo deve ser considerado principalmente em pacientes com baixo ndice de desempenho ou comorbidades que tenham contraindicao de cisplatina ou doxorrubicina. Alternativamente, para as pacientes com comorbidades relevantes e com doena em estdio IB, favorecemos somente braquiterapia endovaginal, e para aquelas com o mesmo perfil e com doena em estdio II favorecemos RT externa isolada. Nota. O tratamento inicial do carcinoma de endomtrio de risco alto inclui a histerectomia total associada salpingo-oforectomia bilateral. O papel da linfadenectomia plvica/para-artica altamente questionvel. Dois estudos randomizados mais recentes avaliaram essa questo: o estudo ASTEC, que incluiu 1.408 pacientes [Lancet 373:125, 2009], e o estudo italiano, que incluiu 514 pacientes [J Natl Cancer Inst 100:1707, 2008]. Em ambos, a sobrevida livre de doena e a SG foram similares, independentemente da realizao ou no da linfadenectomia plvica. A ausncia de benefcio da linfadenectomia no carcinoma de endomtrio em estdios iniciais, alm do aumento da morbidade, foi confirmada por uma metanlise recente [Cochrane Database Syst Rev 20:CD007585, 2010]. A ressalva desses estudos que a maior parte das pacientes no apresentava doena precoce de risco alto, o que pode, eventualmente, diluir o impacto da linfadenectomia plvica/para-artica. Corroborando essa hiptese, anlise retrospectiva incluindo 671 pacientes que comparou a linfadenectomia plvica somente (n = 325) linfadenectomia plvica e para-artica, demonstrou que a linfadenectomia estendida foi associada a vantagem na SG (HR=0,53, IC de 95%: 0,38-0,76, p=0,0005), sendo esse benefcio restrito aos pacientes de risco intermedirio e alto (p=0,0009) [Lancet 375:1165, 2010]. Baseado nisso, consideramos que a linfadenectomia plvica para-artica deva ser individualizada. A despeito da cirurgia, as taxas de recidiva podem chegar at 30%. Quanto ao papel da RT plvica, uma metanlise incluindo 1.770 pacientes demonstrou diminuio dos riscos relativo e absoluto de recidiva locorregional de 72% (HR=0,28, IC de 95%: 0,17-0,44, p<0,00001) e de
Carcinomas Uterinos
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6%, respectivamente. Infelizmente, o tratamento adjuvante com RT plvica externa no ofereceu vantagem em termos de SG [Ann Oncol 18:1595, 2007]. Com o objetivo de aumentar as taxas de sobrevida, dois estudos randomizados recentes avaliaram o papel da poliquimioterapia baseado em platina seguida de RT externa versus RT externa isolada. O estudo europeu (NSGO-EC-9501/EORTC 55991), com 383 pacientes em estdios I-IIIC (a maioria no estdio I), avaliou no brao multimodal o impacto de 4 ciclos de QT adjuvante baseada em platina (cisplatina com antracclico ou carboplatina, paclitaxel com ou sem antracclico) [J Clin Oncol 25:abstr 5503, 2007; Eur J Cancer 46:1422, 2010]. De modo semelhante, o estudo ManGO ILIADE-III, com 157 pacientes em estdios IIB-IIIC, avaliou no brao multimodal o impacto de 3 ciclos de QT adjuvante com cisplatina e doxorrubicina [Eur J Cancer 46:1422, 2010]. A anlise desses dois estudos em conjunto demonstra um ganho significativo na sobrevida causa-especfica (HR=0,55, IC de 95%: 0,35-0,88, p=0,01), na sobrevida livre de doena (HR=0,63, IC de 95%: 0,44-0,89, p=0,009) e uma tendncia para aumento da SG (HR=0,69, IC de 95%: 0,46-1,03, p=0,07) em favor do brao da QT seguida de RT [Eur J Cancer 46:1422, 2010]. Devido a idade avanada e/ou comorbidades, nem todas as pacientes so candidatas ao tratamento com QT e RT. Nesse grupo, para melhor controle local, favorecemos o tratamento radioterpico adjuvante isolado com braquiterapia endovaginal, pois, de acordo com estudo randomizado, foi igualmente eficaz RT externa e menos txica do que ela [Lancet 375:816, 2010].
Estdio patolgico I e II (exceto IA restrita ao endomtrio sem doena residual na pea de histerectomia) seroso-papilfero ou clulas claras
Recomendao. Histerectomia total associada salpingo-oforectomia bilateral com linfadenectomia plvica/para-artica e lavado peritoneal, seguida de QT baseada em platina seguida de braquiterapia endovaginal (IA restrita ao endomtrio) ou RT externa ou ambos. Dentre os esquemas favorecemos carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Alternativamente, para as pacientes com comorbidades relevantes e doena em estdio IB, favorecemos somente braquiterapia endovaginal, e para aquelas com o mesmo perfil e com doena em estdio II favorecemos RT externa isolada. Nota. A histologia seroso-papilfero e as clulas claras so responsveis por 3 a 10% e 1 a 3% dos tumores de endomtrio, respectivamente, e representam fator prognstico adverso com altas taxas de recorrncias,
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Cncer Ginecolgico
mesmo em estdios patolgicos precoces, como o IA. Segundo duas grandes sries, as taxas de sobrevida livre de recorrncia em 5 anos para as pacientes em estdio patolgico I de histologia seroso-papilfero variam de 65 a 70%, valores claramente inferiores sobrevida de pacientes com histologias mais comuns, como o carcinoma endometrioide [Gynecol Oncol 91:463, 2003; Gynecol Oncol 91:470, 2003]. O papel da QT adjuvante em pacientes com histologia seroso-papilfero e clulas claras baseia-se somente em estudos retrospectivos. Por exemplo, em um estudo retrospectivo incluindo 74 pacientes com histologia seroso-papilfera em estdio patolgico I, aquelas que apresentavam estdio IA restrito ao endomtrio e ausncia de tumor residual na pea da histerectomia no tiveram recorrncia, independentemente do tratamento adjuvante (n=12). Em contrapartida, pacientes com doena em estdio IA e doena residual na pea de histerectomia apresentaram taxas de recorrncia de 43% (6 de 14 pacientes) e 0% (0 de 7 pacientes), quando manejadas com observao exclusiva versus QT baseada em platina e braquiterapia endovaginal, respectivamente [Gynecol Oncol 98:353, 2005]. semelhana de pacientes com tumor restrito ao endomtrio e com doena residual na pea cirrgica, pacientes com invaso miometrial < 50% apresentaram taxas de recorrncia de 77% (10 de 13 pacientes) e 0% (0 de 15 pacientes), quando manejadas com observao exclusiva versus QT baseada em platina com ou sem RT. Nesse estudo no houve recidiva (0/48) em manguito vaginal das pacientes submetidas braquiterapia endovaginal em comparao com 19% (6/31) daquelas que no foram tratadas de modo adjuvante com braquiterapia endovaginal. Os mesmos achados ocorreram com as pacientes em estdio IB [Gynecol Oncol 98:353, 2005]. Outro estudo retrospectivo incluindo 97 pacientes com histologia seroso-papilfera em estdios I-IV submetidas a cirurgia tambm sugere que a combinao QT e RT adjuvante seja superior RT isolada adjuvante em termos de SG (HR=3,6, IC de 95%: 1,3-9,8, p=0,01) [Int J Gynecol Cancer 16(Suppl 1):278, 2006]. Nas pacientes com carcinoma de clulas claras, um estudo retrospectivo, incluindo 99 mulheres, reportou que RT plvica e braquiterapia ps-operatria (em particular para estdios I e II) foram associadas a taxas superiores de sobrevida livre de progresso (67 versus 36%, p=0,02), menores taxas de recidiva plvica (18 versus 53%, p=0,04) e vaginal (7 versus 35%, p=0,04) quando comparadas a no tratamento com RT [Gynecol Oncol 108:293, 2008]. Com base nesses dados e no fato de esses tipos histolgicos incomuns (seroso-papilfero e clulas claras) apresentarem padro de recidiva plvica e distncia, sugerimos o tratamento multimodal ps-operatrio, preferencialmente QT baseada em platina seguida de RT externa ( braquiterapia endovaginal) em pacientes em estdios I a IVA com tumores seroso-papilferos e clulas claras (exceto naquelas com tumor restrito ao endomtrio e sem doena residual na pea da histerectomia). Como esses subtipos histolgicos tm comportamento clnico semelhante aos tumores de ovrio, sugerimos
Carcinomas Uterinos
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para QT adjuvante a combinao de carboplatina e paclitaxel [Gynecol Oncol 115:142, 2009]. A escolha dessa combinao se baseia em pequenos estudos de fase II. Por exemplo, em um estudo de fase II, incluindo 30 pacientes com carcinoma seroso-papilfero de corpo uterino e tratadas com carboplatina, AUC 6 a 7,5 EV, ou cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, em combinao com paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 3 semanas, seguido de RT plvica na dose de 45 Gy, seguido de 3 ciclos adicionais do mesmo esquema, observaram-se taxas animadoras de sobrevida livre de doena e de SG em 3 anos, em particular para as pacientes com doena em estdios III e IV (54 e 52%, respectivamente) [Gynecol Oncol 108:201, 2008].
Estdio patolgico III

Recomendao. Cisplatina , 50 mg/m EV, no D1, e doxorrubicina, 60 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, por 8 ciclos (o ltimo ciclo s com cisplatina), ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 6 a 8 ciclos. Este ltimo esquema deve ser considerado principalmente em pacientes com baixo ndice de desempenho ou comorbidades que tenham contraindicao de cisplatina ou doxorrubicina. Aps trmino da QT, favorecemos, em pacientes jovens e sem comorbidades relevantes, RT externa adjuvante (inclusive no campo dos linfonodos para-articos em estdio IIIC2). Nota. Recomendamos, como tratamento-padro, o esquema de cisplatina e doxorrubicina adjuvantes, com base em estudo randomizado do Gynecologic Oncology Group (GOG) que incluiu 396 pacientes avaliveis em estdios III e IV (tendo o mximo de 2 cm de doena residual). As pacientes foram randomizadas para QT versus RT de abdome total na dose 30 Gy com boost para regio de pelve na dose de 15 Gy, com ou sem boost para-artico. Com seguimento mediano de 74 meses, observou-se uma reduo no risco de progresso (HR ajustada para estdio=0,71, IC de 95%: 0,55-0,91, p<0,01) e no risco de morte (HR ajustada para estdio=0,68, IC de 95%: 0,52-0,89, p<0,01) [J Clin Oncol 24:36, 2006]. Em termos absolutos, aos 5 anos, 50% das pacientes tratadas com QT estavam vivas e livres de doena, em comparao com 38% para o brao tratado com RT. Nesse estudo, no entanto, as recidivas locorregionais foram altas no brao da QT adjuvante (18%), reforando a importncia da RT adjuvante. Esses dados foram em parte corroborados por um estudo japons randomizado, no qual a QT baseada em platina foi superior RT em termos de SG em 5 anos no subgrupo de pacientes de risco alto (89,7 versus 73,6%, HR=0,24, IC de 95%: 0,09-0,69, p=0,006) [Gynecol Oncol 108:226, 2008]. A recomendao da combinao de
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Cncer Ginecolgico
carboplatina/paclitaxel uma extrapolao da doena avanada, que mostra resultados comparveis aos de cisplatina/doxorrubicina. Portanto, em pacientes em estdio patolgico III a IV favorecemos QT adjuvante com cisplatina e doxorrubicina ou com carboplatina e paclitaxel, por um total de 6 a 8 ciclos, com considerao, em pacientes jovens, motivadas e sem comorbidades relevantes, de RT externa (RT plvica para-artica) braquiterapia endovaginal aps trmino do tratamento sistmico (embora esse brao no esteja contemplado no estudo do GOG). Em pacientes idosas, com importantes comorbidades ou ndice de desempenho limitado, recomendamos somente RT adjuvante, que inclui RT externa, envolvendo a pelve com ou sem regio para-artica e braquiterapia endovaginal. Essa estratgia resultou em sobrevida em 5 anos de aproximadamente 60% em duas sries retrospectivas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 17:371, 1989; Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1019, 1991]. O uso de hormonioterapia adjuvante no demonstrou melhora de SG [Curr Oncol 15:126, 2008].
Estdio clnico III e IVA

Recomendao. RT externa paliativa e braquiterapia endovaginal ou RT neoadjuvante, seguida de cirurgia para pacientes com boa resposta clnica. Em pacientes relativamente jovens e sem comorbidades, sugerimos QT neoadjuvante com cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e doxorrubicina, 60 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, por 8 ciclos (o ltimo ciclo s com cisplatina), ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 6 ciclos, seguido de cirurgia e RT adjuvante. Nota. Devido ao pequeno nmero de pacientes com essa apresentao clnica, contamos somente com pequenas sries retrospectivas que avaliaram o papel da RT nesse estdio. Um desses estudos, incluindo 26 mulheres tratadas com RT externa e braquiterapia endovaginal, revelou SG em 5 anos de 26% [AJR Am J Roentgenol 126:148, 1976]. Anlise retrospectiva sugere que a RT, seguida de cirurgia para as pacientes com boa resposta, pode ser benfica em pacientes em estdio clnico III [Int J Radiat Oncol Biol Phys 17:35, 1989]. A adio de QT RT como estratgia neoadjuvante apresenta bons resultados em outros tumores ginecolgicos [N Engl J Med 340:1137, 1999], assim como em tumores de endomtrio em estdio patolgico III [J Clin Oncol 19:4048, 2001], mas seu valor no cncer avanado de endomtrio no definido [Gynecol Oncol 81:53, 2001]. No obstante, julgamos que essa estratgia deva ser considerada em pacientes jovens que sejam potenciais candidatas cirurgia.
Carcinomas Uterinos
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Estdio clnico IVB

Pacientes com graus histolgicos I ou II e oligossintomticas e/ou doena indolente com receptores de progesterona presentes Recomenda o. Hor monioterapia inicialmente. Preferimos tratamento com acetato de megestrol , 160 mg VO/dia, ou o uso alternado de acetato de megestrol, 160 mg VO/dia, durante 3 semanas, seguido de tamoxifeno, 40 mg VO/dia, durante 3 semanas. Nota. A resposta obtida com progestgenos, considerando todos os graus histolgicos, varia de 15 a 25% (resposta completa de 9 a 17%). O tempo livre de progresso curto, em geral inferior a 4 meses, em parte explicado pela downregulation dos receptores de progesterona durante o tratamento [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. As taxas de resposta com progestgenos correlacionam-se com o grau do tumor: 37% em tumores de grau I versus 23% em tumores de grau II e em apenas 8% dos de grau III [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. A taxa de resposta tambm varia de acordo com o estado do receptor de progesterona. A taxa de resposta em pacientes com tumores positivos para receptores de progesterona foi de 37% em comparao a somente 8% quando no havia expresso destes [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. A taxa de resposta com tamoxifeno semelhante quela obtida com progestgenos e no est claro qual tipo de hormonioterapia mais eficaz [Cancer Treat Rep 64:805, 1980; Cancer Treat Rep 68:809, 1984; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 17:285, 1984; J Clin Oncol 19:364, 2001; Gynecol Oncol 106:325, 2007]. A combinao de tamoxifeno e progestgenos uma estratgia interessante, fundamentada na observao de que o tamoxifeno se liga predominantemente ao receptor de estrgeno, provocando regulao positiva dos receptores de progesterona, o que levar a uma maior sensibilidade aos progestgenos [Gynecol Oncol 72:331, 1999]. Com base nessa hiptese, o GOG conduziu um estudo de fase II com 61 pacientes (sem tratamento sistmico anterior), aplicando tamoxifeno alternado com acetato de megestrol, e observou uma taxa de resposta global de 27% (38% para pacientes com tumor de grau I, 24% para pacientes com tumor de grau II e 22% para pacientes com tumor de grau III) [Gynecol Oncol 92:10, 2004]. Embora a resposta global em mulheres com tumor de grau I com progestgenos tenha sido semelhante do regime que alterna progestgeno com tamoxifeno, no esquema alternante respostas completas foram obtidas em 80% das pacientes e, em metade delas, a durao excedeu 20 meses [Gynecol Oncol 92:10, 2004]. Em aproximadamente 5 a 10% das pacientes pr-tratadas com
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Cncer Ginecolgico
progestgenos e/ou tamoxifeno, os inibidores da aromatase resultam em respostas objetivas e devem ser considerados naquelas com doena indolente [Gynecol Oncol 78:212, 2000; Int J Gynecol Cancer 14:650, 2004; Gynecol Oncol 94:832, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 5042, 2006]. Pacientes com grau histolgico III, com sintomas importantes, doena de comportamento agressivo, com receptores de progesterona ausentes, e/ou progresso primeira ou segunda linha hormonal Recomendao. Cisplatina , 50 mg/m EV, no D1, doxorrubicina , 45 mg/m EV, no D1, e paclitaxel , 160 mg/m EV, durante 3 h, no D2, com G-CSF, 5 mcg/kg SC, do D3 ao D12, repetido a cada 3 semanas ou, alternativamente, a combinao de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e carboplatina, AUC 5 EV, no D1, a cada 3 semanas. Em pacientes que malogram esses agentes, considerar QT de segunda linha com ifosfamida ou topotecano naquelas previamente tratadas com taxanos, e o uso de paclitaxel naquelas previamente tratadas com platina e antracclico. Nota. Estudo randomizado (GOG 177), incluindo 273 pacientes com cncer de endomtrio avanado ou recorrente, comparou cisplatina associada doxorrubicina com ou sem paclitaxel (com suporte hematopoitico). Aquelas que receberam os trs agentes apresentaram benefcio nas taxas de sobrevida livre de progresso (8,3 versus 5,3 meses, HR=0,60, IC de 95%: 0,46-0,78, p<0,001) e de SG (15,3 versus 12,3 meses, HR=0,75, IC de 95%: 0,57-0,98, p=0,037) [J Clin Oncol 22:2159, 2004]. Uma opo, particularmente nas pacientes com contraindicao cisplatina e/ou doxorrubicina, a combinao de paclitaxel e carboplatina. Estudo prospectivo revelou taxas de resposta global da ordem de 50% em pacientes com tumores recorrentes de endomtrio de histologia serosa no papilfera (18 pacientes) e papilfera (4 pacientes) [ J Clin Oncol 19:4048, 2001]. O uso de paclitaxel, 175 mg/m, aps progresso com doxorrubicina e cisplatina , produziu uma resposta global em torno de 30% [ Ann Oncol 7:861, 1996 ]. Considerar o uso de ifosfamida em pacientes que malograram QT com base em platinas, taxanos e antracclicos. Estudo prospectivo, incluindo 37 pacientes com tumores avanados ou recorrentes, revelou taxas de resposta global de 24% com o uso de ifosfamida, 1,2 g/m/dia, por 5 dias [ Gynecol Oncol 63:25, 1996 ]. De acordo com estudo de fase II incluindo 42 pacientes, o topotecano representa uma opo que pode ser utilizada no tratamento paliativo com taxa de resposta de 20% [J Clin Oncol 21:2110, 2003]. Outra opo para as pacientes que
Carcinomas Uterinos
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no so candidatas doxorrubicina a doxorrubicina lipossomal peguilada, com taxas de resposta de 11%, segundo estudo de fase II com 53 pacientes [Gynecol Oncol 98:294, 2005]. Doena recorrente local exclusiva Recomendao. Em casos selecionados, RT de salvamento em pacientes no expostas a esse tipo de tratamento. Em pacientes relativamente jovens e com bom ndice de desempenho, considerar a administrao de QT (damos preferncia combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 45 mg/m EV, durante 1 hora, ambos semanais), concomitantemente RT. Recomendamos cirurgia de resgate em recidivas vaginais isoladas em rea irradiada e sem envolvimento de parede plvica e retroperitneo. Nota. A RT no tratamento da doena recorrente local aps cirurgia resulta em taxas de SG em 5 anos da ordem de 25 a 43% [Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:405, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:1366, 2003]. A adio de QT RT parece estar associada a um aumento do controle locorregional quando comparada RT isolada, tanto em pacientes com carcinomas serosos, quanto com carcinomas no seroso-papilferos [Curr Oncol Rep 1:47, 1999; J Clin Oncol 19:4048, 2001]. Apesar de as sries serem pequenas, temos dado preferncia combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 45 mg/m EV, durante 1 hora, ambos semanais, com base na atividade dos dois agentes nos tumores de endomtrio e na boa tolerncia observada em esquemas que incluem as duas drogas acopladas RT concomitante em outras neoplasias [Cancer 89:534, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:49, 2000]. A cirurgia tambm parece benfica em pacientes selecionadas. Estudo retrospectivo, incluindo 35 pacientes com recidiva local isolada submetidas resseco completa no resgate, reportou sobrevida mediana de 39 meses ante 13 meses das pacientes submetidas cirurgia no completa ou quelas submetidas ao tratamento no cirrgico (n=26) (p=0,0005). Em seguimento de 40 meses, 54% das mulheres submetidas cirurgia de salvamento completa permaneciam sem evidncia de doena [Gynecol Oncol 103:281, 2006].
SEGUIMENTO
Recomendao. Nas pacientes em estdios I e II, recomendamos exame ginecolgico a cada 6 meses, nos 3 primeiros anos, seguido de exames anuais e Papanicolaou
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Cncer Ginecolgico
a cada 6 e 12 meses. Adicionar CA 125 no monitoramento caso este esteja elevado antes do tratamento. Nas pacientes em estdios III e IV, recomendamos exame ginecolgico e CA 125 a cada 3 meses, nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses, nos 3 anos adicionais, e depois anualmente. Caso o CA 125 no esteja elevado antes do tratamento, considerar os exames de imagem, como TC ou RNM de abdome e pelve, parmetros de controle e monitorao. Nota. No h diretriz-padro. Essas recomendaes se baseiam em nossa experincia pessoal.
19.
Sarcomas Uterinos
Rafael Schmerling, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C54
ESTADIAMENTO, 2009 [Int J Gynaecol Obstet 104:177, 2009] Carcinossarcomas (tambm chamados tumores mllerianos mistos malignos)
So estadiados como carcinomas de endomtrio (ver captulo 18, Carcinomas Uterinos).
Leiomiossarcomas
Estdio I : tumor limitado ao tero; IA : tumor menor que 5 cm; IB: tumor maior que 5 cm. Estdio II: tumor com extenso plvica; IIA: envolvimento anexial; IIB: extenso ao tecido plvico extrauterino. Estdio III: tumor invade tecidos abdominais (no somente se projetando); IIIA : um stio nico de acometimento; IIIB : acometimento de mais de um stio; IIIC : metstases para linfonodos plvicos e/ou para-articos. Estdio IVA: invaso da bexiga e/ou reto; IVB: metstases distncia.
Sarcomas Estromais Endometriais e Adenossarcomas

Estdio I : tumor limitado ao tero; IA : tumor limitado ao endomtrio/endocrvice sem invaso miometrial; IB : invaso tumoral menor ou igual metade do miomtrio; IC: invaso tumoral maior que a metade do miomtrio. Estdio II: tumor com extenso plvica; IIA: envolvimento anexial; IIB: extenso ao tecido plvico extrauterino. Estdio III: tumor invade tecidos abdominais (no somente se projetando); IIIA : um stio nico de acometimento; IIIB : acometimento de mais de um stio; IIIC : metstases para linfonodos plvicos e/ou para-articos. Estdio IVA : invaso da bexiga e/ou reto; IVB: metstases distncia.
CONSIDERAES GERAIS
Os sarcomas uterinos representam 2 a 3% de todas as neoplasias malignas uterinas [Eur J Cancer 27:1095, 1991]. Os quatro subtipos de sarcomas mais comuns, em ordem de frequncia, com respectiva mdia
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Cncer Ginecolgico
de idade, so: carcinossarcoma (65 a 67 anos), leiomiossarcoma (53 a 56 anos), sarcoma estromal endometrial (41 a 48 anos) e adenossarcoma (57 a 58 anos) [Am J Cancer 3:13, 2004 ; Curr Opin Oncol 16:324, 2004; Obstet Gynecol Clin North Am 23:457, 1996]. Os sarcomas estromais endometriais foram recentemente reclassificados. A classificao que separava sarcomas estromais entre baixo e alto grau foi substituda, de forma que atualmente so conhecidos como sarcomas estromais endometriais os tumores antigamente denominados como sarcomas estromais de baixo grau. Os anteriormente denominados sarcomas estromais de alto grau so agora chamados sarcomas uterinos indiferenciados. Carcinossarcomas vm sendo abordados como tumores epiteliais em virtude de seu comportamento distinto quanto resposta teraputica e a aspectos moleculares [Gynecol Oncol 98:274, 2005; J Natl Compr Canc Netw 7:550, 2009]. O padro de disseminao preferencial dos sarcomas, com exceo do leiomiossarcoma, inicialmente linfonodal (pelve e retroperitnio). Exposio prvia radioterapia (RT) plvica [Cancer 58:2003, 1986], assim como a tamoxifeno [N Engl J Med 346:1832, 2002], est associada ao desenvolvimento de sarcomas uterinos, este ltimo preferencialmente relacionado aos sarcomas estromais e aos carcinossarcomas [J Clin Oncol 20:2758, 2002; Lancet 356:881, 2000]. Alm da caracterizao histolgica, essencial a definio do grau histolgico, j que este pode predizer comportamentos distintos entre os diferentes tumores. Anlise retrospectiva de 249 sarcomas uterinos definiu como fatores independentes de prognstico a contagem mittica, o tipo histolgico e o estadiamento [Eur J Gynaecol Oncol 23:295, 2002; Histopathology 54:355, 2009]. Portanto, reforamos a necessidade de um diagnstico preciso e favorecemos sempre a reviso de lmina realizada por um patologista especializado.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) realizado por ginecologista especializado em oncologia. Em casos selecionados de doena de alto grau em que haja suspeita de doena localmente avanada e metasttica ou nas pacientes de elevado risco cirrgico, recomenda-se tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e pelve associadas TC de trax. Cistoscopia e retossigmoideoscopia, caso ocorra suspeita de extenso vesical e/ou colorretal. Recomenda-se tambm anlise das funes hematopoitica, renal e heptica.
Sarcomas Uterinos
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Nota. No h diretrizes-padro para o estadiamento pr-operatrio. Favorecemos estadiamento das pacientes com doena de grande volume e/ou leses de alto grau e das pacientes de risco cirrgico elevado (por comorbidades ou idade avanada), visando eventuais alteraes no planejamento cirrgico [Am J Cancer 3:13, 2004]. importante ressaltar que, assim como os tumores epiteliais, o estadiamento dos sarcomas uterinos em estdios clnicos I e II primariamente cirrgico.
TRATAMENTO DA DOENA PRECOCE Sarcomas de baixo grau

Definio. Adenossarcoma, sarcoma estromal endometrial e leiomiossarcoma de caractersticas favorveis (leses circunscritas, baixa contagem mittica e ocorrncia em mulheres jovens). Estdio patolgico I Recomendao. Histerectomia total, salpingo-oforectomia bilateral, linfadenectomia plvica (com ou sem para-artica), omentectomia e citologia onctica. A linfadenectomia e a salpingo-oforectomia bilateral no parecem ser necessrias nas pacientes com leiomiossarcomas (caso os ovrios estejam macroscopicamente ntegros, em particular nas mulheres em pr-menopausa). Para as mulheres que desejam preservar a fertilidade e caso o tumor seja de pequeno volume, pode-se considerar somente a resseco do ndulo. Considerar RT plvica ps-operatria (com ou sem braquiterapia) nas pacientes com tumores em estdio I. Nota. Recomenda-se realizar a histerectomia em todas as pacientes com doena localmente avanada e/ou naquelas que no desejam preservar a fertilidade. A realizao da linfadenectomia e da salpingo-oforectomia deve ser particularizada de acordo com o subtipo histolgico. A incidncia de metstases linfonodais nas pacientes com leiomiossarcoma baixa, variando de 3,5 a 11% [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 71:1702, 1993; Cancer 112:820, 2008], e aparentemente no h impacto na sobrevida livre de progresso caso a linfadenectomia plvica seja realizada [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 112:820, 2008]. Em contrapartida, nos carcinossarcomas a incidncia de comprometimento linfonodal varia de 13 a 31% [Int J Gynecol Pathol 9:1, 1990; Cancer 88:2782, 2000; Cancer 91:1437, 2001]. Do mesmo modo, os sarcomas estromais e indiferenciados tm envolvimento linfonodal
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Cncer Ginecolgico
relativamente frequente [Gynecol Oncol 96:402, 2005; Obstet Gynecol 112:1102, 2008; J Clin Oncol 27:abstr 5589, 2009]. Nos sarcomas estromais, a salpingo-oforectomia bilateral parece ter impacto positivo na reduo de recidivas locais, ainda que o benefcio de incremento de sobrevida global (SG) no seja claro [Gynecol Oncol 36:60, 1990; Br J Cancer 97:1194, 2007; Gynecol Oncol 108:306, 2008]. Vrias sries reportam baixa incidncia de envolvimento ovariano (3,7%) nas pacientes com leiomiossarcoma [Gynecol Oncol 91:209, 2003] e no sugerem vantagem na realizao da ooforectomia [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 112:820, 2008]. No existem dados suficientes na literatura sobre os adenossarcomas para recomendao quanto realizao da linfadenectomia e da ooforectomia bilateral; devendo-se lembrar, porm, que o nico componente maligno desse subtipo de sarcoma o mesenquimal, ao contrrio do observado nos carcinossarcomas, cujo comportamento maligno ditado pelo componente epitelial [J Clin Pathol 55:321, 2002; J Pathol 189:338, 1999]. Os sarcomas estromais endometriais e os adenossarcomas so considerados, em sua vasta maioria, como leses de baixo grau [Gynecol Oncol 36:113, 1990; Hum Pathol 21:363, 1990]. Por outro lado, a minoria dos leiomiossarcomas so leses de baixo grau (definidas como leses circunscritas e de baixa contagem mittica) [Gynecol Oncol 74:196, 1999; Cancer 88:1425, 2000]. Uma conduta de exceo para as mulheres que desejam preservar a fertilidade e que apresentam doena em estdio precoce e de baixo grau somente a resseco do ndulo tumoral. Anlise retrospectiva de 14 pacientes com leiomiomas (mitoticamente ativos), submetidas a miomectomia, revelou que 13 delas no apresentaram recorrncia em seguimento que variou de 23 meses a 15 anos. Uma paciente apresentou recidiva aps 8 anos da miomectomia, o que sugere a necessidade do seguimento prolongado [Hum Pathol 21:223, 1990]. A literatura, entretanto, no uniforme. Uma pequena srie retrospectiva recente sugere que pacientes submetidas a histerectomia como primeiro procedimento tiveram sobrevida e tempo at recorrncia mais longos quando comparadas com as pacientes que se submeteram inicialmente a procedimentos mais conservadores [Int J Gynecol Cancer 19:257, 2009]. importante ressaltar que essa conduta conservadora deve ser acompanhada de seguimento rigoroso com TC ou RNM de tero, histeroscopia e exame plvico. Deve-se considerar histerectomia aps a constituio da prole. O papel da RT adjuvante nas pacientes em estdio I controverso e o procedimento deve ser individualizado. Segundo sries retrospectivas, a RT ps-operatria pode incrementar o controle plvico nas pacientes com sarcomas estromais e leiomiossarcomas [Cancer 66:35, 1990; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 89:460, 2003]. Um estudo randomizado com pacientes em estdios I e II mostrou reduo no risco de recidiva (p=0,004), porm sem impacto na sobrevida global (SG) ou na sobrevida livre de doena [Eur J Cancer 44:808, 2008].
Sarcomas Uterinos
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Estdios patolgicos II a IV Recomendao. Histerectomia total, salpingo-oforectomia bilateral, linfadenectomia plvica (com ou sem para-artica), omentectomia e citologia onctica. A linfadenectomia e a salpingo-oforectomia bilateral no parecem ser necessrias nas pacientes com leiomiossarcomas (caso os ovrios estejam macroscopicamente ntegros, em particular nas mulheres em pr-menopausa). Considerar RT plvica ps-operatria. Com relao aos sarcomas estromais, discutimos, em nosso servio, alm da RT externa para pelve (com ou sem braquiterapia), hormonioterapia com acetato de megestrol na dose de 160 mg/dia por um perodo arbitrrio de 5 anos. Nota. Estudo randomizado citado anteriormente demonstrou diminuio das taxas de recorrncia com RT plvica ps-operatria nas pacientes em estdios I e II (14 versus 24%, p=0,004) [Eur J Cancer 44:808, 2008]. O papel da RT adjuvante nas pacientes com doena extrauterina bem menos estabelecido, mas parece haver, particularmente nos sarcomas estromais, reduo das taxas de recorrncia locorregional [Obstet Gynecol 64:173, 1984; Am J Surg Pathol 14:415, 1990]. Apesar de no haver estudos randomizados avaliando o papel do tratamento com progestgenos na adjuvncia, discutimos seu uso nas pacientes com sarcomas estromais caso no haja contraindicaes. Essa recomendao se baseia em sua eficcia na doena metasttica (taxas de resposta e de doena estvel de 46%), durabilidade das respostas, baixo custo e facilidade posolgica [Gynecol Oncol 36:60, 1990]. O uso de inibidores da aromatase vem de descries de resposta em relatos de caso [Gynecol Oncol 82:384, 2001; Med Oncol 20:87, 2003; Gynecol Oncol 95:769, 2004; Rev Mal Respir 24:69, 2007]. Com base nesses dados, pode-se extrapolar que tal benefcio possa tambm ser observado na doena irressecvel ou at mesmo na adjuvncia.
Sarcomas de alto grau

Definio. Sarcoma indiferenciado e a maioria dos leiomiossarcomas. Estdios patolgicos I a IV Recomendao. Cirurgia igual das pacientes com tumor de baixo grau em estdios II a IV (ver tpico anterior). Nas pacientes com excelente ndice de desempenho, relativamente jovens e, em particular nos estdios II a IV, considerar quimioterapia (QT)
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Cncer Ginecolgico
adjuvante de acordo com o tipo histolgico. Para pacientes com leiomiossarcomas, favorecemos a combinao de docetaxel e gencitabina, a cada 3 semanas, por 4 ciclos; para pacientes com carcinossarcoma, a combinao de carboplatina e paclitaxel a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou cisplatina e ifosfamida por 3 ciclos; e para pacientes com sarcomas indiferenciados, favorecemos a combinao de ifosfamida e epirrubicina a cada 3 semanas, por 4 ciclos (ver esquemas de QT no item a seguir, Tratamento da doena metasttica e recorrente). Considerar RT plvica adjuvante (com ou sem braquiterapia) aps o tratamento quimioterpico dos estdios patolgicos I e II. Em caso de doena irressecvel, considerar RT plvica com ou sem QT. Nota. No h dados slidos para a utilizao de QT adjuvante nas pacientes com sarcomas uterinos. A literatura escassa e, exceto por raros estudos de fase III que so limitados em termos de nmero de pacientes, a justificativa para seu uso uma extrapolao da doena metasttica. Assim, os esquemas de tratamentos por ns favorecidos so os mais ativos na doena metasttica nos seus respectivos tipos histolgicos. Quanto fase III, um estudo antigo, incluindo 156 pacientes com leiomiossarcoma ou carcinossarcoma em estdios I e II, no demonstrou vantagem no brao do tratamento adjuvante com doxorrubicina aps a cirurgia, em comparao com a cirurgia isolada [J Clin Oncol 3:1240, 1985]. Esse estudo, entretanto, caracterizou-se por um nmero pequeno de pacientes, populao heterognea e QT subtima para os padres atuais. Mais recentemente, o Gynecologic Oncology Group (GOG) reportou um estudo de fase III, incluindo 206 pacientes avaliveis com carcinossarcoma em estdios I a IV e doena residual de at 1 cm (citorreduo tima), que comparou RT de abdome na dose de 3.000 cGy com boost plvico at a dose de 4.980 cGy versus QT com cisplatina, 20 mg/m EV, do D1 ao D4, associada ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D4 (com mesna), ambas administradas a cada 3 semanas, por 3 ciclos. Com um seguimento mediano de 5 anos e 3 meses, observou-se uma tendncia de reduo da taxa de recidiva de 21% (HR=0,789; IC de 95%: 0,53-1,176; p=0,245, bicaudal) e de mortalidade de 29% (HR=0,712, IC de 95%: 0,484-1,048; p=0,085, bicaudal) em favor do brao da QT adjuvante [Gynecol Oncol 107:177, 2007]. Uma srie retrospectiva recente incluindo 146 pacientes com carcinossarcoma uterino sugeriu que a QT adjuvante resulta em aumento da SG, dando suporte sua utilizao [J Clin Oncol 27:abstr 5516, 2009]. Nas pacientes com leiomiossarcomas uterinos, o grupo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) recentemente reportou os resultados de um estudo piloto em que 25 pacientes em estdios I a IV receberam QT adjuvante com gencitabina e docetaxel por um total de 4 ciclos. Com um seguimento mediano de 49 meses,
Sarcomas Uterinos
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os autores observaram uma sobrevida livre de progresso favorvel quando comparado com controle histrico [Gynecol Oncol 112:563, 2009]. A literatura sobre QT adjuvante nas pacientes com sarcomas indiferenciados ainda mais escassa, sugerindo, no entanto, que a combinao de ifosfamida e antracclicos pode resultar em benefcio em termos de sobrevida global [Gynecol Oncol 108:306, 2008]. O papel da RT adjuvante foi avaliado em um estudo prospectivo randomizado conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Nesse estudo, 224 pacientes com sarcomas uterinos de baixo e alto graus em estdios patolgicos I e II (103 leiomiossarcomas, 91 carcinossarcomas, 28 sarcomas estromais) foram randomizadas para cirurgia, seguida de RT ps-operatria (51 Gy) versus observao. Apesar de no haver diferena de SG entre os braos, a RT plvica ps-operatria proporcionou diminuio das taxas de recorrncia locorregional (14 versus 24%, p=0,004), sendo esse benefcio maior nas pacientes com carcinossarcomas [Eur J Cancer 44:808, 2008]. A RT ps-operatria, segundo sries retrospectivas, pode tambm incrementar o controle plvico nas pacientes com sarcomas estromais e leiomiossarcomas [Cancer 66:35, 1990; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 89:460, 2003]. Em contrapartida, o papel da RT em estdios mais avanados menos claro, talvez pelo fato de que infrequentemente as recidivas so exclusivamente locais [Gynecol Oncol 94:191, 2004]. Nas pacientes com doena localmente avanada e irressecvel, favorece-se RT externa (com ou sem braquiterapia) como tratamento de escolha. A escolha da associao com QT, bem como a sequncia entre as duas modalidades, deve ser individualizada.
TRATAMENTO DA DOENA METASTTICA OU RECORRENTE Leiomiossarcoma

Recomendao. Gencitabina, 900 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CSF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Em caso de RT anterior, gencitabina, 675 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CSF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Como tratamento de segunda linha, favorecemos ifosfamida, 1.800 mg/m EV, do D1 ao D5 (com mesna, 360 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida), com epirrubicina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, a cada 3 semanas (reduo de doses entre 25 e 50% em caso de RT anterior). Favorecemos o uso de G-CSF com esse esquema. Opes de terceira linha incluem topotecano, etoposdeo e temozolomida com talidomida (ver doses a seguir).
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Cncer Ginecolgico
Nota. O MSKCC reportou originalmente os resultados da combinao de docetaxel com gencitabina em 34 pacientes com leiomiossarcoma metasttico, dos quais 29 tinham leiomiossarcoma uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. A resposta global (RG) foi de 53% e a resposta em 16 pacientes anteriormente tratadas com doxorrubicina, com ou sem ifosfamida, foi de 50%. Em atualizao dessa srie, com 52 pacientes tratadas (42 com leiomiossarcoma uterino), 40% tiveram RG [J Clin Oncol 22:abstr 9010, 2004]. Um estudo de fase II conduzido pelo GOG, incluindo 51 pacientes com leiomiossarcoma uterino que receberam a combinao de gencitabina e docetaxel como tratamento de segunda linha, demonstrou taxa de resposta completa (RC) e de RG de 6 e 27% com durao mediana de 5,4 meses, respectivamente [Gynecol Oncol 109:323, 2008]. As taxas de resposta com gencitabina [Gynecol Oncol 92:644, 2004] ou taxanos [Gynecol Oncol 89:48, 2003], ambos isolados, parecem ser menores que a observada com a combinao. Estudo de fase II, incluindo 34 pacientes, reportou RG de 30% com a combinao de ifosfamida e doxorrubicina [Gynecol Oncol 62:226, 1996]. Doxorrubicina lipossomal peguilada na dose 50 mg/m EV, no D1, a cada 4 semanas, produziu taxas de RC e RG de 3 e 13%, respectivamente, em 31 pacientes com leiomiossarcoma avanado sem tratamento sistmico anterior. As toxicidades de pele e gastrintestinal foram elevadas, sendo recomendvel o uso desse agente em doses de 35 a 40 mg/m EV, no D1, a cada 4 semanas [Gynecol Oncol 96:749, 2005]. Topotecano na dose de 1,25 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas [Am J Clin Oncol 23:355, 2000], e etoposdeo na dose de 50 mg/m (30 a 40 mg/m em caso de RT anterior) VO, do D1 ao D21, a cada 4 semanas [Gynecol Oncol 70:267, 1998], produziram respostas em aproximadamente 10% das pacientes de acordo com estudos de fase II. Estudo retrospectivo, incluindo 25 pacientes com diagnstico de leiomiossarcoma (expostas a doxorrubicina), demonstrou taxas de resposta objetiva e RC de 32 e 8%, respectivamente, com temozolomida, 75 a 100 mg/m/dia VO, por 6 semanas, a cada 9 semanas [J Clin Oncol 23:abstr 9030, 2005]. Em outra srie com 24 pacientes, observou-se resposta parcial em 10% das pacientes tratadas com temozolomida e talidomida [Sarcoma 2008:412503, 2008]. No nosso servio tratamos 6 pacientes com temozolomida protrada em combinao com talidomida, sendo observadas duas respostas parciais (RPs) com durao de 8 e 11 meses (dados no publicados) em pacientes previamente tratadas com ifosfamida, antracclico, gencitabina e docetaxel.
Carcinossarcoma
Recomendao. Carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas (primeira
Sarcomas Uterinos
257
opo), ou ifosfamida, 1,6 g/m EV, do D1 ao D3 (com mesna, 320 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida), e paclitaxel, 135 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas (segunda opo). Nas pacientes tratadas com carboplatina e paclitaxel na primeira linha, favorecemos como tratamento de segunda linha ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas (com mesna, 300 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida). Nota. Embora a combinao de carboplatina com paclitaxel no tenha sido avaliada em estudo de fase III, um estudo de fase II conduzido pelo GOG mostrou RG de 54% (RC 13%) em avaliao de 46 pacientes com carcinossarcoma com tempo livre de progresso de 7,6 meses e SG de 14,7 meses [J Clin Oncol 28:2727, 2010]. Considerando o perfil de toxicidade, favorecemos esse esquema como primeira opo. A recomendao de ifosfamida com paclitaxel baseia-se em um estudo de fase III conduzido pelo GOG com 179 pacientes que comparou ifosfamida versus ifosfamida com paclitaxel e mostrou aumento da taxa de resposta (29 versus 45%), do tempo livre de progresso (3,6 versus 5,8 meses) e da SG (8,4 versus 13,5 meses), o que corresponde a uma reduo relativa do risco de morte de 31% (HR=0,69, IC de 95%: 0,49-0,97, p=0,03) [J Clin Oncol 25:526, 2007]. Outro estudo de fase III, incluindo 224 pacientes (194 avaliveis), comparou ifosfamida com ou sem cisplatina administradas a cada 3 semanas, por um total de 8 ciclos, e demonstrou que o tratamento com ifosfamida e cisplatina foi associado a um aumento da taxa de resposta (36 versus 54%, p=0,03), a uma melhor sobrevida livre de progresso (HR=0,73, p=0,02) e a uma tendncia de incremento da sobrevida global (HR=0,8, p=0,071) [Gynecol Oncol 79:147, 2000]. Dois estudos de fase II avaliaram o papel da combinao de trs drogas. Um avaliou a combinao de carboplatina, AUC 5, paclitaxel, 175 mg/m, e doxorrubicina lipossomal peguilada, 25 mg/m EV, a cada 3 semanas, e, das 29 pacientes tratadas, 62% obtiveram resposta objetiva (38% de RC) com sobrevida mediana livre de progresso de 8,2 meses [Gynecol Oncol 110:299, 2008]. O outro estudo incluiu 32 pacientes tratadas com paclitaxel, 175 mg/m, no D1, ifosfamida, 2 g/m, nos D1 e D2, e carboplatina, AUC 5, no D2, e suporte com G-CSF por 5 dias, a cada ciclo, e mostrou RC em 28% e RP em 38% com tempo mediano de progresso de 12,5 meses [J Clin Oncol 27:abstr 5517, 2009].
Sarcoma estromal endometrial

Recomendao. Hormonioterapia. Nas pacientes na pr-menopausa, recomendamos acetato de megestrol,
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Cncer Ginecolgico
160 mg VO/dia. Nas pacientes na ps-menopausa, pode-se usar acetato de megestrol ou um inibidor da aromatase. Considerar RT externa associada ao tratamento hormonal em pacientes com recidiva plvica isolada irressecvel e, eventualmente, cirurgia precedendo a estratgia multimodal se a recidiva plvica for ressecvel. Considerar citorreduo ou metastasectomia seguida de hormonioterapia em casos selecionados. Nota. Os sarcomas estromais endometriais apresentam, na sua quase totalidade, receptores de progesterona e frequentemente de estrgeno [Br J Cancer 82:1030, 2000]. As sries com tratamento hormonal so caracterizadas por nmero limitado de pacientes, mas demonstram que a hormonioterapia o tratamento mais eficaz para esse tipo de sarcoma uterino, com possibilidade de respostas duradouras [ Obstet Gynecol 64:173, 1984; J Clin Oncol 27:abstr e16576, 2009; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 144:80, 2009]. Embora os progestgenos sejam a classe de hormonioterapia mais avaliada na literatura, vrios relatos de casos do suporte ao uso de um inibidor da aromatase com resultados bastante comparveis e com menor toxicidade [Gynecol Oncol 82:384, 2001; Med Oncol 20:87, 2003; Gynecol Oncol 95:769, 2004; Rev Mal Respir 24:69, 2007]. A resseco de metstases ou a citorreduo parece ser benfica em casos selecionados de sarcomas estromais de baixo grau, em particular nas pacientes com longo intervalo entre o diagnstico do tumor primrio e o surgimento da recidiva [Gynecol Oncol 75:495, 1999; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 36:113, 1990; Cancer 50:1888, 1982; Gynecol Oncol 35:275, 1989]. Apesar de no existirem dados na literatura, pode-se considerar tratamento adjuvante com inibidor da aromatase ou progestgenos em pacientes sem evidncia de doena aps resseco. Dica. Favorecemos a ooforectomia bilateral nas pacientes com recidiva, caso a cirurgia inicial tenha se resumido somente a histerectomia simples, pois a ablao hormonal pode resultar em respostas objetivas [Obstet Gynecol 40:487, 1972]. Caso a paciente no deseje se submeter ooforectomia bilateral, recomendamos o uso de anlogo de LHRH [Gynecol Oncol 71:458, 1998].
Sarcomas indiferenciados e sarcoma estromal endometrial refratrio a hormnio

Recomendao. QT com ifosfamida, 1.800 mg/m EV, do D1 ao D5 (com mesna, 360 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida), com epirrubicina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, a cada 3 semanas
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(reduo de doses de 25 a 30% em caso de RT anterior). Favorecemos fortemente o uso de G-CSF com esse esquema. Nas pacientes com importantes comorbidades e/ou limitado ndice de desempenho, considerar monoquimioterapia com doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas. Como tratamento de segunda linha, favorecemos gencitabina, 900 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CSF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Em caso de RT anterior, gencitabina, 675 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados a G-CSF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Nota. A literatura sobre QT no sarcoma estromal endometrial bastante escassa. Pequenas sries indicam que doxorrubicina uma droga ativa em sarcoma estromal endometrial [Obstet Gynecol 64:173, 1984; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 97:624, 2005]. Estudo prospectivo com 21 pacientes diagnosticadas com sarcomas estromais endometriais tratadas com ifosfamida reportou taxas de RG e RC de 33 e 14%, respectivamente, mas a durao de resposta foi de somente 3,7 meses [Obstet Gynecol 87:747, 1996]. A atividade da combinao de antracclicos com ifosfamida nas pacientes com sarcomas estromais resume-se somente a relatos de caso [Gynecol Oncol 75:495, 1999; Gynecol Oncol 64:265, 1997]. Favorecemos poliquimioterapia em pacientes nas quais a maior taxa de resposta possa se traduzir em superior paliao dos sintomas. A combinao de docetaxel e gencitabina no foi formalmente avaliada nas pacientes com sarcomas estromais, e a recomendao para seu uso aps falha ao tratamento quimioterpico inicial baseia-se na extrapolao dos dados reportados com esse esquema nas pacientes com diagnstico de leiomiossarcoma uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. Dois relatos de caso recentes mostraram resposta objetiva ao imatinibe em uma paciente com sarcoma estromal de alto grau e em uma paciente com tumor de baixo grau, ambas com positividade imuno-histoqumica para o KIT [Gynecol Oncol 101:545, 2006; Cancer Chemother Pharmacol 63:555, 2009].
20.
Crvice
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf e Elias Abdo Filho
C53

0: carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial grau III. IA/T1a: carcinoma invasivo diagnosticado somente pela microscopia; a invaso do estroma cervical deve ser 5 mm e a extenso 7 mm; IA1/T1a1: invaso do estroma 3 mm e extenso 7 mm; IA2/T1a2: invaso do estroma > 3 mm e 5 mm e extenso 7 mm; IB/T1b: leso clnica confinada ao colo uterino ou leso microscpica maior que a do estdio IA; IB1/T1b1: leso clnica 4 cm; IB2/T1b2: leso > 4 cm. II/T2: tumor invade alm do tero, mas no a parede plvica ou o tero inferior da vagina; IIA/T2a: sem invaso de paramtrios; IIA1/T2a1: leso clnica 4 cm; IIA2/T2a2: leso clnica > 4 cm; IIB/T2b: com invaso bvia de paramtrios. III/T3: o tumor estende-se at a parede plvica e/ou envolve o tero inferior da vagina e/ou causa hidronefrose ou rim no funcionante; IIIA/T3a: envolvimento do tero inferior da vagina, sem extenso para a parede plvica; IIIB/T3b: extenso at a parede plvica e/ou hidronefrose ou rim no funcionante; IIIB/N1: metstases para linfonodos regionais. IV: extenso para alm da pelve verdadeira ou invaso (confirmada por bipsia) da mucosa da bexiga ou reto. Edema bolhoso vesical apenas no permite que um caso seja alocado no estdio IV; IVA/T4: invaso de rgos adjacentes; IVB/M1: doena distncia.
Agrupamento TNM (AJCC)

I: T1N0M0; IA: T1aN0M0; IA1: T1a1N0M0; IA2: T1a2N0M0; IB: T1bN0M0; IB1: T1b1N0M0; IB2: T1b2N0M0; II: T2N0M0; IIA: T2aN0M0; IIA1:T2a1N0M0; IIA2:T2a2N0M0; IIB:T2bN0M0; III:T3N0M0; IIIA:T3aN0M0; IIIB: T3bN0-1M0, T1-3N1M0; IVA: T4N0-1M0; IVB: T1-3N0-1M1. Nota. O estadiamento FIGO foi modificado em maio de 2009 [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009].
COMO ESTADIAR
Recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) sob anestesia a ser realizado por ginecologista especializado em
Crvice
261
oncologia; radiografia de trax, hemograma, fosfatase alcalina, desidrogenase lctica (DHL), ureia e creatinina para todos os estdios. Recomendamos a avaliao com ressonncia nuclear magntica (RNM) ou tomografia computadorizada (TC) de abdome e pelve com contraste para avaliar ureteres, linfonodos plvicos e retroperitoneais a partir do estdio IB. Nos pacientes que apresentem sinais sugestivos de invaso de bexiga ou reto pelos exames de imagem deve-se realizar cistoscopia e retossigmoidoscopia, respectivamente. Nota. O estadiamento do cncer de colo de tero preconizado pela FIGO tem sido tradicionalmente realizado com exames de baixo custo, considerando-se as condies sociais dos locais de maior incidncia. Entretanto, a discrepncia entre o estadiamento plvico clnico versus patolgico pode chegar a 53% nos estdio IB-IIB [Aust N Z J Obstet Gynaecol 49:542, 2009]. A deteco de linfonodos para-articos com o uso de TC tem sensibilidade em torno de 35% e especificidade de aproximadamente 90% [JAMA 278:1096, 1997]; a sensibilidade para detectar linfonodos plvicos est em torno de 25% [Gynecol Oncol 30:209, 1988]. A RNM oferece mais detalhes do que a TC em termos de definio de estadiamento, tamanho da leso primria e linfonodomegalia [Br J Radiol 71:819, 1998; J Clin Oncol 24:5687, 2006; Radiology 245:491, 2007; Gynecol Oncol 112:95, 2009]. Uma reviso sistemtica com 57 estudos comparou RNM com TC e determinou maior sensibilidade para deteco de metstase linfonodal (60 versus 43%), assim como para deteco de invaso de paramtrios, bexiga e reto com a RNM, mas com especificidade igual, de 92% [Gynecol Oncol 91:59, 2003]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) parece ser um mtodo diagnstico e prognstico promissor em pacientes com cncer de crvice uterino, particularmente para metstases linfonodais para-articas. Contudo, seu impacto para recomendao de rotina no estadiamento ainda incerto e merece mais estudos [J Nucl Med 51:360, 2010; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:477, 2010]. A cistoscopia e a retossigmoidoscopia so importantes no estadiamento, mas somente em pacientes que apresentem sinais sugestivos de invaso de bexiga ou reto nos exames de imagem [Int J Gynecol Cancer 20:368, 2010]. Dica. As recomendaes feitas referem-se tanto aos carcinomas de crvice do tipo epidermoide quanto aos no epidermoides, incluindo particularmente os carcinomas adenoescamosos e os adenocarcinomas, visto que vrios estudos retrospectivos e prospectivos que avaliaram o papel da cirurgia, da radioterapia (RT) e da quimioterapia (QT) abrangeram os trs subtipos histolgicos. Embora algumas sries tenham sugerido prognsticos semelhantes entre os carcinomas
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Cncer Ginecolgico
epidermoides e os adenocarcinomas de crvice [Int J Gynecol Cancer 9:18, 1999; Cancer 53:2649, 1984; J Clin Oncol 18:1606, 2000], outros estudos demonstraram evoluo mais desfavorvel nas pacientes com adenocarcinomas ou carcinomas adenoescamosos [Obstet Gynecol 77:912, 1991; Gynecol Oncol 107:458, 2007; J Clin Oncol 27:abstr 5585, 2009].
CLASSIFICAO PATOLGICA DO RISCO

Definio. As pacientes submetidas a cirurgia devem ser classificadas em risco baixo, intermedirio ou alto a depender dos achados anatomopatolgicos. Essa classificao importante na seleo da terapia complementar. Risco baixo: pacientes que no apresentam critrios de risco intermedirio ou alto. Risco intermedirio: pacientes que no possuem critrios de risco alto e apresentam as seguintes caractersticas:
Invaso linftica ou vascular + + + Invaso estromal >1/3 >2/3 >1/3 e <2/3 <1/3 Tamanho do tumor 4,0 cm Independente 2,0 cm 5,0 cm
Risco alto: pacientes com comprometimento de linfonodos plvicos e/ou margens cirrgicas comprometidas e/ou comprometimento microscpico de paramtrio.
TRATAMENTO Estdio clnico IA1

Recomendao. Histerectomia total, histerectomia radical ou traquelectomia via vaginal ou conizao, estes dois ltimos em particular para pacientes que desejam preservar a fertilidade. Para pacientes sem condies cirrgicas recomenda-se braquiterapia isolada. Favorecemos realizar a pesquisa do linfonodo sentinela (LNS) nos casos com invaso vascular.
Crvice
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Nota. A curabilidade com cirurgia em estdio I est em torno de 95%. Histerectomia total o tratamento recomendado para pacientes que apresentam tumor com invaso de at 3 mm, sem invaso linftica e vascular e sem disseco linfonodal, pois o risco de metstases linfonodais < 1% [Gynecol Oncol 33:265, 1989; Cancer 70:2121, 1992]. Para tumores com invaso acima de 3 mm ou com invaso linftica e vascular, o tratamento deve ser a histerectomia radical associada tcnica do LNS (vide nota a seguir) ou linfadenectomia plvica bilateral, pois o risco de metstases linfonodais de aproximadamente 5% [Gynecol Oncol 35:314, 1989]. A conizao pode ser uma opo para pacientes que desejam manter a fertilidade, mas que apresentam tumores com invaso menor que 3 mm, sem invaso linftica e vascular, e margens livres [Cancer 67:1037, 1991; Gynecol Oncol 51:193, 1993]. Em um estudo retrospectivo que incluiu 1.409 pacientes com carcinoma de colo de tero estdio IA1, a sobrevida global em 5 anos foi similar nas pacientes que se submeteram a conizao (n=568, 98%) em comparao com a histerectomia (n=841, 99%) [Obstet Gynecol 115:585, 2010]. Outra opo para esse grupo de pacientes com doena precoce em estdios IA1, IA2 e IB1 (tumores < 2 cm) e sem invaso vascular a traquelectomia via vaginal, associada com taxa de recorrncia de 5% e mortalidade de 3% [Nat Clin Pract Oncol 4:353, 2007]. Todas as pacientes que forem submetidas a esse procedimento devem realizar uma RNM de pelve para planejamento cirrgico [Int J Gynecol Cancer 17:629, 2007]. Estudos comparando traquelectomia com histerectomia radical no demonstraram diferena em relao s complicaes cirrgicas, ao risco de recorrncia ou sobrevida global (SG) [Gynecol Oncol 106:132, 2007; Gynecol Oncol 110:168, 2008]. Em duas sries, 70 a 79% das mulheres conseguiram engravidar [Gynecol Oncol 108:214, 2008; Gynecol Oncol 99:S152, 2005]. Uma reviso da literatura com 200 pacientes que engravidaram aps traquelectomia demonstrou 64% de nascidos vivos e taxa de prematuridade de 25% [Nat Clin Pract Oncol 4:353, 2007]. A braquiterapia pode ser uma opo para pacientes sem condies cirrgicas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:375, 1991].
Estdios clnicos IA2 e IB1

Recomendao. Histerectomia total com pesquisa do LNS e, caso a tcnica no esteja disponvel, realizar linfadenectomia plvica bilateral ou tratamento definitivo com RT externa seguido de braquiterapia. Para as pacientes em estdios IA2 e IB1 (tumores < 2 cm e sem invaso vascular) e que desejam manter a fertilidade, considerar traquelectomia com pesquisa de LNS ou linfadenectomia plvica.
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Cncer Ginecolgico
Nota. A curabilidade para as pacientes nesses estdios est em torno de 85 a 90%, e parece que os resultados obtidos com cirurgia ou RT so sobreponveis. Um nico estudo prospectivo e randomizado comparou cirurgia versus RT [Lancet 350:535, 1997]. O perodo livre de doena em 5 anos para tumores com at 4 cm foi de 82 e 80%, respectivamente, e para tumores acima de 4 cm, de 63 e 57%, respectivamente. digno de nota que, no grupo tratado com cirurgia, 54% dos tumores com at 4 cm e 84% dos tumores acima de 4 cm foram submetidos RT adjuvante ps-operatria em funo de envolvimento do paramtrio, margens cirrgicas positivas, linfonodos plvicos positivos ou invaso estromal profunda [Lancet 350:535, 1997]. No entanto, uma metanlise recente incluindo 12 estudos retrospectivos e um prospectivo e randomizado sugere que cirurgia seja superior a RT isolada em pacientes com adenocarcinoma de colo de tero em estdios precoces [Cochrane Database Syst Rev:CD006248, 2010]. Assim, no nosso servio temos favorecido a cirurgia como tratamento de escolha para os adenocarcinomas e os carcinomas adenoescamosos. Estudos recentes tm demonstrado que a tcnica do LNS em cncer cervical parece til em pacientes em estdios precoces [J Clin Oncol 27:abstr CRA5506, 2009; Gynecol Oncol 117:266, 2010]. Em um estudo atual apresentado na ASCO 2009 com 128 pacientes portadores de carcinoma espinocelular (CEC) ou adenocarcinoma de colo de tero em estdios IA1 (com invaso vascular) a IB1 submetidas tcnica do LNS, observou-se uma sensibilidade de 91,3% e um valor preditivo negativo de 98,1%. Em 38,1% das pacientes, o LNS foi detectado em uma regio inesperada (fora da regio leo-obturatria). A presena de embolizao vascular foi o fator que conferiu maior risco de envolvimento linfonodal (HR=10,9, IC de 95%: 2,29-51,65, p<0,001). A tcnica ofereceu informao adicional em 44% das pacientes ao detectar drenagem linftica no usual ou LN comprometido apenas por imuno-histoqumica [J Clin Oncol 27:abstr CRA5506, 2009]. Entretanto, a sensibilidade da tcnica do LNS foi de apenas 77,4% quando empregada em 590 pacientes portadoras de cncer de crvice que incluiu todos os estdios [J Clin Oncol 26:2943, 2008]. Dica. Em casos selecionados de pacientes grvidas que apresentam tumores < 2 cm e ausncia de comprometimento clnico linfonodal, e cujo perodo de gestao j esteja no final do segundo trimestre ou no terceiro trimestre, pode-se atrasar o tratamento definitivo. Essas pacientes devem ser acompanhadas rigorosamente e, aps o parto, iniciar o tratamento indicado. A gravidez aparentemente no est associada ao prognstico desfavorvel [Ann Oncol 16:397, 2005].
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Estdios clnicos IB2 e IIA

Recomendao. Histerectomia total com linfadenectomia plvica bilateral e tratamento adjuvante a depender da presena de critrios de risco intermedirio ou alto (ver Estdio patolgico); outra opo de tratamento inicial e definitivo a RT externa concomitante QT com cisplatina, 40 mg/m/semana EV, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia de RT), seguida de braquiterapia. Nota. A cirurgia isoladamente oferece chances de cura superiores a 70% com sobrevida livre de progresso em 5 anos de aproximadamente 80% [Gynecol Oncol 80:3, 2001]. importante salientar que a extenso do comprometimento linfonodal plvico se correlaciona com taxas de sobrevida livre de doena [Int J Gynecol Cancer 15:498, 2005]. Estudo retrospectivo proveniente do banco de dados do Surveillance, Epidemiology and End Results, incluindo 4.559 pacientes com carcinoma de crvice submetidas cirurgia, demonstrou que, entre outros fatores, o nmero de linfonodos ressecados apresentou associao com a SG (p=0,001), sugerindo fortemente o benefcio de uma disseco linfonodal agressiva em pacientes sem doena linfonodal clnica extensa e com doena localizada de risco alto [Am J Clin Oncol 32:411, 2009]. Uma alternativa ao tratamento cirrgico, tambm considerada padro, a estratgia que utiliza radioquimioterapia como tratamento de primeira linha [N Engl J Med 340:1137, 1999; N Engl J Med 340:1154, 1999]. Diversos estudos que avaliaram o papel da radioquimioterapia como tratamento primrio incluram pacientes em estdios I e II. Metanlise com mais de 3.000 pacientes demonstrou que a adio de QT RT conferiu reduo no risco de morte de 30%; o maior ganho foi encontrado nos estudos que envolveram mais pacientes em estdios I e II [Lancet 358:781, 2001].
Estdios patolgicos IA2 e IB de risco baixo

Recomendao. Observao. Nota. A curabilidade para as pacientes neste estdio est em torno de 90% e no h indicao de tratamento ps-operatrio [Cancer 97:1904, 2003].
Estdio patolgico IB de risco intermedirio

Recomendao. Tratamento adjuvante com RT externa braquiterapia. Para pacientes com tumores > IB1 de histologia
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Cncer Ginecolgico
adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso (em particular com invaso linftica e/ou vascular), considerar tratamento com radioquimioterapia seguido de QT como recomendado para as pacientes de risco alto (ver esquemas de Estdio patolgico IB de risco alto e IIB). Nota. Estudo prospectivo incluindo 277 pacientes com carcinoma de crvice em estdio IB, de risco intermedirio (vide tabela anterior), submetidas histerectomia total e linfadenectomia plvica, avaliou o papel da RT externa adjuvante versus observao. As taxas de recorrncia locorregional foram significativamente menores nas pacientes submetidas RT adjuvante (15 versus 28%, HR=0,53, p=0,008) [Gynecol Oncol 73:177, 1999]. A atualizao desse estudo demonstrou reduo do risco relativo de progresso ou morte da ordem de 42% (HR=0,58, IC de 95%: 0,40-0,85, p=0,009). O benefcio da RT ps-operatria foi mais evidente nos casos de adenocarcinoma e carcinoma adenoescamoso, cujo controle locorregional foi de 56 versus 92% nas pacientes observadas e irradiadas, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:169, 2006]. No h estudos randomizados prospectivos que comparem RT isolada radioquimioterapia adjuvante em pacientes de risco intermedirio, mas estudos retrospectivos sugerem maior benefcio do tratamento adjuvante com radioquimioterapia em relao ao radioterpico isolado [Cochrane Database Syst Rev:CD002225, 2005; Gynecol Oncol 96:721, 2005; Eur J Cancer Care 17:174, 2008; Eur J Surg Oncol 35:192, 2009].
Estdio patolgico IB de risco alto e IIB

Recomendao. Tratamento adjuvante com RT externa braquiterapia concomitantemente cisplatina, 70 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4, a cada 3 semanas, por 4 ciclos (2 ciclos durante a RT e 2 ciclos aps). Uma opo alternativa em pacientes que no apresentem condio clnica do tratamento concomitante o tratamento sequencial com carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, seguidos de RT externa braquiterapia. Nota. Estudo prospectivo, incluindo 268 pacientes com tumores que renem caractersticas potencialmente mais desfavorveis, como comprometimento de linfonodos plvicos, margens cirrgicas ou paramtrio, foi o primeiro a demonstrar que o tratamento com QT (neste estudo, cisplatina e 5-FU por 4 ciclos), os dois primeiros ciclos concomitantemente RT na adjuvncia, aumentou a sobrevida
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livre de progresso (SLP) (80 versus 63%, HR=2,01, p=0,003) e a SG (81 versus 71%, HR=1,96, p=0,007) em 4 anos, quando comparada RT isolada aps cirurgia radical [J Clin Oncol 18:1606, 2000]. Em anlise de subgrupo, as pacientes que mais se beneficiaram do tratamento multimodal em relao RT isolada foram aquelas com tumores > 2 cm (benefcio absoluto de sobrevida em 5 anos de 19%) e com 2 linfonodos plvicos comprometidos (benefcio absoluto de sobrevida em 5 anos de 20%). Em contrapartida, o benefcio absoluto de sobrevida em 5 anos para aquelas com tumores 2 cm ou com somente um linfonodo plvico comprometido foi apenas de 5 e 4%, respectivamente [Gynecol Oncol 96:721, 2005]. Outro estudo de fase III avaliou o papel do tratamento com QT e RT adjuvantes em 271 pacientes submetidas a histerectomia e disseco linfonodal por carcinoma cervical IIB ou IB-IIA que apresentavam pelo menos um dos fatores de risco adverso: linfonodo positivo, presena de invaso linftica, invaso vascular, histologia adenocarcinoma ou >T1b1. Elas foram randomizadas para RT concomitante a cisplatina, 40 mg/m2 semanal, versus 4 ciclos de carboplatina, AUC 5, e paclitaxel, 175 mg/m, a cada 3 semanas, seguidos de RT na dose total de 50,4 Gy administrada em 5 semanas [J Clin Oncol 28:abstr 5005, 2010]. No houve diferena na SLP (81,8 versus 87,2%, HR=0,67, IC de 95%: 0,37-1,21, p=0,180) e na SG (77,4 versus 84,2%, HR=0,73, IC de 95%: 0,38-1,40, p=0,340). Entretanto, o brao sequencial foi associado a melhor tolerncia ao tratamento em termos de menor toxicidade hematolgica, vmitos e elevao de creatinina, apesar de maior incidncia de alopecia e neurotoxicidade. As duas maiores crticas a esse estudo se referem ao pequeno nmero de pacientes includas para um estudo randomizado e ao fato de que o brao controle no era similar ao brao do estudo anterior, que inclua 5-FU associado a cisplatina, tanto durante quanto aps a RT. Portanto, em pacientes no candidatas ao tratamento adjuvante com RT externa concomitantemente cisplatina e 5-FU por 4 ciclos (2 ciclos durante a RT e 2 ciclos aps), favorecemos o tratamento de QT com carboplatina e paclitaxel seguida de RT. A braquiterapia no foi utilizada nesses estudos. No obstante, recomendamos discutir individualmente a necessidade de braquiterapia para esse grupo de pacientes, principalmente para aquelas com tumores primrios de tamanho volumoso, margem positiva e comprometimento de paramtrio [Gynecol Oncol 75:328, 1999].
Estdios clnicos IIB, III e IVA

Recomendao. Favorecemos em casos selecionados RT externa (50,4 Gy) concomitante a QT com cisplatina, 40 mg/m/semana, associada a gencitabina, 125 mg/m EV, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia da RT externa),
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seguida de braquiterapia (30-35 Gy) seguida de 2 ciclos adicionais adjuvantes de cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias. No entanto, em pacientes com comorbidades, baixo desempenho fsico ou em servios radioterpicos que no dispem de RT 3D ou IMRT, favorecemos RT externa concomitante QT com cisplatina, 40 mg/m/semana, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia da RT externa). Nota. Metanlise incluindo 13 estudos randomizados demonstrou ganho absoluto de 6% na taxa de sobrevida global em 5 anos com radioquimioterapia em comparao RT isolada (HR=0,81, p<0,001) custa de maior toxicidade hematolgica e gastrintestinal [Cochrane Database Syst Rev:CD008285, 2010]. Os esquemas quimioterpicos contendo cisplatina so superiores aos esquemas com hidroxiureia [J Clin Oncol 17:1339, 1999; N Engl J Med 340:1144, 1999; J Clin Oncol 25:2804, 2007] ou 5-FU infusional [J Clin Oncol 23:8289, 2005]. At recentemente, o tratamento-padro consistia em RT externa concomitante QT com cisplatina, 40 mg/m/semana, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia da RT externa), associada braquiterapia. Entretanto, um importante estudo apresentado na ASCO 2009 estabeleceu um novo padro. Nele, 515 pacientes portadoras de carcinoma de colo de tero em estdios IIB a IVA sem evidncia de envolvimento de LN para-artico foram randomizadas para cisplatina com gencitabina semanais por 6 semanas concomitante RT externa seguida de braquiterapia seguida de 2 ciclos adicionais adjuvantes de cisplatina mais gencitabina (brao A) ou para cisplatina semanal durante RT externa por 6 semanas seguida de braquiterapia (brao B) [J Clin Oncol 27:abstr CRA5507, 2009]. O brao A foi superior ao brao B em relao sobrevida livre de progresso em 3 anos (74,4 versus 65%, HR=0,68, IC de 95%: 0,49-0,95, p=0,023), tempo para progresso (HR=0,53, IC de 95%: 0,37-0,77, p=0,001) e SG (HR=0,68, IC de 95%: 0,49-0,95, p=0,022). O impacto ocorreu principalmente na reduo de recidiva distncia (8,1 versus 16,4%, HR=0,45, IC de 95%: 0,26-0,78, p=0,005). Houve um importante aumento na toxicidade e quase 83% das pacientes no brao com as duas drogas apresentaram pelo menos um episdio de toxicidade de grau 3 ou 4 em comparao a 42,3% das pacientes tratadas com monoterapia (p<0,001). Alm disso, no brao A, houve necessidade de descontinuidade do tratamento em 18 pacientes com ocorrncia de dois bitos relacionados ao tratamento, ao passo que no brao B ocorreu a necessidade de descontinuidade em somente 1 paciente e nenhum bito. Os benefcios alcanados superam a toxicidade, que manejvel, e tornam esse tratamento a nossa escolha atual. No entanto, a combinao de dois agentes quimioterpicos RT deve ser reservada a pacientes selecionadas.
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Ainda no est definido o papel da histerectomia ps-tratamento com radioquimioterapia. O nico estudo randomizado que avaliou essa questo incluiu 256 pacientes com doena IB2 volumosa tratadas com RT ou RT seguida de histerectomia. No houve diferena estatisticamente significante nos desfechos clnicos, exceto por uma tendncia de menor recorrncia local no grupo tratado com cirurgia (27 versus 14%). Nesse estudo, nenhum dos braos incluiu QT radiossensibilizante [Gynecol Oncol 89:343, 2003]. No h esquema-padro para pacientes que apresentam contraindicao cisplatina. Algumas evidncias sugerem que a carboplatina seja discretamente inferior cisplatina. Nos casos em que exista contraindicao administrao de cisplatina, a conduta deve ser individualizada. Um estudo de fase II com 60 pacientes que apresentavam doena localmente avanada demonstrou taxa de resposta completa e parcial de 80 e 8,3%, respectivamente, com o tratamento com capecitabina na dose de 825 mg/m VO, de segunda a sexta-feira, durante a RT, seguida de 6 ciclos de capecitabina, 1.000 mg/m, por 14 dias, a cada 21 dias [Oncologist 14:828, 2009]. Outra opo a considerar a combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 40 mg/m, ambos semanais, que em estudo de fase II mostrou taxa de resposta completa de 91% [Am J Obstet Gynecol 197:205, 2007]. A QT neoadjuvante somente deve ser empregada no contexto de protocolos investigacionais, j que resultados de estudos prospectivos randomizados e metanlises no demonstraram impacto favorvel nem de sobrevida nem de controle locorregional no esquema sequencial [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:889, 1998; J Clin Oncol 28:abstr 5047, 2010]. O tipo de RT empregada parece influenciar a toxicidade. Por exemplo, um pequeno estudo retrospectivo com 96 pacientes comparou o uso de RT com intensidade modulada de feixe (IMRT) ao de RT convencional, demonstrando reduo significativa na toxicidade gastrintestinal de graus 3 e 4 (4 versus 21%, p<0,01), geniturinria (2 versus 11%, p<0,01) e dermatolgica (0 versus 9%, p<0,01) [J Clin Oncol 26:abstr 5562, 2008]. Um estudo retrospectivo que incluiu 555 pacientes (de vrios estudos do Gynecologic Oncology Group GOG) tratadas com RT concomitantemente a esquemas contendo cisplatina avaliou o valor prognstico do envolvimento linfonodal para-artico nessas pacientes. As que tinham linfonodos para-articos patologicamente negativos determinados cirurgicamente foram comparadas quelas com linfonodos para-articos clinicamente negativos por exames de imagem. O grupo avaliado radiologicamente apresentava melhor condio clnica, idade mais jovem e tumor de menor tamanho. Apesar de este grupo apresentar caractersticas mais favorveis, as taxas de sobrevida livre de progresso em 4 anos (36,2 versus 48,9%, p=0,055) e SG (40 versus 54,3%, p=0,038) em pacientes em estdios III e IV foram inferiores quando comparadas s estadiadas cirurgicamente, provavelmente porque os exames de imagem utilizados no detectaram linfonodos positivos em algumas
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delas [Cancer 112:1874, 2008]. O exame por PET-TC ainda est sendo avaliado nesse contexto e no considerado padro. Caso a paciente apresente tumor volumoso, mas sem adenopatia em exames de rotina, pode-se discutir o estadiamento linfonodal cirrgico, que, alm de melhor definir o prognstico, pode influenciar na deciso teraputica, especialmente na determinao do campo de RT. Dica. Pacientes com insuficincia renal devida exclusivamente a hidronefrose devem ser avaliadas por urologistas com a perspectiva de colocao de cateter duplo J e possvel normalizao da funo renal para tratamento com cisplatina. Neste sentido, estudo retrospectivo, incluindo 539 pacientes com carcinoma de colo de tero de estdio IIIB, sugere que a desobstruo do rim acometido atravs de cateter duplo J ou nefrostomia associa-se a superiores taxas de sobrevida global [Gynecol Oncol 117:270, 2010]. Estudos com mais de 3.400 pacientes tm sugerido que pacientes tabagistas, em particular as que consomem 20 ou mais cigarros/dia, apresentam maior nmero de complicaes actnicas, principalmente de trato gastrintestinal e vesical, quando tratadas com RT plvica [J Clin Oncol 20:2651, 2002], alm do aumento no risco de morte [Gynecol Oncol 103:853, 2006]. Portanto, elas devem ser fortemente encorajadas a interromper o consumo de cigarros no momento do diagnstico. Um importante diagnstico diferencial em pacientes com dor sacral severa aps tratamento radioterpico , alm de recidiva de doena, a presena de fratura induzida por RT, o que ocorre em aproximadamente 10% delas [Cancer 116:625, 2010].
Estdio IVB ou recidiva

Pacientes oligossintomticas, com baixo ndice de desempenho ou com importantes comorbidades associadas Recomendao. QT paliativa com agentes nicos (cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, caso no haja exposio prvia, exceto se usada como radiossensibilizante). Os seguintes agentes podem ser considerados para paliao aps falha ou contraindicao a cisplatina: paclitaxel, 80 mg/m EV, semanalmente; vinorelbina, 25 a 30 mg/m EV, semanalmente; ifosfamida, 1,2 g/m (com mesna) EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas; irinotecano, 350 mg/m EV, a cada 3 semanas (ou alternativamente 125 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas); gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; e pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas.
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Nota. Embora o uso de cisplatina como agente nico resulte em taxas de resposta inferiores s dos regimes com mltiplos frmacos, a SG, de acordo com vrios estudos, semelhante obtida em combinaes baseadas em cisplatina, como cisplatina e ifosfamida; cisplatina, ifosfamida e bleomicina; cisplatina e mitolactol; e cisplatina e paclitaxel [J Clin Oncol 15:165, 1997; J Obstet Gynaecol Res 24:401, 1998; J Clin Oncol 22:3113, 2004]. Doses mais altas de cisplatina, como 100 mg/m, a cada 3 semanas, no parecem oferecer benefcio adicional sobre a dose de 50 mg/m, a cada 3 semanas, em termos de paliao [J Clin Oncol 3:1079, 1985]. Caso a paciente apresente contraindicao cisplatina, pode-se usar a carboplatina, que associada a taxas de resposta de 16% [J Clin Oncol 7:1462, 1989], ou outros agentes que tenham excreo preferencialmente no renal, como descrito a seguir. Em pacientes anteriormente irradiadas, necessria a reduo da dose inicial de QT em aproximadamente 20 a 30%, com escalonamento, caso haja boa tolerncia. Os seguintes agentes tm atividade em carcinoma de clulas escamosas de crvice: paclitaxel, 170-250 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou 80 mg/m EV, durante 1 hora, semanalmente (n=126, resposta completa: 5%, resposta global: 24%) [J Clin Oncol 14:792, 1996; Clin Cancer Res 2:1285, 1996], vinorelbina, 30 mg/m EV, semanalmente (n=33, resposta completa: 3%, resposta global: 18%) [J Clin Oncol 16:1094, 1998], ifosfamida, 1,2 g/m/dia, do D1 ao D5, EV a cada 4 semanas (caso funo renal normal) (n=91, resposta completa: 3%, resposta global: 15%) [Am J Obstet Gynecol 168:805, 1993; Gynecol Oncol 49:48, 1993], irinotecano, 350 mg/m EV, a cada 3 semanas (n=55, resposta completa: 2%, resposta global: 16%) [J Clin Oncol 17:3136, 1999], gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (n=27, resposta completa: 0%, resposta global: 8%) [Gynecol Oncol 76:204, 2000], pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas (n=43, resposta completa: 0%, resposta global: 13,9%) [Ann Oncol 21:61, 2010], pemetrexede, 900 mg/m EV, a cada 3 semanas (n=51, resposta completa: 2%, resposta global: 21%) [J Clin Oncol 27:2686, 2009] e bevacizumabe, monoterapia, 15 mg/kg, a cada 21 dias (n=46, resposta parcial: 10,9%) [J Clin Oncol 27:1069, 2009]. importante enfatizar que a maior parte dos agentes, como paclitaxel, irinotecano, gencitabina e pemetrexede, tem mnima atividade na doena recorrente ou persistente em rea anteriormente irradiada [J Clin Oncol 14:792, 1996; J Clin Oncol 16:1094, 1998; Gynecol Oncol 110:65, 2008; Gynecol Oncol 76:204, 2000]. Paclitaxel apresenta atividade em pacientes com cncer de colo uterino do tipo no epidermoide. Estudo de fase II, incluindo 42 pacientes nessa situao, tratadas com paclitaxel, 170 mg/m (135 mg/m para pacientes com tratamento radioterpico), em infuso de 24 horas, demonstrou taxas de resposta global de 31%, sendo 10% de respostas completas dentro e fora dos portais de RT [J Clin Oncol 19:1275, 2001]. Ifosfamida tambm apresenta atividade nessa situao, com resposta global de 15% [Gynecol Oncol 49:48, 1993].
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Cncer Ginecolgico
Pacientes com bom ndice de desempenho e/ou sintomas intensos e/ou envolvimento visceral e/ou recidiva locorregional no passvel de tratamento local em rea previamente irradiada Recomendao. QT paliativa com combinao de agentes. Damos preferncia a um dos seguintes esquemas: paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 horas, seguido de cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; ou TIP paclitaxel, 175 mg/ m EV, em infuso de 3 horas, no D1, cisplatina, 70 mg/m EV, no D2, e ifosfamida, 1,5 g/m EV, do D1 ao D3, com suporte de G-CSF do D7 ao D11, a cada 4 semanas. Alternativas incluem vinorelbina, 30 mg/m, nos D1 e D8, com cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, com cisplatina, 50 mg/m, no D1, a cada 3 semanas; ou topotecano, 0,75 mg/m, nos D1, D2 e D3, com cisplatina, 50 mg/m, no D1. Em pacientes que apresentam contraindicao cisplatina, favorecemos carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, em infuso de 3 horas, no D1, a cada 3 semanas. Nota. O GOG 204 conduziu estudo de fase III randomizado que comparou quatro braos de tratamento: paclitaxel, 135 mg/m, em 24 horas, no D1, e cisplatina, 50 mg/m, no D2; vinorelbina, 30 mg/m, nos D1 e D8, e cisplatina, 50 mg/m, no D1; gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e cisplatina, 50 mg/m, no D1; e topotecano, 0,75 mg/m, nos D1, D2 e D3, e cisplatina, 50 mg/m, no D1, todos repetidos a cada 3 semanas. Embora no tenha havido diferena em relao SG entre os braos, a combinao de paclitaxel com cisplatina foi o tratamento que resultou em uma tendncia a maior tempo livre de progresso, taxa de resposta e qualidade de vida, alm de discreto ganho mediano de sobrevida [J Clin Oncol 27:4649, 2009]. Um estudo de fase II randomizado com 153 pacientes portadoras de carcinoma de colo de tero metasttico ou recorrente avaliou o papel da adio do paclitaxel ao esquema contendo cisplatina e ifosfamida. O uso de trs drogas foi associado a maior taxa de resposta (59 versus 33%, p=0,002), SLP (7,9 versus 6,3 meses, p=0,023) e SG (15,4 versus 13,2 meses) [Ann Oncol 20:1362, 2009]. Como a toxicidade hematolgica importante, G-CSF foi usado rotineiramente com esse esquema. A combinao de carboplatina e paclitaxel, uma opo a ser considerada em pacientes com disfuno renal, tambm se mostrou ativa em dois estudos, com taxa de resposta completa de aproximadamente 20% e resposta global entre 40 e 68% [Gynecol Oncol 98:54, 2005; Gynecol Oncol 113:200, 2009]. Caso a paciente apresente neuropatia durante a QT, pode-se substituir paclitaxel por docetaxel sem aparentemente influenciar na efetividade do esquema [Gynecol Oncol 96:805, 2005].
Crvice
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Recidiva locorregional aps tratamento com intuito curativo Recomendao. Exenterao plvica para recorrncia locorregional, caso a paciente tenha recebido RT definitiva anterior, ou RT externa concomitante QT baseada em cisplatina, caso a recorrncia tenha ocorrido em rea no irradiada (ver Estdios clnicos IIB, III e IVA para esquemas). Em casos de contraindicao cisplatina, favorecem-se esquemas contendo capecitabina ou carboplatina e paclitaxel (ver Estdios clnicos IIB, III e IVA para esquemas). Nota. Casos selecionados de pacientes com recorrncia locorregional podem ser tratados com exenterao plvica. O envolvimento da parede plvica contraindica a exenterao; a trade incluindo edema de membro inferior, dor citica e hidronefrose unilateral, quase invariavelmente, sugere comprometimento da parede plvica. Recorrncias centrais tm taxa de curabilidade em torno de 20 a 40% com a exenterao [Obstet Gynecol 73:1027, 1989]. Um estudo retrospectivo incluindo 130 pacientes com idade entre 30 e 50 anos, com doena recorrente (a maioria com cncer de colo uterino), ausncia de infiltrao da parede plvica e ausncia de comprometimento linfonodal, reportou taxa de sobrevida em 5 anos de 42% com exenterao plvica [J Surg Oncol 95:476, 2007]. Para as pacientes com recorrncia aps a cirurgia, a RT oferece taxa de controle local em longo prazo entre 20 e 40% [Gynecol Oncol 70:241, 1998; Clin Oncol (R Coll Radiol) 19:763, 2007]. Estudo retrospectivo, incluindo 130 pacientes com recidiva locorregional aps cirurgia, avaliou o papel da RT externa e/ou braquiterapia sem QT. A sobrevida livre de progresso em 5 anos de pacientes com recidiva em manguito vaginal foi bastante animadora quando comparada daquelas com recidiva linfonodal (55,4 versus 12,5%) [Clin Oncol (R Coll Radiol) 19:763, 2007]. Estudos retrospectivos sugerem que a adio de QT administrada de forma concomitante RT associada a benefcio de sobrevida em relao RT isolada [Am J Obstet Gynecol 181:518, 1999]. Dica. Um estudo prospectivo com 103 pacientes tratadas com radioquimioterapia definitiva avaliou o papel do exame por PET-TC em detectar recorrncia. Das 25 pacientes com sintomas na reavaliao, esse exame demonstrou recorrncia em 21 delas. Havia 78 pacientes assintomticas, e o exame por PET-TC demonstrou doena em 9 (8 com recorrncia local e 1 distncia). Todas foram tratadas para a recorrncia, e a sobrevida causa-especfica em 3 anos foi de 19% para as recorrncias sintomticas e de 59% para as assintomticas (p=0,09), demonstrando o potencial benefcio desse
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Cncer Ginecolgico
exame em detectar recorrncias assintomticas passveis de cura [Gynecol Oncol 112:104, 2009]. O exame por PET-TC tambm pode influenciar na deciso teraputica, como demonstrado em um estudo com 40 pacientes com suspeita de doena recorrente nas quais esse exame modificou a deciso teraputica em mais da metade dos casos [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1270, 2010]. Recidiva para-artica (rea no irradiada) aps tratamento com intuito curativo Recomendao. RT externa concomitantemente QT baseada em cisplatina (ver Estdios clnicos IIB, III e IVA para esquemas). Nota. Uma anlise retrospectiva, incluindo 84 pacientes com carcinoma de colo uterino recorrente somente em rea para-artica, tratadas com RT (34 pacientes receberam QT adjuvante), reportou taxa de sobrevida em 5 anos de 31,3%. Nesse mesmo estudo, pacientes que receberam doses superiores a 5.000 cGy apresentaram tendncia a maior ganho de sobrevida em 3 anos (58 versus 42,8%, p=0,007) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:1366, 2006]. A adio de QT baseada em cisplatina RT para recorrncias para-articas mostrou resultados encorajadores, como sugerido por um pequeno estudo retrospectivo com 14 pacientes que mostrou taxa de sobrevida em 5 anos de 51%. Nessa srie, o tratamento isolado com QT ou RT no foi associado a nenhuma sobrevivente em 5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 51:442, 2001].
21.
Doena Trofoblstica Gestacional

C58
CONSIDERAES GERAIS
Doenas trofoblsticas gestacionais (DTGs) compreendem um grupo heterogneo de patologias raras que se originam da proliferao atpica do epitlio trofoblstico placentrio e caracterizam-se por ter como marcador a subunidade beta da gonadotrofina corinica humana (beta-HCG). Pertencem aos grupos das DTGs as leses trofoblsticas benignas, a mola hidatiforme 80% (completa, parcial e invasiva) e as neoplasias trofoblsticas gestacionais (NTG) 20% (coriocarcinoma, neoplasia de stio placentrio e tumor trofoblstico epitelioide). As molas hidatiformes so normalmente benignas, mas podem adquirir potencial maligno em algumas circunstncias, como nas molas invasivas. Existem importantes diferenas entre as molas completas e as parciais, que refletem comportamentos biolgicos distintos. As molas completas so geralmente diploides (46XX ou 46XY) e no h tecido fetal presente pela fertilizao de um vulo vazio (ausncia de cromossoma materno). As molas parciais so geralmente triploides (69XXX ou 69XXY ou 69XYY) e h tecido fetal presente pela fertilizao de um vulo por dois espermatozoides. Ambas as molas (completas e parciais) no so invasivas, o que as difere da mola invasiva, que se caracteriza pela presena da proliferao de trofoblastos penetrando na profundidade do miomtrio. Nos casos de mola invasiva, diferente dos coriocarcinomas, podemos observar regresso espontnea. Aps a evacuao, a doena persistente ocorre em 41% das pacientes com molas completas e em at 11% com molas parciais, sendo suspeita pela persistncia da elevao de beta-HCG aps evacuao de gestao molar. Nesses casos, a doena persistente definida como NTG (mola invasiva 75%, e coriocarcinoma ou neoplasia de stio placentrio 25%). Opostamente, todos os casos de beta-HCG persistentemente elevados no relacionados gravidez molar (gravidez de termo e pr-termo, ectpica, aborto) so devidos a coriocarcinoma ou tumor de stio placentrio.
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Cncer Ginecolgico
COMO ESTADIAR
Recomendao. Aps a evacuao de uma mola hidatiforme, beta-HCG deve ser repetido semanalmente at que trs valores consecutivos sejam negativos. Deve-se suspeitar de coriocarcinoma quando h aumento de beta-HCG, ou plat de beta-HCG por mais de 3 semanas ou persistncia de beta-HCG elevado por mais de 16 semanas. Nas pacientes com persistncia de doena ou diagnstico de NTG, realizar estadiamento que deve incluir exames laboratoriais (beta-HCG, hemograma completo, funo heptica e renal) e exames radiolgicos (ultrassonografia [US] plvica e imagem do trax, preferencialmente tomografia computadorizada [TC] de trax). TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de crebro so recomendadas particularmente para pacientes com sintomas neurolgicos, naquelas com disseminao da doena para vagina e/ou pulmo e em todas as pacientes com diagnstico de coriocarcinoma. Nota. A ocorrncia de metstase cerebral e heptica rara na ausncia de envolvimento pulmonar e vaginal (exceto no coriocarcinoma). Logo, em pacientes assintomticas e sem envolvimento torcico ou vaginal, no imprescindvel a realizao de outros exames de imagem [Obstet Gynecol 103:1365, 2004]. A TC de trax demonstra presena de metstases pulmonares em 43% das pacientes com radiografia de trax normal, representando, portanto, mtodo de imagem superior e necessrio no estadiamento [J Reprod Med 49:411, 2004].
ESTADIAMENTO E NDICE PROGNSTICO DE ACORDO COM O AJCC

Estdio I: persistncia de beta-HCG elevado e doena confinada ao tero. Estdio II: doena alm do tero, mas limitada pelve (ovrio, tuba uterina, vagina). Estdio III: metstases pulmonares com ou sem envolvimento uterino, vaginal ou plvico. Estdio IV: outros stios de doena metasttica (crebro, fgado, rim, trato gastrintestinal).
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Tabela de fatores prognsticos de acordo com o AJJC

Fatores Prognsticos Idade (anos) Antecedente gravdico Intervalo (meses) Maior tumor (incluindo tero) Stio de metstases Nmero dos stios de metstases Falha a quimioterapia prvia Beta-HCG pr-tratamento (mU/mL) <103 103-104 0 < 40 Mola <4 1 40 Aborto 4-6 Termo 7-12 >12 2 3
< 3 cm
3-5 cm
> 5 cm Crebro, fgado >8 Dois ou mais agentes >105
Pulmo
Bao, rim
Gastrintestinal
1a4
5a8
Um agente
104-105
Pacientes com escore 7 so consideradas de risco alto e candidatas a poliquimioterapia. Em contrapartida, pacientes com escore < 7 so classificadas como de risco baixo e candidatas a quimioterapia (QT) com agente nico. A classificao de acordo com a AJCC mais bem aplicada s pacientes com doena em estdios II e III, pois raramente as que possuem doena em estdio I seriam classificadas como de risco alto. Do mesmo modo, raramente pacientes com doena em estdio IV seriam consideradas de risco baixo [J Reprod Med 43:37, 1998].
TRATAMENTO INICIAL Mola hidatiforme

Recomendao. Dilatao e curetagem (evacuao). Se a paciente j completou a prole, tambm pode ser feita histerectomia.
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Cncer Ginecolgico
Nota. Essas pacientes devem ser manejadas por ginecologistas com experincia nesta doena [Obstet Gynecol 103:1365, 2004]. Aproximadamente 20% das pacientes com mola completa apresentam NTG aps evacuao [Am J Obstet Gynecol 145:591, 1983], sendo que, nessa circunstncia, aproximadamente 15% so confinadas ao tero e 4% so metastticas. Por outro lado, somente 2 a 4% das pacientes com mola parcial apresentam NTG geralmente no metasttica [Lancet 335:1074, 1990]. Os fatores prognsticos para NTG aps evacuao de mola completa incluem nveis de beta-HCG > 100.000 mU/mL, sinais clnicos e patolgicos de elevada proliferao trofoblstica e idade materna acima de 35 anos [J Reprod Med 41:591, 1996]. Os nveis de beta-HCG devem ser monitorados rigorosamente aps evacuao da mola, com tempo mediano para negativao aps 99 e 59 dias da dilatao e curetagem das molas completa e parcial, respectivamente [Obstet Gynecol 62:467, 1983]. Estudo retrospectivo com 1.029 pacientes sugere que os nveis de beta-HCG aps a evacuao da mola hidatiforme completa representam um importante fator prognstico para predizer a existncia de doena persistente. Pacientes com nveis de beta-HCG < 50 mU/mL (irrespectivo da semana), < 200 mU/mL (at a quarta semana aps procedimento) ou < 100 mU/mL (at a sexta semana aps procedimento) e > 2.000 mU/mL (at a quarta semana aps procedimento) apresentaram taxas de doena persistente menor que 1,1; 9 e 64%, respectivamente [Obstet Gynecol 106:548, 2005]. Outros critrios para se suspeitar de NTG so: plat do beta-HCG srico (declnio menor que 10% em pelo menos quatro valores no perodo de no mnimo 3 semanas), aumento do beta-HCG srico (maior que 10% em dois valores no perodo de 2 semanas) e persistncia de nveis detectveis de beta-HCG em perodo maior que 6 meses da evacuao da mola. O uso de QT adjuvante em pacientes com mola hidatiforme consideradas de risco alto (nvel de beta-HCG >100.000 ou presena de cistos tecalutenicos > 6 cm ou aumento uterino significativo) controverso. Um estudo incluindo pacientes com diagnstico de mola completa de risco alto randomizou 72 pacientes aps a evacuao em dois grupos: 39 pacientes foram tratadas com um ciclo de QT adjuvante (MTX) e 32 pacientes foram acompanhadas. Observou-se reduo da incidncia de neoplasia trofoblstica ps-molar no grupo de pacientes tratadas em relao s pacientes no tratadas (14,3 versus 47,4%). Em pacientes de risco baixo, no foi observada diferena entre os grupos (5,6 versus 7,7%) [Obstet Gynecol 67:690, 1986]. Essa estratgia pode ser considerada em situaes em que o seguimento da paciente prejudicado por limitaes sociais.
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Mola invasiva
Recomendao. Evacuao para paciente que no completou a prole, e histerectomia se a paciente j completou a prole. Nota. Mola invasiva um processo localmente invasivo e muito raramente apresenta metstases.
Neoplasia de stio placentrio

Recomendao. Histerectomia se a doena estiver localizada. No est indicada QT adjuvante se no houver metstase. Nos estdios II-IV, utilizar EMA-EP etoposdeo, 100 mg/m EV, no D1; metotrexato, 100 mg/m EV bolus, no D1, seguido de 200 mg/m EV, durante 12 h, e actinomicina-D, 0,5 mg (no por m) EV bolus, no D1; DL-leucovorin, 15 mg IM ou EV ou VO (ou L-leucovorin, 7,5 mg EV)*, a cada 12 h, por 4 doses, comeando 24 h aps o incio da administrao de metotrexato; actinomicina-D, 0,5 mg (no por m) EV, no D2; etoposdeo, 150 mg/m EV, no D8, cisplatina, 75 mg/m EV, durante 12 h, no D8, a cada 2 semanas. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A neoplasia de stio placentrio um tumor raro, originado das clulas do citotrofoblasto. Geralmente se desenvolve aps meses ou anos da gravidez de termo e costuma apresentar invaso vascular e linftica, mas a ocorrncia de metstases infrequente. Raramente a neoplasia de stio placentrio ocorre aps aborto ou mola. A histerectomia tem papel crtico no tratamento da neoplasia de stio placentrio, em particular nos estdios I e II, devido ao seu maior grau de quimiorresistncia [J Reprod Med 43:53, 1998; Eur J Gynaecol Oncol 16:290, 1995]. Devido ausncia de proliferao de sinciciotrofoblastos, esses tumores podem no expressar beta-HCG. Os sintomas mais comuns se referem doena local e incluem sangramento vaginal e aumento do tamanho uterino. Aproximadamente 30% das pacientes se apresentam com metstases ao diagnstico [J Reprod Med 47:337, 2002]. Por vezes, o diagnstico de neoplasia de stio placentrio difcil, mas a dosagem da frao livre do beta-HCG auxilia na diferenciao entre essa patologia e o coriocarcinoma ou DTG benigna. De acordo com estudo retrospectivo, o cutt-off > 35% dessa frao est presente em todas as pacientes (n=12)
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Cncer Ginecolgico
com neoplasia de stio placentrio e em nenhuma das 82 e 69 pacientes com diagnstico de coriocarcinoma ou DTG benigna, respectivamente [Gynecol Oncol 102:160, 2006]. Segundo a maior reviso da literatura, no est indicado o uso de QT adjuvante para NTG placentria no metasttica de risco baixo. J em pacientes em estdios II e III-IV, alm do tratamento cirrgico, a QT est formalmente indicada, oferecendo taxas de sobrevida global em 10 anos de 52 e 49%, respectivamente [Lancet 374:48, 2009]. No entanto, deve-se individualizar essa conduta em pacientes com fatores de risco alto, que incluem perodo maior que 2-4 anos da ltima gravidez e nmero de mitoses > 5/10 CGA [Gynecol Oncol 82:415, 2001; Lancet 374:48, 2009]. Em casos de falha teraputica aps a cirurgia, o prognstico dessas pacientes ruim, pois um tumor relativamente quimiorresistente [Clin Cancer Res 2:897, 1996]. Um estudo utilizou doses altas de carboplatina e etoposdeo, seguidas de transplante autlogo de clulas-tronco perifricas como resgate, sem sucesso [Gynecol Obstet Invest 47:214, 1999]. Outro estudo utilizou a combinao quimioterpica EMA-EP para pacientes com NTG placentria metasttica (n=8), com 50% de remisso e sobrevida em 12,5 anos [J Clin Oncol 18:854, 2000]. Resultados semelhantes foram observados por outros grupos [J Reprod Med 49:443, 2004].
Coriocarcinoma no metasttico (estdio I)

Recomendao. Metotrexato, 1 mg/kg IM, nos D1, D3, D5 e D7, DL-leucovorin, 0,1 mg/kg IM*, nos D2, D4, D6 e D8, a cada 2 semanas (continuar por 2 ciclos aps a normalizao do beta-HCG), ou actinomicina-D, 1,25 mg/m EV, no D1, a cada 2 semanas. A actinomicina-D pode ser usada como tratamento de primeira linha em casos de contraindicao ao metotrexato. Realizar histerectomia se a prole estiver completa ou se houver doena residual. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A QT administrada antes da histerectomia reduz a possibilidade de metstases ocultas e evita a disseminao intraoperatria. O metotrexato a droga de escolha para coriocarcinomas no metastticos e de risco baixo, uma vez que as respostas so altas (~90%) e duradouras em estdio I [Gynecol Oncol 23:111, 1986]. A histerectomia pode ter o papel de eliminar potenciais clulas resistentes QT, diminuir o nmero de ciclos e, eventualmente, atenuar o nmero de agentes empregados. O metotrexato est
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contraindicado na vigncia de disfuno heptica ou renal grave e de derrame pleural ou ascite importante. Nesses casos, deve-se usar a actinomicina-D. Apesar da evidncia de igual eficcia e maior toxicidade em relao ao metotrexato em alguns estudos [Gynecol Oncol 60:292, 1996], uma recente metanlise incluindo trs estudos com 392 pacientes aponta para uma vantagem em termos de remisso completa de actinomicina-D sobre metotrexato sem associar-se a maior toxicidade [Cochrane Database Syst Rev 1:CD007102, 2009]. Dica. Em pacientes nas quais o diagnstico diferencial de coriocarcinoma se confunde com DTG benigna, a dosagem da percentagem hiperglicosilada do beta-HCG, comumente elevada no coriocarcinoma em relao s DTGs benignas, auxilia na diferenciao diagnstica entre essas entidades. De acordo com estudo retrospectivo que incluiu 30 pacientes com coriocarcinoma e 69 pacientes com DTGs benignas, apesar de nveis de beta-HCG serem semelhantes entre esses grupos de pacientes, a mensurao da percentagem hiperglicosilada do beta-HCG foi significativamente maior nas pacientes com coriocarcinoma (p<0,000001). Esse estudo reportou sensibilidade da percentagem hiperglicosilada do beta-HCG de 100% para casos de coriocarcinoma. Alm disso, esse marcador parece til no seguimento das pacientes e na deteco de recorrncia [Gynecol Oncol 102:151, 2006].
Coriocarcinoma de risco baixo em estdios II e III

Recomendao. Metotrexato e DL-leucovorin, como descrito anteriormente, ou actinomicina-D, 1,25 mg/m EV, no D1, a cada 2 semanas, que pode ser usada como tratamento de primeira linha em casos de contraindicao a metotrexato. Em caso de falha do metotrexato em pacientes com doena de risco baixo e com nvel de beta-HCG < 100 mU/mL, recomendamos actinomicina-D, 10 mcg/kg/dia (mx. 0,5 mg/dia) EV, por 5 dias, a cada 2 semanas (esquema mais txico). Nota. A resposta ao metotrexato e actinomicina-D fica em torno de 85 a 90% [J Reprod Med 43:60, 1998; Gynecol Oncol 23:111, 1986]. O metotrexato a droga de escolha para o tratamento dos coriocarcinomas metastticos de risco baixo, uma vez que a taxa de resposta nos estdios II e III de risco baixo est em torno de 70 a 80% [Gynecol Obstet Invest 46:5, 1998; Cancer 50:2024, 1982; Gynecol Oncol 23:111, 1986; Cancer 60:2173, 1987; Br J Cancer 89:2197, 2003; J Clin Oncol 24:52, 2006]. Em pacientes resistentes ao metotrexato e com doena de risco baixo e marcador baixo (beta-HCG 100 UI/L), a taxa de resgate com actinomicina-D gira em torno de 85% [J Clin Oncol
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Cncer Ginecolgico
20:1838, 2002]. Em uma srie recente, o esquema de actinomicina-D, 1,25 mg/m EV, no D1, a cada 2 semanas, aps o uso de metotrexato, propiciou a remisso completa em 6 de 10 pacientes com doena progressiva [Gynecol Oncol 94:204, 2004]. Devido s taxas de remisso relativamente baixas nesse cenrio, o esquema de actinomicina-D, 10 mcg/kg/dia (mx. 0,5 mg/dia) EV, por 5 dias, a cada 2 semanas, preferido em pacientes previamente tratadas com metotrexato [Gynecol Oncol 85:36, 2002; J Clin Oncol 20:1838, 2002]. Em pacientes de risco baixo, a estratgia de iniciar o tratamento com metotrexato e leucovorin e, em caso de falha, seguir com actinomicina-D, parece bastante razovel, com base em estudo retrospectivo incluindo 92 pacientes portadoras de doena de risco baixo, que revelou taxas de remisso completa com metotrexato em 67% delas. De 22 pacientes, 10 foram tratadas com actinomicina-D por resistncia ou toxicidade ao metotrexato. Todas foram curadas e somente uma delas necessitou de poliquimioterapia de resgate [Am J Obstet Gynecol 174:1917, 1996]. Dica. Os critrios de falha ao tratamento quimioterpico incluem ausncia de queda do beta-HCG acima de um log em perodo de 18 dias; plat ou aumento dos nveis do beta-HCG, aps sua normalizao, em perodo superior a 2 semanas, por meio de trs mensuraes consecutivas semanais; e deteco de novas metstases [Obstet Gynecol 72:413, 1988; J Clin Oncol 20:1838, 2002]. Por outro lado, remisso completa definida a partir de trs valores consecutivos de beta-HCG < 5 mU/mL por 14 a 21 dias.
Coriocarcinoma de risco alto em estdios II e III ou todas as pacientes em estdio IV (exceto aquelas com envolvimento de sistema nervoso central)
Recomendao. EMA-CO etoposdeo, 100 mg/m EV, nos D1 e D2; metotrexato, 100 mg/m EV bolus, seguido de 200 mg/m EV, durante 12 h, no D1; actinomicina-D, 0,5 mg (no por m) EV, nos D1 e D2; DL-leucovorin, 15 mg EV ou VO (ou L-leucovorin, 7,5 mg EV)*, a cada 12 h, por 4 doses, comeando 24 h aps a administrao de metotrexato; vincristina, 1 mg/m (mximo de 2 mg) EV, no D8, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, no D8, a cada 2 semanas. Continuar terapia por 3 ciclos aps normalizao do beta-HCG. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].
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Nota. EMA-CO o tratamento de escolha para coriocarcinoma metasttico de risco alto, com sobrevida em 5 anos de 86% [J Clin Oncol 15:2636, 1997]. Estudo retrospectivo comparou EMA-CO (n=96) versus MAC (n=40) (metotrexato, actinomicina-D e ciclofosfamida ou clorambucila) e demonstrou taxas de remisso completa de 91 e 68%, respectivamente. Alm de o EMA-CO ter sido superior ao MAC, este ltimo foi associado a sete bitos [Int J Gynaecol Obstet 60:S85, 1998]. Dados semelhantes foram observados em outro estudo retrospectivo incluindo 45 pacientes de risco alto sem tratamento prvio, que revelou taxa de remisso completa de 77,8% com o regime EMA-CO com sobrevida de 93,3% [Int J Gynecol Cancer 18:357, 2008]. Estudo retrospectivo, incluindo 76 pacientes com metstases pulmonares tratadas com QT, comparou a evoluo das pacientes com resposta clnica completa avaliadas por radiografia ou TC de trax (70%) em relao quelas que ainda apresentavam alterao radiolgica (30%). Somente 2 pacientes apresentaram recorrncia, uma em cada grupo, sugerindo que a presena de imagem residual no representa fator de risco para recidiva. Assim, deve-se fazer apenas o acompanhamento dessas pacientes [Br J Cancer 94:51, 2006]. Dica. Monitorar a presso arterial na primeira hora de tratamento e usar antiemticos devido actinomicina-D. Em pacientes com nvel de beta-HCG discretamente acima do limite superior da normalidade aps tratamento, mas sem elevao deste ou presena de doena clnica, sugere-se somente observao. Nesses casos, a causa principal da discreta elevao do beta-HCG a sua produo pelas clulas trofoblsticas normais e bem diferenciadas no invasivas [J Reprod Med 49:559, 2004]. Em estudo retrospectivo com 350 pacientes que receberam QT, 17 pacientes apresentaram nveis persistentemente elevados de beta-HCG (4-43 mU/mL) entre 3-32 semanas aps o trmino do tratamento e foram manejadas somente com observao, sendo reportado apenas um caso de recidiva. Todas as outras pacientes entraram em remisso completa de doena sem nenhum tipo de tratamento adicional [J Reprod Med 54:288, 2009].
Coriocarcinoma em estdio IV com envolvimento de sistema nervoso central

Recomendao. EMA-CO com doses altas de metotrexato como se segue etoposdeo, 100 mg/m EV, nos D1 e D2; metotrexato; 1.000 mg/m EV, durante 24 horas, no D1; actinomicina-D, 0,5 mg (no por m) EV bolus, nos D1 e D2; DL-leucovorin, 30 mg VO ou IM*, a cada 12 h, por 3 dias, comeando 32 h aps a administrao de metotrexato;
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Cncer Ginecolgico
vincristina, 1 mg/m (mximo de 2 mg) EV, no D8, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, no D8, a cada 2 semanas. Associar ao tratamento sistmico metotrexato administrado por via intratecal na dose de 12 mg, no D8, seguido de DL-leucovorin, 15 mg VO por 2 doses*, 24 a 36 h aps a administrao de metotrexato intratecal. Continuar terapia por 3 ciclos aps normalizao do beta-HCG. Em pacientes com metstases cerebrais com risco de sangramento ou naquelas com resposta radiolgica incompleta QT ou naquelas com recorrncia no sistema nervoso central, sugerimos radioterapia (RT) para o crnio com dose de pelo menos 22 Gy. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O benefcio do EMA-CO com doses altas de metotrexato associado ao tratamento com metotrexato intratecal foi demonstrado em uma srie incluindo 25 pacientes com envolvimento de sistema nervoso central, na qual 13 atingiram remisso completa da doena sem a necessidade de RT para crebro total [J Clin Oncol 7:900, 1989]. A RT para crebro total de pelo menos 22 Gy em pacientes com metstase(s) cerebral(is) (se houver doena extracraniana bem controlada) atinge resposta e controle local excelentes (91%) e duradouros (5 anos) [Gynecol Oncol 72:265, 1999; Obstet Gynecol 69:627, 1987]. A indicao de craniotomia e resseco de metstases reservada somente para complicaes como sangramento intratumoral ou em leses resistentes tanto quimioterapia quanto radioterapia e justificada apenas em pacientes com doena sistmica controlada [Gynecol Oncol 59:226, 1995].
TERAPIAS DE RESGATE Pacientes resistentes ao metotrexato ou actinomicina-D

Recomendao. EMA-CO (ver item Coriocarcinoma de risco alto). Considerar histerectomia em pacientes com doena confinada ao tero e com prole completa. Nota. Embora a taxa de resistncia ao metotrexato seja baixa (~2%) nos casos de coriocarcinoma no metasttico e metasttico de risco baixo [Am J Obstet Gynecol 174:1917, 1996], 20% das pacientes com coriocarcinoma de risco alto so resistentes ao metotrexato
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[Gynecol Oncol 71:247, 1998]. Nesses casos, a taxa de resposta a EMA-CO nos tumores no metastticos ou de risco baixo de ~100%, com sobrevida de ~90% em 15 anos [Int J Gynecol Cancer 18:357, 2008; J Clin Oncol 15:2636, 1997; Tumori 73:309, 1987; Gynecol Oncol 23:111, 1986]. A histerectomia deve ser considerada em pacientes com doena localizada, persistente e resistente a QT, por estar associada a cura e eventual diminuio da quantidade de ciclos de QT a ser administrada. Em trs sries da literatura, remisses prolongadas em pacientes com doena recorrente e/ou persistente foram atingidas em 12 de 14, 10 de 14, e 9 de 12 casos [J Reprod Med 51:773, 2006; Cancer 66:978, 1990; Gynecol Oncol 87:190, 2002]. importante que a persistncia ou recorrncia de doena envolvendo o tero seja documentada por exames de imagens (US e RNM) devido ausncia de benefcio em realizar a histerectomia de resgate em pacientes sem evidncia radiolgica de comprometimento uterino [Gynecol Oncol 57:340, 1995; J Reprod Med 43:14, 1998].
Pacientes resistentes a EMA-CO

Recomendao. EMA-EP, como descrito anteriormente (ver item Neoplasia de stio placentrio), continuar por 2 a 3 ciclos aps normalizao do beta-HCG. Considerar FA (5-FU, 1.500 mg EV, durante 8 h, do D1 ao D5, e actinomicina-D, 0,5 mg EV, do D1 ao D5, a cada 2 ou 3 semanas) em pacientes resistentes a EMA-CO e MEA. Considerar histerectomia em pacientes com doena confinada ao tero e com prole completa ou cirurgia de resgate em pacientes com doena residual em stio nico metasttico. Nota. Aproximadamente 25% das pacientes de risco alto se tornam refratrias a EMA-CO, necessitando de terapia de resgate. Estudo recente mostrou que as 34 pacientes refratrias a EMA-CO que receberam o regime EMA-EP obtiveram sobrevida de 88% em 15 anos [ J Clin Oncol 18:854, 2000 ]. Um pequeno estudo chins, com 10 pacientes com NTG de risco alto refratrias a esquemas clssicos (MEA ou EMA-CO), mostrou sobrevida de 80%, em 10 anos, aps resgate com FA [Cancer 95:1051, 2002]. Estudo retrospectivo, incluindo 11 pacientes com NTG refratria, no sugere vantagem do transplante autlogo e QT em doses altas como tratamento de resgate [Br J Cancer 93:620, 2005]. Estudo recente envolvendo 16 pacientes com doena de risco alto previamente tratadas com QT de primeira linha demonstrou taxas de resposta completa (RC) e parcial (RP) de 19 e 31%, respectivamente, com o esquema de cisplatina/paclitaxel alternando com etoposdeo/paclitaxel [Ann Oncol 19:1578, 2008]. Em algumas situaes, como em doena residual de pequeno volume ou em completa refratariedade quimioterpica,
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Cncer Ginecolgico
pode-se considerar cirurgia [Int J Gynecol Cancer 6:261, 1996]. Estudo retrospectivo incluindo 10 pacientes com NTG avaliou o papel da cirurgia (em particular resseco em cunha pulmonar ou lobectomia) para resseco de doena residual, aps tratamento quimioterpico. Sete dessas pacientes ficaram sem evidncia de doena e no necessitaram de tratamento adicional aps a cirurgia. As pacientes que mais se beneficiaram de resseco de metstases pulmonares foram aquelas com ausncia de doena em outros stios (incluindo tero) e com nveis de beta-HCG < 1.000 mU/mL [ Cancer 66:978, 1990; Cancer 46:2723, 1980; J Thorac Cardiovasc Surg 85:815, 1983]. Alm disso, 9 delas foram submetidas a histerectomia por NTG placentria no metasttica ou doena trofoblstica metasttica, e todas estavam, no ltimo seguimento, sem evidncia de doena [J Clin Oncol 25:abstr 5541, 2007].
SEGUIMENTO
Em pacientes com diagnstico de mola hidatiforme, deve-se avaliar o beta-HCG mensalmente, por um perodo de 6 meses, e fazer radiografia de trax a cada 4 ou 6 semanas, at que o beta-HCG seja normalizado. Em casos de coriocarcinoma, uma vez iniciado o tratamento, o beta-HCG deve ser avaliado semanalmente e seu ttulo deve diminuir 1 log ou mais em 18 dias. Uma vez negativada (trs valores consecutivos), o seguimento do beta-HCG, a partir de ento, deve ser mensal no primeiro ano. Alguns grupos recomendam seguimento mensal por tempo mais prolongado (2 a 3 anos) para pacientes de risco alto, salientando que 85 a 95% das recorrncias ocorrem nos 18 primeiros meses [Cancer 66:978, 1990; Oncology 12:455, 1998]. Recomendamos o uso de anticoncepcionais orais, por pelo menos 1 ano, para a paciente que est recebendo QT. Os contraceptivos intrauterinos no so recomendados pelo risco de perfurao. Recomenda-se que a gravidez futura ocorra no perodo mnimo de 1 ano aps o final do tratamento.
22.
Vulva
Aknar Calabrich e Fernando C. Maluf
C51

0: Carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial. I: tumor confinado vulva; IA/T1a: leso 2 cm em tamanho, confinado vulva ou perneo e com invaso estromal 1 mm, sem metstase linfonodal; IB/T1b: leso > 2 cm em tamanho ou com invaso estromal > 1 mm, confinado vulva ou perneo, com linfonodos negativos. II/T2: tumor de qualquer tamanho com extenso para estruturas perineais adjacentes (1/3 inferior da uretra, 1/3 inferior da vagina, nus), com linfonodos negativos. III: tumor de qualquer tamanho com ou sem extenso para estruturas perineais adjacentes (1/3 inferior da uretra, 1/3 inferior da vagina, nus), com linfonodos inguinofemorais positivos; IIIA/N1a: 1-2 metstases linfonodais medindo < 5 mm; IIIA/N1b: com uma metstase linfonodal medindo 5 mm; IIIB/N2a: 3 ou mais metstases linfonodais medindo < 5 mm; IIIB/N2b: com 2 ou mais metstases linfonodais medindo 5 mm; IIIC/N2c: linfonodos positivos com extenso extracapsular. IV: tumor invade outras estruturas regionais (2/3 superior da uretra, 2/3 superior da vagina) ou distantes; IVA/T3: tumor invade a uretra superior e/ou mucosa vaginal, a mucosa vesical, a mucosa retal, fixo ao osso plvico; IVA/N3: com metstases linfonodais inguinofemorais fixas ou ulceradas; IVB/M1: qualquer metstase a distncia, incluindo linfonodos plvicos. Nota. O estadiamento clnico-cirrgico, e a avaliao linfonodal feita pelo exame anatomopatolgico. O estadiamento FIGO foi modificado em maio de 2009 [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009].
Agrupamento TNM (AJCC, 2010)

IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; IIIA: T1N1aM0, T1N1bM0, T2N1aM0, T2N1bM0; IIIB: T1N2aM0, T1N2bM0, T2N2aM0, T2N2bM0; IIIC : T1N2cM0, T2N2cM0; IVA : T1N3M0, T2N3M0, T3N1-3M0; IVB: T1-3, N1-3, M1.
288
Cncer Ginecolgico
COMO ESTADIAR
Recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) realizado por ginecologista especializado em oncologia, ressonncia nuclear magntica (RNM) ou tomografia computadorizada (TC) de abdome e pelve, radiografia de trax, hemograma, plaquetas, fosfatase alcalina, desidrogenase lctica (DHL), ureia e creatinina. Favorecemos a realizao da tcnica do linfonodo sentinela (LNS) como parte do estadiamento pr-operatrio em tumores < 4 cm. Nota. Classicamente, o tratamento do cncer de vulva envolve a disseco inguinofemoral. A utilizao da tcnica do LNS pode predizer o comprometimento linfonodal, delinear o tratamento adequado e reduzir a morbidade do tratamento, na medida em que pode indicar ou no a necessidade da disseco inguinofemoral [J Clin Oncol 18:2811, 2000]. Estudo prospectivo avaliou o papel de LNS utilizando azul patente e tecncio pr-operatrio em 510 pacientes com carcinoma epidermoide de vulva seguido de disseco inguinofemoral completa. Critrios de incluso desse estudo foram: invaso > 1 mm, tumor medindo entre 2-6 cm e sem evidncia de envolvimento linfonodal. A sensibilidade foi de 89,9% e a taxa de falso-negativo, de 4,4%. Como a taxa de falso-negativo em pacientes com tumores < 4 cm e 4 cm foi de 2,5 e 8,3%, respectivamente, essa forma de estadiamento deve ser considerada em pacientes com tumores < 4 cm [J Clin Oncol 27:abstr 5505, 2009]. Corroborando esses achados, estudo prospectivo com 403 pacientes portadoras de cncer epidermoide de vulva T1/2 (< 4 cm) utilizou a tcnica do LNS, poupando disseco inguinal caso o LNS estivesse negativo. Nas 259 pacientes com LNS negativo, a recorrncia local foi de apenas 2,3% aps seguimento mediano de 35 meses. Alm de a pesquisa do LNS ser segura, tambm menos mrbida comparada linfadenectomia inguinofemoral bilateral com menores taxas de deiscncia cirrgica inguinal (11,7 versus 34%, p<0,0001), celulite (4,5 versus 21,3%, p<0,0001), erisipelas recorrentes (0,4 versus 16,2%, p<0,0001) e linfedema (1,9 versus 25,2%, p<0,0001) [J Clin Oncol 26:884, 2008].
TRATAMENTO INICIAL Estdio clnico IA

Recomendao. Resseco local com margens cirrgicas de 2 cm.
Vulva
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Nota. O potencial risco de comprometimento linfonodal em tumores com invaso estromal 1 mm mnimo. De acordo com duas das maiores sries retrospectivas, no houve comprometimento nodal em nenhuma das 74 pacientes com tumores nesse estdio [Obstet Gynecol 63:155, 1984; Gynecol Oncol 76:24, 2000].
Estdio clnico IB
Recomendao. Vulvectomia radical ou conservadora com pesquisa de LNS e, caso essa tcnica no esteja disponvel ou o tumor seja > 4 cm, favorecemos linfadenectomia inguinofemoral bilateral. Em caso de 2 linfonodos positivos ou 1 com extravasamento extracapsular descoberto aps a linfadenectomia (microscopicamente positivo), recomendamos tratamento adjuvante com radioterapia (RT) plvica e inguinal. Sugerimos somente observao caso os linfonodos inguinais estejam livres de tumor ou haja somente um linfonodo positivo e sem envolvimento extracapsular. Nota. Devido morbidade cirrgica e psicossexual associada vulvectomia radical e disseco linfonodal bilateral (30% de incidncia de deiscncia e 10 a 15% de linfedema de membros inferiores), alguns grupos tm considerado cirurgia mais conservadora para as pacientes selecionadas (tumores unilaterais, T 2 cm e invaso 5 mm) [Gynecol Oncol 105:742, 2007; Gynecol Oncol 57:215, 1995; Obstet Gynecol 79:490, 1992]. Uma das maiores sries retrospectivas, incluindo 121 pacientes com doena em estdios I e II (de acordo com o estadiamento antigo) ou IA e IB (de acordo com o estadiamento recente), corroborou a segurana da cirurgia conservadora. A taxa de sobrevida em 5 anos dos dois estdios foi de 97 e 95%, respectivamente [Obstet Gynecol 113:895, 2009]. Esses dados sugerem que, em casos selecionados, a vulvectomia conservadora, que consiste na resseco do tumor primrio, com margem de 2 cm, associada pesquisa de LNS, possa ser uma slida opo. No entanto, caso no seja possvel realizar a pesquisa de LNS, favorecemos, no intuito de melhor estadiar e diminuir a morbidade em relao linfadenectomia inguinofemoral clssica, a disseco apenas dos linfonodos inguinais superficiais ipsilaterais. Se estes forem microscopicamente negativos, a paciente poupada de uma disseco inguinofemoral clssica. A recidiva na regio inguinal dissecada nessa situao est em torno de 3 a 5%, e a recidiva contralateral rara [Gynecol Oncol 57:215, 1995; Obstet Gynecol 79:490, 1992]. O comprometimento linfonodal inguinal est relacionado diminuio no controle locorregional e sobrevida, justificando o tratamento radioterpico adicional aps linfadenectomia inguinal.
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Cncer Ginecolgico
Anlises retrospectivas demonstraram que o comprometimento de quatro ou mais linfonodos, a presena de invaso extracapsular e o nmero de linfonodos removidos < 10 a 12 so os principais fatores prognsticos negativos relacionados a recorrncia local e sobrevida [Gynecol Oncol 92:856, 2004; Gynecol Oncol 103:1095, 2006; Ann Surg Oncol 14:2128, 2007]. Estudo prospectivo conduzido pelo Gynecologic Oncology Group (GOG) com 114 pacientes apresentando metstases em linfonodos inguinais, descobertos aps linfadenectomia inguinal bilateral, comparou RT inguinal e plvica adjuvante versus disseco plvica unilateral cadeia inguinal comprometida. As pacientes que receberam RT adjuvante apresentaram benefcio nas taxas de sobrevida em 2 anos em comparao com o brao cirrgico (68 versus 54%, p=0,03) [Obstet Gynecol 68:733, 1986]. Em atualizao do estudo com seguimento de 74 meses, a taxa de sobrevida cncer-especfica em 6 anos da RT foi superior comparada cirurgia (71 versus 49%, HR=0,49, IC de 95%: 0,28-0,87, p=0,015). O maior benefcio foi observado nas pacientes com mais de 20% dos linfonodos comprometidos [Obstet Gynecol 114:537, 2009]. Dados semelhantes foram reportados por um estudo retrospectivo, incluindo 208 pacientes com comprometimento linfonodal de menor volume, que demonstrou benefcio em termos de sobrevida livre de progresso para as pacientes que receberam RT adjuvante em relao quelas que foram somente observadas aps a cirurgia (77 versus 61,2%, p=0,02). Esse benefcio foi observado principalmente para as pacientes com 12 linfonodos removidos (76,6 versus 55,1%, p=0,035) em relao quelas com disseco linfonodal mais extensa (77,3 versus 66,7%, p=0,23) [Gynecol Oncol 103:1095, 2006]. No entanto, o benefcio da RT adjuvante no estudo do GOG foi restrito s pacientes com linfonodos clinicamente envolvidos ou em pacientes com 2 linfonodos comprometidos por tumor [Obstet Gynecol 68:733, 1986]. Um estudo retrospectivo que avaliou o papel da RT ps-operatria em 75 pacientes com envolvimento intracapsular de somente um linfonodo descoberto na disseco linfonodal inguinofemoral no demonstrou vantagem na sobrevida causa-especfica em 5 anos em relao aos pacientes observados, sugerindo ser seguro somente observar pacientes com envolvimento de um linfonodo sem extravasamento extracapsular [Gynecol Oncol 114:343, 2009]. tambm importante mencionar que a RT profiltica para regio inguinoplvica no substitui a disseco linfonodal clssica em pacientes sem envolvimento clnico linfonodal. Estudo randomizado do GOG incluindo 58 pacientes com doena N0/1 comparou RT inguinoplvica versus linfadenectomia inguinoplvica como modalidade de tratamento primria para os linfonodos. O brao cirrgico obteve melhores taxas de controle locorregional e sobrevida livre de doena e global [Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:389, 1992].
Vulva
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Estdio clnico II
Recomendao. Em pacientes com doena localmente avanada e linfonodos normais aos exames clnico e de imagem, recomendamos RT direcionada ao tumor primrio concomitante quimioterapia (QT) (cisplatina, 50 mg/m EV, durante 3 horas, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia, infuso contnua, por 4 dias, iniciando nos D1 e D22 da RT). Caso haja resposta clnica, seguir o tratamento com vulvectomia radical 4 a 8 semanas aps, seguida de linfadenectomia inguinofemoral bilateral, em tempos cirrgicos diferentes. Caso haja linfonodos positivos descobertos aps a linfadenectomia, recomendamos tratamento adjuvante com RT plvica e inguinal. Sugerimos somente observao caso os linfonodos inguinais estejam livres de tumor. Nota. Estudo prospectivo do GOG, incluindo 73 pacientes com tumores de vulva em estdios T3 e T4, demonstrou que a combinao de RT e QT, incluindo 5-FU e cisplatina, foi associada a taxas de resposta patolgica completa de 46%, e apenas 3% das pacientes apresentaram tumores irressecveis aps o trmino do tratamento combinado. Em acompanhamento mediano de 50 meses, 55% das pacientes estavam vivas e sem evidncia de doena [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:79, 1998]. A mortalidade e a morbidade, particularmente mucocutnea, vascular e infecciosa, so altas; portanto, a seleo de pacientes imperativa para uma evoluo mais favorvel [Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:1007, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:1235, 2000]. Outro estudo, incluindo 18 pacientes, avaliou o papel da RT hiperfracionada administrada durante a primeira e a ltima semanas e RT convencional nas semanas restantes, associada QT, incluindo 5-FU e cisplatina, seguida de cirurgia para o tumor primrio e linfonodos. Esse estudo reportou taxas de resposta completa e parcial de 72 e 28%, respectivamente, e somente trs recidivas em seguimento de 25 meses [Gynecol Oncol 99:640, 2005]. Estudo retrospectivo sugere que a associao de 5-FU cisplatina parece estar relacionada a maiores taxas de resposta quando comparada cisplatina isolada [Gynecol Oncol 100:53, 2006]. A RT com intensidade modulada (IMRT) associada a 5-FU e cisplatina mostrou taxas de resposta patolgica completa e parcial de 64 e 36%, respectivamente, em 14 pacientes com doena em estdio II-IVA que foram levadas a cirurgia [Gynecol Oncol 109:291, 2008]. Seu verdadeiro impacto em termos de eficcia e segurana no tratamento do cncer de vulva ainda precisa ser mais bem definido. Caso as comorbidades associadas ou o baixo ndice de desempenho sejam uma contraindicao
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Cncer Ginecolgico
relativa radioquimioterapia, considerar a RT como modalidade nica. Estudos retrospectivos revelaram controle locorregional em 86 e 25% das pacientes com tumores T3 e T4, respectivamente, tratadas com RT isolada. Entretanto, somente as pacientes com doena T3 atingiram sobrevida livre de doena em 5 anos [Cancer 71:3707, 1993; Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:335, 1998]. Em pacientes com linfonodos inguinais comprometidos por tumor, recomendamos tratamento adjuvante com RT inguinal e plvica [Obstet Gynecol 68:733, 1986]. Nas pacientes com contraindicao cisplatina, uma opo alternativa o esquema com mitomicina C e 5-FU, que tem mostrado resultados semelhantes como estratgia neoadjuvante, combinado RT, no tratamento da doena avanada [Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:1235, 2000; Cancer 77:1472, 1996].
Estdios clnicos III e IVA

Recomendao. Em pacientes com linfonodos clinicamente comprometidos ao exame clnico ou de imagem, recomendamos RT externa direcionada ao tumor primrio, linfonodos inguinofemorais e plvicos baixos, concomitante QT com cisplatina e 5-FU (como descrito anteriormente). Caso haja resposta clnica, seguir com a vulvectomia radical, seguida de linfadenectomia inguinofemoral bilateral, em tempos cirrgicos diferentes. Nota. Estudo prospectivo, incluindo 46 pacientes com carcinoma de vulva e doena linfonodal avanada (> N2), avaliou o papel da RT concomitante QT com cisplatina e 5-FU. Das 42 pacientes que receberam o tratamento planejado, somente 2 foram consideradas irressecveis. Em acompanhamento mediano de 78 meses, 40% delas apresentaram resposta patolgica completa linfonodal e 32% permaneceram vivas. No perodo de 6 a 73 meses, aps o trmino do tratamento radioquimioterpico, 13% das pacientes foram a bito, sem evidncia de doena [Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:1007, 2000]. Caso haja contraindicao cisplatina, a combinao de mitomicina C e 5-FU uma opo a ser combinada com a RT. Um estudo prospectivo, incluindo 24 pacientes com doena localmente avanada, avaliou a atividade do esquema concomitante de RT e QT com mitomicina C, 15 mg/m EV bolus, e 5-FU, 750 mg/m/dia EVIC, durante 5 dias, iniciando nos D1 e D42 da RT. A taxa de resposta objetiva foi de 91%, mas associada a altas morbidade e mortalidade ps-operatria (65 e 14%, respectivamente). Com acompanhamento mediano de 34 meses, apenas 32% das pacientes apresentaram recorrncia [Cancer 77:1472, 1996; Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:1235, 2000]. Caso haja contraindicao radioquimioterapia, considerar RT isolada. Sries retrospectivas revelaram taxas de controle
Vulva
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locorregional de at 40% para pacientes com linfonodos inguinais unilaterais ou bilaterais comprometidos, que foram tratadas com RT isolada; aproximadamente 30% delas com tumores em estdio N1 alcanaram sobrevida livre de doena em 5 anos. Apesar do controle locorregional em doena N2, nenhuma paciente atingiu a marca de 5 anos livre de doena. Em termos cirrgicos, a remoo de > 10 linfonodos associada vantagem na sobrevida causa-especfica, sugerindo que a qualidade da disseco inguinofemoral relevante para um melhor resultado [Gynecol Oncol 117:308, 2010].
Estdio clnico IVB

Recomendao. QT paliativa. Sugerimos como esquema quimioterpico cisplatina e 5-FU (como descrito anteriormente). Outra opo inclui a combinao de cisplatina, 35 mg/m, e vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas (doses modificadas do esquema original, que usou cisplatina, 80 mg/m EV, no D1), e o uso de paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Nota. No h tratamento quimioterpico padro para carcinomas avanados de vulva em virtude da pequena quantidade de pacientes avaliadas, geralmente, de forma retrospectiva. O esquema de cisplatina e 5-FU, apesar de no estudado formalmente de modo prospectivo, contempla agentes muito conhecidos e vasta literatura em tumores similares, como o de crvice uterino. O esquema de bleomicina/CCNU/metotrexato mostrou taxa de resposta em torno de 50% e sobrevida em 1 ano de 30% [Gynecol Oncol 81:348, 2001]. No entanto, esse esquema foi associado a um alto ndice de toxicidade hematolgica e a alguns casos de toxicidade pulmonar grave pela bleomicina, motivo pelo qual no favorecemos seu uso. O uso da monoterapia com paclitaxel, 175 mg/m, a cada 3 semanas, demonstrou atividade modesta com taxa de resposta de 13,8% em 31 pacientes portadoras de CEC de vulva avanado [Ann Oncol 20:1511, 2009]. Outra opo a combinao de cisplatina e vinorelbina, que demonstrou taxa de resposta de 40% (27% de resposta completa) em 16 pacientes portadoras de carcinoma de vulva recorrente [Oncology 77:281, 2009].
TRATAMENTO DA DOENA RECORRENTE LOCOREGIONAL Recorrncia locorregional em rea no irradiada

Recomendao. QT concomitante RT ou RT isolada.
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Cncer Ginecolgico
Nota. Com base em sries retrospectivas, a estratgia de radioquimioterapia prefervel em pacientes com bom ndice de desempenho e na ausncia de comorbidades associadas. Estudo retrospectivo, incluindo 7 pacientes com doena recorrente, avaliou a atividade do esquema concomitante de QT com mitomicina C, 15 mg/m EV bolus, no D1, e 5-FU, 750 mg/m/dia EVIC, durante 5 dias, iniciando nos D1 e D42 da RT. Quatro pacientes ficaram livres de doena em acompanhamento mediano de 38 meses, sendo que somente um dos trs bitos foi devido progresso da doena [Cancer 77:1472, 1996]. Em pacientes com ndice de desempenho limitado ou comorbidades associadas que imponham risco alto ao tratamento, pode-se considerar RT isolada. De acordo com estudo retrospectivo incluindo 17 pacientes, esse tratamento foi associado sobrevida livre de doena de 11% em 5 anos [Cancer 71:3707, 1993].
Recorrncia locorregional em rea irradiada

Recomendao. Exenterao plvica. Nota. Embora as sries sejam pequenas, estima-se que aproximadamente 20 a 40% das pacientes com recorrncia local no passvel de RT definitiva adicional se beneficiem de exenterao plvica [ Cancer 70:2835, 1992 ; Gynecol Oncol 58:202, 1995 ; Gynecol Oncol 114:64, 2009]. de grande importncia a seleo das pacientes, incluindo profunda avaliao de risco cirrgico e extenso da doena. A recorrncia em regio inguinal associa-se a prognstico sombrio; uma avaliao retrospectiva de 21 pacientes com recorrncia inguinal demonstrou apenas 1 sobrevivente no longo prazo aps tratamento multimodal [Eur J Cancer Care (Engl) 19:302, 2010].
Cncer Geniturinrio
23. Tumor Germinativo de Testculo, 296 24. Bexiga, 318 25. Rim, 330 26. Prstata. Doena Localizada e Recorrncia Bioqumica aps Tratamento Local, 342 27. Prstata. Doena Metasttica Dependente de Andrognio, 360 28. Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio, 372 29. Pnis, 377
23.
Tumor Germinativo de Testculo

Rodrigo Guedes, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C62
HISTOLOGIA (OMS, 1994)

Seminoma. Tpico (clssico), anaplsico e espermatoctico. Tumores no seminomatosos. Carcinoma embrionrio, coriocarcinoma, tumor de seio endodrmico, tumor germinativo misto (contm mais de um tipo histolgico equivalente ao teratocarcinoma), teratoma maduro, teratoma imaturo com diferenciao maligna (sarcoma, adenocarcinoma, carcinoma epidermoide etc.). Neoplasia Germinativa Intratubular (NIT)
CLASSIFICAO PROGNSTICA (IGCCCG*, 1997) Risco baixo

Seminoma. Qualquer gonadotrofina corinica humana (HCG) ou desidrogenase lctica (DHL); metstase visceral no pulmonar ausente; qualquer local primrio. No seminoma. Alfafetoprotena (AFP) < 1.000 ng/mL; HCG < 5.000 mU/mL; DHL < 1,5 x limite superior; metstase visceral no pulmonar ausente; local primrio gonadal ou retroperitoneal.
Risco intermedirio
Seminoma. Qualquer HCG ou DHL; metstase visceral no pulmonar presente; qualquer local primrio. No seminoma. AFP 1.000 a 10.000 ng/mL; HCG 5.000 a 50.000 mU/mL; DHL 1,5 a 10 x limite superior; metstase visceral no pulmonar ausente; local primrio gonadal ou retroperitoneal.
Risco alto
Seminoma. No h seminoma de risco alto.
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No seminoma. AFP > 10.000 ng/mL; HCG > 50.000 mU/mL; DHL > 10 x limite superior; e/ou metstase visceral no pulmonar (osso, fgado, crebro etc.) presente; e/ou local primrio de mediastino. *International Germ Cell Cancer Collaborative Group Consensus [J Clin Oncol 15:594, 1997].
COMO ESTADIAR
Recomendao. O estadiamento-padro inclui radiografia de trax ou preferencialmente tomografia computadorizada (TC) de trax, alm de TC de abdome e pelve e marcadores tumorais (beta-HCG, AFP e DHL). Nota. Com base em grandes sries da literatura que sugerem que a TC superior radiografia de trax, recomendamos que a TC de trax seja realizada no diagnstico inicial e na recidiva [Clin Radiol 54:207, 1999]. Recomendamos TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de crebro e cintilografia ssea apenas quando clinicamente indicadas. A RNM de crebro recomendvel nas recidivas de coriocarcinomas, principalmente pulmonares, e na procura de local oculto de doena (pacientes com marcadores elevados, mas sem local aparente de metstase). O uso de tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) no rotina no estadiamento inicial [J Clin Oncol 25:3090, 2007], embora possa ocasionalmente ser til quando os achados tomogrficos so duvidosos [Ann Oncol 19:1619, 2008].
TRATAMENTO DO TUMOR NO SEMINOMATOSO Estdio clnico I

Definio. Exames de imagem normais e marcadores tumorais normais aps orquiectomia. Recomendao. Existem trs alternativas a considerar: linfadenectomia retroperitoneal, quimioterapia (QT ) adjuvante e observao vigilante. Essas condutas dependero basicamente de dois critrios anatomopatolgicos: invaso vascular e quantidade de carcinoma embrionrio presente no tumor primrio. Nota. O grupo da Universidade de Indiana realizou estudo retrospectivo sobre a incidncia de linfonodos comprometidos em
298
Cncer Geniturinrio
funo da presena ou no de invaso vascular e da quantidade de carcinoma embrionrio. Definiu-se nesse estudo predomnio de carcinoma embrionrio quando esse tipo histolgico tivesse uma quantidade maior que os outros tipos histolgicos isoladamente [J Clin Oncol 18:358, 2000]. Em funo desses dois critrios, podem-se definir as condutas que se seguem. Ausncia de invaso vascular e no predomnio de carcinoma embrionrio Recomendao. Observao vigilante (pela probabilidade de linfonodos positivos de somente 16%). Nota. O banco de dados de Indiana mostrou que o risco de metstases linfonodais neste grupo de pacientes foi de 16% [J Clin Oncol 18:358, 2000]. No estudo prospectivo e multicntrico SWENOTECA, que incluiu 745 pacientes com tumores no seminomatosos estdio I, com seguimento de 4,7 anos, foi observado taxa de recidiva de apenas 13,5% nos pacientes que no apresentavam presena de invaso vascular e que foram somente seguidos aps a cirurgia. Por outro lado, nos pacientes que apresentavam invaso vascular e que foram somente observados, a taxa de recidiva foi de 41,7% [J Clin Oncol 27:2122, 2009]. Assim, nos pacientes sem invaso vascular (considerada de risco baixo), recomendamos somente seguimento. Seguimento. Recomendamos visita mdica a cada 2 meses com exame fsico, radiografia de trax e marcadores nos 2 primeiros anos e a cada 3 meses no terceiro ano. No quarto e quinto anos, o seguimento pode ser semestral. Recomendamos tambm TC abdominal a cada 4 meses nos 2 primeiros anos e a cada 6 meses do terceiro ao quinto anos. O seguimento varivel de acordo com a instituio. O impacto da exposio de radiao sofrida por esses pacientes durante o seguimento no est bem estabelecido. Postula-se que existe um aumento do risco de neoplasias secundrias com a exposio radiao sofrida durante as mltiplas TCs necessrias durante o seguimento. Uma estimativa realizada com base na potencial exposio radiao sofrida por esses pacientes no perodo de 5 anos mostrou que o risco relativo de neoplasias secundrias durante o perodo de observao vigilante, de aproximadamente 15,2 em relao linfadenectomia retroperitoneal profiltica [J Urol 181:627, 2009].
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Presena de um ou dois fatores de risco (invaso vascular ou predomnio de carcinoma embrionrio) Recomendao. BEP por 1 ciclo. Ver Esquemas de Quimioterapia, no fim deste captulo. Observao vigilante em pacientes altamente confiveis tambm representa uma opo slida. Nota. A probabilidade de linfonodos positivos em pacientes com um fator de risco de 30%, sendo elevada para 62% quando ambos esto presentes [N Engl J Med 337:242, 1997]. A recomendao de 1 ciclo de BEP adjuvante baseia-se em estudo randomizado, incluindo 382 pacientes (41% com presena de invaso vascular), que comparou linfadenectomia profiltica (tipo nerve-sparing) versus BEP adjuvante por somente 1 ciclo. Em seguimento mediano de 4,7 anos, a sobrevida livre de recorrncia em 2 anos foi superior no brao de BEP (99,4 versus 91,8%, p=0,001). Vale lembrar, no entanto, que a toxicidade tardia de BEP (cardiovascular, metablica e cognitiva), mesmo que somente por 1 ciclo, ainda no bem conhecida [J Clin Oncol 26:2966, 2008]. Como o estudo incluiu pacientes com variveis riscos de recidiva (apenas 41% deles apresentavam invaso vascular), existe a preocupao se somente 1 ciclo de BEP seria suficiente para aqueles pacientes com os dois fatores de risco. Com base nisso, temos dado preferncia a 2 ciclos de BEP para pacientes com invaso vascular e predomnio de carcinoma embrionrio. Outra evidncia da importncia da QT adjuvante nessa populao foi estabelecida pelo estudo SWENOTECA, j citado anteriormente. Foi observado que, nos 227 pacientes desse estudo que apresentavam risco alto de recidiva (presena de invaso vascular), a sobrevida livre de doena foi maior naqueles submetidos QT adjuvante com 2 ou 1 ciclos de BEP, em relao a observao vigilante somente (100 e 96,5 versus 58,3%) [J Clin Oncol 27:2122, 2009]. Seguimento. Igual ao descrito anteriormente. Dica. Lembrar que, em at 40% dos pacientes, ocorre subestadiamento por mtodos de imagem. Se os marcadores iniciais so elevados, embora estejam caindo adequadamente aps a orquiectomia, aguardar at que se normalizem (meia-vida de beta-HCG 18 a 24 h; meia-vida de AFP 5 dias), j que ainda podem atingir o plat, mantendo-se acima do normal. Nesses casos ou quando os marcadores comeam a se elevar acima dos valores da normalidade, classificamos esses pacientes com doena em estdio IS, ou seja, estdio I metasttico, e recomendamos tratamento quimioterpico. Esses pacientes devero ser tratados como no grupo de risco baixo com 3 ciclos de BEP ou 4 ciclos de EP. A disseco linfonodal no deve ser feita neste cenrio, pois na grande maioria das vezes a doena no est restrita aos linfonodos retroperitoneais [J Urol 152:111, 1994].
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Cncer Geniturinrio
Estdio patolgico I (marcadores tumorais normais)

Definio. Pacientes que apresentam estdio clnico I nos quais a linfadenectomia profiltica demonstra ausncia de metstases em linfonodos retroperitoneais. Recomendao. Seguimento somente. Nota. Nesses casos, a linfadenectomia considerada curativa e no se procede a nenhum tratamento adjuvante, apenas ao seguimento por um perodo de 5 anos, semelhana do grupo de pacientes nas duas situaes anteriores, mas sem realizao peridica de TC abdominal.
Estdio clnico II
Definio. Presena de imagens sugestivas de linfadenopatia (LN > 1 cm) retroperitoneal na TC abdominal. Com linfonodo retroperitoneal nico > 1 e 2 cm e com marcadores tumorais normais Recomendao. Linfadenectomia retroperitoneal ou, como alternativa, repetir nova TC de abdome em 6 semanas. Se houver estabilizao ou reduo do tamanho do linfonodo, seguir com observao vigilante. Se houver aumento do linfonodo e marcadores permanecerem normais, prosseguir com cirurgia. Caso haja aumento significativo do linfonodo ou aparecimento de novos linfonodos suspeitos ou elevao de marcadores tumorais, recomendamos QT com BEP x 3 ou EP x 4. Nota. A linfadenectomia retroperitoneal deve ser considerada como primeira opo nos casos em que o tumor primrio tiver componente de teratoma maduro, os marcadores estiverem normais aps a orquiectomia e houver linfonodos isolados entre 1 e 2 cm. De acordo com o Consenso Europeu de 2004, os pacientes com linfonodos entre 1 e 2 cm e sem elevao de marcadores constituem um dilema diagnstico e teraputico na medida em que podem representar apenas alteraes inflamatrias ps-orquiectomia. Nesses casos, sugere-se repetir TC aps 6 semanas. Se houver crescimento dos linfonodos, o paciente dever ser tratado; se houver regresso, provavelmente no se trata de metstase linfonodal e o paciente deve ser somente seguido [Ann Oncol 15:13 77, 2004]. Por outro lado, pacientes com dor lombar, atribuda ao envolvimento linfonodal, em geral apresentam envolvimento do msculo psoas. Neste caso,
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devido a potencial dificuldade na qualidade e na radicalidade cirrgicas, favorece-se inicialmente QT em vez de linfadenectomia. Com linfonodos retroperitoneais > 2 cm ou com marcadores elevados e risco baixo conforme IGCCCG (85% dos casos) Recomendao. QT primria (BEP x 3 ou EP x 4). Nota. Srie do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) mostrou que a elevao de marcadores, mesmo com doena retroperitoneal de baixo volume, fator preditivo de recidiva sistmica (4 recorrncias entre 5 com marcadores altos versus 7 entre 45 com marcadores normais) [J Clin Oncol 19:2020, 2001]. Embora EP x 4 seja usado como primeira opo em algumas instituies em pacientes de risco baixo, a maior parte dos centros ainda favorece BEP x 3. Essa recomendao se baseia em um estudo francs de fase III que comparou BEP x 3 com EP x 4. Nesse estudo, 257 pacientes foram avaliveis para anlise. Com seguimento mediano de 53 meses, no se observou diferena estatisticamente significativa na sobrevida livre de eventos ou sobrevida global (SG). Entretanto, tanto a sobrevida livre de eventos como a SG foram numericamente a favor de BEP x 3: a sobrevida livre de eventos em 4 anos foi de 91 versus 86% (p=0,135) e a incidncia de morte foi 5 versus 12% (p=0,096) [Ann Oncol 18:917, 2007]. Se houver resposta completa aps o trmino da QT (marcadores tumorais negativos e linfonodos menores que 1 cm), esses pacientes devem ser apenas observados, visto que a recidiva retroperitoneal muito baixa, da ordem de 4% [J Clin Oncol 28:531, 2010]. Porm, se houver suspeita de doena residual aps QT, em geral com linfonodos acima de 1 cm, deve-se proceder linfadenectomia retroperitoneal bilateral pelo risco de doena linfonodal em cadeias contralaterais [J Clin Oncol 25:4365, 2007]. O exame por PET-TC no se mostrou til como ferramenta para predizer a histologia da massa residual aps QT incluindo fibrose, teratoma e doena residual [J Clin Oncol 26:5930, 2008]. Em pacientes submetidos disseco linfonodal e nos quais se identificam clulas malignas viveis no espcime ressecado, tradicionalmente indicado tratamento adicional com 2 ciclos de QT. Quanto ao risco de recorrncia aps a cirurgia, um importante estudo retrospectivo internacional com 238 pacientes determinou trs fatores de risco para recidiva aps QT seguida de disseco linfonodal: resseco incompleta, > 10% de clulas malignas viveis na amostra e risco intermedirio ou alto conforme IGCCCG na avaliao inicial [J Clin Oncol 19:2647, 2001]. Esses parmetros foram recentemente validados por outra srie internacional com 61 pacientes [Ann Oncol 19:259, 2008]. Em ambas as sries, a presena de dois ou trs desses fatores adversos aumentou o risco de recidiva (da ordem de 60%), e favorecemos nesses casos QT ps-operatria, podendo ser o mesmo esquema utilizado anteriormente,
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Cncer Geniturinrio
excluindo a bleomicina ou outro esquema baseado em cisplatina, como TIP. No nosso servio, nos pacientes com dois ou trs fatores de risco temos favorecido (mesmo na ausncia de dados prospectivos) o emprego do esquema TIP por 2 a 4 ciclos no lugar de EP. No grupo com somente um fator de risco (76% dos pacientes permaneceram livres de progresso em 5 anos), podem-se discutir duas opes: 2 ciclos adicionais de EP ou TIP ou observao monitorada. No grupo sem nenhum fator de risco, aproximadamente 90% dos pacientes permaneceram livres de progresso em 5 anos, independentemente de receber ou no QT aps a resseco; nesses casos, favorecemos somente observao vigilante [J Clin Oncol 19:2647, 2001]. Do mesmo modo, naqueles pacientes com resposta patolgica completa da doena aps QT (incluindo fibrose e/ou teratoma maduro), recomendamos somente observao vigilante.
Estdio patolgico II
Definio. Pacientes que apresentam estdio clnico I ou II nos quais a linfadenectomia demonstra presena de metstases nos linfonodos retroperitoneais. Recomendao. QT adjuvante com BEP 2 ou observao vigilante. Nota. O risco de recidiva depende do nmero de linfonodos positivos e do tamanho do maior linfonodo. Em pacientes com linfonodos < 2 cm, 5 linfonodos positivos e sem invaso extracapsular, o risco de recidiva menor que 35%. Esses pacientes podem ser considerados para observao. Paciente com qualquer um dos fatores de risco tem alta chance de apresentar recidivas e, portanto, sugerimos QT adjuvante por 2 ciclos [N Engl J Med 337:242, 1997]. Seguimento. Igual ao descrito acima. Pode-se prescindir da TC abdominal de rotina nos pacientes submetidos linfadenectomia retroperitoneal.
Estdio clnico III

Definio. Presena de metstases em linfonodos no regionais (mediastino, supraclavicular) ou viscerais (pulmo, osso, fgado e crebro). Recomendao. O tratamento depende da classificao prognstica do IGCCCG. Pacientes com risco baixo: BEP x 3
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(primeira opo) ou EP x 4 (segunda opo). Pacientes com risco intermedirio ou alto: BEP x 4. Em pacientes que no podem tolerar nenhuma reduo de capacidade pulmonar (por exemplo, atletas) ou que apresentem tumor germinativo no seminomatoso primrio de mediastino, recomendamos 4 ciclos de VIP (com uso de G-CSF profiltico) (ver Esquemas de Quimioterapia, no fim do captulo). Como nos casos anteriores, aps o trmino da QT, se houver imagem radiolgica residual, ser indicada cirurgia. Caso a patologia revele doena residual em atividade, recomendamos 2 a 4 ciclos adicionais de EP (sem a bleomicina) ou TIP (favorecemos esse esquema, a despeito da falta de dados prospectivos), exceto naqueles pacientes classificados inicialmente como de risco baixo, com < 10% de clulas viveis na massa residual e que tenham tido resseco completa de seu tumor ou naqueles que apresentem somente um desses fatores de risco adverso. Nesses casos, recomendamos somente observao aps a cirurgia. Nota. Nos pacientes com risco intermedirio ou alto, o tratamento envolve necessariamente 4 ciclos de BEP. A despeito da maior mielotoxicidade, o esquema VIP x 4 (etoposdeo, ifosfamida e cisplatina) tem a mesma eficcia que BEP x 4 na primeira linha em pacientes com doena do grupo de mau prognstico. Entretanto, ele despojado de toxicidade pulmonar e representa uma opo slida em pacientes que no podem ter nenhuma reduo de capacidade pulmonar ou naqueles candidatos a complexas cirurgias aps a QT, em particular toracotomias [J Clin Oncol 16:1287, 1998; Cancer 97:1869, 2003]. Devido maior incidncia de mielossupresso com VIP quando comparado com BEP, sugerimos o uso de suporte com G-CSF. O emprego de QT em doses altas, segundo dois estudos randomizados, em pacientes com doena de riscos intermedirio e alto no mostrou superioridade se comparado a 4 ciclos de BEP (tratamento-padro) [J Clin Oncol 25:247, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 4512, 2010]. Logo, essa estratgia no deve ser considerada na primeira linha de tratamento desses pacientes. O uso de carboplatina, em vez de cisplatina, est contraindicado nos casos de tumor germinativo no seminomatoso, pois compromete a sobrevida dos pacientes. Isso vale tanto para BEP [J Clin Oncol 15:1844, 1997] como para EP [J Clin Oncol 11:598, 1993], devendo ser reservado exclusivamente para pacientes que apresentam contraindicao ao uso da cisplatina (vide esquemas alternativos para pacientes com disfuno renal). Quando existe doena residual no abdome e no trax, o grupo do MSKCC recomenda que a resseco deva ocorrer primeiro no abdome e depois no trax. Se houver necrose/fibrose na avaliao anatomopatolgica do abdome, a concordncia histolgica da leso torcica varia de 73 a 90% e, nesses casos, pode-se considerar observao
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Cncer Geniturinrio
monitorada [J Urol 158:474, 1997; J Thorac Cardiovasc Surg 137:448, 2009]. Em relao ao grau de concordncia intratorcica, um estudo francs com 71 pacientes com doena concomitante no abdome e no trax mostrou, naqueles com ndulos pulmonares bilaterais, concordncia entre os dois pulmes de 95%. Portanto, quando se explora apenas um lado e se encontram ndulos necrticos, recomendamos somente observao do hemitrax contralateral. Da mesma forma, quando se acha teratoma maduro e/ou tumor vivel de um lado, o outro lado dever ser necessariamente operado [J Thorac Cardiovasc Surg 137:448, 2009]. O grau de agressividade cirrgica de resseco de outras massas residuais quando a patologia revela teratoma no primeiro espcime operado (linfonodos ou leses pulmonares) deve ser mantido seguindo os princpios similares aos aplicados resseco de tumor vivel. Estudo com 210 pacientes mostrou que, aps QT, ocorre teratoma nos produtos de disseco de massa residual em at 40% dos pacientes [J Clin Oncol 25:1033, 2007]. Nessa srie, a taxa de recorrncia em 10 anos foi de 20%, sendo que o tamanho da massa residual foi o aspecto mais preditivo de recidiva. Cabe notar tambm que 33% desses pacientes que tiveram recidiva apresentaram novamente teratoma (17% com teratoma associado transformao maligna) e 50% tiveram elementos de tumor germinativo em atividade [J Clin Oncol 25:1033, 2007]. Nos tumores primrios de mediastino, nos quais se planeja resseco de massa residual aps a QT, favorecemos o uso de esquemas que no contenham bleomicina, por exemplo, VIP. Essa posio do nosso grupo se baseia na maior srie da literatura incluindo 158 pacientes com tumores germinativos no seminomatosos primrios de mediastino que se submeteram a resseco de massa residual aps QT. A taxa de mortalidade ps-operatria foi de 6%, sendo que, dos 10 pacientes falecidos, 9 morreram por insuficincia respiratria. A taxa de complicaes ps-operatrias foi de 18%, um tero devido insuficincia respiratria. Entretanto, nenhum dos 17 pacientes mais recentemente includos nessa srie e que no receberam bleomicina apresentou complicaes pulmonares [Ann Thorac Surg 85:371, 2008]. A elevao dos marcadores durante ou aps a QT significa doena resistente. Essa situao grave e demanda utilizao de QT de resgate. Se houver resposta favorvel com a QT de resgate aps 2 ciclos, esses pacientes podem continuar com mais 2 ciclos de resgate ou ser considerados candidatos QT em doses altas e a resgate de clulas-tronco perifricas, com chance de 25 a 52% de sobrevida no longo prazo [J Clin Oncol 19:81, 2001; Bone Marrow Transplant 21:569, 1998]. Portanto, como regra geral nos tumores primrios de testculo e retroperitnio, a resseco de massa residual deve ser realizada somente se os marcadores estiverem normais. Uma importante exceo a essa recomendao se faz aos tumores germinativos primrios de mediastino. Nesses casos, recomendamos resseco do tumor mesmo com marcadores elevados, visto que aproximadamente 20% dos pacientes podem ser curados com esse procedimento [J Clin Oncol 19:682, 2001; Ann Thorac Surg 85:371, 2008].
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Dica. Devemos sempre nos preocupar com os pacientes que receberam bleomicina e que depois vo para uma cirurgia de resseco de massa residual. A recomendao que se mantenha, tanto quanto possvel, a FiO2 em 21% e que no se proceda a manobras de hiper-hidratao desnecessrias, para diminuir o risco de toxicidade pulmonar pela bleomicina [Semin Oncol 6:121, 1979]. Devem-se proteger os pacientes contra a sndrome de lise tumoral quando a carga tumoral for muito grande, principalmente quando o tumor tiver predomnio de carcinoma embrionrio ou coriocarcinoma. Recomendamos hidratao agressiva e uso de alopurinol, 300 mg via oral (VO)/dia, comeando 2 a 3 dias antes do incio da QT e continuando durante as 2 ou 3 primeiras semanas de tratamento. Antes de iniciar o tratamento, devemos informar ao paciente os riscos de infertilidade e aconselhar a estocagem de smen (se possvel, duas amostras) [Semin Oncol 25:224, 1998; Int J Cancer 83:864, 1999]. Pacientes sobreviventes de cncer germinativo parecem ter um aumento moderado do risco de doena cardaca coronariana em idade mais jovem. Os oncologistas devem estar cientes dessa situao e recomenda-se que tais pacientes recebam orientao firme quanto aos hbitos de vida voltados salvaguarda cardiovascular [J Clin Oncol 24:467, 2006]. Seguimento. Similar ao do estdio II.
Tratamento da recidiva tumoral

Consideraes gerais O tratamento de pacientes que apresentam recidiva tumoral depende primariamente dos seguintes fatores: a) se houve tratamento sistmico utilizado na primeira linha; b) tipo de resposta ao tratamento sistmico de primeira linha bem como intervalo entre o ltimo ciclo de QT e a progresso; e c) histologia do tumor. Tumor primrio de testculo que no foi submetido quimioterapia com esquema BEP ou EP na apresentao da doena Recomendao. QT de acordo com a classificao prognstica do IGCCCG. Pacientes com risco baixo: BEP x 3 (primeira opo) ou EP x 4 (segunda opo). Pacientes com risco intermedirio ou alto: BEP x 4. Pacientes que apresentam tumor no seminomatoso com recidiva retroperitoneal e marcadores tumorais negativos aps observao vigilante podem ser tratados com linfadenectomia retroperitoneal, e pacientes que apresentam tumor seminomatoso com recidiva
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retroperitoneal at 5 cm aps observao vigilante podem ser tratados com radioterapia (RT). Nota. Este grupo de pacientes representa aqueles que foram manejados inicialmente sem QT: tumores de testculo estdio I que foram seguidos com observao vigilante, seminomas estdio I ou IIA que foram submetidos RT e no seminomas que foram submetidos linfadenectomia profiltica. Nos pacientes submetidos linfadenectomia retroperitoneal e cujo anatomopatolgico mostrou linfonodo maior do que 2 cm, mais do que 4 linfonodos positivos ou com invaso extracapsular, sugerimos QT adjuvante por 2 ciclos [N Engl J Med 337:242, 1997]. Tumores que apresentam recidiva com elevao de marcadores tumorais sempre devem ser tratados com QT, de acordo com o grupo de risco. Tumor primrio de testculo e que tenha entrado em remisso com esquema de BEP por > 4-6 semanas Recomendao. 4 ciclos de TIP. Caso paciente tenha resposta incompleta dos marcadores aps 2 ciclos de TIP, sugerimos QT em doses altas com carboplatina e etoposdeo com transplante de clulas-tronco (ver Esquemas de Quimioterapia, no fim do capitulo). Nota. Embora o esquema TIP [J Clin Oncol 18:2413, 2000] no tenha sido comparado diretamente ao VeIP [J Clin Oncol 16:2500, 1998] no resgate, os resultados do MSKCC so encorajadores nesse grupo de pacientes, e recomendamos o regime TIP como primeira linha de resgate [J Clin Oncol 23:6549, 2005; Br J Cancer 93:178, 2005]. Para os pacientes que tm uma excelente resposta aps os 2 primeiros ciclos de TIP, propomos 2 ciclos adicionais da mesma QT. Caso contrrio, prosseguimos com 2 ciclos de QT em doses altas com carboplatina e etoposdeo e transplante de clulas-tronco aps os dois primeiros ciclos da QT de resgate. Apesar de ainda no totalmente definida, a QT em doses altas na doena recorrente estaria indicada aos pacientes que tiveram recidiva aps TIP x 4 ou que se mostraram parcialmente resistentes durante o resgate [J Clin Oncol 18:3346, 2000]. A importncia dessa modalidade de tratamento foi corroborada recentemente com a apresentao de um estudo retrospectivo que avaliou o papel da QT de salvamento em 1.594 pacientes com doena recidivada ou refratria, estratificados em 5 grupos de risco, em que 773 pacientes receberam QT de salvamento em doses convencionais e 821 receberam QT de salvamento em doses altas [J Clin Oncol 28:abstr 4513, 2010]. Nesse estudo, aps anlise univariada, observou-se um aumento de
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sobrevida livre de doena em 2 anos (49,6 versus 27,8%, HR=0,48) e sobrevida global em 5 anos (53,2 versus 40,8%, HR=0,68) em favor dos pacientes submetidos QT de salvamento em doses altas, em relao queles submetidos QT em doses convencionais. Aps estratificao em cinco grupos de risco, esse benefcio na SG se estendeu para todos os grupos, exceto para os pacientes de risco baixo [J Clin Oncol 28:abstr 4513, 2010]. Para o transplante, necessrio que os pacientes tenham cateter de afrese colocado, para que clulas-tronco possam ser coletadas aps o segundo ciclo. Dica. Planeje a colocao de cateter de afrese no incio do resgate para coleta de clulas-tronco. Tumor refratrio ou resposta incompleta ao esquema de BEP ou resposta completa seguido de progresso de doena at 4 semanas do trmino do esquema BEP ou resposta a mais um regime de quimioterapia de segunda linha (excluindo tumor germinativo primrio de mediastino) Recomendao. No existe abordagem-padro. Favorecemos resgate inicial com esquema TIP por 2 ciclos (caso no tenha havido uso prvio de taxanos) ou VeIP por 2 ciclos (caso uso prvio de taxanos), seguido de QT em doses altas baseada em carboplatina e etoposdeo por 2 ciclos. Nota. Esta uma situao rara e muito grave, na qual o uso de QT de salvamento baseada em cisplatina, em doses convencionais, tem ndice de sobrevida livre de doena < 10% [Cancer 67:1305, 1991; J Clin Oncol 12:1390, 1994]. As sries modernas que utilizam QT em doses altas com resgate de clulas-tronco perifricas relatam uma sobrevida livre de doena em 2 anos que varia de 25 a 32% [J Clin Oncol 19:81, 2001; J Clin Oncol 21:4100, 2003]. O uso de mltiplos ciclos de QT em doses altas, em vez de 1 ciclo, parece ter resultados melhores [J Clin Oncol 25:2778, 2007]. A utilizao dessa estratgia nos pacientes que tiveram recidiva aps tumor primrio de mediastino desanimadora e sem potencial curativo [J Clin Oncol 21:4100, 2003]. J em pacientes com doena absolutamente refratria cisplatina, o esquema TIP induziu resposta em 22% dos casos. Ademais, apesar de esse grupo ter prognstico particularmente ruim, o tratamento com QT em doses altas levou cura de uma pequena parcela desses pacientes [J Clin Oncol 19:81, 2001]. A Universidade de Indiana reportou 50% de sobrevida livre de doena em 40 pacientes com tumores considerados refratrios cisplatina, tratados com 2 ciclos de QT em doses altas, contendo carboplatina e etoposdeo [N Engl J Med 357:340, 2007]. Assim como no tratamento da doena inicial, deve-se proceder resseco de massas residuais aps a QT,
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principalmente nos casos em que houve remisso dos marcadores. Aps QT de salvamento, no houve benefcio ao administrar QT adicional no caso de clulas tumorais viveis remanescentes no espcime operado. Em geral, no est indicada resseco cirrgica quando existe elevao de marcadores. Contudo, existem relatos de cura em at 20% dos pacientes operados nessa situao. No caso de falncia da QT, pacientes com massa residual solitria e apenas AFP elevada parecem ser os melhores candidatos para esse tipo de abordagem [J Clin Oncol 11:324, 1993; Urology 43:74, 1994]. Por exemplo, na experincia da Universidade de Indiana que avaliou o valor da resseco de metstases intratorcicas como tratamento de salvamento em pacientes com doena refratria QT, dentre um total de 134 pacientes (dos quais 54% tinham marcadores elevados por ocasio da cirurgia), 55 (41%) estavam vivos e bem com um seguimento mediano de 49 meses aps resseco cirrgica [J Thorac Cardiovasc Surg 130:408, 2005]. Fatores preditores de pior sobrevida foram idade avanada, envolvimento pulmonar (versus mediastinal), beta-HCG 1.000 ng/mL e > 4 metstases. Pacientes com doena refratria primria no parecem ser bons candidatos cirurgia aps falncia da QT de salvamento [Cancer 70:2354, 1992].
Situaes especiais
Crescimento de massa tumoral com reduo de marcadores Se os marcadores diminuram, mas h sinais de crescimento tumoral, trata-se provavelmente de teratoma maduro presente nas massas residuais. Deve-se proceder resseco aps o trmino da QT [Eur J Cancer 36:1389, 2000]. Aparecimento de ndulos pulmonares na vigncia de remisso da doena Nesses casos, deve-se considerar a possibilidade de toxicidade pulmonar pela bleomicina. Classicamente, esses ndulos so subpleurais e aparecem ao fim da QT na vigncia de marcadores normais [Radiology 156:155, 1985]. Quando houver aparecimento desses ndulos em um contexto de remisso completa, recomenda-se somente observao. Deve-se sempre analisar caso a caso para que possveis infeces oportunistas no sejam ignoradas [J Clin Oncol 10:1375, 1992]. Persistncia de beta-HCG ou AFP discretamente elevadas aps o tratamento Pequena elevao de beta-HCG. Nesses casos, deve-se sempre suspeitar de estado hipogondico. Os pacientes devero receber uma
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injeo de testosterona, 50 mg IM, e ter beta-HCG checada novamente aps um perodo de 1 a 2 semanas. Se houver normalizao do marcador, isso indica uma reao cruzada com o hormnio luteinizante, que se elevou devido reduo dos nveis de testosterona. Caso contrrio, a persistncia dos nveis elevados de beta-HCG dever necessariamente representar doena residual refratria [ J Urol 122:126, 1979 ; Cancer 60:2489, 1987]. Uma exceo importante so os pacientes com beta-HCG pr-tratamento acima de 50.000 mU/mL, que podem levar mais tempo para normalizao do marcador e s devem ser tratados com QT de resgate no caso de elevao evidente do marcador ou presena de doena clnica [J Clin Oncol 16:1294, 1998]. Pequena elevao de AFP. Pequena elevao de AFP (em geral < 150 ng/mL) aps QT tambm pode ocorrer como consequncia de leso ao fgado causada por drogas oncolgicas, lcool, cannabis sativa e anestsicos, e no implica necessariamente cncer persistente [Cancer 72:2491, 1993]. Recomendamos seguimento de perto nesses casos, com incio de QT de resgate, caso haja elevao evidente do marcador ou presena de doena clnica. Recidiva depois de 2 anos aps quimioterapia em tumor no seminomatoso Em geral, quando h recidiva da doena, ela ocorre nos 2 primeiros anos. Somente 2 a 3% das recorrncias se do aps 2 anos e trata-se de doena com maior resistncia QT [J Clin Oncol 13:1170, 1995]. Nesses casos, recomendamos o emprego de QT de salvamento tipo TIP. Em pacientes com resposta clnica, sugerimos 2 ciclos adicionais de TIP. Essa recomendao se baseia na experincia do MSKCC, que mostrou respostas completas durveis em 7 de 14 pacientes (quase todos previamente tratados com esquema baseado em cisplatina) que tiveram recorrncia tardia e que foram tratados com o regime TIP [J Clin Oncol 23:6999, 2005]. importante ressaltar que, mesmo no havendo reduo dos marcadores, os pacientes que tm doena potencialmente ressecvel devem ser sempre submetidos resseco cirrgica, pois essa a modalidade de tratamento mais importante nesses casos [J Clin Oncol 13:1170, 1995]. Violao testicular A orquiectomia inguinal representa a conduta-padro no diagnstico e no controle do tumor primrio do testculo. Pacientes que tiveram violao escrotal tm um risco maior de recorrncia local (2,9% em metanlise com 206 casos versus 0,4% para orquiectomia inguinal). Entretanto, tais pacientes no parecem se beneficiar de tratamento
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cirrgico mais agressivo, como a hemiescrotectomia ou a RT adjuvante, e devem somente ser acompanhados [J Urol 153:981, 1995]. Transformao maligna no tumor residual aps quimioterapia Essa uma situao rara e com poucos relatos na literatura. Registro retrospectivo com 12 pacientes do MSKCC (uma das maiores sries da literatura) favorece o uso de regimes de QT adjuvante (com esquema especfico para o tipo histolgico) quando a massa residual representada predominantemente por apenas um tipo histolgico. Devemos mencionar que, nessa casustica, as melhores sobrevidas ocorreram quando o tipo histolgico era rabdomiossarcoma indiferenciado ou tumor neuroendcrino primitivo (PNET). Todos os outros tipos histolgicos epiteliais, sarcomatosos ou mielopoiticos tiveram pior resposta QT adjuvante, alm de pior sobrevida [J Clin Oncol 21:4285, 2003]. Metstase cerebral O manejo de pacientes com metstase cerebral depende do tipo de apresentao clnica, que pode ser dividida em trs grupos: pacientes com metstases cerebrais ao diagnstico (grupo A), pacientes que tm recorrncia no crebro sem evidncia de recorrncia sistmica (grupo B) e pacientes que tm recorrncia tanto no crebro quanto sistemicamente (grupo C). Pacientes dos grupos A e B tm o melhor prognstico, com uma chance de cura da ordem de 30 a 70%. Os do grupo C tm o pior prognstico, com uma taxa de cura, em geral, menor que 25% [Expert Rev Anticancer Ther 7:1567, 2007]. Aos do grupo A, recomendamos como modalidade inicial QT somente. Se o paciente atingir resposta completa (RC) no crebro, sugerimos seguimento de perto com RNM de crebro a cada 4 a 6 semanas. Caso haja doena residual com poucas leses, considerar radiocirurgia ou cirurgia ou, em caso de mltiplas leses, RT para o crebro total. O uso de QT isolada pode resultar em cura em pacientes com metstases cerebrais mesmo sem o uso de RT para o crebro total. Por exemplo, em uma srie recente, 4 de 10 pacientes foram curados com QT isolada [J Neurooncol 90:335, 2008]. Tentamos evitar RT para o crebro total nesses casos por causa dos efeitos deletrios tardios [Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:1361, 2008]. Para pacientes do grupo B e com poucas metstases, favorecemos cirurgia ou radiocirurgia, mas, em caso de mltiplas metstases, recomendamos RT para o crebro total. Para os do grupo C, recomendamos iniciar com QT, reservando, quando a doena do sistema nervoso central residual for representada por poucas leses, o uso de radiocirurgia ou cirurgia, e, em caso de mltiplas leses, a RT para o crebro total.
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SEMINOMA Estdio clnico I

Definio. Exames de imagem e marcadores tumorais normais aps orquiectomia. Recomendao. Para pacientes com T < 4 cm e sem invaso de rete testis, recomendamos observao vigilante. Para pacientes com tumores > 4 cm ou com invaso de rete testis ou ambos, pode-se considerar observao vigilante naqueles aderentes ao seguimento, ou QT adjuvante com carboplatina, AUC 7 (segundo clearance de creatinina de 12 ou 24 h), por 1 a 2 ciclos, a cada 3 semanas (como primeira opo), ou RT para-artica 20 Gy (como segunda opo). Nota. Quanto ao risco de recorrncia, um estudo prospectivo demonstrou, em anlise multivariada, que tumor > 4 cm e invaso de rete testis so fatores de risco para recidiva. Nesse estudo, indivduos com nenhum ou apenas um desses fatores apresentaram risco de 12 a 15% de recidiva. Pacientes com os dois fatores presentes tiveram 30% de recidiva [J Clin Oncol 20:4448, 2002]. A opo de observao vigilante em pacientes em estdio clnico I amparada pela experincia dos ltimos 20 anos do Princess Margareth Hospital, que no mostrou diferena entre tratar ou apenas observar pacientes em estdio clnico I, em particular de risco baixo para recidiva. Essa estratgia evitou, com sucesso, qualquer tratamento (RT ou QT) em 85% dos casos [J Clin Oncol 23:abstr 4520, 2005]. Alm disso, a quase totalidade dos pacientes resgatada no momento da recidiva, seja com QT ou RT. Diante desses resultados, a observao vigilante considerada, pelos consensos europeu e canadense, como o padro para todos os pacientes, independentemente da presena de fatores de risco [Eur Urol 53:478, 2008; Can Urol Assoc J 4:e19, 2010]. A recomendao do uso de 1 ciclo de carboplatina na adjuvncia baseia-se em um estudo europeu de fase III incluindo 1.477 pacientes com seminoma em estdio clnico I, que foram randomizados para tratamento adjuvante com RT ou carboplatina, AUC 7, como agente nico e por somente 1 ciclo [Lancet 366:293, 2005]. Em recente atualizao, aps seguimento mediano de 6,5 anos, a sobrevida livre de doena em 5 anos foi de 96 versus 94,7%, respectivamente. No entanto, o brao da RT apresentou um aumento da incidncia de tumores secundrios (1,7 versus 0,3%, p=0,03). Suporte adicional para o uso de carboplatina na adjuvncia advm de um estudo prospectivo com 314 pacientes que avaliou o papel de carboplatina, AUC 7, por 2 ciclos, nos casos com um ou dois fatores de risco (68,2%). Nesse estudo, pacientes sem nenhum fator de risco foram somente observados. A taxa de sobrevida livre de recidiva em 5 anos
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em pacientes sem fatores de risco e somente observados e naqueles com um ou dois fatores de risco, tratados com carboplatina, foi de 93,4 e 96,2%, respectivamente [J Clin Oncol 23:8717, 2005]. Apesar de no haver estudos randomizados comparando a eficcia de 1 ou 2 ciclos de carboplatina no tratamento adjuvante nesses pacientes, esses resultados encorajadores na populao de risco alto para recidiva colocam 2 ciclos de carboplatina como uma opo a ser fortemente considerada. Atualmente, quando a opo for por RT profiltica, recomenda-se tratar somente a regio para-artica na dose de 20 Gy em 10 fraes, exceto em tumor T4 e violao escrotal, quando se faz necessrio o tratamento das cadeias plvicas ipsilaterais [J Clin Oncol 23:1200, 2005]. O aumento do risco de neoplasias secundrias em pacientes submetidos a RT profiltica tem ganhado relevncia nos ltimos anos. O maior estudo observacional, incluindo 40.576 pacientes provenientes de 14 registros populacionais, demonstrou que, em pacientes com seminoma, aps um seguimento de 10 anos, houve aumento do risco relativo de neoplasias secundrias em relao populao geral com similares caractersticas, com RR de 1,9 (IC de 95%: 1,8-2,1). Esse risco se torna ainda maior com o envelhecimento, com risco cumulativo de desenvolver uma neoplasia secundria aos 75 anos de 36 versus 23% na populao geral [J Natl Cancer Inst 89: 1429, 1997]. Contudo, no esto disponveis dados de toxicidade tardia aps o tratamento com tcnicas modernas de RT. Seguimento. Para os pacientes em que se optou por observao vigilante ou QT, devem-se acrescentar estudos com TC abdominal e plvica a cada 4 meses, por 3 anos, a cada 6 meses no quarto e quinto anos, e anualmente a partir do sexto ano. No est indicada TC abdominal para aqueles que receberam RT adjuvante. Dica. Pacientes com diagnstico histopatolgico de seminoma, mas com elevao de AFP, devem ser tratados como tumor germinativo no seminomatoso. O seminoma espermatoctico quase nunca produz metstase e, portanto, no necessita de RT ou QT adjuvante, somente de seguimento.
Estdio clnico II
Definio. Presena de imagens sugestivas de linfadenopatia (LN > 1 cm) retroperitoneal na TC abdominal. Metstases linfonodais 5 cm em seu dimetro transverso mximo (IIA e IIB) Recomendao. RT tipo dog-leg. Pacientes com rim em ferradura ou outra contraindicao RT devem ser tratados com QT (BEP x 3 ou EP x 4).
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Nota. Somente est indicada RT tipo dog-leg (regies para-artica e plvica) [J Clin Oncol 16:290, 1998; J Clin Oncol 21:1101, 2003]. Outra opo slida a considerar BEP x 3 ou EP x 4. Essa recomendao se baseia em um estudo prospectivo observacional incluindo 72 pacientes com seminoma em estdio II (IIA, n=18 e IIB, n=54) tratados com BEP x 3 ou EP x 4 que mostrou RC de 83% e taxas de sobrevida livre de progresso e SG em 5 anos de 90 e 95%, respectivamente [J Clin Oncol 26:5416, 2008]. Os resultados do estudo prospectivo populacional SWENOTECA V, que avaliou o prognstico de 1.380 pacientes com diagnstico de seminoma em todos os estdios (incluindo 10,7% de estdio II), com seguimento mediano de 4,7 anos, mostrou que pacientes que apresentavam estdio IIA e que foram tratados com RT evoluram com maior taxa de recidiva em relao queles que apresentavam estdio IIB e que foram tratados com QT (10,9 versus 0, p=0,011) [J Clin Oncol 28:abstr 4531, 2010]. Seguimento. Igual ao descrito para estdio I. Em caso de massa residual, favorecemos PET-TC periodicamente (a cada 3 meses) at maior certeza sobre se esse achado representa fibrose ou tumor vivel. Metstases linfonodais > 5 cm em seu dimetro transverso mximo (IIC) Recomendao. QT com BEP x 3 ou EP x 4. Nota. O tratamento com RT em pacientes com metstases linfonodais > 5 cm resulta em recidiva em at 50% dos casos. Assim, nesses casos QT recomendada. Quando h massa residual, a conduta controversa, j que esse tipo de cirurgia traz grandes riscos de complicaes se for realizada por cirurgies inexperientes. De acordo com a experincia do MSKCC, quando a doena residual maior que 3 cm, deve ser explorada e ressecada cirurgicamente, e quando menor que 3 cm, observada vigilantemente [J Clin Oncol 14:454, 1996]. Uma reviso recente da literatura mostrou que a chance de doena residual em pacientes com tumores maiores que 3 cm foi de apenas 17% [J Urol 168:1975, 2002]. Classicamente, o grupo de Indiana tem favorecido apenas seguimento com TCs seriadas nesses pacientes [J Clin Oncol 7:1497, 1989]. O papel do exame por PET-TC tem sido avaliado mais recentemente. Duas sries sugerem que o exame positivo em leso residual ps-QT altamente preditivo de doena maligna remanescente [J Clin Oncol 22:1034, 2004; Eur J Radiol 54:284, 2005]. Entretanto, duas outras sries mostraram uma elevada taxa de falso-positivo [J Clin Oncol 24:e54, 2006; J Urol 179:936, 2008]. Em conjunto, essas sries indicam que o exame por PET-TC tem um valor preditivo negativo de quase 100%, isto , a ausncia de captao indica ausncia de tumor. Entretanto, a taxa de falso-positivo inaceitavelmente
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alta, indicando que no se devem tratar pacientes com base somente no achado desse exame. Nesses casos, recomendamos seguimento de perto com exame por PET-TC ou TC (se PET-TC no disponvel) ou bipsia guiada por exame de imagem. Nos pacientes em que o seguimento indica doena ativa, a conduta poder ser radioterpica ou alternativamente cirrgica. Nos casos em que no h indicao de RT ou cirurgia, deve-se considerar QT de resgate, sendo nossa preferncia o esquema TIP x 4 ciclos. Seguimento. Igual ao descrito para estdios IIA e IIB. Em caso de massa residual favorecemos PET-TC periodicamente (a cada 2 a 3 meses) at maior certeza sobre se esse achado representa fibrose ou tumor vivel.
Estdio clnico III

Definio. Presena de metstases em linfonodos no regionais (mediastino, supraclavicular) ou viscerais (pulmo, osso, fgado e crebro). Recomendao. Em funo da classificao prognstica do IGCCCG. Pacientes com risco baixo: BEP x 3 ou EP x 4. Pacientes com risco intermedirio: BEP x 4 ou VIP (naqueles que no podem sofrer nenhuma forma da toxicidade pulmonar induzida pela bleomicina). Nota. Em relao conduta ps-tratamento primrio, valem os mesmos comentrios feitos nos itens referentes ao estdio IIC. Seguimento. O mesmo indicado para estdio clnico II com exames adicionais de acordo com o stio de doena.
TRATAMENTO PALIATIVO
Poder haver situaes que necessitam de abordagem quimioterpica com intuito paliativo em pacientes fora de possibilidade de cura. Existem alguns esquemas de QT com cisplatina e irinotecano, gencitabina e paclitaxel, oxaliplatina e gencitabina, e epirrubicina e cisplatina que apresentam resposta em 10 a 50% dos casos e que podem ser tentados. Outras opes incluem etoposdeo oral, que, em relatos de caso, associado a remisses completas, e talidomida, que tambm se mostrou ativa como agente nico. Embora a paliao seja a regra, alguns desses regimes podem resultar em cura em uma pequena frao dos pacientes tratados. A escolha desses esquemas vai variar de um caso para outro. Ao final do captulo, fornecemos uma lista desses regimes.
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ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA Regimes de primeira ou segunda linha

BEP ou PEB: cisplatina, 20 mg/m em 1.000 mL SF, com 200 mL de manitol 20% EV, durante 2 h, etoposdeo, 100 mg/m em 500 mL SF EV, ambos do D1 ao D5, e bleomicina, 30 unidades EVP, nos D2, D9 e D16; repetir esse esquema a cada 3 semanas. Hidratar agressivamente com pelo menos 1,5 L de SF antes e aps cisplatina. Usar G-CSF em caso de RT prvia. EP: BEP sem bleomicina. TIP: paclitaxel, 250 mg/m em 1.000 mL de SF EV, em infuso contnua por 24 h, no D1, ifosfamida, 1.200 mg/m EV, durante 1 h, do D2 ao D6, cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 h, do D2 ao D6, mesna, 400 mg/m EV, 30 min antes, 4 e 8 h aps ifosfamida, e G-CSF na dose de 5 mcg/kg/dia SC at que granulcitos excedam 10.000/mm. Repetir a cada 3 semanas. VIP: cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 h, do D1 ao D5, ifosfamida, 1.200 mg/m EV, do D1 ao D5 (mesna, 400 mg/m EV, 30 min antes, 4 e 8 h aps ifosfamida), etoposdeo, 75 mg/m EV, do D1 ao D5, e G-CSF na dose de 5 mcg/kg/dia SC at que granulcitos excedam 10.000/mm. Repetir a cada 3 semanas. VeIP: cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 h, do D1 ao D5, ifosfamida, 1.200 mg/m EV, do D1 ao D5 (mesna, 400 mg/m EV, 30 min antes, 4 e 8 h aps ifosfamida), e vimblastina, 0,11 mg/kg EVP, nos D1 e D2. Repetir a cada 3 semanas.
Regimes primariamente paliativos

Irinotecano, 100 a 150 mg/m EV, nos D1 e D15 (ou 200 a 300 mg/m EV, a cada 4 semanas), cisplatina, 20 mg/m/dia EV, do D1 ao D5, a cada 4 semanas. Estudo de fase II com 18 pacientes com doena refratria (em geral a pelo menos dois regimes) demonstrou 50% de resposta e 53% de sobrevida em 5 anos [Cancer 95:1879, 2002]. Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1 (aps gencitabina, infundida em 2 h), a cada 21 dias. Um estudo de fase II com 35 pacientes (dos quais 63% eram refratrios cisplatina e 89% haviam sido anteriormente tratados com regimes de QT em doses altas e resgate de clulas-tronco) usando gencitabina
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e oxaliplatina mostrou taxa de resposta de 46%, com trs respostas completas (durao de 16+, 12+ e 4+ meses) [J Clin Oncol 22:108, 2004]. Gencitabina, 800 mg/m EV, paclitaxel, 80 mg/m EV, ambos nos D1 e D8, oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas (esquema GOP). Um estudo de fase II em 41 pacientes refratrios a esquema baseado em cisplatina ou com recorrncia aps QT em doses altas e resgate de clulas-tronco mostrou RC em 5%, parcial com marcador negativo em 34% e parcial com marcador positivo em 12% (resposta global [RG] de 51%). Quinze por cento dos pacientes permaneceram at o fim do estudo em RC com GOP com ou sem cirurgia adicional (1 a 17 meses) [Ann Oncol 19:448, 2008]. Outro estudo retrospectivo incluindo 22 pacientes com as mesmas caractersticas demonstrou resposta parcial em 36% deles, e 27% deles evoluram sem evidncia de doena com a resseco de massa residual aps QT. Dezoito por cento dos pacientes permaneceram em RC aps seguimento de 80 a 99 meses [BJU international 104:340, 2009]. Paclitaxel, 110 mg/m EV, durante 1 h, gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 min, ambos nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias. Estudo de fase II com 28 pacientes que tinham malogrado QT anterior (dois ou mais regimes em 75% e at transplante autlogo em 36% dos casos) mostrou RG de 21,4%; 2 pacientes tiveram RC mantida 15 e 25 meses aps o tratamento [J Clin Oncol 20:1859, 2002; J Clin Oncol 25:513, 2007]. Epirrubicina, 90 mg/m EV, no D1, cisplatina, 20mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas. Um estudo de fase II do grupo de Indiana com 30 pacientes, submetidos a pelo menos um tratamento prvio baseado em cisplatina (um a quatro, mdia de dois tratamentos prvios) mostrou RC em 9 pacientes, com sobrevida livre de doena de 25 at 48 meses. Uma caracterstica desse estudo que 70% dos pacientes apresentavam recorrncia tardia (> 2 anos) [J Clin Oncol 24:5403, 2006]. Etoposdeo oral, 50 mg/m VO/dia, por 21 dias, a cada 4 semanas. Em uma srie de 21 pacientes, houve 3 respostas objetivas em pacientes tratados com mltiplas linhas de QT (incluindo QT em doses altas) [Semin Oncol 17:36, 1990]. Talidomida , 200 a 600 mg/dia. Um estudo de fase II com 15 pacientes refratrios QT (87% aps QT de doses altas) mostrou reduo de marcadores em 33% [Eur J Cancer 42:1775, 2006]. Outro estudo mais recente com 32 pacientes tratados, que tiveram recidiva aps QT em doses altas, mostrou resposta objetiva em 31% dos casos. Destes, 12,5% permaneceram sem evidncia de doena no longo prazo [J Clin Oncol 25:513, 2007].
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NEOPLASIA GERMINATIVA INTRATUBULAR (NIT) Consideraes gerais

A NIT definida como uma leso germinativa pr-maligna que tem 70% de chance de se transformar em tumor invasivo aps um perodo estimado de 7 anos [Ann Oncol 16:863, 2005]. Estima-se que 5% dos pacientes com tumor germinativo invasivo possuem NIT no testculo contralateral. O Consenso Europeu [Eur Urol 53:478, 2008] recomenda que, nos casos de risco alto (volume do testculo contralateral < 12 mL e idade < 30 anos), deve-se discutir com o paciente a realizao da bipsia no momento da orquiectomia, j que nessas condies o risco pode chegar a 34% ou mais [Br Med J (Clin Res Ed) 293:1398, 1986; J Clin Oncol 14:3126, 1996; J Urol 160:1353, 1998].
Tratamento
Recomendao. Em pacientes com NIT no testculo contralateral ou em testculo aps enucleao de tumor testicular, recomendamos RT com 20 Gy (2 Gy, 5x/semana) ou observao. Se o paciente deseja preservar a fertilidade e est interessado em tratamento ativo com RT, pode-se protelar o tratamento. Em pacientes com NIT como diagnstico incidental, recomendamos orquiectomia como tratamento definitivo. A RT pode afetar o testculo contralateral no afetado por tumor. Nota. Doses de RT abaixo de 20 Gy podem ser insuficientes para erradicar a NIT [Br J Cancer 88:828, 2003]. Aps RT, nveis sricos de testosterona devem ser monitorados, pois a RT pode afetar a funo das clulas de Leydig. Nos casos de observao, no h diretrizes claras sobre a frequncia dos exames de ultrassonografia testicular. Favorecemos que sejam feitos anualmente. Na discusso sobre a conduta, deve-se levar em conta o estado da funo gondica dos pacientes, j que alguns podero estar em situao de hipogonadismo incipiente e a RT poder terminar com a reserva testicular. Tais pacientes passaro a necessitar de reposio hormonal [J Clin Oncol 20:1537, 2002].
24.
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Daniel Herchenhorn, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
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Ta: carcinoma papilar no invasivo; Tis: carcinoma in situ (CIS); T1: invaso de lmina prpria; T2: invaso da camada muscular superficial (metade interna) (2a) ou profunda (metade externa) (2b); T3: invaso microscpica (3a) ou macroscpica (3b) da gordura perivesical; T4: invaso de prstata, tero, vagina (4a) ou parede plvica ou abdominal (4b). N1: um linfonodo intraplvico (hipogstrico, obturador, ilaco externo ou pr-sacral); N2: (mltiplos linfonodos) intraplvicos; N3: envolvimento de linfonodos na ilaca comum. M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
0a: TaN0M0; 0is: TisN0M0; I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3a-4aN0M0; IV: T4bN0M0 ou qqTN1-3M0 ou qqTqqNM1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Cistoscopia sob anestesia geral com resseco transuretral (RTU) do tumor e avaliao da mobilidade da bexiga, radiografia ou tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve (ou ressonncia nuclear magntica [RMN] se disfuno renal) e exames laboratoriais para avaliar funo heptica e renal. A cintilografia ssea est indicada em casos de elevao da fosfatase alcalina ou sintomas. Considerar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) nos pacientes com doena pelo menos msculo-invasiva. Nota. At recentemente o valor do exame por PET-TC era ainda controverso e baseado somente em estudos de natureza retrospectiva e com limitado nmero de pacientes [Eur J Nucl Med Mol Imaging 32:1412, 2005; Int J Clin Oncol 13:42, 2008]. No entanto, um estudo prospectivo com 43 pacientes utilizando esse exame na avaliao de doena msculo-invasiva demonstrou valor preditivo positivo de 78%, valor preditivo negativo de 91%, sensibilidade de 70% e especificidade de 94%. Nesse estudo o exame por PET-TC foi capaz de aumentar a deteco
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de metstases ocultas em 7 de 42 pacientes quando comparado ao estadiamento pelos mtodos convencionais [J Clin Oncol 27:4314, 2009]. luz desses dados, sugerimos a avaliao, quando disponvel, por meio de PET-TC em pacientes com doena msculo-invasiva no intuito de verificar o estado de linfonodos locorregionais e possveis metstases distncia. A fim de aumentar a acurcia desse mtodo, em particular em linfonodos locorregionais, favorecemos o uso de hidratao e furosemida endovenosa [J Nucl Med 48:764, 2007].
TRATAMENTO Estdios clnicos 0 e I

Recomendao. RTU endoscpica seguida de instilao intravesical de bacilo de Calmette-Gurin (BCG) se presena de pelo menos um dos critrios de risco de recidiva/progresso: mltiplas recorrncias em perodo inferior a 1 ano, tumores multicntricos, qualquer leso > 3 cm, tumores em estdio I, presena de carcinoma in situ, tumores de alto grau ou localizao desfavorvel para resseco. Todos os pacientes considerados de risco alto e, portanto, candidatos a BCG intravesical devem ser submetidos a nova RTU de reas suspeitas aps 2 a 6 semanas da RTU inicial, antes de proceder com o tratamento intravesical com BCG. Alm disso, recomendamos aplicao de dose nica de mitomicina C intravesical em at 24 horas aps a RTU para tumor Ta ou T1, tanto nico como mltiplos. Nota. Os pacientes em estdios 0 e I so usualmente tratados pelos urologistas. A realizao de nova RTU (aps 2 a 6 semanas da RTU inicial) em pacientes com tumores de risco alto importante para a deteco de eventual leso residual [Actas Urolgicas Espaolas 33:361, 2009], o que ocorre, segundo uma das maiores sries, em 57% deles. Essa estratgia tem o potencial de reduzir a carga tumoral antes do BCG [J Urol 174:2134, 2005]. Metanlise incluindo 6 estudos randomizados com 585 pacientes com cncer de bexiga Ta risco mdio/alto ou T1 evidenciou menor taxa de recidiva tumoral quando se introduziu BCG intravesical aps RTU em comparao RTU isolada (HR=0,30, IC de 95%: 0,21-0,43, p=0,02) [Cochrane Database Syst Rev :CD001986, 2000]. Outra metanlise incluindo 25 estudos evidenciou que BCG intravesical foi superior mitomicina C intravesical na reduo da recidiva de doena, embora sem impacto na sobrevida global (SG) [Cochrane Database Syst Rev:CD003231, 2003]. Estudo retrospectivo tambm sugere benefcio do tratamento com BCG intravesical mesmo em pacientes submetidos a nefroureterectomia para cncer do trato urotelial alto, por proporcionar
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reduo do risco de cncer de bexiga [J Urol 183:56, 2010]. Um estudo randomizado desencoraja o uso de radioterapia (RT) na doena T1G3 [J Urol 178:807, 2007]. Metanlise de 7 estudos randomizados utilizando instilao de dose nica de mitomicina C, preferencialmente em at 24 horas da RTU, demonstrou reduo do risco de recorrncia de 39%. O benefcio foi confirmado para tumores nicos ou mltiplos [J Urol 171:2186, 2004].
Estdios clnicos II a IV (T2-4 e/ou N+ e M0)

Definio. Pacientes cujo estadiamento clnico realizado por meio de RTU do tumor, exame fsico e exames de imagem mostram estadiamento II a IV. Recomendao. Em pacientes com tumores T2-4 e/ou N+, considerar QT neoadjuvante com um dos esquemas a seguir: PCG paclitaxel, 80 mg/m2 EV, nos D1 e D8, gencitabina, 1.000 mg/m2 EV, nos D1 e D8, e cisplatina, 70 mg/m2 EV, no D1 repetido a cada 3 semanas por 4 ciclos; M-VAC metotrexato, 30 mg/m EV, nos D1, D15 e D22, vimblastina, 3 mg/m EV, nos D2, D15 e D22, doxorrubicina, 30 mg/m EV, no D2, e cisplatina, 70 mg/m2 EV, no D2 repetido a cada 4 semanas, num total de 3 ciclos; ou CG cisplatina, 70 mg/m EV, durante 2 h, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8 repetido a cada 3 semanas por 4 ciclos. Damos preferncia ao regime PCG principalmente em pacientes jovens e sem comorbidades. Aps a QT, recomendamos cistectomia radical e disseco linfonodal estendida. Em casos selecionados, considerar cistectomia parcial. Nota. O racional para o uso de QT neoadjuvante em pacientes com tumor de bexiga de risco alto se baseia no estudo randomizado SWOG 8710/INT 0080. Nele, 307 pacientes portadores de carcinoma de clulas transicionais de bexiga T2-4a foram randomizados para QT neoadjuvante com M-VAC por 3 ciclos seguida de cistectomia radical versus cistectomia radical isolada. O brao que recebeu M-VAC neoadjuvante resultou em maior nmero de pacientes sem evidncia de doena na pea cirrgica (38 versus 15%, p<0,001) e em um aumento da SG (77 versus 46 meses; HR=1,33; IC de 95%: 1-1,76; p=0,06 bicaudado) [N Engl J Med 349:859, 2003]. Conduzido em parceria pelo Medical Research Council (MRC) e pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), o maior estudo randomizado de QT neoadjuvante, seguida de cirurgia ou RT, ou ambas, usando o regime CMV (cisplatina, metotrexato, vimblastina) com 976 pacientes, tambm mostrou aumento de SG, mas
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sem significncia estatstica (HR=0,85; IC de 95%: 0,71-1,02; p=0,075) [Lancet 354:533, 1999; Proc Am Soc Clin Oncol 21:abstr 710, 2002]. Duas grandes metanlises que incorporaram esses estudos demonstraram um aumento estatisticamente significativo da SG com QT neoadjuvante (poliquimioterapia) baseada em cisplatina (HR=0,86, IC de 95%: 0,77-0,95, p=0,003 e HR=0,87, IC de 95%: 0,78-0,96, p=0,006) e aumento absoluto de SG de 5 e 6,5%, respectivamente [Eur Urol 48:202, 2005; J Urol 171:561, 2004]. Com base nos resultados positivos obtidos em um importante estudo de adjuvncia [J Clin Oncol 28:LBA4518, 2010] e nas superiores taxas de resposta e sobrevida livre de progresso em relao ao regime CG na doena avanada [J Clin Oncol 25:LBA5030, 2007], favorecemos o esquema PCG como primeira opo na neoadjuvncia. Uma situao que pode ocorrer em pacientes que recebem QT neoadjuvante e que atingiram resposta clnica (RC) a recusa cistectomia. Nesse contexto, a taxa de recorrncia de aproximadamente 50%, sendo a maioria com invaso de camada muscular, a despeito de RC avaliada por RTU agressiva [J Clin Oncol 16:1298, 1998]. Portanto, a cistectomia permanece indicada mesmo quando ocorre RC. A qualidade da linfadenectomia e a experincia do urologista e do centro de referncia em questo tm papel fundamental na evoluo dos pacientes. A indicao de realizao de disseco linfonodal estendida baseia-se em estudos retrospectivos. Por exemplo, em uma srie com 658 pacientes, a taxa de sobrevida livre de recorrncia em 5 anos para pacientes com pT2pN0-2 e pT3pN0-2 submetidos linfadenectomia limitada em comparao estendida foi de 63 versus 71% e 19 versus 49% (p<0,0001), respectivamente [J Urol 179:873, 2008]. No estudo SWOG 8710/INT 0080, que estabeleceu o papel da QT neoadjuvante com M-VAC, observou-se um aumento absoluto da SG em 5 anos de 17% (se N0) e 25% (se N+) quando 10 linfonodos plvicos foram removidos (p<0,001) [J Clin Oncol 22:2781, 2004]. Alm disso, um estudo retrospectivo com 336 pacientes submetidos linfadenectomia estendida demonstrou que 34% deles apresentavam linfonodos positivos fora do campo habitual de disseco [J Urol 178:1218, 2007]. Do mesmo modo, estudo retrospectivo sugere que a linfadenectomia tem papel relevante na sobrevida causa-especfica em pacientes com tumores do trato urinrio superior. A dificuldade nesses tumores se refere a quais cadeias linfonodais devem ser dissecadas [Eur Urol 56:512, 2009].
Estdio patolgico II (T2N0M0) sem invaso linfovascular e margens cirrgicas livres

Definio. Pacientes que, aps cistectomia radical ou parcial, foram classificados nos estdios II sem invaso linfovascular (T2a ou T2bN0M0) e com margens cirrgicas livres.
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Recomendao. No h indicao de tratamento adjuvante com QT. Nota. A justificativa para no proceder QT adjuvante baseia-se no prognstico mais favorvel desses pacientes em relao queles com doena extravesical e/ou invaso linfovascular [J Clin Oncol 22:2781, 2004]. Apesar disso, 15 a 30% dos pacientes submetidos cistectomia radical com intuito curativo apresentam recidiva de doena. Em relao ao tipo de cistectomia, estudo retrospectivo incluindo 7.243 pacientes comparou os resultados de cistectomia parcial (n=1.573) versus radical (n=5.670), demonstrando similares taxas de sobrevida global e causa especifica em 5 anos em ambos os grupos [Urology 74:858, 2009]. Essa estratgia pode ser considerada nos casos que no apresentem carcinoma in situ, tumores multicntricos, bexiga de baixa complacncia e em situaes que seja possvel a reanastomose dos ureteres. Deve-se, obrigatoriamente, manter seguimento prolongado com cistoscopia, citologia urinria e exames de imagem peridicos quando essa estratgia for adotada [Urology 72:613, 2008]. A presena de carcinoma in situ representa uma contraindicao para a preservao da bexiga [J Urol 172:826, 2004].
Estdios patolgicos II (com invaso linfovascular e/ou margem cirrgica comprometida) a IV ( T3a e/ou N+)
Definio. Pacientes que aps cistectomia radical ou parcial foram classificados nos estdios II com invaso linfovascular e/ou margem positiva ou estdios III ou IV (T3a-T4 e/ou N+ e M0) independentemente do status da invaso vascular ou da margem cirrgica. Recomendao. Considerar QT adjuvante com PCG por 4 ciclos, ou, em pacientes com idade elevada, estado geral limitado, ou mltiplas comorbidades, CG por 4 ciclos. Nota. Resultados de estudos randomizados de QT adjuvante, todos pequenos e de baixo poder estatstico, so controversos [J Urol 145:459, 1991; Urology 48:868, 1996; Br J Urol 55:386, 1983; J Urol 152:81, 1994; J Urol 155:495, 1996; J Clin Oncol 26:abstr 5023, 2008]. Apesar da limitao dos estudos; uma metanlise que incluiu 491 pacientes provenientes de seis estudos randomizados nos quais foram comparadas, aps cistectomia radical, observao versus QT baseada em cisplatina demonstrou uma reduo do risco de morte de 25% em favor do tratamento adjuvante (HR=0,75, IC de 95%: 0,60-0,96, p=0,019) [Cochrane Database Syst Rev:CD006018, 2006]. Mais recentemente, uma
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grande srie retrospectiva incluindo 3.947 pacientes de 11 centros americanos, dos quais 932 receberam QT adjuvante, mostrou um impacto favorvel na SG com QT adjuvante em pacientes com risco alto de recorrncia [Clin Cancer Res 16:4461, 2010]. luz desses dados, recomendamos considerar tratamento adjuvante para os pacientes de risco alto de recidiva incluindo doena extravesical, tumores T2N0 com invaso linfovascular [J Urol 174:103, 2005; J Clin Oncol 23:6533, 2005] e margens positivas aps cistectomia radical [J Urol 178:2249, 2007]. As mesmas indicaes de QT adjuvante so vlidas para os pacientes com doena msculo-invasiva do trato urinrio superior baseada no T e na presena de invaso linfovascular [Urology 75:328, 2010; J Clin Oncol 27:612, 2009]. A nossa preferncia pelo esquema PCG baseia-se em um estudo randomizado recentemente apresentado na ASCO 2010 [J Clin Oncol 28:LBA 4518, 2010]. Esse estudo incluiu 142 pacientes (de um total de 340 pacientes planejados para incluso) previamente operados com doena extravesical (pT3-4 e/ou pN+) e avaliou a combinao de PCG adjuvante por 4 ciclos versus placebo. O brao de PCG adjuvante demonstrou superioridade na sobrevida global em 5 anos de 60 versus 31% com reduo do risco de morte de 56% (p<0,0009) e uma reduo do risco de progresso de 62% (p<0,0001). A toxicidade mais relevante do brao quimioterpico foi neutropenia febril, ocorrendo em 14,5% dos pacientes, mas, a despeito disso, 81% dos pacientes receberam os 4 ciclos de QT propostos [J Clin Oncol 28:LBA 4518, 2010]. Deve-se salientar que a tolerncia QT adjuvante pode ser comprometida por complicaes relacionadas cistectomia. Em algumas sries, 30% dos pacientes no recebem QT adjuvante devido a complicaes ps-operatrias [Adv Urol:419028, 2009]. Portanto, damos sempre preferncia a QT neoadjuvante pela maior tolerncia ao tratamento em pacientes de risco alto. Devido ausncia de estudos randomizados que avaliaram esquemas baseados em carboplatina ou regimes sem cisplatina, no recomendamos, como rotina, terapia neoadjuvante ou adjuvante para pacientes que possam apresentar intolerncia cisplatina, sendo o clearance de creatinina < 60 mL/min o principal fator de contraindicao. No obstante, recomenda-se discutir individualmente terapia adjuvante com a combinao de carboplatina/paclitaxel/gencitabina (ver Estdio IV). No se recomenda tratamento adjuvante de rotina para carcinoma epidermoide puro de bexiga que no apresenta padro transicional. O mesmo vale para os adenocarcinomas primrios de bexiga ou de raco. Em pacientes com tumores de pequenas clulas, favorecemos QT com ifosfamida e doxorrubicina, alternando com cisplatina e etoposdeo, por 4 ciclos, seguida de cistectomia radical. Essa recomendao se baseia em estudo de fase II do MD Anderson Cancer Center (MDACC), incluindo 18 pacientes com doena msculo-invasiva tratados com esquema contendo esses quatro
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agentes, seguido de cistectomia radical, e que revelou taxa de SG em 5 anos de 48% [J Clin Oncol 27:2592, 2009]. Esse mesmo grupo salienta a importncia de iniciar a QT antes da cistectomia radical, com base em dados retrospectivos de 96 pacientes que demonstrou evidente beneficio de sobrevida global quando essa estratgia adotada (83 versus 15,3 meses; p=0,000001) [J Clin Oncol 28:abstr 4566, 2010]. Pacientes que declinam ou so clinicamente impossibilitados para cirurgia radical Recomendao. Deve-se proceder inicialmente RTU agressiva objetivando resseco tumoral completa. Quatro semanas aps, inicia-se RT na dose total de 40 Gy durante 4 semanas (1,8 a 2,0 Gy ao dia) com cisplatina, 70 mg/m EV, durante 2 h, nos D1 e D22, concomitantemente RT. Se resposta clnica completa, o paciente inicia fase de consolidao com a terceira dose de cisplatina, 70 mg/m EV, com dose adicional de RT de 20 Gy (1,8 a 2 Gy ao dia). Caso haja doena residual ao trmino de qualquer etapa do tratamento, diagnosticada atravs de bipsias profundas e randmicas sob anestesia, indica-se cistectomia radical de salvamento. Como segunda opo em pacientes no candidatos QT com cisplatina, considerar o esquema de mitomicina C, 12 mg/m2 EV, no D1, e 5-fluorouracil (5-FU), 500 mg/m2 EV, em 24 horas, por 5 dias, na primeira e quarta semanas, concomitante RT. Nota. As maiores experincias com protocolos de preservao de bexiga vm da Universidade de Erlangen, do Massachusetts General Hospital e da Universidade de Paris; e todos preconizam RTU mxima seguida de radioquimioterapia com posterior reavaliao de resposta clnica por cistoscopia. Os resultados inicialmente relatados pelos investigadores do Massachusetts General Hospital [N Engl J Med 329:1377, 1993; J Clin Oncol 15:1022, 1997] foram confirmados por estudo multicntrico canadense [J Clin Oncol 14:2901, 1996], que revelou um total de 40% de pacientes vivos em 5 anos com a bexiga preservada. Pacientes que tm a bexiga preservada apresentam taxas de tumores superficiais de 20 a 30% [J Urol 162:445, 1999], o que denota a real necessidade de monitoramento frequente com cistoscopias ao longo da vida. Embora sejam raras, as potenciais complicaes no longo prazo do tratamento combinado incluem incontinncia urinria, urgncia miccional, polaciria, sintomas gastrintestinais e disfuno ertil. Apesar disso, a qualidade de vida e as funes vesical e sexual, no longo prazo, so significativamente melhores nos pacientes submetidos radioquimioterapia quando comparados aos pacientes submetidos
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cistectomia radical [J Clin Oncol 20:3061, 2002; Radiother Oncol 62:215, 2002; J Urol 170:1772, 2003]. Cerca de 80% dos pacientes apresentam funo vesical adequada, mesmo quando avaliados com estudo urodinmico. A necessidade de realizao de cistectomia radical devido s complicaes do tratamento combinado rara (cerca de 2%) [J Clin Oncol 20:3061, 2002]. Em relao toxicidade tardia decorrente do tratamento combinado, anlise dos pacientes de quatro protocolos de radioquimioterapia do RTOG demonstrou taxa de toxicidade plvica tardia grau 3 da ordem de 7% (5,7% sintomas geniturinrios e 1,9% gastrintestinais) sem nenhuma toxicidade tardia grave (grau 4) nem mortes relacionadas ao tratamento [J Clin Oncol 27:4055, 2009]. A integrao de QT com CMV (cisplatina, metotrexato e vimblastina) neoadjuvante radioquimioterapia no recomendada, pois no mostrou benefcio em estudo randomizado [J Clin Oncol 16:3576, 1998]. Com base em estudo randomizado incluindo 360 pacientes com doena msculo-invasiva que comparou RT isolada versus RT associada a mitomicina C e 5-FU, favorecemos o segundo esquema para pacientes com contraindicao cisplatina. A associao de QT e RT levou a um aumento de sobrevida livre de recidivas locorregionais em 2 anos em relao RT isolada (67 versus 54%, HR=0,66; IC de 95%: 0,46-0,95; p=0,02) e a uma reduo no significativa na taxa de morte por cncer de bexiga [J Clin Oncol 28:abstr 4517, 2010]. Vale ressaltar que no houve aumento de toxicidade aguda ou tardia com a adio de QT RT. Quanto RT isolada, deve ser considerada somente para pacientes que no renem condies cirrgicas ou se recusam a ser submetidos cistectomia radical e/ou RT em combinao com QT. De acordo com sries europeias, a sobrevida e o controle local em 5 anos foram de 23 a 40% e 35 a 45%, respectivamente [Br J Urol 62:343, 1988; Br J Urol 62:558, 1988; J Urol 142:1448, 1989]. A RT pr-operatria no recomendada devido aos resultados negativos de um estudo randomizado [J Urol 157:805, 1997], alm de ser associada alta incidncia (~30%) de obstruo intestinal ou formao de fstulas. Considerar cistectomia radical de salvamento caso haja progresso de doena durante a RT ou recorrncia aps o tratamento, o que pode ocorrer em at 50% dos casos. Dica. Os candidatos ideais para protocolos de preservao de bexiga com radioquimioterapia so aqueles que apresentam pequeno volume de doena, estdio T2, submetidos RTU completa pr-tratamento, ausncia de CIS ou hidronefrose.
Seguimento
Cistoscopia a cada 3 meses, caso o tratamento inclua resseco transuretral, cistectomia parcial, RT ou radioquimioterapia. TC de abdome e pelve, radiografia de trax, exames laboratoriais para avaliar funo
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heptica e renal e citologia urinria a cada 3 meses, nos primeiros 18 meses. Os mesmos testes devem ser repetidos a cada 6 meses, nos 18 meses seguintes e anualmente at o quinto ano. A pielografia deve ser realizada anualmente devido ao risco alto de tumores primrios de trato urinrio alto nesses pacientes (risco relativo de 51,3) [J Clin Oncol 19:94, 2001].
Estdio IV
Pacientes com funo renal adequada (CrCl > 60 mL/min) Recomendao. CG [ver Estdios clnicos II a IV (T2-4 e/ou N+ e M0)], como primeira opo, ou M-VAC [ver Estdios clnicos II a IV (T2-4 e/ou N+ e M0)], como segunda opo. Nos pacientes com metstases sseas, recomendamos cido zoledrnico, 4 mg EV, em 15 minutos, a cada 4 semanas. Nota. Estudo randomizado do EORTC, incluindo 405 pacientes com tumores avanados do trato urotelial, demonstrou que CG tem eficcia similar a M-VAC em termos de SG (mediana de 13,8 versus 14,8 meses, HR=1,04; IC de 95%: 0,82-1,32; p=0,75) e SG em 5 anos (13 versus 15,3%, p=0,53) aliado a menor toxicidade (alopecia, neutropenia febril e mucosite) [J Clin Oncol 18:3068, 2000; J Clin Oncol 23:4602, 2005]. Quando se analisaram os pacientes em funo de fatores de risco, a taxa de sobrevida em 5 anos foi de 6,8 e 20,9%, para o grupo com e sem metstases viscerais, respectivamente [J Clin Oncol 23:4602, 2005]. O estudo EORTC 30987, incluindo 627 pacientes, avaliou o valor de se adicionar paclitaxel ao esquema de cisplatina/gencitabina (PCG). Apesar de a taxa de resposta global (RG) ter sido superior no brao de PCG em relao ao brao de CG (57,1 versus 46,4%, p=0,02), no houve benefcio estatisticamente significativo do tratamento com PCG em relao SG (HR=0,86, IC de 95%: 0,72-1,03, p=0,12) [J Clin Oncol 25:abstr LBA5030, 2007]. Embora no recomendemos o esquema PCG como novo padro, consideramos a sua utilizao em casos selecionados, em que a maior taxa de resposta possa se traduzir em melhora na qualidade de resseco cirrgica, como nos pacientes com doena em estdio T4 ou com tumor fixo pelve. Estudo prospectivo com 40 pacientes portadores de metstases sseas que foram randomizados para receber ou no cido zoledrnico observou uma reduo significativa no risco de desenvolver um evento sseo em 58% (HR=0,413, p=0,008) [Int J Clin Oncol 15:382, 2010]. Dica. Recomendamos o uso de CG nos carcinomas epidermoides de trato urotelial em estdio IV. Essa recomendao se baseia em estudo de fase II, incluindo 33 pacientes, que mostrou que esse esquema associado a taxas de respostas completa e parcial de 24
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e 30%, respectivamente [Eur J Cancer 36:34, 2000]. Outro esquema com atividade em histologias no transicionais inclui cisplatina, 70 mg/m EV, no D1, paclitaxel, 200 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, com mesna, 300 mg/m EV, 30 minutos antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, com suporte hematopoitico. Em um estudo de fase II com essa combinao, foram reportadas taxas de resposta de 36% em 11 pacientes com adenocarcinoma de bexiga, uretra ou raco, e de 25% em 8 pacientes com carcinoma epidermoide de bexiga [ Urology 69:255, 2007]. Entretanto, somente um paciente teve resposta dentre 6 pacientes com adenocarcinoma de raco. Como o adenocarcinoma do raco tem caractersticas entricas, alguns grupos tratam esse tumor com esquemas ativos em carcinoma de clon. Por exemplo, na experincia do MDACC, 3 de 9 pacientes responderam combinao de cisplatina e 5-FU [J Urol 169:1295, 2003]. Mais recentemente foi reportado um caso com excelente resposta parcial com FOLFIRI [Cases J 2:9145, 2009]. Assim, seria razovel considerar esquemas como FOLFOX ou FOLFIRI para pacientes com adenocarcinoma uracal. Pacientes com funo renal comprometida (CrCl < 60 mL/min) ou contraindicao cisplatina Recomendao. Carboplatina, AUC 5 EV, durante 30 minutos, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, repetidas a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 5 EV, durante 30 minutos, no D1, paclitaxel, 200 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1 e D8, repetidos a cada 3 semanas. Nota. Estudo randomizado com 142 pacientes no candidatos a terapia com cisplatina (clearance de creatinina entre 30 e 60ml/min e/ou PS-2) comparando gencitabina e carboplatina (GCa)com metotrexato , carboplatina e vimblastina (MCVI ) demonstrou superioridade na taxa de resposta (38 versus 20%) e menor toxicidade grave (2,3 versus 4,6%) para o regime GCa, apesar da sobrevida global similar nos dois braos [J Clin Oncol 27:5634, 2009]. J o esquema de carboplatina/gencitabina/paclitaxel produziu RG em 63% dos pacientes tratados com sobrevida mediana de 14,7 meses e taxa de sobrevida em 1 ano de 59% [J Clin Oncol 19:2527, 2001].
Quimioterapia de resgate
Recomendao. As seguintes opes podem ser consideradas de modo individual, dependendo do tratamento anterior
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Cncer Geniturinrio
recebido: gencitabina, 1.200 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (caso M-VAC como regime prvio); paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, a cada 3 ou 4 semanas, ou paclitaxel, 80 mg/m EV, semanalmente (caso CG como regime prvio); pemetrexede, 500 mg/m EV, durante 10 minutos, a cada 3 semanas (caso CG ou esquema baseado em paclitaxel como regime prvio); ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, com mesna, 300 mg/m EV, 30 minutos antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, do D1 ao D5 (em pacientes expostos a um agente platinante, gencitabina, paclitaxel e pemetrexede ). Se disponvel, considerar vinflunina , 320 mg/m2 EV, a cada 3 semanas. Nota. Os seguintes agentes mostraram atividade em estudos de fase II no tratamento de resgate em pacientes expostos a tratamento prvio, em particular contendo platina: gencitabina, 1.200 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (n=31, RG=22%) [Eur J Cancer 34:1208, 1998]; paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, a cada 3 ou 4 semanas (n=14, RG=7%) [Br J Cancer 75:606, 1997]; paclitaxel, 80 mg/m EV, semanalmente (n=31, RG=10%) [J Clin Oncol 20:937, 2002]; pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas, com pr-medicao, pelo menos 1 semana antes, com vitamina B12, 1.000 g IM, a cada 9 semanas, e cido flico, 0,4 a 1 mg/dia VO, continuamente (n=47, RG=28%) [ J Clin Oncol 24:3451, 2006 ]; e ifosfamida , 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, com mesna, a cada 3 semanas (n=20, RG=20%) [J Clin Oncol 15:589, 1997]. Evita-se repetir a administrao do mesmo agente quimioterpico ou de agente quimioterpico de classe semelhante (p. ex., paclitaxel e docetaxel) a menos que ocorra recorrncia tardia (aps 6 a 12 meses) em relao ao ltimo esquema oferecido. A nica droga avaliada em estudo de fase III a vinflunina, um novo alcaloide da vinca de terceira gerao. Nesse estudo, incluindo 370 pacientes previamente tratados com esquema baseado em platinante, os pacientes foram randomizados para vinflunina versus terapia de suporte e se observou um aumento significativo no tempo livre de progresso e um aumento na SG, embora no estatisticamente significativo por inteno de tratamento. Quando os pacientes no elegveis foram excludos, houve um aumento estatisticamente significativo na SG (6,9 versus 4,3 meses; p=0,04). Ademais, em anlise multivariada ajustando para fatores prognsticos, observou-se uma reduo do risco de morte em 23% (HR=0,77; IC de 95%: 0,61-0,98, p=0,036) [J Clin Oncol 27:4454, 2009]. O Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), comit cientfico do European Medicines Agency (EMEA), aprovou a droga como segunda linha, mas ela est disponvel em somente alguns pases da Europa.
Bexiga
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Cirurgia de resgate
Considerar cirurgia em pacientes com recorrncia em local isolado e, quando for possvel, a resseco completa. Experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) relatou sobrevida de aproximadamente 33% em 5 anos quando se procedeu QT baseada em cisplatina com M-VAC antes da resseco da doena residual. Os melhores resultados da resseco cirrgica ocorreram em pacientes com doena vesical e linfonodos regionais residuais [J Clin Oncol 17:2546, 1999]. Experincia muito semelhante foi relatada posteriormente pelo grupo urolgico do MDACC, com iguais 33% de sobrevida em 5 anos aps a metastasectomia, quando associada QT, num grupo de 31 pacientes [J Urol 171:145, 2004]. No se deve considerar cirurgia em pacientes com recorrncia em mais de um local (p. ex., em linfonodos plvicos e no pulmo). Talvez a nica exceo seja quanto aos pacientes com doena em linfonodos plvicos e retroperitoneais [J Clin Oncol 17:2546, 1999].
25.
Rim
Fernando C. Maluf, Fabio A. B. Schutz e Antonio C. Buzaid
C64

T1a: tumor 4 cm e confinado ao rim; T1b: tumor > 4 e 7 cm, confinado ao rim; T2a: tumor > 7 cm e 10 cm e confinado ao rim; T2b: tumor > 10 cm e confinado ao rim; T3a: o tumor se estende para dentro da veia renal ou invade a gordura perirrenal ou a gordura do seio renal, mas no ultrapassa a fscia de Gerota; T3b: tumor se estende para veia cava inferior abaixo do diafragma; T3c: o tumor se estende para dentro da veia cava acima do diafragma ou invade a parede da veia cava; T4: o tumor ultrapassa a fscia de Gerota incluindo a glndula suprarrenal ipsilateral. NX: os linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstase em linfonodos regionais; N1: comprometimento linfonodal regional. M0: ausncia de metstase distncia; M1: metstase distncia.
Agrupamento (TNM)
Estdio I: T1N0M0, sobrevida em 5 anos de 90%*. Estdio II: T2N0M0, sobrevida em 5 anos de 75%. Estdio III: T1-2N1M0; T3a-cN0-1M0, sobrevida em 5 anos de 65%. Estdio IV: T4N0-1M0; qqTN2M0, qqTqqNM1, sobrevida em 5 anos de 20%. *[J Urol 163:1090, 2000]
COMO ESTADIAR Estdio I, II e III

Recomendao. Obter tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve. Obter cintilografia ssea em casos de dor ssea ou elevao da fosfatase alcalina. Caso haja suspeita de envolvimento da veia cava pelo tumor, avaliar com ressonncia nuclear magntica (RNM) com gadolnio. Nota. Na maioria dos pacientes, os exames de imagem no mostraro a presena de metstase. Por exemplo, em uma srie o
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mapeamento sseo mostrou metstases em menos de 5% dos pacientes com T1 at T3aN0 [J Urol 166:2126, 2001]. Em pacientes com suspeita de envolvimento da veia cava, a RNM superior TC e deve ser pedida nesses casos [J Magn Reson Imaging 3:597, 1993].
Estdio IV
Recomendao. TC de trax, abdome e pelve, cintilografia ssea e RNM cerebral. Considerar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) em pacientes com stios duvidosos de metstase ou em leso de stio nico candidata a metastasectomia. Nota. Embora a positividade da RNM cerebral seja baixa em pacientes assintomticos, ela obrigatria em pacientes que sero tratados com interleucina-2 (IL-2) em doses altas, j que a necessria utilizao de tratamento com cortisona bloquearia os efeitos teraputicos desse tratamento. Do mesmo modo, pelo potencial risco de sangramento de metstases cerebrais em pacientes tratados com terapia anti-VEGF (sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe), sugere-se a obteno de RNM cerebral. O exame por PET-TC tem uma sensibilidade que varia de 60 a 70%, mas tem alta especificidade e pode ser til em leses duvidosas ou em pacientes candidatos resseco de metstases em stio nico [J Clin Oncol 21:3995, 2003; J Urol 171:1806, 2004].
Estratificao de risco do estdio IV

Classicamente os pacientes com estdio IV so estratificados de acordo com os critrios estabelecidos pelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) que incluem os seguintes fatores prognsticos adversos: intervalo de tempo entre o diagnstico e o tratamento menor que 1 ano, ndice de desempenho (Karnofsky) menor que 80%, desidrogenase ltica maior que 1,5 vez o limite superior, clcio srico corrigido elevado e presena de anemia [J Clin Oncol 20:289, 2002]. Risco baixo: zero fator prognstico adverso presente. Sobrevida global (SG) mediana 30 meses. Risco intermedirio: um ou dois fatores prognsticos adversos presentes. SG mediana 14 meses. Risco alto: trs, quatro ou cinco fatores prognsticos adversos presentes. SG mediana 5 meses.
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Cncer Geniturinrio
importante lembrar que esses critrios foram estabelecidos quando os pacientes eram tratados primariamente com imunoterapia. Mais recentemente, outro estudo retrospectivo que avaliou critrios prognsticos em pacientes tratados com terapia de alvo molecular anti-VEGF validou quatro dos cinco critrios do MSKCC (intervalo de tempo entre o diagnstico e o tratamento menor que 1 ano, ndice de desempenho menor que 80%, clcio srico corrigido elevado e presena de anemia) e adicionou mais dois (neutrofilia e trombocitose). A distribuio entre os grupos de risco permanece semelhante: nenhum fator, um ou dois fatores de risco e trs a seis fatores de risco, respectivamente para os grupos de riscos baixo, intermedirio e alto [J Clin Oncol 27:5794, 2009].
TRATAMENTO Estdio I, II e III

Recomendao. O tratamento de escolha a nefrectomia radical para os estdios II a III e para o estdio I quando a cirurgia conservadora no for tecnicamente possvel. Em tumores 7 cm, pode ser considerada a cirurgia poupadora de nfron. Em tumores 4 cm tambm pode ser considerado o tratamento com radiofrequncia ou crioablao. No h indicao de nenhum tratamento adjuvante ps-cirurgia independentemente do estdio. Nota. Em tumores de estdios T1a e T1b, pode-se considerar, se factvel, a cirurgia poupadora de nfron, visto que associada a superiores taxas de SG, por menor mortalidade cardiovascular e renal, e similares taxas de sobrevida causa-especfica em comparao com a nefrectomia radical [J Urol 177:70, 2007; J Urol 181:55, 2009]. Do mesmo modo, radiofrequncia ou crioablao tem demonstrado excelentes resultados em tumores 4 cm (T1a) e representa outra opo a considerar [J Urol 180:499, 2008; J Urol 179:2136, 2008; Urology 75:271, 2010]. At hoje, nenhum estudo randomizado de fase III com imunoterapia adjuvante demonstrou benefcio na SG em relao observao [J Clin Oncol 21:1214, 2003; J Clin Oncol 21:3133, 2003].
Estdio IV
Pacientes com metstase aparentemente em stio nico Recomendao. A resseco de metstases distncia, principalmente quando solitrias ou s pulmonares,
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recomendvel. Deve-se realizar nefrectomia, mesmo quando doena em estdio IV. No h indicao de tratamento adjuvante. Nota. Dois estudos randomizados mostraram que a nefrectomia aumenta a sobrevida de pacientes tratados com imunoterapia, mesmo quando a doena se encontra em estdio IV [N Engl J Med 345:1655, 2001; Lancet 358:966, 2001]. No entanto, esse benefcio parece estar restrito a histologias responsivas a imunoterapia, no sendo observado ganho em pacientes que apresentem, por exemplo, o subtipo sarcomatoide [J Urol 182:2164, 2009]. Uma srie retrospectiva recente com 314 pacientes tambm demonstrou o benefcio da nefrectomia em pacientes em estdio IV tratados com terapia de alvo molecular anti-VEGF (SG mediana de 19,8 versus 9,4 meses para pacientes submetidos nefrectomia ou no, respectivamente). Esse benefcio foi mantido aps ajuste pelos fatores prognsticos (HR=0,68, IC de 95%: 0,46-0,99, p=0,04) [GU ASCO:abstr 311, 2010]. A resseco de metstase distncia, na sua maioria em pacientes com carcinoma de clulas claras, parece ter impacto favorvel no tratamento de cncer de rim metasttico e pode ser ocasionalmente curativa [Semin Oncol 10:413, 1983; J Clin Oncol 16:2261, 1998]. Resultados semelhantes foram observados em pacientes com recorrncia em leito operatrio, na glndula adrenal, ou em linfonodos retroperitoneais ipsilaterais aps nefrectomia radical [J Urol 181:2044, 2009]. Do mesmo modo, estudos retrospectivos sugerem benefcio da metastasectomia em pacientes com carcinoma papilfero metasttico, dados estes relevantes considerando que os tratamentos sistmicos neste subtipo histolgico tm baixa atividade [J Cancer Res Clin Oncol 136:905, 2010]. Pacientes relativamente jovens com carcinoma do tipo clulas claras, de prognstico favorvel ou intermedirio (critrios do MSKCC), sem comorbidades e sem metstase cerebral Recomendao. Considerar como primeira opo IL-2 em doses altas para os pacientes que tm acesso a esse tipo de tratamento e que apresentam em particular histologia de clulas claras. O esquema de IL-2 em doses altas consiste de 600.000 U/kg (regime extramural) ou 720.000 U/kg [National Cancer Institute (NCI)], original, diluda em 100 mL de soluo glicosada 5%, acrescida de 10 mL de albumina 20% (importante), EV, durante 15 minutos, de 8/8 h por at no mximo 14 doses seguidas; 9 a 14 dias depois, administrar novo ciclo com as mesmas doses (1 ciclo com duas partes). Reavaliar a resposta aps 6 a 8 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes o mesmo tratamento.
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Cncer Geniturinrio
Nota. A experincia de fase II do NCI, com 227 pacientes tratados com IL-2 EV em doses altas, mostrou resposta completa (RC) de 9,3%, resposta parcial (RP) de 9,7% e resposta global (RG) de 19%. importante ressaltar que, dos 21 pacientes que atingiram RC, 17 (81%) permaneceram com a resposta mantida [Ann Surg 228:307, 1998]. A maioria dos pacientes que responde, o faz aps o primeiro ciclo de IL-2 [J Clin Oncol 18:1954, 2000]; portanto, s devem receber mais de 1 ciclo de IL-2 EV em doses altas aqueles que obtiverem, pelo menos, RP. Dois estudos randomizados demonstraram maiores taxas e durao de resposta da IL-2 EV em doses altas em relao a IL-2 EV ou IL-2 SC em doses baixas [J Clin Oncol 21:3127, 2003] ou a IL-2 e interferon-alfa (IFN), ambos SC [J Clin Oncol 23:133, 2005]. Algumas sries retrospectivas sugeriram que tumores do tipo no clulas claras, ou clulas claras com presena de variante papilfera, ou sem caractersticas histolgicas alveolares ou com baixa expresso da anidrase carbnica IX respondiam pobremente IL-2 em doses altas [J Immunother 28:488, 2005; Clin Cancer Res 11:3714, 2005]. Entretanto, um estudo prospectivo incluindo 120 pacientes demonstrou que nem as caractersticas histolgicas, nem a hiperexpresso da anidrase carbnica IX foram fatores preditivos de resposta [J Clin Oncol 28:abstr 4514, 2010]. Portanto, ambos os parmetros aparentemente no so teis na seleo do tratamento com IL-2 em doses altas. Dica. Dados recentes sugerem que a toxicidade de IL-2 em doses altas em pacientes previamente tratados com sunitinibe ou sorafenibe maior do que em pacientes sem tratamento prvio com antiangiognicos. Em uma anlise retrospectiva com 16 pacientes previamente tratados com antiangiognicos e que subsequentemente receberam IL-2 em doses altas, foi reportado um caso de cada um dos seguintes problemas: insuficincia cardaca congestiva, miocardite, fibrilao atrial com hipotenso e isquemia intestinal, angina, morte sbita por parada cardaca e pnfigo bolhoso. Ademais, nenhum paciente apresentou resposta. Assim, se terapia com IL-2 em doses altas for considerada, favorecemos que seja empregada como primeira linha, antes dos antiangiognicos [J Immunother 32:181, 2009]. Os regimes que contm IL-2 no devem ser usados em pacientes idosos com problemas cardiopulmonares ou que necessitem de esteroides, tais como aqueles com metstase no sistema nervoso central (SNC). Pacientes com carcinoma do tipo clulas claras de prognstico bom ou intermedirio (critrios do MSKCC), no candidatos a IL-2 em doses altas Recomendao. Sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe,
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800 mg VO/dia (em jejum) continuamente, ou IFN, 9 MU SC, 3x/semana, associado a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas. A deciso entre uma das trs estratgias deve levar em considerao os efeitos colaterais, a facilidade de acesso aos medicamentos e o custo. Nota. A recomendao do uso de sunitinibe na primeira linha baseia-se em um estudo de fase III que comparou sua eficcia versus IFN como tratamento de primeira linha em 750 pacientes com critrios favorveis ou intermedirios do MSKCC [N Engl J Med 356:115, 2007]. Na ltima atualizao, reportou-se uma taxa de RG de 47 versus 12% em favor do sunitinibe e um aumento significativo no tempo livre de progresso (11 versus 5 meses; HR=0,53, IC de 95%: 0,45-0,64, p<0,001) e na SG (26,4 versus 21,8 meses, HR=0,82, IC de 95%: 0,67-1,00, p=0,051) [J Clin Oncol 27:3584, 2009]. Pazopanibe foi avaliado em estudo de fase III que comparou sua eficcia versus placebo (2:1) como tratamento de primeira linha ou aps citocina em 435 pacientes com critrios favorveis ou intermedirios do MSKCC [J Clin Oncol 28:1061, 2010]. O brao do pazopanibe foi associado a superiores taxas de sobrevida livre de progresso em relao ao placebo quando se analisaram todos os pacientes (9,2 versus 4,2 meses; HR=0,46, IC de 95%: 0,34-0,62, p<0,0001), somente aqueles sem tratamento prvio (11,1 versus 2,8 meses; HR=0,40, IC de 95%: 0,27-0,60, p<0,0001) e somente aqueles previamente expostos a citocinas (7,4 versus 4,2 meses; HR=0,54, IC de 95%: 0,35-0,84, p<0,001). Com base nesses dados, o U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprovou pazopanibe no tratamento do cncer de rim em primeira linha. O papel do bevacizumabe no cncer de rim metasttico foi avaliado em dois estudos randomizados incluindo 649 e 732 pacientes com carcinoma renal de clulas claras que compararam IFN mais bevacizumabe versus IFN isolado. Em ambos os estudos a taxa de sobrevida livre de progresso foi superior no brao IFN-bevacizumabe, em relao ao brao IFN isolado (no estudo europeu 10,2 versus 5,4 meses, HR=0,63, IC de 95%: 0,52-0,75, p=0,0001; e no estudo americano 8,4 versus 4,9 meses, HR=0,71, IC de 95%: 0,60-0,80, p<0,0001). No entanto, no houve aumento da SG em nenhum deles [J Clin Oncol 28:2137, 2010; J Clin Oncol 28:2144, 2010]. A explicao mais plausvel para esse achado o crescente nmero de pacientes que recebem, aps progresso ao tratamento inicial, inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou inibidores da mammalian target of rapamycin (mTOR), diluindo assim o potencial de vantagem de SG de um inibidor do VEGF na primeira linha. Em contrapartida, os dados com sorafenibe na primeira linha usando doses convencionais no foram positivos [J Clin Oncol 27:1280, 2009]. Em relao eficcia e segurana dos inibidores do VEGF, estudo de acesso expandido incluindo 298 pacientes com metstases cerebrais e sem tratamento prvio reportou somente um episdio de sangramento em
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SNC aps tratamento com sunitinibe. Nesse estudo, as taxas de resposta e doena estvel em SNC foram de 11 e 51%, respectivamente [J Clin Oncol 26:abstr 5094, 2008; Lancet Oncol 10:757, 2009]. Um estudo retrospectivo sugere que o uso de sunitinibe ou sorafenibe em pacientes com metstases cerebrais mais seguro se o crebro for irradiado previamente [J Clin Oncol 25:abstr 5047, 2007]. Entre os efeitos colaterais mais comuns com sorafenibe e sunitinibe esto fadiga, diarreia, descamao da pele, sndrome mo-p, mucosite, hipertenso arterial e insuficincia cardaca congestiva [Lancet 370:2011, 2007; Lancet Oncol 9:117, 2008]. Em relao aos efeitos cardiovasculares, um estudo observacional incluindo 74 pacientes tratados com sunitinibe ou sorafenibe reportou taxas de eventos cardacos incluindo insuficincia cardaca congestiva, hipertenso arterial e arritmia sintomtica, com 18 e 9,4% dos pacientes necessitando de cuidados mais intensivos, respectivamente. Todos os pacientes apresentaram recuperao dos efeitos colaterais [J Clin Oncol 26:5204, 2008]. Esses dados reforam a necessidade de monitorizao rigorosa de eventos cardiovasculares em pacientes tratados com inibidores do VEGF, bem como a seleo rigorosa dos candidatos a esse tratamento. Ao contrrio do sorafenibe, o sunitinibe produz na pele uma colorao amarelada, que se assemelha clinicamente ictercia e decorre da impregnao cutnea da droga. Dica. Deve-se monitorar o TSH em todos os pacientes tratados com sunitinibe, pois hipotireoidismo foi observado em mais de 50% deles e pode contribuir para a fadiga [Ann Intern Med 145:660, 2006]. Tanto o sorafenibe como o sunitinibe so metabolizados pela enzima do citocromo P450, CYP3A4. Drogas indutoras da enzima CYP3A4, como rifampicina, St. Johns wort (erva de So Joo, usada como antidepressivo), fenitona, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona, diminuem o AUC do sunitinibe, sendo esperados os mesmos efeitos com o sorafenibe (embora ainda no haja estudos). Drogas inibidoras da enzima CYP3A4, como cetoconazol, aumentaram o AUC do sunitinibe em aproximadamente 50%, mas surpreendentemente no afetaram o AUC do sorafenibe (informao contida em bula). Os inibidores do VEGF aparentemente podem ser administrados em pacientes com disfuno renal, mas a monitorizao, em virtude da maior chance de toxicidade, deve ser rigorosa. Estudos retrospectivos com sunitinibe ou sorafenibe revelam maior necessidade de reduo de doses ou interrupo do tratamento em pacientes com disfuno renal [GU ASCO:abstr 364, 2008; Clin Genitourin Cancer 7:E10, 2009]; e deve-se dar tambm maior ateno hipertenso arterial nesses pacientes [J Clin Oncol 27:abstr 5108, 2009]. Contudo, parece ser possvel utilizar sunitinibe mesmo em pacientes com insuficincia renal severa ou em hemodilise [J Clin Oncol 27:abstr 5109, 2009]. Do mesmo modo, bevacizumabe e IFN podem ser administrados nessa populao de pacientes sem maior incidncia de toxicidade [J Clin Oncol 26:abstr 5025, 2008].
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Pacientes com carcinoma do tipo clulas claras de prognstico desfavorvel (critrios do MSKCC), no candidatos a IL-2 em doses altas Recomendao. Tensirolimo, 25 mg EV, semanalmente. Alternativa: sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum). Nota. A recomendao do uso de tensirolimo, um inibidor da quinase da mTOR, baseia-se em estudo randomizado que incluiu 626 pacientes com carcinoma renal de clulas claras metasttico, sem tratamento sistmico anterior e com caractersticas prognsticas desfavorveis (em sua maioria), de acordo com os critrios do MSKCC. Os pacientes foram randomizados para IFN, 3 MU, 3x/semana, at 18 MU, 3x/semana, versus tensirolimo, 25 mg EV, semanalmente, versus ambos (6 MU, 3x/semana, e 15 mg EV, semanalmente). A SG foi superior no brao do tensirolimo isolado em comparao ao IFN (10,9 versus 7,3 meses, HR=0,73, IC de 95%: 0,58-0,92, p=0,008). Por outro lado, o brao da combinao (com doses reduzidas de tensirolimo) no foi superior ao brao do IFN (8,4 versus 7,3 meses, HR=0,96, IC de 95%: 0,76-1,2, p=0,7). O tratamento com tensirolimo administrado isoladamente foi bem tolerado, sendo muito importante a monitorizao da glicemia e da hemoglobina devido possibilidade de hiperglicemia e anemia de grau 3 ou 4 (10 e 20%, respectivamente) [N Engl J Med 356:2271, 2007]. Outros efeitos adversos caracteristicamente observados so: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipofosfatemia e pneumonite [Ann Oncol 19:1387, 2008; Anticancer Drugs 21:478, 2010]. Em sua maioria, esses efeitos adversos no so severos, mas merecem ateno e monitoramento. A pneumonite, em especial, foi provavelmente subdiagnosticada no estudo de fase III inicial ou classificada como presena de tosse (26%). A anlise da qualidade de vida desse estudo randomizado demonstrou tambm benefcio do tensirolimo isolado em comparao ao IFN (p=0,0004) [J Clin Oncol 25:abstr 5049, 2007]. Pacientes com prognstico desfavorvel do MSKCC foram pouco representados nos estudos randomizados com sunitinibe, pazopanibe e bevacizumabe. Pacientes com carcinoma de clulas claras que malogram imunoterapia Recomendao. Sorafenibe, 400 mg VO (em jejum), 2x/dia, ou sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum).
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Nota. A utilizao do sorafenibe aps falha imunoterapia se baseia em um estudo randomizado de fase III com 903 pacientes, que comparou placebo versus sorafenibe na segunda linha e mostrou um aumento no tempo livre de progresso (2,8 versus 5,5 meses, HR=0,44, IC de 95%: 0,35-0,55, p<0,01), mas sem aumento na SG [N Engl J Med 356:125, 2007; J Clin Oncol 27:3312, 2009]. A justificativa para a utilizao do pazopanibe nessa situao o fato de pacientes que malograram imunoterapia terem sido includos no estudo randomizado pivotal [J Clin Oncol 28:1061, 2010]. Da mesma forma, o uso do sunitinibe se fundamenta em dois estudos de fase II incluindo 105 pacientes, nos quais se observou uma RG de 33%, sobrevida mediana livre de progresso de 8,8 meses e SG mediana de 23,9 meses [J Urol 178:1883, 2007]. Pacientes com carcinoma de clulas claras que malogram terapias de alvo molecular especficas Recomendao. Everolimo, 10 mg VO/dia, em pacientes que malograram sunitinibe, sorafenibe ou pazopanibe. Em pacientes que malograram bevacizumabe, recomendamos o uso de sunitinibe ou pazopanibe. Considerar retratamento com sunitinibe nos pacientes refratrios a sunitinibe e que receberam outro tratamento subsequente. Nota. O uso do everolimo aps falha a sunitinibe e/ou sorafenibe se baseia em um estudo randomizado de fase III com 410 pacientes, que comparou placebo versus everolimo e mostrou um importante aumento no tempo livre de progresso (1,9 versus 5,0 meses, HR=0,30, IC de 95%: 0,22-0,40, p<0,0001), o que levou suspenso do estudo [Lancet 372:449, 2008]. Em termos de efeitos colaterais mais comuns, a taxa no brao do everolimo versus placebo foi, respectivamente, estomatite 40 versus 8%, rash 25 versus 4% e fadiga 20 versus 16%. Vale ressaltar que pneumonite de qualquer grau foi observada em 8% dos casos e severa em 2,9% [Lancet 372:449, 2008]. A eficcia da mudana de uma terapia de alvo molecular com um inibidor da tirosina quinase do VEGF por outro inibidor da tirosina quinase foi avaliada somente em estudos de fase II. Por exemplo, um estudo de fase II que avaliou o papel de sunitinibe na dose clssica em 22 pacientes que progrediram com sorafenibe reportou uma taxa de resposta objetiva de 18% [Oncology 76:350, 2009]. Estudo de fase II demonstrou resposta objetiva em 9,6% com sorafenibe em 52 pacientes refratrios a sunitinibe [J Clin Oncol 27:4469, 2009]. O sunitinibe foi o nico agente avaliado em pacientes anteriormente tratados com bevacizumabe. Em um estudo de fase II incluindo 61 pacientes refratrios a bevacizumabe, as taxas de resposta objetiva e de doena estvel com sunitinibe foram de 23 e 59%, respectivamente
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[J Clin Oncol 26:3743, 2008]. Recentemente, estudo retrospectivo avaliou pacientes que receberam retratamento com sunitinibe aps progresso ao mesmo. Nesse estudo foram selecionados apenas os pacientes que receberam tratamento com sunitinibe e progrediram a ele e a um ou mais tratamentos subsequentes. Foram includos 23 pacientes, a maioria de risco baixo ou intermedirio (87%) e com resposta objetiva inicial ao sunitinibe (65%). Os tratamentos subsequentes incluram sorafenibe, bevacizumabe e/ou inibidores do mTOR (tensirolimo e/ou everolimo). A taxa de resposta objetiva foi de 22% nos pacientes retratados com sunitinibe, com mediana de sobrevida livre de progresso de 7,2 meses. Os pacientes que receberam os dois tratamentos com sunitinibe com intervalo superior a 6 meses foram os mais beneficiados com aumento significativo de sobrevida livre de progresso (16,5 versus 6 meses; p=0,03) [GU ASCO:abstr 319, 2010]. Pacientes com outras histologias que no do tipo clulas claras Consideraes gerais imperativa a reviso de lmina em pacientes com cncer de rim, principalmente para excluir carcinoma dos ductos coletores (tambm chamado de carcinoma dos ductos de Bellini), que se comportam basicamente como carcinoma de clulas transicionais. Outro aspecto de fundamental importncia a correta caracterizao histolgica em relao aos outros tipos de carcinomas de clulas renais, bem como sua quantificao. Como exemplo, a quimioterapia (QT) associada a maior atividade em pacientes cujo componente sarcomatoide predominante [Cancer 101:1545, 2004] e, opostamente, os inibidores do VEGF so mais ativos nos carcinomas sarcomatoides cujo componente sarcomatoide minoritrio [J Clin Oncol 27:235, 2009]. Carcinoma papilfero Recomendao. Tensirolimo, 25 mg EV, semanal; sunitinibe, 50 mg VO/dia, por 4 semanas a cada 6 semanas, ou erlotinibe, 150 mg VO/dia, continuamente. Nota. O carcinoma papilfero um dos tipos de tumores de no clulas claras mais resistentes aos tratamentos sistmicos. No estudo pivotal com tensirolimo, uma anlise de subgrupo que incluiu 13% de pacientes com histologias indeterminadas e 6% de no clulas claras, demonstrou benefcio em termos de sobrevida livre de progresso e SG (reduo do risco de progresso e morte de 38 e 49%, respectivamente). Ademais, 68% dos pacientes atingiram algum grau de reduo tumoral
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[Med Oncol 26:202, 2009]. Sunitinibe e sorafenibe foram avaliados em pacientes com tumores papilferos (41 pacientes). A taxa de resposta obtida com um dos agentes anti-VEGF em pacientes com tumores papilferos foi de somente 4,8% (todos tratados com sunitinibe) [J Clin Oncol 26:127, 2008]. Estudo de fase II do Southwest Oncology Group (SWOG 0317) incluindo 45 pacientes com carcinoma papilfero tratados com erlotinibe, 150 mg/dia, mostrou RP em 5 (11%) e doena estvel em 53% dos pacientes [J Clin Oncol 27:5788, 2009]. Assim, as opes de tratamento para pacientes com carcinoma papilfero no so boas, mas certo grau de benefcio pode ser observado com tensirolimo, sunitinibe e erlotinibe. Carcinoma com componente sarcomatoide Recomendao. Doxorrubicina, 50 mg/m EV bolus, e gencitabina, 2.000 mg/m EV, durante 30 minutos, com suporte de G-CSF, a cada 2 semanas, quando o componente sarcomatoide representar 20% do volume tumoral total, ou inibidores do VEGF (sorafenibe, sunitinibe, bevacizumabe), quando o componente sarcomatoide representar < 20% do volume tumoral total. Nota. A combinao de gencitabina e doxorrubicina mostrou RG de 39% em uma pequena srie com 18 pacientes [Cancer 101:1545, 2004] e RG de 16% em outra com 39 pacientes [J Clin Oncol 27:abstr 5038, 2009]. A atividade do tratamento com inibidores do VEGF foi tambm avaliada nos tumores sarcomatoides. Em um estudo retrospectivo incluindo 43 pacientes, a taxa de RG foi 19%. De importncia, os autores analisaram a porcentagem do componente sarcomatoide e sua correlao com a resposta. No houve respostas nos pacientes com esse componente 20%, em contraste com taxa de resposta objetiva de 33% dos pacientes com o mesmo componente em < 20% do total do volume tumoral (p=0,02) [J Clin Oncol 27:235, 2009]. Carcinoma de clulas cromfobas Recomendao. Sorafenibe, 400 mg (em jejum) VO, 12/12 h, continuamente, ou sunitinibe (no precisa jejum), 50 mg VO/dia, por 4 semanas, a cada 6 semanas. Nota. A literatura ainda muito escassa sobre a eficcia dos agentes anti-VEGF nos carcinomas de clulas cromfobas. Dentre 12 pacientes
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(7 tratados com sorafenibe e 5 com sunitinibe), 3 pacientes (2 tratados com sorafenibe e 1 com sunitinibe) atingiram resposta objetiva (25%) [J Clin Oncol 26:127, 2008]. Carcinoma do ducto coletor Recomendao. Cisplatina, 70 mg/m EV, durante 2 h, no D1 (carboplatina, AUC 5 EV, se insuficincia renal), e gencitabina, 1.250 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, repetidas a cada 3 semanas. Nota. Estes pacientes so tratados com esquemas usados em carcinoma de clulas transicionais. Por exemplo, em um estudo de fase II com cisplatina ou carboplatina e gencitabina, dentre 23 pacientes com carcinoma do ducto coletor renal, 1 teve RC e 5 tiveram RP, com RG de 26% [J Urol 177:1698, 2007]. Outros regimes que apresentam atividade no carcinoma do ducto coletor incluem carboplatina / paclitaxel [ Urology 58:1058, 2001 ] e doxorrubicina/gencitabina [Cancer 94:111, 2002].
26.
Prstata. Doena Localizada e Recorrncia Bioqumica aps Tratamento Local

Fernando Sabino M. Monteiro, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C61

Estadiamento clnico T1: tumor no palpvel clinicamente e no visvel por imagem; T1a: achado histolgico incidental em 5% do tecido ressecado; T1b: achado histolgico incidental em > 5% do tecido ressecado; T1c: tumor identificado atravs de bipsia por agulha [por elevao de antgeno prosttico especfico (PSA)]; T2: tumor confinado prstata; T2a: tumor envolve metade de um lobo ou menos; T2b: tumor envolve mais da metade de um lobo; T2c: tumor envolve ambos os lobos; T3: tumor se estende alm da cpsula prosttica; T3a: extenso extracapsular; T3b: tumor invade a vescula seminal; T4: tumor fixo ou com invaso de estrutura adjacente: bexiga, reto, parede plvica, msculos elevadores; N1: metstase para linfonodos regionais. M1: metstase distncia; M1a: metstase em linfonodos no regionais; M1b: metstase ssea; M1c: outros locais de metstase. G1: bem diferenciado (Gleason 2-4); G2: moderadamente diferenciado (Gleason 5-6) e moderado para pobremente diferenciado (Gleason 7); G3: pobremente diferenciado (Gleason 8-10). Estadiamento patolgico pT2: confinado ao rgo; pT2a: envolvimento de metade de um lobo ou menos; pT2b: envolvimento de mais da metade de um lobo, mas no ambos os lobos; pT2c: envolvimento bilateral; pT3: extenso extraprosttica; pT3a: extenso extraprosttica ou invaso microscpica do colo vesical; pT3b: invaso da vescula seminal; pT4: invaso de reto, msculos elevadores e parede plvica.
Agrupamento (TNM)
I: T1a-2aN0M0G1; IIA: T1a-2bN0M0G1,2; IIB: T2cN0M0qqG ou T1-2N0M0G3; III: T3N0M0qqG; IV: T4N0M0qqG ou qqTN1M0qqG ou qqTqqNM1qqG.
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TRATAMENTO INICIAL DA DOENA LOCALIZADA Definio e estadiamento

Risco baixo Definio. Estdio T2a, escore de Gleason 6 e PSA < 10 ng/mL. Estadiamento. Nenhum exame de imagem indicado, incluindo cintilografia ssea ou tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de pelve. As nicas excees incluem presena de sintomas sseos, achados anormais de exame fsico ou elevados nveis de fosfatase alcalina srica. Risco intermedirio Definio. Estdio T2b ou T2c, escore de Gleason 7 e/ou PSA 10 e 20 ng/mL. Estadiamento. Cintilografia ssea opcional, caso o paciente seja assintomtico e apresente fosfatase alcalina srica normal (mas recomendada por vrios servios como linha de base pr-tratamento local). Por outro lado, a cintilografia ssea obrigatria caso o paciente apresente sintomas sseos ou elevados nveis de fosfatase alcalina srica. A TC (ou RNM) de pelve tambm opcional (mas recomendada por vrios servios como linha de base pr-tratamento local). A RNM com bobina endorretal est indicada aos pacientes com doena em estdio clnico T2 e/ou PSA 10 ng/mL e 3 sextantes envolvidos na bipsia ou em casos selecionados em que se planeja a preservao do feixe neurovascular. Risco alto Definio. Estdio T3-T4, escore de Gleason 8 e/ou PSA > 20 ng/mL. Estadiamento. Cintilografia ssea e TC (ou RNM) de pelve. A RNM com bobina endorretal est indicada aos pacientes de risco alto que sejam potenciais candidatos cirrgicos. Considerar a realizao de RNM de coluna total nos pacientes com PSA 40 ng/mL a despeito de terem cintilografia ssea normal. Nota. Anlise de 8.644 pacientes submetidos cintilografia ssea demonstrou que as taxas de verdadeiros-positivos (VP) so diretamente
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proporcionais ao valor absoluto de PSA, como se segue: < 10 ng/mL (VP 2,3%), de 10 a 19,9 ng/mL (VP 5,3%), de 20 a 49,9 ng/mL (VP 16,2%), de 50 a 99,9 ng/mL (VP 39,2%) e > 100 ng/mL (VP 73,4%). Para os pacientes com doena em estdios T1-T2 e T3-T4, a positividade da cintilografia ssea de 6,4 e 49,5%, respectivamente. Para escore de Gleason 7 e 8, a positividade desse exame de 5,6 e 29,9%, respectivamente [J Urol 171:2122, 2004]. Portanto, para os pacientes de riscos baixo e intermedirio, assintomticos e com nveis normais de fosfatase alcalina, a probabilidade de um achado verdadeiro-positivo na cintilografia ssea ainda baixa, com chances no to pequenas de falsos-positivos. Nesse grupo de pacientes, caso o exame solicitado sugira metstase, em particular isolada, sugerimos confirmao com exames adicionais (TC com janela ssea, RNM e/ou bipsia). Anlise de 1.586 pacientes demonstrou tambm baixa sensibilidade e especificidade da TC plvica no estadiamento da doena inicial; a positividade para pacientes com PSA < 20 ng/mL e 20 ng/mL foi de 0 e 1,1%, respectivamente [J Urol 171:2122, 2004]. Anlise retrospectiva de 1.884 pacientes demonstrou que somente 1,2% dos casos com escore de Gleason 7 e 12,5% daqueles com Gleason 8 apresentaram comprometimento radiolgico linfonodal. No entanto, a positividade patolgica para esses dois grupos foi de 6,7 e 22,9%, respectivamente [J Urol 171:2122, 2004]. Portanto, favorecemos a investigao de comprometimento linfonodal por TC (ou RNM) em pacientes com escore de Gleason 8 e doena localmente avanada. A RNM com bobina endorretal uma pea importante para o estadiamento, em particular daqueles com risco intermedirio e potencial invaso extracapsular e/ou de vescula seminal, ou ainda naqueles em que se deseja conservar a potncia sexual atravs da preservao do feixe neurovascular [Radiology 242:182, 2007]. O valor da RNM com bobina endorretal extremamente limitado nos pacientes de risco baixo, particularmente se o nmero e a porcentagem de fragmentos comprometidos na bipsia forem 2 sextantes. Julgamos que seu valor tambm limitado naqueles que renem vrias caractersticas de risco alto (apesar da alta sensibilidade). Nesses pacientes (geralmente no cirrgicos), existe elevada chance de invaso extracapsular e/ou da vescula seminal; nesse cenrio, a RNM com bobina endorretal pouco acrescentaria ao planejamento teraputico. Exceo se faz a casos selecionados, em que se opta pela conduta cirrgica. A nosso ver, a RNM com bobina endorretal apresenta maior impacto no estadiamento dos pacientes com doena T2 e/ou PSA 10 ng/mL e com 3 sextantes envolvidos por tumor [Radiology 224:203, 2002]. O tempo da realizao desse tipo de RNM tambm muito importante. Recomendamos a sua realizao somente aps 4 semanas depois da bipsia para reduzir o risco de erro na interpretao do exame e a taxa de falso-positivo. Alm disso, a espectroscopia pode refinar ainda mais o diagnstico diferencial entre invaso neoplsica de cpsula e hemorragia ps-bipsia [AJR Am J Roentgenol 183:1079, 2004]. A RNM da coluna total pode ser til no
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estadiamento de pacientes com cncer de prstata de risco alto. Em duas sries, uma retrospectiva e outra prospectiva, incluindo 99 e 26 pacientes portadores de cncer de prstata com caractersticas adversas (definido com PSA > 10-20 e Gleason 8), a RNM da coluna total mostrou metstases sseas em 4 e 11% dos pacientes, respectivamente, classificados como sem evidncia de envolvimento sseo por estadiamento convencional incluindo cintilografia ssea [J Clin Oncol 25:3281, 2007; Clin Oncol (R Coll Radiol) 21:39, 2009]. Na maior srie, todos os pacientes com achados positivos da RNM da coluna total e que tinham cintilografia ssea negativa apresentavam PSA 40 ng/mL [Clin Oncol (R Coll Radiol) 21:39, 2009].
Tratamento
Doena clnica de risco baixo ( T2a, Gleason 6 e PSA < 10 ng/mL) e com elevao do PSA 2 ng/mL no ano anterior ao diagnstico Recomendao. Prostatectomia radical (PR) (convencional ou retropbica assistida por robtica) ou radioterapia (RT) externa 3D, em dose 78 Gy, ou braquiterapia com ou sem RT externa ou observao com monitorizao contnua. Em casos selecionados para RT externa, considerar a tcnica de radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Em pacientes no candidatos ao tratamento local por comorbidades ou idade avanada ou preferncia pessoal e que sejam candidatos a tratamento imediato, considerar tratamento com supresso dos nveis de testosterona. Nota. A conduta local deve ser individualizada, em virtude dos efeitos deletrios associados cirurgia e RT (externa e braquiterapia), bem como expectativa de vida. A RT externa deve ser conformacional e em doses 78 Gy. Vrios estudos randomizados demonstram que doses mais elevadas de RT resultam em claro aumento de sobrevida livre de recorrncia bioqumica e, em alguns estudos, de sobrevida global (SG) [J Clin Oncol 18:3904, 2000; JAMA 294:1233, 2005; J Clin Oncol 24:1990, 2006]. Embora no haja estudos randomizados que comparem as vrias modalidades de tratamento, as taxas de curabilidade entre PR, RT e braquiterapia so superponveis na doena de risco baixo, devendo-se considerar na escolha do tratamento local seus efeitos colaterais, custos e a preferncia do paciente. Um ponto de preocupao secundrio RT o desenvolvimento de segundos primrios, que de acordo com o banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results, incluindo 228.235 pacientes, pode chegar at a 8,4%. Os tumores mais frequentemente reportados foram de bexiga e colo-reto [Urology 74:866, 2009]. Em pacientes que no podem receber tratamento local
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e so candidatos a alguma forma de tratamento por sintomas locais, pode-se considerar supresso imediata dos nveis de testosterona. Essa recomendao se baseia em um estudo randomizado conduzido pelo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) incluindo 985 pacientes em estdio T0-T4N0-2M0 e no candidatos a tratamento local que comparou supresso imediata dos nveis de testosterona versus tardia quando do surgimento dos sintomas ou complicaes. Com seguimento mediano de 7,8 anos, observou-se uma discreta superioridade de SG (HR=1,25, IC de 95%: 1,05-1,48, no inferioridade p>0,1) em favor do brao com supresso imediata de testosterona, porm custa de maior taxa de morte por causa no prosttica [J Clin Oncol 24:1868, 2006]. Assim, considerando os efeitos deletrios da supresso dos nveis de testosterona, recomendamos que a deciso seja individualizada, pois a estratgia de seguimento cuidadoso outra opo em pacientes de risco baixo. Estudo retrospectivo, incluindo 3.331 pacientes com cncer de prstata localizado (10,3% em protocolo de vigilncia ativa) reportou similares taxas de metstases e morte por cncer de prstata naqueles tratados ao diagnstico quando comparado com os tratados quando de progresso bioqumica, clnica ou patolgica (na bipsia) [J Clin Oncol 27:4980, 2009]. Por exemplo, um estudo prospectivo de fase II com 299 pacientes com critrios de risco baixo demonstrou que, em seguimento de 55 meses, 60% deles permaneceram em observao e 40% necessitaram ou optaram por tratamento. Nesse estudo, a causa da interrupo da observao foi relacionada a progresso bioqumica (12%), progresso clnica (8%), progresso histolgica na rebipsia (4%) ou preferncia do paciente (16%). A taxa de sobrevida causa-especfica em 8 anos foi de 99% e somente 2 pacientes morreram por cncer de prstata. O tempo de duplicao do PSA < 3 anos parece ser o melhor parmetro para prognosticar os pacientes e determinar a necessidade de tratamento local [J Urol 172:S48, 2004]. Atualizao mais recente de um importante estudo Canadense, incluindo 450 pacientes com seguimento mediano de 6,8 anos, reportou sobrevida causa-especfica em 10 anos de 97,2%. Foram tratados 30% dos pacientes durante o seguimento por alguns dos critrios que indicassem qualquer potencial de agressividade (escore de Gleason, tempo de duplicao de PSA, progresso clnica) [J Clin Oncol 28:126, 2010]. Outro estudo, com 321 pacientes e que adotou a mesma estratgia, reportou, em seguimento mediano de 3,6 anos, que somente 24% dos pacientes receberam tratamento e uma taxa de sobrevida causa-especfica de 100% [Cancer 112:2664, 2008]. Assim, a opo de seguimento somente pode ser utilizada nos pacientes com tumores de risco baixo, aderentes ao seguimento e com expectativa de vida < 15 anos por comorbidades ou naqueles que desejam manter plenas atividades. Procede-se interveno local em caso de aumento no escore de Gleason visto na rebipsia, tempo de duplicao de PSA < 3 anos ou progresso clnica durante o seguimento [J Urol 172:S48, 2004].
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Dica. Diferentemente da PR, em que o nvel de PSA fica em geral indetectvel pouco tempo aps a cirurgia, aps a RT o nvel de PSA cai lentamente, com tempo mediano para atingir o nadir de 27 meses [Urology 54:968, 1999]. Em cerca de 20% dos pacientes tratados com RT (externa ou braquiterapia), o PSA pode se elevar temporariamente por volta de 20 a 30% e depois cair, em um fenmeno chamado PSA bounce (rebote). A incidncia do PSA bounce depende da definio, que varia de uma elevao de pelo menos 0,1 ng/mL at 0,4 ng/mL. O conhecimento desse fenmeno crucial para no levar ao erro de tratar o paciente como uma progresso de doena aps RT. Vale ressaltar que o fenmeno do PSA bounce no est associado a inferiores taxas de SG [Cancer 107:1496, 2006]. Doena clnica de risco intermedirio (T2b ou T2c, Gleason 7 e/ou PSA 10 e 20 ng/mL) ou doena de risco baixo com elevao do PSA > 2 ng/mL no ano anterior ao diagnstico Recomendao. PR ou RT externa 3D, em dose 78 Gy. Considerar o uso de anlogo de LHRH e antiandrognio perifrico por 6 meses (neoadjuvante por 2 meses, concomitante por 2 meses e adjuvante por 2 meses), em associao RT ou somente RT externa isolada se comorbidades relevantes. Em casos selecionados para RT externa, considerar a tcnica de IMRT. Em pacientes no candidatos ao tratamento local por comorbidades ou idade avanada ou preferncia pessoal e que sejam candidatos a tratamento imediato, considerar tratamento com supresso dos nveis de testosterona. Nota. A conduta local deve ser individualizada, diante dos efeitos colaterais relacionados cirurgia e RT, bem como da disponibilidade real de haver tecnologia radioterpica adequada para o paciente em discusso que possa proporcionar resultados alcanados na literatura. As taxas de cura entre as duas modalidades (utilizando RT conformacional) so superponveis, e no existem evidncias claras de que a PR seja superior RT conformacional. Nos casos em que se opta por RT externa, imperativo usar tcnica conformacional em doses de pelo menos 78 Gy [J Clin Oncol 18:3904, 2000] e, se disponvel, a tcnica de IMRT deve ser aplicada. Considerar, em conjunto com a RT, a associao hormonal objetivando a supresso dos nveis de testosterona com base em estudo randomizado com 206 pacientes que comparou duas modalidades de RT conformacional direcionada somente para a prstata: com e sem anlogo de LHRH e antiandrognio perifrico por 6 meses (neoadjuvante por 2 meses, concomitante por 2 meses e adjuvante por 2 meses). Com seguimento mediano de 7,6 anos, o tratamento combinado resultou em
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taxas superiores de SG (HR=1,8, IC de 95%: 1,1-2,9, p=0,01), sendo esse benefcio restrito nos pacientes sem ou com mnimas comorbidades. Uma anlise de subgrupo desse estudo revelou que o ganho de SG do tratamento multimodal foi observado em pacientes idosos sem nenhuma comorbidade ou com comorbidades leves HR de morte=0,36, IC de 95%: 0,13-0,98, p=0,046). Por outro lado, o tratamento multimodal foi prejudicial em termos de SG em pacientes idosos com comorbidades moderadas a severas (aumento do risco HR de morte=5,2, IC de 95%: 1,3-20,2, p=0,018) [JAMA 299:289, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:337, 2010]. Resultados iniciais do estudo RTOG 94-08, incluindo 2.028 pacientes com doena T1b-T2b e PSA 20 ng/mL, confirmou o benefcio em sobrevida global em 12 anos naqueles que receberam RT associada a anlogo de LHRH e antiandrognio perifrico por 4 meses (neoadjuvante por 2 meses e concomitante por 2 meses) em comparao com RT isolada (51 versus 46%, p=0,03) [ASCO GU:abstr 6, 2010]. Uma srie retrospectiva com 241 pacientes avaliou o papel do tratamento com RT externa e tratamento hormonal por 6 meses em uma populao especfica: casos de risco baixo ou intermedirio, mas com elevao do PSA > 2 ng/mL no ano anterior ao diagnstico (reconhecidamente um fator prognstico adverso). Em relao RT isolada, o brao do tratamento multimodal foi associado a superiores taxas de sobrevida causa-especfica (p=0,007) e SG (p<0,001), sugerindo novamente o impacto da hormonioterapia (HT) combinada RT [J Clin Oncol 24:4190, 2006]. Doena clnica de risco alto ( T3a, Gleason 8 e/ou PSA > 20 ng/mL) Recomendao. RT externa 3D (em casos selecionados IMRT), em dose 78 Gy, associada supresso da testosterona por meio medicamentoso (anlogo de LHRH) ou cirrgico (orquiectomia), concomitante e adjuvante por pelo menos 3 anos (no caso do anlogo de LHRH). Favorecemos, aps discusso com o paciente, uso de anlogo de LHRH por tempo indefinido. Caso ele tenha se submetido PR e apresente linfonodos plvicos comprometidos, tambm favorecemos uso adjuvante de anlogo de LHRH ou orquiectomia. Pode-se particularizar a conduta cirrgica aos pacientes jovens com apenas um fator de risco alto. Em pacientes no candidatos ao tratamento local por comorbidades ou idade avanada ou preferncia pessoal e que sejam candidatos a tratamento imediato, considerar tratamento com supresso dos nveis de testosterona. Nota. Julgamos imperativo que nesses pacientes a RT externa seja conformacional em doses de pelo menos 78 Gy [J Clin Oncol 18:3904, 2000]. Atualizao recente, com seguimento de 9 anos, do estudo randomizado
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de escalonamento de dose (70 versus 78 Gy) mostrou reduo de recorrncia bioqumica bem como de recidiva clnica (p=0,018) nos pacientes tratados com 78 Gy [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub ahead of print]. O campo da RT um ponto de alta controvrsia (prstata pelve) e deve ser individualizado caso a caso. Estudo retrospectivo incluindo 277 pacientes com cncer de prstata e risco de envolvimento linfonodal 15% comparou os resultados de RT para prstata somente com os de prstata e pelve. A segunda modalidade foi associada a superiores taxas de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 4 anos (86,3 versus 69,4%, p=0,02), mas custa de maior toxicidade aguda gastrintestinal (p=0,048) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:1344, 2009]. A recomendao de RT com HT por pelo menos 3 anos se baseia em dois estudos prospectivos e randomizados que demonstraram melhores taxas de sobrevida causa-especfica e SG em relao RT isolada [N Engl J Med 337:295, 1997; Lancet 360:103, 2002; Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1285, 2005]. Um estudo conduzido pelo EORTC mostrou que RT seguida de 3 anos de gosserrelina foi superior RT isolada [N Engl J Med 337:295, 1997; Lancet 360:103, 2002]. Outro estudo conduzido pelo RTOG (85-31) mostrou que o uso de gosserrelina indefinidamente aps RT foi superior RT isolada [Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1285, 2005]. Em relao durao da HT, dois estudos randomizados demonstraram que, em combinao com RT, a HT mais prolongada superior HT de curta durao. O estudo RTOG 92-02 mostrou que o tratamento com flutamida associada gosserrelina por 24 meses foi superior ao de 4 meses (2 meses previamente e 2 meses durante a RT) com o maior benefcio em termos de SG observado em pacientes com escore de Gleason 8 a 10 (45,1 versus 31,9%, p=0,0061) [J Clin Oncol 26:2497, 2008]. Ainda outro estudo conduzido pelo EORTC (22961) demonstrou que 3 anos de supresso de testosterona (associada a antiandrognio perifrico) tem resultado superior a 6 meses de HT (reduo do risco de morte de 15,2 versus 19%, HR=1,42, IC de 95%: 1,09-1,85, p=0,019, e do risco de morte por cncer em 5 anos de 4,7 versus 3,2%, HR=1,71, IC de 95%: 1,14-2,57, p=0,002) [N Engl J Med 360:2516, 2009]. Uma anlise retrospectiva do estudo RTOG 85-31 sugere que o uso de HT por tempo maior que 3 anos seja benfico. Nesse estudo, que incluiu 377 pacientes, observou-se que as taxas de SG e sobrevida causa-especfica foram superiores para os pacientes tratados com RT e gosserrelina por > 5 anos, em comparao queles tratados por 5 anos (p<0,0001) [J Clin Oncol 27:2137, 2009]. Vale ressaltar que, alm de a associao do anlogo de LHRH RT promover benefcio de SG em relao RT isolada, anlise de trs estudos do RTOG (85-31, 86-10 e 92-02) com 2.922 pacientes demonstrou que a combinao de RT com HT resultou em menor toxicidade urinria e retal grau 3 [Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:437, 2008]. At recentemente, alguns autores recomendavam HT isolada em pacientes com cncer de prstata localmente avanado. Trs estudos randomizados avaliaram essa questo. Um estudo escandinavo
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mostrou que HT em combinao com RT superior HT isolada em termos de sobrevida causa-especfica (23,9 versus 11,9%, HR=0,44, IC de 95%: 0,30-0,66, p<0,0001) e SG em 10 anos (39,4 versus 29,6%, HR=0,68, IC de 95%: 0,52-0,89, p<0,004), ilustrando inequivocamente o valor da RT no tratamento da doena localmente avanada [Lancet 373:301, 2009]. Um segundo estudo randomizado, incluindo 1.205 pacientes, em sua maioria com doena clnica T3 ou T4 (n=1.057) ou T2 e PSA > 40 ng/mL, comparou duas modalidades de supresso cirrgica ou medicamentosa dos nveis de testosterona: com e sem RT na dose total de 65-69 Gy. Esse estudo mostrou que a combinao de RT a HT foi associada a aumento de sobrevida global (reduo do risco de morte de 23%, IC de 95%: 0,61-0,98, p=0,033) e de sobrevida livre de doena (reduo do risco de progresso/morte por cncer de prstata de 43%, IC de 95%: 0,41-0,81, p=0,001) em relao a HT isolado [J Clin Oncol 28:abstr CRA4504, 2010]. Por ltimo, um terceiro estudo, incluindo 263 pacientes com caractersticas semelhantes ao do estudo anterior, demonstrou que a associao de RT na dose 70 ( 4) Gy anlogo LHRH correlacionou-se com superiores taxas de sobrevida livre de progresso clnica em 5 anos frente ao anlogo LHRH isolado (88,7 versus 62,3%, p<0,001) [J Clin Oncol 28:abstr 4505, 2010]. A PR em geral no realizada de rotina para pacientes de risco alto, devido s baixas taxas de cura e s altas taxas de complicaes, como incontinncia, em virtude da extenso local da doena. Apesar disso, alguns grupos (por exemplo, a Mayo Clinic) mostram resultados encorajadores nesses pacientes [J Urol 167:117, 2002; BJU Int 95:751, 2005]. Uma das crticas a esses estudos se refere ao fato de um nmero significativo desses pacientes terem sido tratados de forma adjuvante com RT e/ou HT adjuvante. Dica. Estudo retrospectivo, incluindo 753 pacientes, reportou taxas de sobrevida cncer-especfica em 10 anos inferiores em pacientes com escore de Gleason 4 + 3 em comparao com 3 + 4 (76,5 versus 92,1%, risco relativo de morte de 2,12, IC de 95%: 0,87-5,17) [J Urol 182:2702, 2009]. Pacientes com escore de Gleason 5 a 6, mas com componente minoritrio 4 ou 5, ou aqueles com escore de Gleason 7, mas com componente minoritrio 5, apresentam maiores taxas de recorrncia aps PR [J Clin Oncol 23:2911, 2005]. Pacientes com doena localizada (tratados com cirurgia ou RT) e escore de Gleason 7 (3 + 4 ou 4 + 3), mas com componente tercirio 5, tm evoluo similar queles com escore de Gleason 8-10 [JAMA 298:1533, 2007]. Esses dados tm duas aplicaes prticas: o patologista deve descrever a presena ou ausncia de componente 4 ou 5 no espcime cirrgico, e esses pacientes podem ser considerados de risco alto e tratados como tal. Sugerimos que pacientes de risco alto submetidos a RT e HT sigam medidas dietticas rigorosas, pois dados do RTOG 92-02 sugerem que a obesidade est significativamente associada a aumento do risco de morte [J Clin Oncol 26:4333, 2008].
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Margem positiva e/ou com extenso extracapsular e/ou com acometimento de vescula seminal aps prostatectomia Recomendao. Favorecemos RT conformacional adjuvante na dose de 60 a 64 Gy em 30 a 32 fraes em pacientes com margem positiva e/ou com extenso extracapsular e/ou com acometimento de vescula seminal, irrespectivo do nvel de PSA aps prostatectomia. Considerar a adio de terapia supressora de testosterona por 3 anos em pacientes com doena de risco alto aps prostatectomia. Nota. A recomendao do uso de RT adjuvante aps prostatectomia se baseia no estudo Southwest Oncology Group (SWOG) 8794, que incluiu 425 pacientes com margem positiva e/ou com extenso extracapsular e/ou com invaso de vescula seminal e sem evidncia clnica ou patolgica de doena acometendo linfonodos, para receber RT (60-64 Gy) adjuvante versus observao. Nesse estudo, aproximadamente 68% dos pacientes apresentavam margem positiva e/ou extenso extracapsular e somente 10% acometimento exclusivo de vescula seminal. importante o fato de que mais de 50% dos pacientes apresentavam nveis de PSA pr-RT 2 ng/mL. Aps seguimento mediano de 11,5 anos, o brao da RT foi associado a taxas superiores de sobrevida livre de metstases (54 versus 43%, HR=0,71, IC de 95%: 0,54-0,94, p=0,016). O dado mais relevante desse estudo foi a demonstrao no brao da RT ps-operatria de ganho de SG em 15 anos em relao ao brao da observao (51 versus 37%, HR=0,72, IC de 95%: 0,55-0,96, p=0,023) [J Urol 181:956, 2009]. Vale lembrar que, apesar de os pacientes irradiados em comparao aos observados apresentarem as mesmas taxas de disfuno ertil aps a PR, houve maiores taxas no perodo de 2 anos de sintomatologia urinria (24 versus 13%, p<0,05) e retal (19 versus 4%, p<0,05) relacionadas RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:S31, 2008]. A dose de RT parece influenciar o resultado. De acordo com anlise multivariada, incluindo 334 pacientes tratados com RT adjuvante, as taxas de sobrevida livre de progresso bioqumica e livre de doena foram inferiores em pacientes tratados com doses < 70 Gy quando comparadas s das doses 70 Gy [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:966, 2009]. Recente anlise retrospectiva com 113 pacientes com margem comprometida aps PR tambm sugere ganho de SG para aqueles que receberam RT ps-operatria imediata (p=0,05) [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub ahead of print]. A recomendao do uso da combinao de supresso de testosterona concomitante RT em pacientes com risco alto de recorrncia uma inferncia dos estudos do EORTC, RTOG 83-31 e RTOG 92-02 (discutido em detalhe no item anterior, Doena clnica de risco alto). importante ressaltar que, se o paciente apresentar alguns desses critrios para RT adjuvante, esta deve ser realizada adjuvantemente e no quando
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da elevao do PSA. Favorecemos essa abordagem porque um estudo retrospectivo com 449 pacientes (primariamente com doena T3) reportou taxas de sobrevida livre de progresso por PSA em 5 anos de 73% com RT adjuvante versus 50% com RT de salvamento (HR=2,3, IC de 95%: 1,4-3,8, p=0,0007) [Urology 72:1298, 2008]. Envolvimento linfonodal aps prostatectomia Recomendao. Favorecemos uso de anlogo de LHRH por tempo indefinido ou orquiectomia imediata adjuvante. Nota. Em pacientes que se submeteram PR e que apresentaram linfonodos plvicos patologicamente comprometidos, favorece-se o uso de anlogo de LHRH adjuvante (ou orquiectomia) precoce. Essa recomendao se baseia em estudo de fase III com 100 pacientes com doena em estdios T1 ou T2, submetidos PR, que apresentaram linfonodos plvicos patologicamente comprometidos e que foram randomizados para uso de anlogo de LHRH (ou orquiectomia imediata) ou na recidiva clnica. Com seguimento mediano de 7,1 anos, as taxas de SG (HR=3,0, IC de 95%: 1,2-7,3, p=0,02) e sobrevida causa-especfica (HR=6,2, IC de 95%: 1,8-21,5, p<0,01) favoreceram o uso imediato de supresso dos nveis de testosterona [N Engl J Med 341:1781, 1999]. Uma das crticas a esse estudo se refere ao fato de que os pacientes que receberam tratamento hormonal tardio o fizeram somente durante o aparecimento de recidiva clnica e no quando da recidiva bioqumica. Por exemplo, alguns estudos retrospectivos mostraram resultados similares de sobrevida quando da instituio do tratamento hormonal na recidiva bioqumica, o que pouparia alguns pacientes, potencialmente curados com a cirurgia, dos efeitos colaterais da HT [BJU Int 99:321, 2007; J Clin Oncol 27:100, 2009]. No obstante, a despeito dessas crticas, temos dado preferncia HT imediata.
RECORRNCIA BIOQUMICA APS PROSTATECTOMIA RADICAL Definio e estadiamento

Definio. PSA 0,2 ng/mL [J Clin Oncol 22:537, 2004] ou 0,4 ng/mL [J Clin Oncol 24:3973, 2006] (favorecemos a linha de corte de 0,2 ng/mL) documentado em trs diferentes mensuraes com intervalo de pelo menos 2 semanas. Estadiamento. No existe padronizao no estadiamento de pacientes com recorrncia bioqumica e baixos valores de PSA aps
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PR. Favorecemos, no mnimo, o toque retal e, quando disponvel, RNM com bobina endorretal ou ultrassonografia (US) transretal. A cintilografia ssea est indicada em pacientes com nveis de PSA 10 ng/mL ou naqueles com dor ssea, independentemente dos valores de PSA srico. Nota. O toque retal um exame pouco sensvel e pouco especfico para a deteco de recorrncia local aps PR [J Urol 144:921, 1990]. Do mesmo modo, a US transretal [Semin Oncol 30:616, 2003 ], a TC de pelve [Br J Radiol 70:995, 1997] e a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tm papel bastante limitado para delinear o local da recidiva [Eur Urol 36:31, 1999]. O grau de acurcia da RNM com bobina endorretal parece ser superior a todos os outros mtodos convencionais de imagem para avaliao de recidiva local. Estudo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), incluindo 41 pacientes com recorrncia local comprovada por bipsia, demonstrou sensibilidade e especificidade de 95 e 100%, respectivamente [Radiology 231:379, 2004]. Alm disso, a RNM com bobina endorretal parece ser superior aos outros mtodos na deteco de vescula seminal ou tecido prosttico remanescente, evitando tratamento radioterpico ou hormonal desnecessrio nesses casos [Semin Oncol 30:616, 2003]. Outra potencial vantagem de detectar a recorrncia clnica no leito prosttico a intensificao na RT de salvamento referente aos campos (mais amplos) e s doses (maiores). Estudo retrospectivo com 239 pacientes com recorrncia bioqumica, aps PR, demonstrou que a curva de aumento (p=0,04) e a velocidade de aumento do PSA (p=0,003) foram associadas, em anlise multivariada, presena de metstases sseas. Esse mesmo estudo demonstrou que muito incomum a cintilografia ssea demonstrar metstases com valores de PSA < 10 ng/mL. Esses dados geraram um nomograma que pode ser utilizado no intuito de se evitar no s falsos-positivos, mas tambm custos desnecessrios em populaes de risco baixo, na deteco de metstases sseas (http://www.nomograms.org) [J Clin Oncol 23:1962, 2005].
Tratamento
Recomendao. RT externa de salvamento em doses > 66,6 Gy (com ou sem anlogo de LHRH neoadjuvante e concomitante por 6 meses) aos pacientes que apresentem, de acordo com o nomograma de Stephenson (citado a seguir), probabilidade de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos 10% associada expectativa de vida acima de 5 a 10 anos. Em casos selecionados para RT externa, considerar a tcnica de radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Favorecemos tratamento neoadjuvante e concomitante RT de salvamento
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Cncer Geniturinrio
com anlogo de LHRH por 6 meses, caso a probabilidade de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos seja entre 10 e 50%, e RT de salvamento isolada, caso sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos > 50%. Tratamento hormonal isolado favorvel aos pacientes com probabilidade de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos < 10% (em particular se tempo de duplicao de PSA 10 meses), associado expectativa de vida acima de 5 a 10 anos. A observao recomendada para os pacientes com expectativa de vida menor que 5 anos, independentemente do tempo de duplicao de PSA. importante salientar que a escolha do tipo de tratamento em relao probabilidade de sobrevida livre de recorrncia bioqumica arbitrria e reflete a opinio dos autores. Nota. O maior banco de dados que d suporte ao emprego da RT de salvamento para pacientes com recorrncia bioqumica aps PR foi reportado por Stephenson et al. [J Clin Oncol 25:2035, 2007]. Com base em um estudo retrospectivo incluindo 1.540 pacientes com um seguimento mediano de 53 meses, os autores criaram um nomograma, mostrado na figura 1, a seguir, que integra os fatores prognsticos mais importantes, estimando com boa acurcia a probabilidade de sobrevida livre de progresso em 6 anos (definida como PSA 0,1 ng/mL). Analisando a populao de pacientes como um todo, a sobrevida livre de progresso em 6 e 10 anos foi de 32 e 19%, respectivamente. Os fatores prognsticos mais importantes, em anlise multivariada foram: Gleason (8 a 10 risco relativo de progresso de 2,2; 7 risco relativo de progresso de 1,4, sempre em comparao com o escore 4 a 6, p<0,001), nvel de PSA pr-RT (risco relativo de progresso de 1,9; p<0,001), margem cirrgica (negativa versus positiva, risco relativo de progresso de 1,5; p<0,001), tempo de duplicao de PSA (risco relativo de progresso de 0,9; p<0,001), envolvimento linfonodal (presente versus ausente, risco relativo de progresso de 1,9; p=0,019) e tratamento com anlogo de LHRH pr-RT de salvamento (presente versus ausente, risco relativo de progresso de 0,5; p<0,001). Como a utilizao de anlogo de LHRH de forma neoadjuvante RT de salvamento teve benefcio na sobrevida livre de recorrncia bioqumica, favorecemos seu uso quando a probabilidade de sobrevida livre de recorrncia bioqumica, em 6 anos, for 50%. De particular relevncia foi a evoluo de acordo com o nvel de PSA. Pacientes com PSA entre 0,21 e 0,5; entre 0,51 e 1; entre 1,01 e 1,5 e > 1,5 tiveram uma sobrevida livre de progresso, em 6 anos, de 48, 40, 28 e 18%, respectivamente (p<0,001). Portanto, nos pacientes com recidiva bioqumica (PSA 0,2 ng/mL em trs mensuraes com intervalo mnimo de 2 semanas) e candidatos RT de salvamento, sugerimos iniciar o tratamento o mais precocemente possvel. Doses superiores a 66,6 Gy e
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IMRT so recomendveis. Estudo retrospectivo sugere que a dose da RT de salvamento pode ter valor teraputico. Nesse estudo, 364 pacientes com recidiva bioqumica, com seguimento mediano de 6 anos, tratados com doses maiores apresentaram menores chances de progresso bioqumica (reduo do risco 0,77 para cada aumento de 5 Gy, p=0,05) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:735, 2010]. Estudo retrospectivo, incluindo 100 e 72 pacientes tratados com RT aps a prostatectomia de forma adjuvante ou como salvamento, respectivamente, reportou menores taxas de complicaes urinrias agudas (6,6 versus 12,3%, p=0,19) e intestinais altas agudas (6,6 versus 22,2%, p=0,004) de IMRT em relao conformacional [Radiother Oncol 93:207, 2009]. Figura 1. Nomograma pr-tratamento, aps radioterapia de salvamento, para predizer a probabilidade de um paciente com recorrncia do PSA aps PR permanecer livre de progresso da doena aos 6 anos.
Reproduzido com permisso. 2008 American Society of Clinical Oncology. Todos os direitos reservados. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, Pisansky TM et al.: Predicting the Outcome of Salvage Radiation Therapy for Recurrent Prostate Cancer After Radical Prostatectomy. [J Clin Oncol 25:2035, 2007].
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Instrues. Localize o escore de Gleason do paciente no respectivo eixo. Desenhe uma linha reta para cima, at o eixo pontos, para determinar quantos pontos com relao recorrncia da doena o paciente receber pelo seu escore de Gleason. Repita o processo para os outros dez parmetros da doena e do tratamento. Some os pontos e localize esse nmero no eixo total de pontos. Desenhe uma linha reta para baixo para encontrar a probabilidade de o paciente permanecer livre de progresso da doena aos 6 anos, aps RT de salvamento, assumindo que ele no morrer antes por outra causa. Mais recentemente, um estudo retrospectivo conduzido pela Johns Hopkins incluindo 635 pacientes com recorrncia bioqumica aps cirurgia comparou a sobrevida causa-especfica de pacientes que no receberam tratamento de resgate no momento da elevao de PSA (n=397) com a daqueles tratados com RT de salvamento isolada (n=160) ou associada ao tratamento hormonal (n=78). A introduo da RT de salvamento foi associada reduo do risco de morte da ordem de trs vezes em comparao com observao quando da recidiva bioqumica (HR=0,32, IC de 95%: 0,19-0,54, p<0,001), mas, em contraste com a srie do Stephenson et al., esse benefcio foi restrito aos pacientes que tinham tempo de duplicao de PSA < 6 meses e com recidiva bioqumica em perodo < 2 anos da cirurgia [JAMA 299:2760, 2008]. No julgamos necessria a comprovao por bipsia de recorrncia local, em virtude da limitada sensibilidade do mtodo [BJU Int 93:680, 2004], associada ao fato de o resultado da bipsia aparentemente no ser fator prognstico para resposta bioqumica aps tratamento radioterpico de salvamento [J Urol 166:111, 2001]. A RT externa de salvamento parece ter um perfil de toxicidade bastante aceitvel, com baixas taxas de efeitos colaterais urinrios em pacientes que apresentam continncia satisfatria no momento do tratamento de resgate [BJU Int 94:521, 2004; Urology 61:1204, 2003]. Pacientes com recorrncia local, manifestada por aumento de PSA e massa clinicamente detectvel por toque retal ou por imagem, apresentam prognstico mais reservado quando comparados queles com recidiva bioqumica exclusiva [Urology 64:760, 2004]. Nesse grupo de pior prognstico, favorecemos o tratamento multimodal com anlogo de LHRH concomitante e adjuvante por 3 anos. importante ressaltar, entretanto, que ainda no existem estudos randomizados comparando duas modalidades de RT externa de resgate (com e sem anlogo de LHRH) no tratamento da recorrncia bioqumica aps PR. Outra questo em aberto se a RT externa deve incluir no s o leito prosttico, mas tambm a pelve, particularmente nos pacientes com caractersticas patolgicas adversas, observadas tanto na pea cirrgica da PR como no momento da recorrncia (por exemplo, com massa tumoral em leito prosttico) [Clin Prostate Cancer 3:93, 2004].
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Dica. Considerar a possibilidade de tecido prosttico remanescente, particularmente na anastomose uretrovesical, em pacientes com prstata de grande volume, submetidos PR com dificuldade no intraoperatrio, ou naqueles com PSA detectvel no ps-operatrio (apesar das caractersticas favorveis de acordo com PSA pr-operatrio, estadiamento e anatomopatologia) e que apresentam elevao lenta ou com nveis estveis de PSA logo aps a cirurgia (geralmente com valores sricos absolutos baixos) [Eur Urol 46:321, 2004]. A RT no parece afetar a continncia urinria nos pacientes operados [J Urol 159:164, 1998; Urology 56:453, 2000; BJU Int 94:521, 2004], somente a taxa de impotncia [AUA:abstr 827, 2005].
RECORRNCIA BIOQUMICA APS RADIOTERAPIA EXTERNA Definio e estadiamento

Definio. As trs definies mais utilizadas so: aumento do PSA 2 ng/mL ou PSA 3 ng/mL acima do nadir (aps a RT) ou dois aumentos consecutivos do PSA 0,5 ng/mL, comparados ao menor valor de PSA (aps a RT) [J Urol 173:797, 2005]. Estadiamento. No existe padronizao em relao ao estadiamento de pacientes com recorrncia bioqumica e baixos valores de PSA aps a RT externa. Temos procedido em analogia ao estadiamento da recorrncia bioqumica aps prostatectomia radical (ver anteriormente).
Tratamento
Recomendao. Recomendamos definir o tipo de tratamento em funo das caractersticas de risco do tumor inicial, bem como do tempo de duplicao de PSA ( ou < 10 meses), valor do PSA e expectativa de vida quando do momento da recidiva. Para pacientes com doena inicialmente de risco alto associado ao tempo de duplicao de PSA < 10 meses, recomendamos tratamento hormonal com anlogo de LHRH ou orquiectomia. Para os pacientes que desejam manter a preservao de potncia sexual, pode-se utilizar o uso intermitente de anlogo de LHRH ou (como segunda opo) a bicalutamida em doses altas (150 mg/dia). Para pacientes com idade 65 anos ou com expectativa de vida acima de 10 anos, tempo de duplicao de PSA 10 meses, doena clinicamente localizada (T1 e T2) no momento do diagnstico inicial e do resgate e PSA no momento do resgate 10 ng/mL, recomendamos tratamento local (o mais utilizado a PR). Para pacientes com tempo de duplicao de
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PSA 10 meses e no candidatos a tratamento local devido baixa expectativa de vida decorrente de outras comorbidades, recomendamos observao somente. Nota. Anlise retrospectiva de 1.780 pacientes tratados com RT curativa sugere ser a recidiva bioqumica fator prognstico adverso associado s taxas de sobrevida relacionadas ao cncer (84 versus 98%, p<0,0001) e SG (80 versus 88%, p=0,0003), sendo o impacto maior para pacientes < 75 anos (ou com expectativa de vida 10 anos) e com doena inicial classificada como de risco alto (p=0,004) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:1040, 2004]. O fator prognstico que parece ser o mais importante, no entanto, o tempo de duplicao do PSA segundo estudo retrospectivo incluindo 2.751 pacientes com doena em estdios T1c-T4NxM0 tratados com RT externa. Esse estudo reportou risco relativo de morte relacionado ao cncer de prstata nos pacientes com tempo de duplicao do PSA < 3 versus 3 meses da ordem de 12 (p<0,001). A sobrevida mediana dos pacientes com tempo de duplicao do PSA < 3 meses foi de somente 6 anos [J Urol 172:S42, 2004]. Incorporando os resultados desses dois estudos, observa-se que a SG negativamente afetada pela recidiva bioqumica a partir da conjuno de trs fatores: as caractersticas iniciais do tumor durante o tratamento radioterpico, o tempo de duplicao do PSA e a expectativa de vida. Esses dados sugerem que pacientes com recidiva bioqumica, aps tratamento radioterpico, que apresentam tempo de duplicao do PSA 3 meses ou baixa expectativa de vida, no so negativamente afetados em termos de SG. Portanto, para esses dois grupos no est claro o valor do tratamento de resgate (seja local ou sistmico), sendo a observao uma estratgia razovel a considerar. Por outro lado, o tratamento parece ser benfico a pacientes com tempo de duplicao do PSA < 3 meses e expectativa de vida acima de 5 a 10 anos, j que nesse grupo a recidiva implica menores taxas de SG. Favorecemos o tratamento com anlogo de LHRH aos pacientes com caractersticas de risco alto caracterizados por escore de Gleason 8, PSA > 20 ng/mL e estdio clnico T3 ou T4, ou naqueles com nveis de PSA > 10 ng/mL previamente ao incio do tratamento de resgate, ou naqueles que declinam tratamento local (apesar de indicado), ou que no renam condies clnicas para um procedimento seguro. Favorecemos o tratamento local (PR, crioterapia ou braquiterapia de resgate) em casos especialmente selecionados que incluam pacientes 65 anos (ou com expectativa de vida > 15 a 20 anos), sem comorbidades relevantes, com caractersticas de doena de risco baixo ou intermedirio inicialmente, com doena clnica em estdios T1 e T2 e nveis de PSA 10 ng/mL no momento da PR de resgate. De acordo com a experincia do MSKCC, a PR de resgate contempla a mais
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extensa literatura entre os procedimentos locais de resgate, mas um procedimento com relativa morbidade e cujas taxas de sobrevida livre de progresso bioqumica, definida como PSA > 0,2 ng/mL, limitam-se a apenas 30% em 15 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:448, 2005]. Na experincia de centros de referncia, as taxas de leso retal, incontinncia urinria e estenose de anastomose so de 2, 61 e 30%, respectivamente. Em seguimento de 5 anos, somente 39% dos pacientes apresentam continncia urinria completa. Outro papel da cirurgia de resgate a paliao naqueles altamente sintomticos com obstruo urinria e/ou retal, em particular aps falha ao tratamento radioterpico, sem evidncia de doena metasttica. Pequenas sries favorecem essa estratgia com melhora da sintomatologia retal e urinria, devendo esta ser empregada em casos selecionados, realizados por cirurgies experientes [J Urol 174:2186, 2005]. Outras duas estratgias utilizadas como tratamento da recidiva local aps RT externa, especialmente em pacientes com comorbidades ou naqueles que recusam a cirurgia de salvamento, incluem a crioterapia e a braquiterapia. Uma das maiores sries, incluindo 279 pacientes tratados com crioterapia de resgate, reportou taxas de sobrevida livre de recorrncia em 5 anos de 58,9% [J Urol 180:559, 2008]. As taxas de impotncia sexual so bastante elevadas (72 a 100%) [J Urol 173:373, 2005] e complicaes como dor perineal, retal e plvica podem atingir at 38% dos pacientes [J Urol 157:237, 1997]; as taxas de fstula retouretral podem chegar at 3% [J Urol 173:373, 2005], e as taxas de incontinncia urinria variam de 4,4 a 83% [J Urol 173:373, 2005; J Urol 180:559, 2008]. Segundo uma das maiores sries, incluindo 187 pacientes, os melhores candidatos crioterapia so aqueles com PSA < 4 ng/mL com chances de sobrevida livre de recorrncia em 5 e 8 anos de 56 e 37%, respectivamente [J Urol 178:1253, 2007]. No h estudos randomizados comparando prostatectomia versus crioterapia. No obstante, um estudo retrospectivo, incluindo 98 pacientes com recidiva aps RT, reportou superiores taxas de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 5 anos da prostatectomia de resgate em comparao crioterapia (61 versus 21%, p<0,001) [J Urol 182:517, 2009]. A literatura para o uso de braquiterapia de resgate tambm limitada. A maior srie reportada, que incluiu 49 pacientes tratados com braquiterapia de resgate, com utilizao de 103Pd ou 125I, apresentou taxas livres de recorrncia bioqumica em 5 anos de 34%, em associao a taxas de incontinncia urinria, disria, lcera retal e sangramento retal necessitando de colostomia em at 6% [Urology 53:2, 1999]. Em outra srie retrospectiva, incluindo 37 pacientes com doena clinicamente T2, nveis medianos de PSA de 3,36 ng/mL e tempo de duplicao de PSA de 20 meses, que falharam RT externa, a sobrevida livre de recorrncia bioqumica foi de 88% com seguimento mediano de 30 meses [BJU Int 104:600, 2009].
27.
Prstata. Doena Metasttica Dependente de Andrognio

Carlos Sampaio, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C61
TRATAMENTO DA DOENA CLNICA METASTTICA Tratamento de primeira linha

Recomendao. Supresso dos nveis de testosterona por via medicamentosa (anlogo de LHRH) ou cirrgica (orquiectomia) com ou sem antiandrognio perifrico no esteroidal. De preferncia, iniciar tratamento com paciente assintomtico. Outra opo-padro o uso de anlogo de LHRH intermitente por 24 semanas at valor absoluto de PSA < 4 ng/mL associado diminuio > 90% em relao linha de base do PSA. Aps o PSA atingir o valor desejado, deve-se realizar suspenso temporria do tratamento, reiniciando o anlogo de LHRH quando os nveis sricos de PSA estiverem > 10 ng/mL, com futura suspenso do tratamento se PSA < 4 ng/mL. Considerar orquiectomia nos pacientes que na vigncia de anlogo de LHRH no atingirem nveis de testosterona srica 30 ng/dL. Nota. A eficcia da supresso dos nveis de testosterona, em termos de resposta e tempo livre de progresso, similar entre os anlogos de LHRH e a orquiectomia [Urology 37:46, 1991; Ann Intern Med 132:566, 2000]. Favorecemos a modalidade cirrgica aos pacientes de difcil acesso aos anlogos de LHRH, queles pouco aderentes ao tratamento, ou nos casos em que a supresso imediata dos nveis de testosterona est indicada, como na compresso de medula, na dor ssea severa e na obstruo urinria. Por outro lado, favorecemos a introduo dos anlogos de LHRH para pacientes em que se planeja o tratamento intermitente ou para aqueles em quem a orquiectomia causaria impacto emocional ou psicolgico relevante. No existe aparente superioridade em termos de eficcia e toxicidade entre os anlogos de LHRH disponveis [Ann Intern Med 132:566, 2000]. Aps 3 meses do incio da supresso dos nveis de testosterona com os anlogos de LHRH, em particular nos pacientes que no apresentaram queda substancial do PSA, recomendvel a checagem do nvel srico de testosterona, visto que aproximadamente 5% dos pacientes no
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atingem nveis de castrao (abaixo de 50 ng/dL) [J Urol 164:726, 2000]. Em relao ao nvel ideal de supresso de testosterona com anlogo de LHRH, sugere-se que pacientes com testosterona srica 32 ng/dL apresentem melhores taxas de sobrevida livre de progresso [ J Urol 178:1290, 2007]. Portanto, deve-se considerar nesses pacientes at a possibilidade de orquiectomia quando apresentarem nveis de testosterona entre 33-50 ng/dL, mesmo tendo sido tecnicamente castrados com anlogo LHRH. O uso de antiandrognios perifricos esteroidais e no esteroidais como monoterapia associado a taxas de sobrevida global (SG) inferiores, em comparao a orquiectomia, anlogo de LHRH ou estrgeno (HR=1,20 e 1,21, respectivamente) [Ann Intern Med 132:566, 2000]. Os estrgenos tm eficcia semelhante ao anlogo de LHRH ou orquiectomia, com relao a supresso dos nveis de testosterona, taxas de resposta e SG; contudo, so associados elevada morbidade cardiovascular. Dessa forma, no favorecemos seu uso como abordagem inicial [NCI Monogr 7:165, 1988]. Quanto ao tempo de incio da hormonioterapia (HT), um estudo randomizado com 938 pacientes assintomticos com doena clnica localmente avanada e/ou metasttica comparou supresso dos nveis de testosterona imediata versus tardia (no momento do surgimento de sintomas). Esse estudo demonstrou, no somente benefcio de sobrevida relacionada doena (p=0,001) para o brao tratado precocemente, como tambm reduo das taxas de complicaes sseas e urolgicas secundrias progresso da doena (p<0,001) [Br J Urol 79:235, 1997]. Uma metanlise demonstrou benefcio ainda maior do bloqueio hormonal combinado, com reduo do risco relativo de morte de 13% comparado com castrao isolada [Cancer 95:361, 2002]. Por outro lado, a combinao de acetato de ciproterona supresso dos nveis de testosterona (medicamentosa ou cirrgica) foi associada maior mortalidade (13%) quando comparada supresso dos nveis de testosterona isoladamente, e devido a isso no deve ser utilizada na rotina clnica como tratamento hormonal de primeira linha [Lancet 355:1491, 2000]. Na escolha do antiandrognio perifrico no esteroidal combinado supresso de testosterona, favorecemos o uso da nilutamida na dose diria de 300 mg por 1 ms, seguida da dose diria de 150 mg ou bicalutamida na dose diria de 50 mg. Essa recomendao se baseia em dois estudos randomizados. O primeiro, que comparou orquiectomia isolada versus orquiectomia combinada com nilutamida em 457 pacientes, observou aumento da sobrevida mediana por causa-especfica (37 versus 29,8 meses, p=0,01) e da SG (27,3 versus 23,6 meses, p=0,03) [J Urol 149:77, 1993; J Urol 158:160, 1997]. O segundo estudo, que comparou anlogo de LHRH com e sem bicalutamida na dose de 80 mg/dia em 205 pacientes, reportou reduo do risco de morte de 22% com o bloqueio combinado (HR=0,78, IC de 95%: 0,60-0,99, p=0,049) [Cancer 115:3437, 2009]. Dentre os antiandrognios perifricos no esteroidais, a bicalutamida na
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Cncer Geniturinrio
dose diria de 50 mg apresentou em estudo randomizado melhor tolerncia gastrintestinal (diarreia), posologia mais simples e tendncia a superioridade (reduo de risco de morte de 13%, p=0,15), quando comparada flutamida [Urology 50:330, 1997]. O tratamento com anlogo de LHRH intermitente uma opo alternativa para os pacientes claramente responsivos supresso de testosterona e que objetivam a preservao da potncia sexual. Dois estudos randomizados de fase III avaliaram essa estratgia. O primeiro randomizou 335 pacientes tratados com gosserrelina e bicalutamida e que apresentaram reduo de PSA > 90% e valor absoluto de PSA < 4 ng/mL para continuar com HT at progresso versus HT intermitente (tratamento interrompido quando PSA < 4 ng/mL e reiniciado quando PSA > 10 ng/mL). Com seguimento mediano de 50,5 meses, no se observou diferena nas taxas de sobrevida livre de progresso (11,5 versus 16,6 meses, p=0,17) ou SG entre os braos. O brao do tratamento intermitente apresentou uma tendncia (no significativa) melhora da sensao de bem-estar e da funo sexual [J Clin Oncol 25:abstr 5015, 2007]. O segundo estudo randomizou 626 pacientes tratados com anlogo LHRH e acetato de ciproterona e que apresentaram reduo de PSA > 80% e valor absoluto de PSA < 4 ng/mL para manter HT contnua versus HT intermitente (tratamento interrompido quando PSA < 4 ng/mL e reiniciado quando PSA > 10-20 ng/mL). As taxas de sobrevida livre de progresso (HR=0,81, IC de 95%: 0,63-1,05, p=0,11) e SG (HR=0,99, IC de 95%: 0,80-1,23, p=0,84) foram semelhantes entre os braos. Efeitos colaterais (fogachos, ginecomastia e disfuno sexual) foram mais comuns no brao do tratamento hormonal contnuo [Eur Urol 55:1269, 2009]. Um dos parmetros prognsticos mais relevantes em termos de SG em pacientes tratados com anlogo de LHRH o valor do nadir de PSA, sendo que pacientes que atingem o valor 0,2 ng/mL apresentam as melhores taxas de sobrevida mediana [J Clin Oncol 24:3984, 2006]. Dica. O uso de anlogos de LHRH associado elevao dos nveis de testosterona nas 2 primeiras semanas (levando ao flare ou acentuao de sintomas e progresso transitria de doena). Segue-se, aps 3 a 4 semanas, queda brusca dos nveis de testosterona [Cancer Res 61:5611, 2001]. Portanto, necessrio, particularmente em pacientes sintomticos (como envolvimento de plexo nervoso/cordo medular ou sintomas urinrios obstrutivos), o uso anterior de bloqueio perifrico no esteroidal por 2 ou 3 semanas, continuando por 2 semanas adicionais aps o incio da administrao do anlogo de LHRH. Nos pacientes altamente sintomticos a orquiectomia representa a abordagem teraputica mais segura e eficaz.
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Manejo dos efeitos colaterais

Fogachos Recomendao. Acetato de megestrol, 20 mg via oral (VO), 1 a 2x/dia, ou acetato de ciproterona, 100 mg VO/dia, ou dietilestilbestrol (DES) na dose diria de 0,5 mg VO. Considerar, na ausncia de resposta ou pequena tolerncia aos tratamentos hormonais, venlafaxina, 12,5 mg VO 2x/dia. Nota. Aproximadamente 80% dos pacientes tratados com supresso dos nveis de testosterona apresentam fogachos precipitados por estresse, temperaturas elevadas e ingesto de bebidas quentes. Entre as alternativas mais eficazes e de menor custo, encontram-se os progestgenos, os antiandrognios perifricos esteroidais e os estrgenos, que so superiores aos inibidores seletivos da captao de serotonina e norepinefrina. Estudo randomizado duplo cego incluindo 311 pacientes tratados com supresso dos nveis de testosterona comparou, como estratgia para prevenir fogachos em perodo de 6 meses, venlafaxina, 75 mg VO/dia, acetato de ciproterona, 100 mg VO/dia, e medroxiprogesterona, 20 mg VO/dia. Os dois braos hormonais foram superiores venlafaxina (p<0,0001), porm sem diferenas entre eles [Lancet Oncol 11:147, 2010]. Acetato de megestrol, na dose de 20 mg VO 2x/dia, tambm foi associado melhora sintomtica em 85% dos 66 pacientes tratados [N Engl J Med 331:347, 1994]. Existem relatos isolados que sugerem que os progestgenos podem estar relacionados, alm do ganho de peso, ao crescimento do cncer de prstata [South Med J 92:415, 1999] e que sua retirada est associada queda dos nveis de PSA [J Clin Oncol 17:1087, 1999]. Estudo com 12 pacientes com fogachos demonstrou excelente paliao dos sintomas em 9 pacientes tratados com doses baixas de DES [Urology 40:499, 1992]. Os estrgenos devem ser usados com cautela e evitados em pacientes com antecedentes de isquemia cardaca ou cerebral e histria de trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar. Os inibidores seletivos da captao de serotonina e norepinefrina, entre eles a venlafaxina, 12,5 mg VO 2x/dia, esto associados reduo > 50% dos fogachos em 58 a 63% dos pacientes [J Clin Oncol 16:2377, 1998; J Urol 162:98, 1999], porm, como demonstrado anteriormente, so inferiores aos progestgenos e aos antiandrognios perifricos esteroidais [Lancet Oncol 11:147, 2010]. Outras estratgias incluem os inibidores seletivos da serotonina, como a sertralina [Psychooncology 7:129, 1998], a gabapentina na dose 900 mg VO 1x/dia [Ann Oncol 20:542, 2009], dietas baseadas em soja [Obstet Gynecol 91:6, 1998] e a vitamina E [J Clin Oncol 16:495, 1998].
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Cncer Geniturinrio
Osteoporose Recomendao. cido zoledrnico, 4 mg EV, em infuso de 15 minutos, a cada 12 meses, com reposio de clcio (1.500 mg/dia de clcio elementar) e vitamina D (600 UI/dia), ou denosumabe, 120 mg via subcutnea, a cada 6 meses. Nota. A castrao produz importante perda de massa ssea, que associada a aumento do risco de fraturas. Estudos randomizados mostraram que a utilizao de cido zoledrnico administrado a cada 3 meses [J Urol 169:2008, 2003; J Urol 176:972, 2006] ou anualmente [J Clin Oncol 25:1038, 2007; Cancer 115:3468, 2009] resulta em melhora significativa da densitometria ssea nos pacientes tratados com anlogo de LHRH. Favorecemos no nosso servio a administrao anual que tem custo-efetividade mais favorvel. No h estudos randomizados que comparam a aplicao anual versus trimestral. importante lembrar que os pacientes usurios de bisfosfonatos administrados mensalmente para doena metasttica correm risco de desenvolver necrose avascular ssea na regio da mandbula ou maxila. Os fatores de risco parecem estar relacionados com tempo de exposio maior que 1 ano, tipo do bisfosfonato (cido zoledrnico mais frequentemente associado) e histria anterior (no ltimo ano) de manipulao odontolgica [J Clin Oncol 23:8580, 2005]. Essa situao, embora infrequente, tem se mostrado refratria a antibioticoterapia ou medidas usuais de debridamentos. Na primeira suspeita de osteonecrose, o bisfosfonato dever ser interrompido e o paciente, encaminhado para avaliao periodntica [J Oral Maxillofac Surg 62:527, 2004]. Denosumabe (ainda no disponvel no Brasil), um anticorpo humanizado contra o receptor activator of nuclear factor Kappa B ligand (RANKL), na dose de 60 mg via subcutnea a cada 6 meses versus placebo foi avaliado em estudo randomizado incluindo 1.468 pacientes sob bloqueio andrognico para tratamento de cncer de prstata. Alm de o brao que recebeu denosumabe apresentar aumento da densidade mineral ssea em quadril e fmur (p<0,0001), houve diminuio da incidncia de novas fraturas em perodo de 3 anos (1,5 versus 3,9%, p=0,006). Ressaltamos que nesse estudo no foi observado nenhum caso de osteonecrose aps 36 meses de acompanhamento [N Engl J Med 361:745, 2009]. Disfuno sexual Recomendao. Individualizar de acordo com cada paciente. Opes incluem inibidores da fosfodiesterase de uso oral, como sildenafila, tadalafila e vardenafila, instrumentos a vcuo
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que induzem ereo, injeo de medicao intracavernosa, alprostadil intrauretral e prteses penianas. Nota. O tratamento com supresso dos nveis de testosterona associa-se no s diminuio significativa da ereo peniana (frequncia, intensidade e durao) como tambm da libido sexual. As estratgias utilizadas nos pacientes com disfuno ertil incluem os vasodilatadores de uso oral, como a sildenafila [N Engl J Med 338:1397, 1998], instrumentos a vcuo que induzem ereo, injeo de medicao intracavernosa, alprostadil intrauretral e prteses penianas. O paciente deve procurar seu mdico urologista para explorar as melhores opes. Perda de massa muscular Recomendao. Exerccio fsico de resistncia. Em pacientes com deficincia de vitamina D, iniciar reposio de clcio e vitamina D. Nota. A supresso de testosterona resulta em perda significativa de massa muscular [J Urol 173:1067, 2005]. Estudo canadense envolvendo 155 pacientes mostrou que exerccios de resistncia 3x/semana melhoram a capacidade muscular e a qualidade de vida e reduzem a fadiga em indivduos castrados, com cncer de prstata [J Clin Oncol 21:1653, 2003]. Outro estudo, que avaliou de forma randomizada 57 pacientes submetidos a terapia de supresso andrognica, demonstrou melhora na massa e resistncia muscular (p<0,01), menor fadiga (p=0,02) e melhor qualidade de vida (p=0,02) [J Clin Oncol 28:340, 2010]. Em um pequeno estudo com 16 pacientes com cncer de prstata refratrio a hormnio, dos quais 44% tinham reduo do nvel de vitamina D pr-tratamento, a reposio de vitamina D na dose de 2.200 unidades/dia por 12 semanas resultou em melhora da fora muscular em 37% dos pacientes [J Urol 163:187, 2000]. Anemia Recomendao. Eritropoietina, 40.000 mU SC 1x/semana, caso o paciente apresente queda de hemoglobina < 9 g/dL, associada a sintomas relacionados anemia. Nota. Nos pacientes com supresso de testosterona, a anemia ocorre devido eliminao do efeito desse hormnio nos precursores eritrocticos e na produo de eritropoietina. A anemia caracteristicamente normoctica e normocrmica, com leve diminuio dos nveis de hemoglobina (em 90% dos pacientes, da ordem de 10% do
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Cncer Geniturinrio
valor inicial). Aproximadamente 13% dos pacientes apresentam queda do nvel de hemoglobina 25%. O nadir dos nveis de hemoglobina ocorre em mdia 6 meses aps o incio do tratamento hormonal e pode durar at 1 ano aps sua suspenso. Os estudos sugerem que o bloqueio combinado associado a maiores taxas de anemia, comparado ao anlogo de LHRH isolado. Aos pacientes sintomticos, recomenda-se o uso de eritropoietina SC [Br J Urol 79:933, 1997]. O uso de eritropoietina em pacientes com cncer de prstata deve ser judicioso, pois existe um risco terico de aumentar o crescimento das clulas tumorais que tm receptor para eritropoietina [Lancet Oncol 4:69, 2003; Mod Pathol 18:421, 2005; Prostate 66:135, 2006; Mol Cancer Res 7:1150, 2009]. Alterao cognitiva Recomendao. Monitoramento de funes cognitivas (memria, ateno ou processamento de informaes complexas). Nota. Estudo randomizado, incluindo 82 pacientes com cncer de prstata, comparou alteraes da funo cognitiva, no perodo de 6 meses, durante tratamento com anlogo de LHRH ou antiandrognio perifrico versus observao. Aproximadamente 50% dos pacientes em tratamento hormonal apresentaram decrscimo das funes de memria, ateno ou processamento de informaes complexas, o que no ocorreu no brao controle [BJU Int 90:427, 2002]. Esses resultados foram confirmados por outros dois estudos [Clin Cancer Res 10:7575, 2004; J Urol 175:130, 2006]. No existe tratamento-padro estabelecido para preveno dessa toxicidade.
Outros efeitos colaterais

Fadiga (14%), ganho de peso (mdia de 6 kg), perda de pelos e, mais raramente, de barba e cabelos, aumento de colesterol (mdia de 9%), aumento de triglicrides (mdia de 26%), hiperglicemia, doena coronariana e vertigem. Tratar de acordo com o problema especfico. Nota. Estudo observacional envolvendo 73.196 pacientes com cncer de prstata no metasttico avaliou e comparou potenciais comorbidades associadas ao uso de anlogo de LHRH. O tratamento com anlogo de LHRH, administrado a 36% desses pacientes, foi associado a um maior risco de desenvolvimento de diabetes (risco relativo de 1,44, p<0,001), doena coronariana (risco relativo de 1,16, p<0,001), infarto agudo de miocrdio (risco relativo de 1,11, p=0,03) e morte sbita (risco relativo de 1,16, p=0,004) [J Clin Oncol 24:4448, 2006]. Em outro estudo
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observacional, que avaliou 19.079 pacientes com cncer de prstata em tratamento com supresso dos nveis de testosterona (em comparao com o mesmo nmero de controles), o risco de fraturas e diabetes, apesar de maior, foi modesto em termos absolutos (3,1 e 1,1%, respectivamente). Ademais, no houve uma maior incidncia de eventos coronarianos nos pacientes castrados [J Clin Oncol 27:3452, 2009]. Um estudo retrospectivo, incluindo 1.554 pacientes tratados com radioterapia (RT) e anlogo LHRH por 4 ou 24 meses, demonstrou que a diabetes mellitus associada a maior mortalidade global, e a obesidade a maior mortalidade por cncer de prstata [J Clin Oncol 26:4333, 2008]. Em contraste, dados do estudo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 85-31 incluindo 945 pacientes no demonstraram maior mortalidade por doenas cardiovasculares em pacientes tratados com anlogo LHRH [J Clin Oncol 27:92, 2009]. O maior e mais recente estudo envolvendo cncer de prstata e risco cardiovascular avaliou 76.000 pacientes divididos em trs grupos: terapia hormonal, terapia curativa e observao. Quando comparado populao masculina da Sucia, o risco de doenas cardiovasculares fatais e no fatais foi maior nos trs grupos, sugerindo fatores de risco comuns entre essas duas patologias. Especificamente, no grupo de mais 30.000 pacientes submetidos terapia endcrina, o maior aumento de risco de doena isqumica foi observado naqueles que foram castrados por meio de cirurgia (HR 1,33) ou por medicao (HR de 1,35), quando comparado com aqueles que receberam somente antiandrognios (HR 1,19). Os autores concluram que, embora o risco cardiovascular aumente em todos os pacientes manejados com algum tipo de hormonioterapia, o risco absoluto adicional atribudo ao tratamento (< 10 casos no fatais/fatais por 1.000 pacientes/ano) no contraindica a utilizao de hormonioterapia em pacientes com ou sem histria prvia de cardiopatia [J Clin Oncol 28:3448, 2010]. Em conjunto, a maior parte dos estudos sugere uma maior morbidade e talvez mortalidade associada castrao. Consequentemente, favorecemos acompanhamento clnico e nutricional rigoroso para esses pacientes. Alm dessas medidas, pode-se considerar o uso de toremifeno em pacientes selecionados. Essa recomendao se baseia em estudo de fase III com 1.389 pacientes em supresso dos nveis de testosterona que comparou toremifeno, 80 mg VO/dia, ao placebo e demonstrou reduo significativa do colesterol total (p=0,001), da lipoprotena de baixa intensidade (LDL) (p=0,003) e dos triglicrides (p=0,003), em associao elevao dos nveis de lipoprotena de alta intensidade (HDL) (p=0,018) [J Clin Oncol 26:1824, 2008].
Tratamento alternativo SEM supresso dos nveis de testosterona

Recomendao. Bicalutamida, 150 mg VO/dia. Para evitar ginecomastia dolorosa, recomendamos irradiao profiltica
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Cncer Geniturinrio
das mamas na dose nica de 10 Gy (pelo baixo custo e praticidade) ou alternativamente tamoxifeno , 20 mg VO/dia. importante ressaltar que o uso de antiandrognios isoladamente, isto , sem supresso dos nveis de testosterona, tem eficcia inferior aos tratamentos com supresso e, portanto, s deve ser recomendado em pacientes que declinam do tratamento com supresso. Nota. O maior benefcio do tratamento com supresso dos nveis de testosterona parece ocorrer nos pacientes com doena metasttica, em comparao queles com doena localmente avanada isolada. O uso da bicalutamida, na dose diria de 150 mg, parece conferir eficcia semelhante ao uso de anlogo de LHRH ou da orquiectomia na doena localmente avanada isolada. Segundo dois estudos de fase III, com 480 pacientes, aqueles randomizados para receber bicalutamida apresentaram vantagem em termos de preservao da capacidade fsica (p=0,04) e potncia sexual (p=0,02) com resultados similares em termos de eficcia [Urology 51:389, 1998]. Por outro lado, em pacientes com doena metasttica, o uso de bicalutamida, 150 mg/dia, foi associado a aumento do risco de morte da ordem de 1,3 em comparao com a supresso dos nveis de testosterona [Eur Urol 33:447, 1998]. A dose diria de bicalutamida de 50 mg insuficiente, como monoterapia, no tratamento de primeira linha do cncer de prstata localmente avanado e/ou metasttico, visto que o bloqueio perifrico dos receptores de andrgenos nessa dose inferior ao obtido com a dose de 150 mg/dia [Scand J Urol Nephrol 30:93, 1996]. Os dois efeitos colaterais mais frequentes associados ao uso da bicalutamida, 150 mg/dia, incluem dor mamria e ginecomastia, acometendo aproximadamente 70% dos pacientes [J Urol 172:1865, 2004]. A RT para as mamas e o uso de tamoxifeno, na dose diria de 20 mg, so as duas nicas estratgias com eficcia reportada na atenuao desses dois efeitos colaterais. Estudo randomizado com 106 pacientes em tratamento com bicalutamida, 150 mg/dia, que avaliou o papel da RT em dose nica de 10 Gy versus luz de placebo, demonstrou uma reduo da taxa de ginecomastia de 85 para 52% (p<0,001). Entretanto, a incidncia de dor mamria foi similar entre os dois grupos (91 e 83%, respectivamente, p=0,2) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:476, 2004]. O papel do tamoxifeno na preveno da ginecomastia em pacientes tratados com doses altas de bicalutamida foi avaliado em dois estudos randomizados. O primeiro, com 114 pacientes, comparou a eficcia do tamoxifeno, 20 mg/dia, versus anastrozol, 1 mg/dia, versus placebo e mostrou taxas de ginecomastia da ordem de 10, 51 e 73%, respectivamente (p=0,006) [J Clin Oncol 23:808, 2005]. O outro, que comparou a eficcia do tamoxifeno, 10 mg/dia versus RT
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para mamas versus observao, mostrou taxas de ginecomastia de 8, 34 e 67%, respectivamente. As taxas de dor mamria foram, na mesma ordem, 7, 30 e 58%, respectivamente [J Urol 174:2197, 2005]. Outra opo para pacientes que ainda apresentam queixas mamrias relevantes, a despeito de tratamentos mais conservadores, a cirurgia redutora de mama [J Clin Oncol 24:2958, 2006]. Aproximadamente 13% dos pacientes usurios de anlogo de LHRH apresentam ginecomastia [Prostate Suppl 10:32, 2000]. Em casos de ginecomastia j estabelecida, a irradiao no parece reduzi-la de forma significativa, embora possa produzir paliao de dor mamria [J Urol 107:624, 1972]. Dica. No necessria a administrao de cido zoledrnico em pacientes que fazem uso crnico de bicalutamida, pois a densitometria ssea mantida, em comparao aos exames de linha de base. Isso se deve elevao dos nveis sricos de testosterona e estradiol, causada pelo bloqueio perifrico do receptor da clula prosttica [J Urol 171:2272, 2004; J Clin Oncol 22:2546, 2004].
Tratamento de segunda linha

Pacientes que progridem com anlogos de LHRH e orquiectomia Recomendao. Antiandrognios que incluem bicalutamida, 50 mg VO/dia, flutamida, 250 mg VO 3x/dia, e nilutamida, 100 mg VO 3x/dia, por 1 ms, seguido de 50 mg VO 3x/dia. Antes de iniciar o tratamento hormonal de segunda linha, checar se o paciente se encontra com testosterona em nveis de castrao (preferivelmente < 30 ng/dL). Caso contrrio, considere orquiectomia. Nota. De maneira geral, o ndice de resposta do PSA, no caso de HT de segunda linha, est em torno de 20 a 40% [Urol Clin North Am 26:311, 1999; BJU Int 96:783, 2005]. Por exemplo, em um estudo com 45 pacientes tratados com nilutamida, como estratgia de resgate aps castrao inicial, observou-se reduo do PSA em 66% deles, sendo que em 40% dos casos houve uma reduo alm de 50% [BJU Int 96:783, 2005]. Existe controvrsia sobre se esses pacientes devam ou no permanecer castrados mesmo nesse estgio. Optamos por seguir o consenso e manter a castrao dos pacientes, como sugerido por um desses estudos [J Clin Oncol 11:2167, 1993]. Pacientes com doena visceral (pleura, pulmo e fgado) devero, a princpio, receber tratamento quimioterpico paliativo.
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Cncer Geniturinrio
Dica. A nilutamida pode resultar em alteraes visuais em at 20% dos casos [BJU Int 96:783, 2005] e pneumonite em 1% dos casos [Thorax 47:622, 1992]. Pacientes que progridem aps bloqueio andrognico total Recomendao. Retirada do antiandrognio perifrico. Se no houver resposta com a retirada ou houver progresso da doena, favorecemos como opes mudar para outro agente antiandrognico no esteroidal ( flutamida , 250 mg VO 3x/dia, ou nilutamida, 100 mg VO 3x/dia, por 1 ms, seguida de 50 mg VO 3x/dia, se uso prvio de bicalutamida ou bicalutamida, 50 mg VO 1x/dia, ou nilutamida, se uso prvio de flutamida) ou usar um agente estrognico, como DES, 1 a 3 mg VO/dia (preferencialmente 1 mg/dia), em combinao varfarina, 1 mg/dia, ou usar cetoconazol, 200 mg VO 3x/dia, associado prednisona, 5 mg VO 2x/dia, ou dexametasona, 0,75 mg 12/12 h. Nota. Dentre as opes teraputicas, a retirada do antiandrognio perifrico no esteroidal deve ser inicialmente considerada, pois pode resultar em resposta por PSA que varia de 11 a 21% dos casos em grandes sries [J Clin Oncol 22:1025, 2004; Cancer 112:2393, 2008; J Urol 180:921, 2008]. A atividade de antiandrognio de segunda linha aps falha a bloqueio combinado foi avaliada em um estudo prospectivo multicntrico japons incluindo 232 pacientes. Nesse estudo, a taxa de resposta por PSA com bicalutamida na dose de 80 mg VO/dia aps falha flutamida foi de 43,6%, e a taxa de resposta com flutamida aps a falha bicalutamida foi de 34,2%. Os pacientes que apresentaram resposta aos antiandrognios de segunda linha demonstraram vantagem na sobrevida causa-especfica (HR=0,27, IC de 95%: 0,15-0,51, p<0,0001) [J Urol 180:921, 2008]. Em outra srie, a taxa de resposta com a bicalutamida em doses altas (150 a 200 mg VO/dia) em 31 pacientes que progrediram com flutamida foi de 22,5% [J Urol 159:149, 1998]. Do mesmo modo, a nilutamida pode produzir resposta aps progresso com flutamida e bicalutamida em aproximadamente 20 a 30% dos pacientes tratados [J Urol 169:1742, 2003; BJU Int 96:783, 2005]. Os estrognios representam outra opo a considerar. O DES produz resposta de PSA que pode variar de 24 a 66% nas doses de 1 a 3 mg/dia [Urology 52:257, 1998; Proc Am Soc Clin Oncol 19:abstr 1372, 2000; J Clin Oncol 22:3705, 2004]. Embora doses mais elevadas possam relacionar-se a maior taxa de resposta por PSA, resultam em maior incidncia de eventos tromboemblicos. Em duas sries, a dexametasona, na dose de 0,75 mg 12/12 h, produziu reduo do PSA em aproximadamente
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70% dos pacientes e foi associada a grande melhora sintomtica [Cancer 76:96, 1995; Cancer 89:2570, 2000]. O uso do cetoconazol em dose baixa (200 mg VO 3x/dia) associado hidrocortisona mostrou uma taxa de resposta por PSA de 55% em estudo incluindo 22 pacientes com doena refratria a hormnio. Nesse estudo, nenhum dos pacientes que apresentou progresso com cetoconazol em doses baixas teve resposta com doses maiores [J Urol 168:542, 2002; Eur Urol 45:581, 2004]. Outro agente que demonstrou atividade em pacientes que progrediram com castrao hormonal o acetato de abiraterona (ainda no disponvel), um inibidor irreversvel da hidroxilase 17-alfa e liase 17,20. Estudo de fase II incluindo 42 pacientes observou resposta por PSA da ordem de 67% [J Clin Oncol 27:3742, 2009]. Dica. No administrar medicaes protetoras gstricas concomitantes ao cetoconazol, porque este necessita de pH cido para ser absorvido. recomendvel que o cetoconazol seja ingerido com substncias cidas, como suco de laranja etc. Recomendamos irradiar as mamas antes de iniciar tratamento com estrognios para reduzir a chance de ginecomastia dolorosa e favorecemos o uso de varfarina sdica, na dose de 1 a 2 mg/dia, a todos os pacientes, exceto quando se usa estrognio transdrmico com o intuito de reduzir potencialmente complicaes trombticas [J Urol 161:169, 1999].
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Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio

Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C61
REGIMES DE PRIMEIRA LINHA

Recomendao. Docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, associado prednisona, 5 mg 2x/dia, continuamente. Em pacientes idosos (> 75 a 80 anos) ou com baixo ndice de desempenho, considerar docetaxel, 25 mg/m, nos D1, D8 e D15, associado prednisona, 5mg 2x/dia, continuamente. Considerar esquema com mitoxantrona, 10 a 12 mg/m EV, a cada 3 semanas, e prednisona, 5 mg 2x/dia, continuamente, nos pacientes que por qualquer razo no puderem ser tratados com taxanos. Todos os pacientes com metstase ssea devem ser tratados, se disponvel, com denosumabe, 120 mg via subcutnea, a cada 4 semanas ou, alternativamente, com cido zoledrnico na dose de 4 mg EV mensalmente. Nota. A indicao de tratamento contendo docetaxel feita a partir de dois estudos, que compararam regimes com base em docetaxel com mitoxantrona e prednisona, at ento considerados padro de tratamento na primeira linha. O primeiro estudo, conduzido pelo Southwest Oncology Group (SWOG) 99-16, utilizou a associao entre docetaxel, 60 mg/m (aumentado para 70 mg/m na ausncia de toxicidade grau 3 ou 4), e estramustina, administrados a cada 3 semanas [N Engl J Med 351:1513, 2004]. O segundo estudo (TAX 327) utilizou a combinao docetaxel, 75 mg/m, e prednisona, 5 mg 2x/dia, repetidos a cada 3 semanas, versus docetaxel, 30 mg/m EV, semanalmente, por 5 semanas, a cada 6 semanas, e prednisona, 5 mg 2x/dia, versus o brao controle de mitoxantrona e prednisona. Foram planejados 10 ciclos para cada brao do estudo [N Engl J Med 351:1502, 2004]. O estudo do SWOG mostrou um aumento significativo da taxa de sobrevida global (SG) (17,5 versus 15,6 meses, HR=0,80, IC de 95%: 0,67-0,97, p=0,02) em favor do brao com docetaxel. O estudo TAX 327 mostrou um aumento significativo da taxa de SG somente no brao do docetaxel, a cada 3 semanas, em comparao com o brao da mitoxantrona (19,2 versus 16,3 meses, HR=0,79, IC de 95%: 0,67-0,93, p=0,004) [J Clin Oncol 26:242, 2008]. Em ambos os estudos as taxas de toxicidade hematolgicas e no hematolgicas graus 3 e 4 foram maiores nos braos dos taxanos,
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mas a taxa de neutropenia febril foi menor no brao de docetaxel semanal em relao ao mesmo agente administrado a cada 3 semanas versus o brao controle de mitoxantrona e prednisona [N Engl J Med 351:1502, 2004]. Estudo prospectivo mostrou reduo do PSA > 50% em 61% dos 57 pacientes idosos e/ou com limitado PS (PS 2 a 3) tratados com docetaxel semanalmente, na dose de 25 mg/m, em associao dose baixa de estramustina (2 comprimidos/dia, por 3 dias), sugerindo ser este um esquema alternativo satisfatrio para indivduos que no puderem tolerar as doses plenas [Clin Genitourin Cancer 5:212, 2006]. O real benefcio da estramustina em associao ao docetaxel ainda um tpico de debate no tratamento de pacientes resistentes a andrognio, e sua adio aos esquemas com taxanos deve ser individualizada. Em favor da adio da estramustina est uma metanlise com 605 pacientes que incluiu cinco estudos randomizados que compararam esquemas quimioterpicos (QT), contendo ou no taxanos versus os mesmos esquemas teraputicos com estramustina. Nessa metanlise, a adio de estramustina foi associada a superiores taxas de SG (HR=0,77, IC de 95%: 0,63-0,93, p=0,008) com aumento absoluto de sobrevida em 1 ano de 9,5%. Como esperado, eventos tromboemblicos graus 3/4 (12 de 271 versus 1 de 275) foram mais comuns com esquemas contendo estramustina [Lancet Oncol 8:994, 2007]. Em contrapartida, um estudo randomizado, incluindo 150 pacientes, comparou docetaxel semanal com ou sem estramustina e no demonstrou benefcio em termos de SG [J Clin Oncol 26:5261, 2008]. Outra opo a considerar principalmente em pacientes muito idosos a ciclofosfamida oral, por ser bem tolerada e ter baixo custo. Por exemplo, em uma srie de 36 pacientes, a combinao de ciclofosfamida, 100 mg/dia, do D1 ao D20, prednisona, 10 mg/dia, continuamente, e dietilestilbestrol (DES), 1 mg/dia, continuamente, a cada 30 dias, mostrou resposta por PSA em 42% dos pacientes tratados [Cancer 98:1603, 2003]. Em outra srie a ciclofosfamida em dose baixa (50 mg/m/dia) de forma contnua demonstrou em 80 pacientes resposta global (objetiva e de PSA) em at 34% dos casos, com durao mediana de resposta de 7,5 meses [J Urol 177:2136, 2007]. Estudo randomizado incluindo 1.901 pacientes acometidos de doena independente de andrognio com envolvimento sseo comparou denosumabe, um anticorpo humanizado contra receptor activator of nuclear factor Kappa B ligand (RANKL), na dose de 120 mg via subcutnea a cada 4 semanas versus cido zoledrnico na dose de 4 mg EV, a cada 4 semanas. O brao que recebeu denosumabe apresentou diminuio da incidncia do primeiro e de subsequentes eventos sseos da ordem de 18% (p=0,004) em relao ao cido zoledrnico custa de aceitvel tolerncia. Os dois braos apresentaram similares taxas de SG e de sobrevida livre de progresso [J Clin Oncol 28:abstr 4507, 2010]. Caso denosumabe no esteja disponvel, favorecemos cido zoledrnico, que, de acordo com estudo randomizado, reduz em 36% os eventos sseos nos pacientes com doena metasttica e refratria a hormnio [J Natl Cancer Inst 96:879, 2004].
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Cncer Geniturinrio
Dica. Uma elevao transitria do PSA mesmo em pacientes que esto respondendo ao tratamento pode ocorrer em at 20% deles aps os primeiros 2 ciclos de QT. O grau de elevao varivel, podendo at mesmo duplicar em relao ao valor de base e durar at 8 semanas. Esse fenmeno, que tambm observado com outros marcadores tumorais, chamado de PSA flare ou surge e associa-se com similar evoluo em comparao aos pacientes com doena estvel e/ou resposta que no apresentam aumento transitrio do PSA [BJU Int 102:1607, 2008; Ann Oncol 19:1308, 2008]. Portanto, caso o paciente tenha apresentado estabilizao ou melhora dos sintomas em vigncia de aumento do PSA aps os primeiros 2 ciclos, sugerimos manter a mesma terapia e rechecar o PSA um pouco mais adiante.
REGIMES APS DOCETAXEL NA PRIMEIRA LINHA

Recomendao. Para pacientes que progridem na vigncia de docetaxel, recomendamos cabazitaxel, 25 mg/m EV, a cada 3 semanas, associado prednisona, 10 mg 1x/dia, continuamente. Considerar retratamento com docetaxel em similar posologia da primeira linha se a suspenso deste inicialmente se deu no por progresso e sim por toxicidade e/ou deciso do mdico/paciente. Opes de terceira linha incluem mitoxantrona, 10 a 12 mg/m EV, a cada 3 semanas, e prednisona, 5 mg 2x/dia, continuamente; adicionar carboplatina, AUC 4-6, ao docetaxel, 50-70 mg/m, a cada 3-4 semanas; e vinorelbina na dose de 25 mg/m semanal nos D1, D8 e D15, a cada 21 a 28 dias. Nota. Os pacientes que anteriormente receberam docetaxel e depois progrediram fora de tratamento podem ser retratados com docetaxel. Essa estratgia amparada por estudo prospectivo, proveniente de estudo randomizado que comparou docetaxel isolado com docetaxel associado a calcitriol. Nesse estudo, 45,5% dos pacientes retratados com docetaxel apresentaram nova resposta [Cancer 112:326, 2008]. O tempo mediano de descanso do tratamento quimioterpico foi de 18 semanas. A recomendao para a utilizao do cabazitaxel (um taxano semissinttico) em pacientes resistentes ao docetaxel se baseia em um estudo randomizado com 755 pacientes que comparou cabazitaxel, 25 mg/m EV, a cada 3 semanas, associado prednisona, 10 mg 1x/dia, com mitoxantrona, 12 mg/m EV, a cada 3 semanas, tambm associado prednisona. Para evitar cardiotoxicidade da mitoxantrona, foram permitidos, no mximo, 10 ciclos em cada brao. Com seguimento mediano de 13,7 meses, esse estudo mostrou um aumento significativo da taxa de SG (15,1 versus 12,7 meses, HR=0,72,
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IC de 95%: 0,61-0,84, p<0,0001) em favor do brao de cabazitaxel. Do mesmo modo, o brao de cabazitaxel foi associado vantagem na sobrevida livre de progresso (2,8 versus 1,4 meses, HR=0,75, IC de 95%: 0,65-0,87, p=0,0002). A taxa de resposta por PSA foi de 39,2% para cabazitaxel e de 17,8% para mitoxantrona (p=0,0002). Os dois efeitos colaterais mais relevantes foram diarreia (46,6%) e neutropenia febril (7,5%) [J Clin Oncol 28:abstr 4508, 2010]. No existe terceira linha definida e, portanto, tanto a sua introduo quanto o regime a ser escolhido devem ser individualizados. Trs pequenos estudos retrospectivos avaliaram o papel da mitoxantrona e da prednisona como segunda linha, aps falha a taxano, e mostraram uma taxa de resposta que variava de 6 a 20% com tempo livre de progresso de 6 a 8 semanas [Cancer 106:1041, 2006; Urology 67:1235, 2006; Cancer 110:556, 2007]. Outra estratgia adicionar um platinante ao taxano. Em um estudo de fase II, incluindo 34 pacientes, a combinao de carboplatina, AUC 4, e docetaxel, 60 mg/m, a cada 3 semanas, revelou resposta por PSA de 18% [Cancer 112:521, 2008]. Em outra srie retrospectiva, nos 30 pacientes tratados com carboplatina, AUC 4-6, e docetaxel, 50-70 mg/m, a cada 3-4 semanas, a taxa de resposta foi 20% [BJU Int 101:308, 2008]. Em uma pequena srie, a vinorelbina mostrou resposta de PSA em 28% dos pacientes que tiveram progresso com docetaxel [J Urol 177:2141, 2007]. Duas drogas anti-hormonais se mostraram promissoras: acetato de abiraterona e MDV 3100. A abiraterona, um inibidor oral irreversvel da hidroxilase 17-alfa e da liase 17,20, demonstrou elevada atividade em pacientes que falharam ao docetaxel. Dois estudos de fase II que avaliaram a atividade do acetato de abiraterona 1.000 mg por via oral diariamente em 105 pacientes com exposio prvia ao docetaxel reportaram taxas de resposta por PSA de 36 a 51% com tempo livre de progresso de 24,1 semanas [J Clin Oncol 28:1489, 2010; J Clin Oncol 28:1496, 2010]. Estudo de fase I/II avaliou, em 140 pacientes com doena metasttica independente de andrognio, MDV 3100, um antagonista oral do receptor de andrgeno que bloqueia a ligao dos andrgenos ao seu receptor prevenindo a translocao nuclear e a ativao do complexo ligande-receptor. Os resultados foram: taxa de resposta por PSA de 51%, taxa de resposta em doena mensurvel de 22% e tempo mediano para progresso de 47 semanas [Lancet 375:1437, 2010]. Estudos randomizados com ambos agentes esto em andamento.
TRATAMENTO EM SITUAES ESPECIAIS Indicao de radioterapia localizada

Recomendamos radioterapia (RT) quando a metstase ssea for significativamente sintomtica, principalmente quando acometer regio sustentadora de peso (coluna, quadril, fmur e tbia). Recomendamos RT
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Cncer Geniturinrio
para a base do crnio em pacientes com sndrome vestibular perifrica (tontura) e doena ssea [Cancer 101:1639, 2004] cujo mapeamento sseo com tomografia computadorizada por emisso de fton nico (SPECT) mostra captao na regio da base do crnio. imperativo que a RT seja direcionada somente aos pontos criticamente relevantes, seja por sintomas ou caso o local coloque o paciente em risco de vida ou disfuno (compresso de canal medular). Esse cuidado se deve tentativa de preservar ao mximo a reserva medular e sua recuperao diante da ao mielossupressora dos tratamentos quimioterpicos posteriores, em particular os taxanos.
Indicao de radioistopo
Os radioistopos samrio-153 [J Clin Oncol 16:1574, 1998] e estrncio-89 [Eur J Nucl Med 27:1487, 2000] podem ser bastante teis na paliao de dor ssea difusa com resposta em at 70 a 80% dos pacientes e durao mediana da ordem de 4 meses. Recomendamos usar os radioistopos preferencialmente aps progresso com agentes quimioterpicos em pacientes com dores sseas difusas e concomitantes ou dores sseas em locais anteriormente irradiados, pois a reserva medular fica diminuda aps o seu uso.
Histologia neuroendcrina e/ou pequenas clulas

Nos casos em que ocorre doena visceral agressiva precocemente, principalmente metstase cerebral ou heptica, e que seja acompanhada de PSA baixo, deve-se rever a patologia, devido possibilidade de ser um tumor neuroendcrino do tipo pequenas clulas da prstata. Nesses casos, sugerimos utilizar cisplatina e etoposdeo para tumor de pequenas clulas puro, sem componente de adenocarcinoma associado [J Urol 147:935, 1992; Am J Med Sci 336:478, 2008]. Outro esquema que parece ser ativo, a semelhana dos carcinomas de pequenas clulas de pulmo, a combinao de carboplatina e irinotecano [Int J Clin Oncol 14:468, 2009]. Nos casos em que existe carcinoma com diferenciao neuroendcrina, pode ser considerado tratamento com cisplatina e etoposdeo em associao estramustina. Em um estudo de fase II do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com 30 pacientes, observou-se uma taxa de resposta de 50% [Acta Oncol 41:668, 2002]. Considerar nestes casos tambm o esquema que contm paclitaxel ou docetaxel e carboplatina, pois essas drogas so ativas em tumores neuroendcrinos e, em geral, mais bem toleradas. Devido ao fato de esses tumores, normalmente, no expressarem PSA, podem ser utilizados outros mtodos de monitorao de resposta, como desidrogenase lctica ou antgeno carcinoembrinico (se elevado).
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Pnis
Carlos Henrique Teixeira, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C60

TNM. TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; Ta: carcinoma verrucoso no invasivo; T1a: tumor invade tecido conjuntivo subepitelial sem invaso linfovascular e de baixo grau (1 e 2); T1b: tumor invade tecido conjuntivo subepitelial com invaso linfovascular ou tumor indiferenciado (graus 3 e 4); T2: tumor invade corpo esponjoso ou corpo cavernoso; T3: tumor invade uretra; T4: tumor invade outras estruturas adjacentes. NX: linfonodo regional no pode ser acessado; N0: linfonodomegalia no palpvel ou visvel; pN0: sem linfonodos regionais metastticos; N1: linfonodo inguinal unilateral mvel palpvel; pN1: metstase em linfonodo inguinal superficial nico; N2: linfonodos bilaterais ou mltiplos mveis palpveis; pN2: metstases em linfonodos inguinais superficiais bilaterais ou mltiplos; N3: metstase em linfonodo plvico, uni ou bilateralmente ou linfonodo com extenso extranodal. MX: metstase distncia no pode ser acessada; M0: sem metstase distncia; M1: metstase distncia. O sufixo m indica a presena de tumores primrios mltiplos e deve ser colocado entre parnteses. A avaliao clnica dos linfonodos inclui exame fsico e imagem.
Agrupamento (TNM)
Estdio 0: TisN0M0, TaN0M0; Estdio I: T1aN0M0; Estdio II: T1bN0M0, T2N0M0, T3N0M0; Estdio IIIa: T1-3N1M0; Estdio IIIb: T1-3N2M0; Estdio IV: T4qqNM0, qqTN3M0, qqTqqNM1. Sobrevida em 5 anos doena linfonodal negativa ~80-100%; doena linfonodal positiva ~30-50%.
COMO ESTADIAR
Recomendao. O estadiamento deve incluir radiografia de trax e tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) da pelve para avaliao de linfonodos
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Cncer Geniturinrio
inguinais e plvicos. O valor da tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) ainda incerto. A RNM do pnis pode ajudar na melhor caracterizao da extenso local da leso peniana, antes da deciso quanto ao tratamento da leso primria. Nota. Embora haja metstase distncia em apenas 5% dos casos de tumor de pnis e esta geralmente ocorra tardiamente no curso da doena, de rotina obter radiografia de trax (que funciona com linha de base), reservando outros exames de imagem (por exemplo, a cintilografia ssea) apenas para os pacientes sintomticos [J Urol 146:1279, 1991]. A TC plvica til para avaliao de adenopatia inguinal e plvica [Urol Clin North Am 19:257, 1992]. A utilizao do exame por PET-TC no estadiamento ainda no est estabelecida. Um estudo alemo mostrou sensibilidade de 100% na deteco de metstase linfonodal inguinal profunda e em cadeia obturatria, com 100% de especificidade [J Nucl Med 46:1460, 2005]. Em contrapartida, um estudo prospectivo incluindo 24 pacientes com carcinoma de pnis sem evidncia clnica de envolvimento linfonodal inguinal identificou corretamente somente um dos cinco pacientes com envolvimento linfonodal, demonstrando baixa sensibilidade [BJU Int 104:640, 2009]. A RNM do pnis mostra uma boa correlao clinicorradiolgica em relao invaso do corpo cavernoso. Essa informao pode ser fundamental na deciso dos tratamentos preservadores do rgo [Eur Urol 51:1313, 2007].
CONDUTA PARA O TUMOR PRIMRIO

Recomendao. No carcinoma in situ, favorecemos tratamentos conservadores incluindo 5-fluorouracil (5-FU) tpico, resseco a laser, ou imiquimode tpico. Nas leses T1, sugerimos a penectomia total e, nas situaes T2 ou nos casos de leses precoces em que o resultado com a cirurgia parcial no seja satisfatrio, a penectomia parcial. Considerar alternativamente a braquiterapia em pacientes com tumores bem ou moderadamente diferenciados, sem invaso linfovascular de estdios clnicos T1-T2. Nota. O carcinoma in situ de pnis acompanhado da doena de Bowen e da eritroplasia de Queyrat pode ser manejado com tratamento local, incluindo 5-FU tpico com excelentes resultados [Cancer 38:1498. 1976]. Nesse mesmo cenrio, outras modalidades com resultados oncolgicos e de segurana satisfatrios abrangem resseco parcial, cirurgia por laser e imiquimode tpico [Curr Opin Urol 13:467, 2003;
Pnis
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Eur Urol 46:1, 2004]. Nos pacientes com doena invasiva, a cirurgia envolve a penectomia parcial ou total a depender da extenso e da localizao da doena, bem como dos resultados estticos e funcionais de cada estratgia. Em geral, a penectomia parcial preferida nos pacientes com doena T1 para manter margens histolgicas de 1 cm (tumores bem e moderadamente diferenciados) a 1,5 cm (tumores pouco diferenciados) [BJU Int 85:299, 2000]. Em leses prepuciais de fase inicial, a circunciso realizada com os mesmos princpios oncolgicos citados anteriormente est associada a timos resultados [Urol Clin North Am 19:283, 1992]. Por outro lado, para leses T2-4 ou naquelas T1 em que o resultado funcional e oncolgico no seria adequado, favorece-se a penectomia total [Eur Urol 32:5, 1997; Urol Clin North Am 19:277, 1992]. A cirurgia o mtodo de escolha no tratamento do cncer de pnis; no entanto, frequentemente associada a morbidade esttica e funcional. Nesse sentido, estudos retrospectivos, avaliaram o papel da radioterapia (RT) na forma de braquiterapia como tratamento primrio de pacientes bem selecionados (tumor bem ou moderadamente diferenciado, sem invaso linfovascular, estdios clnicos T1-T2) e que seriam candidatos a cirurgia mutilante. Uma das maiores sries incluindo 144 pacientes com carcinoma de pnis confinado a glande, tratados com braquiterapia, reportou taxa de recidiva local, linfonodal e sobrevida causa-especfica em 10 anos de 20, 11 e 92%, respectivamente. Dos pacientes com recidiva local, 86% foram resgatados com sucesso. A taxa de preservao peniana foi de 72%, sendo que ulcerao dolorosa e estenose ocorreram em 26 e 29% dos pacientes, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:1150, 2009].
CONDUTA APS TRATAMENTO DO TUMOR PRIMRIO Estdios clnicos 0 (Tis e Ta) e I (T1a)
Recomendao. Apenas observar. Nota. No h indicao de linfadenectomia ou tratamento adjuvante nesses casos, somente seguimento prximo e cuidadoso do paciente. Em caso de recorrncia regional, deve-se realizar a linfadenectomia inguinal bilateral.
Estdio clnico II (T1bN0, T2N0, T3N0)

Recomendao. Embora o tpico seja controverso, temos favorecido a linfadenectomia inguinal bilateral eletiva. Se houver linfonodo inguinal histologicamente comprometido, a cirurgia deve ser convertida para esvaziamento radical.
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Cncer Geniturinrio
Nota. No h consenso em relao a fazer a linfadenectomia eletiva nos casos sem comprometimento clnico evidente, j que apenas 10 a 20% desses pacientes apresentaro metstases ocultas ao diagnstico [Urol Int 62:238, 1999]. No existem estudos comparativos entre a linfadenectomia profiltica e a teraputica. No obstante a morbidade da estratgia profiltica, alguns estudos sugerem ganho de sobrevida (83 versus 42% em 5 anos) em pacientes com doena microscpica que realizaram linfadenectomia profiltica em relao aos que a fizeram apenas na recorrncia [J Urol 142:1478, 1989; Urology 24:312, 1984; J Urol 136:38, 1986; J Urol 151:1244, 1994]. Nos servios pblicos brasileiros, existe um forte argumento para tratar precocemente esses indivduos, j que com frequncia difcil acompanh-los em ambulatrio devido baixa adeso ao seguimento e ao risco de somente retornarem com doena inguinal de grande volume e intratvel. Em relao extenso da disseco linfonodal, parece no haver dvidas de que deva ser ampliada nos pacientes de risco alto (T1b, T2); no entanto, algumas revises sugerem benefcio da linfadenectomia modificada nos pacientes de risco baixo [Prog Urol 20:332, 2010; J Urol 183:2227, 2010]. Um estudo sugere que pacientes com apenas um ou dois linfonodos inguinais superficiais envolvidos, sem extravasamento extracapsular e sem componente pouco diferenciado, podem ser poupados da linfadenectomia ilaca. Essa recomendao advm da observao de que esses pacientes tm risco baixo de comprometimento linfonodal profundo e apresentam sobrevida em 5 anos de 90% [J Urol 177:947, 2007]. Outro interessante estudo a respeito da qualidade da disseco linfonodal foi apresentado recentemente. Os investigadores coletaram dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1988 a 2005 e analisaram com que frequncia os pacientes de risco alto (grau 3 ou pT2-4) foram submetidos a linfadenectomia profiltica. Surpreendentemente, dos 593 pacientes de risco alto verificados, apenas 26,5% fizeram a linfadenectomia e somente 18% realizaram uma disseco linfonodal de boa qualidade (com pelo menos 8 linfonodos removidos), sendo que houve relao direta com sobrevida; os que fizeram o procedimento com menos de 8 linfonodos dissecados tiveram pior sobrevida em 5 anos (HR=1,864, IC de 95%: 1,2-2,7, p=0,002) [ASCO Genitourinary Cancers Symposium, 2010, abstr 248 ]. Procedimentos menos invasivos de avaliao linfonodal ainda carecem de literatura mais expressiva. Um estudo alemo revisou algumas formas alternativas de avaliao: o mtodo de linfonodo sentinela demonstrou altos ndices de falso-negativo (5 a 20%); o exame por PET-TC teve 80% de sensibilidade e 100% de especificidade para metstases linfonodais (n=13); a RNM com nanopartculas linfotrficas foi 100% sensvel e 97% especfica para os linfonodos, esta ltima representando mtodo promissor para deteco de metstases linfonodais clinicamente ocultas [Curr Opin Urol 18:105, 2008]. O MD Anderson Cancer Center (MDACC) avaliou tambm
Pnis
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o papel do linfonodo sentinela e da linfocintilografia em 31 pacientes com cncer de pnis sem adenopatia inguinal palpvel e reportou taxas de sensibilidade da linfocintilografia de 86% e do linfonodo sentinela de 71%. Outras sries tambm reportaram ndices semelhantes, com falsos-positivos entre 11 e 22% [J Urol 168:76, 2002; J Urol 171:2191, 2004; Urol 66:1282, 2005; J Urol 173:813, 2005; BJU Int 102:305, 2008]. A nosso ver, esses resultados no so encorajadores o suficiente para substituir a disseco linfonodal como mtodo de avaliao de doena microscpica, caso seja decidida a linfadenectomia imediata [J Urol 177:2157, 2007].
Estdios IIIa e IIIb (linfonodo clinicamente positivo)

Recomendao. Linfadenectomia inguinal radical. Considerar quimioterapia (QT) adjuvante [ver esquemas em Estdio clnico IV (sem metstase distncia)]. Nota. Dos pacientes com cncer de pnis, 20 a 60% se apresentam com linfadenomegalia inguinal palpvel. Historicamente, recomenda-se trat-los com antibioticoterapia por via oral (em geral, uma cefalosporina) e aguardar um perodo de 4 a 6 semanas antes de proceder linfadenectomia. Essa abordagem favorecida j que em at 50% dos casos a linfadenopatia se deve linfadenite por processo inflamatrio recorrente e no a metstases [J Urol 135:283, 1986]. Em comparao histrica retrospectiva, aqueles indivduos com envolvimento inguinal bilateral, disseminao extracapsular, linfonodos maiores de 2 cm, envolvimento plvico e mais de dois linfonodos envolvidos apresentam risco de morte que se aproxima de 50% e parecem se beneficiar de QT adjuvante [Eur Urol 32:5, 1997; Acta Oncol 27:823, 1988]. At que seja realizado estudo prospectivo e randomizado, favorecemos 3 ciclos de poliquimioterapia adjuvante contendo platina nas situaes de risco alto (esquemas descritos em Estdio Clnico IV, a seguir). O papel da RT adjuvante incerto, e no indicamos at o momento.
Estdio clnico IV (sem metstase distncia)

Recomendao. QT neoadjuvante seguida de cirurgia ou RT para os pacientes com linfonodos de grande volume ou irressecveis. Como QT neoadjuvante, recomendamos (primeira opo) para pacientes com bom estado funcional o esquema TIP, que consiste de paclitaxel, 175 mg/m EV, em 3 horas no D1, cisplatina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, e ifosfamida, 1.200 mg/m EV, do D1 ao D3, em associao
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Cncer Geniturinrio
com mesna, 400 mg/m EV, pr, 4 e 8 horas aps ifosfamida, repetidas a cada 21 dias. Como segunda opo, recomendamos o esquema de cisplatina, 100 mg/m EV, durante 4 horas no D1, seguida de 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D4, a cada 3 ou 4 semanas. Para pacientes com baixo ndice de desempenho, recomendamos a combinao de vincristina, 1 mg EV, no D1, bleomicina, 15 mg IM ou EV 6 e 12 horas aps a vincristina, e metotrexato, 30 mg VO no D3, repetidos semanalmente. Em pacientes idosos e naqueles com bronquite crnica, apenas a primeira dose de bleomicina deve ser administrada. Nesse caso, o metotrexato aplicado no D2. Nota. O carcinoma epidermoide de pnis pode ser considerado um tumor sensvel QT e RT. A literatura contm vrias sries que tratam esses pacientes com cirurgia ps-QT, quando possvel, ou ento com RT, no caso daqueles que no so bons candidatos cirrgicos. A quantidade de pacientes pequena para que se possa recomendar alguma conduta-padro. A funo da QT como estratgia neoadjuvante promover uma diminuio do volume e do estdio tumoral para se tentar a resseco cirrgica completa nica estratgia conhecida de cura para esses pacientes. Quando indicada, a QT deve ser preferencialmente base de cisplatina. Podem ser considerados trs esquemas de tratamento, que tm algum respaldo na literatura. O primeiro o TIP. Em relato recente da experincia do MDACC, dentre 30 pacientes tratados, 50% tiveram resposta objetiva, 3% tiveram resposta patolgica completa e 73,3% seguiram com a cirurgia [J Clin Oncol 28:3851, 2010]. Outra opo a associao de cisplatina e 5-FU, que em pacientes com doena metasttica leva resposta global (RG) de 50 a 80% [J Urol 147:630, 1992]. O terceiro o esquema com cisplatina, bleomicina e metotrexato, que resultou em RG de 45 a 65% [J Urol 146:1284, 1991], mas foi responsvel por alta mortalidade num estudo feito pelo Southwest Oncology Group (SWOG), motivo pelo qual no favorecemos seu uso [J Urol 161:1823, 1999]. A estratgia de QT neoadjuvante foi tambm relatada por um grupo holands, em sua experincia de 20 casos de cncer localmente avanado de pnis, com diferentes esquemas de QT. Os pacientes que obtiveram resposta objetiva QT (63%) e foram posteriormente operados mostraram melhor desfecho em 5 anos em comparao com aqueles que no apresentaram resposta QT [Eur Urol 52:488, 2007]. Para pacientes com baixo ndice de desempenho, recomendamos uma combinao sem cisplatina, que inclui vincristina, bleomicina e metotrexato repetidos semanalmente.
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Estdio clnico IV (com metstase distncia)

Recomendao. QT base de cisplatina, como descrito anteriormente, associada RT como medida paliativa para controle de dor. Nota. Os pacientes neste estdio so tratados com intuito paliativo, e favorecemos os esquemas de QT descritos no Estdio clnico IV (sem metstase distncia).
Seguimento
Do tumor primrio com caso de cirurgia preservadora de pnis ou RT: a cada 2 meses nos primeiros 2 anos, a cada 3 meses no terceiro ano e semestralmente no quarto e quinto anos. Do tumor primrio com caso de penectomia: a cada 4 meses nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses no terceiro ano e anualmente no quarto e quinto anos. Da regio linfonodal quando optado por seguimento apenas: exame fsico a cada 2 meses nos 2 primeiros anos, trimestralmente no terceiro ano e semestralmente no quarto e quinto anos. Caso seja optado por linfadenectomia e pN0: exame fsico a cada 4 meses nos 2 primeiros anos e aps semestralmente. Caso seja optado por linfadenectomia e pN+: sem recomendao especfica sugerimos controle com exames de imagem.
VI
Neoplasias Hematolgicas
30. Leucemias Agudas, 386 31. Leucemias Crnicas, 402 32. Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados, 422 33. Linfoma de Hodgkin, 432 34. Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau, 441 35. Linfomas No-Hodgkin. Graus Intermedirio e Alto, 448 36. Linfoma. Locais Especiais, 458
30.
Leucemias Agudas
lvaro Alencar e Celso Arrais Rodrigues
C91 C92
CLASSIFICAO DAS LEUCEMIAS AGUDAS SEGUNDO A ORGANIZAO MUNDIAL DA SADE (OMS)

Leucemias Linfoides Agudas (LLAs): na nova classificao, as LLAs so chamadas de neoplasias de precursores linfoides. So elas: Leucemia/Linfoma linfoblstico B e Leucemia/Linfoma linfoblstico T. O primeiro grupo subdividido em Leucemia/Linfoma linfoblstico B no especificado ou de acordo com alteraes citogenticas recorrentes: - Leucemia/Linfoma linfoblstico B com t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1; - Leucemia/Linfoma linfoblstico B com t(v;11q23); MLL rearranjado; - Leucemia/Linfoma linfoblstico B com t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1); - Leucemia/Linfoma linfoblstico com hiperdiploidia; - Leucemia/Linfoma linfoblstico com hipoploidia; - Leucemia/Linfoma linfoblstico com t(5;14)(q31;q32); IL3-IgH; - Leucemia/Linfoma linfoblstico com t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1. Leucemias Mieloides Agudas (LMAs): LMAs e neoplasias relacionadas so divididas em: - LMA com alteraes genticas recorrentes: - LMA com t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1; - LMA com eosinfilos anormais na medula ssea e inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11; - Leucemia Promieloctica Aguda com t(15;17)(q22;q12); PML/RAR e variantes; - LMA com t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL; - LMA com t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214; - LMA com inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1; - LMA (ou Leucemia Megacarioblstica) com t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1; - LMA com NPM1 mutado (entidade provisria); - LMA com CEBPA mutado (entidade provisria); - LMA com alteraes relacionadas a mielodisplasia; - LMA e Sndrome Mielodisplsica (SMD) relacionadas terapia prvia.
Leucemias Agudas
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As LMAs no categorizadas acima devem ser classificadas como: - LMA minimamente diferenciada; - LMA sem maturao; - LMA com maturao; - Leucemia Mielomonoctica Aguda; - Leucemia Monoctica/Monoblstica Aguda; - Eritroleucemia Aguda; - Leucemia eritroide pura; - Eritroleucemia, eritroide/mieloide; - Leucemia Megacarioblstica Aguda; - Leucemia Basoflica Aguda; - Panmielose Aguda com Mielofibrose; - Sarcoma Mieloide; - Leucemia Mieloide relacionada Sndrome de Down; - Mielopoiese anormal transitria; - Leucemia mieloide associada Sndrome de Down; - Neoplasia blstica de clulas dendrticas plasmacitoides. [WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues publicada em setembro de 2008].
COMO DIAGNOSTICAR
Recomendao. Obter hemograma completo com plaquetas, coagulograma (TP, TTPA, fibrinognio, TT e dmero D), provas de funes renal, enzimas hepticas, eletrlitos, desidrogenase lctica (DHL) e avaliao da funo cardaca pr-tratamento. Naqueles com LLA obter tomografia de trax e liquor se sintomtico. Exames especficos incluem o mielograma com imunofenotipagem de medula ssea, a citogentica por caritipo simples (banda G) e painel de hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) para LMA ou LLA contendo as principais alteraes citogenticas encontradas nessas patologias (se disponvel) ou especficas quando a morfologia sugerir (por exemplo, para leucemia promieloctica aguda), ou FISH e testes moleculares como reao em cadeia da polimerase (PCR) para BCR-ABL, PML/RAR e FLT3-ITD. Alm disso, deve ser colhido material para tipagem HLA de todos os pacientes com menos de 70 anos. Nota. Atualmente, fundamental definir a categoria de prognstico dos casos de LMA para orientar o tratamento e as chances de recidiva. Fatores prognsticos podem ser divididos em 2 grupos: caractersticas do paciente e suas comorbidades, e caractersticas
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genticas relacionadas ao clone leucmico. Idade um fator prognstico importante, mas idade cronolgica no deve limitar um potencial tratamento curativo. O ndice utilizado para determinao do risco de morte precoce e da sobrevida global (SG) no transplante de clulas hematopoiticas [Blood 106:2912, 2005] auxilia na avaliao das comorbidades e na determinao da agressividade do tratamento. De acordo com a citogentica, trs categorias podem ser definidas para a LMA: favorvel, intermedirio, desfavorvel.
Subgrupo Favorvel Intermedirio - Caritipo normal exceto subgrupo favorvel; - NPM1 mutado e FLT3-ITD (caritipo normal); - NPM1 wild-type e FLT3-ITD (caritipo normal); - NPM1 wild-type sem FLT3-ITD (caritipo normal); - t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL; - Mutaes genticas no classificadas como favorvel ou desfavorvel. Desfavorvel
Citogentica
- t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1; - inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16) (p13.1;q22); CBFB-MYH11; - NPM1 mutado sem FLT3-ITD (caritipo normal); - CEBPA mutado (caritipo normal); - t(15;17)(q22;q12); PML/RAR.
- inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3) (q21;q26.2); RPN1-EVI1; - t(6;9)(p23;q34): DEK-NUP214; - t(v;11)(v;q23); MLL rearranjado; - 5 ou del(5q); -7; abnl(17p); abnl (11q); - Caritipo complexo; - Monossomia autossmica.
Caritipo complexo definido como presena de trs ou mais abnormalidades cromossmicas sem t(8;21); inv(16) ou t(16;16); ou t(15;17) [Blood 92:2322, 1998; Blood 96:4075, 2000; Blood 100:4325, 2002; Blood 115:453, 2010]. Um estudo europeu que avaliou 733 pacientes com anormalidades estruturais demonstrou que a presena de monossomia autossmica um preditor de mau prognstico ainda mais acurado que a presena de caritipo complexo [J Clin Oncol 26:4791, 2008]. Entre as LMAs com citogentica normal, a presena de mutao do gene FLT3 tipo ITD implica prognstico reservado; a mutao do CEBPA e a mutao do NPM1 na ausncia de FLT3-ITD conferem bom prognstico [N Engl J Med 358:1909, 2008]. De acordo com a citogentica, as seguintes categorias podem ser definidas para a LLA: favorvel t(12;21), t(1;9),
Leucemias Agudas
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hiperdiploidia, del(9p); desfavorvel t(9;22), t(4;11), hiplodiploidia, 7, +8, caritipo complexo (5 ou mais anormalidades) [J Clin Oncol 23:6306, 2005; Blood 109:3189, 2007; Lancet 371:1030, 2008].
TRATAMENTO Terapia de suporte

Preveno de sndrome da lise tumoral. Colocar cateter central e iniciar, antes de comear a quimioterapia (QT), hidratao (3 L/m/dia) e correo de distrbios metablicos. Administrar alopurinol, 300 mg/m/dia VO, at leuccitos < 10.000/mm para controle do cido rico e dos riscos renais associados. Pacientes com hiperleucocitose (leuccitos > 100.000/mm) podem desenvolver sndrome de lise tumoral (mais comum nas LMAs, mas tambm pode ocorrer nas LLAs, principalmente nas de subtipo Burkitt), que surge espontaneamente ou associada citorreduo induzida pela QT. Em pacientes com sndrome de lise tumoral ou risco alto de desenvolver a sndrome devido contagem elevada de glbulos brancos, o uso de rasburicase, 0,2 mg/kg/dia EV, por at 5 dias, se disponvel, proporciona rpido controle do cido rico. Tratamento de leucostase. Leucocitoafrese imediata e terapia citorredutora agressiva com hidroxiureia, 3 g/m VO, ou ara-C, 100 mg/m/dia EV, at melhora dos sintomas ou at leuccitos < 70.000/mm; hemodilise pode ser necessria devido sndrome de lise tumoral. Suporte transfusional. Sempre utilizar componentes irradiados e com filtro de leuccitos. Filtros de deleucotizao tm a finalidade de diminuir as reaes transfusionais benignas, prevenir a infeco pelo citomegalovrus (CMV) e diminuir a aloimunizao HLA. Seu uso deve ser considerado principalmente nos pacientes que venham a receber transfuses por longos perodos. A irradiao de sangue e de derivados tem a finalidade de diminuir ou inativar os linfcitos T, evitando a doena do enxerto contra o hospedeiro transfusional. No existem valores absolutos para transfuso de hemocomponentes, porm, em geral, a transfuso de glbulos vermelhos est indicada sempre que Hb < 8,0 g/dL e plaquetas < 10.000/mm. Para procedimentos invasivos (liquor, acesso venoso central etc.), deve-se preferencialmente manter a contagem de plaquetas > 50.000/mm. Fatores como febre, mucosite grave, sangramento em mucosas, infeco/sepse elevam o risco de sangramento e devem ser considerados como potencial indicao para transfuso mesmo com plaquetas > 10.000/mm.
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Profilaxias. Profilaxia com antibiticos e higiene pessoal com lavagem de mos e higiene dental so fundamentais. Profilaxia antifngica com fluconazol , voriconazol ou posaconazol e antibacteriana com levofloxacino ou quinolona similar, at resoluo de neutropenia, proporcionam clara reduo de mortalidade [N Engl J Med 356:348, 2007; Cancer 107:1743, 2006; Blood, 2010, Epub ahead of print]. Fatores de crescimento. G-CSF, 5 a 10 mcg/kg/dia SC ou EV, durante 30 min. Na LMA, aps a remisso clnica completa, na fase de intensificao; e na LLA, aps remisso ou interciclos do Hyper-CVAD.
Leucemia mieloide aguda (exceto promieloctica aguda) sem tratamento prvio

Pacientes com menos de 60 anos, sem comorbidades significativas Recomendao. Induo: o tratamento-padro conhecido como 3 + 7 consiste em idarrubicina, 12 mg/m EV, ou daunorrubicina, 90 mg/m EV, nos D1, D2 e D3, e ara-C, 100 a 200 mg/m EV, por infuso contnua, durante 24 h, do D1 ao D7; por no mximo 2 ciclos. Consolidao: 3 ou 4 ciclos de doses altas de ara-C, 3 g/m, durante 3 h, a cada 12 h total de seis doses. Pacientes que apresentam risco citogentico desfavorvel ou risco intermedirio com mutao FLT3-ITD devem ser encaminhados para transplante de clulas progenitoras hematopoiticas (TCPH) alognico em primeira remisso se dispuserem de doador aparentado. Os que no possurem doador devem ser includos em bancos para pesquisa de doadores no aparentados ou de sangue de cordo umbilical no aparentado. Nota. A taxa de remisso completa com a associao de ara-C com uma antraciclina varia de acordo com a idade e a proporo de pacientes de risco alto, ficando entre 70 e 80% para aqueles com mais de 60 anos [N Engl J Med 341:1051, 1999; Ann Hematol 79:533, 2000]. Estudo de fase III randomizou 657 pacientes de at 60 anos para o esquema 3 + 7 utilizando daunorrubicina, 45 mg/m ou 90 mg/m. O grupo que recebeu a dose intensificada apresentou taxa superior de resposta completa (RC) e SG 50% superior [N Engl J Med 361:1249, 2009]. Estudo comparativo entre daunorrubicina em dose-padro e idarrubicina demonstrou superioridade da idarrubicina [J Clin Oncol 27:5397, 2009], enquanto metanlise de diferentes protocolos de induo sugere que doses altas de ara-C oferecem melhora da durao da remisso
Leucemias Agudas
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[Cancer 107:116, 2006]. Dessa forma, estudos atuais avaliam o uso de idarrubicina com ara-C em doses altas na induo em pacientes com menos de 60 anos particularmente em combinao com agentes de terapia direcionada, como sorafenibe (inibidor de FLT3), que demonstrou altas taxas de RC [J Clin Oncol 28:1856, 2010]. O tratamento ps-remisso com ara-C em doses altas foi estabelecido como padro a partir do estudo do Cancer and Leukemia Group B (CALGB) com 596 pacientes em remisso completa, que receberam 4 ciclos de consolidao com ara-C em doses baixa, intermediria ou alta, resultando em sobrevida livre de doena em 4 anos de 21, 25 e 39%, respectivamente [N Engl J Med 331:896, 1994]. Uma metanlise recente que reuniu 24 estudos prospectivos contendo mais de 6.000 pacientes demonstrou que o TCPH alognico em primeira remisso melhora as taxas de sobrevida livre de doena e SG de pacientes com LMA de risco citogentico intermedirio e alto [JAMA 301:2349, 2009]. De qualquer maneira, o risco de mortalidade relacionado ao TCPH alognico pode ser alto dependendo de fatores como tipo de doador, grau de compatibilidade e comorbidades. A indicao do transplante deve pesar esses riscos em contrapartida ao benefcio da melhora em sobrevida. Pacientes no candidatos a terapia de induo-padro (com mais de 60 anos e/ou com comorbidades significativas) Recomendao. Idade cronolgica acima de 60 anos no deve ser contraindicao absoluta para tratamento de induo agressivo. Pacientes com mais de 60 anos, bom ndice de desempenho e sem comorbidades devem ser considerados para esquema 3 + 7 com possvel ajuste de dose. Pacientes que atingirem remisso completa aps induo podem receber consolidao com um ciclo de ara-C na dose de 1.000 mg/m, de 12 em 12 h, por 6 dias, ou ambulatorialmente com 6 ciclos de idarrubicina, 9 mg/m EV, no D1, combinada a ara-C, 60 mg/m SC, do D1 ao D5, repetido a cada 4 semanas. Outras opes incluem clofarabina, 30 mg/m/dia EV, em 1 h, por 5 dias, e ara-C, 20 mg/m/dia SC, por 14 dias; ou monoterapia com clofarabina, 30 mg/m/dia EV, em 1 h, por 5 dias, seguida de 20 mg/m/dia EV, em 1 h, por 5 dias como consolidao se resposta completa (RC), por no mximo 6 ciclos. Alm disso, a melhor opo para pacientes com ndice de desempenho baixo e no candidatos a outras terapias so os agentes hipometilantes decitabina, 20 mg/m EV, em 1 h, por 5 dias, ou azacitidina, 75 mg/m/dia SC, por 7 dias, ambas com ciclos a cada 4 semanas, administrados indefinidamente at progresso de doena.
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Nota. A induo no esquema 3 + 7 deve ser considerada principalmente em pacientes com idade < 80 anos, sem citogenticas de mau prognstico, bom ndice de desempenho e sem comorbidades significativas [Blood 113:4179, 2009; Blood, 2010, Epub ahead of print]. Um estudo multicntrico randomizou pacientes com mais de 60 anos (60 a 83 anos, idade mediana de 67 anos) e ndice de desempenho pelo ECOG menor que 2 para 3 + 7 com dose padro de daunorrubicina (45 mg/m) ou daunorrubicina, 90 mg/m. Taxas de remisso aps a induo foram 52 versus 35% para a dose escalada de daunorrubicina (p<0,001), sem diferena significativa na taxa de toxicidade hematolgica, mortalidade em 30 dias e eventos adversos. No houve diferena no objetivo primrio de sobrevida livre de eventos entre os dois grupos, mas pacientes entre 60 e 65 anos que receberam as doses escaladas tiveram SG superior (38 versus 23%, p<0,001), demonstrando que QT intensa possvel nesse grupo e promove sobrevida superior se aplicada em uma populao seleta. [N Engl J Med 361:1235, 2009]. O esquema de consolidao/intensificao ambulatorial para pacientes idosos em primeira remisso completa com idarrubicina e ara-C SC resultou em menores taxas de hospitalizao, reduo de necessidades transfusionais e maiores sobrevida livre de doena e SG [Blood 109:5129, 2007]. Uma reviso de 446 pacientes com mais de 70 anos demonstrou que a grande maioria (72%) deles no se beneficia de QT intensiva, sendo mais apropriadas terapias direcionadas de baixa intensidade [Blood, 2010, Epub ahead of print]. O anticorpo monoclonal gentuzumabe ozogamicina (GO) foi inicialmente aprovado pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) para uso em pacientes com mais de 60 anos com LMA recidivada no candidatos QT intensiva. A droga foi voluntariamente retirada do mercado americano com base nos resultados do estudo ps-aprovao SWOG S0106, que demonstraram falta de benefcio clnico e maior toxicidade, principalmente quando combinada com QT. A clofarabina, aprovada pelo FDA para tratamento de LLA infantil, um agente til no tratamento de LMA no idoso, mas a aprovao para esse uso foi negada pelo FDA. De qualquer forma, estudos com ambas continuam a acontecer, demonstrando resultados promissores. A associao entre clofarabina EV e ara-C SC resultou em 63% de resposta completa em primeira linha para pacientes com idade > 60 anos [Blood 112:1638, 2008]. Clofarabina como agente nico em pacientes com improvvel benefcio ou inelegveis para QT demonstrou resultados similares a QT e boa tolerabilidade 46% resposta global (RG), com resposta em torno de 40% para pacientes com mais de 70 anos, ndice de desempenho 2, ou caritipo desfavorvel. A sobrevida para pacientes com RC foi de 72 semanas, com SG de 41 semanas e taxa de mortalidade em 30 dias de 9,8% [J Clin Oncol 28:549, 2010]. A clofarabina est relacionada com mielossupresso grave e insuficincia renal em 19% dos pacientes [Blood 112:1638, 2008]. Dessa forma, tem aumentado o uso de agentes hipometilantes drogas inicialmente aprovadas para
Leucemias Agudas
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o tratamento de mielodisplasia no tratamento das leucemias agudas, com resultados animadores. Em estudo de fase II com 55 pacientes (idade mediana de 74 anos) utilizando decitabina, 20 mg/m EV, em 1 h, por 5 dias, observou-se taxa de RC de 24%. Dos pacientes, 29% apresentaram doena estvel por uma mediana de 5 ciclos, o que refletiu em melhora dos sintomas relacionados doena e em SG mediana de 7,7 meses. Alm disso, de particular importncia, a taxa de mortalidade nos primeiros 30 dias foi de apenas 7% quando comparada com cerca de 20% obtido nos regimes habituais de QT [J Clin Oncol 28:556, 2010]. Um estudo retrospectivo dos pacientes com 20 a 30% de blastos que inicialmente participaram do estudo da azacitidina em mielodisplasia de risco alto demonstrou aumento de sobrevida nesse subgrupo, apesar de baixa RC, sugerindo que a droga tambm possa ser utilizada no manejo da LMA em pacientes no elegveis para QT [J Clin Oncol 28:562, 2010]. Dica. O benefcio do uso de agentes hipometilantes provm da exposio crnica ao agente. A manuteno da intensidade do tratamento em caso de resposta fundamental.
Leucemia mieloide aguda (exceto M3) recidivada

Recomendao. Pacientes com idade < 60 anos com doador HLA-idntico devem receber QT de resgate e TCPH alognico (pacientes que no tiverem doador familiar devem ser submetidos a transplantes de no aparentados ou de doadores alternativos). Opes de tratamento de resgate incluem doses altas de ara-C agente nico, 2-3 g/m EV, durante 3 h, de 12/12 h, por 6 dias; mitoxantrona, 10 mg/m/dia EV, em 15 min, com etoposdeo, 100 mg/m/dia EV, em 30 min, ambos por 5 dias; ou FLAG-IDA (fludarabina, 30 mg/m/dia EV, durante 30 min, seguida de ara-C, 2 g/m/dia EV, durante 4 h, 4 h depois da fludarabina, ambas do D1 ao D5, idarrubicina, 10 mg/m/dia, do D1 ao D3, com G-CSF, 5 mcg/kg/dia, no D6, at neutrfilos > 1.000, por 2 dias consecutivos). Nas recadas tardias, o esquema administrado para induo pode ser repetido. Nota. No h estudos randomizados comparando esses diversos esquemas. Induo de nova remisso que leve a um TCPH alognico fundamental para sobrevida prolongada. Um dos principais agentes utilizados nos protocolos de salvamento ara-C em doses intermedirias (1 g/m) ou altas (2-3 g/m). Opes para resgate incluem ara-C como agente nico [J Clin Oncol 3:992, 1985] ou em combinao com uma antraciclina [Blood 87:1710, 1996], combinao de mitoxantrona com etoposdeo [J Clin Oncol 6:213, 1988], ou FLAG-IDA
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[Ann Hematol 82:231, 2003]. Estudos em andamento incluem drogas como clofarabina, inibidores de aurora quinase e inibidores de FLT3 como parte do resgate para a LMA recidivada.
Leucemia mieloide aguda promieloctica (M3) sem tratamento prvio

Recomendao. Induo: cido all-trans-retinoico (ATRA), 45 mg/m/dia VO, administrado em 2 doses, iniciadas no D1 at remisso completa (mximo de 90 dias), ara-C, 200 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D3 ao D9, e daunorrubicina, 50 mg/m/dia EV, do D3 ao D6. Introduzir ATRA quando da suspeita clnica de leucemia promieloctica, pois o incio precoce determinante para o sucesso do tratamento; em caso de reao em cadeia da polimerase (PCR) para PML/RAR ou FISH para t(15;17) negativos, suspender ATRA e alterar o tratamento para esquema de induo-padro de LMA. Consolidao: 2 ciclos de trixido de arsnio (ATO), 0,15 mg/kg/dia EV, 5 dias por semana, por 5 semanas, com 2 semanas de intervalo antes do segundo ciclo; seguido de ATRA, 45 mg/m/dia VO, administrado em 2 doses, do D1 ao D7, com daunorrubicina, 50 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, por 2 ciclos, iniciando entre 2 e 4 semanas aps recuperao hematolgica. Reavaliao de caritipo e do rearranjo PML/RAR (aps trmino da induo e consolidao). Se negativo, prosseguir com a manuteno. Manuteno : 6-mercaptopurina , 90 mg/m/dia VO, e metotrexato, 15 mg/m/semana IM, contnuo; a cada 3 meses, ATRA, 45 mg/m/dia VO, por 15 dias (25 mg/m, se a idade for < 15 anos), com durao total de 2 anos. Pacientes que tenham contraindicao ao uso de antraciclina devem receber induo com ATRA, 45 mg/m/dia VO, dividido em 2 doses, e ATO, 0,15 mg/kg/dia EV, ambos at remisso completa, ou no mximo 90 dias. Aspirados de medula para confirmao de RC so iniciados 25 a 28 dias aps iniciar a induo e so repetidos semanalmente at se demonstrar menos de 5% de blastos e ausncia de promielcitos anormais. Terapia deve ser interrompida at recuperao medular, quando se inicia consolidao com ATO, 0,15 mg/kg/dia EV, de segunda a sexta-feira nas semanas 1 a 4, 9 a 12, 17 a 20 e 25 a 28; e ATRA, 45 mg/m/dia VO, dividido em 2 doses, nas semanas 1, 2, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 17, 18, 21, 22, 25 e 26. Nota. O estudo multicntrico LPA-99 do PETHEMA tratou 560 pacientes segundo esquema com induo com ATRA e uma
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antraciclina, seguido de consolidao com 3 ciclos baseados em antraciclina (em combinao com ATRA em pacientes com riscos intermedirio e alto). Aps seguimento mediano de 68 meses, observou-se uma taxa de resposta completa depois da induo de 91%, com sobrevida livre de eventos de 84% [Blood 112:3130, 2008]. Mais recentemente, o estudo LPA2005 do PETHEMA demonstrou que a associao de ATRA e a monoquimiotepira com antraclico (idarrubicina) avaliada em 372 pacientes levou remisso completa em 368 pacientes (92,5%), que receberam esquema de consolidao. Ademais, esses excelentes resultados foram obtidos com menos risco de neutropenia e trombocitopenia do que no estudo LPA-99 [Blood 115:5137, 2010]. Com o novo esquema, a taxa de recada foi menor (11%) e a sobrevida livre de leucemia, maior. Tendo em vista a importante atividade do ATO no tratamento de LMA M3, tambm tem sido considerada a adio desse agente no tratamento de primeira linha [J Clin Oncol 28:abstr 6545, 2010]. O estudo do Intergrupo Norte Americano C9710 demonstrou que a incluso do ATO na consolidao promove SG superior com mnimo aumento de toxicidade [ Blood, 2010, Epub ahead of print]. Consequentemente, a adio do ATO na consolidao tem sido preferida em detrimento do regime do PETHEMA. Excelentes resultados obtidos sem o uso de antraciclinas questionam sua real necessidade. Pacientes que apresentam contraindicao ao uso de antraciclina ou idade avanada podem ser tratados com ATRA, 45 mg/m/dia, dividido em 2 doses, e ATO, 0,15 mg/kg/dia, iniciado no D1 do ATRA, ambos continuados at remisso completa. Na ltima atualizao do estudo, 82 pacientes j haviam sido tratados, resultando em 92% de RC, com resposta completa mantida em seguimento mediano de 99 semanas e sobrevida de 3 anos estimada de 85% [J Clin Oncol 27:504, 2009]. Nesse estudo, pacientes de risco alto (leuccitos > 10.000/mm3) ou aqueles cuja contagem de leuccitos ultrapassou 30.000/mm3 na induo receberam uma dose de GO, 9 mg/m. A terapia aps remisso constituiu-se de ATO, 0,15 mg/kg/dia, 5 dias por semana por 4 semanas, e ATRA, 45 mg/m/dia, por 2 semanas, a cada 4 semanas, por 7 ciclos. Aps o trmino do tratamento, a monitorao com PCR em tempo real para PML/RAR prediz o risco de recada e auxilia a instituio da terapia de resgate precoce. Acompanhamento de PCR pode possivelmente ser feito com amostras de sangue perifrico, j que parece existir forte correlao entre este e o PCR obtido por aspirado de medula ssea [J Clin Oncol 27:3650, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 6548, 2010]. Dica. A sndrome do ATRA ocorre em 25% dos pacientes e pode acontecer no perodo de 2 a 21 dias aps o incio do tratamento, consistindo em febre, dispneia, infiltrado pulmonar, derrame pleural e ganho de peso. Tratar com dexametasona, 10 mg EV, de 12/12 h, por 3 dias.
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Leucemia mieloide aguda promieloctica (M3) recidivada ou refratria

Recomendao. ATO, 0,15 mg/kg/dia EV, em 2 h, at remisso ou, no mximo, 60 dias. Nota. Estudo multicntrico mostrou remisso de 85% (34 de 40 pacientes recidivados) com o uso desse esquema [J Clin Oncol 19:3852, 2001]. A remisso molecular por PCR ocorreu em 90% dos pacientes que entraram em remisso citolgica. Para os pacientes que atingem remisso, recomenda-se 1 ciclo de consolidao com ATO, 0,15 mg/kg/dia EV, por 25 dias, iniciando-se 3 a 4 semanas aps o trmino da induo. A terapia de resgate deve ser considerada em pacientes com recidiva molecular sem recidiva hematolgica. O TCPH autlogo altamente efetivo se realizado em vigncia de remisso molecular [J Clin Oncol 23:120, 2005]. No existem dados para determinar terapia de resgate em pacientes que receberam ATO na induo/consolidao. O tamibarotene, retinoide oral, demonstrou resultados promissores no tratamento de pacientes em recada aps induo com ATRA e ATO [Blood 114:abstr 2050, 2009]. Dica. Pacientes recebendo ATO devem ter os nveis de potssio e magnsio monitorados diariamente, assim como a avaliao do intervalo de QT realizada por eletrocardiograma.
Leucemia mieloide aguda

Avaliao de resposta ao tratamento Aps o primeiro ciclo de induo. Reavaliao medular 14 dias aps o trmino da QT de induo. Se a medula for hipocelular e houver ausncia de clulas blsticas, aguardar at o 21 dia. Reavaliar com nova puno. Se a medula mostrar remisso com < 5% de clulas blsticas, aguardar recuperao medular (no mximo 28 dias) e iniciar consolidao. Se a medula mostrar presena de clulas blsticas > 10%, iniciar imediatamente o segundo ciclo de induo. Casos suspeitos para resposta incompleta devem ser analisados por citometria de fluxo para pesquisa de doena residual. Aps o segundo ciclo de induo. Realizar mielograma no 14 ou 21 dia. Se a medula estiver em remisso, aguardar at o 28 dia e iniciar consolidao. Se a medula estiver infiltrada por blastos, considerar o paciente refratrio a esse esquema e iniciar 1 ciclo de QT de resgate. Iniciar a intensificao quando houver recuperao
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medular (celularidade > 70%) e/ou neutrfilos > 1.500/mm e plaquetas > 100.000/mm. Observar o perodo mnimo de 28 dias de intervalo entre os ciclos de intensificao. Profilaxia da leucemia no sistema nervoso central (SNC) Deve-se individualizar a real necessidade de realizar liquor em LMA ao diagnstico, p. ex., suspeita de infiltrao do SNC. No existe indicao clara para profilaxia do SNC em LMA, exceto em casos seletos, como hiperleucocitose. Se necessrio, prescrever anteriormente concentrados de plaquetas por pool ou afrese; caso contrrio, realizar o liquor somente aps remisso. Posteriormente coleta de liquor, aplicar ara-C, 50 a 100 mg, e dexametasona, 2 mg, por via intratecal. Repetir o liquor com ara-C e dexametasona, 24 a 48 h antes da consolidao e dos ciclos de intensificao. Tratamento da leucemia no SNC Liquor com QT (MADIT, ver esquema em Leucemia linfoide aguda) a cada 5 dias, at trs resultados negativos e, depois, a cada 30 dias. Em pacientes com envolvimento menngeo, considerar citarabina lipossomal como alternativa. Dica. Nunca realizar liquor ao diagnstico nas LMA-M3, devido coagulopatia e ao risco de hemorragia no SNC.
Leucemia linfoide aguda

Recomendao. Dois esquemas so amplamente utilizados no tratamento da LLA com resultados equivalentes: esquema do CALGB e Hyper-CVAD. No h estudos randomizados comparando-os. Todos os pacientes com idade < 65 anos, independentemente do risco, que disponham de doador HLA-idntico relacionado, devem preferencialmente ser levados a TCPH alognico em primeira remisso completa. Esquema do CALGB Induo: curso I (4 semanas) ciclofosfamida, 1.200 mg/m EV, no D1, daunorrubicina, 45 mg/m EV, do D1 ao D3, vincristina, 2 mg EV, nos D1, D8, D15 e D22, prednisona, 60 mg/m VO, do D1 ao D21, asparaginase, 6.000 UI/m SC ou IM, nos D5, D8, D11, D15, D18 e D22. Pacientes com idade > 60 anos ciclofosfamida, 800 mg/m EV, no D1, daunorrubicina, 30 mg/m EV, do D1 ao D3, prednisona,
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60 mg/m EV, do D1 ao D7. Realizar mielograma no D29. Se o liquor for positivo, MADIT (metotrexato, 12 mg, ara-C, 50 a 75 mg, dexametasona, 2 mg intratecal) a cada 5 dias, at trs exames de liquor negativos. Intensificao precoce: cursos IIA e IIB (4 semanas) iniciar com leuccitos > 3.000; metotrexato, 15 mg intratecal, no D1, ciclofosfamida, 1.000 mg/m EV, no D1, 6-mercaptopurina, 60 mg/m/dia VO, do D1 ao D14, ara-C, 75 mg/m SC, do D1 ao D4 e do D8 ao D11, vincristina, 2 mg EV, nos D15 e D22, L-asparaginase, 6.000 UI/m SC ou IM, nos D15, D18, D22 e D25. Profilaxia do SNC e manuteno: curso III (12 semanas) iniciar com leuccitos > 3.000 e plaquetas > 100.000. Irradiao do SNC, 2.400 cGy, do D1 ao D12, e metotrexato, 15 mg intratecal, nos D1, D8, D15, D22 e D29, 6-mercaptopurina, 60 mg/m VO, do D1 ao D70, metotrexato, 20 mg/m IM, nos D36, D43, D50, D57 e D64. Intensificao tardia: curso IV (8 semanas) iniciar com leuccitos > 3.000 e plaquetas > 100.000; doxorrubicina, 30 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, vincristina, 2 mg EV, nos D1, D8 e D15, dexametasona, 10 mg/m VO, do D1 ao D14, ciclofosfamida, 1.000 mg/m EV, no D29, 6-tioguanina, 60 mg/m VO, do D29 ao D42, ara-C, 75 mg/m SC, do D29 ao D32 e do D36 ao D39. Manuteno prolongada: curso V (at 24 meses do diagnstico) vincristina, 2 mg EV, no D1, a cada 4 semanas, prednisona, 60 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas, 6-mercaptopurina, 60 mg/m VO, do D1 ao D28, metotrexato, 20 mg/m VO, nos D1, D8, D15 e D22. Reduo de doses: suspender L-asparaginase se houver alterao heptica, pancretica ou alrgica. Reduzir vincristina para 1 mg se bilirrubina for > 2 mg/100 mL; doxorrubicina em 25% se bilirrubina for de 2 a 3 mg/dL; em 50% se for de 3 a 4 mg/dL e em 75% se > 4 mg/dL; prednisona em 30% se houver hipertenso ou diabetes. Utilizar mesna na preveno da cistite hemorrgica pela ciclofosfamida (dosagem de 80 a 100% da dose de ciclofosfamida, 40% EV imediatamente antes e 20% aps 4 e 8 h). Esquema Hyper-CVAD (MD Anderson Cancer Center MDACC) Induo: cursos I, III, V e VII (intervalo interciclos depende da recuperao medular; reiniciar quando os leuccitos forem > 3.000 e as plaquetas > 60.000) ciclofosfamida, 300 mg/m EV, durante 3 h, de 12/12 h, do D1 ao D3 total de seis doses com mesna, 600 mg/m EV,
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em infuso contnua, do D1 ao D3, terminando 6 h aps a ltima dose de ciclofosfamida; vincristina, 2 mg EV, nos D4 e D11; doxorrubicina, 50 mg/m EV, em infuso contnua, por 72 h, iniciada 12 h aps a ltima dose de ciclofosfamida (D5); e dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4 e do D11 ao D14. Cursos II, IV, VI e VIII metotrexato, 200 mg/m EV, durante 2 h e, a seguir, 800 mg/m EV, em 22 h, no D1; DL-leucovorin, 15 mg (ou L-leucovorin, 7,5 mg)* EV, de 6/6 h, por oito doses, iniciado 24 h aps o trmino da infuso de metotrexato (a dose aumentada para 50 mg EV de 6/6 h se o nvel srico de metotrexato for maior que 20, 1 ou 0,1 mol/L nos tempos 0, 24 e 48 h aps o trmino da infuso de metotrexato, respectivamente); ara-C, 3 g/m EV, durante 2 h, de 12/12 h, nos D2 e D3 (total de quatro doses); metilprednisolona, 50 mg EV, de 12/12 h, do D1 ao D3 (total de seis doses). *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Profilaxia do SNC: metotrexato intratecal, 12 mg, no D2, e ara-C, 100 mg intratecal, no D8 de cada ciclo. Pacientes com infiltrao do SNC 16 aplicaes; risco baixo quatro aplicaes; risco desconhecido oito aplicaes. Manuteno : POMP por 2 anos com 6-mercaptopurina , 50 mg VO 3x/dia, metotrexato, 20 mg/m VO, semanalmente, vincristina, 2 mg EV, mensalmente, prednisona, 200 mg/dia VO, por 5 dias/ms, juntamente com vincristina. Reduo de doses: cursos IV, VI e VIII em caso de toxicidade grave, a dose do metotrexato dever ser reduzida em 25% quando os nveis de creatinina estiverem entre 1,5 e 2 mg/100 mL, e em 50% quando os nveis forem mais altos. A dose de ara-C dever ser reduzida para 1 g/m em pacientes com idade > 60 anos. Nota. Em 197 pacientes avaliados, o esquema do CALGB mostrou taxa de remisso de 85%, com sobrevida de 50 e de 42% em 3 e 5 anos, respectivamente [Blood 85:2025, 1995; Blood 92:1556, 1998]. O Hyper-CVAD teve taxa de remisso completa de 92%, com sobrevida de 38% em 5 anos [Cancer 101:2788, 2004]. A toxicidade global a mesma nesses dois esquemas, diferindo apenas no tipo. Em estudo do MDACC, acrescentou-se rituximabe, 375 mg/m, nos D1 e D11 dos ciclos 1 e 3, e nos D1 e D8 dos ciclos 2 e 4 do esquema Hyper-CVAD para pacientes com LLA e linfoma linfoblstico CD20+, com benefcio em relao a controles histricos [Cancer 106:1569, 2006]. O estudo
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colaborativo MRC UKALLXII/ECOG E2993 incluiu 1.913 pacientes com ou sem cromossomo Philadelphia (Ph) e demonstrou RC de 90% e SG, em 5 anos, de 39%. Esse estudo fez uma randomizao biolgica de acordo com a disponibilidade de doador familiar para 1.031 pacientes sem Ph; os 443 que dispunham de doador tiveram SG, em 5 anos, de 54 versus 44% dos 588 pacientes que no tinham doador (p=0,007). No que diz respeito a risco, essa superioridade no foi detectada em pacientes de risco alto sem Ph, ao contrrio de estudos anteriores. Nesses pacientes, o benefcio do transplante foi cancelado pela toxicidade relacionada ao transplante [Blood 111:1827, 2008]. Dessa forma, as opinies sobre o benefcio de transplante em pacientes sem Ph esto divididas, principalmente ao assumir que mais da metade daqueles com menos de 30 anos, principalmente adolescentes e adultos jovens, com LLA de risco padro em RC podem ser curados com QT sem exposio aos riscos de um transplante alognico [Blood 112:1646, 2008]. A indicao que o transplante seja contemplado e os riscos, considerados. Pacientes que no disponham de doador aparentado devem receber TCPH com doador no aparentado ou sangue de cordo umbilical, pois os resultados so semelhantes [J Clin Oncol 27:3634, 2009].
Leucemia linfoide aguda com positividade para Ph/Bcr-Abl

Recomendao. Pacientes com idade < 65 anos devem receber imatinibe, 600 mg/dia VO, continuamente, associado ao esquema Hyper-CVAD por 8 ciclos; se necessrio, reduzir a dose para 400 mg/dia, mas evitar interrupes frequentes. Manuteno por 2 anos com imatinibe, 800 mg/dia VO, vincristina, 2 mg EV mensalmente, com prednisona, 200 mg/dia, por 5 dias, mensalmente. Nos meses 6 e 13, a consolidao deve ser interrompida para um curso de Hyper-CVAD com imatinibe como na induo. Imatinibe deve ser mantido indefinidamente. Preferencialmente, deve-se considerar TCPH alognico em pacientes com idade < 65 anos em primeira remisso completa. Pacientes > 65 anos ou contraindiciados QT intensiva devem receber inicialmente prednisona por 7 dias (em doses crescentes de 10 a 40 mg/m/dia) e, a seguir, imatinibe em dose fixa de 800 mg/dia, associado a prednisona, 40 mg/m/dia, do D1 ao D45. Nota. Estudo de fase II envolvendo 54 pacientes tratados com Hyper-CVAD e imatinibe em primeira linha ou minimamente tratados mostrou 93% de resposta hematolgica completa e 52% de remisso molecular. No houve vantagem em SG em 3 anos para transplante alognico em pacientes com menos de 60 anos, mas houve vantagem
Leucemias Agudas
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significativa naqueles com menos de 40 anos [J Clin Oncol 28:abstr 6506, 2010]. O uso contnuo do imatinibe bem tolerado e no aumenta a toxicidade da QT [Blood 103:4396, 2004]. Estudo envolvendo 30 pacientes com idade > 65 anos, tratados em primeira linha com a associao de imatinibe, 800 mg/dia, e prednisona, resultou em resposta completa em todos os 29 pacientes avaliveis, excelente tolerncia ao tratamento e mnima necessidade de hospitalizao; a sobrevida mediana foi de 20 meses [Blood 109:3676, 2007]. Inibidores de tirosina quinase de segunda gerao, como dasatinibe e nilotinibe, tambm tm sido utilizados no tratamento do LLA com Ph, demonstrando atividade em pacientes resistentes ao imatinibe. Em estudo de primeira linha combinando Hyper-CVAD com dasatinibe em 35 pacientes, 94% deles obtiveram RC com SG em 2 anos estimada em 64% [Blood 116:2070, 2010]. Dica. O regime combinado de QT com imatinibe produz leucopenia e plaquetopenia graves (grau 4) em 27 e 41% dos casos, respectivamente. Nessa situao, empregar G-CSF, 5 a 10 mcg/kg/dia, rotineiramente, aps os ciclos pares do Hyper-CVAD.
31.
Leucemias Crnicas
Andrea Fargione e Alvaro Alencar
C91 C92
CLASSIFICAO DA OMS
Neoplasias mieloides/doenas mieloproliferativas crnicas: leucemia mieloide crnica (BCR-ABL positivo). Neoplasias linfoides/clulas B maduras: leucemia linfoctica crnica; leucemia prolinfoctica crnica; tricoleucemia (hairy cell leukemia). Neoplasias linfoides/clulas T e NK maduras : leucemia prolinfoctica de clulas T; leucemia de linfcitos grandes granulares (large granular lymphocyte leukemia) clulas T; desordem linfoproliferativa crnica de clulas NK; leucemia agressiva de clulas NK. Nota. A classificao completa inclui outras categorias, mas listamos apenas as que se referem aos itens abordados neste captulo [WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed., IARC Press, 2008].
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA Estadiamento: European LeukemiaNet

Fase crnica Definida pela ausncia dos critrios para fase acelerada ou blstica. Fase acelerada Definida por pelo menos um dos seguintes critrios: (a) contagem de blastos em sangue perifrico (SP) ou medula ssea (MO) 15 a 29%; (b) contagem de blastos mais promielcitos 30% em SP ou MO; (c) contagem de basfilos em SP 20%; (d) contagem de plaquetas 100.000/mm (no relacionada ao tratamento). Fase blstica Definida pela presena de um dos seguintes critrios: (a) contagem de blastos em SP ou MO 30%; (b) doena extramedular (cloroma).
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Definio dos tipos de resposta

As definies de resposta ao tratamento em relao ao tempo aps o diagnstico esto delineadas na tabela a seguir.
Tempo Resposta tima RHC e pelo menos RCMenor (Ph+ 65%) Pelo menos RCP (Ph+ 35%) RCC RMMaior Resposta subtima Sem RC (Ph+ > 95%) RC < RCP (Ph+ > 35%) RCP (Ph+ 1-35%) RM < RMMaior Perda da RMMaior, mutao (baixo nvel de insensibilidade ao TKI) Resistncia Sem RH (doena estvel ou progresso da doena) Sem RC (Ph+ > 95%) RC < RCP (Ph+ > 35%) RC < RCC Perda da RCC, Evoluo clonal, perda da RCC, mutao (alto nvel de insensibilidade ao TKI)
3 meses aps diagnstico 6 meses aps diagnstico 12 meses aps diagnstico 18 meses aps diagnstico
Qualquer momento da evoluo
Doena estvel ou melhora da RMMaior
Abreviaes: RHC, resposta hematolgica completa; RCP, resposta citogentica parcial; RCC, resposta citogentica completa; RMMaior, resposta molecular maior; RH, resposta hematolgica; RC, resposta citogentica; RM, resposta molecular; TKI, inibidor de tirosina quinase.
Tratamento da fase crnica

Recomendao. Nilotinibe, 300 mg VO, 2x/dia ou dasatinibe, 100 mg VO, 1x/dia. Acompanhamento: hemograma completo a cada 2 semanas at resposta hematolgica completa (RHC) e, a seguir, a cada 3 meses; estudo citogentico convencional de MO a cada 3 meses at resposta citogentica completa (RCC) e, a seguir, a cada 12 meses; quantificao do transcrito BCR-ABL por PCR e FISH de SP a cada 3 meses at RMMaior e, a seguir, a cada 6 meses (ver item b em dicas). Conduta mediante: (a) resposta tima: manter a dose por tempo indeterminado (a suspenso
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da droga, mesmo aps resposta molecular, geralmente seguida por recidiva da doena, evidenciando a persistncia de clulas-tronco leucmicas com potencial proliferativo); (b) resposta subtima ou resistncia: substituir pelo outro TKI de segunda gerao (obter anlise de mutao, se disponvel); ou transplante alognico, se houver doador HLA-compatvel e risco para transplante baixo ou intermedirio (segundo European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation) ou incluso em estudo clnico; (c) intolerncia ou toxicidade excessiva: substituio por outro TKI de segunda gerao ou imatinibe. Nota. As recomendaes sobre estadiamento e monitorizao de resposta baseiam-se na atualizao de um consenso, conhecido como European LeukemiaNet, que foi estabelecido por especialistas de diversos centros envolvidos no tratamento da leucemia mieloide crnica (LMC) [J Clin Oncol 27:6041, 2009]. A superioridade dos inibidores de tirosina quinase (TKI) de segunda gerao sobre o imatinibe foi demonstrada em 2 estudos publicados concomitantemente no New England Journal of Medicine. Em um estudo randomizado de fase III, 846 pacientes com LMC em fase crnica (LMC-FC) receberam nilotinibe, 300 mg ou 400 mgVO, 2x/dia, ou imatinibe na dose-padro de 400 mg/dia VO. Nilotinibe em ambas as doses demonstrou superioridade em RMMaior em 12 meses (43-44 versus 22%, p<0,001) e RCC em 12 meses (78-80 versus 65%, p<0,001). Tambm houve melhora na percentagem de pacientes que progrediram para fase acelerada ou blstica, de 4,2% com imatinibe para 0,4-0,7% em 18 meses com nilotinibe (p=0,003; p=0,006). Os efeitos adversos (EA) mais comuns com nilotinibe foram cefaleia e rash cutneo, enquanto imatinibe causou mais queixas gastrointestinais e reteno de lquidos. Citopenias de grau 3-4 foram um pouco mais frequentes com imatinibe [N Engl J Med 362:2251, 2010]. Dasatinibe tambm apresentou resposta superior em 12 meses quando comparado ao imatinibe. Em um estudo de fase III com 519 pacientes, dasatinibe, 100 mg/dia VO, foi comparado a imatinibe, 400 mg/dia VO. Dasatinibe apresentou RCC em 12 meses em 77% dos pacientes contra 66% com imatinibe (p=0,007), endpoint primrio do estudo. A taxa de RMMaior em 12 meses foi expressivamente mais alta com dasatinibe (46 versus 28%, p<0,0001). As taxas de progresso para fases avanadas foram mais baixas com dasatinibe (1,9 versus 3,5%). As taxas de EA foram similares, com citopenias de grau 3-4 em aproximadamente 20% dos pacientes. Derrame pleural foi um EA exclusivo do dasatinibe [N Engl J Med 362:2260, 2010]. Dada a correlao entre RCC aos 12 meses e sobrevida livre de progresso mais longa, essas publicaes levaram aprovao pelo Food and Drug Administration (FDA) do nilotinibe, 300 mg VO, 2x/dia ou dasatinibe 100 mg VO, 1x/dia como tratamento de primeira linha de LMC-FC. No existe comparao entre os
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agentes e os resultados at o momento so bastante similares. Consequentemente, ambos so boas opes na primeira linha. A avaliao das comorbidades e possveis efeitos colaterais (por exemplo, pancreatite com nilotinibe e efuso pleural com dasatinibe) pode ser til na escolha entre os TKI de segunda gerao. O uso de imatinibe baseia-se no International Randomized Study of Interferon and STI-571 (IRIS), em que pacientes com diagnstico de LMC h menos de 6 meses da admisso foram randomizados para tratamento com imatinibe, 400 mg/dia VO, ou interferon-alfa, 5 milhes UI/m SC, diariamente, mais citarabina, 20 mg/m/dia SC, por 10 dias/ms. Aps seguimento mediano de 19 meses, o grupo imatinibe primeira linha (exclui os pacientes que receberam imatinibe aps falha ou intolerncia ao interferon-alfa mais citarabina) obteve: RHC de 96,8%; RCC de 76,2% e sobrevida livre de progresso (SLP) da doena para as fases acelerada ou blstica de 96,7%. As taxas de resposta foram significativamente superiores s obtidas pelo grupointerferon-alfa mais citarabina primeira linha [N Engl J Med 348:994, 2003]. Aps seguimento de 7 anos, os nmeros para o grupo imatinibe primeira linha foram: SLP de 93% e sobrevida global (SG) de 86%. Nenhum dos pacientes que atingiu RMMaior aos 18 meses progrediu para fases acelerada ou blstica, com sobrevida livre de eventos de 95% [Blood 112:abstr 186, 2008; Blood, 2010, Epub ahead of print]. Consequentemente, caso no seja possvel utilizar um agente de segunda gerao no tratamento inicial, sabe-se que a eficcia e a tolerabilidade so excelentes com imatinibe. Entretanto, apesar dessas informaes animadoras, cerca de 20 a 30% dos pacientes iro necessitar de outros tratamentos, alguns devido intolerncia e outros, resistncia ao imatinibe, causada por mutaes no domnio quinase que interferem com a ligao da droga (42 a 90% dos casos) ou por outros mecanismos [Science 293:876, 2001; Blood 101:690, 2003]. Recentemente, observou-se que a anlise ao diagnstico da expresso do gene relacionado ao metabolismo da droga PTGS1 pode ser til para identificar os casos de resistncia primria ao imatinibe e selecionar pacientes para tratamentos alternativos [J Clin Oncol 27:3642, 2009]. Parte dos pacientes com resposta subtima ou resistncia responde ao escalonamento da dose de imatinibe, mas essas respostas geralmente no so duradouras [Blood 101:473, 2003]. O dasatinibe difere do imatinibe por ser um inibidor duplo que atua na famlia de tirosina quinase SRC e se liga ao domnio quinase ABL em estado conformacional ativo ou inativo. Em estudo de fase II, 186 pacientes em fase crnica, resistentes ou intolerantes a imatinibe, foram tratados com dasatinibe, 70 mg, 2x/dia. Aps seguimento mediano de 8 meses: RHC de 90%; RCMaior de 52%; RCC de 39% e reduo da relao BCR-ABL/ABL de 66% (nvel basal) para 2,6% [Blood 109:2303, 2007]. A administrao de dasatinibe na dose de 100 mg 1x/dia reduz a toxicidade e mantm a eficcia em relao posologia inicial, particularmente nos resultados citogenticos [J Clin Oncol 27:abstr 7007, 2009]. O nilotinibe constitui
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alternativa na presena de resistncia ou intolerncia ao imatinibe [Blood 112:abstr 3238, 2008; J Clin Oncol 27:abstr 7029, 2009]. As reaes adversas observadas com essa droga incluem: mielossupresso, hepatotoxicidade, elevao da lipase srica, alteraes eletrolticas, prolongamento do intervalo QT e risco de morte sbita (no utilizar em caso de hipocalemia, hipomagnesemia ou sndrome do QT longo). A anlise de mutao fundamental em caso de falha de um dos agentes j que algumas mutaes so mais sensveis a um ou outro TKI. As mutaes F317L, Y253H e E255V so, por exemplo, mais suscetveis ao nilotinibe [Blood 111:1774, 2007]. Casos com mutao T315I no respondem a nenhum agente atualmente disponvel e devem ser encaminhados para transplante ou incluso em estudo clnico com novas drogas, como o composto MK-0457, um inibidor de aurora quinase [Haematologica 92:437, 2007; Blood 109:500, 2007]. O composto mais prximo de aprovao pelo FDA o mepesuccinato de omacetaxina, derivado semissinttico da droga homoharringtonina ou HHT com atividade antileucmica independente do domnio quinase [J Clin Oncol 26:abstr 7021, 2008]. A eficcia do composto omacetaxina foi avaliada em 81 casos que apresentavam a mutao T315I em diferentes fases da doena (crnica, acelerada e blstica), aps falha a imatinibe e a outros inibidores de quinase. Os resultados demonstram que o tratamento bem tolerado e pode levar a RH e RC [Blood 114:abstr 644, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 6568, 2010]. A anlise retrospectiva realizada pelo Chronic Leukemia Working Party, do European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation (EBMT), de 13.416 casos submetidos a transplante alognico entre 1980 e 2004 em 42 pases revelou: um tero de todos os pacientes e metade dos pacientes de risco baixo (0-1 FR) esto vivos em 20 anos; a sobrevida em 2 anos melhorou de 53 para 61%, dada a reduo da mortalidade relacionada ao procedimento (41 para 30% para todos os pacientes e 31 para 17% para os pacientes de risco baixo) [Haematologica 91:513, 2006]. Os dados do EBMT em relao ao transplante alognico no mieloablativo so promissores e devem ser explorados em novos estudos prospectivos [Blood 106:2969, 2005]. O transplante alognico constitui um importante tratamento de resgate aps desenvolvimento de resistncia aos inibidores de quinase, mas esse procedimento deve ser realizado assim que for detectada a resistncia, ou seja, antes que ocorra progresso da doena, fator que influencia significativamente a evoluo ps-transplante [Blood 112:abstr 973, 2008]. A infuso de linfcitos do doador (ILD) pode produzir remisses prolongadas em pacientes com recada aps transplante alognico [Blood 100:397, 2002]. Dicas. (a) Parmetros para determinao de resposta: - RHC: normalizao das contagens em SP, com leuccitos < 10.000/mm, ausncia de granulcitos imaturos, basfilos < 5%, plaquetas < 450.000/mm e desaparecimento dos sinais e sintomas da doena;
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- RCC: ausncia de metfases Ph+; RCP: 1 a 35% metfases Ph+; RCMaior: RCC ou RCP; RCMenor: 36 a 65% metfases Ph+; RCMnima: 66 a 95% metfases Ph+; RC ausente: > 95% metfases Ph+; - RMC: transcrito no detectvel; RMMaior (de acordo com IRIS): reduo BCR-ABL/gene controle 3 log em relao ao nvel basal mediano calculado a partir de 30 amostras coletadas de pacientes antes do incio do tratamento exemplo: BCR-ABL/gene controle basal mediano no laboratrio A = 50% e BCR-ABL/gene controle do paciente em anlise aps o tratamento = 0,05% => reduo de 3 log ou RMMaior [N Engl J Med 349:1423, 2003]; RMMaior (de acordo com a escala internacional): BCR-ABL/gene controle 0,10%, em que BCR-ABL/gene controle basal mediano estabelecido a partir de reagentes padronizados e representa 100% [Blood 108:28, 2006]. (b) O uso combinado de FISH e PCR de sangue perifrico certifica uma slida resposta j que ambos os estudos podem apresentar falso-positivo ou falso-negativo. O quadro a seguir demonstra como interpretar os resultados:
FISH Negativo Positivo Negativo Negativo Positivo PCR <0,1% <0,1% >1% 0,1-1% >1% Interpretao Resposta excelente, seguimento em 6 meses Falso (+) ou falso (), ou iniciao de recidiva citogentica, rechecar em 3 meses, considerar bipsia de medula Seguimento em 6 meses ou em 3 meses se elevao do PCR for maior que 1 log (no mudar terapia) Possvel recidiva citogentica, rechecar bipsia de medula
Cortesia do Dr. Hagop Kantarjian, comunicao pessoal. (c) Recomenda-se eletrocardiograma de base antes de iniciao de nilotinibe. O risco de EA baixo em pacientes com intervalo QTc menor que 450 mseg. Deve-se evitar o uso concomitante de drogas que prolongam o intervalo QT. (d) Fatores de risco (FR) para transplante alognico de clulas-tronco de acordo com o EBMT [Lancet 352:1087, 1998]: - doador: HLA-idntico (0), HLA-compatvel no relacionado (1); - estdio da doena: primeira fase crnica (0), fase acelerada (1), fase blstica ou > primeira fase crnica (2); - idade do receptor: < 20 anos (0), 20 a 40 anos (1), > 40 anos (2);
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combinao do sexo: completa (0), receptor do sexo masculino e doador do sexo feminino (1); - tempo do diagnstico ao transplante: 12 meses (0), > 12 meses (1). Os resultados em 5 anos so os seguintes: - FR 0: SLL 60%; MT 20% - FR 1: SLL 60%; MT 23% - FR 2: SLL 47%; MT 31% - FR 3: SLL 37%; MT 46% - FR 4: SLL 35%; MT 51% - FR 5: SLL 19%; MT 71% - FR 6 a 7: SLL 16%; MT 73%. Abreviaes: SLL sobrevida livre de leucemia, MT mortalidade pelo transplante.
Tratamento das fases avanadas: acelerada e blstica

Recomendao. Pacientes que no receberam imatinibe antes do diagnstico da fase avanada: imatinibe, 600 mg/dia VO ou TKI de segunda gerao. O resultado do imatinibe nessa situao insatisfatrio e deve-se considerar o transplante alognico ou incluso em estudo clnico. Pacientes que evoluram para as fases avanadas durante imatinibe: dasatinibe, 140 mg, 1x/dia VO, ou nilotinibe, 400 mg, 2x/dia VO (se no for detectada mutao resistente, como T315I), ou quimioterapia (QT) de induo, seguida por transplante alognico ou incluso em estudo clnico. QT de induo: (a) crise blstica mieloide: FLAG (fludarabina, 30 mg/m EV, em 30 minutos, do D1 ao D5; citarabina, 2 g/m, em 2 horas [administrar 4 horas aps incio da fludarabina], do D1 ao D5; G-CSF, 300 mcg SC, no D0, e continuar aps trmino da QT at neutrfilos > 1.000/mm); (b) crise blstica linfoide: Hyper-CVAD. Deve-se considerar adio de TKI QT de induo. Nota. Um estudo de fase II, com 235 pacientes (181 dos quais tiveram confirmao da fase acelerada), comparou, de forma no randomizada, imatinibe, 400 versus 600 mg/dia, e demonstrou taxa de resposta hematolgica de 65 versus 71%, RHC de 27 versus 37%, RCMaior de 16 versus 28%, tempo mediano at a progresso da doena de 8 meses versus no atingido e sobrevida aos 12 meses de 65 versus 78%. A comparao das curvas de sobrevida tambm favoreceu a dose de 600 mg/dia (p<0,014). Nesses pacientes, portanto, a dose de imatinibe de 600 mg/dia parece produzir melhores resultados em termos de resposta, tempo at progresso e sobrevida do que a dose
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de 400 mg/dia [Blood 99:1928, 2002]. Os dados para pacientes em fase blstica, tratados com imatinibe, 600 mg/dia, apontam SG mediana de 6,9 meses [Blood 99:3530, 2002]. Conforme mencionado no item anterior, a evoluo ps-transplante significativamente influenciada pela fase da doena [Blood 112:abstr 973, 2008]. Na fase crnica, a sobrevida de 60 a 80% em 5 anos, com redues de aproximadamente 50% desses valores medida que h progresso de fase. Pacientes transplantados em remisso, aps a fase blstica (segunda fase crnica), tendem a ter sobrevida semelhante dos transplantados em fase acelerada [Blood 96:86, 2000]. Dessa forma, enquanto a possibilidade de transplante avaliada, deve-se iniciar tratamento com TKI de segunda gerao ou poliquimioterapia. Regimes utilizados em leucemias agudas, como FLAG em leucemia mieloide [Br J Haematol 124:26, 2004] ou Hyper-CVAD em leucemia linfoide [Cancer 101:2788, 2004], so opes vlidas. O estudo START (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition: Research Trials of Dasatinib), que incluiu pacientes em fase acelerada (START-A), crise blstica (CB) mieloide (START-B) e CB linfoide (START-L) tratados com dasatinibe, 70 mg, 2x/dia, demonstrou (com seguimento mediano de 8 meses): RHC de 38, 26 e 26%; RCC de 24, 27 e 43%; SLP de 76, 88 e 46%, respectivamente [Blood 109:4143, 2007; Blood 109:3207, 2007]. A administrao de dasatinibe, 140 mg, 1x/dia, foi testada em casos com doena avanada e demonstrou igual eficcia, porm melhor tolerabilidade em relao dose proposta inicialmente [Cancer 116:3852, 2010]. Vrios estudos tm sugerido que TKI tem atividade antileucmica sinergstica com vrios agentes quimioterpicos [Blood 96:3195, 2000; Leukemia 15:342, 2001]. Dessa forma, o MD Anderson Cancer Center (MDACC) estuda atualmente a associao de dasatinibe ao esquema Hyper-CVAD na CB linfoide. Dasatinibe, 100mg/dia VO, adicionado aos primeiros 14 dias de cada ciclo (radiografia de trax obtida antes de cada tratamento com MTX para avaliar potencial derrame pleural). Os casos que atingem RC continuam tratamento com dasatinibe diariamente + vincristina e prednisona mensalmente por 2 anos, seguido por dasatinibe indefinidamente [Blood 112:abstr 2919, 2008, Blood 116:2070, 2010]. Em CB mieloide a combinao de imatinibe, 600 mg/dia VO, citarabina, 10 mg/dia SC, e idarrubicina, 12 mg/m EV, a cada 14 dias demonstrou em 19 pacientes 47% de RHC e 26% dos pacientes retornando a LMC-FC [Leuk Lymphoma 48:283, 2007]. Essa pequena amostra sugere que a adio de TKI possvel e pode auxiliar no encaminhamento para o transplante. Os resultados com nilotinibe na fase acelerada para 137 pacientes resistentes (80%) ou intolerantes (20%) a imatinibe aps seguimento mnimo de 11 meses foram: RCM de 32%; RCC de 20%; SG estimada em 2 anos de 67% e boa tolerncia [J Clin Oncol 27:abstr 7057, 2009]. O estudo de fase II 2101 utilizou nilotinibe, 400 mg, 2x/dia VO, em 136 pacientes em CB resistentes (82%) ou intolerantes (18%) ao imatinibe. Aps seguimento mnimo de 24 meses, demonstrou-se RCMaior em 38% dos pacientes com CB
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mieloide e 52% dos pacientes com CB linfoide. A sobrevida em 24 meses foi de 27% [J Clin Oncol 28:abstr 6510, 2010]. Pacientes que falharam a dois TKI (imatinibe e dasatinibe ou imatinibe e nilotinibe) tm uma resposta pouco duradoura a qualquer outra droga da mesma classe e necessitam de nova proposta teraputica [Blood 112:abstr 2119, 2008]. Dica. Algumas apresentaes iniciais de LMC podem aparentar uma fase acelerada, mas na realidade so LMC em fase crnica negligenciada, sem transformao. Essa aparente fase acelerada, cuja intensidade inicial diminui sem dificuldade com hidroxiureia, possivelmente tem a mesma resposta a TKI e sobrevida que LMC-FC (Dr. Jorge Cortes, comunicao pessoal).
LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA Diagnstico

Sangue perifrico com linfcitos > 5.000/mm por 4 semanas, com os seguintes marcadores imunolgicos: CD19; CD20 (fraca intensidade de expresso); CD23; CD5; kappa ou lambda (fraca intensidade de expresso). A contagem de prolinfcitos deve ser 55%. O exame da MO no necessrio para diagnstico, mas importante para estadiamento, determinao de mutaes genticas prognsticas e avaliao da resposta ao tratamento.
Estadiamento: sistema de Rai modificado

Risco baixo. Linfocitose isolada (SP 5.000/mm e MO > 30%). Risco intermedirio . Linfocitose e linfadenomegalia e/ou esplenomegalia e/ou hepatomegalia. Risco alto. Linfocitose e anemia (Hb < 11 g/dL) e/ou plaquetopenia (plaquetas < 100.000/mm). Nota. Os dados referentes ao diagnstico e ao estadiamento foram estabelecidos pelo National Cancer Institute Sponsored Working Group for CLL (NCISWG) em 1996 [Blood 87:4990, 1996] e atualizados em 2008 [Blood 111:5446, 2008]. A anlise por citometria de fluxo permitiu reduzir a contagem de linfcitos necessria para o diagnstico (anteriormente: linfcitos > 10.000/mm), podendo detectar uma clula com esses marcadores entre 100.000 clulas. Rawstron et al. observaram que cerca de 3,5% dos indivduos normais acima de 40 anos tm uma populao de clulas com marcadores imunolgicos idnticos aos da leucemia linfoctica crnica (LLC) [Blood 100:635, 2002]. Os novos estudos avaliam a evoluo clnica desses casos, designados como linfocitose B monoclonal, e tentam correlacionar essas informaes
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com os mecanismos ligados etiologia e progresso da doena [Br J Haematol 130:325, 2005; J Clin Oncol 27:3959, 2009].
Tratamento inicial
Risco baixo ou intermedirio, doena assintomtica Recomendao. Acompanhamento clnico. Nota. O estadiamento clnico no avalia o risco individual de progresso da doena e sobrevida dos pacientes em estdio inicial. Dada a grande heterogeneidade dentro do mesmo estdio clnico, diversos fatores prognsticos tm sido estudados para melhor subclassificar esses pacientes e desenvolver estratgias teraputicas adaptadas ao risco, especialmente para o grupo jovem. Alguns fatores associados a menor intervalo de tempo entre diagnstico e incio do tratamento ou a menor sobrevida so: - - - - - - tempo de duplicao de linfcitos < 12 meses [Br J Haematol 62:567, 1986]; nvel srico de beta 2-microglobulina elevado [J Clin Oncol 25:abstr 7034, 2007]; deleo 17p13.1 ou 11q22.3 [N Engl J Med 343:1910, 2000]; ausncia de mutao nos genes da regio varivel da cadeia pesada de imunoglobulina (IgVH) [Blood 94:1840, 1999; Blood 94:1848, 1999]; expresso de CD38 30% das clulas leucmicas [Blood 99:1023, 2002]; expresso de ZAP-70 > 20% das clulas leucmicas [N Engl J Med 351:893, 2004; Blood 108:853, 2006].
Risco baixo ou intermedirio, com doena sintomtica ou progressiva, e risco alto Recomendao. FCR (fludarabina, 25 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, ciclofosfamida, 250 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D1, no ciclo 1, e 500 mg/m/dia EV, no D1, nos ciclos 2 a 6), a cada 28 dias, por 6 ciclos. Profilaxia anti-infecciosa recomendada: trimetoprima/sulfametoxazol, 160 mg/800 mg, VO, 12/12 h, 3x/semana, e valaciclovir, 500 mg VO, 12/12 h, diariamente. Avaliar a resposta aps o sexto ciclo, segundo os critrios do NCISWG: se resposta completa (RC), manter o paciente em acompanhamento clnico; caso
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contrrio, ver Tratamento aps FCR. Pacientes sem condies clnicas para FCR: bendamustina, 100 mg/m EV, nos D1 e D2, a cada 28 dias, por 6 ciclos; clorambucila, 40 mg/m/dia VO, no D1, a cada 28 dias, at melhora dos sinais e sintomas que motivaram o tratamento; ou associao metilprednisolona, 1g/m EV, do D1 ao D3, e rituximabe, 375 mg/m EV, nos D1, D8, D15 e D22, a cada 28 dias, por 3 ciclos. Nota. A utilizao do esquema FCR como primeira linha baseia-se no estudo de fase III CLL 8, conduzido pelo grupo alemo, que comparou FC e FCR. Foram randomizados 761 pacientes (FC 371 e FCR 390) e observados os seguintes resultados: resposta global (RG) 88 versus 95% (p=0,001); resposta completa (RC) 27 versus 52% (p<0,0001); SLP em 2 anos de 62,3 versus 76,6% (p<0,0001). H tambm uma tendncia em relao SG, favorecendo o FCR: 88 versus 92% em 2 anos (p=0,18) [Blood 112:abstr 325, 2008]. A anlise gentica desses pacientes demonstrou que casos com deleo 11q se beneficiaram da associao com rituximabe, mas a presena de deleo 17p implicou menor SLP e SG a despeito do novo esquema teraputico [Blood 112:abstr 781, 2008]. Esses casos devem ser encaminhados, se possvel, para estudo clnico com protocolos mais agressivos, por exemplo, a combinao CFAR (ver Tratamento aps FCR) [Blood 112:abstr 2095, 2008]. A presena de deleo 17p representa mutao em p53. O esquema CFAR inclui alentuzumabe, que demonstra atividade em clulas com funo de p53 inadequada [Blood 103:3278, 2004]. Um estudo multicntrico apresentado na conferncia da ASH em 2008 demonstrou que, quando aplicado fora de centros acadmicos, o regime FCR no apresenta resposta to robusta. Uma possvel causa para esse achado a menor seleo de pacientes, incluindo aqueles com pior ndice de desempenho e idade mais avanada. Metade dos 184 pacientes no pde completar os 6 ciclos de terapia e as taxas de RG e RC foram 45 e 7%, respectivamente [Blood 112:abstr 327, 2008]. Dessa forma, regimes mais brandos devem ser considerados em pacientes no candidatos a FCR. A bendamustina foi aprovada pelo FDA para tratamento em primeira linha aps publicao de estudo de fase III com 319 pacientes, que comparou a dose de 100 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D2, com clorambucila 0,8 mg/kg, nos D1 e D15, ambas a cada 28 dias, por 6 ciclos. Bendamustina demonstrou taxas RG e RC superiores (68 e 31, versus 31 e 2%, respectivamente, p<0,0011) [J Clin Oncol 27:4378, 2009]. Seu aceitvel perfil de toxicidade faz do agente uma boa opo em pacientes sem condies clnicas para FCR. Outras opes incluem esquemas como clorambucila [N Engl J Med 343:1750, 2000] ou metilprednisolona e rituximabe [Blood 112:abstr 47, 2008; Leukemia 22:2048, 2008; Leukemia 23:1779, 2009], que apresentam menor mielotoxicidade e proporcionam melhora clnica em boa parte dos casos.
Leucemias Crnicas
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Dica. (a) A doena sintomtica ou progressiva caracterizada por um ou mais dos seguintes critrios: 1. Ao menos um sintoma relacionado doena: - perda de peso 10% nos ltimos 6 meses, - fadiga importante com ECOG PS 2, - febre > 37,8C por 2 semanas ou sudorese noturna sem evidncia de infeco por > 1 ms; 2. Falncia medular progressiva (desenvolvimento ou piora da anemia e/ou plaquetopenia); 3. Anemia e/ou plaquetopenia autoimunes pouco responsivas a corticoide; 4. Esplenomegalia macia (> 6 cm da margem costal esquerda) ou progressiva; 5. Linfadenomegalia macia (> 10 cm no maior dimetro) ou progressiva; 6. Linfocitose progressiva com aumento > 50% em 2 meses ou tempo de duplicao dos linfcitos < 6 meses [Blood 87:4990, 1996; Blood 111:5446, 2008]. (b) Critrios de resposta definidos pelo NCISWG (critrios empregados na prtica clnica e avaliados pelo menos 2 meses aps trmino do tratamento): 1. Resposta completa (RC): contagem de linfcitos (SP) < 4.000/mm, desaparecimento de doena palpvel, ausncia de sintomas constitucionais, neutrfilos > 1.500/mm, plaquetas > 100.000/mm, Hb > 11 g/dL, aspirado de MO com < 30% linfcitos; 2. Resposta parcial (RP): reduo da contagem de linfcitos (SP) 50% em relao ao valor inicial, reduo de doena palpvel 50% em relao ao parmetro inicial e normalizao dos ndices hematimtricos (conforme nmeros acima) ou melhora 50% em relao aos valores iniciais; 3. Doena progressiva (DP): aumento da contagem de linfcitos (SP) 50% em relao ao valor inicial, com pelo menos 5.000/mm e/ou aumento da doena palpvel 50% em relao aos valores iniciais e/ou transformao para histologia mais agressiva e/ou citopenia atribuda a LLC; 4. Doena estvel: inclui os pacientes que no preenchem critrios para RC, RP ou DP; 5. Doena refratria (DR): inclui os pacientes que preenchem critrios para DP ou DE ou apresentam progresso da doena nos primeiros 6 meses aps trmino do tratamento; 6. Recidiva: progresso da doena aps 6 meses do trmino do tratamento [Blood 87:4990, 1996; Blood 111:5446, 2008].
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Tratamento aps FCR

Recomendao. (a) Doena refratria: transplante alognico aps tratamento de resgate ou incluso em estudo clnico, se possvel. Sugestes para resgate: CFAR (ciclofosfamida, 250 mg/m/dia EV, do D3 ao D5; fludarabina, 25 mg/m/dia EV, do D3 ao D5; alentuzumabe, 30 mg EV, nos D1, D3 e D5, e rituximabe, 375-500 mg/m/dia EV, nos D2, a cada 28 dias, por 6 ciclos); FluCam (fludarabina, 30 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, e alentuzumabe, 30 mg EV, do D1 ao D3, a cada 28 dias, por 6 ciclos); BR (bendamustina, 70 mg/m EV, nos D1 e D2, e rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D1, ciclo 1, e 500 mg/m/dia EV, no D1, nos ciclos 2 a 6, a cada 28 dias, por 6 ciclos). Nenhum desses regimes demonstrou clara superioridade; (b) recidiva: repetir o esquema inicial principalmente se intervalo longo em remisso, terapias de resgate ou incluso em estudo clnico, se possvel. Nota. O MDACC avaliou a evoluo de 300 pacientes tratados com FCR como primeira linha e, aps seguimento mediano de 6 anos, observou que 116 deles falharam ao FCR, sendo 13 casos de DR e 103 recidivas. Deste grupo, 97 receberam esquemas de resgate completos (FCR, rituximabe, alentuzumabe + rituximabe, CFAR e protocolos para linfoma, entre outros) e alcanaram SG de 32 meses. Aps resgate, 27 pacientes foram submetidos a transplante alognico e obtiveram maior SG (no alcanada versus 30 meses para os casos no transplantados; p=0,03). Apenas 14 pacientes sobreviveram mais de 4 anos, 11 dos quais foram transplantados aps resgate. Os pacientes que sofrem recidiva aps FCR apresentam fatores prognsticos adversos, como beta 2-microglobulina elevada, IgVH no mutada, alteraes genticas desfavorveis e ZAP-70 positivo. Os resultados obtidos nesse grupo de pacientes com diferentes esquemas de resgate so ruins e oferecem uma SG menor que 3 anos. A maior parte dos sobreviventes de longo prazo foi transplantada [Blood 112:abstr 2090, 2008]. O transplante mieloablativo convencional pode levar cura da doena em aproximadamente 50%, mas possui taxa de mortalidade relacionada ao procedimento de 25 a 50% [Cytotherapy 4:217, 2002]. O transplante alognico no mieloablativo tem taxa de mortalidade menor que 20% e mantm a atividade imunomodulatria da doena enxerto versus hospedeiro, associada reduo do risco de recidiva. Anlise retrospectiva realizada pelo European Bone Marrow Transplantation Registry demonstrou que as probabilidades de SG em 3 e 5 anos so, respectivamente, 56 e 47,4% para um grupo de 374 pacientes submetidos a transplante alognico (mieloablativo e no mieloablativo). O status da doena pr-transplante influenciou significativamente a SG em 5 anos: RC de 73%, RP de 57%, DP de 35% (p=0,0001). No houve diferena quanto modalidade de transplante em relao SG: 52,4
Leucemias Crnicas
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(mieloablativo) versus 47% (no mieloablativo), p=0,44. Diferenas observadas entre as duas modalidades: maior taxa de doena enxerto versus hospedeiro no grupo mieloablativo e maior taxa de mortalidade relacionada a recidiva no grupo no mieloablativo [Blood 112:abstr 566, 2008]. Alguns protocolos de resgate mais recentemente empregados incluem o regime CFAR [Blood 112:abstr 2095, 2008], FluCam [J Clin Oncol 23:7024, 2005; Haematologica 94:150, 2009] e BR [Blood 112:abstr 330, 2008]. O ofatumumabe um anticorpo monoclonal anti-CD20 inteiramente humanizado que apresentou atividade em pacientes refratrios a fludarabina e alentuzumabe, independentemente de prvia exposio ao rituximabe. Em um estudo de fase II com 138 pacientes (mediana de cinco linhas de terapia prvias), ofatumumabe, 300 mg EV na semana 1, 2.000 mg EV nas semanas 2 a 8, seguido de 2.000 mg EV mensalmente por 4 meses, demonstrou RG em aproximadamente metade dos pacientes sem nenhuma RC [J Clin Oncol 28:1749, 2010]. A droga recebeu aprovao acelerada pelo FDA para uso nesse grupo de pacientes. Outros esquemas teraputicos em fase de investigao incluem: associao de compostos base de platina s drogas usuais [Blood 112:abstr 2102, 2008; J Clin Oncol 27:abstr 7031, 2009], flavopiridol [Blood 112:abstr 46, 2008], dasatinibe [Blood 112:abstr 4197, 2008]. A lenalidomida tambm tem demonstrado resposta em pacientes refratrios ou em recidiva. A droga apresenta risco de reativao do tumor (tumor flare) e sndrome de lise tumoral. Para evitar essas complicaes, geralmente inicia-se com dose de 10 mg/dia VO em um ciclo de 28 dias, e aumenta-se 5 mg por ciclo, se bem tolerada, at a dose de 25 mg/dia. Citopenias so comuns, e profilaxia com antibiticos deve ser considerada [Blood 111:5291, 2008]. A droga tambm apresentou atividade quando combinada ao rituximabe (lenalidomida, 10 mg VO/dia, por 12 ciclos de 28 dias cada, iniciando no D9 do ciclo 1; rituximabe, 375 mg/m/dia EV, nos D1, D8, D15 e D22 do ciclo 1, e no D1 dos ciclos 3-12) [Blood 114:abstr 206, 2009]. Dica. A administrao de alentuzumabe, includo em alguns protocolos de resgate, requer o seguimento de certas diretrizes: 1. Pr-medicao com acetaminofeno , 750 mg VO, e difenidramina, 50 mg EV, 30 minutos antes; 2. Administrao gradual: 3 mg/dia at boa tolerncia, ou seja, toxicidade relacionada infuso grau 2 do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_v30.html). Progredir para 10 mg/dia e assim sucessivamente, at atingir 30 mg/dia; 3. Profilaxia anti-infecciosa: valaciclovir , 500 mg VO, 12/12 h, diariamente, trimetoprima / sulfametoxazol , 160 mg/800 mg, VO, 12/12 h, 3x/semana, at 2 meses aps o trmino do tratamento ou at linfcitos CD4+ >200/mm (associar isoniazida, 300 mg/dia VO, se o paciente apresentar antecedente de tuberculose);
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4. Acompanhamento: hemograma e pesquisa de CMV (antigenemia ou PCR) 1x/semana; anlise bioqumica (eletrlitos, funo heptica, funo renal) e exame fsico detalhado nas semanas 4, 8 e 12 do tratamento; 5. Suspenso da medicao: infeco grave, toxicidade hematolgica grave ou outra toxicidade de grau 3 ou 4; 6. Reintroduo da medicao: semelhante administrao inicial se a interrupo for maior que 7 dias; 7. Administrao SC: mais bem tolerada, proporciona nveis sricos semelhantes aos obtidos aps administrao EV e doses acumuladas ligeiramente maiores [Blood 104:948, 2004].
Tratamento da Sndrome de Richter

Recomendao. No h estratgia teraputica ideal. Sugerimos induo com esquema R-HCVAD/R-MTX-ARAC ou OFAR2 (oxaliplatina, 30 mg/m/dia EV, do D1 ao D4; fludarabina, 30 mg/m/dia EV, no D3; citarabina, 500 mg/m/dia EV, no D3; rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D3; e pegfilgrastim, 6 mg/dia SC, no D6) e consolidao com transplante alognico, se houver doador compatvel e condies clnicas. Nota. A Sndrome de Richter, ou o desenvolvimento de linfoma no- Hodgkin agressivo em paciente com LLC, rara e os estudos incluem um pequeno nmero de pacientes. O esquema R-HCVAD/R-MTX-ARAC apresenta RC de 27%, RG de 43% e sobrevida mediana de 9 meses [Cancer 97:1711, 2003]. A SG estimada em 3 anos dos pacientes tratados com transplante alognico aps remisso com esquema de induo de 75% [J Clin Oncol 24:2343, 2006]. O protocolo OFAR2 reduziu a dose de citarabina e aumentou a dose de oxaliplatina em relao ao esquema original OFAR1 [J Clin Oncol 26:196, 2008] para elevar a eficcia e diminuir a mielotoxicidade. Com isso, verificou-se taxa de resposta global de 63% e atividade antileucmica inclusive em pacientes com deleo 17p. Aps seguimento mediano de 15 meses, a SG mediana foi de 20 meses e a sobrevida livre de progresso de 7 meses [J Clin Oncol 28:abstr 6521, 2010].
LEUCEMIA PROLINFOCTICA CRNICA DE CLULAS B Tratamento

Recomendao. No h estratgia teraputica ideal. Sugerimos a mesma combinao utilizada nos casos de LLC de risco alto, ou seja, FC ( rituximabe) ou monoterapia com alentuzumabe.
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Nota. Herold et al. avaliaram 16 pacientes com leucemia prolinfoctica crnica de clulas B (LPL-B) tratados com FC por 6 ciclos e observaram RG de 50%, com tempo mediano de recorrncia de 6 (1 a 35+) meses e sobrevida mediana de 32 (3 a 52+) meses [Eur J Haematol 80:469, 2008]. Estudo de fase II com cladribina, 4 mg/m/dia EV, e ciclofosfamida, 350 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, a cada 28 dias, demonstrou atividade inferior da associao acima, com mielotoxicidade significativa [Cancer 97:114, 2003]. O emprego de alentuzumabe, aps fludarabina em primeira linha, aumenta as taxas de RC. No estudo CALGB 19901, o alentuzumabe foi administrado a pacientes que apresentaram RP com a fludarabina, 50% dos quais apresentaram RC aps administrao do alentuzumabe [Eur J Haematol 80:469, 2008]. O papel do transplante de clulas-tronco no tratamento da LPL-B no est bem definido [Mayo Clin Proc 80:1660, 2005].
TRICOLEUCEMIA (HAIRY CELL LEUKEMIA) Tratamento inicial

Recomendao. Cladribina, 0,1 mg/kg/dia EV, em 24 h, do D1 ao D7 (apenas 1 ciclo). Nota. Saven et al. publicaram os resultados do tratamento de 207 pacientes, com seguimento mnimo de 7 anos, mostrando 95% de RC e 5% de RP; durao mediana da resposta de 98 meses; recidiva em 37% dos casos e tempo mediano para a recidiva de 42 meses. A diferena no tempo at a recidiva entre os grupos com RC e RP foi estatisticamente significativa. A SG aos 108 meses foi de 97%. Nesse grupo, 47 pacientes desenvolveram uma segunda neoplasia, que ocorreu com incidncia duas vezes maior que o esperado para a idade [J Clin Oncol 21:891, 2003]. Uma pequena parcela de pacientes no apresenta sinais de doena residual 16 anos aps tratamento com cladribina, indicando que esta leucemia pode ser potencialmente curvel [Blood 115:1893, 2010]. A reviso de 234 pacientes com tricoleucemia acompanhados no MDACC durante perodo aproximado de 30 anos (seguimento mediano de 122 meses) revelou 32 recidivas entre 176 pacientes tratados inicialmente com cladribina; sobrevida estimada em 10 anos (do diagnstico) de 84% e em 20 anos de 65%; a maior parte dos falecidos no estava com doena recidivada, indicando a necessidade de alternativas teraputicas para alguns casos e identificao de FR para recidiva. Aps essa anlise, o mesmo grupo introduziu cladribina, 5,6 mg/m/dia EV, em 2 horas, por 5 dias consecutivos, seguida por rituximabe, 375 mg/m/dose EV, 1x/semana, por 8 semanas, como primeira linha de tratamento, na tentativa de prolongar o tempo de remisso. A aplicao desse esquema
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resultou em 100% de RC e erradicao da DRM (status de mutao IgVH) por PCR em 11 dos 12 pacientes avaliados. Devemos aguardar maior tempo de observao para determinar se a remisso molecular ao trmino do tratamento servir como parmetro para risco de recidiva [Blood 107:4658, 2006]. Recentemente, Catovsky et al. revisaram os dados referentes a um grupo de 228 pacientes tratados com cladribina ou pentostatina. Com seguimento mediano de 16 anos, no se observou diferena significativa quanto evoluo nos dois subgrupos [Br J Haematol 145:733, 2009]. Dica. comum a ocorrncia de febre durante ou at cerca de 30 dias aps o tratamento, podendo ser secundria a processo infeccioso ou liberao de citocinas. Como a neutropenia est frequentemente presente nessa fase, aconselhamos avaliao e antibioticoterapia de amplo espectro.
Tratamento de casos refratrios e aps recidiva

Recomendao. Rituximabe, 375 mg/m/dia, 1x/semana, por 8 semanas. Se o paciente apresentou resposta inicial prolongada ( 3 anos) cladribina, pode-se repetir o mesmo protocolo. Nota. Thomas et al. submeteram 15 pacientes a tratamento com rituximabe e verificaram taxa de resposta de 80%, incluindo 8 RC (53%), 2 RC com DRM na MO (definida como 1 a 5% de clulas leucmicas) (13%) e 2 RP (13%). Aps seguimento mediano de 32 meses, 5 pacientes (42%) apresentaram progresso da doena [Blood 102:3906, 2003]. As taxas de resposta aps novo tratamento com cladribina variam entre 70 e 90%, mas as remisses so menos duradouras quando comparadas s obtidas com o primeiro ciclo. Alm desse fato, a administrao repetida dessa droga aumenta o risco de linfocitopenia CD4 persistente, infeces e neurotoxicidade grave [Oncologist 11:780, 2006]. Else et al. verificaram que a associao de rituximabe a cladribina ou a pentostatina segura e eficaz nos casos de recidiva tratados inicialmente com apenas uma das drogas [Cancer 110:2240, 2007].
Tratamento da Tricoleucemia forma variante

Recomendao. Esplenectomia (ou irradiao esplnica para pacientes mais idosos, com maior risco cirrgico). Como alternativa, recomendamos rituximabe, 375 mg/m/dia EV, 1x/semana, por 4 a 8 semanas.
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Nota. A forma variante corresponde a aproximadamente 10% dos casos de tricoleucemia e apresenta sobrevida inferior da forma clssica, possivelmente devido resistncia QT [Blood 114:4687, 2009]. Trabalhos mais recentes tm demonstrado a eficcia do rituximabe nesses casos [Cancer Treat Rev 32:365, 2006; Haematologica 90:ECR26, 2005].
LEUCEMIA PROLINFOCTICA CRNICA DE CLULAS T Tratamento

Recomendao. Alentuzumabe, 30 mg/dia EV, 3x/semana, at resposta mxima (primeira opo), ou pentostatina, 4 mg/m/dia EV, durante 20 a 60 minutos, 1x/semana, at RC. Nota. Dearden et al. avaliaram 11 casos de leucemia prolinfoctica crnica de clulas T (LPL-T) que receberam alentuzumabe como tratamento inicial. Todos os pacientes atingiram RC e, com seguimento mediano de 12 meses, 7 permaneceram vivos e 4 foram submetidos a transplante de MO. A SG para os pacientes que atingiram RC foi de 2 anos, para RP foi de 9 meses e para pacientes sem resposta foi de 5 meses [Clin Lymphoma Myeloma 9 (Suppl 3):S239, 2009]. No perodo de 1986 a 2003, 57 pacientes com essa rara doena foram tratados com diferentes protocolos no MDACC. A anlise dos resultados tambm favoreceu o uso de alentuzumabe como primeira escolha teraputica (RC de 44% em 18 pacientes tratados) [J Clin Oncol 22:abstr 6570, 2004]. A pentostatina produziu RG de 45% e sobrevida mediana de 17,5 meses para respondedores (em comparao a 9 meses para no respondedores) [Cancer Control 5:19, 1998]. O protocolo de fase II do German CLL Study Group (GCLLSG) incluiu tratamento inicial com FCM (fludarabina, 25 mg/m/dia EV, do D1 ao D3; ciclofosfamida, 200 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, e mitoxantrona, 8 mg/m/dia EV, no D1) por 4 ciclos, seguido por consolidao com alentuzumabe EV. Apesar das elevadas taxas de resposta (68 e 90% aps FCM e consolidao, respectivamente), a SLP foi de 10,2 meses.
LEUCEMIA DE LINFCITOS GRANDES GRANULARES Diagnstico

(a) Aumento da contagem de linfcitos grandes granulares no SP; (b) imunofentipo caracterstico (ver Dica.); (c) demonstrao de clonalidade (deteco do rearranjo do TCR por PCR ou Southern blot).
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Todos os critrios acima so necessrios para o diagnstico, mas a demonstrao de clonalidade difcil nos casos envolvendo clulas NK. A presena de infiltrao esplnica, heptica ou da MO sugere o diagnstico de leucemia [Oncologist 11:263, 2006].
Tratamento das formas indolentes (clulas T ou NK)

Recomendao. O tratamento indicado aos pacientes que apresentam: infeces recorrentes, citopenias (neutrfilos < 500/mm ou Hb < 10 g/dL ou plaquetas < 50.000/mm) ou presena de sintomas B. As opes para o tratamento inicial so: (a) metotrexato, 10 mg/m, 1x/semana VO; (b) ciclofosfamida, 50 a 100 mg/dia VO, ou (c) ciclosporina, 5 a 10 mg/kg/dia VO. Qualquer que seja a opo escolhida, o tratamento deve ser mantido por pelo menos 4 meses para correta avaliao da eficcia. A maioria dos pacientes requer terapia de manuteno para evitar recidivas. Eventualmente, indica-se o uso dos fatores de crescimento G-CSF ou GM-CSF associado ao tratamento imunossupressor acima mencionado, como medida de suporte. Para os casos no responsivos ao tratamento inicial, as opes so: (a) esplenectomia; (b) monoterapia com anlogos de nucleosdeos (fludarabina ou cladribina) ou (c) pentostatina ou (d) alentuzumabe. Os pacientes assintomticos devem permanecer em observao clnica. Nota. O subtipo clulas T/forma indolente constitui aproximadamente 85% dos casos. Dentre 68 pacientes acompanhados na Mayo Clinic no perodo de 1984 a 1992, 28% eram assintomticos ao diagnstico, enquanto 60% apresentavam fadiga, 12% apresentavam sintomas B e 15%, infeces recorrentes. Nos exames laboratoriais, havia neutropenia em 40% e anemia em 19% dos casos. Aps intervalo mediano de acompanhamento de 50 meses, 31% dos pacientes permaneciam estveis e sem necessidade de tratamento. A sobrevida mediana desse grupo de pacientes foi de 161 meses [Blood 84:1620, 1994]. O Penn State Cancer Institute, que estabeleceu um registro dos casos de leucemia de linfcitos grandes granulares para melhor definio da histria natural e prognstico dessa doena, solicita aos mdicos que entrem em contato no caso de suspeita diagnstica (tloughran@psu.edu) [Oncologist 11:263, 2006]. Fortune et al. publicaram recentemente a anlise de 25 pacientes diagnosticados com o subtipo clulas T entre 2004 e 2008. O tratamento com pentostatina se mostrou mais eficaz e menos txico quando comparado ao tratamento base de metotrexato ou de ciclosporina [Leuk Lymphoma 51:839, 2010].
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Tratamento das formas agressivas (clulas T ou NK)

Recomendao. Esquema intensivo de QT utilizado para tratamento de leucemia linfoblstica aguda (exemplo: Hyper-CVAD), seguido, se possvel, por consolidao com transplante alognico. Nota. A causa mais comum de morte nesses pacientes a doena disseminada, associada coagulopatia e falncia de mltiplos rgos. Em reviso realizada por Loughran et al., 9 de 11 pacientes faleceram num perodo de 2 meses aps o diagnstico [Blood 82:1, 1993]. Ebihara et al. relataram um caso de leucemia de clulas NK tratado com transplante alognico (condicionamento: irradiao corprea total, ciclofosfamida e tiotepa). No momento da publicao do trabalho, o paciente encontrava-se em remisso havia 24 meses [Bone Marrow Transplant 31:1169, 2003]. Dica. Caractersticas imunofenotpicas das leucemias linfoides:
Doena LLC Imunofentipo (+): Ig sup clonal*, CD19, CD20*, CD5, CD23 (): CD22, CD10 (+/): CD11c, CD25 (+): Ig sup clonal***, CD19, CD20, CD22 (): CD5, CD23, CD10 (+): Ig sup clonal**, CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103 (): CD5, CD23 (+): CD2, CD3, CD5, CD7, CD4 (): CD8 (+): CD2, CD3, CD8, CD16 (): CD5, CD7, CD4; CD56 () na forma indolente e (+) na forma agressiva (+): CD2, CD16, CD56 (): CD3, CD57
LPL-B HCL LPL-T
LGL-T
LGL-NK
Abreviaes: (+), presente; (), ausente; (+/), varivel mais frequentemente presente; (/+), varivel mais frequentemente ausente; intensidade de expresso: (*), baixa; (**), moderada; (***), alta [Blood 90:2863, 1997; Mayo Clin Proc 80:1660, 2005].
32.
Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados

Andrea Fargione e Alvaro Alencar
C90
DEFINIO
A definio de mieloma e distrbios relacionados a seguinte: Gamopatia monoclonal de significado indeterminado: Protena monoclonal (M) srica (imunofixao) < 30 g/L, plasmcitos clonais (PC) na medula ssea (MO) < 10%, ausncia de distrbio proliferativo de clulas B, ausncia de comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Mieloma mltiplo assintomtico (ou smoldering): Protena M srica 30 g/L e/ou PC na MO 10%, ausncia de comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Mieloma mltiplo: Protena M srica e/ou urinria, PC na MO, presena de comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Mieloma mltiplo no secretor: ausncia de protena M srica e/ou urinria, PC na MO 10% ou plasmocitoma, presena de comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Plasmocitoma sseo solitrio: ausncia de protena M srica e/ou urinria (um pequeno componente monoclonal pode estar presente s vezes), rea nica de destruio ssea por plasmcitos monoclonais, MO no consistente com mieloma mltiplo, investigao de esqueleto (crnio, coluna, bacia, fmures e meros) normal, ausncia de comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Plasmocitoma extramedular: ausncia de protena M srica e/ou urinria, tumor extramedular de PC, MO normal, investigao de esqueleto normal, ausncia de tecido ou rgo relacionado*; Leucemia de clulas plasmticas: PC em sangue perifrico 2,0 x 109/L em nmero absoluto e > 20% na contagem diferencial de leuccitos; *comprometimento de tecido ou rgo relacionado: clcio srico elevado (clcio > 0,25 mmol/L acima do limite superior da normalidade ou clcio > 2,75 mmol/L), insuficincia renal (creatinina > 173 mmol/L), anemia (Hb 2 g/dL abaixo do limite inferior da normalidade ou Hb < 10 g/dL), leses sseas (leses lticas ou osteoporose com fraturas de compresso) ou mnemnico em ingls CRAB calcium elevation, renal insufficiency, anemia, bone lesions; outros: hiperviscosidade sintomtica, amiloidose, infeces bacterianas recorrentes (> 2 episdios em 12 meses).
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DIAGNSTICO INTERNATIONAL MYELOMA WORKING GROUP

Recomendao. Histria; exame fsico; hemograma; eletroforese e imunofixao de protenas sricas (quantificao das imunoglobulinas e das cadeias leves); imunofixao de protenas urinrias em amostra de 24 horas; citologia, imunofenotipagem e citogentica da medula ssea [citogentica clssica e molecular, atravs de hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) para deteco de t(4;14), t(14;16) e del 17p]; provas de funo renal e heptica (incluir albumina); eletrlitos (especialmente clcio srico); desidrogenase lctica (DHL); beta2-microglobulina srica; estudo radiolgico do esqueleto (crnio, coluna, bacia, fmures, meros). A ressonncia nuclear magntica (RNM) til em alguns casos, por exemplo, quando h dor ou sinais de compresso medular. Outra aplicao da RNM se d na suspeita de plasmocitoma sseo solitrio, pois o exame de coluna e bacia pode apontar leses sseas assintomticas e, dessa forma, alterar o diagnstico para mieloma assintomtico. Nota. As recomendaes acima para diagnstico de gamopatias monoclonais, mieloma e distrbios relacionados foram revisadas pelo International Myeloma Working Group em 2002 e so adotadas at hoje. importante ressaltar que cerca de 3% dos pacientes com mieloma apresentam a forma no secretora, ou seja, no possvel detectar protena M no sangue ou na urina. Nesses casos, a protena M s pode ser identificada nos plasmcitos atravs de imunoperoxidase ou imunofluorescncia. Dados mais recentes mostram que dois teros dos casos tambm apresentam elevao de cadeias leves sricas por imonofixao [Br J Haematol 121:749, 2003]. Embora a RNM de coluna total seja uma tcnica mais sensvel do que a radiografia comum na deteco de envolvimento sseo/medular [Eur J Radiol 55:56, 2005], ela no rotina no estadiamento do mieloma [NCCN v1, 2011].
ESTADIAMENTO ndice Prognstico Internacional

Estgio I (sobrevida mediana de 62 meses): beta2-microglobulina srica < 3,5 mg/L e albumina srica 3,5 g/dL; Estgio II (sobrevida mediana de 44 meses): no preenche critrios para estgios I e III; Estgio III (sobrevida mediana de 29 meses): beta2-microglobulina srica 5,5 mg/L [J Clin Oncol 23:3412, 2005].
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Nota. Embora o ndice Prognstico Internacional fornea boa estratificao de risco, existem outros fatores prognsticos que devem ser observados, como ndice de proliferao de plasmcitos e alteraes citogenticas. Enquanto todos esses fatores no so integrados em um nico sistema de estratificao, deve-se tambm considerar doena de risco alto na presena de uma ou mais das seguintes alteraes: ndice de proliferao de plasmcitos 3%, t(4,14), t(14,16), t(14,20) e del17p13 por citogentica molecular (hibridizao in situ por fluorescncia), hipodiploidia ou del13 por citogentica clssica [Leukemia 21:529, 2007; Mayo Clin Proc 82:323, 2007]. Critrios de Resposta do International Myeloma Working Group [Leukemia 20:1467, 2006] - - - - Resposta completa (RC) imunofixao negativa (soro e urina) e plasmcitos na MO 5% e desaparecimento de plasmocitoma extrasseo; Resposta completa rigorosa (rRC) RC conforme definio acima e relao kappa:lambda normal e ausncia de PC na MO por imuno-histoqumica ou imunofluorescncia; Resposta parcial muito boa (RPMB) protena monoclonal (M) detectvel por imunofixao, mas no por eletroforese ou reduo 90% M no soro + M na urina < 100 mg/24 horas; Resposta parcial (RP) reduo 50% M no soro e reduo 90% M na urina-24 horas ou < 200 mg/24 horas.
MIELOMA MLTIPLO ASSINTOMTICO

Recomendao. Observao. Nota. Diversos estudos investigam se os novos medicamentos utilizados no tratamento de mieloma sintomtico podem retardar a progresso da doena [ Leukemia 23:449, 2009 ]. Um estudo multicntrico espanhol de fase III est randomizando pacientes com mieloma mltiplo assintomtico de risco alto protena M > 3 g/dL e plasmcitos na MO 10% para observao ou combinao de lenalidomida e dexametasona. A anlise inicial dos primeiros 40 pacientes apresentada na ASH 2009, aps seguimento mediano de 16 meses, demonstrou diferena significativa em tempo de progresso da doena (17,5 meses versus no atingido, p<0,002), com perfil de toxicidade aceitvel. Os dados de sobrevida global (SG) ainda no esto maduros, mas os resultados parecem atraentes [Blood 114:abstr 614, 2009]. De qualquer forma, considerando que
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at um quarto dos pacientes pode no necessitar de tratamento por 10-15 anos, a recomendao atual ainda apenas observao [N Engl J Med 356:2582, 2007].
MIELOMA MLTIPLO SINTOMTICO Tratamento inicial

Paciente com < 65 anos, sem comorbidades relevantes e com KPS passvel de tratamento intensivo Recomendao. Induo: VD (bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11; dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4 e do D9 ao D12 nos ciclos 1 e 2, e do D1 ao D4 nos ciclos 3 e 4), por 4 ciclos de 21 dias; ou VTD (bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11; dexametasona, 40 mg VO, nos D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 e D12; talidomida, 200 mg VO, do D1 ao D21) por 3 ciclos de 21 dias; ou Rd (lenalidomida, 25 mg/dia VO, do D1 ao D21; dexametasona, dose baixa, 40 mg/dia VO, nos D1, D8, D15 e D22) por 4 ciclos de 28 dias; ou CyBorD (ciclofosfamida, 300 mg/m2 VO, nos D1, D8, D15 e D22; bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11 [ou 1,5 mg/m EV, nos D1, D8, D15 e D22]; dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4, do D9 ao D12 e do D17 ao D20 nos ciclos 1 e 2, e 40 mg/semana VO, nos ciclos 3 e 4) a cada 28 dias por 4 ciclos. Intensificao: transplante autlogo (melfalana, 200 mg/m2). Seguimento: se resposta resposta parcial muito boa (RPMB), observao ou manuteno (controverso); se resposta < RPMB, no h orientao estabelecida, alguns estudos avaliam a eficcia de segundo transplante. Nota. O tratamento de induo deve cumprir trs objetivos principais: proporcionar alta taxa de resposta, no comprometer a coleta futura de clulas-tronco e minimizar toxicidade que impea a intensificao com transplante autlogo, tais como cardaca e renal. Em uma metanlise, identificou-se correlao estatisticamente significante entre resposta mxima induo e aumento de SG aps transplante [Haematologica 92:1399, 2007]. Esquemas de induo convencionais, como VAD, resultam em baixas taxas de resposta (RC de 3-13%, RP de 52-63%). A incorporao de novos agentes nessa fase do tratamento, como inibidor de proteassoma e imunomoduladores, visa maiores taxas de RC e, consequentemente, maior sobrevida. O protocolo VD melhorou as taxas de resposta pr-transplante quando comparado com VAD (RC
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de 15 versus 7%, RP de 82 versus 65%, respectivamente) [Haematologica 91:1498, 2006; J Clin Oncol 26:abstract 8505, 2008]. Cavo et al. compararam os regimes VTD e TD e observaram taxas de resposta no grupo com bortezomibe que s haviam sido atingidas previamente nos casos que receberam um ou dois transplantes autlogos aps induo com quimioterapia (QT) convencional (RC de 57 versus 31%, p=0,0001; RP de 94 versus 88%, p=0,01, respectivamente) [Blood 114:abstract 351, 2009]. O regime CyBorD demonstrou toxicidade aceitvel e excelentes taxas de resposta global, com 88% dos pacientes atingindo ao menos RP e 61% com ao menos quase RC [Blood 115:3416, 2010]. A intensificao com transplante autlogo aumenta a taxa de RC em aproximadamente 20%, independentemente da induo utilizada. Entretanto, a elevada eficcia dos novos esquemas de induo traz tona o questionamento sobre o melhor momento para indicao do transplante autlogo, ou seja, no tratamento inicial (precoce) ou no tratamento de resgate (tardio). Em estudos que no utilizaram os novos agentes como parte da induo no houve clara diferena em SG entre transplante precoce ou tardio [Blood 92:3131, 1998]. importante ressaltar a necessidade de seguimento mais longo para podermos estabelecer o efeito desses novos agentes na SG, na resistncia das recidivas futuras e na indicao de transplante [Blood 115:3655, 2010]. Deve-se considerar transplante inicial principalmente em pacientes que no atingiram RC ou com risco alto de recidiva. A obteno de RC aps induo parece estar diretamente associada com tempo livre de progresso e melhores respostas no longo prazo [Blood 114:5436, 2009]. Estudos com terapias triplas, incluindo ao menos um dos novos agentes, tm demonstrado taxas elevadas de RC e este ser o padro de tratamento no futuro prximo [Blood 112:abstr 92, 2008; Leukemia 23:1337, 2009]. At a obteno de dados mais slidos, sugere-se optar por um dos regimes acima, levando em conta dados sobre funo renal, alteraes citogenticas e doenas preexistentes. O bortezomibe pode ser utilizado em pacientes com qualquer nvel de comprometimento renal, demonstra boa atividade mesmo na presena de alteraes citogenticas de risco alto e no est relacionado a fenmenos tromboemblicos. Nos casos com neuropatia perifrica preexistente, deve-se optar pela lenalidomida [Oncology (Williston Park) 24:7, 2010]. No existem estudos randomizados comparando a eficcia da combinao lenalidomida/dexametasona na fase de induo pr-transplante com protocolo-padro. Em um trabalho prospectivo publicado recentemente, a anlise da SG em 3 anos foi de 92% para pacientes tratados com Rd ou RD (lenalidomida/dexa metasona dose alta) + transplante autlogo. O corticosteroide em dose elevada apenas aumentou a toxicidade do tratamento [Lancet Oncol 11:29, 2010]. Em relao mobilizao de clulas-tronco, no h impacto negativo com o uso de bortezomibe ou de talidomida; porm, no caso
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da lenalidomida, recomenda-se coleta dentro de 6 meses do incio do tratamento [Blood 114:1729, 2009]. No existe clara superioridade em SG com o uso da terapia de manuteno aps transplante. H geralmente melhora do tempo livre de progresso, mas com significativa toxicidade (neutropenia, neuropatia). O uso de talidomida, 50-200 mg/dia VO, ou lenalidomida, 10 mg/dia VO, pode ser considerado em pacientes que no atingirem RPMB ou que tenham risco alto de recidiva [Blood 108:3289, 2006; Blood 115:1113, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 8018, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 8017, 2010]. Dicas. (a) Profilaxia antitrombtica: qualquer que seja o imunomodulador empregado, lenalidomida ou talidomida , deve-se realizar profilaxia antitrombtica de acordo com o risco individual do paciente (obesidade, fenmeno tromboemblico prvio, presena de cateter venoso central ou marca-passo, doena cardaca, insuficincia renal crnica, infeco, imobilizao, cirurgia, trauma, distrbio da coagulao), o risco relacionado ao mieloma (neoplasia, hiperviscosidade) e o risco relacionado ao tratamento (dexametasona dose alta, doxorrubicina ou poliquimioterapia). Recomenda-se apenas aspirina, 100 mg VO, para pacientes sem risco individual ou com apenas um fator da categoria risco individual/risco relacionado ao mieloma. Pacientes com dois ou mais fatores da categoria risco individual/risco relacionado ao mieloma e pacientes com risco relacionado ao tratamento devem receber enoxaparina, 40 mg/dia SC, ou varfarina, VO dose plena (INR 2-3) [Leukemia 22:414, 2008]; (b) Profilaxia anti-infecciosa: trimetoprima/sulfametoxazol, 160 mg/800 mg VO, 12/12 h, 3x/semana, e aciclovir, 400 mg VO, 12/12 h, diariamente; (c) Ajustes de dose: bortezomibe no alterar dose se neuropatia perifrica (NP) grau 1 (parestesia ou arreflexia sem dor ou perda da funo); reduzir dose para 1,0 mg/m se NP grau 1 com dor ou grau 2 (interfere com a funo, mas no com as atividades dirias); interromper at resoluo do quadro e reiniciar na dose de 0,7 mg/m2 se NP grau 2 com dor ou grau 3 (interfere com atividades dirias); interromper definitivamente se NP grau 4 (NP motora e sensitiva que interfere significativamente com as atividades dirias) [Blood 112:1593, 2008]; talidomida manter dose se NP grau 1, reduzir 50% da dose se NP grau 2, interromper se NP grau 3, apenas reintroduzir se NP regredir para grau 1 [Blood 111:3968, 2008]; lenalidomida ajustar de acordo com ndices hematimtricos e depurao de creatinina (30 mL/min depurao < 50 mL/min dose 10 mg/dia, depurao < 30 mL/min sem dilise dose 15 mg em dias alternados, < 30 mL/min em dilise 5 mg/d 3x/semana, aps a dilise) [J Clin Pharmacol 47:1466, 2007].
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Paciente com > 65 anos ou com comorbidades relevantes ou com KPS no passvel de tratamento intensivo Recomendao. MPT (melfalana, 4 mg/m2 VO, do D1 ao D7, prednisona, 40 mg/m2 VO, do D1 ao D7, talidomida, 100 mg/dia VO), por 12 ciclos de 28 dias; ou VMP (bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D8, D15 e D22 [1x/semana, ciclo de 5 semanas, por 9 ciclos] ou nos D1, D4, D8, D11, D22, D25, D29 e no D32 [2x/semana, ciclo de 6 semanas, nos ciclos 1 a 4] e nos D1, D8, D15 e D22 [1x/semana, ciclo de 6 semanas, nos ciclos 5 a 9], melfalana, 9 mg/m2 VO, do D1 ao D4, prednisona, 60 mg/m2 VO, do D1 ao D4); ou Rd (lenalidomida, 25 mg/dia VO, do D1 ao D21; dexametasona dose baixa, 40 mg/dia VO, nos D1, D8, D15 e D22), por 12 ciclos de 28 dias. A doena deve ser tratada at obteno de resposta mxima (plateau). Nota. No estudo italiano de Palumbo et al. a incorporao de talidomida ao regime MP (MPT) elevou a taxa de resposta e durao da remisso, alm de aumentar o tempo mediano de progresso da doena de 15 para 24,7 meses (p<0,001) [Blood 112:3107, 2008]. Outros quatro estudos tambm demonstraram a superioridade do MPT em relao ao MP [Lancet 370:1209, 2007; J Clin Oncol 27:3664, 2009; Blood 112:abstr 649, 2008; Haematologica 93:abstr 0440, 2008]. A associao de bortezomibe ao esquema tradicional com melfalana e prednisona (MP) foi avaliada em estudo fase III (VISTA Trial). O grupo com bortezomibe (VMP) obteve diversos benefcios, dentre os quais se pode ressaltar maior tempo mediano de progresso da doena (24 versus 16,6 meses, p<0,001) em relao ao grupo controle (MP), com somente discreto aumento da toxicidade (eventos grau 3, 53 versus 44%, p=0,02) [N Engl J Med 359:906, 2008; J Clin Oncol 28:2259, 2010]. No h estudo comparativo entre esses dois protocolos, mas metanlise realizada por Yeh et al. demonstrou melhor resposta com VMP [Blood 112:abstr 2367, 2008]. Em pacientes que no necessitam de resposta urgente, a infuso semanal de bortezomibe, diminui a neurotoxicidade sem a diminuir sua eficcia [J Clin Oncol 28:8013, 2010; Lancet Oncol 11:934, 2010]. Graas sua boa tolerabilidade e resposta, o regime Rd, comumente utilizado na induo pr-transplante, tambm uma boa opo em pacientes que no so candidatos ao transplante [Lancet Oncol 11:29, 2010]. Dicas. (a) Profilaxia antitrombtica para regime com talidomida: ver acima; Profilaxia anti-infecciosa para regime com bortezomibe: aciclovir, 400 mg VO, 12/12 h diariamente; (b) Ajustes de dose: melfalana reduzir 25% da dose se depurao de creatinina < 30 mL/min [Br J Haematol 128:631, 2005]; bortezomibe e talidomida ver acima.
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(c) Manuteno: No h dados suficientes at o momento para indicao de manuteno.
Tratamento na recidiva e da doena refratria

Recomendao. (a) Paciente jovem e recidiva precoce aps transplante autlogo (< 1 ano): resgate com protocolo envolvendo mltiplas drogas e transplante alognico no mieloablativo se boa resposta induo; (b) Paciente jovem e recidiva tardia aps transplante autlogo (3-4 anos): reinduo com esquema inicial e novo transplante autlogo; (c) Paciente jovem e recidiva intermediria aps transplante autlogo (2-3 anos): reinduo com nova combinao de drogas e avaliao das opes de transplante (autlogo versus alognico no mieloablativo); (d) Paciente com doena refratria ou recidivada que no teve transplante autlogo como parte do tratamento inicial: reinduo, incluindo terapia de doses altas, seguido de transplante autlogo; (e) Paciente idoso ou no elegvel para transplante: reinduo com drogas diferentes das iniciais, a menos que a primeira remisso tenha sido longa. Alguns protocolos utilizados na recidiva e no controle da doena refratria incluem: (1) protocolos com bortezomibe: bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11 nos ciclos 1 a 8, a cada 21 dias, e bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D8, D15 e D22 nos ciclos 9 a 11, a cada 35 dias, ou bortezomibe/dexametasona (bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11; dexametasona, 20 mg VO, nos D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 e D12), por no mximo 8 ciclos de 21 dias; (2) protocolos com lenalidomida: lenalidomida, 30 mg/dia VO, do D1 ao D21, a cada 28 dias at progresso da doena ou intolerncia, ou lenalidomida/dexametasona (lenalidomida, 25 mg/dia VO, do D1 ao D21; dexametasona, 40 mg/dia VO, do D1 ao D4, do D9 ao D12 e do D17 ao D20 nos ciclos 1 a 4, e dexametasona, 40 mg/dia VO, do D1 ao D4 nos ciclos subsequentes) a cada 28 dias at progresso da doena ou intolerncia, ou (3) protocolos combinados: RVD (lenalidomida, 15 mg/dia VO, do D1 ao D14; bortezomibe, 1 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11; dexametasona , 40 mg/dia VO, nos D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 e D12 nos ciclos 1 a 4, e dexametasona, 20 mg/dia VO, nos D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 e D12 nos ciclos 5 a 8), por 8 ciclos de 21 dias. Nota. A deciso teraputica deve levar em conta o protocolo utilizado previamente e sua eficcia, o tipo de recidiva (precoce ou
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< 1 ano versus tardia, agressiva versus no agressiva) e as caractersticas do paciente (doenas preexistentes, ndice de desempenho, qualidade de vida, reserva medular, funo renal e toxicidade prvia) [J Clin Oncol 27:5676, 2009; Blood 115:3655, 2010; The Oncologist 15:6, 2010]. Vamos tomar, por exemplo, um paciente do grupo C, tratado inicialmente com VD e que apresenta sinais de neuropatia perifrica no momento da recidiva. O protocolo de resgate mais indicado ser com lenalidomida (+/ dexametasona). Por outro lado, se o mesmo paciente do grupo C foi tratado inicialmente com VTD e apresenta insuficincia renal no momento da recidiva, o protocolo de resgate mais indicado ser com bortezomibe (+/ dexametasona). No h estudos comparativos dos regimes listados acima. As referncias completas dos diversos protocolos sugeridos encontram-se publicadas nos seguintes peridicos: bortezomibe [ N Engl J Med 352:2487, 2005]; bortezomibe/dexametasona [Br J Haematol 144:169, 2009]; lenalidomida [Blood 114:772, 2009]; lenalidomida/dexametasona [N Engl J Med 357:2123, 2007]; RVD [J Clin Oncol 27:abstract 8536, 2009]. Dica. O uso de induo com bortezomibe 2x/semana ou dexametasona em doses altas deve ser limitado a pacientes com possibilidade de um novo transplante ou que necessitem de resposta rpida.
Tratamento ancilar
Recomendao. (a) Leses lticas e/ ou osteoporose grave : cido zoledrnico, 4 mg EV, em 15 minutos, a cada 28 dias, por 2 anos para pacientes com leses lticas ou osteoporose grave + clcio, 600 mg/dia VO, + vitamina D, 400 UI/dia VO; (b) fraturas : considerar vertebroplastia e cifoplastia; (c) hipercalcemia : hidratao/ furosemida , bifosfonato; (d) anemia : eritropoetina , 40.000 UI SC, 1x/semana se Hb < 9 g/dL (ou mesmo acima desse valor se paciente sintomtico); (e) infeces: antibioticoterapia adequada; (f) hiperviscosidade: plasmafrese; (g) disfuno renal : manter hidratao, evitar anti-inflamatrios no hormonais e contraste EV. Nota. O tratamento ancilar muito importante no tratamento do paciente com mieloma [The Oncologist 6:119, 2001]. A destruio ssea tem grande impacto na qualidade de vida e na taxa de sobrevida de pacientes com mieloma. O uso de bifosfonato pode reduzir ou retardar a alterao ssea e deve ser empregado como tratamento ancilar. A lista de potenciais efeitos adversos relacionados terapia com bifosfonato
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inclui: reao inflamatria no stio de injeo, febre, mialgia, dor ssea, hipocalcemia, hipofosfatemia e, mais raramente, comprometimento da funo renal e necrose avascular da mandbula [Ann Oncol 20:1303, 2009]. Dica. cido zoledrnico: antes do incio do tratamento, solicitar avaliao odontolgica, com ateno especial para infeces ativas ou stios de risco para infeces; durante o tratamento, acompanhar funo renal rigorosamente; ajustar dose de acordo com depurao de creatinina: > 60 mL/min, 4,0 mg; 50-60 mL/min, 3,5 mg; 40-49 mL/min, 3,3 mg; 39-30 mL/min, 3,0 mg. No recomendado para pacientes com depurao de creatinina < 30 mL/min [Ann Oncol 20:1303, 2009].
Plasmocitoma solitrio
Recomendao. Radioterapia (RT) envolvendo o tumor demarcado por RNM, com margem de 2 cm e dose de 40 Gy (fracionada em 20 sesses). Pacientes que no respondem RT devem ser tratados conforme indicaes para pacientes com mieloma. A cirurgia est indicada nos casos de plasmocitoma sseo solitrio se houver instabilidade estrutural ou comprometimento neurolgico. A irradiao nodal eletiva deve ser realizada nos casos de plasmocitoma extramedular solitrio apenas se houver sinais de comprometimento dos linfonodos ou risco elevado de comprometimento dos mesmos, como no caso de leso primria envolvendo o anel de Waldeyer. Nota. (a) Plasmocitoma sseo solitrio: a maioria dos pacientes desenvolve mieloma (tempo mediano de progresso de 2 a 4 anos). Fatores prognsticos adversos: persistncia da protena M aps tratamento local, leses > 5 cm, idade avanada, doena axial, nveis sricos baixos das imunoglobulinas no envolvidas. Mendenhall e cols. observaram taxa de recidiva de 6% para pacientes tratados com dose 40 Gy versus 31% para pacientes que receberam doses < 40 Gy [Br J Haematol 124:717, 2004]. Em estudo retrospectivo realizado na Universidade da Flrida, a dose de RT variou de 40 a 45 Gy e a taxa de controle local da doena aps seguimento mediano de 10,1 anos foi de 87% [Am J Clin Oncol 32:612, 2009]; (b) Plasmocitoma extramedular solitrio: aproximadamente 90% dos casos ocorrem na cabea e no pescoo, acometendo especialmente o trato respiratrio superior (cavidade nasal, seios da face, orofaringe, glndulas salivares e laringe). A progresso para mieloma menos frequente neste grupo. Leses > 5 cm apresentam pior prognstico. As taxas de controle local da doena variam de 80 a 100% nas diferentes sries [Br J Haematol 124:717, 2004].
33.
Linfoma de Hodgkin
Celso Massumoto e Jacques Tabacof
C81
CLASSIFICAO HISTOLGICA (OMS)

Divide-se em predominncia linfocitria e linfoma de Hodgkin clssico, sendo este dividido em esclerose nodular (tipos 1 e 2), rico em linfcitos, celularidade mista e depleo linfocitria.
ESTADIAMENTO (ANN ARBOR E AJCC)

Estdio I: Envolvimento de uma cadeia ganglionar ou estrutura linfoide (bao, timo, anel de Waldeyer) ou envolvimento de local extralinftico (IE); Estdio II: envolvimento de duas ou mais cadeias ganglionares localizadas no mesmo lado do diafragma, que pode ter contiguidade com um local extralinftico (IIE); Estdio III: envolvimento de gnglios linfticos em ambos os lados do diafragma, que pode estar associado a um local extralinftico (IIIE), ou envolvimento do bao (IIIS), ou ambos (IIIES); Estdio IV: envolvimento disseminado de um ou mais rgos extralinfticos, com ou sem envolvimento ganglionar, ou ainda envolvimento de um local extralinftico com envolvimento ganglionar distncia. Inclui ainda qualquer envolvimento do fgado, medula ssea, pulmes ou lquido cefalorraquidiano. Cada categoria pode ser subdividida em: A, sem sintomas sistmicos, e B, para os sintomas sistmicos (febre, sudorese profusa noturna, perda de peso de mais de 10%). Colocar a letra X quando a massa ganglionar for superior a 10 cm ou ocupar um dimetro superior a um tero da caixa torcica (p. ex., ECIIBX) [J Clin Oncol 7:1630; 1989].
COMO ESTADIAR
Recomendao. Solicitar hemograma, funo heptica, VHS e DHL, tomografia computadorizada com contraste da regio cervical, do trax, do abdome e da pelve. Realizar bipsia de medula ssea bilateral. Obter cintilografia com Glio 67 ou tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) ao diagnstico e ao trmino do tratamento, e laparoscopia com bipsia em situaes especiais. Em casos de predomnio linfocitrio, solicitar a fenotipagem para CD20+. No h indicao de laparotomia exploradora. O estadiamento hoje clnico (EC).
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Nota. Introduzida pelo grupo de Stanford na dcada de 60, a laparotomia exploradora com esplenectomia est atualmente em desuso devido melhora dos mtodos de imagem e pelo fato de o estadiamento cirrgico no alterar a sobrevida dos pacientes [Int J Radiat Oncol Biol Phys 10:197, 1984; Blood 73:47, 1989]. Alm disso, a cirurgia desnecessria se o paciente for submetido combinao de quimioterapia (QT) e radioterapia (RT) [J Clin Oncol 19:4238, 2001]. Cintilografia com Glio 67 ou exame por PET-TC so importantes, se realizados ao diagnstico e ao final do tratamento, para definir o status das leses residuais; por exemplo, para diferenciar um ndulo com necrose ou fibrose residual de outro com atividade de doena [J Clin Oncol 25:579, 2007; Semin Radiat Oncol 6:131, 1996]. O exame por PET-TC superior ao Glio 67 no estadiamento inicial (sensibilidade de 93 versus 87%, respectivamente) e na avaliao de resposta aps o trmino do tratamento [Intern Med J 34:388, 2004]. O valor preditivo positivo varia de 60 a 70%, enquanto o valor preditivo negativo de 85% [Blood 110:3507, 2007]. O exame por PET-TC capaz de modificar o estadiamento clnico em 20% dos pacientes [Br J Cancer 90:620, 2004]. Bipsia de fgado e, eventualmente, de algum ndulo suspeito no abdome podem ser realizadas por videolaparoscopia, reduzindo, assim, a necessidade de uma laparotomia nas leses suspeitas [Blood 112:3989, 2008]. Dica. Sempre revisar a lmina de bipsia com um patologista experiente em linfomas.
TRATAMENTO DA DOENA INICIAL Estdio clnico IA, IB, IIA, IIB favorveis (sem fatores de risco)
Recomendao. ABVD (doxorrubicina, 25 mg/m, bleomicina, 10 mg/m, vimblastina, 6 mg/m, dacarbazina, 375 mg/m, todas EV, nos D1 e D15, a cada 4 semanas) por 2 ciclos e RT em campo envolvido, na dose de 20 Gy. Nota. O estudo alemo HD10, com 1.370 pacientes em estdio inicial sem nenhum fator de risco, estabeleceu o novo padro teraputico para este grupo de pacientes. Os fatores de risco alto foram definidos como: massa mediastinal volumosa maior que um tero do dimetro torcico, presena de doena extranodal, acometimento de trs ou mais reas nodais, VHS > 50 mm/hora para estdios IA e IIA ou VHS > 30 mm/hora para estdios IB e IIB. Os quatro braos do estudo foram: ABVD X 4 + 30 Gy; ABVD X 4 + 20 Gy; ABVD X 2 + 30 Gy e ABVD X 2 + 20 Gy. A sobrevida livre de falha de tratamento aos 5 anos foi semelhante na anlise do nmero de ciclos de QT (4 ciclos de ABVD 93%;
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2 ciclos 91,1%). O mesmo ocorrendo em relao dose de RT (30 Gy 93,4% e 20 Gy 92,9%). A sobrevida global foi semelhante nos quatro braos do estudo. Esses dados favorecem o tratamento com apenas 2 ciclos de ABVD seguidos de RT 20 Gy em campo envolvido [N Engl J Med 363:640, 2010]. Experimentalmente, estuda-se a possvel eliminao da RT neste grupo de pacientes com base nos resultados do exame por PET-TC aps 2 ou 3 ciclos de QT.
Estdios Clnicos IA, IB, IIA desfavorveis (com fatores de risco)

Recomendao. ABVD por 4 ciclos, seguido de RT em campo envolvido na dose de 30 Gy. Nota. O estudo do grupo alemo HD8, randomizado com 1.204 pacientes, demonstrou que campo envolvido suficiente e menos txico do que campo extenso de RT em pacientes tratados com 2 ciclos de COPP-ABVD [J Clin Oncol 21:3601, 2003]. Um estudo semelhante prospectivo do grupo de Milo, com apenas 140 pacientes, no mostrou diferena entre ABVD por 4 ciclos, seguido de irradiao em campo limitado (36 Gy nos locais comprometidos e 30 Gy nos locais no comprometidos), e ABVD por 4 ciclos, seguido de irradiao subtotal nodal [J Clin Oncol 22:2835, 2004]. Portanto, a QT associada RT em campo envolvido parece ser a opo mais eficaz e segura para os estdios iniciais. O estudo HD11 do grupo alemo, incluindo 1.395 pacientes com estdios I, IIA e IIB com algum fator de risco (massa mediastinal volumosa, doena extranodal, VHS elevada, mais que trs reas nodais acometidas), revelou que com 4 ciclos de ABVD no seguro reduzir a dose de RT de 30 para 20 Gy [J Clin Oncol 28:4199, 2010]. Dessa forma, para pacientes com algum fator de risco, recomendamos tratamento com 4 ciclos de ABVD e RT em campo envolvido. Dica. Nos pacientes que, ao diagnstico, apresentam linfcitos inferiores a 1.000/mm, administrar TMP/SMZ, 3x/semana, para profilaxia de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (previamente conhecido como P. carinii) [Am J Med 100:624, 1996]. O campo de RT em campo envolvido deve limitar-se ao volume ps-QT, que significativamente menor que o volume pr-QT. Os fatores de risco variam levemente entres os grupos cooperativos de estudo de linfomas de Hodgkin. Consideramos como fatores de risco os utilizados pelo grupo alemo e idade acima de 50 anos.
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Estdios clnicos IIB e IIIA

Recomendao. ABVD por 6 a 8 ciclos. RT em campo limitado para os locais de massa ganglionar volumosa (> 10 cm). Se disponvel, considerar a realizao de PET-TC pr-tratamento e aps 2 ciclos de QT. Nota. O ABVD produz 80% de remisso completa, contra 71% do MOPP [Cancer 36:252, 1975]. Alm disso, o ABVD associado RT em campo estendido superior ao MOPP com RT. O ABVD tambm se mostrou superior ao MOPP em termos de sobrevida em estudo randomizado conduzido pelo Cancer and Leukemia Group B [N Engl J Med 327:1478, 1992]. O esquema hbrido de MOPP/ABV apresenta o mesmo nvel de resposta que o ABVD, mas est associado a maior toxicidade (esterilidade e aparecimento de leucemia secundria). Estudos randomizados da dcada de 90 no demonstraram diferena em relao ao emprego de RT aps QT [J Clin Oncol 15:2652, 1997]. Um estudo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), que foi desenhado para avaliar o papel da RT nos estdios intermedirios (ABVD x 6 versus ABVD com RT em campo limitado), no demonstrou diferena significativa de sobrevida livre de doena ou SG, embora essas taxas tenham sido ligeiramente maiores no brao com RT [Blood 104:3483, 2004]. No estudo alemo que comparou COPP/ABVD com BEACOPP e BEACOPP em dose intensificada (ver Estdios clnicos IIIB e IV), aproximadamente 35% dos pacientes apresentavam EC IIB de prognstico desfavorvel definido por massa mediastinal maior que um tero do dimetro torcico mximo, leses extranodais ou infiltrao esplnica massiva ou IIIA de risco alto definido por VHS elevado ou trs ou mais reas linfonodais acometidas [N Engl J Med 348:2386, 2003]. Considerar a realizao de PET-TC aps 2 ciclos de QT. Estudo recente demonstrou que o exame por PET-TC foi preditivo tanto para resposta como para sobrevida. A sobrevida foi de 96% em 2 anos com PET-TC negativo aps 2 ciclos versus 46% para PET-TC positivo [Blood 112:abstr 1450, 2008]. O grupo alemo analisou o exame por PET-TC em 311 pacientes com leso residual superior a 2,5 cm aps tratamento com BEACOPP. Aqueles com PET-TC positivo receberam consolidao com RT. A sobrevida livre de progresso foi superior nos pacientes com PET-TC negativo (96%) s daqueles com PET-TC positivo (86%) [Blood 112:3989, 2008]. Esse estudo sugere que pacientes com massas residuais e PET-TC positivo aps QT recebam RT de consolidao reservando QT em doses altas para eventual recidiva.
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Estdios clnicos IIIB e IV

Recomendao. O regime de ABVD por 8 ciclos permanece como opo-padro para pacientes em estdios IIIB e IV. Entretanto, alguns novos regimes, ainda em investigao, tm produzido resultados promissores e devem ser considerados como opes slidas para esses pacientes. Favorecemos o BEACOPP convencional ou o BEACOPP em dose intensificada. O regime de BEACOPP consiste em bleomicina, 10 mg/m EV, no D8, etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, doxorrubicina, 25 mg/m EV, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV, no D8 (dose mxima de 2 mg), ciclofosfamida, 650 mg/m EV, no D1, procarbazina, 100 mg/m VO, do D1 ao D7, e prednisona, 40 mg/m VO, do D1 ao D14, em 8 ciclos repetidos a cada 21 dias; o esquema BEACOPP em dose intensificada usa as mesmas doses que o BEACOPP exceto pelo etoposdeo, que passa para 200 mg/m, pela doxorrubicina, alterada para 35 mg/m, e pela ciclofosfamida, incrementada para 1.250 mg/m; o regime STANFORD V consiste em doxorrubicina, 25 mg/m EV, nas semanas 1, 3, 5, 7, 9 e 11, vimblastina, 6 mg/m EV, nas semanas 1, 3, 5, 7, 9 e 11 (a dose reduzida para 4 mg/m nas semanas 9 e 11 para pacientes 50 anos), mostarda nitrogenada, 6 mg/m EV, nas semanas 1, 5 e 9, etoposdeo, 60 mg/m EV, por 2 dias nas semanas 3, 7 e 11, vincristina, 1,4 mg (mximo de 2 mg/dose) EV, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (a dose reduzida para 1 mg nas semanas 10 e 12 para pacientes 50 anos), bleomicina, 5 U/m EV, nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12, e prednisona, 40 mg/m VO, em dias alternados, por 10 semanas, com reduo progressiva de 10 mg, a cada 2 dias, at a semana 12. Nota. Em pacientes em estdios IIIB e IV, o regime ABVD mostrou eficcia semelhante e menor toxicidade em relao ao regime MOPP/ABV hbrido [J Clin Oncol 21:607, 2003], com sobrevida livre de recidiva de 63 a 65% em 5 anos. Estudo randomizado alemo, com 1.195 pacientes, comparou COPP/ABVD com BEACOPP e BEACOPP em dose intensificada. Com um seguimento mediano maior que 50 meses, observou-se superioridade do esquema BEACOPP (dose intensificada), em termos de sobrevida livre de eventos e de SG (87 e 91%, respectivamente), com relao aos outros dois esquemas. Consideramos esse regime para pacientes de at 60 anos de idade e com pelo menos quatro fatores desfavorveis no escore prognstico internacional [N Engl J Med 339:1506, 1998]. importante ressaltar que nove casos de leucemia j foram identificados no brao BEACOPP intensificado [N Engl J Med 348:2386, 2003]. Resultados preliminares com
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STANFORD V mostraram resposta completa em 72% dos pacientes, com sobrevida livre de progresso de 85% em 5 anos [J Clin Oncol 18:972, 2000]. Os regimes so intensos (com uma incidncia de neutropenia febril de 50%) e, portanto, necessitam de suporte com fator de crescimento. O emprego de RT em campo envolvido (16-24 Gy) aps o tratamento quimioterpico no se correlaciona com aumento de sobrevida [N Engl J Med 348:2396, 2003]. Conduzido pelo intergrupo, o estudo ISRCTN avaliou ABVD versus STANFORD V em pacientes com doena avanada e no detectou diferena na SG em 5 anos no grupo ABVD (90%) comparado com o STANFORD V (92%) [J Clin Oncol 27:5390, 2009]. Assim, ABVD permanece como esquema-padro, pois atingiu os mesmos resultados com menor emprego de RT. Dica. Sugerimos a coleta de esperma nos indivduos em idade frtil e bipsia de testculo nos pr-adolescentes. Isso particularmente importante em pacientes com risco alto de recidiva, que podem precisar de um regime teraputico de resgate com clulas-tronco hematopoiticas, com consequente esterilidade [N Engl J Med 339:1506, 1998]. Existe pouco entusiasmo com a criopreservao de ocitos.
TRATAMENTO DA DOENA REFRATRIA OU RECORRENTE Recorrncia aps radioterapia somente

Recomendao. ABVD por 6 a 8 ciclos. Nota. Pacientes que tm recidiva aps tratamento anterior com RT isoladamente podem ser tratados com ABVD por 6 a 8 ciclos e tm sobrevida livre de doena estimada de 81%, caso a recidiva seja superior a 12 meses [Cancer Treat Rep 70:343, 1986], e de 30%, quando a recorrncia ocorre dentro de 12 meses do trmino da RT [J Clin Oncol 16:818, 1998].
Recorrncia aps a quimioterapia

Pacientes que progridem ou tm recorrncia dentro de 12 meses da quimioterapia inicial (refratrio) Recomendao. Sugerimos o esquema de resgate DHAP ( dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4, cisplatina, 100 mg/m EV, no D1, em infuso de 24 h, ara-C, 2 g/m EV, durante 2 horas, de 12/12 h por 2 doses no D2), de 2 a 4 ciclos, ou ICE (ifosfamida, 5 g/m EV, no D2, associada a mesna, 5 g/m EV,
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em infuso contnua, etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, e carboplatina, AUC 5, EV, no D2), seguido de coleta de clulas-tronco hematopoiticas, caso haja resposta completa ou parcial. A seguir, o transplante de clulas-tronco hematopoiticas deve ser realizado para consolidao. O condicionamento para o transplante de medula ssea compreende dois esquemas: o BEAM (BCNU, etoposdeo, ara-C, melfalana) e o CBV (ciclofosfamida, BCNU, etoposdeo). Damos preferncia ao BEAM pela sua menor toxicidade. Em pacientes que no podem ser transplantados, gencitabina, 1.250 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, uma opo para tratamento paliativo. Nota. O esquema DHAP produziu resposta parcial e completa, respectivamente, em 76 e 17% dos pacientes com linfoma de Hodgkin com recorrncia precoce (< 12 meses da QT inicial, n=29). A taxa de sucesso de coleta de clulas-tronco hematopoiticas perifricas aps o primeiro ciclo de DHAP ou aps QT em doses altas foi de 96% [Ann Oncol 13:1628, 2002]. A SG e a sobrevida livre de segunda falha para pacientes submetidos a 2 ciclos de DHAP seguidos de transplante autlogo de consolidao (para os respondedores) so de 81 e 62%, respectivamente (n=29 pacientes com recorrncia precoce, tempo mediano de observao de 30 meses) [Ann Oncol 16:116, 2005]. Estudos do Autologous Blood and Marrow Transplant Registry demonstram sobrevida livre de doena de 38% e SG de 50% em 3 anos com transplante autlogo de medula [J Clin Oncol 17:534, 1999]. Esses trabalhos incluem apenas os pacientes que atingiram a remisso e foram transplantados. Os pacientes com linfoma de Hodgkin mobilizam um nmero reduzido de clulas CD34+, o que dificulta a coleta das clulas-tronco e o seu tratamento com transplante. O estdio da doena, a fibrose medular e o uso anterior de agentes alquilantes so os responsveis pela baixa quantidade dessas clulas no momento da coleta. Em algumas situaes, temos que associar a coleta da medula ssea por via plvica s clulas obtidas por afrese. A sobrevida est relacionada diretamente quantidade de clulas infundidas. importante planejar o esquema teraputico a ser administrado, para permitir a coleta de quantidade adequada de clulas CD34+. Muitas vezes interessante, estrategicamente, deixar a RT (em campo limitado) para depois do transplante de medula ssea, com o objetivo de preservar ao mximo a quantidade de clulas CD34+. A associao de doxorrubicina lipossomal peguilada, 15 mg/m, gencitabina, 1.000 mg/m, e vinorelbina, 20 mg/m, todas nos D1 e D8, a cada 21 dias (obs.: as doses devem ser reduzidas em pacientes anteriormente transplantados), mostrou respostas globais de 75% (17% remisso completa) nos pacientes previamente tratados com
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dois regimes e at mesmo em pacientes que haviam recebido um transplante autlogo de medula ssea como esquema de resgate [Ann Oncol 18:1071, 2007]. Dica. O condicionamento para o transplante leva a uma toxicidade aumentada para os pulmes. Nossa experincia demonstrou hemorragia pulmonar por dano alveolar difuso em uma parcela significativa de pacientes transplantados, com alta mortalidade. Pacientes que tm recorrncia aps 12 meses da quimioterapia inicial Recomendao. Os pacientes que receberam ABVD anteriormente podem ser resgatados com ABVD novamente, considerando-se a dose acumulada de doxorrubicina e avaliando-se, cuidadosamente, a frao de ejeo do ventrculo esquerdo, seguido de RT no leito no irradiado (em campo limitado). Caso o paciente no responda ao ABVD, considerar QT em doses altas com suporte hematopoitico, empregando o regime de condicionamento com CBV ou BEAM. Nota. A cura dos pacientes tratados novamente com ABVD de 57% [J Clin Oncol 15:1638, 1997]. O principal fator prognstico em pacientes recidivados submetidos a transplante de medula a quimiossensibilidade do tumor [Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:599, 1997]. Pacientes que respondem a 1 ou 2 ciclos de resgate e depois so submetidos a transplante de medula tm SG de 55% em 5 anos [Lancet 359:2065, 2002]. O papel da RT como consolidao aps o transplante de medula ainda no foi definido pela ausncia de estudos randomizados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:3, 1996]. Pacientes jovens que tiveram recidiva aps um transplante autlogo Recomendao. Considerar transplante no mieloablativo com esquema de fludarabina, 25 mg/m, por 5 dias, e melfalana, 140 mg/m. Nota. O estudo do European Bone Marrow Transplantation Registry, com 90 pacientes com linfoma de Hodgkin tratados com um a seis regimes anteriores de QT, revelou que o transplante no mieloablativo de medula ssea (minitransplante) est associado a uma sobrevida de 60% no primeiro ano e de 49% no segundo ano. Nesse grupo, 68% dos
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pacientes j haviam recebido um transplante autlogo anteriormente [Blood 100:4310, 2002]. O grupo americano confirmou esses achados, sendo que no houve diferenas na sobrevida global e na sobrevida livre de progresso entre os pacientes que receberam clulas-tronco de irmos ou de no aparentados [Haematologica 93:257, 2008]. Dica. Esse procedimento deve ser indicado a pacientes jovens que tiveram recidiva aps um primeiro transplante autlogo. Deve-se estar atento para o desenvolvimento de doena do enxerto contra o hospedeiro aguda, que pode se manifestar por eritema cutneo, diarreia e queda do estado geral.
34.
Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau

Jacques Tabacof e Bernardo Garicochea
C82
CLASSIFICAO
A classificao mais atualizada das neoplasias linfoides a proposta pela Organizao Mundial da Sade (OMS), atualmente na sua quarta reviso [Blood 112:4384, 2008]. Neste captulo, abordaremos apenas as formas foliculares dos linfomas no-Hodgkin que apresentam curso clnico indolente. Essa classificao gradua os linfomas foliculares de acordo com a quantidade de centroblastos por campo de grande aumento. Grau I: 0 a 5 centroblastos por campo de grande aumento. Grau II: 6 a 15; Grau III: > 15; IIIa: centrcitos presentes; IIIb: ausncia de centrcitos residuais.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, bipsia de medula ssea bilateral. Avaliao laboratorial deve incluir hemograma completo, DHL, beta2-microglobulina, eletroforese de protenas, cido rico, clcio inico, funes renal e heptica, sorologias para hepatite B e C e anti-HIV. Nota. Confirmao diagnstica por hematopatologista experiente recomendada, incluindo anlise imuno-histoqumica para CD20, CD10, Ki67, ciclina D1, bcl-2. Na atual classificao e do ponto de vista de tratamento, no h distino entre linfoma folicular grau I e grau II. Nos casos em que existem reas difusas de grandes clulas, o diagnstico deve ser linfoma difuso de grandes clulas, e o tratamento, orientado para esta entidade.
ESTADIAMENTO (ANN ARBOR, SIMPLIFICADO)

Estdio I: envolvimento de uma nica regio linftica, ou estrutura linfoide, ou um nico local extralinftico. Estdio II: envolvimento de duas ou mais regies linfticas do mesmo lado do diafragma. Estdio III: envolvimento de regies linfticas em ambos os lados do diafragma. Estdio IV: envolvimento de um ou mais rgos extranodais (fgado, medula ssea, pulmes) associado ou no a envolvimento linfonodal.
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NDICE PROGNSTICO INTERNACIONAL PARA LINFOMA FOLICULAR (FLIPI)

Fatores prognsticos adversos: idade 60 anos; estdio Ann Arbor III e IV (avanado); nvel de hemoglobina 12 g/dL; nmero de stios linfonodais 5; DHL srico elevado [Blood 104:1258, 2004].
N de fatores 0-1 2 3 Prognstico Bom Intermedirio Pobre Sobrevida aos 5 anos (%) 90 77,6 52,5 Sobrevida aos 10 anos (%) 70,7 51 35,5
TRATAMENTO Doena localizada (estdios I e II)

Recomendao. Radioterapia (RT) regional (da rea nodal envolvida e da rea contgua, nos dois sentidos), de 30 a 36 Gy, com boost nas reas clinicamente afetadas, at 36 a 40 Gy. Nota. Pacientes em estdios I e II NO devem ser acompanhados sem tratamento (avaliar e aguardar). A RT recomendvel, pois pode ser curativa em aproximadamente 50% dos pacientes que foram extensamente estadiados [J Clin Oncol 14:1282, 1996; Br J Cancer 69:1088, 1994; Cancer 116:3843, 2010]. Experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) e do grupo australiano sugere benefcio com o uso de quimioterapia (QT) COP-Bleo em associao RT, associao esta que est sendo investigada em estudo randomizado [Ann Oncol 7:157, 1996; J Clin Oncol 21:2115, 2003].
Doena avanada (estdios III e IV)

Consideraes gerais Pacientes em estdios avanados apresentam sobrevida mediana longa, entre 7 e 10 anos, o que dificulta a avaliao do real impacto das diversas modalidades de tratamento. A doena evolui progressivamente para fases de resistncia a mltiplos frmacos, e alguns casos se transformam em linfomas agressivos com prognstico extremamente desfavorvel.
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Pacientes idosos e assintomticos (> 60 a 65 anos) Recomendao. Seguimento somente. Um perodo de acompanhamento cuidadoso, sem tratamento, til para observar o comportamento clnico da doena. Nota. No h evidncia definitiva de que a instituio de poliquimioterapia precoce modifique a sobrevida. O tratamento deve ser institudo quando houver o surgimento de sintomas relacionados ao volume tumoral, compresso de estruturas, alteraes hematolgicas ou sintomas gerais. O tempo mediano at a necessidade de tratamento de aproximadamente 2,5 anos, e cerca de 20% dos pacientes nunca requerem tratamento [Lancet 362:516, 2003]. Pacientes idosos e sintomticos Recomendao. R-CVP (rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, ciclofosfamida, 750 mg/m EV, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV, no D1 [dose mxima 2 mg], prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, repetidas a intervalos de 21 dias) por 6 ciclos, seguido de manuteno com rituximabe, 375 mg/m EV, a cada 3 meses, por 2 anos, ou rituximabe isolado, 375 mg/m, semanalmente, em 4 doses, seguido de 4 doses semanais aps 2 meses. Pacientes jovens Recomendao. R-CHOP (rituximabe, 375 mg/m, no D1, e ciclofosfamida, 750 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, vincristina, 1,4 mg/m EV [mximo de 2 mg], e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5) a cada 21 dias, por 6 ciclos, seguido de manuteno com uma dose de rituximabe, 375 mg/m, a cada 2 meses, por 2 anos. R-CVP tambm uma opo, embora no exista comparao direta entre R-CHOP e R-CVP. Nota. A combinao de rituximabe com QT considerada a melhor opo de tratamento para os linfomas de baixo grau CD20 positivos. H trs estudos randomizados de primeira linha com evidente benefcio em termos de sobrevida livre de progresso (SLP) e sobrevida global (SG): R-CVP versus CVP [Blood 105:1417, 2005]; R-MCP versus MCP (mitoxantrona, clorambucila, prednisolona) [J Clin Oncol 25:1986, 2007]; R-CHOP versus CHOP [Blood 106:3725, 2005]. Metanlise com sete estudos randomizados e 1.943 pacientes analisados tambm confirmou o
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ganho em termos de SG com a adio do rituximabe QT no tratamento inicial dos linfomas indolentes [J Natl Cancer Inst 99:706, 2007]. Com mais de 500 pacientes, o estudo cooperativo com acompanhamento mais longo j relatado, que comparou R-CHOP versus CHOP, demonstrou aumento no tempo livre de progresso e SG, favorecendo a imunoquimioterapia, independentemente do escore FLIPI [Blood 112:abstr 2599, 2008]. No entanto, todos esses estudos evidenciaram que, apesar do efeito benfico da adio do rituximabe os tratamentos atuais so apenas capazes de retardar o retorno da doena, mesmo com impacto positivo em sobrevida. Com o intuito de aumentar a durao das respostas e eventualmente da SG, o rituximabe tem sido utilizado em manuteno aps o tratamento inicial com QT, rituximabe isolado ou QT com rituximabe. Apresentado na ASCO 2010, o estudo PRIMA confirmou o benefcio da manuteno com rituximabe, 375 mg/m, a cada 2 meses, aps induo com rituximabe e QT. Com 2 anos de acompanhamento, houve uma reduo significativa no risco de progresso de 50% favorecendo a manuteno com rituximabe [J Clin Oncol 28:abstr 8004, 2010]. O estudo randomizado SAKK sugere benefcio com a utilizao de rituximabe, 375 mg/m EV, a cada 8 semanas, em 4 doses, aps induo com rituximabe, para pacientes com linfoma folicular. Nesse estudo, pacientes em manuteno com rituximabe apresentaram sobrevida mediana livre de eventos de 23 meses, em comparao com 12 meses para o grupo sem a manuteno [Blood 103:4416, 2004]. Na ASCO 2009, a atualizao desse estudo, com mediana de acompanhamento de 8,9 anos, continuou a mostrar um grande benefcio com o tratamento prolongado, com 20% dos pacientes sem recidiva aos 8 anos [J Clin Oncol 27:abstr 8512, 2009]. O estudo do Eastern Cooperative Oncology Group E1496, com 311 pacientes, avaliou o impacto do rituximabe em 4 doses semanais consecutivas, a cada 6 meses, por 2 anos, aps 6 a 8 ciclos de CVP. Nele, a SLP foi significantemente superior no brao submetido manuteno em comparao ao brao da observao (68 versus 33% aos 3 anos), e a SG tambm foi superior no brao com manuteno [J Clin Oncol 27:1607, 2009]. O estudo European Organisation for Research and Treatment of Cancer 20981 randomizou 465 pacientes anteriormente tratados (40% apenas com clorambucila) entre CHOP versus R-CHOP. Uma segunda randomizao dos 334 pacientes responsivos avaliou o papel da manuteno com rituximabe, 1 dose a cada 3 meses, por 2 anos, ou observao. A atualizao desses dados, aps mediana de 6 anos de acompanhamento, confirmou o aumento na SLP: mediana de 3,7 anos para manuteno com rituximabe e 1,3 ano no brao controle. A SG aos 5 anos foi de 74% para manuteno e de 64% no brao de observao (p=0,07) [J Clin Oncol 28:2853, 2010]. O grupo alemo German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) demonstrou ganho significativo no tempo de resposta (p=0,001) e uma tendncia a aumento da sobrevida (p=0,056) em pacientes com linfomas foliculares e da zona do manto recidivados,
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tratados com esquema de manuteno de rituximabe, 375 mg/m semanal, por 4 semanas, nos meses 3 e 9, aps induo com R-FCM (rituximabe, fludarabina, ciclofosfamida e mitoxantrona) [Blood 108:4003, 2006]. Uma metanlise dos principais estudos avaliando o papel do rituximabe em manuteno confirmou o seu benefcio em termos de SG em segunda ou mais linhas de tratamento [J Natl Cancer Inst 101:248, 2009]. No utilizamos manuteno com interferon-alfa devido toxicidade e aos resultados conflitantes sobre seu valor em termos de SLD e de SG [J Clin Oncol 16:2332, 1998; J Clin Oncol 18:2010, 2000]. Pacientes em recidiva aps R-CVP ou R-CHOP Recomendao. R-FCM (rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, fludarabina, 25 mg/m EV, do D2 ao D4, ciclofosfamida, 200 mg/m EV, do D2 ao D4, e mitoxantrona, 8 mg/m EV, no D2). Considerar programas de transplante de medula ssea para esse grupo de pacientes. Nota. O regime R-FCM foi estudado pelo grupo alemo GLSG em comparao com FCM, de forma randomizada, em pacientes com linfoma de baixo grau recidivado. O brao com rituximabe foi superior em termos de taxa de resposta, SLP e SG. A sobrevida aos 2 anos foi de 90% no brao R-FCM versus 70% no FCM (p=0,943) [Blood 104:3064, 2004]. Deve-se observar a dose acumulada de antraciclina do paciente e, caso necessrio, excluir a mitoxantrona. Estudo multicntrico europeu randomizado com 140 pacientes (CUP trial) revelou aumento de sobrevida nos pacientes com linfoma de baixo grau recidivado e sensvel a CHOP, submetidos a transplante de medula ssea autlogo (com ou sem purga de medula), em comparao com CHOP [J Clin Oncol 21:3918, 2003]. Uma srie de 153 pacientes com linfomas foliculares recidivados, submetidos a transplante autlogo purgado com um coquetel de anticorpos monoclonais no Dana Farber Cancer Institute, apresentou sobrevida de 69% em 12 anos [Blood 94:3325, 1999]. Um estudo randomizado do grupo cooperativo francs Groupe Ouest-Est des Leucmies Aigus et Maladies du Sang (GOELAMS) comparou um grupo de 172 pacientes que recebeu R-CHOP seguido de TAMO purgado versus R-CHOP com manuteno bimensal com rituximabe. Aps 9 anos de acompanhamento, a SLP foi maior no grupo transplantado (64 versus 39%, p=0,004), mas o efeito na SG no foi diferente, possivelmente devido alta taxa de segundas neoplasias e mielodisplasia observada no grupo transplantado [Blood 113:995, 2009]. Uma experincia semelhante, envolvendo 121 pacientes tratados com irradiao corporal total e ciclofosfamida, resgatados com medula ssea autloga purgada, foi observada pelo grupo do St. Bartholomew Hospital em Londres e
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revelou resultados encorajadores sugerindo plat na curva de durao da remisso aos 12 anos ao redor de 48%, mas com frequncia alta de sndrome mielodisplsica [J Clin Oncol 25:2554, 2007]. Recente anlise do registro europeu com 693 pacientes mostrou SLP de 31% e SG de 52% aos 10 anos. Irradiao corporal total foi relacionada frequncia alta de leucemia e mielodisplasia [Leukemia 21:2324, 2007]. A observao de um plat na curva de sobrevida dos pacientes transplantados nesses trs estudos sugere que talvez o transplante autlogo possa curar alguns pacientes com linfoma folicular recidivados. Na ASCO 2010 um estudo europeu avaliou o papel do rituximabe antes da coleta de clulas-tronco hematopoiticas (CTH) e em manuteno aps o transplante autlogo em pacientes com linfoma folicular recidivados responsivos. O rituximabe no afetou a coleta de CTH e aumentou a sobrevida livre de progresso quando utilizado em manuteno aps o procedimento [J Clin Oncol 28:abstr 8005, 2010]. Algumas sries de pacientes tratados com transplante alognico de medula ssea mostram um plat nas curvas de sobrevida aps mais de 5 anos de acompanhamento, sugerindo, eventualmente, a possibilidade de cura em 60 a 70% dos pacientes nessa modalidade de tratamento [Leuk Lymphoma 34:129, 1999; J Clin Oncol 18:702, 2000]. Uma anlise de 113 pacientes do Registro Internacional de Transplante de Medula ssea (IBMTR) revelou taxa de sobrevida de 49% e de recidiva de 16% em 3 anos [Blood 92:1832, 1998]. No nosso servio, os familiares de pacientes com menos de 55 anos so tipados no sistema HLA e, com base nos dados anteriores, discutimos a indicao de transplante alognico como a nica modalidade possivelmente curativa em linfoma folicular avanado. Alm disso, consideramos o uso de vrios regimes no mieloablativos (minitransplantes), com o intuito de minimizar os efeitos txicos dos regimes de condicionamento, reduzindo assim a toxicidade relacionada ao transplante, mas sem eliminar o efeito enxerto versus neoplasia. Devido menor toxicidade, esse recurso permite o tratamento de pacientes mais idosos ou com comorbidades [J Clin Oncol 16:2817, 1998]. Importantes armas teraputicas para o tratamento de linfomas de baixo grau em vrias fases da evoluo, os anticorpos monoclonais anti-CD20 acoplados a Y90 (ibritumomabe tiuxetana/Zevalin) e I131 (tositumomabe/Bexxar) so usados rotineiramente em alguns pases, mas ainda no esto disponveis em nosso meio [J Clin Oncol 20:2453, 2002; J Clin Oncol 19:3918, 2001]. Em primeira linha, 76 pacientes tratados com um curso de tositumomabe apresentaram 75% de remisses completas e SLP, em 5 anos, de 59% [N Engl J Med 352:441, 2005]. Em um estudo, envolvendo 34 pacientes com linfomas de baixo grau recidivados, ibritumomabe tiuxetana produziu 26% de respostas completas e 56% de respostas parciais [J Clin Oncol 17:3793,1999].
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Dica. Pr-medicar rituximabe com acetaminofeno, 750 mg VO, e difenidramina, 50 mg EV. Antes da primeira dose, recomendamos dexametasona, 20 mg EV. Iniciar infuso com 50 mg/h e aumentar em 50 mg/h, a cada 30 minutos, at a velocidade mxima de 400 mg/h. Cerca de 33% dos pacientes apresentam reao infusional nas primeiras 2 horas: calafrios, febre, cefaleia, rinite, prurido e vasodilatao. Mais raramente, podem apresentar rash cutneo, broncoespasmo e hipotenso. Cuidado especial deve ser dado a pacientes com mais de 25.000 clulas neoplsicas/mm no sangue e a pacientes debilitados. Em caso de reao, a infuso deve ser interrompida e recomeada, aps resoluo dos sintomas, na metade da velocidade em que foi interrompida. Em pacientes de risco alto, monitorar eletrlitos para identificao de possvel sndrome de lise tumoral [Semin Oncol 27:53, 2000]. As infuses subsequentes de rituximabe podem ser feitas durante 90 minutos, utilizando-se a pr-medicao [Blood 109:4171, 2007]. Em pacientes candidatos QT em doses altas, evitamos o uso de fludarabina antes da coleta de clulas-tronco hematopoiticas.
35.
Linfomas No-Hodgkin. Graus Intermedirio e Alto

Jacques Tabacof e Bernardo Garicochea
C83
CLASSIFICAO
A classificao mais recente das neoplasias linfoides a quarta atualizao da Organizao Mundial da Sade (OMS) [Blood 112:4384, 2008]. Aqui abordaremos apenas as formas agressivas dos linfomas no-Hodgkin de clulas B, tais como linfoma no-Hodgkin difuso de grandes clulas B, linfoma de grandes clulas B mediastinal, linfoma de clulas do manto e linfoma de Burkitt. Os linfomas derivados de precursores de clulas B ou T (linfomas linfoblsticos) sero abordados no captulo sobre leucemias agudas.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografias computadorizadas (TC) de trax, de abdome e de pelve, bipsia de medula ssea bilateral. A avaliao laboratorial deve incluir hemograma completo, desidrogenase lctica (DHL), cido rico, clcio inico, funes renais, hepticas, sorologia para HIV e hepatites B e C. A avaliao liqurica est indicada aos pacientes com linfoma de Burkitt e com outros tipos de linfomas agressivos envolvendo o anel de Waldeyer, seios da face, testculo e com dois ou mais stios extranodais comprometidos. Ecocardiograma recomendado para pacientes com maior risco de toxicidade por antraciclina. Realizar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) se disponvel. Para linfoma do manto, embora controverso, favorecemos a realizao de avaliao endoscpica do trato digestivo (endoscopia e colonoscopia). Nota. Os critrios de resposta para linfomas do International Working Group incorporam PET-TC, anlise na medula ssea por imuno-histoqumica (IHQ) e citometria de fluxo para deteco de doena residual mnima [J Clin Oncol 25:579, 2007]. Recomendamos fortemente a incorporao do exame por PET-TC no estadiamento inicial e na avaliao de resposta dos linfomas vidos, como o linfoma difuso de grandes clulas. O mapeamento com glio, utilizado na impossibilidade de realizar
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o exame por PET-TC, pode detectar doena residual, principalmente se o pr-tratamento for positivo [J Clin Oncol 8:1966, 1990]. No caso de linfoma do manto, embora tenha se mostrado superior TC no estadiamento inicial para stios nodais, esse exame no substituiu a necessidade de avaliao de medula ssea [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1633, 2010]. Alm disso, no se mostrou superior a exames endoscpicos na avaliao de doena no trato gastrintestinal, um achado comum nesse subtipo de linfoma [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1633, 2010]. Apesar de o trato gastrintestinal estar frequentemente acometido, o uso rotineiro de exames endoscpicos ao diagnstico no faz parte de rotina de investigao inicial [NCCN v1, 2010, Mantle Cell Lymphoma].
ESTADIAMENTO (ANN ARBOR, SIMPLIFICADO)

Ver captulo 34, Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau.
ndice Prognstico Internacional (IPI)

Fatores prognsticos (total de cinco parmetros) Fatores de prognstico adverso Idade > 60 anos; estdio Ann Arbor III e IV (avanado); ndice de desempenho pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2; nmero de locais extranodais > 1; DHL srico elevado [N Engl J Med 329:987, 1993]. Anlise recente de uma srie de estudos alemes sugere a aplicabilidade do IPI na era do rituximabe [J Clin Oncol 28:2373, 2010]. Risco baixo Nmero de fatores: nenhum ou apenas 1; resposta completa (RC) de 87%, sobrevida em 5 anos de 73%. Risco intermedirio baixo Nmero de fatores: 2; RC=67%, sobrevida em 5 anos de 51%. Risco intermedirio alto Nmero de fatores: 3; RC=55%, sobrevida em 5 anos de 43%. Risco alto Nmero de fatores: 4 ou 5; RC=44%, sobrevida em 5 anos de 26%.
TRATAMENTO DA DOENA INICIAL Linfoma difuso de clulas grandes

Doena localizada (estdios I e II) Recomendao. R-CHOP rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, em combinao com CHOP (ciclofosfamida, 750 mg/m EV,
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no D1, doxorrubicina, 50 mg/m EVP, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV, no D1 [dose mxima de 2 mg] e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, repetidos com intervalos de 21 dias) por 4 ciclos, seguido de radioterapia (RT) de campo envolvido, 4.000 cGy (com boost at 5.500 cGy). Nota. Pacientes com doena limitada, mas com pelo menos um fator prognstico adverso (DHL elevado, idade > 60 anos, ndice de desempenho 2), apresentam sobrevida de 70% em 5 anos com CHOP x 3 e RT. Pacientes em estdio I sem nenhum desses fatores prognsticos apresentam excelente sobrevida de 90% em 10 anos. Estudo 0014 do Southwest Oncology Group (SWOG), incluindo apenas pacientes com pelo menos um fator desfavorvel, mostrou benefcio em termos de sobrevida livre de progresso com a incorporao de rituximabe a 3 ciclos de CHOP e RT. A comparao com o controle histrico SWOG 8736 mostrou sobrevida livre de progresso, em 4 anos, de 88 versus 78% com e sem rituximabe, respectivamente. A sobrevida em 4 anos foi de 92% com o uso do anticorpo monoclonal [J Clin Oncol 26:2258, 2008]. Na ASCO 2010, o grupo da Columbia Britnica mostrou a possibilidade da reduo do campo de irradiao com o intuito de reduzir toxicidade no longo prazo. A irradiao nodal envolvida de 30 a 45 Gy dos linfonodos afetados com margem de segurana de 5 cm mostrou-se segura em relao ao clssico campo envolvido [J Clin Oncol 28:abstr 8009, 2010]. Dica. Pacientes com doena volumosa ou outros fatores prognsticos desfavorveis devem ser tratados como em estdios avanados (III e IV). Aps o primeiro ciclo, encurtamos o tempo de infuso do rituximabe para 90 minutos [Leuk Lymphoma 48:1875, 2007]. Doena avanada (estdios III e IV) Recomendao. Rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, em combinao com CHOP (ciclofosfamida, 750 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, vincristina, 1,4 mg/m EV [mximo de 2 mg] e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, repetidos a cada 21 dias) por 6 a 8 ciclos. Pr-medicar rituximabe com acetaminofeno, 750 mg VO, difenidramina, 50 mg EV, e dexametasona, 20 mg EV, principalmente na primeira dose de rituximabe. A velocidade de infuso de 50 mg/h na primeira hora, podendo ser aumentada em 50 mg/h a cada 30 minutos, na ausncia de reao infusional, at o mximo de 400 mg/h.
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Nota. A sobrevida em 6 anos, com 8 ciclos de CHOP, foi de 33% no estudo intergrupo [N Engl J Med 328:1002, 1993]. Trs estudos randomizados e um com controle histrico revelaram evidente benefcio com a associao rituximabe-CHOP. O estudo francs randomizado GELA 98.5 demonstrou superioridade da combinao de CHOP e rituximabe em comparao ao tratamento com CHOP apenas (RC de 76 versus 63%, p=0,005; sobrevida livre de doena aos 12 meses: 69 versus 49%; sobrevida global (SG) aos 12 meses: 83 versus 68%) [N Engl J Med 346:235, 2002]. Resultados desse estudo, com 7 anos de acompanhamento, continuam a mostrar superioridade da combinao de rituximabe-CHOP, mesmo em pacientes com fatores de risco desfavorveis [J Clin Oncol 25:abstr 8009, 2007]. Anlise retrospectiva de subgrupo revelou que pacientes com bcl-2 positivo por IHQ foram os que mais se beneficiaram da adio do anticorpo monoclonal. O estudo com a participao de trs grupos cooperativos americanos (ECOG, Cancer and Leukemia Group B [CALGB] e SWOG), incluindo 632 pacientes acima de 60 anos, tambm revelou aumento significativo da sobrevida livre de falha ao tratamento, em 3 anos, de 39% com CHOP para 52% com R-CHOP (HR=0,64; IC de 95%: 0,47-0,85; p=0,003) e da SG de 57 para 67% (HR=0,72; IC de 95%: 0,52-1,00; p=0,05) [J Clin Oncol 24:3121, 2006]. Uma segunda randomizao dos pacientes responsivos foi realizada com um grupo designado para observao e outro para manuteno com rituximabe, revelando benefcio somente para aqueles tratados com CHOP na fase de induo. Entretanto, preferimos utilizar o regime francs sem manuteno. Um estudo canadense feito com a populao da Columbia Britnica avaliou os resultados do tratamento de pacientes adultos com linfomas agressivos antes e aps a incorporao do rituximabe ao CHOP na prtica clnica. Na era ps-rituximabe, as taxas de sobrevida foram significativamente superiores [J Clin Oncol 23:5027, 2005]. Para elucidar o papel do rituximabe associado ao CHOP, em comparao com CHOP, em pacientes de 18 a 60 anos e com IPI favorvel (0 ou 1 fator prognstico negativo), foi realizado o estudo Mabthera International Trial (MINT), que revelou superioridade favorecendo o brao com rituximabe e quimioterapia (QT) com CHOP (ou CHOP equivalente esquemas CHOEP-21, MACOP-B e PMitCEBO), em comparao ao brao com CHOP (ou equivalente), na primeira anlise interina com 326 pacientes. O benefcio foi evidente em termos de remisso completa, tempo para progresso e SG. Esse estudo consagra o uso de rituximabe e CHOP a cada 21 dias, por 6 ciclos, em pacientes de 18 a 60 anos, com linfoma difuso de grandes clulas e IPI favorvel [Lancet Oncol 7:379, 2006]. O grupo cooperativo alemo Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) publicou os resultados de estudo randomizado em pacientes acima de 60 anos, comparando CHOP a cada 21 dias versus CHOP com G-CSF com intervalo entre ciclos de 14 dias (CHOP-14) [Blood 104:634, 2004]. Nesse estudo, a sobrevida
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em 5 anos foi de 53,3% para CHOP-14 e 40,6% para CHOP a cada 21 dias (HR=0,58, IC de 95%: 0,43-0,79, p<0,001). Subsequentemente o mesmo grupo demonstrou que a adio de rituximabe a CHOP-14 melhora significativamente as taxas de sobrevida livre de eventos e SG. Nesse estudo, denominado Ricover60, o melhor resultado em termos de SG foi obtido com 6 ciclos de RCHOP-14 [Lancet Oncol 9:105, 2008]. A anlise inicial de uma comparao direta entre RCHOP-14 e RCHOP-21 foi apresentada na ASCO 2009 por um grupo britnico. No estudo, randomizado com 1.080 pacientes, as taxas de RC foram semelhantes nos dois braos, assim como a toxicidade. Os dados de sobrevida ainda no estavam disponveis [J Clin Oncol 27:abstr 8506, 2009]. Quando utilizamos RCHOP-14 realizamos apenas 6 ciclos e quando utilizamos RCHOP-21 utilizamos 6 a 8 ciclos. Com o objetivo de melhorar os resultados do tratamento dos linfomas agressivos com IPI desfavorvel, alguns grupos tm avaliado a utilizao de QT em doses altas com transplante autlogo de clulas progenitoras como parte do tratamento inicial, obtendo resultados conflitantes [Bone Marrow Transplant 24:271, 1999]. No nosso servio, consideramos candidatos a esse tratamento mais intensivo pacientes jovens com IPI de riscos intermedirio e alto, respondendo a 6 ciclos de R-CHOP. O regime de QT em doses altas utilizado CBV ou BEAM, e o resgate hematolgico realizado com clulas-tronco perifricas. Publicao do grupo francs Groupe Ouest-Est des Leucmies Aigus et Maladies du Sang com 207 pacientes que apresentaram at dois fatores prognsticos adversos do IPI revelou ganho de sobrevida livre de eventos no grupo que foi transplantado em primeira linha em relao ao grupo controle, tratado com 8 ciclos de CHOP [N Engl J Med 350:1287, 2004]. Os pacientes com risco intermedirio alto (IPI ajustado para idade), transplantados e tratados com CHOP obtiveram SG, em 5 anos, de 74 versus 44%.
Linfoma de grandes clulas B mediastinal

Recomendao. R-CHOP a cada 21 dias por 6 a 8 ciclos. Nota. O linfoma primrio de mediastino uma entidade clnico-patolgica distinta de linfoma difuso de grandes clulas e tem assinatura gnica prpria, bastante similar do linfoma de Hodgkin. Em casos em que o diagnstico duvidoso, a imunofenotipagem positiva para CD30, TRAF-1 e c-Rel nuclear define o diagnstico [Am J Surg Pathol 29:196, 2005]. Apesar de no existirem estudos randomizados, resultados de estudos de fase II inicialmente sugeriam benefcio com regimes de terceira gerao seguidos de RT mediastinal [Blood 94:3289, 1999]. Anlise retrospectiva da Columbia Britnica com 153 pacientes confirmou melhor prognstico em comparao com linfoma difuso de grandes clulas B. Os regimes MACOP-B ou VACOP-B foram superiores
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ao CHOP, com sobrevida em pacientes com menos de 65 anos, aos 5 anos, de 87 versus 71%. Na era mais recente foi utilizado o regime R-CHOP, com sobrevida, aos 5 anos, na mesma populao, de 81%, resultado estatisticamente semelhante a MACOP-B/VACOP-B. Nesse estudo, retrospectivo, a recomendao rotineira de RT mediastinal no trouxe benefcios em termos de sobrevida [Ann Oncol 17:123, 2006]. No nosso servio passamos a utilizar o regime R-CHOP, reservando a RT apenas para casos selecionados, principalmente utilizando o exame por PET-TC ao trmino da QT. Desenvolvido no NCI, o regime DA-EPOCH-R, que incorpora o rituximabe ao regime infusional EPOCH com doses ajustadas neutropenia, mostrou-se superior ao mesmo regime sem o rituximabe numa comparao histrica [Blood 99:2685, 2002]. Nesse estudo, com 58 pacientes, em que raros receberam RT como consolidao, a sobrevida livre de progresso e a SG em 3 anos de acompanhamento foram, respectivamente, de 93 e 100% para o grupo com rituximabe contra 67 e 78% para o grupo sem o anticorpo monoclonal [Ann Oncol 19 (supl 4):abstr 43, 2008]. O regime RCHOP-21 a nossa escolha, reservando a RT para casos selecionados na ausncia de estudos randomizados definitivos.
LINFOMAS RECIDIVADOS
Recomendao. Pacientes com linfomas recidivados devem ser submetidos QT de resgate, com uma chance de resposta entre 55 e 75%, utilizando algum dos regimes a seguir. No momento, preferimos o esquema R-ICE por 3 ciclos em pacientes com linfomas CD20 positivo. Pacientes com linfomas recidivados e sensveis ao regime de resgate devem ser submetidos QT em doses altas e a resgate hematolgico com clulas-tronco do sangue perifrico ou da medula ssea (transplante autlogo de medula ssea). Nota. O estudo de Parma demonstrou a superioridade do transplante autlogo para pacientes recidivados e quimiossensveis, em comparao apenas QT de resgate em doses convencionais (DHAP) [N Engl J Med 333:1540, 1995]. O regime R-ICE tem bom perfil de toxicidade e permite adequada coleta de clulas CD34 na maioria dos pacientes [Blood 103:3684, 2004]. O estudo CORAL, em andamento na Europa, est comparando de forma randomizada o esquema R-ICE com o R-DHAP. Na ASCO 2009, os primeiros resultados foram apresentados mostrando equivalncia dos dois regimes em termos de taxas de resposta, coleta de clulas, sobrevida livre de eventos e SG. Fatores de mau prognstico identificados foram recidiva em menos de um ano e exposio prvia a rituximabe [J Clin Oncol 27:abstr 8509, 2009]. Na ASCO 2010, o grupo
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francs apresentou dados do protocolo R-GEMOX (rituximabe, gencitabina e oxaliplatina) para resgate de pacientes no candidatos QT em doses altas. A taxa de resposta global foi 66%, das quais 44% foram completas. A sobrevida livre de progresso aos 3 anos foi dependente da exposio prvia a rituximabe: apenas 11% para os previamente expostos e 35% para os no expostos [J Clin Oncol 28:abstr 8011, 2010].
Regimes de resgate
R-ICE rituximabe, 375 mg/m, no D1; ifosfamida, 5 g/m, em infuso de 24 h (mesna 1:1 no mesmo frasco), no D2; etoposdeo, 100 mg/m, durante 60 minutos, do D1 ao D3, e carboplatina, AUC de 5, no D2, durante 1 h [Ann Oncol 14:17, 2003]. R-DHAP rituximabe, 375 mg/m, no D1; dexametasona, 40 mg EV, do D1 ao D4; cisplatina, 100 mg/m, em infuso contnua durante 24 h, no D1; citarabina, 2.000 mg/m EV, durante 2 h, de 12/12 h, em 2 doses, iniciadas ao trmino da infuso da cisplatina no D1. Repetir a cada 21 ou 28 dias [Blood 71:117, 1988]. ESHAP etoposdeo, 40 mg/m EV, durante 60 minutos, do D1 ao D4; metilprednisolona, 500 mg EV, durante 15 minutos, do D1 ao D4; cisplatina, 25 mg/m, em infuso contnua de 24 h, do D1 ao D4, citarabina, 2.000 mg/m EV, durante 2 h, no D5. Repetir a cada 21 dias [J Clin Oncol 12:1169, 1994]. EPOCH etoposdeo, 50 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4; doxorrubicina, 10 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4; vincristina, 0,4 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4; ciclofosfamida, 750 mg/m EVP, no D5; prednisona, 60 mg/m VO, do D1 ao D5. Repetir a cada 21 dias [J Clin Oncol 18:3633, 2000]. R-GEMOX rituximabe, 375 mg/m no D1; gencitabina, 1.000 mg/m, no D2, oxaliplatina, 100 mg/m, no D2, a cada 2 semanas, por 8 ciclos [J Clin Oncol 28:abstr 8011, 2010]. Dica. Etoposdeo, doxorrubicina e vincristina podem ser misturados na mesma soluo. No limitar a dose de vincristina.
LINFOMA DAS CLULAS DO MANTO

Recomendao. Rituximabe, 375 mg/m, no D1 de cada ciclo, associado a Hyper-CVAD (desenvolvido para o tratamento de LLA) por 4 ciclos, seguidos de transplante autlogo ou
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alognico de medula. Pacientes acima de 65 anos tm sido tratados apenas com o regime Hyper-CVAD por 8 ciclos. Nesse programa de tratamento, o esquema Hyper-CVAD (ciclos mpares) alternado com o regime de metotrexato e citarabina em doses altas (ciclos pares). Hyper-CVAD consiste em ciclofosfamida, 300 mg/m EV, durante 3 h, de 12/12 h, do D1 ao D3 (total de 6 doses); mesna em infuso contnua, na mesma dose de ciclofosfamida, iniciando junto primeira dose de ciclofosfamida e terminando 6 h aps a ltima dose; vincristina, 2 mg EV, nos D4 e D11; doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D4; dexametasona, 40 mg EV, do D1 ao D4 e do D11 ao D14; metotrexato e citarabina em doses altas (ciclos pares) consistem em metotrexato, 200 mg/m EV, durante 2 h, e 800 mg/m EV, em infuso de 24 h, no D1; DL-leucovorin, 15 mg (ou L-leucovorin, 7,5 mg)* EV, de 6/6 h, por 8 doses, iniciando 24 h aps o trmino da infuso de metotrexato (incrementar a dose de DL-leucovorin para 50 mg [ou L-leucovorin para 25 mg], de 6/6 h, se o nvel srico de metotrexato for > 20 micromol/L ao trmino da infuso, > 1 micromol/L 24 h aps, ou > 0,1 micromol/L 48 h aps o trmino da infuso de metotrexato; continuar com essas doses at nvel srico < 0,1 micromol/L); citarabina, 3 g/m EV, durante 2 h, de 12/12 h, nos D2 e D3 (4 doses); e metilprednisolona, 50 mg EV, de 12/12 h, do D1 ao D3. O fator de crescimento de granulcitos utilizado nos ciclos pares e mpares, iniciando-se no dia seguinte ao trmino da QT at neutrfilos > 5.000. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. Devido a resultados insatisfatrios com os regimes quimioterpicos COP e CHOP, vrios grupos tm investigado formas alternativas de tratamento dessa nova entidade. Um dos melhores resultados em estudos de fase II foi publicado pelo grupo do MD Anderson Cancer Center, que utilizou o esquema Hyper-CVAD, aperfeioado com a adio de rituximabe [J Clin Oncol 23:7013, 2005]. O grupo alemo German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) randomizou 122 pacientes e demonstrou superioridade das taxas de resposta global (RG) e RC com a adio de rituximabe a CHOP, em comparao a CHOP; entretanto, sem benefcios em termos de SG [J Clin Oncol 23:1984, 2005]. O grupo europeu de linfoma de clulas do manto randomizou 122 pacientes aps QT de induo tipo CHOP para transplante autlogo de medula ssea (TAMO) com RT no regime
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de condicionamento versus manuteno com interferon-alfa. O brao tratado com TAMO apresentou aumento da sobrevida livre de progresso (39 versus 17 meses), ainda sem ganho em SG [Blood 105:2677, 2005]. Para pacientes recidivados, o uso do esquema FCM-R (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona e rituximabe) mostrou superioridade ao FCM clssico em estudo de fase III com 29% de RC contra zero do grupo sem o anticorpo monoclonal e com vantagem significativa na SG [J Natl Cancer Inst 99:706, 2007]. Novos esquemas muito promissores incluem o bortezomibe, que pode, como droga isolada, produzir respostas em at 33% e estabilizao em outros 33% de pacientes tratados com 1,3 mg/m nos D1, D4, D8 e D11, a cada 21 dias [J Clin Oncol 24:4867, 2006], e combinaes de rituximabe com talidomida, RC de 31% em estudo de fase II [Blood 104:2269, 2004], ou lenalidomida como droga nica, 25 mg/dia, por 21 dias, em ciclos de 4 semanas, por 52 semanas, resultando em respostas de 35%, sendo 12% de RCs [J Clin Oncol 26:4952, 2008].
LINFOMA DE BURKITT Risco baixo

Definio. Pacientes com apenas uma massa extra-abdominal ou doena abdominal totalmente ressecada e DHL normal. Recomendao. Trs ciclos do regime A, chamado CODOX-M (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e metotrexato). Ver doses em Risco alto, a seguir. Profilaxia do sistema nervoso central (SNC) com metotrexato e citarabina intratecal (IT) faz parte do protocolo de tratamento, e a RT recomendada apenas para pacientes com envolvimento intracerebral ou testicular. Nota. A extrema agressividade desses linfomas caracteriza uma situao de emergncia oncolgica. O estadiamento deve ser feito rapidamente e deve incluir avaliao do liquor. Medidas para tratamento da sndrome de lise tumoral, como hidratao vigorosa, alopurinol e monitorao eletroltica devem ser adotadas imediatamente aps o diagnstico para diminuir o risco de complicaes. A sobrevida livre de doena com o regime CODOX-M de 98% [J Clin Oncol 14:925, 1996].
Risco alto
Definio. Todos os pacientes que no preenchem os critrios de risco baixo.
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Recomendao. Quatro ciclos de QT, alternando um ciclo do regime A (CODOX-M) com o regime B, chamado IVAC (ifosfamida, etoposdeo e citarabina em doses altas) (A/B/A/B). O regime A consiste em ciclofosfamida, 800 mg/m EV, no D1, e 200 mg/m EV, do D2 ao D5; doxorrubicina, 40 mg/m EV, no D1; vincristina, 1,5 mg/m EV, nos D1 e D8 no primeiro ciclo, e nos D1, D8 e D15 no terceiro ciclo; metotrexato, 1.200 mg/m EV, durante 1 h, seguido de 240 mg/m/h, por 23 h, EV por infuso contnua, no D10; DL-leucovorin, 192 mg/m (ou L-leucovorin, 96 mg/m)* EV, 36 horas aps o incio da infuso de metotrexato, seguido de DL-leucovorin, 12 mg/m (ou L-leucovorin, 6 mg/m)* EV, de 6/6 h, at o nvel srico de metotrexato ficar < 50 nmol/L; citarabina IT, 70 mg, nos D1 e D3; metotrexato IT, 12 mg, no D15. O regime B consiste em ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5 (com mesna); etoposdeo, 60 mg/m EV, do D1 ao D5; citarabina, 2 g/m EV, de 12/12 h, nos D1 e D2 (total de 4 doses); metotrexato IT, 12 mg, no D5. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. A sobrevida livre de eventos dos pacientes de risco alto tratados com CODOX-M/IVAC de 80% [J Clin Oncol 14:925, 1996]. A introduo do rituximabe em associao ao regime Hyper-CVAD no tratamento de linfoma de Burkitt mostrou-se factvel e eficaz e uma slida opo, com sobrevida estimada, em 3 anos, de 89% [Clin Lymphoma Myeloma 8:S57, 2007]. Dica. Pacientes com infiltrao do SNC ao diagnstico devem receber tratamento IT adicional com metotrexato e citarabina nas mesmas doses, nos 2 primeiros ciclos. No regime A: citarabina IT, no D5, e metotrexato IT, no D17; e no regime B: citarabina IT, nos D7 e D9 [J Clin Oncol 14:925, 1996].
36.
Linfoma. Locais Especiais

Bernardo Garicochea, lvaro Alencar e Ricardo Marques
C85
LINFOMA PRIMRIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Como estadiar

Recomendao. Exame fsico detalhado, incluindo determinao do ndice de desempenho pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e avaliao cognitiva pela escala Mini-mental State Examination. Ressonncia nuclear magntica (RNM) de encfalo, exame oftalmolgico completo, liquor lombar com pesquisa quimiocitolgica e de clulas neoplsicas incluindo citometria de fluxo, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, bipsia de medula ssea bilateral, hemograma, sorologia para HIV, fosfatase alcalina, eletroforese de protenas, DHL, beta-2 microglobulina, ureia, creatinina e eletrlitos. Para pacientes acima de 60 anos, recomendamos adicionar ultrassonografia (US) de testculo. Nota. Esses requisitos mnimos de estadiamento foram estabelecidos pelo International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) [J Clin Oncol 23:5034, 2005]. A grande maioria dos pacientes apresenta doena confinada ao sistema nervoso central (SNC). O envolvimento sistmico ocorre somente com 7 a 10% dos pacientes e, habitualmente, durante a fase terminal [Cancer 73:1383, 1994]. O exame de liquor deve ser realizado em todos os pacientes, exceto naqueles com leso na fossa posterior ou desvio da linha mdia, devido ao risco de herniao. Citologia positiva (meningite linfomatosa) ocorre em aproximadamente 25% dos pacientes na apresentao [Ann Neurol 38:202, 1995]. A determinao do prognstico para esse subtipo de linfoma pode ser feita atravs de um ndice desenvolvido pelo IELSG, que considera os seguintes dados: 1) idade superior a 60 anos; 2) ndice de desempenho maior que 1; 3) DHL elevado; 4) concentrao de protena liqurica elevada; 5) envolvimento de regies profundas do crebro (regio periventricular, gnglios da base, sistema reticular e/ou cerebelo). Cada varivel recebe o valor de 0, se favorvel, e 1, se desfavorvel. De acordo com o escore do paciente, a sobrevida em 2 anos pode ser assim estimada: 0 a 1, 85%; 2 a 3, 57%; 4 a 5, 24% (pacientes tratados com doses altas de metotrexato [MTX]) [J Clin Oncol 21:266, 2003]. A utilizao da tomografia computadorizada
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por emisso de psitrons (PET-TC) como ferramenta de estadiamento em linfomas primrios de SNC ainda assunto de debate. O exame por PET-TC parece ter boa sensibilidade para deteco de doena vivel em SNC, medula espinhal e nervos perifricos, doena sistmica, mas no para deteco de envolvimento ocular [Nucl Med Commun 28:834, 2007; Neuro Oncol 10:223, 2008]. Dica. No utilizar a elevao da protena liqurica ou o aumento da celularidade como nicos critrios de envolvimento menngeo. No utilizar corticoide, se possvel, antes da bipsia, pois este pode ocasionar um exame falso-negativo [Neurosurg Rev 21:48, 1998]. A citometria de fluxo mais sensvel que a citologia de rotina para deteco de meningite linfomatosa oculta [Blood 105:496, 2005].
Tratamento de pacientes imunocompetentes

Recomendao. Para pacientes abaixo de 60 anos, quimioterapia (QT) com doses altas de MTX, vincristina e procarbazina (esquema MVP) por 5 ciclos, associada QT intratecal com MTX por 5 ciclos, seguida de radioterapia (RT) de crebro total seguida de 2 ciclos de ara-C, aps o trmino da RT. Em pacientes com mais de 60 anos de idade, no administrar RT, reservando-a aos casos de recidiva. Em pacientes jovens com resposta completa (RC) aps QT em doses altas, pode-se considerar postergar a RT at a recidiva para preservao de qualidade de vida e diminuio do risco de neurotoxicidade. Quando iniciar a QT, comear dexametasona, 4 mg VO de 6/6 h, na semana 1, diminuindo 4 mg por semana ao longo de 6 semanas, estendendo-se at a semana 19. O esquema MVP consiste em: - Semanas 1, 5 e 9: procarbazina, 100 mg/m/dia VO, por 7 dias; vincristina, 1,4 mg/m/dia EV (no exceder 2,8 mg); MTX, 2,5 g/m EV, durante 2 h; DL-leucovorin, 20 mg (ou L-leucovorin, 10 mg)* VO, de 6/6 h, por 12 doses; iniciar 24 h aps o incio do MTX. - Semanas 2, 4, 6, 8 e 10: MTX intra-Ommaya, 12 mg/dose; DL-leucovorin, 10 mg (ou L-leucovorin, 5 mg)* VO, de 12/12 h, por 8 doses; iniciar 24 h aps o MTX. - Semanas 3 e 7: vincristina, 1,4 mg/m EV (no exceder 2,8 mg); MTX, 2,5 g/m EV, durante 2 h; DL-leucovorin, 20 mg (ou L-leucovorin, 10 mg)* VO, de 6/6 h, por 12 doses; iniciar 24 h aps o incio do MTX. - Semana 11: realizar RNM de crebro. Se < 50 anos, prosseguir com RT: RT de crebro total (45 Gy em 25 fraes de 180 cGy/dia); 30 a 40 Gy em globo ocular acometido pelo linfoma. Para pacientes com RC, a RT de crebro total constituda de 36 Gy divididos em 2 fraes
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dirias de 1,2 Gy (total de 15 dias). Se > 60 anos, administrar 2 doses de ara-C com as doses descritas para as semanas 16 e 19. - Semana 16: realizar RNM de crebro e administrar ara-C, 3 g/m/dia EV, durante 3 h, por 2 dias. - Semana 19: ara-C, 3 g/m/dia EV, em 3 h, por 2 dias. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. O esquema MVP seguido de RT para o crebro total seguida de ara-C em doses altas foi reportado originalmente pelo grupo do MSKCC. Dentre 98 pacientes avaliveis para resposta pr-RT para o crebro total, 94% tiveram resposta objetiva [RC de 58%, resposta parcial (RP) de 36%] com uma sobrevida livre de progresso (SLP) mediana de 24 meses e uma sobrevida global (SG) de 36,9 meses [J Clin Oncol 20:4643, 2002]. A idade foi um fator prognstico importante. A SG mediana foi de 50,4 meses para pacientes com menos de 60 anos e de somente 21,8 meses para pacientes com mais de 60 anos. Doze pacientes (15%) tiveram neurotoxicidade severa tardia, dos quais 8 morreram. Neurotoxicidade se caracteriza por deteriorao da memria, alteraes do comportamento, demncia, ataxia da marcha e incontinncia urinria e ocorre em 80 a 90% dos pacientes na faixa etria acima de 60 anos que recebem RT aps QT com doses altas de MTX [J Clin Oncol 16:859, 1998]. Essa mesma toxicidade neurolgica rara em pacientes com menos de 50 anos ou naqueles com mais de 50 anos que so tratados com QT exclusiva. O estudo que recrutou o maior nmero de pacientes at o momento (n=551), comparando MTX em doses altas com MTX e RT no demonstrou vantagem na sobrevida global dos casos que receberam RT em primeira linha, independentemente da idade dos pacientes [J Clin Oncol 28:abstr 8008, 2010]. Entretanto, esses dados devem ser acompanhados com mais tempo para que se mude o estado da arte em pacientes jovens, j que a taxa de recada no grupo que no recebe RT maior. Pacientes tratados inicialmente apenas com QT devem receber RT quando houver recidiva. Em um estudo que incluiu 27 pacientes com progresso ou primariamente refratrios a doses altas de MTX, a taxa de resposta global foi de 74% (RC de 37% e RP de 37%) [J Clin Oncol 23:1507, 2005], com um perodo mediano livre de progresso de 9,7 meses (57,6 meses para os pacientes com RC e 9,7 meses para RP). Neurotoxicidade tardia foi observada em 4 (15%) pacientes irradiados. Para os pacientes com recidiva, aps a RT e/ou QT, a temozolomida, 150 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 28 dias, mostrou taxa de resposta de 26% (5 RC e 1 RP) em 23 pacientes tratados em um estudo de fase II prospectivo conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
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[Eur J Cancer 40:1682, 2004]. A temozolomida, 150 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 28 dias, associada ao rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, mostrou taxa de resposta objetiva de 53% em estudo retrospectivo com 15 pacientes [Neurology 63:901, 2004] e 5 RC em 7 pacientes tratados em outro estudo clnico [Cancer 101:139, 2004]. Portanto, favorecemos essa estratgia como resgate aos pacientes com linfoma B e CD20 positivo. Outra opo seria o uso de PCV procarbazina, 60 mg/m VO, do D8 ao D21, lomustina, 110 mg/m, no D1, e vincristina, 2 mg, nos D8 e D29 , que mostrou um ndice de resposta global em 6 de 7 pacientes tratados (4 pacientes com RC), incluindo respostas duradouras entre 12 e 39 meses [Neurology 54:1707, 2000]. De acordo com estudos de farmacocintica, o rituximabe tem penetrao em SNC que varia de 1 a 4%. Em estudo publicado recentemente, o rituximabe foi acrescentado ao esquema original MTX, procarbazina e vincristina (MPV) descrito anteriormente [J Clin Oncol 25:4730, 2007]. Nesse estudo de fase II, com 30 pacientes, no foram observadas diferenas estatisticamente significativas de taxa de resposta ou SG em comparao com controles histricos, mas a amostra pequena e o tempo de seguimento, muito curto. O uso de QT em doses altas com resgate com transplante de clulas-tronco para pacientes jovens em primeira linha no um procedimento-padro. No entanto, estudos em indivduos em recidiva ou refratrios a MTX em doses altas parecem promissores com essa estratgia. Em uma srie, a terapia de salvamento consistiu em 2 ciclos de citarabina em doses altas em combinao com etoposdeo (CYVE). A QT de condicionamento para o transplante incluiu tiotepa, bussulfano e ciclofosfamida. A SLP em 2 anos foi de 58% [J Clin Oncol 26:2512, 2008]. Dica. Todos os pacientes devem ter um reservatrio de Ommaya colocado para administrao de QT intratecal antes do incio do tratamento. Durante a administrao de doses altas endovenosas de MTX, ocorre uma rpida excreo renal do frmaco, resultando em concentraes urinrias elevadas, que excedem a sua solubilidade na urina, podendo ocorrer precipitao intratubular e insuficincia renal. Essa complicao pode ser evitada com hidratao vigorosa (3 L de lquidos/24 h, iniciando a hidratao 12 h antes da infuso e continuando por 36 h aps o trmino da infuso) e com o uso de bicarbonato de sdio (NaHCO3, 50 mEq/L) para manter o pH urinrio alcalino. A administrao de MTX no deve ser iniciada at que o dbito urinrio seja > 150 mL/h e o pH urinrio > 7. Doses altas de MTX no devem ser utilizadas se a depurao de creatinina for menor do que 60 mL/min.
Tratamento de pacientes com AIDS

Recomendao. RT total do crebro.
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Nota. O linfoma primrio do SNC (LPSNC) ocorre em uma fase avanada da AIDS, com uma contagem de CD4 em geral inferior a 50/mm [Semin Oncol 25:492, 1998]. A resposta RT est em torno de 50 a 60%, com uma durao curta (cerca de 3 a 4 meses) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:601, 1997]. Um pequeno estudo com 15 pacientes mostrou RC em 7 pacientes com o uso de QT exclusiva (MTX, 3 g/m EV, a cada 14 dias, no mximo por 6 doses); houve, porm, dois bitos por sepse [AIDS 11:1725, 1997]. Por isso, damos preferncia RT isolada em pacientes com AIDS. Tendo em vista a significativa relao do LPSNC relacionado AIDS com EBV, respostas duradouras foram demonstradas com sobrevida de at 22 meses utilizando a combinao de zidovudina, 1,6 g 2x/dia, ganciclovir, 5 mg/kg 2x/dia, e interleucina-2, 2 MU 2x/dia, por 2-3 semanas (o principal fator limitante a mielotoxicidade) [AIDS Res Hum Retroviruses 15:713, 1999]. fundamental salientar que a sobrevida do LPSNC est diretamente relacionada com o uso de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART). Em uma recente reviso de 86 pacientes com LPSNC, pacientes com AIDS recebendo terapia HAART apresentaram SG superior mesmo se iniciada aps o diagnstico de linfoma [J Clin Oncol 28:abstr e12502, 2010]. Dica. O principal diagnstico diferencial em pacientes com AIDS e tumores de SNC a toxoplasmose. Se a puno lombar no for diagnstica para LPSNC, a sorologia para toxoplasmose deve ser obtida. Tratamento para toxoplasmose deve ser considerado em pacientes com sorologia positiva, na tentativa de evitar uma bipsia esterottica. Em pacientes com sorologia negativa, recomenda-se avaliao da presena do vrus Epstein-Barr (EBV) por PCR do liquor. A deteco do vrus apresenta sensibilidade de 90% e 100% de especificidade para LPSNC [J Natl Cancer Inst 90:364, 1998], sendo ainda mais fidedigno quando combinado com SPECT de tlio [J Clin Oncol 17:554, 1999]. O seguimento quantitativo do EBV por PCR pode ser utilizado para avaliar resposta ao tratamento [Ann Neurol 45:259, 1999].
LINFOMA NO-HODGKIN RELACIONADO COM A AIDS (EXCETO DO SNC) Como estadiar

Recomendao. Hemograma, DHL, beta-2 microglobulina, eletroforese de protenas, cido rico, ureia, creatinina, eletrlitos, determinao da carga viral, CD4 e CD8, exames de imagem (TC de trax, abdome e pelve), liquor (quimiocitolgico, pesquisa de clulas neoplsicas e citometria de fluxo) e bipsia de medula ssea bilateral.
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Nota. A maioria dos pacientes com linfoma relacionado AIDS apresenta-se com sintomas B [JAMA 261:719, 1989]. O envolvimento da medula ssea est presente em 20% dos pacientes. Infiltrao maior do que 50% est associada ao acometimento menngeo (25% dos casos), assim como a uma sobrevida significativamente menor [Blood 98:2358, 2001]. O envolvimento menngeo ocorre em 20% dos pacientes, sendo em sua maioria assintomtico [JAMA 266:84, 1991]. Se reconhecido precocemente e tratado adequadamente, no h comprometimento da sobrevida, ao contrrio do que ocorre com o linfoma em outras situaes clnicas [Cancer 68:2466, 1991]. O envolvimento gastrintestinal frequente; o comprometimento do fgado ocorre em 10 a 25% dos pacientes; e massa retal associada dor ao evacuar no incomum [N Engl J Med 311:565, 1984; JAMA 266:84, 1991]. Dica. Devido a alteraes na medula ssea provocadas pelo HIV ou pelos frmacos antivirais, nunca atribuir anemia, plaquetopenia ou neutropenia ao linfoma sem comprovao histolgica.
Tratamento
Recomendao. CHOP ciclofosfamida, 750 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV (mximo 2 mg), no D1, prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, a cada 3 semanas. Em pacientes com contagem de CD4 acima de 100/mm adicionar rituximabe, 375 mg/m EV, no D(-1). Uso concomitante de HAART fundamental. Profilaxia de SNC indicada em pacientes com risco alto de envolvimento menngeo. Adicionar RT de crebro total para pacientes com envolvimento do SNC. A terapia deve ser administrada com suporte de fator de crescimento profiltico e profilaxia para Pneumocistis jiroveci e organismos entricos. Pacientes com estdio I, IE e estdio II sem doena volumosa (> 10 cm) devem receber 3 ciclos seguidos de RT de campo envolvido. Pacientes com doena mais avanada devem receber 6 ciclos. Recomendamos o esquema EPOCH com dose ajustada principalmente em linfomas agressivos de risco alto, ou altamente agressivos , que consiste de rituximabe, 375 mg/m EV, no D(-1); etoposdeo, 50 mg/m/dia EV IC; doxorrubicina, 10 mg/m/dia EV IC; e vincristina, 0,4 mg/m/dia EV IC, todas administradas em infuso contnua na mesma soluo por 96 horas, do D1 ao D4; prednisona, 60 mg/m/dia VO, do D1 ao D5. Aps completar a infuso de etoposdeo, doxorrubicina e vincristina, a dose de ciclofosfamida (D5) deve ser dada no ciclo 1 de acordo com o nvel de CD4: 187 mg/m EV em 1 hora se contagem inicial de
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CD4<100/mm ou 375 mg/m EV em 1 hora se contagem inicial de CD4>100/mm. As doses de ciclofosfamida dos ciclos 2 a 6 devem ser modificadas da seguinte maneira: escalar dose em incrementos de 187 mg/m por ciclo se o nadir de neutrfilos for > 500/mm e plaquetas > 25.000/mm no ciclo anterior; diminuir dose em incrementos de 187 mg/m por ciclo se o nadir de neutrfilos for < 500/mm e plaquetas < 25.000/mm no ciclo anterior. A dose mxima de ciclofosfamida 750 mg/m e somente a dose de ciclofosfamida ajustada. Deve-se checar hemograma 2x/semana. Iniciar o prximo ciclo no dia 22 se contagem de neutrfilos for > 1.000/mm e plaquetas > 50.000/mm. O uso de fatores de crescimento altamente recomendado com esse esquema. Nota. Aproximadamente 70-90% dos linfomas em pacientes com AIDS so agressivos (linfoma difuso de clulas B grandes LDCBG) ou altamente agressivos (imunoblstico, clulas pequenas no clivadas/Burkitt-like) [Br J Haematol 136:685, 2007]. At recentemente, o tratamento desses pacientes, mesmo em doses reduzidas, no apresentava melhora significativa da sobrevida [N Engl J Med 336:1641, 1997]. Sabe-se que a resposta nos pacientes com CD4 < 100/mm significativamente menor, possivelmente devido alta incidncia de infeces oportunistas [J Clin Oncol 19:2171, 2001; Blood 101:4653, 2003; Blood 100:1984, 2002]. Consequentemente, a contagem de CD4 um fator importante na determinao da resposta e da sobrevida. Dessa forma, a administrao de HAART concomitante QT diminui a mortalidade e a quantidade de infeces oportunistas, quando comparada QT isolada [Cancer 91:155, 2001]. A combinao dos dois tratamentos no est associada a efeitos adversos clinicamente significativos [J Clin Oncol 19:2171, 2001] e padro em pacientes com linfoma relacionado AIDS. Inibidores de protease, apesar de possivelmente aumentarem a mielotoxicidade da QT [Blood 104:2943, 2004], so geralmente utilizados devido sua possvel atividade antitumor in vivo [Nat Rev Cancer 4:861, 2004]. O benefcio do esquema CHOP em pacientes com AIDS foi inicialmente sugerido em um estudo multicntrico alemo [Leuk Lymphoma 29:103, 1998] e mais recentemente demonstrado no estudo multicntrico de fase III 010 com mais de 150 pacientes do AIDS Malignancy Consortium (AMC). A taxa de RC foi de aproximadamente 50% com SG superior a 2 anos. Nesse estudo a adio de rituximabe ao CHOP levou a uma maior taxa de infeco e mortalidade. Todavia, no subgrupo de pacientes com contagem de CD4 acima de 50/mm, as taxas de mortalidade por infeco no foram afetadas [Blood 106:1538, 2005]. Estudos mais recentes do AMC demonstram que o rituximabe seguro em pacientes com contagem de CD4 pelo menos acima de 50/mm, principalmente quando utilizado com profilaxia com fatores de
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crescimento, HAART e profilaxia para Pneumocistis jiroveci e organismos entricos. A adio de rituximabe levou a uma maior RC, endpoint primrio do estudo [Blood 115:3008, 2010]. Vale ressaltar que a RC em linfoma relacionado ao HIV est provavelmente relacionada SG [JAMA 266:84, 1991]. Linfomas altamente agressivos requerem QT mais intensa, como o regime CODOX-M/IVAC (Magrath) [J Clin Oncol 14:925, 1996], que por sua complexidade pode tornar o uso concomitante de HAART bastante desafiador. O protocolo de EPOCH infusional com dose ajustada e rituximabe demonstrou RC de 73% e SG de 70% em 2 anos, com aproximadamente 70% dos pacientes recebendo HAART [Blood 115:3008, 2010]. Um estudo publicado concomitantemente utilizando EPOCH infusional de curso curto com dose densa de rituximabe demonstrou 85% de SLP e SG de 68% em 5 anos no tratamento de LDCBG [Blood 115:3017, 2010]. Essas respostas, bastante superiores aos regimes baseados em CHOP, sugerem que EPOCH provavelmente o melhor regime no tratamento de LDCBG relacionado AIDS. Pacientes com linfoma de Burkitt tambm foram includos nesses estudos e obtiveram resposta, sugerindo que EPOCH possa tambm ser utilizado em linfomas altamente agressivos. Os autores utilizam o regime EPOCH com doses ajustadas em pacientes com linfomas altamente agressivos e pacientes com LDCBG de risco alto, como IPI elevado ou histologia plasmablstica. Dica. Pela alta incidncia de Herpes simplex e cndida nesta populao, alm da profilaxia com fatores de crescimento e profilaxia para Pneumocistis jiroveci e organismos entricos, o uso profiltico de antivirais e antifngicos deve ser considerado.
LINFOMA DE ANEXOS OCULARES

Recomendao. Linfomas confinados rbita so manejados satisfatoriamente com tratamentos locais, como crioterapia, exciso cirrgica ou, preferencialmente, RT (28 a 36 Gy para linfomas de baixo grau e 30 a 40 Gy para linfomas de alto grau). O uso de rituximabe isolado vem ganhando aceitao nestes pacientes, em que se quer evitar complicaes da RT. Para linfomas do manto, ou para doena alm do estdio I, o uso de R-CHOP recomendvel. Nota. Anexos oculares compreendem rbita, glndula lacrimal e conjuntiva. O tipo histolgico predominante o linfoma MALT (linfoma de zona marginal extranodal, segundo a classificao da Organizao Mundial da Sade). A deciso de tratamento local s deve ser feita aps anlise por RNM de ambas as rbitas. O controle da doena por 5 anos em linfomas de baixo grau com RT foi de 100% em um estudo
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retrospectivo [Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:1382, 2003]. A associao de linfoma de anexo ocular com infeces por Chlamydophila (previamente Chlamidia psittaci) foi reportada em at 90% dos casos na Itlia [J Clin Oncol 28:abstr e18520, 2010], mas no foi reproduzida em outros pases [Blood 107:467, 2006]. Dessa forma, resultados com o uso de antibiticos em primeira linha so variveis, tendo sido reportada resposta completa em alguns pacientes com o uso isolado de 4 ciclos de doxiciclina [J Clin Oncol 23:5067, 2005]. Um estudo prospectivo aberto pelo IELSG est em andamento na tentativa de reavaliar o papel da antibioticoterapia no tratamento da doena localizada (http://www.ielsg.org/trialsonfr.html).
LINFOMA DE ESTMAGO Como estadiar

Recomendao. Endoscopia digestiva alta com US com bipsias mltiplas e profundas do estmago, pesquisa de H. pylori, exames de imagem (TC de trax, abdome e pelve), bipsia de medula ssea bilateral, hemograma, DHL, eletroforese de protenas, beta-2 microglobulina, ureia, creatinina e enzimas hepticas e sorologias, principalmente H. pylori, hepatite B e C. O exame por PET-TC deve ser considerado em pacientes com linfoma difuso de clulas B gstrico. Nota. O linfoma de estmago pode ser considerado uma doena localizada na apresentao clnica, pois somente 10% dos pacientes se apresentam em estdio III ou IV [J Clin Oncol 19:3861, 2001]. O linfoma extranodal de clulas B da zona marginal (anteriormente chamado de linfoma de baixo grau do tipo MALT) responsvel por 40% dos casos. J o linfoma de alto grau ocorre em 55% dos pacientes, 70% dos quais apresentam um componente de baixo grau associado (provavelmente indicando uma transformao prvia de linfoma extranodal de clulas B da zona marginal) [J Clin Oncol 19:3874, 2001]. Dada elevada associao de infeco pelo H. pylori, a determinao da presena dessa bactria deve ser feita em todos os pacientes com linfoma gstrico [N Engl J Med 330:1310, 1994]. Esses pacientes devem ser seguidos indefinidamente, considerando-se que recidivas tardias no so incomuns [Clin Cancer Res 11:3349, 2005]. Em recente publicao, demonstrou-se que o linfoma MALT com componente de alto grau e o linfoma MALT puro tm prognstico e evolues clnicas semelhantes e melhores do que os observados no linfoma de alto grau tipo difuso de grandes clulas B do estmago [Ann Hematol 88:417, 2009]. O beneficio da utilizao do exame por PET-TC no estadiamento de linfomas de baixo grau de
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estmago no claro, mas parece ser til em linfomas de alto grau [Eur J Haematol 79:205, 2007]. Dica. Existem vrios estadiamentos propostos na literatura, mas no h um consenso na maioria dos estudos publicados. Um estadiamento simples e fcil de ser reproduzido o de Ann Arbor modificado, que estabelece uma correlao com a profundidade da infiltrao na parede gstrica semelhana do estadiamento dos tumores gstricos [World J Gastroenterol 14:2388, 2008]. Consiste em: Estdio IE1: Mucosa e submucosa; Estdio IE2: muscularis propria e subserosa; Estdio IIE1: Linfonodos perigstricos; Estdio IIE2: Linfonodos regionais; Estdio III: Linfonodos dos dois lados do diafragma; Estdio IV: Comprometimento visceral ou outro stio extranodal.
Tratamento de linfoma extranodal de clulas B da zona marginal (MALT) ou linfoma de baixo grau
Estdio IE associado ao H. pylori Recomendao. Erradicao do H. pylori com omeprazol, 20 mg VO, 2x/dia, por 14 dias, claritromicina, 500 mg VO, 2x/dia, por 14 dias, e amoxicilina, 1 g VO, 2x/dia, por 14 dias, ou rabeprazol, 20 mg VO, 2x/dia, associado a amoxicilina, 1 g VO, 2x/dia, por 5 dias, seguida por rabeprazol, 20 mg VO, 2x/dia, mais claritromicina, 500 mg VO, 2x/dia, mais tinidazol, 500 mg VO, 2x/dia, por mais 5 dias. Nota. A erradicao do H. pylori induz a regresso completa do linfoma em 75 a 85% dos pacientes [Recent Results Cancer Res 156:116, 2000]. A resposta em geral ocorre nas primeiras 4 a 6 semanas aps o tratamento, mas algumas respostas podem ocorrer em at 18 meses [Lancet 345:1591, 1995; J Natl Cancer Inst 89:1350, 1997]. A presena de mutaes em bcl-10 ou a t(11;18) identifica aqueles pacientes cujo linfoma no responde aps a erradicao do H. pylori [Blood 95:4014, 2000; Lancet 357:39, 2001]. O resultado de uma srie de pacientes tratados prospectivamente com o esquema trplice de antibiticos mostrou erradicao do H. pylori em 98% dos casos (88/90), com regresso completa do linfoma em 56 pacientes (62%) e recidiva em apenas 4 [Gut 53:34, 2004]. Recomendamos o seguimento com endoscopia digestiva alta e bipsia a cada 4 semanas at a resoluo completa do linfoma. Se o H. pylori no for erradicado, um segundo curso de antibitico pode ser tentado. Aps o desaparecimento do linfoma, recomenda-se endoscopia a cada 4 meses nos primeiros 2 anos de seguimento, embora a periodicidade e o melhor modo de
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seguimento no estejam claros na literatura. Para os pacientes que no respondem ao tratamento do H. pylori ou que sofrem recidiva, recomenda-se RT (ver Estdio IIE associado ao H. pylori). Estdio IIE associado ao H. pylori Recomendao. RT externa e erradicao do H. pylori com esquema como descrito anteriormente (ver Estdio IE). Nota. Experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com RT externa mostrou RC histolgica em 100% dos 17 pacientes tratados, e no houve recidiva aps seguimento mediano de 27 meses [J Clin Oncol 16:1916, 1998]. Estudo publicado recentemente confirma os dados do MSKCC e mostra remisso completa de 96% com SLP em 10 anos de 94% [Radiother Oncol 87:405, 2008]. Ademais, naqueles pacientes em que houve falha teraputica na erradicao aps tratamento do H. pylori, a taxa de remisso com resgate utilizando RT foi de 89% [Radiother Oncol 87:405, 2008]. Achados semelhantes foram observados em um pequeno estudo italiano com pacientes que no responderam ao tratamento do H. pylori e QT [Ann Oncol 20:465, 2009]. Estdio IE ou IIE sem associao ao H. pylori Recomendao. RT externa. Nota. A RT externa o tratamento de escolha. O tratamento cirrgico, com ou sem RT, capaz de propiciar uma sobrevida em torno de 90% [Gastroenterology 119:1191, 2000]. Em estudo multicntrico envolvendo 750 pacientes, o tratamento com cirurgia mostrou resultado semelhante RT, com sobrevida em 42 meses de 86% para pacientes tratados com cirurgia em comparao com 91% para pacientes tratados com RT [J Clin Oncol 23:7050, 2005]. O tratamento radioterpico , portanto, a teraputica de escolha nesses casos. Estdio III ou IV com ou sem associao ao H. pylori e recidiva aps tratamento com RT Recomendao. Rituximabe, 375 mg/m EV, por 4 semanas consecutivas, seguido de manuteno com rituximabe, 375 mg/m EV, dose nica, a cada 8 semanas, por 4 doses. Em caso de persistncia da doena ou recidiva aps rituximabe, considerar QT sistmica com cladribina, 0,12 mg/kg EV, em 2 h, por 5 dias, a cada 4 semanas.
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Nota. Esses casos so raros, j que o tratamento locorregional capaz de curar a maioria dos pacientes. O rituximabe foi avaliado em um grupo de 27 pacientes e teve um ndice de resposta de 77% (RC clnica e patolgica de 46% e RP de 31%) [J Clin Oncol 23:1979, 2005]. Considerando-se a indolncia dessa doena na recidiva, e em analogia aos benefcios dos esquemas de manuteno nos outros subtipos de linfoma indolente [Blood 103:4416, 2004], sugerimos manuteno com rituximabe. A cladribina foi estudada em 18 pacientes com linfoma primrio de estmago, nos quais produziu um ndice de RC de 100% (IC de 95%: 81-100%) [J Clin Oncol 20:3872, 2002] e respostas de durao prolongada. Como segunda opo, recomendamos clorambucila, que foi capaz de induzir RC em 18 de 21 pacientes tratados aps uma mdia de 12 meses [J Clin Oncol 13:2524, 1995]. A melhor maneira de administrar esse quimioterpico no est bem definida na literatura. Sugerimos uma das seguintes opes: administrar 0,4 mg/kg (dose nica) a cada 14 dias, aumentar 0,1 mg/kg a cada 2 ciclos at leucopenia leve (neutrfilos < 3.000/mm) ou documentao de resposta, no exceder 0,8 mg/kg nesse esquema; administrar 0,2 mg/kg/dia, por 21 dias, a cada 6 semanas; ou 0,1 mg/kg/dia continuamente. Outra opo de tratamento com excelentes resultados em linfoma MALT gstrico ou extragstrico a combinao fludarabina e rituximabe com SLP de 100 e 89%, respectivamente [Cancer 115:5210, 2009].
Tratamento de linfoma de alto grau (linfoma difuso de grandes clulas do estmago)

Estdios IE e IIE Recomendao. Quatro ciclos de R-CHOP ( rituximabe, 375 mg/m, no D1, ciclofosfamida, 750 mg/m EV, no D2, doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D2, vincristina, 1,4 mg/m EV, no D2 [dose mxima de 2 mg], e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, a cada 21 dias), seguidos de RT externa. Para os pacientes com infeco pelo H. pylori, recomenda-se a sua erradicao. Nota. O racional para o acrscimo do rituximabe ao esquema de QT decorrente dos estudos em linfomas de stios nodais, nos quais a associao do rituximabe QT obteve taxas de RC superiores, aumento da sobrevida livre de doena (SLD), assim como vantagem em SG [N Engl J Med 346:235, 2002]. A combinao R-CHOP foi recentemente testada em 15 pacientes com doena limitada, com 87% deles obtendo RC [Ann Oncol 15:1086, 2004]. Embora tradicionalmente o tratamento no passado tenha sido feito com cirurgia, a combinao de QT seguida de RT mostra-se amplamente consolidada na literatura, como uma forma
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de tratamento com resultados semelhantes ou superiores aos da cirurgia [J Clin Oncol 19:3874, 2001; Eur J Cancer 35:928, 1999; Leuk Lymphoma 33:531, 1999; Ann Oncol 8:419, 1997]. A preocupao inicial com o risco de perfurao gstrica no foi confirmada nos diversos estudos citados anteriormente, sendo, portanto, rara. A consolidao locorregional com RT no foi empregada em todos os estudos. No obstante, h um forte racional, devido ao padro de recidiva nos pacientes tratados apenas com QT. queles pacientes tratados inicialmente com cirurgia, recomenda-se a administrao de 4 ciclos de R-CHOP como QT adjuvante [Am J Hematol 64:175, 2000; Eur J Cancer 35:928, 1999]. Aos pacientes com infeco pelo H. pylori, recomenda-se a sua erradicao, pois h relatos de regresso do linfoma de alto grau aps a eliminao da bactria [J Clin Oncol 19:2041, 2001]. Estdios IIIE e IV Recomendao. CHOP (como descrito anteriormente em Estdios IE e IIE), associado a rituximabe, 375 mg/m EV, no D1 de cada ciclo, por 6 a 8 ciclos (damos preferncia a 6). Nota. O tratamento do linfoma de estmago em estdios IIIE e IV segue os mesmos princpios de outros linfomas agressivos. Portanto, justifica-se a adio de rituximabe a pacientes com linfoma CD20 positivo, em analogia a outros linfomas agressivos em que a incluso do anticorpo monoclonal aumentou a taxa de resposta e a SG [N Engl J Med 346:235, 2002]. A durao ideal da terapia sistmica em linfomas no foi bem delimitada. Apesar de a maioria dos estudos utilizar 8 ciclos, o estudo RICOVER-60 comparou ambas as opes (R-CHOP-14 por 6 ou 8 ciclos), sem diferena em sobrevida. Damos preferncia a 6 ciclos, a no ser que exista clara necessidade de consolidar a resposta com 2 ciclos adicionais aps 6 ciclos [Lancet Oncol 9:105, 2008].
LINFOMA PRIMRIO DE PELE Como estadiar

Recomendao. Exames de imagem (TC de trax, abdome e pelve), hemograma, DHL, enzimas hepticas, albumina, beta-2 microglobulina e bipsia de medula ssea bilateral, salvo recomendao contrria feita em cada um dos subtipos. O estadiamento tem o objetivo de afastar outros linfomas com envolvimento secundrio da pele. Os linfomas de pele sero abordados a seguir pela ordem de frequncia.
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Nota. O termo linfoma primrio de pele refere-se a um grupo de linfomas que apresenta envolvimento primrio de pele, sem envolvimento sistmico no momento da apresentao. So classificados histologicamente de acordo com a proposta feita pela EORTC [Blood 90:354, 1997]. A imuno-histoqumica com a determinao do tipo de linfcito (T ou B) fundamental na classificao e no tratamento.
Micose fungoide (MF)

Estadiamento T1: placas ou manchas localizadas envolvendo < 10% da superfcie corprea; T2: placas ou manchas generalizadas (> 10% da superfcie corprea); T3: um ou mais tumores cutneos; T4: eritrodermia generalizada. N0: sem envolvimento clnico linfonodal; N1: linfonodos aumentados clinicamente, sem envolvimento histolgico; N2: linfonodos clinicamente normais, porm com envolvimento histolgico; N3: linfonodos aumentados clinicamente e com envolvimento histolgico. M0: sem envolvimento visceral; M1: envolvimento visceral. B0: sem clulas atpicas circulantes (< 5%); B1: clulas atpicas (Szary) circulantes ( 5% dos linfcitos). Classificao TNM IA: T1N0M0; IB: T2N0M0; IIA: T1-2N1M0; IIB: T3N0-1M0; IIIA: T4N0M0; IIIB: T4N1M0; IVA: T1-4N2-3M0; IVB: T1-4N0-3M1. Tratamento do estdio IA Recomendao. Mostarda nitrogenada tpica, 10 a 20 mg diludos em 100 mL de gua morna e aplicados em todo o corpo diariamente, at a remisso, com 6 meses de manuteno, ou RT localizada com feixe de eltrons, seguida de mostarda nitrogenada de manuteno, 10 a 20 mg/100 mL/dia, por 6 meses, ou fotoquimioterapia com PUVA (Psoralnico e Raios Ultravioleta A). Nota. A RC das leses mostarda nitrogenada tpica est em torno de 70 a 80% dos casos [J Am Acad Dermatol 20:416, 1989; Arch Dermatol 132:1309, 1996]. O principal efeito colateral da mostarda nitrogenada, em curto prazo, a reao de hipersensibilidade, que pode ser revertida diminuindo-se a concentrao. Em longo prazo, esse tratamento est associado ao desenvolvimento de cncer de pele tipo carcinoma epidermoide e hiperpigmentao ou hipopigmentao da
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pele [J Am Acad Dermatol 14:1029, 1986]. A RT localizada para leses pequenas ou circunscritas induz uma resposta rpida em 97% dos pacientes tratados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:109, 1998], mas no mais eficaz que o tratamento tpico. Aps a RT, deve-se manter a mostarda nitrogenada durante 6 meses [Cancer 40:2851, 1977]. A administrao de fotoquimioterapia (PUVA) igualmente eficaz nesse estdio e associada aos mesmos riscos de uma segunda neoplasia de pele [J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. Favorecemos o uso do tratamento tpico com mostarda nitrogenada. Tratamento dos estdios IB e IIA Recomendao. Irradiao total da pele com feixe de eltrons, seguida de mostarda nitrogenada ou fotoquimioterapia (PUVA) adjuvante. Nota. Embora no haja estudos randomizados comparando o tratamento tpico com a RT, recomendamos a irradiao total de pele com eltrons, devido ao maior ndice de resposta [Arch Dermatol 135:26, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:839, 1994]. A complementao da RT com tratamento tpico adjuvante [Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:951, 1999] ou fotoquimioterapia adjuvante [Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:1027, 1997] prolonga a durao da resposta e diminui o risco de recidiva. Casos selecionados podem ser tratados somente com mostarda nitrogenada, com ndice de resposta de 50 a 70% [J Am Acad Dermatol 20:416, 1989; Arch Dermatol 135:26, 1999], ou PUVA, com ndice de resposta de 50 a 80% [J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. Para pacientes que malograram o tratamento inicial com PUVA ou mostarda nitrogenada tpica, a RT (irradiao total da pele com feixe de eltrons) a melhor escolha. Tratamento do estdio IIB Recomendao. Irradiao total da pele com feixe de eltrons, seguida de fototerapia extracorprea (fotofrese). Nota. A apresentao na fase tumoral da doena piora sensivelmente o prognstico e, em geral, requer tratamento combinando duas modalidades. A SLD em 36 meses, nesse estdio, em pacientes tratados apenas com RT, depende da extenso do envolvimento da pele (50% para os pacientes com envolvimento da superfcie da pele < 10%, e 0% para os pacientes com envolvimento > 10%) [Cancer 77:1912, 1996]. Embora a quantidade de pacientes tratados
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seja pequena, o uso de fototerapia extracorprea administrada durante ou aps a RT aumenta o perodo livre de doena e a sobrevida nesse grupo [Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:987, 1995]. Tratamento do estdio III Recomendao. PUVA e interferon-alfa (mximo de 18 MU SC 3x/semana) durante 2 anos ou fototerapia extracorprea (fotofrese) e interferon-alfa. Nota. O prognstico desse grupo de pacientes bastante desfavorvel, apesar de uma resposta inicial ao tratamento entre 30 e 70% [Arch Dermatol 123:897, 1987; J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. O tratamento combinado, embora no avaliado em estudos randomizados, leva a um ndice maior de resposta, e alguns pacientes tm resposta duradoura [J Clin Oncol 13:257, 1995]. A fototerapia extracorprea apresenta os mesmos ndices de resposta [J Am Acad Dermatol 27:427, 1992], mas com uma toxicidade aguda menor para a pele. A associao com o interferon-alfa parece aumentar o ndice e a durao da resposta [J Am Acad Dermatol 35:946, 1996]. Damos preferncia ao uso da fotofrese associada ao interferon. Tratamento do estdio IV e da doena recorrente aps mltiplos tratamentos tpicos Recomendao. No existe terapia-padro. O uso de regimes de combinao de QT como CHOP leva a respostas mais rpidas, mas no so claramente superiores quando comparados a terapias sequenciais com agentes nicos. Damos preferncia a doxorrubicina lipossomal peguilada, 40 mg/m EV, a cada 4 semanas. Terapia tpica (irradiao com eltrons ou PUVA) pode ser utilizada aps terapia sistmica quando o envolvimento cutneo extenso. Em pacientes com doena refratria ou recorrente, opes de resgate incluem denileucina diftitox, 9 a 18 mcg/kg/dia EV, por 5 dias, a cada 21 dias; bexaroteno, 300 mg/m/dia VO; vorinostat, 400 mg/dia VO; ou romidepsina, 14 mg/m EV, em 4 horas, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; pralatrexato, 15 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, com vitamina B12, 1 mg IM, a cada 8-10 semanas, e cido flico, 1 mg/dia VO. No existe estudo comparativo entre essas drogas. A escolha deve ser influenciada pela disponibilidade e perfil de toxicidade.
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Nota. A maioria dos regimes quimioterpicos resulta apenas em controle paliativo. Apesar de taxas de resposta em torno de 90%, a durao mediana de resposta geralmente menor do que 1 ano [Ann Intern Med 121:592, 1994; Hematol Oncol Clin North Am 9:1109, 1995]. O acmulo seletivo da doxorrubicina lipossomal peguilada em tumores de pele faz do agente uma boa opo de tratamento [Clin Pharmacokinet 42:419, 2003]. Anlise retrospectiva de 34 pacientes com linfoma cutneo de clulas T (sendo 31 pacientes com MF) mostrou taxa de resposta de 88%, com SLP mediana de 12 meses e boa tolerncia (apenas 6 pacientes tiveram alguma toxicidade grau 3 ou 4) [Cancer 98:993, 2003]. Anlise prospectiva em terceira linha de doxorrubicina lipossomal peguilada, 40 mg/m EV, a cada 28 dias, em 25 pacientes demonstrou 56% de resposta objetiva com SG mediana de 44 meses [Arch Dermatol 144:727, 2008]. Muitos dos agentes utilizados no tratamento de outros tipos de linfoma no-Hodgkin podem ser utilizados para o tratamento de MF. O MTX em baixas doses frequentemente empregado. Doses que variam de 5 a 50 mg VO por semana proporcionam taxas de resposta global de 30 a 50% [J Am Acad Dermatol 34:626, 1996]. Outros agentes quimioterpicos, como gencitabina, 1.200 mg/m EV, nos D1, D8 e D15 [J Clin Oncol 18:2603, 2000], anlogos da purina fludarabina, 20 a 25 mg/m, do D1 ao D5, a cada 28 dias [J Natl Cancer Inst 82:1353, 1990], ou pentostatina, 4 mg/m EV, a cada 14 dias [J Am Acad Dermatol 36:950, 1997] podem ser utilizados, com taxas de resposta que variam de 40 a 70%. Em pacientes com doena refratria ou recorrente, denileucina diftitox (fuso recombinante de IL-2 com a protena fusional da toxina diftrica direcionada ao componente CD25 do receptor de IL-2) uma opo interessante de tratamento, uma vez que em um estudo de fase III a taxa de resposta global foi de 30%, com algumas respostas tendo longa durao [J Clin Oncol 19:376, 2001]. Vale ressaltar que aproximadamente 30% dos pacientes CD25 negativo ou retratados apresentam resposta [J Clin Oncol 28:abstr 8055, 2010]. O uso de bexaroteno (anlogo do cido retinoico com especificidade para o receptor X) pode induzir RP em torno de 45% dos pacientes, com boa paliao dos sintomas cutneos, adenopatias e melhora do prurido [J Clin Oncol 19:2456, 2001]. Vorinostat (inibidor oral da histona deacetilase) foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de linfoma T cutneo refratrio a mltiplas linhas de tratamento. A dose diria inicial de 400 mg demonstrou boa resposta clnica (melhora de escore de toxicidade cutnea) com resposta parcial em aproximadamente 30% dos pacientes, principalmente aqueles com sndrome de Szary e quadro de eritrodermia [Blood 109:31, 2007; J Clin Oncol 25:3109, 2007]. A romidepsina, outro inibidor da histona deacetilase, tambm foi aprovada pelo FDA para tratamento de pacientes refratrios a pelo menos uma terapia sistmica prvia. Apesar de a grande maioria dos pacientes no estudo apresentar doena
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avanada com uma mediana de quatro terapias prvias, as taxas de resposta global foram de aproximadamente 35% com durao mediana de resposta de 11 meses [J Clin Oncol 27:5410, 2009]. Respostas ocorrem no somente na pele como tambm em clulas Szary circulantes e linfonodos [J Clin Oncol 28:abstr 8047, 2010]. Pralatrexato, um anlogo do MTX, foi aprovado pelo FDA para o tratamento como agente nico de linfomas de clulas T perifricas refratrios ou com recidiva. Em estudo de fase I com 31 pacientes com pelo menos um tratamento prvio, demonstrou-se que a dose semanal de 15 mg/m por 3 semanas a cada 4 semanas oferece resposta objetiva em 56% dos pacientes com aceitvel tolerabilidade (mucosite o principal efeito adverso grau III-IV em 26% dos pacientes) [Blood 114:abstr 919, 2009]. Dica. Pr-medicao com corticosteroides diminui a incidncia de sndrome de extravasamento capilar da denileucina diftitox.
Linfoma cutneo primrio de clulas B

Consideraes gerais O linfoma primrio cutneo de clulas B representa aproximadamente 20 a 25% de todos os linfomas cutneos. Em consenso publicado, a EORTC e a Sociedade Internacional de Linfomas Cutneos formularam recomendaes de tratamento e manejo dos trs principais subgrupos de linfomas B primrios de pele (LBPP) [Blood 112:1600, 2008]. Linfoma cutneo primrio de clulas B da zona marginal Recomendao. RT ou exciso cirrgica. Nota. A disseminao extracutnea nesse tipo de linfoma extremamente rara; portanto, o tratamento local suficiente [Am J Surg Pathol 21:1307, 1997]. A cirurgia pode ser uma opo a pacientes com leso nica ou recidiva em rea anteriormente irradiada [J Clin Oncol 17:2471, 1999]. Em pacientes com recidiva em rea previamente irradiada, rituximabe endovenoso ou intralesional pode ser uma alternativa a considerar [Leuk Lymphoma 47:1902, 2006; Br J Dermatol 155:1197, 2006; Blood 112:1600, 2008]. Linfoma primrio cutneo de clulas foliculares Recomendao. RT para leses solitrias ou em pequeno nmero. Mltiplas leses podem ser tratadas com rituximabe
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agente nico. Apresentaes com mltiplas leses, difusas, refratrias a rituximabe devem ser tratadas com R-CHOP. Nota. Leses localizadas ou multicntricas, mas de pequena extenso, devem ser tratadas com RT [J Clin Oncol 14:549, 1996; J Clin Oncol 17:2471, 1999; Blood 112:1600, 2008]. Comprometimento cutneo extenso, leses espessas ou recidiva aps RT devem ser tratados com QT [J Clin Oncol 17:2471, 1999]. O envolvimento sistmico menor do que 5%, e esse tipo de linfoma tem um comportamento indolente, com recidivas cutneas aps longo perodo de remisso [Cancer 67:2311, 1991; Blood 95:3922, 2000; Blood 90:354, 1997]. O rituximabe nessa populao foi estudado em 10 pacientes refratrios a vrios tratamentos, com respostas observadas em 7 pacientes (duas RCs de longa durao) [Cancer 89:1835, 2000; J Dermatol 30:683, 2003]. A dose utilizada a mesma para linfomas indolentes (ver captulo 34, Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau). Linfoma cutneo primrio de grandes clulas B da perna Recomendao. Seis ciclos de R-CHOP associado ou no a RT de campo envolvido. Nota. Ao contrrio dos outros dois tipos de linfoma referidos anteriormente, este tem um comportamento agressivo, com recidivas frequentes e alta tendncia de disseminao sistmica [Blood 93:3637, 1999; Arch Dermatol 132:1304, 1996; Blood 112:1600, 2008]. Em geral, esse linfoma se apresenta em pacientes idosos, envolve uma ou ambas as pernas e expressa consistentemente a protena bcl-2 [J Clin Oncol 16:2080, 1998]. Leses fora das pernas so menos frequentes [Arch Dermatol 143:1144, 2007]. Pelo menos um relato de literatura demonstra remisso completa de longa durao em um paciente tratado com rituximabe nesse subtipo agressivo de linfoma de pele [Am J Clin Oncol 24:237, 2001; Arch Dermatol 143:1144, 2007].
Linfoma de clulas T perifricas

Consideraes gerais Representa 15-20% dos linfomas no-Hodgkin em adultos. As formas mais comuns so linfoma de clulas T perifricas no especificado (LCTPNE) (26%), linfoma angioimunoblstico de clulas T (LAICT) (18%) e linfoma anaplstico de grandes clulas (LAGC) (13%) [J Clin Oncol 26:4124, 2008]. Outras formas, como linfoma hepatoesplnico de clulas
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T ou linfoma intestinal de clulas T tipo enteropatia, so raras e no sero abordadas neste captulo. O LCTPNE um grupo heterogneo de linfomas que no se encaixam na definio diagnstica dos outros tipos de LCTP. O LAGC dividido em duas entidades morfologicamente idnticas, mas com evoluo clnica distinta LAGC cutneo ou sistmico. A expresso do gene ALK (anaplastic lymphoma kynase) determina a agressividade do LAGC sistmico e consequentemente o tratamento [Blood 93:3913, 1999]. LAGC com expresso de ALK tem SG em 5 anos de aproximadamente 70% comparado com 49% do LAGC sem expresso de ALK e 32% dos LCTPNE e LAICT. O LAGC cutneo tem SG bastante superior (90% em 5 anos) [J Clin Oncol 26:4124, 2008]. Linfoma de clulas T perifricas no especificado e linfoma angioimunoblstico de clulas T Recomendao. O melhor esquema de QT no est definido na literatura. Recomendamos induo com CHOP por 6 ciclos. A consolidao com RT deve ser considerada em pacientes com doena limitada, principalmente com RP. Consolidao com transplante autlogo deve ser considerada principalmente em pacientes jovens com RC e ndice prognstico elevado (IPI2, PIT3). Nota. O melhor esquema de QT no est definido na literatura e o uso do regime CHOP derivado do tratamento de linfomas de clulas B. As taxas de RG com CHOP so de 50-70% com SLP de aproximadamente 1 ano e sobrevida livre de doena em 5 anos de 30%. ndices prognsticos como IPI (International Prognostic Index) ou PIT (Prognostic Index for PTCL) devem ser utilizados para determinao da estratgia de tratamento [Br J Haematol 129:366, 2005; Blood, 2010, Epub ahead of print]. Mesmo pacientes com IPI baixo tm sobrevida pobre e inferior a linfomas de clulas B de mesmo IPI [J Clin Oncol 26:4124, 2008]. Regimes mais agressivos, como Hyper-CVAD, apresentam maior toxicidade sem melhora da sobrevida [Cancer 103:2091, 2005]. O benefcio da consolidao com transplante questionvel. Em uma anlise de subgrupo de linfomas T de um estudo prospectivo randomizado, a consolidao aps remisso completa no refletiu em melhora da sobrevida [J Clin Oncol 22:2826, 2004]. Anlises retrospectivas demonstram SG de 50% em 5 anos em pacientes com doena sensvel QT, chegando a 70-80% nos pacientes transplantados logo aps a primeira RC [Ann Oncol 14:1768, 2003; Ann Oncol 18:652, 2007; Bone Marrow Transplant 45:311, 2010]. Dessa forma, a consolidao com transplante deve ser considerada em pacientes jovens que atingiram RC e que apresentem risco elevado de recidiva. No existem dados slidos sobre a
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combinao de RT e QT no tratamento da doena limitada. As altas taxas de recidiva local sugerem beneficio da RT [Leuk Lymphoma 43:1769, 2002], que deve ser considerada principalmente em pacientes com RP aps QT. No se deve abreviar o curso da QT como no tratamento de linfomas de clulas B limitados, tendo em vista a escassez de dados na literatura e risco alto de recidiva. Dica. O ndice prognstico PIT baseado em quatro fatores idade > 60 anos, DHL elevado, ndice de desempenho > 1 e envolvimento de medula ssea. Os grupos de risco e SG em 5 anos so: 1 (nenhum fator 62%), 2 (1 fator 53%), 3 (2 fatores 33%) e 4 (3 ou 4 fatores 18%) [Blood 103:2474, 2004]. Linfoma anaplstico de grandes clulas sistmico Recomendao. Similar ao tratamento de LCTPNE (ver acima). Exceto pacientes com LAGC com expresso de ALK que atinjam RC, para os quais no se recomenda consolidao. A adio de etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, do regime CHOP (ver acima) deve ser considerada em pacientes jovens (< 60 anos) com LAGC com expresso de ALK. Nota. Apesar de linfomas anaplsticos de grandes clulas terem prognstico superior aos outros LCTP [J Clin Oncol 26:4124, 2008], mesmo pacientes com expresso do gene ALK se beneficiam de QT de induo [Blood, 2010, Epub ahead of print]. Todavia, a consolidao com transplante no deve ser utilizada nesses pacientes em vista das altas taxas de SG. Um estudo retrospectivo com 343 pacientes com linfomas de clula T sugeriu que a adio do etoposdeo ao esquema CHOP (CHOEP) [Blood 104:626, 2004] em pacientes jovens diminui a incidncia de recidiva precoce (sem alterar SG). Esse efeito ocorreu principalmente nos casos de LAGC com expresso de ALK (sobrevida livre de eventos de 91% contra 57% em 3 anos, p=0,012). Em pacientes com mais de 60 anos, CHOP a cada 3 semanas permanece a melhor opo [Blood, 2010, Epub ahead of print]. Linfoma anaplstico de grandes clulas cutneo Recomendao. Exciso ou RT em doena localizada. MTX, 5-20 mg/semana VO, para doena extensa. Nota. Este grupo de pacientes tem um bom prognstico (90 a 95% de sobrevida em 5 anos), com rara disseminao para locais
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extracutneos, e taxa de regresso espontnea (parcial ou completa) em torno de 20-40% [Blood 105:3768, 2005; J Clin Oncol 26:4124, 2008]. O envolvimento de linfonodos parece no interferir no prognstico [J Am Acad Dermatol 49:1049, 2003]. A RT o tratamento de escolha, pois 80% dos pacientes se apresentam com leso nica ou localizada em regio anatmica nica (regio anatmica definida como uma rea de at 15 15 cm) [Blood 95:3653, 2000]. A QT com MTX (em doses baixas) capaz de induzir resposta de longa durao em pacientes com leses extensas ou multicntricas [J Am Acad Dermatol 51:103, 2004]. Iniciar com o esquema semanal, aumentando progressivamente a dose conforme a tolerncia, e, aps obter resposta, espaar o tratamento e fazer uma manuteno por 6 a 9 meses. A QT baseada em doxorrubicina apresenta uma taxa em torno de 60%, mas as respostas so de curta durao, e as recidivas, frequentes [Leukemia 12:213, 1998]. Dica. A grande maioria dos LAGC cutneos no apresenta expresso do gene ALK. Deve-se afastar o linfoma sistmico CD30-positivo com envolvimento cutneo assim como o linfoma de Hodgkin com acometimento da pele atravs da realizao de estadiamento completo, principalmente quando o tumor cutneo expressar ALK. Papulose linfomatoide Recomendao. Leso nica: bipsia excisional para diagnstico. Leses multifocais: considerar a rea afetada, o comprometimento esttico e a extenso da leso. Se a rea afetada no envolver risco esttico, seguimento clnico por 4 a 6 semanas. Se houver regresso, continuar seguimento. Em caso de persistncia ou leses mltiplas, MTX , 5-20 mg/semana VO, at obter resposta, e depois manuteno, por 6 a 9 meses. Nota. A papulose linfomatoide e o linfoma anaplstico de grandes clulas so espectros de uma mesma doena, e a diferenciao entre os dois nem sempre possvel no momento do diagnstico [J Am Acad Dermatol 28:973, 1993; J Am Acad Dermatol 36:765, 1997]. Apesar de ambos apresentarem prognstico favorvel, sua diferenciao importante j que a papulose linfomatoide quase sempre ir regredir espontaneamente. A coexistncia de papulose linfomatoide e de linfoma cutneo ocorre em cerca de 20% dos pacientes; o risco de linfoma sistmico est em torno de 4 e 12%, aps 10 e 15 anos do diagnstico, respectivamente [Blood 95:3653, 2000]. Dessa forma, sugere-se tratamento para leses que no regridam aps acompanhamento inicial.
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Linfoma de clulas T perifricas refratrio ou recidivado Recomendao. QT de resgate similar a linfomas de alto grau recidivados (ver captulo 35, Linfomas No-Hodgkin, Graus Intermedirio e Alto) ou pralatrexato, 30 mg/m EV, por 3-5 min semanalmente, por 6 semanas a cada 7 semanas, com vitamina B12, 1 mg IM, a cada 8-10 semanas, e cido flico, 1 mg/dia VO. Pacientes sensveis QT, principalmente aqueles com RC, devem ser encaminhados para consolidao com transplante autlogo ou alognico. Nota. A terapia de resgate derivada daquela dos linfomas de clulas B. O objetivo induzir o mximo de resposta para uma possvel consolidao com terapia de doses altas seguida de resgate com transplante de clulas progenitoras [Br J Haematol 134:202, 2006]. O transplante alognico deve ser considerado em pacientes jovens em vista de possvel efeito enxerto-contra-linfoma e de SG em 5 anos de aproximadamente 60% [J Clin Oncol 26:2264, 2008; J Clin Oncol 27:3951, 2009]. Por outro lado, o tratamento deve ser paliativo em pacientes que no apresentem resposta ou que no sejam candidatos a transplante. O pralatrexato um antifolato anlogo do MTX com incorporao e acmulo preferencial em clulas tumorais devido a superior afinidade pela protena carreadora de folato. Em um estudo de fase II de brao nico com 109 pacientes intensamente tratados, observou-se resposta objetiva em 29%, 11% de RC e sobrevida mediana de aproximadamente 14 meses. A maioria das respostas (63%) se deu no primeiro ciclo. A droga bem tolerada com plaquetopenia, e mucosite como toxicidade grau 3-4 mais comum (20-30%) [J Clin Oncol 28:abstr 8054, 2010; Clin Cancer Res 16:4921, 2010]. Os resultados levaram aprovao acelerada pelo FDA do pralatrexato como agente nico em pacientes com linfoma de clulas T recidivado ou refratrio, em vista de seu provvel benefcio clnico. Dica. Sugere-se bipsia para confirmar a recidiva e afastar mudana de histologia como linfoma de clulas B.
LINFOMA DE TIREOIDE Como estadiar

Recomendao. US da tireoide, bipsia por agulha fina para determinao de monoclonalidade por meio de anlise imuno-histoqumica, TC de pescoo, trax, abdome e pelve, mapeamento com glio e exames laboratoriais (ver, neste
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captulo, p. ex., Linfoma Primrio do Sistema Nervoso Central como estadiar). Nota. Representam apenas 2% dos linfomas no-Hodgkin extranodais e 2% dos tumores de tireoide [Cancer 29:252, 1972]. Em geral, so linfomas de linhagem de clulas B, podendo ser classificados em baixo ou alto grau. Segundo a classificao da OMS, os linfomas de clulas B de tireoide so agrupados com os linfomas de zona marginal tipo MALT extranodais [J Clin Oncol 17:3835, 1999].
Tratamento dos estdios IE e IIE

Recomendao. R-CHOP por 6 ciclos, seguido de irradiao externa 40-45 Gy. Nota. A recomendao de adicionar rituximabe ao esquema CHOP mera extrapolao do estudo em pacientes com linfomas nodais [N Engl J Med 346:235, 2002]. No h estudos em pacientes com linfoma de tireoide. O controle local com RT obtido em mais de 75% dos pacientes, e o mediastino superior deve ser includo no campo irradiado se a RT for a nica modalidade teraputica utilizada [Cancer 73:200, 1994]. Nos estdios IE e IIE, 85% dos pacientes atingem remisso completa, mas 30 a 50% sofrem recorrncia distncia em 5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:599, 1993; Arch Surg 126:1199, 1991]. O tratamento combinado (RT e QT) parece aumentar a taxa de SLD em 5 anos em comparao com RT ou QT isoladamente (91 versus 76 versus 50%, respectivamente) [Cancer 91:629, 2001]. Embora o estudo original recomende a administrao inicial de RT, em analogia aos outros tipos de linfomas agressivos e aos riscos sistmicos de recorrncia, recomendamos iniciar o tratamento com QT. Dica. Cirurgia radical seguida de irradiao local uma opo teraputica vivel para tumores localizados, mas, em geral, est associada a hipotireoidismo e risco de leso do nervo larngeo recorrente. Tendo em vista a rpida resposta do tumor QT combinada, traqueostomias podem ser evitadas nas apresentaes com comprometimento de via area.
Tratamento dos estdios IIIE, IV ou recorrncia de estdios I e II

Recomendao. R-CHOP por 6 a 8 ciclos.
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Nota. A recomendao de adicionar rituximabe ao esquema CHOP uma extrapolao do estudo em pacientes com linfomas nodais [N Engl J Med 346:235, 2002]. No h estudos em pacientes com linfoma de tireoide. Nesses estdios, a sobrevida em 5 anos varia de apenas 15 a 35% [Histopathology 28:25, 1996].
VII
Cabea e Pescoo
37. Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo, 484 38. Carcinoma de Nasofaringe, 498 39. Glndula Salivar, 505
37.
Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo

Fernando C. Maluf, Ciro Eduardo de Souza e Antonio C. Buzaid
C00 C14

T: varia de acordo com o local primrio do tumor (ver adiante). N1: linfonodo ipsilateral 3 cm; N2: linfonodo ipsilateral > 3 cm e 6 cm (N2a), mltiplos linfonodos ipsilaterais < 6 cm (N2b), ou bilaterais ou contralaterais 6 cm (N2c); N3: linfonodo(s) > 6 cm. M1: metstases distncia.
Cavidade nasal e seios paranasais

Seio maxilar. T1: tumor limitado ao seio maxilar, sem eroso ou destruio ssea; T2: tumor com eroses sseas, incluindo extenso para palato duro e/ou meato nasal mdio com exceo da extenso para a parede posterior do seio maxilar e lminas pterigoideas; T3: invaso de alguma das seguintes estruturas: parede posterior do seio maxilar, tecido subcutneo, assoalho ou parede medial da rbita, fossa pterigoidea, seios etmoidais; T4a: invaso de contedo da rbita anterior, pele da bochecha, lminas pterigoideas, fossa infratemporal, lmina cribiforme, seio esfenoide ou seio frontal; T4b: invaso de pice da rbita, dura, crebro, fossa cranial medial, nervos cranianos (exceto ramo maxilar do nervo trigmeo), nasofaringe ou clivo. Seios etmoidais e cavidade nasal. T1: tumor limitado a um dos substios, com ou sem invaso ssea; T2: tumor invadindo dois substios de uma mesma regio ou tumor extensivo regio adjacente dentro do complexo nasoetmoidal, com ou sem invaso ssea; T3: invaso de alguma das seguintes estruturas: parede medial ou assoalho da rbita, seio maxilar, palato, lmina cribiforme; T4a: invaso de contedo da rbita anterior, pele do nariz ou bochecha, extenso mnima fossa anterior do crnio, lminas pterigoideas, seio esfenoide ou seio frontal; T4b: invaso de pice da rbita, dura, crebro, fossa mdia do crnio, nervos cranianos (exceto ramo maxilar do nervo trigmeo) ou clivo.
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Cavidade oral
Compreende lbio, trgono retromolar, assoalho da boca, lngua, palato duro, mucosa bucal. T1: 2 cm; T2: > 2 cm e 4 cm; T3: > 4 cm; T4a: invaso de estruturas adjacentes, incluindo nos casos dos lbios invaso da cortical ssea, nervo inferior alveolar, base de lngua, pele da face (queixo ou nariz). Nos casos de cavidade oral, incluem-se invaso da cortical ssea (mandbula ou maxila), camada muscular profunda da lngua, seio maxilar e pele da face; T4b: invaso do espao mastigatrio, lminas pterigoideas, base de crnio ou envolvimento da cartida interna. Eroso superficial isolada do dente/osso por um tumor primrio de gengiva no caracteriza doena T4.
Orofaringe
Compreende base da lngua, amgdalas, pilar amigdaliano, palato mole, parede farngea. T1: 2 cm; T2: > 2 cm e 4 cm; T3: > 4 cm ou extenso para a face lingual da epiglote; T4a: invaso de laringe, camada muscular extrnseca da lngua, msculo pterigoideo medial, palato duro ou mandbula; T4b: invaso do msculo pterigoideo lateral, lminas pterigoideas, nasofaringe lateral, base de crnio ou envolvimento da cartida.
Laringe (supragltica)
T1: tumor confinado ao local de origem com mobilidade normal de prega vocal; T2: invaso de estruturas adjacentes supraglticas ou glticas, sem fixao da laringe; T3: fixao de prega vocal ou extenso para alguma das seguintes estruturas: rea ps-cricoide, espao paragltico, tecidos pr-epiglticos e/ou eroso mnima da cartilagem tireoidea; T4a: invaso por meio da cartilagem tireoidea ou tecidos alm da laringe (traqueia, tecidos moles do pescoo incluindo o msculo extrnseco da lngua, tireoide, esfago); T4b: invaso de espao paravertebral, estruturas do mediastino ou envolvimento da cartida.
Laringe (gltica)
T1: tumor confinado a uma (T1a) ou a ambas (T1b) pregas vocais, preservando a mobilidade normal; T2: extenso supragltica ou subgltica ou alterao da mobilidade de prega vocal; T3: tumor confinado laringe, com fixao de prega vocal ou invaso de espao paragltico e/ou eroso mnima da cartilagem tireoidea; T4a: invaso por meio da cartilagem tireoidea ou tecidos, alm da laringe (traqueia, tecidos moles do pescoo incluindo o msculo extrnseco da lngua,
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Cabea e Pescoo
tireoide, esfago); T4b: invaso de espao paravertebral, estruturas do mediastino ou envolvimento da cartida.
Laringe (subgltica)
T1: tumor confinado regio subgltica com mobilidade normal de prega vocal; T2: extenso para prega vocal com mobilidade normal ou diminuda; T3: tumor confinado laringe com fixao de prega vocal; T4a: invaso por meio da cartilagem tireoidea ou cricoide ou tecidos, alm da laringe (traqueia, tecidos moles do pescoo incluindo o msculo extrnseco da lngua, tireoide, esfago); T4b: invaso de espao paravertebral, estruturas do mediastino ou envolvimento da cartida.
Hipofaringe
T1: tumor confinado a uma rea da hipofaringe e/ou 2 cm; T2: tumor confinado a duas ou mais reas da hipofaringe, ou extenso a local adjacente, ou > 2 cm e 4 cm, sem fixao de hemilaringe; T3: tumor > 4 cm ou com fixao de hemilaringe ou com extenso ao esfago; T4a: invaso de cartilagem cricoidea ou tireoidea, osso hioide, glndula tireoidea, esfago ou tecidos moles do compartimento central (incluem-se os msculos pr-larngeos e gordura subcutnea); T4b: invaso de fscia pr-vertebral, estruturas do mediastino ou envolvimento da cartida.
Agrupamento (TNM)
I-T1N0M0; II-T2N0M0; III-T3N0M0 ou T1-3N1M0; IVA-T4aN0-1M0 ou T1-T4aN2M0; IVB-T4bqqNM0 ou qqTN3M0; IVC-qqTqqNM1.
COMO ESTADIAR Estdios I e II

Recomendao. Nasofibrolaringoscopia direta (tumores de laringe e hipofaringe) e endoscopia (tumores de hipofaringe e casos selecionados de tumores de laringe). Avaliao com tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) cervical (casos selecionados). Nota. Apesar de os exames de imagem no serem obrigatrios como parte do estadiamento, eles so, em geral, adicionados ao exame clnico para fins de estadiamento e planejamento de tratamento [Otolaryngol Head Neck Surg 119:628, 1998; Arch Otolaryngol 111:735, 1985]. Estudos tm demonstrado, em alguns pacientes, correlao entre a infeco
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pelo papiloma vrus humano (HPV) e a gnese do cncer epidermoide (CEC) de cabea e pescoo (CP). Nesses casos, o prognstico parece ser bem melhor custa de melhores taxas de controle locorregionais. Por exemplo, em um estudo retrospectivo, incluindo 156 pacientes tratados com radioterapia (RT) isolada, observou-se que pacientes cujos tumores apresentam expresso de p16 (INK4A), que est relacionada infeco viral, obtiveram superiores taxas de sobrevida livre de doena (72 versus 34%, p=0,0006) e sobrevida global (SG) (62 versus 26%, p=0,0003) [J Clin Oncol 27:1992, 2009]. As implicaes desse achado na seleo do tratamento sero mais bem definidas em estudos futuros.
Estdios III e IVM0 (doena ressecvel e irressecvel)

Recomendao. Avaliao com TC ou RNM de face e pescoo, radiografia de trax, nasofibrolaringoscopia direta (praticamente todos os tumores) e endoscopia e broncoscopia em casos selecionados de tumores de hipofaringe e laringe (mesmo para tumores de hipofaringe, a endoscopia no obrigatria, pois a incidncia de segundo tumor primrio sincrnico no esfago de somente 4%). Nota. Os exames de imagem podem levar a alterao do estadiamento em mais de 50% dos pacientes [Otolaryngol Head Neck Surg 119:628, 1998; Arch Otolaryngol 111:735, 1985]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode ser til aos pacientes com doena locorregional avanada, em particular para aqueles com extenso comprometimento linfonodal e/ou invaso extracapsular [Laryngoscope 113:888, 2003; Head Neck 23:1056, 2001]. Recente estudo prospectivo, incluindo 233 pacientes, revelou mudana no manejo, devido aos resultados do exame por PET-TC em comparao com os exames de imagem convencionais, em 13,7% dos pacientes [J Clin Oncol 28:1190, 2010].
TRATAMENTO INICIAL Estdios I e II

Recomendao. A cirurgia um dos tratamentos de escolha em quase todos os stios de doena. RT pode ser considerada no lugar da cirurgia nos tumores de cavidade nasal, de cavidade oral, de orofaringe, laringe e hipofaringe, dando preferncia RT de intensidade modulada (IMRT) e hiperfracionada, em particular nos tumores em estdio T2. Tumores glticos iniciais (T1N0) podem ser tratados com resseco endoscpica a laser.
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Nota. A opo cirrgica prefervel quando associada a pequena morbidade esttica e funcional. Considerar o esvaziamento cervical eletivo quando o risco de metstases em linfonodos for maior que 20% [Eur Arch Otorhinolaryngol 249:187, 1992], embora a RT primria seja uma alternativa razovel para pacientes clinicamente N0. O risco de metstases linfonodais varia de acordo com a localizao, o tamanho e a profundidade do tumor primrio. Nesses casos, a cirurgia pode ser restrita s primeiras estaes de drenagem. Uma opo considerada padro para os pacientes com tumores glticos de estdio T1N0 a resseco endoscpica a laser [J Clin Oncol 24:3693, 2006]. A RT pode ser considerada primeira opo nos tumores de cavidade nasal, cavidade oral, orofaringe, laringe e hipofaringe, em particular se os resultados funcionais e/ou estticos com a cirurgia no forem desejveis. As doses, os volumes a serem tratados e a necessidade de braquiterapia variam de acordo com o local e o tamanho do tumor primrio. O uso de IMRT reduz a taxa de xerostomia com similares taxas de SG e controle locorregional [J Clin Oncol 27:abstr LBA6006, 2009]. Metanlise, incluindo 6.515 pacientes, de vrios stios, em estdios III e IV (74%), reportou benefcio absoluto de 6,4% (p<0,0001) e 3,4% (p=0,003) nas taxas de controle locorregional e SG em 5 anos, respectivamente, dos esquemas de RT mais agressivos (hiperfracionada ou acelerada) sobre RT convencional. Esse benefcio foi mais evidente para a RT hiperfracionada em relao RT acelerada (8 versus 2%, p=0,02) [Lancet 368:819, 2006]. Esses esquemas so uma opo a ser considerada nos tumores precoces, de estdio T2, mais volumosos, nos quais no se planeja associar a quimioterapia (QT). Dica. A avaliao odontolgica para prevenir efeitos adversos da RT (como radionecrose e infeces de cavidade oral) obrigatria para todos os pacientes que recebero RT. Na populao caracterstica de pacientes que apresentam CEC de CP, ou seja, indivduos tabagistas e portadores de outras comorbidades, como as cardiovasculares, recomenda-se, aps RT isolada ou radioquimioterapia, o uso preventivo de cido acetilsaliclico. Estudos retrospectivos em pacientes tratados com RT demonstraram risco relativo de doena vascular cerebral que varia de 2,0 a 5,1 em relao populao geral com semelhantes caractersticas [Laryngoscope 112:1883, 2002; J Clin Oncol 20:282, 2002]. Ultrassonografia Doppler de cartidas como seguimento desses pacientes e diminuio da dose de RT para as cartidas podem ser outras estratgias a estudar. Pacientes com cncer de CP, com doena local ou localmente avanada, devem ser fortemente encorajados a suspender o tabagismo no momento do tratamento, pois este est associado, segundo estudo incluindo 504 pacientes, a maior risco de morte (HR=2,4, IC de 95%: 1,3-4,4, p=0,006) [J Clin Oncol 27:1969, 2009]. A persistncia dos hbitos tabgico (HR=2,9, IC de 95%: 1,8-4,1) e etlico (HR=5,2, IC de 95%: 3,3-7,9), aps o tratamento ter sido findado,
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tambm est associada a maior risco de segundos tumores primrios [Cancer Causes Control 20:645, 2009].
Estdios III e IV (doena ressecvel)

Paciente candidato preservao de rgo Recomendao. Favorecemos QT com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora, semanalmente), administrada concomitantemente RT com dose de 7.000 cGy em 35 fraes, em perodo de 7 semanas, de preferncia com a tcnica de IMRT. No entanto, em pacientes relativamente jovens, sem comorbidades relevantes e com tumores primrios de grande volume e/ou N2-3, favorecemos QT neoadjuvante com cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, 5-FU, 750 mg/m/dia EV, por infuso contnua, do D1 ao D5, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, com G-CSF, 300 mcg/dia SC, do D6 ao D16, e ciprofloxacino profiltico por um total de 3 ciclos, seguido de radioquimioterapia com cisplatina (como descrito anteriormente). Nota. Dois estudos randomizados clssicos do suporte estratgia de preservao de rgo. Eles compararam QT neoadjuvante com cisplatina e 5-FU, seguida de RT versus laringectomia total, seguida de RT ps-operatria. Ambos demonstraram SG equivalente em pacientes com tumores avanados e ressecveis de laringe [N Engl J Med 324:1685, 1991] e hipofaringe [J Natl Cancer Inst 88:890, 1996]. A importncia da combinao da QT com RT em vez da abordagem sequencial foi demonstrada por estudo randomizado com 547 pacientes em estdios III e IV de tumor na laringe que comparou cisplatina e 5-FU, seguidos de RT com dose de 7.000 cGy (esquema clssico), versus cisplatina, 100 mg/m, nos D1, D22 e D43, administrada concomitantemente RT versus RT somente [N Engl J Med 349:2091, 2003]. Nesse estudo, o brao concomitante demonstrou maiores taxas de preservao de laringe (sobrevida livre de laringectomia em 2 anos de 88% para esquema concomitante versus 75% para o sequencial versus 70% para RT somente). A no ser quando contraindicada, a cisplatina deve ser sempre utilizada. Nesse caso, a carboplatina uma alternativa, embora aparentemente inferior em termos de eficcia [Med Oncol 21:95, 2004]. Metanlise indica que o benefcio na sobrevida foi somente observado com QT e RT concomitante (ganho de sobrevida em 5 anos de 6,5%, p<0,0001). Entretanto, esses estudos de QT neoadjuvante utilizavam predominantemente cisplatina e 5-FU [Radiother Oncol 92:4, 2009]. Mais recentemente, trs estudos randomizados que avaliaram o papel da QT neoadjuvante na doena
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localmente avanada ressecvel, usando cisplatina, 5-FU e um taxano, mostraram resultados promissores. Estudo com 387 pacientes com tumores localmente avanados avaliou cisplatina e 5-FU com ou sem paclitaxel, seguidos em ambos os braos de radioquimioterapia concomitantemente cisplatina. Esse estudo demonstrou superioridade do brao da neoadjuvncia com trs drogas em termos de maiores taxas de preservao de rgo (88 versus 73%, p<0,05) [J Clin Oncol 23:8636, 2005]. Outro estudo randomizado, incluindo 501 pacientes com doena ressecvel e irressecvel de diversos stios em estdios III e IV (cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe), comparou QT de induo com cisplatina e 5-FU com ou sem docetaxel seguido de radioquimioterapia com carboplatina, semanalmente. A combinao da QT de induo com os trs agentes foi superior QT de induo com dois agentes em termos de sobrevida mediana (71 versus 30 meses, HR=0,7, IC de 95%: 0,54-0,9, p=0,006) e SG em 3 anos (62 versus 48%, reduo do risco de morte em 30%, p=0,005) [N Engl J Med 357:1705, 2007]. Estudo randomizado conduzido pelo Groupe dOncologie Radiothrapie Tte Et Cou com 213 pacientes que apresentaram doena ressecvel T2-T4 em estdios III e IV, incluindo hipofaringe e laringe, comparou QT de induo com cisplatina e 5-FU com ou sem docetaxel, seguida de RT isolada nos casos com reduo de doena > 50%. A combinao da QT de induo com os trs agentes foi superior QT de induo com dois agentes em termos de taxas de preservao de rgos no prazo de 3 anos (70,3 versus 57,5%, p=0,03) [J Natl Cancer Inst 101:498, 2009]. Com base nesses resultados, favorecemos cisplatina, 5-FU e docetaxel ou paclitaxel neoadjuvante em pacientes jovens, sem comorbidades severas e com tumores primrios T4 e/ou comprometimento linfonodal > N1. Se disponvel, temos recomendado como tratamento de rotina o uso de IMRT nos pacientes em que as partidas estiverem inclusas no campo de tratamento, pois essa tcnica parece preservar melhor o fluxo salivar [J Clin Oncol 27:abstr LBA6006, 2009]. O valor da disseco linfonodal em pacientes com doena N1 que atingem resposta completa controverso, mas a maioria dos autores no preconiza essa estratgia em pacientes com resposta clnica completa aps radioquimioterapia. Para os pacientes com doena N2 e N3, incluindo os com resposta clnica completa, ainda se favorece a disseco linfonodal [Lancet 371:1695, 2008], apesar de essa estratgia ser debatida por alguns grupos [Head Neck 25:791, 2003]. Esse paradigma, no entanto, vem mudando na medida em que o exame por PET-TC parece ser uma ferramenta bastante til para confirmao de resposta patolgica completa aps tratamento radioterpico com ou sem QT. Vrios estudos indicam que pacientes com ausncia de captao anormal de fluorodeoxiglicose (FDG) em linfonodos aps tratamento no necessitam de linfadenectomia. No entanto, esse exame apresenta baixo valor preditivo positivo, que varia de 15 a 71%, indicando que a captao anormal de FDG em linfonodos cervicais, aps
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tratamento radioterpico com ou sem QT, pode representar somente componente inflamatrio/infeccioso sem necessariamente associar-se com doena metasttica cervical [Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:991, 2005; Arch Otolaryngol Head Neck Surg 133:435, 2007; Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:9, 2009; Laryngoscope 119:1120, 2009; Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:1112, 2009]. Quanto ao esquema de RT mais efetivo, estudo randomizado conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (0129), incluindo 743 pacientes, comparou como brao controle QT com cisplatina, 100 mg/m EV, nos D1, D22 e D43, administrada concomitantemente RT com dose de 7.000 cGy em 35 fraes, em perodo de 7 semanas, versus QT com cisplatina, 100 mg/m EV, por 2 ciclos, nos D1 e D22, administrada em conjunto com RT acelerada com boost concomitante na dose de 7.200 cGy em 42 fraes, em perodo de 6 semanas. Os dois braos demonstraram similares taxas de controle locorregional, sobrevida livre de progresso, SG, e toxicidade [J Clin Oncol 28:abstr 5507, 2010]. A presena de invaso de cartilagem e/ou osso associada, em sries de RT isolada, a reduzidos ndices de preservao de rgo, aliados a taxas altas de falha locorregional. No entanto, recente estudo demonstrou que protocolos de preservao de rgos so, diferentemente do reportado anteriormente com RT isolada, tambm factveis em pacientes com tumores de laringe em estdios T4 com invaso de cartilagem. Uma srie incluindo 36 pacientes com CEC de laringe em estdio T4 com invaso de cartilagem avaliou o papel da QT de induo com 1 ciclo de cisplatina ou carboplatina e 5-FU e, caso resposta parcial ou completa, radioquimioterapia com cisplatina como agente nico. As taxas de sobrevida doena-especfica e SG em 3 anos foram de 80 e 78%, respectivamente [Laryngoscope 119:1510, 2009]. Os tumores glticos T3N0M0 so uma exceo pelos bons resultados obtidos com RT somente [Semin Radiat Oncol 8:262, 1998]. Paciente operado com margens livres, linfonodos negativos ou linfonodo nico 3 cm sem invaso extracapsular e T3 no volumosos Recomendao. Aps a cirurgia, recomendamos RT adjuvante quando o risco de recorrncia for maior que 20%; isso compreende, de forma geral, os tumores de hipofaringe em estdio clnico T2N0 e tumores de outros locais a partir do estdio T3N0. Nota. A RT adjuvante est indicada quando o risco de recorrncia for maior que 20% em virtude do melhor controle locorregional obtido com o tratamento radioterpico [Head Neck Surg 6:720, 1984]. Um grande estudo retrospectivo incluindo 5.297 pacientes com doena N1 a N3 demonstrou, em seguimento mediano de 4,4 anos, aumento
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na SG em 5 anos dos pacientes que receberam RT ps-operatria em comparao com aqueles que foram somente observados (46,3 versus 35,2%, p<0,001) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:362, 2008]. Esse benefcio se estendeu no s aos pacientes com doena N2 e N3, mas tambm aos com doena N1 (p=0,001). Pacientes com CEC de vrios stios, incluindo orofaringe, hipofaringe, laringe e cavidade oral, foram beneficiados com a RT ps-operatria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:362, 2008]. Paciente operado com margem comprometida, > N1 ou N+ com extenso extracapsular ou T3 volumoso ou T4 Recomendao. Tratamento adjuvante com QT com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora, semanalmente), administrada concomitantemente RT. Nota. O uso de QT combinada com RT ps-operatria baseia-se em quatro estudos randomizados, incluindo pacientes com CEC ressecveis em estdio III ou IV [Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:999, 1996; N Engl J Med 350:1945, 2004; N Engl J Med 350:1937, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 5507, 2006]. Ademais, metanlise que avaliou o papel da radioquimioterapia ps-operatria versus RT isolada demonstrou benefcio do tratamento multimodal em termos de controle locorregional (HR=0,59, IC de 95%: 0,47-0,75, p<0,00001) e SG (HR=0,8, IC de 95%: 0,71-0,9, p=0,0002) [Head Neck 29:38, 2007]. Em conjunto, esses dados do suporte ao uso de radioquimioterapia adjuvante ps-operatria em pacientes com risco alto de recorrncia locorregional. Paciente com doena em estdios III e IV e no candidato preservao de rgo com radioquimioterapia baseada em cisplatina por idade avanada e/ou comorbidades e/ou contraindicao cisplatina Recomendao. Cetuximabe, 400 mg/m EV, no D1 (dose de ataque), seguido de 250 mg/m EV semanalmente, at o fim da RT. Caso cetuximabe no esteja disponvel, RT isolada. Nota. A associao de cetuximabe e RT foi comparada RT isolada em estudo randomizado incluindo 424 pacientes com CEC de CP em estdios III e IV de todos os locais, exceto cavidade oral. O brao contendo cetuximabe apresentou taxas de controle locorregional superiores em 2 anos (50 versus 41%, HR=0,68, IC de 95%: 0,52-0,89, p=0,005), bem como SG em 3 anos (55 versus 45%,) e sobrevida mediana
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(49 versus 29,3 meses, HR=0,74, IC de 95%: 0,57-0,97, p=0,03), em relao RT isolada [N Engl J Med 354:567, 2006]. A toxicidade de graus 3 e 4 da combinao de cetuximabe mais RT foi de 34%, que se compara favoravelmente ao perfil de toxicidade da radioquimioterapia concomitante. A atualizao desse estudo revela similares taxas de sobrevida mediana, com taxas de SG em 5 anos favorecendo o brao contendo cetuximabe (45,6 versus 36,4%, HR=0,73, IC de 95%: 0,56-0,95, p=0,018), sendo o benefcio de SG muito mais acentuado para os pacientes que apresentaram rash cutneo grau 2 (HR=0,49, IC de 95%: 0,34-0,72, p=0,002) [Lancet Oncol 11:21, 2010]. O TREMPLIN, um estudo randomizado de fase II, d suporte adicional ao uso de cetuximabe concomitante RT. Nesse estudo, com um total de 153 pacientes com CEC de laringe (42%) e hipofaringe (58%) em estdios II a IVa, compararam-se 3 ciclos de QT de induo com cisplatina, 5-FU e docetaxel, e, caso resposta parcial ou completa, os pacientes eram randomizados para radioquimioterapia com cisplatina ou biorradioterapia com cetuximabe concomitante com a RT. A taxa de preservao de laringe aps 3 meses do trmino do tratamento no brao da radioquimioterapia e cetuximabe-RT foi de 95 e 100%, respectivamente, com maior toxicidade observada no brao da cisplatina [J Clin Oncol 27:abstr 6010, 2009]. Portanto, devido sua toxicidade baixa e eficcia alta, consideramos a combinao de cetuximabe e RT como opo slida a pacientes com doena localmente avanada e no candidatos ao tratamento convencional de radioquimioterapia baseada em cisplatina por comorbidades, contraindicao ou idade muito avanada. A RT isolada permanece como tratamento alternativo quando cetuximabe no estiver disponvel, lembrando que seus resultados so inferiores aos obtidos com cirurgia seguida de RT [Laryngoscope 94:1355, 1984] ou da radioquimioterapia concomitante [N Engl J Med 349:2091, 2003]. Dica. Cetuximabe est associado hipomagnesemia e, consequentemente, a eventos cardiovasculares; portanto, devem-se monitorar os nveis sricos de magnsio [N Engl J Med 354:567, 2006].
Estdios III e IVM0 (doena irressecvel)

Recomendao. Cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, 5-FU, 750 mg/m/dia, por infuso contnua, do D1 ao D5, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, com suporte hematopoitico, e ciprofloxacino profiltico por 3 ciclos, seguido de cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora, semanalmente), administrada concomitantemente RT em dose de 7.000 cGy, preferencialmente com a tcnica de IMRT.
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Nota. O uso de QT neoadjuvante baseada em taxano para pacientes com tumores irressecveis apoia-se em trs estudos com resultados semelhantes [N Engl J Med 357:1695, 2007; J Clin Oncol 24:abstr 5515, 2006; J Clin Oncol 27:abstr 6009, 2009]. Destes, o mais relevante um estudo randomizado espanhol, incluindo 439 pacientes com CEC irressecvel de CP em estdios III e IV, que comparou o brao controle de radioquimioterapia com cisplatina, 100 mg/m EV, nos D1, D22 e D43, administrada concomitantemente RT versus 3 ciclos de QT de induo com cisplatina e 5-FU (n=156) versus 3 ciclos de QT de induo com cisplatina, 5-FU e docetaxel (n=155), seguidos do mesmo esquema de radioquimioterapia. Com um seguimento mediano de 37,6 meses, o tempo para falha ao tratamento do brao da radioquimioterapia somente comparado aos dois braos da QT de induo seguida de radioquimioterapia foi de 5 e 12,5 meses, respectivamente (HR=0,57, IC de 95%: 0,45-0,74, p<0,0001). A taxa de controle locorregional foi tambm superior no brao da QT de induo (61,5 versus 44,5%, p=0,002). Em relao aos braos da QT de induo, o tempo para falha ao tratamento em pacientes que receberam cisplatina e 5-FU ou cisplatina, 5-FU e docetaxel foi de 12,3 e 13,4 meses, respectivamente [J Clin Oncol 27:abstr 6009, 2009].
Estdio IVM1 (metstase distncia)

Recomendao. Favorecemos QT baseada em platina, preferencialmente cisplatina, 100 mg/m EV, no D1 (ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1), e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, por infuso contnua, do D1 ao D4, com ambos os agentes administrados a cada 3 semanas, associada a cetuximabe, 400 mg/m EV, no D1 (dose de ataque), seguido de 250 mg/m EV semanalmente. Favorecemos tambm o uso de ciprofloxacino profiltico a comear no D5 por 10 dias. Em pacientes cujo acesso ao cetuximabe limitado, favorece-se QT isolada como terapia inicial. O tratamento deve ser individualizado. Favorecemos poliquimioterapia (poliQT) para os pacientes sintomticos e com bom estado geral (ver Esquemas de poliquimioterapia a seguir). Nota. A recomendao da adio de cetuximabe QT em pacientes em estdio IV baseia-se em estudo randomizado, incluindo 444 pacientes com doena metasttica ou recorrente, que comparou cisplatina, 100 mg/m EV, no D1 (ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1), e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, por infuso contnua, do D1 ao D4, com ou sem cetuximabe, 400 mg/m EV, no D1 (dose de ataque), seguido de 250 mg/m EV semanalmente. O brao contendo cetuximabe
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apresentou vantagem em termos de SG em comparao com o brao da QT isolada (10,1 versus 7,4 meses, HR=0,80, IC de 95%: 0,64-0,99, p=0,04). Bem tolerado, esse esquema foi, no entanto, associado a um maior nmero de eventos spticos, de provvel origem cutnea, secundria ao rash acneiforme do cetuximabe. Com base nesses achados, favorecemos o uso de ciprofloxacino profiltico a comear no D5 por 10 dias [N Engl J Med 359:1116, 2008]. Os estudos randomizados (realizados antes da era do cetuximabe) demonstraram que a poliQT no mostra benefcio de SG em relao monoquimioterapia a despeito de maiores taxas de resposta com poliQT [Semin Oncol 21:311, 1994]. Portanto, a indicao da poliQT restringe-se aos pacientes sintomticos e com bom estado geral, em quem maiores taxas de resposta possam traduzir-se em adequada paliao, com razovel tolerncia ao tratamento. Esquemas de monoterapia Metotrexato, 30 a 60 mg/m EV semanalmente (n=88, resposta global de 10 a 25%) [J Clin Oncol 10:1245, 1992; J Clin Oncol 7:1341, 1989]. Paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 3 semanas (ou usar esquema semanal 80 mg/m EV) (n=21, resposta global de 20%) [Eur J Cancer 32A:901, 1996]. Gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (n=41, resposta global de 13%) [Ann Oncol 5:543, 1994]. Vinorelbina, 20 mg/m EV semanalmente (n=16, resposta global de 6%) [Invest New Drugs 12:231, 1994]. Dica. A vinorelbina associada sndrome aguda de dor nos locais tumorais, e os sintomas ocorrem imediatamente aps a infuso. O metotrexato contraindicado a pacientes com terceiro espao (como derrame pleural, ascite e edema de extremidades) devido ao aumento excessivo de toxicidade. Esquemas de poliquimioterapia DCF (n=174, resposta global de 68%, resposta completa de 8,5%). Docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 750 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D5, repetido a cada 3 semanas [N Engl J Med 357:1695, 2007]. TIC (n=56, resposta global de 59%, resposta completa de 17%). Carboplatina, AUC 6 EV, no D1, paclitaxel, 175 mg/m EV, em infuso
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de 3 horas no D1, e ifosfamida, 1 g/m/dia EV, em infuso de 2 horas (com mesna, 500 mg/m EV, antes e 4 horas aps ifosfamida), do D1 ao D3, repetido a cada 3 semanas [Cancer 91:1316, 2001]. Esquema bem tolerado nos idosos. TIP (n=52, resposta global de 58%, resposta completa de 17%). Cisplatina, 60 mg/m, no D1, paclitaxel, 175 mg/m EV, em infuso de 3 horas no D1, e ifosfamida, 1 g/m/dia EV, em infuso de 2 horas (com mesna, 500 mg/m EV, antes e 4 horas aps ifosfamida), do D1 ao D3, repetido a cada 3 semanas [J Clin Oncol 16:1325, 1998].
TRATAMENTO DA RECORRNCIA Recorrncia locorregional

Recomendao. Tratar com cirurgia, caso seja possvel, e, caso haja margens positivas ou invaso extranodal, sugere-se tratamento adjuvante com reirradiao associada cisplatina na dose de 100 mg/m, nos D1, D22 e D43, ou, preferivelmente, 30 mg/m EV semanalmente. Em casos selecionados em que a cirurgia no seja factvel, favorecemos a reirradiao conformacional hiperfracionada na dose de 1,5 Gy, 2x/dia, por 5 dias, a cada 2 semanas, por quatro vezes, em associao com cisplatina, 15 mg/m, em combinao com paclitaxel, 20 mg/m, sendo ambos os agentes administrados do D1 ao D5, a cada 2 semanas, por um total de 4 ciclos. Antes de iniciar tratamento de resgate, recomendamos estadiamento com PET-TC a fim de descartar recidiva distncia. Nota. A cirurgia de salvamento a estratgia de escolha para recidiva locorregional em rea irradiada potencialmente ressecvel. Estudo retrospectivo, incluindo 38 pacientes tratados com cirurgia de salvamento com intuito curativo aps falha radioquimioterapia, reportou SG em 2 anos de 43,4% em comparao com nenhum sobrevivente dentre os 55 pacientes tratados com tratamento paliativo somente [Head Neck 32:139, 2010]. Nos casos de recorrncia no stio primrio somente, no h benefcio, alm de acrscimo significativo na morbidade, em realizar a disseco linfonodal profiltica [Laryngoscope 120:945, 2010]. Em um estudo, 130 pacientes com cncer de CP recorrente em rea anteriormente irradiada e resgatados com cirurgia (apresentando, em geral, margens positivas e/ou invaso extranodal) foram randomizados no ps-operatrio entre observao ou reirradiao com hidroxiureia associada ao 5-FU. Esse estudo demonstrou vantagem em termos de sobrevida livre de doena, favorecendo o brao do tratamento
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multimodal ps-operatrio (HR=1,68, IC de 95%: 1,13-2,5, p=0,01), sem, no entanto, ocorrer benefcio de SG. Como esperado, a toxicidade de grau 3 ou 4 foi superior no brao de tratamento adjuvante (39 versus 10%, p=0,06) [J Clin Oncol 26:5518, 2008]. Temos favorecido essa estratgia em pacientes de risco alto e que apresentam condies clnicas adequadas para o tratamento multimodal. Deve-se, no entanto, fazer criteriosa avaliao clnica previamente ao tratamento, em conjunto com estadiamento detalhado para descartar doena distncia. O exame por PET-TC pode detectar recorrncia locorregional mais precocemente do que outros exames de imagem, bem como metstases distncia. Caso esteja disponvel, deve ser considerado, em particular, quando se pretende realizar uma estratgia locorregional de alta morbidade [J Clin Oncol 18:651, 2000]. Pacientes com tumores de pequeno volume, com bom desempenho, com recorrncia aps 1 ano desde o tratamento radioterpico anterior e que no apresentaram grave toxicidade tardia de pele e mucosa so os melhores candidatos reirradiao [Hematol Oncol Clin North Am 13:825, 1999]. A integrao de QT com cisplatina e paclitaxel reirradiao com hiperfracionamento outra estratgia vivel e associada a taxas de sobrevida em 1 e 2 anos mais favorveis do que as observadas na populao de pacientes tratados exclusivamente com QT ou com suporte clnico, segundo o estudo de fase II do RTOG com 105 pacientes. A rigorosa seleo de pacientes extremamente importante, visto que a toxicidade desses esquemas combinados apresenta taxas de morte secundrias ao tratamento de 7% [J Clin Oncol 25:4800, 2007]. Ademais, a reirradiao est associada a efeitos adversos graves em 18% dos pacientes (fibrose, trismo, fstulas) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:377, 2001]. Caso a cirurgia ou a reirradiao no seja possvel, recomenda-se QT paliativa (ver Esquemas de monoterapia e Esquemas de poliquimioterapia).
Recorrncia distncia
Recomendao. QT individualizada de acordo as diretrizes de doena metasttica (ver Esquemas de monoterapia e Esquemas de poliquimioterapia). Nota. A seleo do esquema deve ser individualizada com base na agressividade da doena, na necessidade de resposta para paliao, no ndice de desempenho e na idade do paciente.
38.
Carcinoma de Nasofaringe
Fernando C. Maluf, Ciro Eduardo de Souza e Antonio C. Buzaid
C11

T1: tumor confinado nasofaringe ou com invaso de orofaringe e/ou cavidade nasal sem extenso parafarngea (infiltrao posterolateral alm da fscia faringobasilar); T2: extenso parafarngea (infiltrao posterolateral alm da fscia faringobasilar); T3: invaso de estruturas sseas da base de crnio e/ou seios paranasais; T4: invaso de crnio e/ou pares cranianos, fossa infratemporal, hipofaringe, rbita ou espao mastigatrio. N1: linfonodo(s) unilateral(is) ou na linha mdia 6 cm, acima da fossa supraclavicular; N2: linfonodos bilaterais 6 cm, acima da fossa supraclavicular; N3: linfonodo(s) > 6 cm (N3a) ou extenso para a fossa supraclavicular (N3b). M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
I: T1N0M0; II: T1N1M0 ou T2N0-1M0; III: T1-2N2M0 ou T3N0-2M0; IVA: T4N0-2M0; IVB: qqTN3M0; IVC: qqTqqNM1. Nota. Os tumores de nasofaringe podem ser classificados histologicamente de acordo com a proposio da Organizao Mundial da Sade (OMS) em: carcinoma espinocelular queratinizante (tipo 1); carcinoma no queratinizante bem diferenciado (tipo 2); carcinoma no queratinizante pouco diferenciado (tipo 3) e carcinoma de clulas basaloides, cujo comportamento agressivo e o prognstico ruim.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Avaliao com tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) cervical, TC de trax, hemograma, funes heptica e renal e nasofibrolaringoscopia. Em pacientes com risco alto de recorrncia (p. ex., T3, T4 e/ou N2 e N3), favorecemos estadiamento com tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) se disponvel. Nota. Alm dos exames invasivos e de imagem para avaliar a extenso da doena locorregional [J Comput Assist Tomogr 23:984, 1999], julgamos
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importante realizar TC de trax em virtude do risco de metstases torcicas no momento do diagnstico [AJR Am J Roentgenol 160:241, 1993], em particular se o exame por PET-TC no estiver disponvel. Estudo incluindo 202 pacientes com carcinoma de nasofaringe localmente avanado, a maioria do tipo 3, demonstrou superioridade do exame por PET-TC no estadiamento de metstases sseas em comparao cintilografia ssea (70 versus 37%, p=0,006) [J Clin Oncol 24:599, 2006]. Como o exame por PET-TC propicia o estadiamento do corpo todo, a TC de trax, abdome e pelve torna-se dispensvel.
TRATAMENTO INICIAL Estdios I e II

Recomendao. Radioterapia (RT), preferencialmente com intensidade modulada (IMRT), na dose total de 7.000 cGy em fraes dirias direcionadas ao local primrio. As doses direcionadas s regies cervicais bilaterais variam de acordo com a presena ou ausncia de comprometimento linfonodal, isto , linfonodo negativo, 5.000 cGy; linfonodo positivo, 6.500 a 7.000 cGy. Para pacientes em estdio IIB, considerar tratamento concomitante de quimioterapia (QT) e RT como descrito em Estdios III e IV, (a seguir). Nota. Nos tumores de nasofaringe, diferentemente do que ocorre em outros stios da regio da cabea e pescoo, a cirurgia no realizada como rotina em razo da dificuldade de obter margens cirrgicas livres, pela complexidade do acesso, pelas morbidades esttica e funcional e pelas altas taxas de cura alcanadas com RT. Taxas de controle locorregional em 5 anos com RT isolada em estdios mais precoces variam de 85 a 90%. Dentre as tcnicas de RT, favorecemos a IMRT, com base nos resultados de dois pequenos estudos randomizados que demonstraram similar eficcia em relao RT conformacional e menor efeito deletrio sobre a funo salivar. O primeiro estudo randomizado (n=60), que tinha como objetivo primrio a avaliao da taxa de xerostomia, comparou RT isolada 2-D na dose de 66 Gy versus IMRT na mesma dose. Embora com nmero limitado de pacientes, esse estudo mostrou que o brao que recebeu IMRT apresentou menores taxas de xerostomia grau 2 em 1 ano (39,3 versus 82,1%, p=0,001) [J Clin Oncol 25:4873, 2007]. O segundo estudo, de fase III, incluiu 82 pacientes com carcinoma de nasofaringe (particularmente tipo 3) e comparou IMRT versus RT convencional. De forma semelhante ao anterior, nesse estudo as taxas de fluxo salivar parotdeo estimulado e total dos pacientes tratados com IMRT, aos 12 meses, foram superiores em comparao com as daqueles
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Cabea e Pescoo
tratados com RT convencional [J Clin Oncol 25:abstr 6036, 2007]. Alm da diminuio da incidncia de xerostomia, recente estudo incluindo 203 pacientes demonstrou que a IMRT superior RT conformacional em relao a qualidade de vida global, gustao, olfato e estado geral [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:356, 2008]. Estudos preliminares sugerem que os pacientes em estdio II com tumor volumoso podem se beneficiar de tratamento com radioquimioterapia como administrado para pacientes em estdios III e IV [J Clin Oncol 18:2040, 2000], pois as taxas de cura com RT isolada no so altamente favorveis. Por exemplo, em um estudo retrospectivo, incluindo 362 pacientes com doena em estdio T1-T2N0-N1M0, tratados com RT isolada, revelou taxas de sobrevida global (SG) em 5 anos para os tumores T1N0, T2N0 e T1N1 de 96,6, 91,3, e 85,8%, respectivamente. Em contrapartida, somente 73,1% dos pacientes com doena T2N1 tratados com RT isolada estavam vivos em 5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:1070, 2009]. Dica. No se deve realizar bipsia do local do stio primrio antes de 10 semanas do trmino do tratamento, pois muitos pacientes ainda com tumor residual nesse perodo podem apresentar resposta patolgica completa aps mais algumas semanas [Cancer 85:1446, 1999].
Estdios III e IV
Recomendao. Radioquimioterapia concomitante com IMRT para os pacientes com moderado risco de metstases (T3 e/ou N1). Iniciar QT com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43, ou alternativamente cisplatina, 40 mg/m EV, em 2 horas, semanalmente, combinada com IMRT na dose de 7.000 cGy em fraes dirias de 180 a 200 cGy. Nos pacientes com doena volumosa pelo tumor primrio e/ou envolvimento linfonodal (T4 e/ou N2-3) com elevado risco de metstases distncia, favorecemos QT sistmica de induo (em vez de adjuvncia) seguida de radioquimioterapia (como descrito acima). Favorecemos como esquema de induo a combinao de cisplatina, 75 mg/m EV, e docetaxel, 75 mg/m EV, ambos no D1 e repetidos a cada 3 semanas por 2 a 3 ciclos. Nota. O clssico estudo reportado por Al-Sarraf et al. comparou a combinao de QT com RT, seguida de QT adjuvante versus RT isolada [J Clin Oncol 16:1310, 1998], e representou o padro-ouro de tratamento at poucos anos atrs. Nesse estudo, de fase III (Intergroup 0099), 193 pacientes foram randomizados para cisplatina, 100 mg/m EV, nos D1, D22 e D43, durante a RT, seguida de QT adjuvante com cisplatina, 80 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m EVIC, do D1 ao D4, a cada
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4 semanas, por 3 ciclos, versus RT isolada. O estudo mostrou aumento da sobrevida livre de progresso, em 3 anos, de 24 para 69% (HR=4,34, IC de 95%: 2,47-7,69, p<0,001) e SG de 47 para 78% (HR=2,5, IC de 95%: 1,29-4,84, p=0,005) [J Clin Oncol 16:1310, 1998]. No entanto, somente um pequeno nmero de pacientes conseguiu receber os 3 ciclos de QT adjuvante devido toxicidade associada radioquimioterapia, o que prejudicou a administrao dos agentes propostos em termos de doses e intervalos planejados. Dois estudos randomizados, um em populao ocidental e outro em oriental, avaliaram o papel de QT e RT concomitantes em comparao a RT isolada sem QT adjuvante. Ambos revelaram vantagem do tratamento multimodal em termos de SG, questionando o real papel da QT adjuvante aps o trmino do tratamento radioquimioterpico. O primeiro estudo randomizado, com 284 pacientes com cncer localmente avanado de nasofaringe, comparou RT isolada versus RT associada a cisplatina, 20 mg/m/dia EV, combinada a 5-FU, 400 mg/m/dia EV, ambos em infuso contnua, por 4 dias, nas semanas 1 e 5 da RT. O brao da terapia combinada resultou em aumento da SG em 5 anos quando comparado ao brao com RT isolada (54,2 versus 72,3%, p=0,0022) [J Clin Oncol 21:631, 2003]. Esses resultados foram confirmados por um segundo estudo randomizado com desenho semelhante, mas em populao oriental (representado pelo tipo histolgico no queratinizante) [J Clin Oncol 23:6730, 2005]. Uma metanlise incluindo oito estudos com 1.753 pacientes mostrou que o benefcio absoluto da adio da QT RT da ordem de 6%. Esse benefcio somente foi observado com a adio concomitante de QT RT (HR=0,82, IC de 95%: 0,71-0,94, p=0,006) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 64:47, 2006]. Uma segunda metanlise, esta somente com pacientes de rea endmica (n=1.483), tambm demonstrou benefcio da radioquimioterapia sobre RT isolada em termos de SG (HR=0,72; IC de 95%: 0,59-0,87) [J Clin Oncol 26:abstr 6032, 2008]. Em relao cisplatina, um estudo randomizado demonstrou que a dose semanal concomitante RT tambm eficaz (HR=0,71; IC de 95%: 0,5-1, p=0,049) e pode ser utilizada ainda que no exista comparao direta com cisplatina administrada a cada 3 semanas versus semanal [J Natl Cancer Inst 97:536, 2005]. O papel da QT de induo ainda controverso. Uma anlise combinada de dois trabalhos randomizados e de populaes semelhantes totalizando 784 pacientes demonstrou melhor controle local e menor mortalidade especfica por cncer nos pacientes tratados com QT de induo. A sobrevida livre de doena em 5 anos foi de 50,9 versus 42,7% (p=0,14) e a sobrevida especfica por cncer de 63,5 versus 58,1% (p=0,014) [J Clin Oncol 23:1118, 2005]. Mais recentemente, um pequeno estudo randomizado com 65 pacientes comparou QT de induo contendo cisplatina e docetaxel por 2 ciclos seguida por RT concomitante a cisplatina, 40 mg/m EV, semanalmente, versus radioquimioterapia isolada. O brao com QT de induo resultou
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Cabea e Pescoo
em significativo aumento da SG em 3 anos (94,1 versus 67,7%; HR=0,24, IC de 95%: 0,078-0,74, p=0,012). A toxicidade nesse brao foi manejvel, sem necessidade de postergar o incio da RT e sem comprometer a intensidade da dose de cisplatina durante a RT [J Clin Oncol 27:242, 2008]. Com base nesses dados, favorecemos em pacientes com elevada chance de metstases distncia (T4 e/ou N 2) QT de induo (em vez de adjuvante) seguida de radioquimioterapia baseada em cisplatina.
SEGUIMENTO APS TRATAMENTO INICIAL

Recomendao. Realizar nasofibroscopia e exames de imagem, preferencialmente RNM de face e pescoo alm de PET-TC, 3 meses aps o trmino do tratamento. Repetir nasofibroscopia periodicamente e checar TSH para monitorizar funo tireoidiana. Nota. A combinao de RNM e PET-TC mostrou maior acurcia para deteco de leso residual e recorrncia [Radiology 249:203, 2008]. O exame por PET-TC no deve ser realizado antes de 3 meses do trmino da RT devido maior ocorrncia de resultados falsos-positivos. No existe diretriz-padro sobre a periodicidade da nasofibroscopia, mas recomendamos que ela seja realizada a cada 3 meses nos 2 primeiros anos, a cada 4 ou 6 meses dos dois anos seguintes e anualmente a partir do quinto ano de seguimento.
TRATAMENTO DA RECORRNCIA Doena distncia

Recomendao. QT paliativa baseada em cisplatina. No existe diretriz-padro quanto combinao mais eficaz. Sugerimos um dos dois esquemas: BEC cisplatina, 100 mg/m EV, em 120 minutos, no D1, epirrubicina, 80 mg/m/dia EV, no D1, e bleomicina, 15 mg EV, em bolus, no D1, e 16 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D5, repetido a cada 4 semanas (ltimos 3 ciclos sem bleomicina ); PBF cisplatina , 100 mg/m EV, em 120 minutos, no D1, 5-FU, 650 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D5, e bleomicina, 15 mg EV, em bolus, no D1, e 16 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D5, repetido a cada 4 semanas. Em pacientes que no podem receber cisplatina, recomendamos a combinao de carboplatina, AUC 5 EV, no D1, gencitabina, 1.000 mg/m, e paclitaxel, 70 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas.
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Nota. As taxas de resposta parcial e completa para BEC so, ambas, de 25% [J Clin Oncol 18:1324, 2000]; PBF associado a taxas de respostas parciais de 59% e completas de 20% [J Clin Oncol 9:1675, 1991]. Remisses prolongadas da ordem de 10 a 15% so descritas com poliquimioterapia contendo cisplatina, tais como os esquemas BEC e PBF [J Clin Oncol 18:1324, 2000]. Esquemas alternativos, em caso de no tolerncia a cisplatina, incluem carboplatina, gencitabina e paclitaxel (resposta global de 78%); carboplatina e paclitaxel (resposta global de 59%) [Eur J Cancer 34:2027, 1998]; e carboplatina, 300 mg/m, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D3, administrado a cada 3 semanas (resposta global de 38%) [Cancer Chemother Pharmacol 38:466, 1996].
Doena locorregional exclusiva

Recomendao. Obter o exame por PET-TC antes de iniciar o tratamento para melhor avaliar a extenso da doena. Resgate cirrgico seguido de RT e QT adjuvante pode ser a opo de tratamento em casos selecionados com critrios de ressecabilidade, doena de baixo volume na qual seja possvel obter margens cirrgicas livres. Nos casos de doena irressecvel ou naqueles em que cirurgia seja contraindicada, recomendamos reirradiao com intuito curativo baseada em RT externa (preferencialmente com a tcnica de IMRT) e, caso possvel, em associao com braquiterapia. Em pacientes com bom estado geral e sem restries clnicas, temos favorecido iniciar com QT sistmica de induo com cisplatina, 75 mg/m EV, e docetaxel, 75 mg/m EV, ambos no D1 e repetidos a cada 3 semanas por 2 a 3 ciclos, seguida de reirradiao com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou alternativamente cisplatina, 40 mg/m EV, em 2 horas, semanalmente). Nota. Na suspeita de recidiva, de extrema importncia utilizar as melhores ferramentas diagnsticas para excluir doena distncia e melhor delinear a extenso da recidiva locorregional. Metanlise incluindo 21 artigos avaliou o papel do exame por PET-TC em comparao com TC ou RNM no diagnstico da recidiva. A sensibilidade do exame por PET-TC foi superior da TC e da RNM (95 versus 76 versus 78%, p<0,001), bem como a especificidade (90 versus 59 versus 76%, p<0,001) [Radiother Oncol 85:327, 2007]. Em casos selecionados de recorrncia locorregional, o tratamento com reirradiao externa juntamente com braquiterapia associado a taxas de controle locorregional e sobrevida em 5 anos de 23 e 16%, respectivamente. O prognstico diretamente relacionado
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Cabea e Pescoo
extenso da recorrncia local. As taxas de controle locorregional em 5 anos so de 35, 28 e 11%, em estdios T1, T2 e T3, respectivamente (p<0,001). A reirradiao, principalmente se combinada com RT externa juntamente com braquiterapia, associada a taxas de complicao tardia da ordem de 8 a 26% (trismo, ototoxicidade, neuropatia de pares cranianos) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:43, 1997; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:130, 2010]. Devido s taxas no satisfatrias de controle locorregional e de sobrevida, sugere-se considerar, principalmente nas recorrncias localmente avanadas, a administrao de QT concomitantemente RT, com ou sem QT de induo. Um estudo retrospectivo, incluindo 29 pacientes com doena locorregional recorrente em campo irradiado, avaliou o papel da reirradiao externa (n=16) isolada ou em associao com braquiterapia (n=13). Dos pacientes, 83% foram reirradiados com a tcnica de IMRT e 93% receberam QT concomitante. Em seguimento mediano de 45 meses, a sobrevida livre de recorrncia e a global, em 5 anos, foram de 44 e 60%, respectivamente. Os autores sugerem esses resultados favorveis de sobrevida livre de recorrncia, se devam, em parte, ao uso de quimioterapia concomitante RT na maioria dos pacientes. Ademais, a incidncia de toxicidade graus III e IV foi minimizada quando a braquiterapia foi associada RT externa (8 versus 73%, p=0,005), favorecendo, desse modo, a associao de ambas as formas de RT, quando possvel [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:130, 2010]. O racional para o uso de QT de induo nesses casos se baseia no elevado risco de metstase distncia. Pequenos estudos de fase II utilizando essa ttica seguida de reirradiao tm mostrado resultados promissores em termos de SG [Am J Clin Oncol 28:464, 2005]. Na estratgia de induo, favorecemos a combinao de cisplatina e docetaxel, a qual se mostrou til na doena localmente avanada [J Clin Oncol 27:242, 2008]. Caso no seja possvel reirradiar, recomendamos QT exclusiva (ver esquemas anteriores).
39.
Glndula Salivar
Fernando Sabino M. Monteiro, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C07 - C08

T1: 2 cm, sem extenso extraparenquimatosa; T2: > 2 cm e 4 cm, sem extenso extraparenquimatosa; T3: > 4 cm e/ou invaso extraparenquimatosa; T4a: invaso de pele, mandbula, conduto auditivo e/ou nervo facial; T4b: invaso de base de crnio e/ou lminas pterigoideas e/ou envolvimento de cartida. N1: linfonodo ipsilateral 3 cm; N2: linfonodo ipsilateral > 3 cm e 6 cm (N2a) ou mltiplos linfonodos ipsilaterais 6 cm (N2b), ou linfonodos bilaterais ou contralaterais 6 cm (N2c); N3: linfonodo(s) > 6 cm. M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3N0M0 ou T1-3N1M0; IVA: T4aN0-1M0 ou T1-4aN2M0; IVB: T4bqqNM0 ou qqTN3M0; IVC: qqTqqNM1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) cervical (principalmente em tumores localmente avanados) e radiografia de trax (valor questionvel). Em pacientes com tumores de alto grau, a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode ser til no estadiamento. Nota. No h diretriz-padro. Quanto ao valor do exame por PET-TC, um estudo incluindo 34 pacientes comparou TC versus PET-TC em termos de estadiamento e mostrou que o segundo tem maior sensibilidade em relao deteco de metstases para linfonodos cervicais (80,5 versus 56,1%, p<0,05). Adicionalmente, em 2 pacientes foi encontrada doena distncia [J Nucl Med 48:240, 2007]. Outro estudo retrospectivo avaliou em 55 pacientes o papel do PET-TC, demonstrando que este exame adicionou informao importante ao manejo em 26 pacientes (47,3%) e que em oito pacientes (14,5%) foi decisivo para o manejo [Laryngoscope 120:734, 2010].
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TRATAMENTO Estdios I e II
Recomendao. Resseco do tumor com margens livres e disseco linfonodal nos tumores T2 e de alto grau histolgico. Considerar radioterapia (RT) ps-operatria nos tumores precoces de risco alto (margens positivas, invaso perineural e/ou envolvimento de lobos profundos). Nota. A sobrevida em 10 anos obtida com cirurgia em estdios I e II de 90 e 65%, respectivamente. As taxas de sobrevida apresentam correlao com o grau do tumor. Aparentemente no h diferena de acordo com o local de origem (glndula partida, glndula submandibular e glndulas salivares menores), bem como com o tipo histolgico (carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoide cstico e adenocarcinoma) [Head Neck Surg 8:409, 1986]. Considerar RT ps-operatria nos tumores precoces de risco alto (margens positivas ou que afetam lobos profundos) [Cancer 40:2882, 1977]. Um estudo com 63 pacientes, a maioria (62%) com invaso perineural presente, mostrou benefcio em termos de controle local (75 versus 49%) a favor da RT ps-operatria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:138, 2007]. A indicao da disseco linfonodal em tumores de alto grau histolgico baseada em uma anlise retrospectiva na qual 31 pacientes, com tumores de alto grau histolgico, foram submetidos a disseco linfonodal eletiva evidenciando metstase linfonodal em 19 deles (61,3%) [Acta Oto-Laryngologica 130:286, 2010]. Em metanlise recente, o emprego da RT ps-operatria correlacionou-se a aumento na sobrevida global (p=0,002, HR=2,9, IC de 95%: 1,5-4,7) [Eur J Surg Oncol 35:908, 2009].
Estdios III e IV (ressecveis)

Recomendao. Cirurgia considerando resseco do tumor primrio e disseco linfonodal seguida de RT ps-operatria se margens negativas, ou quimioterapia (QT) com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora, semanalmente), administrada concomitantemente RT se margens positivas ou exguas.
Glndula Salivar
507
Nota. Considerar RT ps-operatria nos tumores de alto grau, nos tumores localmente avanados e em pacientes com envolvimento linfonodal [Otolaryngol Head Neck Surg 136:783, 2007] pelo provvel benefcio em termos de controle locorregional e sobrevida [Int J Radiat Oncol Biol Phys 15:613, 1988]. Estudo retrospectivo avaliou o papel da RT ps-operatria em 93 pacientes, a maioria com doena localmente avanada e/ou envolvimento linfonodal, e mostrou benefcio em sobrevida causa-especfica e controle locorregional [Tumori 95:442, 2009]. Quanto ao papel da radioquimioterapia nos tumores de glndula salivar, a literatura muito escassa e se baseia somente em pequenas sries. Um estudo retrospectivo avaliou em 24 pacientes com doena em estdios III e IV (83% com margens positivas ou exguas) o papel da QT baseada em platina com RT aps a cirurgia. A sobrevida em 3 anos dos pacientes tratados com RT e QT foi de 83 versus 44% dos pacientes tratados com RT isolada (p=0,05) [Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:687, 2009]. Estudo retrospectivo incluindo 207 pacientes identificou, em anlise multivariada, os fatores de risco associados recidiva locorregional, tais como envolvimento linfonodal, alto grau histolgico, margens positivas e doena em estdio patolgico T3 e T4 [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:982, 2007]. Outro estudo retrospectivo com 251 pacientes demonstrou que a disseco linfonodal reduz a recidiva linfonodal em 10 anos de 26 para 0%, em comparao com a resseco do stio primrio somente (p=0,0001). Esta deve ser recomendada para pacientes com tumores de alto grau, localmente avanados, ou para pacientes com linfonodos clinicamente comprometidos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:988, 2007].
Estdio IVM0 (irressecvel)

Recomendao. RT em doses de 6.000 a 6.500 cGy, administradas em fraes dirias ao longo de 6 a 7 semanas. Em pacientes jovens e sem comorbidades, favorecemos uso concomitante de QT contendo platina. Nota. O valor teraputico de integrar QT RT incerto devido escassez de estudos avaliando esta questo, mas recomendamos esta estratgia, em analogia aos outros tumores de cabea e pescoo, em pacientes com bom ndice de desempenho. Uma pequena srie incluindo 17 pacientes com doena localmente avanada reportou taxas de resposta global de 76% e resposta patolgica completa de 24% obtidas com esquema de RT administrada de forma concomitante a cisplatina, ciclofosfamida e pirarrubicina [Acta Otolaryngol 126:1309, 2006].
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Cabea e Pescoo
Estdio IVM1
Recomendao. QT paliativa para pacientes sintomticos ou com doena rapidamente progressiva. No existe diretriz-padro quanto combinao mais eficaz devido ausncia de estudos com um nmero representativo de pacientes. Para os pacientes com carcinoma adenoide cstico, sugerimos cisplatina, 80 mg/m EV, em 120 minutos, no D1, e vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, repetida a cada 3 semanas; para os pacientes com carcinoma mucoepidermoide ou adenocarcinoma, favorecemos a combinao de ciclofosfamida, 500 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, e cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, repetida a cada 3 semanas, ou carboplatina, AUC 5 EV, e paclitaxel, 175 mg/m EV, em 3 horas, ambos no D1, a cada 3 semanas. Nota. Em uma pequena srie incluindo vrios tipos histolgicos de cncer da glndula salivar, a combinao de cisplatina e vinorelbina resultou em duas respostas completas e duas parciais em 9 pacientes com carcinoma adenoide cstico [Cancer 91:541, 2001]. Compilado de 5 estudos, incluindo 43 pacientes com carcinoma adenoide cstico tratados com ciclofosfamida, doxorrubicina e cisplatina ( 5-fluorouracil), reportou taxa de resposta de 28% [Otolaryngol Head Neck Surg 95:165, 1986; Ann Oncol 7:640, 1996; Cancer 60:2869, 1987; Cancer 62:2313, 1988; Med Pediatr Oncol 16:197, 1988; J Clin Oncol 8:1056, 1990; Cancer 47:645, 1981]. Nesse mesmo compilado, a taxa de resposta para os pacientes com carcinomas mucoepidermoides (n=6) e adenocarcinomas (n=37) foi de 83 e 62%, respectivamente. A combinao de carboplatina e paclitaxel foi avaliada em 14 pacientes com tumores recorrentes da glndula salivar, sendo observadas duas respostas parciais [Anticancer Res 20:3781, 2000]. Paclitaxel foi associado a taxas de resposta de 21 e 29% em 14 e 17 pacientes com diagnstico de carcinoma mucoepidermoide e adenocarcinoma metasttico, respectivamente. Por outro lado, no houve resposta nos 14 pacientes com carcinoma adenoide cstico metasttico [Head Neck 28:197, 2006]. Dica. Pacientes com carcinoma adenoide cstico metasttico so altamente refratrios QT, por isso sugerimos seguimento somente quando estes so assintomticos, principalmente se as metstases forem unicamente pulmonares, pois a progresso , em geral, de natureza indolente [Am J Surg 174:495, 1997].
VIII
Carcinoma de Local Primrio Desconhecido
40. Carcinoma de Local Primrio Desconhecido, 510
40.

Jos Bines, Antonio C. Buzaid e Drauzio Varella
C80
COMO ESTADIAR
Recomendao. A avaliao inicial deve abranger histria e exame fsico completos (incluindo exame ginecolgico e avaliao da prstata), hemograma, perfil bioqumico, tomografia computadorizada (TC) de trax e de abdome (com pelve, para mulheres) e tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC), se disponvel. Outros exames, como endoscopia e mapeamento sseo, s devem ser realizados de forma direcionada, a partir da suspeita clnica de um local primrio identificvel. Dentre os marcadores tumorais, apenas alfafetoprotena (AFP), gonadotrofina corinica humana (beta-HCG) e antgeno prosttico especfico (PSA) levaro a mudanas na conduta, mas a requisio desses exames s indicada quando a apresentao clinicopatolgica sugerir tumores de clulas germinativas ou de prstata, respectivamente. Nota. A maioria dos grupos que estudam sistematicamente pacientes com carcinoma de local primrio desconhecido recomenda avaliao inicial bsica, seguida de exames especficos apenas em casos selecionados [N Engl J Med 329:257, 1993; J Clin Oncol 13:2094, 1995]. Em centros de referncia, at 20% dos pacientes encaminhados para avaliao de um tumor de local primrio desconhecido recebem diagnstico de carcinoma de rgo primrio identificado ou ento de sarcoma, melanoma ou linfoma [J Clin Oncol 13:2094, 1995]. Na maioria dos casos restantes, o local primrio no identificado, e os tumores so de linhagem epitelial, sendo ento denominados Carcinomas de Local Primrio Desconhecido. Por definio, esses pacientes se apresentam com doena metasttica, seja em linfonodos presumidamente regionais, seja em locais que se supem distantes do local primrio [J Clin Oncol 12:1272, 1994]. O papel do exame por PET-TC est bem estabelecido nos pacientes que se apresentam com metstases cervicais (ver item Carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos cervicais). Embora exista alguma controvrsia sobre seu papel em pacientes com metstases extracervicais, resultados de uma metanlise recente com 221 pacientes mostraram que o exame por PET-TC pode ajudar na identificao do tumor primrio em 41% dos casos,
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detectar outros stios de metstases em 37% e alterar o manejo clnico em 34,7% [Cancer 109:292, 2007]. Com relao ao encontro do local primrio, permanece duvidoso o impacto na sobrevida da maioria dos pacientes com adenocarcinoma sem caractersticas especiais.
CONSIDERAES SOBRE PATOLOGIA

O exame anatomopatolgico importantssimo e inclui, alm da hematoxilina/eosina, a imuno-histoqumica (IHQ). Em casos selecionados, a citogentica e a microscopia eletrnica podem ajudar. Sob o ponto de vista histolgico, cerca de 60% dos casos de carcinoma de local primrio desconhecido so classificados como adenocarcinomas moderadamente ou bem diferenciados, 30% como adenocarcinomas pouco diferenciados ou carcinomas indiferenciados, 5% como carcinomas epidermoides e cerca de 3% como carcinomas neuroendcrinos. A IHQ muito importante para indicar o stio primrio e principalmente descartar a possibilidade de tumores de melhor prognstico, como linfomas e tumores de clulas germinativas. Na dvida, deve-se pedir reviso da lmina ou estudos anatomopatolgicos complementares. A utilizao de perfil molecular do tumor com a tcnica de RT-PCR em material parafinado, assim como perfil de expresso gnica em material congelado, pode complementar as caractersticas clinicopatolgicas na identificao do stio tumoral de origem [Modern Pathology 23:814, 2010]. Mas essas tcnicas ainda no so rotineiras na prtica clnica. Em autpsias, aproximadamente 40 a 50% dos casos de tumores primrios se originam nos pulmes, no pncreas e nas vias biliares [Semin Oncol 4:53, 1977; Tumori 79:321, 1993].
TRATAMENTO Adenocarcinoma sem caractersticas especiais

Descrio. Os pacientes com adenocarcinoma que no apresentam caractersticas clinicopatolgicas bem definidas representam cerca de 60% dos casos. Os tumores tm, em geral, diferenciao boa ou moderada. Presume-se que a maioria desses pacientes tenha tumores originrios dos pulmes, do pncreas e das vias biliares. Recomendao. Atualmente, favorecemos um dos seguintes regimes: paclitaxel, 200 mg/m, durante 1 h, no D1, e carboplatina, AUC 6, no D1, com ou sem etoposdeo oral, 50 mg, alternando com 100 mg/dia, do D1 ao D10, a cada 3 semanas (com G-CSF, 300 mcg/dia, do D5 ao D12); ou gencitabina, 1.250 mg/m, nos D1 e D8, e cisplatina, 100 mg/m, no D1, a cada 3 semanas; ou docetaxel,
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65 mg/m, no D1, e carboplatina, AUC 6, no D1, a cada 3 semanas; ou gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m, no D8, a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.000 mg/m, e irinotecano, 100 mg/m, ambos EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Nota. O tratamento desses pacientes paliativo. Nos casos em que apenas um local de metstase identificado, a cirurgia ou a radioterapia (RT) podem ser as modalidades de escolha. Nos casos em que h doena disseminada, o tratamento sistmico com quimioterapia (QT) deve ser considerado para os pacientes com boa condio clnica. No h um regime quimioterpico claramente superior para pacientes com adenocarcinoma de local primrio desconhecido sem caractersticas especiais. A comparao entre os resultados dos diversos estudos complicada pela heterogeneidade dos casos includos e pela escassez de estudos de fase III. Apesar dessas limitaes, os regimes de paclitaxel/carboplatina e gencitabina/cisplatina tm toxicidade aceitvel e atividade razovel nesses pacientes. Essas combinaes produziram taxas de resposta entre 39 e 55% e sobrevida global (SG) de 8 a 13 meses [J Clin Oncol 15:2385, 1997; J Clin Oncol 18:3101, 2000; J Clin Oncol 21:3479, 2003]. Um estudo de fase II randomizado que comparou gencitabina e cisplatina versus irinotecano e cisplatina [J Clin Oncol 21:3479, 2003] mostrou atividade semelhante entre os esquemas. Outras opes aceitveis so docetaxel, 65 mg/m, e carboplatina, AUC 6, ambos no D1, a cada 3 semanas (resposta global de 22% em 40 pacientes) [Ann Oncol 11:211, 2000]; e gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e carboplatina, AUC 5, no D8, a cada 3 semanas (resposta global de 30,5% em 46 pacientes) [Br J Cancer 95:1309, 2006]. Um regime no baseado em platina com gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m, no D8, a cada 3 semanas, tambm mostrou perfil de toxicidade aceitvel e taxas de resposta semelhantes aos regimes com platina (resposta global de 40% em 35 pacientes e SG de 10 meses) [Cancer 100:1257, 2004]. A combinao de trs drogas, carboplatina, paclitaxel e etoposdeo, pareceu mais promissora com taxas de resposta global de 48% e mais 10% de resposta completa, mas a mediana de SG foi de 11 meses, semelhante aos outros estudos [Cancer 89:2655, 2000]. Um estudo randomizado de fase III com 198 pacientes comparou a combinao de carboplatina, paclitaxel e etoposdeo versus gencitabina e irinotecano por 4 a 6 ciclos seguidos de gefitinibe at progresso de doena e mostrou taxas de respostas (da ordem de 20%) e SG (da ordem de 8 meses) equivalentes com os dois esquemas, mas com melhor perfil de toxicidade para gencitabina e irinotecano. Toxicidade hematolgica foi maior com o primeiro, enquanto diarreia foi mais frequente com o segundo esquema [Cancer J 16:70, 2010]. A comparao entre outra combinao tripla, envolvendo cisplatina (35 mg/m), gencitabina (1.000 mg/m) e vinorelbina (25 mg/m),
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aplicadas nos D1 e D8, a cada 21 dias, foi ligeiramente superior a uma combinao semelhante, que substituiu a vinorelbina pelo paclitaxel (70 mg/m), resultando em SG, neste grupo, de 13,6 versus 9,6 meses [Cancer 107:2898, 2006]. A utilizao de esquemas com a combinao de trs drogas deve ser reservada a pacientes com bom ndice de desempenho. O uso de anticorpos monoclonais vem sendo cada vez mais explorado no tratamento de adenocarcinoma de local primrio desconhecido. Na primeira linha, foram avaliados bevacizumabe, 15 mg/kg, no D1, e erlotinibe, 150 mg/dia, em combinao com carboplatina, AUC 6, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m, no D1, a cada 21 dias. Aps 2 ciclos iniciais, os pacientes que no apresentaram progresso de doena seguiram com mais 2 ciclos para, posteriormente, iniciar manuteno com bevacizumabe e erlotinibe at progresso. A SG e a sobrevida livre de progresso nos pacientes avaliados foram de 12,6 e 8 meses, respectivamente. A toxicidade registrada apresentou nveis aceitveis [Oncologist 14:1189, 2009]. Os estudos de tratamento de segunda linha so escassos. Um estudo demonstrou que a combinao de gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e irinotecano, 100 mg/m, nos D1 e D8, pode ser til em alguns casos, produzindo resposta objetiva em 4 de 40 pacientes (10%) [Cancer 104:1992, 2005]. Em segunda ou terceira linha, a combinao de bevacizumabe e erlotinibe produziu respostas objetivas em 10% de 47 pacientes tratados por mais de 8 semanas [J Clin Oncol 25:1747, 2007]. Dica. Pacientes com baixo ndice de desempenho beneficiam-se pouco da QT e, nesse subgrupo, talvez apenas medidas de suporte sejam mais adequadas.
Carcinomas e adenocarcinomas pouco diferenciados e indiferenciados

Descrio. Nestes pacientes, fundamental que se exclua, por intermdio de caractersticas clnicas e anatomopatolgicas, a possibilidade de tumores de clulas germinativas extragonadais. Ou seja, pacientes jovens (20 a 40 anos), do sexo masculino, com doena predominantemente linfonodal (principalmente no retroperitnio e/ou no mediastino) ou com elevao de AFP e/ou beta-HCG, devem ser tratados como mostrado no item Sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal, a seguir. Estudos citogenticos ou moleculares (p. ex., hibridao in situ fluorescente FISH) podem, nesse grupo de pacientes, identificar aqueles com anomalias do cromossoma 12. Essas anomalias, caractersticas de tumores de clulas germinativas, esto associadas a melhores taxas de resposta a esquemas de QT com cisplatina [J Clin Oncol 13:274, 1995]. Casos de linfoma, melanoma e sarcoma costumam ser diagnosticados por IHQ e devem ser tratados seguindo os mesmos princpios usados para os tumores de local primrio conhecido.
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Recomendao. Pacientes que no apresentam caractersticas de melhor prognstico devem ser tratados da mesma maneira que os pacientes com adenocarcinomas bem ou moderadamente diferenciados, conforme discutido anteriormente. Nota. No caso especfico dos regimes com base em paclitaxel e carboplatina, taxas de resposta semelhantes foram relatadas em pacientes com tumores mais ou menos diferenciados [J Clin Oncol 15:2385, 1997; J Clin Oncol 18:3101, 2000]. Dica. Em casos de dvida quanto presena de tumores de clulas germinativas, sugerimos que os pacientes classificados nesta categoria e com boa condio clnica sejam tratados com regimes contendo cisplatina (ver a seguir).
Sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal

Descrio. H um subgrupo de pacientes com carcinomas de local primrio desconhecido que se sobrepe chamada Sndrome do Tumor de Clulas Germinativas Extragonadal [Ann Intern Med 94:181, 1981]. Esses pacientes, em geral homens com idade prxima aos 40 anos, com doena predominantemente na linha mdia (mediastino e/ou retroperitnio), nveis sricos elevados de AFP e/ou beta-HCG e alteraes citogenticas do cromossoma 12, apresentam tumores habitualmente sensveis a regimes que incluem cisplatina [Ann Intern Med 104:547, 1986]. Recomendao. Pacientes com caractersticas clnicas da Sndrome do Tumor de Clulas Germinativas Extragonadal, muitas vezes portadores de carcinomas ou adenocarcinomas pouco diferenciados ou indiferenciados, devem ser tratados com regimes contendo cisplatina, como PEB (cisplatina, etoposdeo e bleomicina) ou VIP (etoposdeo, ifosfamida e cisplatina) (ver captulo 23, Tumor Germinativo de Testculo). Nota. Em estudo retrospectivo envolvendo 220 pacientes, 76% tinham carcinomas ou adenocarcinomas pouco diferenciados. Ao serem submetidos a regimes contendo cisplatina, produziram 63% de resposta global e 26% de resposta completa, com sobrevida atuarial aos 10 anos de 16% para a amostra como um todo e de 62% para os pacientes que apresentaram resposta completa. Nesse estudo, 34 pacientes tinham caractersticas clnicas da Sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal; neles, as taxas de resposta global e completa foram de 85 e 50%, respectivamente [J Clin Oncol 10:912, 1992].
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Dica. Para os pacientes com marcadores elevados, a cintica desses marcadores fornece dados importantes sobre resposta e recidiva. O tratamento cirrgico deve ser sempre considerado em leses residuais, semelhana do manejo dos pacientes com tumores germinativos no seminomatosos [J Clin Oncol 19:682, 2001].
Carcinomas neuroendcrinos
Descrio. Esta famlia de tumores tem em comum a origem embriolgica e as caractersticas IHQs, como a positividade para marcadores tais como cromogranina, sinaptofisina e enolase. Entretanto, a localizao anatmica, o quadro clnico e o aspecto desses tumores microscopia ptica podem ser bastante diversos. Uma diferenciao importante o reconhecimento de tumores neuroendcrinos de pequenas clulas ou anaplsicos, de comportamento em geral agressivo, mas que respondem QT baseada em cisplatina. Outros tumores neuroendcrinos mais indolentes apresentam prognstico mais favorvel [J Clin Oncol 12:1272, 1994]. No caso de pacientes com carcinomas de local primrio desconhecido metastticos para o fgado, os com carcinomas neuroendcrinos tm melhor prognstico [J Clin Oncol 16:2105, 1998]. Recomendao. O tratamento de pacientes com carcinomas neuroendcrinos de local primrio desconhecido depender da apresentao e do quadro histolgico (agressivo versus no agressivo). Pacientes com tumores agressivos, com alto ndice mittico, em geral de pequenas clulas ou anaplsicos, devem ser tratados com regimes semelhantes aos usados em carcinoma de pulmo de pequenas clulas (ver captulo 5, Pulmo. Clulas Pequenas), enquanto pacientes com tumores no agressivos so tratados com esquemas usados em tumores neuroendcrinos bem diferenciados (ver captulo 49, Tumores Neuroendcrinos). Nota. Em um estudo de fase II com 78 pacientes, dos quais 62% apresentavam tumor neuroendcrino pobremente diferenciado de local primrio desconhecido e 38% de local primrio conhecido, o regime de paclitaxel, carboplatina e etoposdeo produziu resposta global de 53%, sem diferena significativa entre local primrio desconhecido e conhecido (55 versus 50%, respectivamente) e SG de 14,5 meses, novamente sem diferena estatisticamente significativa entre os grupos de local primrio desconhecido e conhecido (14,1 versus 15,6 meses) [J Clin Oncol 24:3548, 2006]. Deve-se individualizar o tratamento de pacientes com tumores neuroendcrinos mais bem diferenciados
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como os de ilhotas pancreticas e os carcinoides, pois estes apresentam comportamento mais indolente e so pouco responsivos QT (ver captulo 49, Tumores Neuroendcrinos). O uso de 68Ga-DOTA-NOC PET-TC (PET-TC realizado aps injeo de um anlogo do receptor de somatostatina ligado ao glio radioativo), ainda no realizado rotineiramente no Brasil, foi capaz de identificar o tumor primrio em 59% dos pacientes com neoplasia neuroendcrina de local primrio desconhecido [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:67, 2010].
Carcinomatose peritoneal em mulheres

Descrio. Um subgrupo de mulheres com carcinomatose peritoneal apresenta caractersticas de cncer de ovrio, embora a neoplasia primria no seja identificada laparotomia. Essas pacientes, especialmente as com tumores de caractersticas papilferas e/ou serosas, e muitas vezes com elevao de CA 125, apresentam sobrevida mediana de at 2,5 anos e prognstico mais favorvel do que aquelas com carcinomatose peritoneal sem outras especificaes [Cancer 66:1091, 1990; Arch Gynecol Obstet 278:53, 2008]. Recomendao. Pacientes com carcinomatose peritoneal e caractersticas anatomopatolgicas papilferas e/ou serosas devem ser tratadas com regimes para cncer de ovrio epitelial avanado (ver captulo 15, Ovrio. Epitelial). Nota. Assim como no cncer de ovrio de local primrio identificado, a cirurgia de citorreduo seguida de QT intraperitoneal pode ser uma opo para doena restrita ao peritnio [Tumori 87:67, 2001] (ver captulo 15, Ovrio. Epitelial).
Adenocarcinoma metasttico para linfonodos axilares em mulheres

Descrio. Muitas pacientes com adenocarcinoma metasttico exclusivamente para linfonodos axilares tm um cncer de mama ipsilateral oculto, e o prognstico semelhante ao daquelas com o mesmo estadiamento axilar e local primrio identificado. Em alguns casos, consegue-se identificar o local primrio por intermdio de exame fsico, mamografia e ultrassonografia (US). A ressonncia nuclear magntica (RNM) de mama, quando os outros exames so negativos, permite identificao do local primrio em cerca de 50 a 75% dos casos e altera a conduta teraputica, permitindo, por vezes, a conservao da mama [Ann Surg Oncol 12:1045, 2005; Oncology 21:1521, 2007]. O exame por PET-TC tambm pode ser utilizado na tentativa de identificar
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o local primrio [Breast Cancer 15:181, 2008]. A IHQ para receptores de estrgeno, progesterona e receptor 2 do fator de crescimento epidrmico humano (HER-2) obrigatria para essas pacientes, e a positividade de receptores hormonais ou HER-2 favorece o diagnstico de cncer de mama oculto. Recomendao. Disseco axilar completa (nveis I e II), seguida de QT adjuvante (ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante), seguida de RT adjuvante, seguida de hormonioterapia (ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante) em pacientes com receptor hormonal positivo. O uso de trastuzumabe nessas pacientes segue os mesmos princpios empregados no cncer de mama com local primrio conhecido. Nota. O tratamento dessas pacientes segue os mesmos princpios do tratamento para cncer de mama de local primrio identificado [N Engl J Med 329:257, 1993]. O tratamento adjuvante hormonal e/ou quimioterpico no foi avaliado de forma prospectiva e comparativa, mas recomendado com base nos resultados obtidos nas pacientes de igual estadiamento e local primrio identificado [Lancet 365:1687, 2005]. Se outros locais de metstase tambm forem identificados, o tratamento semelhante ao do cncer de mama metasttico (ver captulo 3, Mama. Doena Metasttica). A indicao de mastectomia radical modificada nas pacientes em que o local primrio no identificado por mtodos de imagem uma opo, mas o tratamento local com RT deve ser oferecido s mulheres que declinarem da cirurgia, pois, apesar da falta de estudos randomizados, a RT levou a resultados semelhantes em anlises retrospectivas [Cancer 66:1461, 1990; Arch Surg 125:210, 1990; Ann Surg Oncol 8:425, 2001; Oncology 71:456, 2006].
Adenocarcinoma em homens com elevao de antgeno prosttico especfico ou imuno-histoqumica positiva para PSA
Descrio. Homens com adenocarcinomas metastticos que se coram na IHQ para PSA, ou ento com PSA srico elevado para a idade, mesmo sem quadro caracterstico de cncer de prstata metasttico, podem ser tratados como se o tivessem. Recomendao. O tratamento de primeira linha a manipulao hormonal, conforme utilizada no cncer de prstata de local primrio identificado (ver captulo 27, Prstata. Doena Metasttica Dependente de Andrognio).
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Nota. Em homens com metstases exclusivas no esqueleto e predominantemente blsticas, deve-se sempre suspeitar de carcinoma primrio em prstata [N Engl J Med 329:257, 1993].
Adenocarcinoma com caracteres anatomopatolgicos e clnicos sugestivos de neoplasia de clon

Descrio. Com os avanos no tratamento e melhora na sobrevida dos portadores de neoplasia metasttica de clon, os pacientes com adenocarcinoma de local primrio desconhecido com perfil imuno-histoqumico (CDX-2 positivo, CK20 positivo e CK7 negativo) e quadro clnico (metstases predominantemente em fgado e/ou peritnio) sugestivos de cncer colorretal devem ser tratados com os mesmos princpios de um tumor primrio identificado em clon [Lancet Oncol 9:596, 2008]. Recomendao. O tratamento de primeira linha deve seguir os mesmos princpios dos tumores de clon (ver captulo 10, Clon). Nota. A experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) indica que pacientes com perfil imuno-histoqumico sugestivo de tumor primrio de clon (CDX-2 positivo, CK20 positivo e CK7 negativo) tm grande benefcio com tratamentos dirigidos para esse tipo histolgico [Lancet Oncol 9:596, 2008].
Carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos cervicais

Recomendao. Pacientes com metstases cervicais de carcinoma epidermoide devem ser submetidos busca do local primrio na regio da cabea e do pescoo, do esfago e dos pulmes com exame endoscpico e PET-TC. Nos casos em que o local primrio identificado, a abordagem segue os princpios convencionais. Nos casos em que o local primrio no identificado, recomenda-se tratamento definitivo da rea cervical envolvida, podendo ser utilizadas a RT, a cirurgia e mesmo a radioquimioterapia, concomitantemente (ver captulo 37, Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo). Nota. O acometimento de linfonodos cervicais mdios ou altos pode implicar um melhor prognstico. Nessa situao, o local primrio pode ser achado aps avaliao cuidadosa, com especial ateno para as amdalas, em at 50% dos casos [Med Clin North Am 80:153, 1996]. Alguns grupos advogam a amidalectomia bilateral como parte da investigao diagnstica, sendo essa abordagem capaz de
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identificar o local primrio em 18 a 47% dos casos, permitindo um menor campo de RT no tratamento definitivo [Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:291, 1997; Br J Oral Maxillofac Surg 46:283, 2008]. Caso o local primrio seja identificado, o tratamento segue os princpios do cncer de cabea e pescoo (ver captulo 37, Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo). O mapeamento de corpo inteiro por PET-TC vem sendo avaliado na identificao do tumor primrio de pacientes com metstases cervicais. Metanlise de 16 estudos com 302 pacientes mostrou sensibilidade de 88% e especificidade de 75% em identificar o local primrio e, em 27% dos casos, houve identificao de metstases at ento no visualizadas em outros mtodos diagnsticos. Com base nesses resultados, o exame por PET-TC deve, sempre que possvel, fazer parte da avaliao de carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos cervicais de local primrio desconhecido [Radiology 210:177, 1999; Cancer 86:114, 1999; Eur J Cancer 35:1076, 1999; J Nucl Med 41:816, 2000; Laryngoscope 112:2009, 2002; Cancer 101:2641, 2004]. Dica. O uso de RT de intensidade modulada (IMRT) em vez de RT tradicional nesses pacientes produz o mesmo benefcio clnico, sem diferenas na sobrevida, mas com toxicidade significativamente menor (menos xerostomia, disfagia e fibrose de pele), e deve ser considerado sempre que possvel [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:1158, 2008].
Carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos inguinais

Recomendao. Quando a histologia revela carcinoma epidermoide, os membros inferiores e as regies perineal e anorretal devem ser avaliadas cuidadosamente na busca de tumor primrio. Nos raros casos em que o tumor primrio no identificado, recomenda-se tratamento definitivo por esvaziamento inguinal. A RT pode ser usada para consolidao em casos selecionados. Outra opo a considerar a combinao de QT com RT. Nota. Um local primrio pode ser identificado em at 99% dos casos de metstases em linfonodos inguinais [Cancer 41:919, 1978]. Alm do canal anal, nas mulheres o local primrio pode ser encontrado na vulva, na vagina e no crvix; nos homens, o pnis deve ser cuidadosamente avaliado. Em uma srie clssica da literatura, a realizao de uma biopsia excisional do linfonodo afetado seguida de RT adjuvante mostrou possibilidade de cura em aproximadamente 1/3 dos pacientes e com baixa morbidade [Cancer 59:572, 1987]. Nos casos de adenocarcinoma, melanoma ou carcinomas indiferenciados, o manuseio clnico segue os princpios enunciados anteriormente.
IX
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Fabiana Viola, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
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CLASSIFICAO
Tumores astrocticos: baixo grau (I e II); alto grau (III e IV). O glioblastoma pode ser primrio ou secundrio (aquele que decorre da progresso de um astrocitoma de baixo grau). Os astrocitomas de baixo grau incluem os tipos fibrilar, gemistoctico (pior prognstico), protoplstico (chamados difusos), piloctico juvenil (timo prognstico) e xantoastrocitoma (timo prognstico). Tumores oligodendrogliais: oligodendroglioma (grau II) e oligodendroglioma anaplsico (grau III). Tumores oligoastrocticos: oligoastrocitoma; oligoastrocitoma anaplsico [WHO classification of tumors of the central nervous system. Lyon:IARC, 2007].
TUMORES DE BAIXO GRAU Astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma

Recomendao. Em pacientes com idade superior a 40 anos independente da resseco ou de idade menor que 40 anos submetidos a resseco subtotal ou bipsia ou com gliomas em progresso (por imagem e/ou clnica), favorecemos tratamento com radioterapia (RT) seguido de quimioterapia (QT): preferencialmente temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas, por 12 ciclos, ou, alternativamente, o esquema PCV por 6 ciclos, que consiste em procarbazina, 60 mg/m VO, do D8 ao D21 (2 semanas); CCNU, 110 mg/m VO, no D1, e vincristina, 2 mg EVP, nos D8 e D29, a cada 6 a 8 semanas. Ainda no claro o benefcio de radioquimioterapia concomitante com temozolomida nesse cenrio, mas favorecemos essa estratgia em indivduos jovens e sem comorbidades. Em pacientes j irradiados ou naqueles com contraindicao RT, favorecemos temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas, como agente nico. Em pacientes com idade inferior a 40 anos, com resseco mxima e que esto assintomticos, recomendamos
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inicialmente apenas seguimento com ressonncia nuclear magntica (RNM) de crebro a cada 4 a 6 meses. Nota. Pacientes com astrocitoma de baixo grau tm sobrevida mediana de 5 anos, enquanto pacientes com oligodendrogliomas tm sobrevida mediana que varia de 10 a 16 anos. No h consenso na literatura quanto ao tratamento ideal dos tumores de baixo grau de malignidade. Diversas sries retrospectivas sugerem benefcio da resseco tumoral mais ampla [Neurosurgery 63:700, 2008; J Clin Oncol 26:1338, 2008]. Consequentemente, sempre que possvel e segura, a resseco extensa deve ter preferncia sobre a bipsia estereotxica, especialmente em pacientes que apresentem tumores passveis de ser resseco completa sem sequela neurolgica. O uso de RT isolada aps a cirurgia em todos os pacientes com glioma de baixo grau altamente questionvel, pois no tem impacto na sobrevida global (SG) [Lancet 366:985, 2005]. No entanto, o tratamento multimodal ps-operatrio ofereceu dados mais animadores em termos de SG, como observado no estudo RTOG 9802, conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group. Ele avaliou o emprego de RT isolada na dose de 54 Gy em 30 fraes versus RT seguida de QT com o regime PCV (procarbazina, CCNU e vincristina) por 6 ciclos. Foram includos 251 pacientes adultos com gliomas de baixo grau (astrocitomas, oligoastrocitomas e oligodendrogliomas) e elevado risco de progresso caracterizado por pacientes com idade menor que 40 anos submetidos a resseco subtotal ou bipsia, ou pacientes acima de 40 anos aps qualquer tipo de resseco. Quando se analisaram somente os pacientes aps 2 anos de seguimento, a adio do PCV aps RT conferiu reduo do risco de morte de 48% (HR=0,52, IC de 95%: 0,3-0,9, p=0,02) e de progresso de 55% (HR=0,45, IC de 95%: 0,28-0,69, p=0,0004), sugerindo benefcio tardio do emprego do esquema teraputico combinado [J Clin Oncol 26:abstr 2006, 2008]. Temozolomida uma droga ativa tanto em astrocitomas quanto em oligoastrocitomas e oligodendrogliomas de baixo grau, representando uma slida opo em pacientes j irradiados ou naqueles com restries RT [Ann Oncol 14:1722, 2003; J Clin Oncol 21:646, 2003; J Clin Oncol 22:3133, 2004; Cancer 106:1759, 2006; J Neurooncol 89:179, 2008; Neurology 68:1831, 2007]. As taxas de resposta global (RG) variam de 15 a 61%, sendo maiores em pacientes com leses que apresentavam algum grau de quebra de barreira (47 a 61%) [J Clin Oncol 21:3710, 2003; Ann Oncol 14:1722, 2003] em relao a leses no captantes (10 a 17%) [Ann Oncol 14:1715, 2003; J Clin Oncol 22:3133, 2004]. Em 18 pacientes com deleo do cromossoma 1p 19q, a taxa de RG foi de 72% [Eur J Cancer 42:2499, 2006]. Neste ltimo grupo, as taxas de SG so tambm mais favorveis [Neurology 68:1831, 2007]. Vale salientar que o tempo para incio de resposta lento (aproximadamente 4 meses), com tempo mediano de 12 meses para mxima resposta [J Clin Oncol 22:3133, 2004]. Um importante
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fator preditivo de resposta a metilao do gene promotor da O6-metilguanina-ADN metiltransferase (MGMT), que, quando metilado, isto , quando a enzima no est ativa, est associado a um aumento no tempo livre de progresso (p<0,0001) [ Ann Neurol 60:740, 2006]. Pacientes com oligoastrocitoma (tambm chamados de astrocitomas mistos) tm, em geral, prognstico semelhante ao dos pacientes com astrocitomas de baixo grau, embora em uma srie do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) seu prognstico tenha sido semelhante ao daqueles com oligodendrogliomas de baixo grau [Neurology 54:1442, 2000]. Dica. As leses de baixo grau (exceto os astrocitomas pilocticos, que tm um aumento difuso de captao de gadolnio) so tipicamente hipointensas em T1 e hiperintensas em T2, sendo mais bem visualizadas como leses brilhantes com a tcnica de recuperao inversa da atenuao de fluido (FLAIR). Em geral, essas leses no tm captao de gadolnio. Se houver aumento de captao na RNM, deve-se suspeitar da presena de astrocitoma de alto grau. A maior parte dos astrocitomas de baixo grau progride para alto grau, e os pacientes morrem em consequncia da transformao. Nesses casos, a RNM mostra aumento da captao de contraste. Esses pacientes so tratados como tendo astrocitomas de alto grau, apesar de apresentarem prognstico melhor que os gliomas de alto grau de novo. O subtipo histolgico gemistoctico tem comportamento agressivo, assim como prognstico mais desfavorvel (semelhante ao astrocitoma anaplsico), comparado a outros tipos de astrocitomas de baixo grau, e tratado por ns, assim como por vrios outros autores, como um glioma de alto grau [J Neurosurg 74:399, 1991; Neurosurgery 48:187, 2001].
TUMORES DE ALTO GRAU Astrocitoma anaplsico e glioblastoma multiforme

Tratamento na apresentao inicial Recomendao. Citorreduo cirrgica mxima seguida de RT (60 Gy em 30 fraes) de campo envolvido (involved field) combinada com temozolomida, 75 mg/m/dia VO, administrada concomitantemente RT, seguida de 6 a 12 ciclos de temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas. Em pacientes idosos (>70 anos), considerar RT isolada na dose de 40 Gy em 15 fraes, em 3 semanas ou, caso haja restrio ao uso de RT, temozolomida isolada, 150 a 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas.
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Nota. Classicamente, pacientes com astrocitoma de grau III ou anaplsico tm sobrevida mediana de 2 a 3 anos, e pacientes com glioblastoma, sobrevida mediana de 12 meses. Nos pacientes com gliomas de alto grau parece haver benefcio em termos de SG com as resseces totais [Neuro Oncol 10:1025, 2008; J Clin Oncol 27:abstr e13029, 2009]. Estudo multicntrico de fase III estabeleceu um novo padro no tratamento do glioblastoma multiforme (GBM). Nesse estudo, 286 pacientes foram randomizados para receber somente RT, e 287 para RT concomitante temozolomida, 75 mg/m/dia, por 6 semanas (cobrindo todo o perodo da RT), seguida de 6 ciclos de temozolomida, 200 mg/m/dia VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas. Com seguimento mediano de 28 meses, o brao com QT e RT mostrou aumento da sobrevida aps 2 anos (27,2 versus 10,9%) e 5 anos (9,8 versus 1,9%) com reduo do risco de morte de 40% (HR=0,6, IC de 95%: 0,5-0,7, p<0,0001) [N Engl J Med 352:987, 2005; Lancet Oncol 10:459, 2009]. Apesar de esse estudo ter oferecido no brao multimodal QT com temozolomida por 6 ciclos, o brao controle dos novos estudos em andamento incorporou 12 ciclos de temozolomida. Embora essa opo ainda no esteja definida na literatura como superior ao tratamento determinado pelo estudo fase III anteriormente citado, pode ser considerada em pacientes jovens, com ausncia de toxicidade ao tratamento e com doena controlada. Embora os pacientes com astrocitoma anaplsico (AA) tenham sido pouco representados nesse estudo, consideramos essa conduta extensiva a eles por extrapolao e com base em duas metanlises incluindo 26 estudos randomizados que avaliaram o papel da RT com ou sem QT concomitante, seguida de QT adjuvante [Can J Neurol Sci 34:402, 2007]. Um achado cada vez mais frequentemente observado aps o trmino do tratamento com RT (em geral associada temozolomida) a pseudoprogresso tumoral, definida como a ocorrncia da piora dos sintomas (aumento do edema, da intensidade da captao de contraste e do volume da leso) causada pelos efeitos inflamatrios do tratamento. Essa situao deve ser interpretada com extrema cautela, pois pode simular um quadro de suposta progresso tumoral precoce. Por exemplo, um estudo incluindo 51 pacientes tratados com essa combinao e que apresentaram uma aparente piora da doena revelou, em 14% deles, necrose aguda sem tumor residual no espcime cirrgico [J Neurooncol 82:81, 2007]. Em outros dois estudos, a presena de pseudoprogresso foi constatada em 32 a 50% dos casos nos quais a RNM realizada 4 a 8 semanas aps o trmino da RT era sugestiva de progresso tumoral [Cancer 113:405, 2008; Can J Neurol Sci 37:36, 2010]. Infelizmente, os mtodos diagnsticos atuais no so capazes de discernir com elevada acurcia a pseudoprogresso tumoral da progresso precoce da doena. Uma estratgia promissora a esse cenrio parece vir da anlise da presena da metilao do promotor do gene da enzima MGMT, que, quando presente, correlaciona-se com maior chance de pseudoprogresso. A pseudoprogresso tumoral ocorreu em 21 dos 23 pacientes (91%)
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portadores da metilao do gene e em somente 11 dos 27 pacientes (41%) nos quais o gene no estava metilado. Ademais, a presena da metilao do gene da MGMT parece ser um importante fator prognstico e preditivo de resposta ao tratamento. Os pacientes nos quais se verificou a presena de metilao do gene MGMT apresentaram tempo para progresso tumoral significativamente mais longo que os pacientes nos quais a metilao do gene estava ausente [J Clin Oncol 26:2192, 2008]. Portanto, nos pacientes em que se constata a presena de piora de alteraes radiolgicas e/ou clnicas precoces (4 semanas aps o fim da RT) e que sugerem a progresso da doena, pode-se solicitar a pesquisa de metilao do gene MGMT. Caso esse teste no esteja disponvel, deve-se aguardar pelo menos 2 meses, mantendo-se preferencialmente o esquema baseado em temozolomida, a menos que a magnitude da piora clnica no permita essa conduta ou haja aparecimento de novas leses. Os pacientes acima de 70 anos com diagnstico de glioma de alto grau tambm devem ser tratados com RT. Estudo randomizado incluindo 85 pacientes comparou RT externa na dose de 1,8 Gy administrada por 5 dias da semana at a dose total de 50 Gy versus tratamento de suporte somente. Em seguimento mediano de 21 semanas, o brao que recebeu tratamento radioterpico apresentou reduo do risco de morte da ordem de 0,47 (IC de 95%: 0,29-0,76, p=0,002) [N Engl J Med 356:1527, 2007]. Outra questo relevante se refere durao e dose do tratamento de RT em pacientes idosos ou com significativas comorbidades e que apresentem dificuldade de locomoo ao centro de tratamento RT. Estudo randomizado, incluindo 100 pacientes acima de 60 anos e ndice de desempenho de Karnofsky (KPS) 50%, comparou RT isolada padro (60 Gy em 30 fraes, em 6 semanas) versus RT isolada de curta durao (40 Gy em 15 fraes, em 3 semanas). As taxas de sobrevida mediana, em 6 meses, foram similares nos dois braos. Essa estratgia uma opo interessante, mais prtica e de menor custo para essa populao de pacientes [J Clin Oncol 22:1583, 2004]. Uma opo para pacientes acima de 70 anos, cujos potenciais efeitos colaterais da RT so temerrios, o uso de temozolomida como agente nico. Estudo de fase II, incluindo 32 pacientes com idade mdia de 75 anos, demonstrou taxas de resposta parcial (RP) e estabilizao de doena de 31 e 41%, respectivamente, com tempo livre de progresso de 5 meses [Cancer 100:2208, 2004]. Publicao recente do tratamento combinado de RT (60Gy) com temozolomida em doses convencionais em pacientes com > 65 anos, demonstrou mediana de sobrevida livre de progresso e SG de 9,5 meses e 13,7 meses, respectivamente, porm com deteriorao do estado mental graus 3 e 4 ocorrendo em 25% dos pacientes e diagnstico de leucoencefalopatia em 10% dos pacientes [Cancer 115:3512, 2009]. Estudo randomizado recente, que comparou RT convencional (60 Gy) em 373 pacientes com GBM ou AA recm-diagnosticado com mais de 65 anos com temozolomida em dose intensa (100 mg/m/dia por 7 dias em semanas alternadas), demonstrou que o grupo tratado com quimioterapia
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apresentou maior risco de morte (HR=1,24, IC de 95%: 0,94-1,63) em relao RT isolada [J Clin Oncol 28:LBA 2001,2010]. Em contraste a esses achados, outro estudo, tambm randomizado, incluindo 342 pacientes com mais de 60 anos e diagnstico de GBM, que comparou o fracionamento-padro de RT (60 Gy) versus RT hipofracionada (34 Gy em 2 semanas) versus temozolomida em doses convencionais por 6 ciclos, demonstrou inferioridade do brao de RT convencional em relao temozolomida (p=0,02), sendo essa diferena mais acentuada em pacientes acima de 70 anos. Os braos da RT hipofracionada e temozolomida apresentaram similares taxas de SG [J Clin Oncol 28:LBA 2002, 2010]. Dica. A incidncia de trombose venosa profunda (TVP) em pacientes com glioma de alto grau da ordem de 7,5%, sendo geralmente diagnosticada nos primeiros 2 meses aps a cirurgia [J Neurosurg 106:601, 2007]. Apesar da elevada incidncia de TVP nessa populao de pacientes, estudo randomizado no demonstrou benefcio da profilaxia com dalteparina [J Thromb Haemost, 2010, Epub ahead of print]. Pacientes tratados com temozolomida apresentaram risco de linfopenia, em particular na fase da concomitncia com RT, com consequente maior risco de infeco por Pneumocystis jiroveci (previamente conhecido como P. carinii). Devido a esse dado relevante, vrios autores recomendam o uso profiltico de trimetoprima/sulfame toxazol em pacientes tratados nesse programa teraputico [J Clin Oncol 20:1375, 2002; N Engl J Med 352:987, 2005]. Alguns pacientes apresentam importante toxicidade hematolgica, especialmente trombocitopenia, aps o primeiro ciclo de tratamento com temozolomida. Recente anlise retrospectiva sugere que esse problema seja mais frequente em pacientes que estejam recebendo, concomitantemente, drogas anticonvulsivantes indutoras da enzima CYP3A4 ( fenitona , carbamazepina, fenobarbital e primidona e/ou heparina de baixo peso molecular). Por esse motivo, sugere-se a realizao de hemogramas semanais durante o primeiro ciclo de tratamento de temozolomida em pacientes que estejam nessa situao [J Clin Oncol 26:abstr 13019, 2008] e a eventual considerao para uso de anticonvulsivantes no indutores da enzima, como levetiracetam, lamotrigina ou topiramato [Neurology 71:665, 2008; J Neurooncol 93:349, 2009]. Tratamento na recorrncia Recomendao. Considerar citorreduo cirrgica adicional se houver potencial para uma re-resseco tima ou em casos em que o tumor determine sinais de hipertenso intracraniana. Aps a cirurgia, iniciar QT de acordo com o tratamento prvio realizado e a resposta obtida anteriormente. Favorecemos
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temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas at a progresso, caso esta no tenha sido usada inicialmente. Favorecemos temozolomida protrada de uso dirio contnuo VO, 50 mg/m, at progresso, caso haja intervalo superior a 6 meses entre o ltimo ciclo de temozolomida e o momento da nova recidiva ou interrupo do tratamento prvio no por refratariedade. Favorecemos combinao de irinotecano, 125 mg/m, em pacientes que no tomam anticonvulsivantes indutores de enzima, ou 340 mg/m, em pacientes que tomam anticonvulsivantes indutores de enzima (fenitona, fenobarbital e carbamazepina), EV durante 90 minutos com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, ambos a cada 2 semanas, em pacientes resistentes temozolomida. Outros regimes que podem ser considerados aps falha a temozolomida e irinotecano/bevacizumabe incluem, hidroxiureia, 500 mg VO, 2x/dia, ou carmustina isolada, 200 mg/m EV, a cada 8 semanas. Nota. Estudo multicntrico de fase II com temozolomida mostrou RG de 35 a 42% em pacientes com astrocitoma ou oligoastrocitoma anaplsicos recorrente [J Clin Oncol 17:2762, 1999]. Estudo randomizado de fase II com 225 pacientes, avaliando procarbazina versus temozolomida em primeira recorrncia em pacientes com GBM (68% deles anteriormente tratados com regime contendo nitrosureia), mostrou aumento da SG em 6 meses (60 versus 44%, p=0,019) em favor da temozolomida [Br J Cancer 83:588, 2000]. O retratamento com temozolomida pode tambm ser considerado em pacientes com doena potencialmente sensvel a esse agente. Nesse contexto, o emprego de temozolomida em regime oral contnuo na dose de 50 mg/m/dia apresenta potencial para reverter a resistncia causada pela enzima MGMT. Estudo prospectivo com 120 pacientes portadores de GBM avaliou essa abordagem em trs grupos de pacientes: progresso de doena entre os meses 3 a 6 durante tratamento com temozolomida adjuvante, progresso de doena aps sexto ms, mas durante tratamento com temozolomida adjuvante (pacientes nos quais o mdico decidiu manter temozolomida aps 6 ciclos), e progresso de doena aps completar os 6 ciclos de temozolomida adjuvante. A sobrevida livre de progresso em 6 meses nos trs grupos foi de 27,3, 7,4 e 35,7%, respectivamente [J Clin Oncol 28:2051, 2010]. Em contraste a esses dados, um estudo prospectivo que avaliou temozolomida na dose VO de 85 mg/m/dia por 3 semanas a cada 4 semanas em pacientes com gliomas de alto grau recorrentes que previamente haviam apresentado progresso de doena com tratamento baseado em temozolomida mostrou uma taxa de resposta de apenas 6,4% e sobrevida livre de progresso em 6 meses de somente 16,7% [J Neurooncol 96:417, 2010]. O papel do bevacizumabe no tratamento
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dos gliomas de alto grau foi avaliado em vrios estudos de fase II. Em um destes, com 68 pacientes portadores de glioma recorrente de alto grau (glioblastoma 35 pacientes, e astrocitoma anaplsico 33 pacientes), avaliou-se a combinao de irinotecano, 125 mg/m EV (340 mg/m EV, se uso concomitante de anticonvulsivantes indutores de enzima), associado a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, ambos administrados nos D1 e D15, a cada 4 semanas. Esse regime foi administrado nos primeiros 32 pacientes, ao passo que os 36 adicionais receberam o regime que consistia em irinotecano, 125 mg/m EV (350 mg/m EV, se uso concomitante de anticonvulsivantes indutores de enzima), nos D1, D8, D15 e D22, associado a bevacizumabe, 15 mg/kg EV, administrado nos D1 e D22, a cada 6 semanas. Somente um evento de hemorragia cerebral foi reportado. Oito eventos tromboemblicos foram reportados, incluindo embolia pulmonar (4 pacientes e uma morte), TVP (2 pacientes) e isquemia cerebral (1 paciente com morte). A taxa de resposta objetiva, incluindo todos os pacientes, foi de 59%. A taxa de sobrevida livre de progresso, em 6 meses, para os pacientes com GBM e AA foi de 43 e 61%, respectivamente [Neuro Oncol 11:80, 2009; Clin Cancer Res 13:1253, 2007]. Com o intuito de melhor avaliar o papel do irinotecano em combinao com bevacizumabe, um estudo de fase II randomizado incluindo 167 pacientes com gliomas recorrentes de alto grau comparou a combinao de irinotecano associado a bevacizumabe versus bevacizumabe isolado e mostrou que o brao da combinao apresentou taxas numericamente superiores (p no significativo) de sobrevida livre de progresso em 6 meses (50,3 versus 37,8%) e de resposta (37,8 versus 28,2%) [J Clin Oncol 27:4733, 2009]. Esses dados sugerem que a combinao de irinotecano com bevacizumabe est associada a discreta superioridade em termos de resposta e sobrevida livre de progresso, mas custa de maior toxicidade, podendo ser usada em pacientes sintomticos, que necessitam de respostas rpidas, e com poucas comorbidades. O uso do bevacizumabe est agora sendo avaliado na primeira linha com temozolomida. O emprego de um segundo regime de QT associada ao bevacizumabe aps a progresso a um primeiro regime baseado na combinao de QT com bevacizumabe no parece ser efetivo [Neuro Oncol 11:550, 2009]. Essa concluso se baseia em estudo incluindo 54 pacientes no qual foram observadas sobrevida mediana livre de progresso de somente 37 dias e sobrevida livre de progresso, aos 6 meses, em apenas 2% dos casos. Nesse contexto, outras opes a considerar, com atividades que variam de 10 a 20%, incluem carmustina e irinotecano (RG de 13 a 21%) [J Clin Oncol 22:4779, 2004; Neuro Oncol 6:134, 2004]. Estudo recentemente publicado de fase III, que comparou imatinibe com hidroxiureia versus hidroxiureia isoladamente em GBM recorrente, demonstrou no haver diferena em sobrevida livre de progresso para o tratamento combinado (p=0,56), e a sobrevida livre de progresso em 6 meses tambm foi similar para ambos os grupos (5 e 7%, respectivamente) [J Neurooncol 96:393, 2010].
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Dica. Temozolomida tambm ativa em pacientes com gliomatose cerebral. Estudo incluindo 46 pacientes portadores de gliomatose cerebral tratados com temozolomida revelou taxas de resposta completa (RC), RP e mnima de 4, 4 e 11%, respectivamente, com taxa de doena estvel de 39% [J Clin Oncol 25:abstr 2033, 2007]. A administrao de bevacizumabe parece ser possvel em pacientes usando anticoagulantes, mas parece aumentar o risco de sangramento. Por exemplo, um estudo retrospectivo recente com 282 pacientes tratados com bevacizumabe e 64 deles em uso concomitante de anticoagulante reportou 20,3% de hemorragias, sendo 10,9% intracranianas e 6,3% consideradas como grau 3, comparado com 0,9% de hemorragias consideradas graves em pacientes sem uso concomitante de anticoagulantes [J Clin Oncol 28:abstr 2043, 2010]. O uso de bevacizumabe parece conferir benefcio no tratamento da radionecrose. Estudo retrospectivo, incluindo 6 pacientes com radionecrose comprovada atravs da patologia, relatou resposta em todos os pacientes [J Neurooncol 94:63, 2009]. Estudo randomizado incluindo 14 pacientes com necrose em sistema nervoso central induzido por RT comparou bevacizumabe versus placebo, reportando taxa de resposta de 100% e 0%, respectivamente. Ademais, todos os pacientes no brao de bevacizumabe apresentaram melhora dos sinais e/ou sintomas [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub ahead of print].
Oligodendroglioma de alto grau (Anaplsico)

Recomendao. Aos pacientes com presena da deleo do cromossoma 1p 19q no tumor, recomendamos, aps citorreduo mxima, QT com PCV ou temozolomida e reservamos a RT para casos de progresso da doena. Aos pacientes cujo tumor no tem deleo do cromossoma 1p + 19q ou em que esta no possa ser pesquisada, recomendamos, aps citorreduo mxima, tratamento com RT; reservamos a QT com PCV ou temozolomida para casos de progresso da doena. Nota. Pacientes com oligodendroglioma anaplsico tm sobrevida mediana de 5 a 7 anos. O estudo randomizado RTOG 94-02, com 289 pacientes, comparou PCV por 4 ciclos, a cada 6 semanas, seguido de RT versus RT isoladamente. A despeito de maiores taxas de sobrevida livre de progresso no brao com PCV seguido de RT (2,6 versus 1,7 anos, reduo do risco relativo de progresso de 31%, IC de 95%: 0,52-0,91, p=0,004), as taxas de SG foram similares nos dois braos (4,9 versus 4,7 anos, HR+0,90, IC de 95%: 0,66-1,24, p=0,26). importante salientar que 79% dos pacientes randomizados para receber RT isolada receberam PCV na recorrncia. Independentemente do tratamento inicial, a deleo
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do cromossoma 1p 19q foi fortemente associada a superiores taxas de sobrevida em ambos os braos do estudo [J Clin Oncol 24:2707, 2006]. Esses dados foram corroborados por um segundo estudo randomizado conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), incluindo 368 pacientes com oligodendroglioma ou oligoastrocitoma anaplsico, que comparou RT isolada versus RT seguida de 6 ciclos de PCV. Aps seguimento mediano de aproximadamente 5 anos, as taxas de sobrevida livre de progresso, em 5 anos, foram superiores no brao da RT e PCV (37 versus 23%, reduo relativa do risco de progresso de 32%, IC de 95%: 0,53-0,87, p=0,0018). Entretanto, no houve diferena nas taxas de SG entre os dois braos em 5 anos (44 versus 37%, reduo relativa do risco de morte de 15%, IC de 95%: 0,65-1,11, p=0,23) [J Clin Oncol 24:2715, 2006]. Em conjunto, esses estudos sugerem que o uso precoce de QT com PCV, em conjuno sequencial RT, no traz vantagem em termos de SG. A crtica a ambos os estudos randomizados a ausncia de um brao de PCV isolado com RT na progresso e de um esquema quimioterpico menos complexo e txico. Trs estudos de fase II incluindo 115 pacientes com oligodendroglioma ou oligoastrocitoma anaplsico tratados com temozolomida como primeiro regime sistmico reportaram resposta objetiva que varia de 52 a 75% com tempo mediano para progresso que varia de 10,4 a 24 meses [J Clin Oncol 21:2525, 2003; J Clin Oncol 24:abstr 1561, 2006; J Neurooncol 79:153, 2006]. Esses resultados se assemelham as taxas de resposta com PCV (RG de 75%, RC de 38%) [J Clin Oncol 12:2013, 1994]. Recentemente, foi reportado um estudo multicntrico alemo com 319 pacientes portadores de gliomas anaplsicos (astrocitomas 52,6%, oligodendrogliomas 14,2% e oligoastrocitomas 33,2%) que comparou RT versus PCV versus temozolomida na primeira linha de tratamento [J Clin Oncol 35:5874, 2009]. Os pacientes foram randomizados na proporo de 2:1:1 para receberem um curso de 6 semanas de RT (54-60 Gy) versus 4 ciclos de PCV versus 8 ciclos de temozolomida (200 mg/m/dia, por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas). O tempo mediano para falha ao tratamento, o tempo mediano livre de progresso e a sobrevida mediana no foram diferentes entre RT e os regimes de QT. Com base na semelhana das taxas de SG, na menor toxicidade tardia proveniente da QT e na elevada quimiossensibilidade dos oligodendrogliomas (em particular naqueles com deleo do cromossoma 1p 19q) [J Natl Cancer Inst 90:1473, 1998], favorecemos iniciar o tratamento com temozolomida nos pacientes com perfil molecular favorvel (ou caso haja restrio RT). Em pacientes que falharam a PCV e RT, deve-se usar, quando da recorrncia, tambm a temozolomida, que mostrou resposta objetiva variando de 25 a 42% [J Clin Oncol 19:2449, 2001; Ann Oncol 14:599, 2003]. Por outro lado, a taxa de resposta com PCV de somente 17%, de acordo com estudo incluindo 24 pacientes com doena refratria a temozolomida [Neurology 63:904, 2004].
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Rafael Schmerling e Antonio C. Buzaid
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MELANOMA CUTNEO Estadiamento do (AJCC, 2009) (simplificado) [J Clin Oncol 27:6199, 2009]
T1: 1 mm (a: sem ulcerao ou mitose > 1/mm e b: com ulcerao ou mitose > 1/mm); T2: 1,01 a 2,0 mm; T3: 2,01 a 4,0 mm; T4 > 4,0 mm (dentro da categoria T2 a T4 a: sem ulcerao, b: com ulcerao). N0 ausncia de comprometimento linfonodal; N1: um linfonodo positivo (a: micrometstases, b: macrometstases*); N2: dois a trs linfonodos positivos (a: micrometstases, b: macrometstases, c: metstases em trnsito/satlite e sem metstases linfonodais); N3: quatro ou mais linfonodos positivos ou coalescentes, ou metstases em trnsito/satlite com metstases linfonodais. M1: metstases a distncia para (a: pele, subcutneo ou linfonodo distante, b: pulmo, c: outros rgos ou qualquer local de metstase com desidrogenase lctica [DHL] elevada). *A macrometstase definida como o envolvimento linfonodal detectado clinicamente ou quando existe extravasamento linfonodal grosseiro. Nota. Na verso de 2009 do American Joint Committee on Cancer (AJCC) foi includa a presena de mitose como fator prognstico, em substituio ao nvel de Clark em tumores primrios 1 mm [ J Clin Oncol 27:6199, 2009 ]. O prognstico de pacientes com envolvimento linfonodal identificado como clulas isoladas controverso. Por exemplo, uma srie usando o banco de dados do European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) mostrou que pacientes com comprometimento linfonodal < 0,1 mm tm sobrevida similar a pacientes N0 [Eur J Cancer 46:2414, 2010]. Em contrapartida, uma srie do John Wayne Cancer Institute mostrou que pacientes com metstase linfonodal < 0,2 mm tm prognstico pior do que pacientes N0 [Ann Surg Oncol 14:2861, 2007]. A despeito da controvrsia, o AJCC, por agora, manter rotulado como N1 qualquer grau de envolvimento linfonodal.
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Agrupamento (TNM, simplificado) Estdio I: T1-T2aN0M0 (sobrevida em 10 anos = 90%) Estdio II: T2b-T4bN0M0 (sobrevida em 10 anos = 60%) Estdio III: qqTN1-3M0 (sobrevida em 10 anos = 45%) Estdio IV: qqTqqNM1 (sobrevida em 10 anos = 10%)
Como estadiar
Recomendao. Em pacientes em estdios clnicos I e II ou com linfonodo sentinela positivo microscopicamente, cujo primrio tem Breslow < 4 mm, sem ulcerao, obter como linha de base radiografia de trax e DHL. No h indicao de tomografia computadorizada (TC) ou tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) nesses casos. Em pacientes com comprometimento nodal macroscpico ou microscpico (sentinela) cujo primrio tem Breslow > 4 mm ou ulcerao (classificados como linfonodo sentinela positivo de risco alto): obter hemograma, funo heptica, DHL e TC de trax e abdome. Incluir TC de pelve em caso de tumores primrios abaixo da cicatriz umbilical e TC do pescoo em pacientes com primrio da cabea e pescoo. Em pacientes em estdio clnico III (linfonodo palpvel ou metstases em trnsito), recomendamos obter as mesmas TCs de pacientes com linfonodo sentinela positivo de risco alto. Se disponvel, considerar a obteno de um exame por PET-TC para esses pacientes. O valor da ressonncia nuclear magntica (RNM) do crebro em pacientes com estdio III questionvel, pois a positividade baixa na maioria das sries. Mapeamento sseo, somente se clinicamente indicado. Em pacientes em estdio IV, alm dos exames obtidos no estdio III, incluir RNM do crebro. O exame por PET-TC, se disponvel, deve ser sempre realizado nos pacientes com estdio IV quando se planeja a resseco de doena metasttica considerada nica por exames convencionais. Nota. Nos estdios I e II no h indicao de TC, RNM ou PET-TC rotineiros, pois a taxa de resultados verdadeiros-positivos 1%, e a de falsos-positivos est entre 10 e 20%. Assim, achados de exames nessa situao merecem investigao para descartar outras neoplasias ou processos benignos [J Clin Oncol 11:638, 1993]. O exame por PET-TC no se mostrou til nesse grupo de pacientes [J Clin Oncol 17:1508, 1999; J Nucl Med 41:1491, 2000; Cancer 89:1019, 2000; J Am Acad Dermatol 42:606, 2000]. Em pacientes com apenas o linfonodo sentinela positivo, o valor do estadiamento com TCs tambm muito limitado, com
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taxa de verdadeiro-positivo que varia de 0,5 a 3,7% e com taxa de falso-positivo que excede 10% [Arch Surg 139:831, 2004; J Clin Oncol 24:2858, 2006; Ann Surg Oncol 14:2133, 2007]. Somente pacientes com linfonodo sentinela positivo de risco alto, com tumor primrio > 4 mm ou ulcerado e presena de macrometstase, tiveram benefcio dos exames de imagem. Experincia com PET-TC em pacientes com somente linfonodo sentinela positivo mostrou baixa taxa de verdadeiro-positivo num estudo e de 12% em outra pequena srie [Eur J Nucl Med Mol Imaging 33:887, 2006; Ann Surg Oncol 14:2133, 2007]. No favorecemos seu uso nesta situao. Mesmo em pacientes em estdio clnico III, se os exames de imagem forem anormais, o mais provvel que ainda se trate de processo benigno (ou um segundo primrio), pois a taxa de resultados falsos-positivos excede a taxa de verdadeiros-positivos (10 a 20% versus 5 a 10%) [J Clin Oncol 13:2104, 1995; Ann Surg Oncol 4:252, 1997; Ann Surg Oncol 4:396, 1997]. Ao contrrio do que ocorre com pacientes em estdios I e II, o exame por PET-TC mostrou-se til na deteco de metstase em pacientes em estdio clnico III, com taxa de deteco de metstase a distncia de at 30% a mais que com a TC convencional [Cancer 89:1019, 2000; J Am Acad Dermatol 42:606, 2000; J Clin Oncol 24:1178, 2006; Ann Surg Oncol 13:525, 2006; Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:284, 2010]. H ainda uma questo pendente, quanto ao impacto do PET-TC em pacientes com estdio III por comprometimento microscpico (sentinela positivo, somente). Dica. Nunca tratar como doena metasttica os pacientes em estdio I a III sem comprovao por bipsia.
Tratamento dos estdios I a III

Pacientes com pT 0,75 mm, sem mitose e sem ulcerao Recomendao. Ampliao com 1 cm de margem. No h indicao de pesquisa de linfonodo sentinela, nem indicao de tratamento adjuvante. Nota. O prognstico desses pacientes timo, com uma taxa de cura que excede 90% [J Clin Oncol 27:6199, 2009]. Em casos de lentigo maligno ou de melanoma lentigo maligno, a radioterapia (RT) exclusiva favorecida em relao cirurgia, quando esta for mutilante (especialmente na face) ou no puder ser realizada devido s condies clnicas do paciente (p. ex., pacientes muito idosos) [Arch Dermatol 130:1008, 1994; J Am Acad Dermatol 43:477, 2000;
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Br J Dermatol 146:1042, 2002]. Uma alternativa para esse subtipo de melanoma, ainda sem um papel definitivo, porm promissor, o uso de imiquimod, uma droga que tem efeito tanto imunoestimulatrio tpico via toll-like receptor 7 quanto antiproliferativo direto mediado atravs do opioid growth factor receptor [Br J Dermatol 160:994, 2009; Case Rep Dermatol 1:78, 2009]. A relevncia prognstica da presena de regresso em pacientes com primrios finos altamente controversa [J Natl Compr Canc Netw 7:308, 2009]. No que concerne taxa de positividade do linfonodo sentinela nesses pacientes, um estudo recente que abordou especificamente esse ponto no mostrou um aumento na taxa de positividade [J Clin Pathol 61:297, 2008]. Assim, no recomendamos sua realizao baseada apenas nesse parmetro. Pacientes com pT > 0,76 mm e 4 mm, ou pT 0,75 mm com ulcerao ou com mitose > 1/mm Recomendao. Ampliao da margem de acordo com Breslow: 0,76 a 2 mm margem de 2 cm (realizar 1 cm de margem se o enxerto for necessrio); > 2 mm margem > 2 cm (2 cm em geral so suficientes). Realizar pesquisa de linfonodo sentinela, se disponvel, em todos os pacientes. Nota. O prognstico desses pacientes depende da profundidade de Breslow, da presena ou da ausncia de ulcerao e principalmente do status histolgico do linfonodo sentinela [J Clin Oncol 27:6199, 2009]. Quanto ao uso de interferon-alfa (IFN) em dose baixa (3 MU SC 3x/semana) no tratamento adjuvante, dois estudos randomizados mostraram um pequeno aumento do intervalo livre de doena, mas sem aumento de sobrevida global (SG) em pacientes com Breslow > 1,5 mm (linfonodos clinicamente negativos) [Lancet 351:1905, 1998; J Clin Oncol 16:1425, 1998]. Seu uso foi aprovado somente em alguns pases da Europa. Estudo recente conduzido pelo Dermatologic Cooperative Oncology Group (grupo alemo) com 840 pacientes em estdio II comparou 18 meses de IFN em dose baixa versus 60 meses e no demonstrou diferena entre os braos em termos de sobrevida livre de doena [J Clin Oncol 28:841, 2010]. No nosso servio, luz dos dados do EORTC que sugerem uma maior sensibilidade ao tratamento com IFN adjuvante em pacientes com tumores primrios ulcerados (veja a seguir em Pacientes com T > 4 mm ou metastase linfonodal), temos discutido individualmente com os pacientes com tumores primrios > 1,5 mm e ulcerados o uso de IFN adjuvante em dose baixa (ou dose intermediria). No h um consenso sobre isso.
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Pacientes com T > 4 mm ou metstase linfonodal Recomendao. Em pacientes com T > 4 mm e clinicamente N0, recomendamos ampliao de margem (pelo menos 2 cm) e pesquisa do linfonodo sentinela. Nos pacientes com linfonodo sentinela positivo ou com envolvimento linfonodal clnico, realizar disseco linfonodal completa. No h consenso sobre o melhor tratamento adjuvante sistmico para melanoma de risco alto, e a deciso deve ser sempre individualizada. Em pacientes com T > 4 mm e pN0 ou qualquer T e com comprometimento linfonodal microscpico (N1a), recomendamos um de trs esquemas de IFN adjuvante: IFN, 10 MU SC, de segunda a sexta-feira, por 4 semanas (induo), seguido de 5 MU SC, s segundas, quartas e sextas-feiras, por 24 meses (nossa primeira opo com base no estudo EORTC 18952); IFN peguilado, 6 mcg/kg SC semanal, por 8 semanas (induo), seguido de manuteno na dose de 3 mcg/kg SC semanal, por um total de 5 anos, com reduo de dose para 2 ou 1 mcg/kg para manter ndice de desempenho (com base no estudo EORTC 18991); ou IFN em dose alta, que consiste na induo de 20 MU/m em 200 mL de SF EV, durante 30 minutos, de segunda a sexta-feira, por 4 semanas consecutivas, seguida de manuteno com 10 MU/m SC s segundas, quartas e sextas-feiras, por 11 meses (com base no estudo ECOG 1684, do Eastern Cooperative Oncology Group). Em pacientes com envolvimento linfonodal macroscpico (estdio clnico III), recomendamos como nica opo IFN adjuvante em doses altas (esquema do ECOG 1684). Entretanto, se esse tratamento no for vivel, favorecemos a observao somente em vez de qualquer outro esquema, ou redues arbitrrias de dose. Considerar fortemente o uso da RT adjuvante (600 cGy 2x/semana por 5 fraes) em pacientes com envolvimento linfonodal macroscpico de pelo menos um linfonodo da regio cervical ou envolvimento macroscpico de mais do que quatro linfonodos na regio axilar ou inguinal ou presena de extenso extranodal. Nota. O uso de IFN em dose intermediria baseia-se no estudo EORTC 18952, que incluiu 1.388 pacientes para observao ou para receber IFN, 10 MU SC 5 dias por semana, por 4 semanas (induo), seguido de 10 MU SC 3x/semana, por 1 ano, ou 5 MU SC 3x/semana por 2 anos [Lancet 366:1189, 2005]. Com um seguimento mediano de 4,6 anos, o grupo que recebeu 25 meses de IFN teve aumento absoluto
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de 7,2% no intervalo livre de metstase a distncia (ILMD) e de 5,4% na SG, e o grupo que recebeu 13 meses de IFN teve uma taxa de 3,2% de ILMD e nenhum aumento na SG. A reduo relativa de risco de metstase a distncia e de morte, de acordo com o estadiamento e tratamento recebido, mostrada na tabela a seguir:
HR no Brao 13 meses de IFN N Estdio ILMD SG 214 IIB 0,78 0,71 209 IIIN1 0,89 1,02 409 IIIN2 1,01 1,09 HR no Brao 25 meses de IFN 215 IIB 0,54 0,54 212 IIIN1 0,66 0,73 408 IIIN2 0,90 0,97
Abreviaes: HR, razo de risco; ILMD, intervalo livre de metstase a distncia; SG, sobrevida global. A tabela anterior mostra claramente que, em pacientes com baixo volume de doena (Breslow > 4 mm ou envolvimento linfonodal microscpico, rotulado como N1), a magnitude da reduo de risco muito maior, enquanto o impacto do tratamento com IFN adjuvante em pacientes com alto volume de doena (rotulado como N2) negligvel. O estudo EORTC 18991, que avaliou o papel do IFN peguilado na adjuvncia, mostrou resultados semelhantes [Lancet 372:117, 2008]. Nele, 1.256 pacientes com envolvimento linfonodal foram randomizados para IFN peguilado por 5 anos versus observao, demonstrando aumento no intervalo livre de doena (HR=0,84, IC de 95%: 0,73-0,98, p=0,02) e uma tendncia para aumento do ILMD (HR=0,90, IC de 95%: 0,77-1,06, p=0,20). Ademais, semelhana do estudo EORTC 18952, em anlise de subgrupo tambm se observou que pacientes com doena linfonodal microscpica (N1) tiveram reduo de risco relativo significativamente maior que pacientes com doena linfonodal macroscpica (N2). Conforme mostrado na tabela a seguir, tanto o EORTC 18952 quanto o 18991 mostraram claramente impacto maior com IFN adjuvante em pacientes com doena de baixo volume (estdios IIB e IIIN1) e um impacto negligvel em pacientes com doena de alto volume (estdios IIIN2). Na American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2009, Eggermont et al. apresentaram uma anlise conjunta de ambos os estudos do EORTC que demonstrou um impacto significativo na SG para pacientes cujas leses primrias eram ulceradas e com comprometimento nodal microscpico. Esses dados sugerem que a presena de ulcerao e volume de doena so fortes marcadores de sensibilidade ao tratamento com IFN adjuvante [J Clin Oncol 27:abstr 9007, 2009].
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Melanoma Estudo Status IFN peguilado X 5 anos (EORTC 18991) N1 540 0,73 0,75 0,88 N2 715 0,86 0,94 1,01 IFN dose intermediria 25 meses (EORTC 18952) IIB 215 0,54 0,58 0,54 N1 212 0,66 0,69 0,73 N2 408 0,90 0,92 0,97
N (IFN + Obs) HR ILR HR SLMD HR SG
Abreviaes: HR, razo de risco; ILR, intervalo livre de recorrncia; SLMD, sobrevida livre de metstase a distncia; SG, sobrevida global. A justificativa para o uso do IFN em dose alta fundamenta-se em trs estudos americanos conduzidos pelo ECOG. O primeiro, E1684, mostrou inicialmente aumento tanto da sobrevida livre de doena quanto da SG [J Clin Oncol 14:7, 1996]. Atualizao desse estudo, com seguimento mediano de 12,6 anos, continua mostrando aumento de sobrevida livre de doena (HR=1,38; p=0,02), mas no mais de SG (HR= 1,22; p=0,18), possivelmente devido a outras causas competitivas de morte [Clin Cancer Res 10:1670, 2004]. O segundo, E1690, comparou IFN em dose alta versus IFN em dose baixa versus observao e mostrou somente aumento do intervalo livre de doena com IFN em dose alta no relato original [J Clin Oncol 18:2444, 2000], mas que foi perdido com seguimento de 6,6 anos (HR=1,24; p=0,09) [Clin Cancer Res 10:1670, 2004]. O terceiro, E1694, comparou IFN em dose alta com a vacina do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) modificada, um gangliosdeo chamado GM2-KLH/QS21. Esse estudo foi interrompido devido a um aumento significativo da sobrevida em favor do IFN [J Clin Oncol 19:2370, 2001]. A ltima atualizao mantm os mesmos achados do relato inicial [Clin Cancer Res 10:1670, 2004]. Uma dvida persistia em relao ao potencial efeito deletrio da vacina que comprometeria a interpretao de benefcio do IFN. O estudo EORTC 18961 comparou em estudo de fase III (n=1.314) uma vacina com gangliosdeo GM2-KLH21 muito semelhante usada no ECOG versus observao, e a vacina teve impacto adverso na sobrevida em pacientes em estdio II, conforme apresentado na ASCO 2008 [J Clin Oncol 26:abstr 9004, 2008]. Aps a interrupo da vacina, o efeito deletrio no foi mais observado no seguimento final do estudo. Entretanto, a vacina foi considerada ineficaz e potencialmente deletria [J Clin Oncol 28:abstr 8505, 2010]. Assim, o benefcio de sobrevida em favor do IFN observado no estudo ECOG 1694 pode ser, pelo menos em parte, devido a um efeito adverso da vacina. Na ASCO 2008 tambm foi apresentado o resultado do Sunbelt Melanoma Study, que randomizou 218 pacientes com metstase em um nico
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linfonodo sentinela observao versus IFN em dose alta (estilo ECOG) [J Clin Oncol 26:abstr 9003, 2008]. Com um seguimento de 64 meses, esse estudo, com incluso inferior pretendida, no atingiu poder estatstico para detectar diferena no intervalo livre de doena (HR=0,82, IC de 95%: 0,47-1,40, p=0,46) entre o grupo tratado e o observado. No obstante, quando se avaliam os trs estudos do ECOG com IFN em dose alta, observa-se um discreto impacto na sobrevida livre de doena e um questionvel impacto na SG. Vale ressaltar que estudos que avaliaram doses baixas de IFN (1 a 3 MU SC 3x/semana), entre eles, o EORTC 18871 [Eur J Cancer 40:390, 2004], a WHO#16 [Lancet 358:866, 2001], o E1690 [J Clin Oncol 18:2444, 2000] e o AIM High [J Clin Oncol 22:53, 2004], em pacientes em estdio III no demonstraram impacto nem mesmo no intervalo livre de doena. O grupo grego reportou recentemente os dados de um estudo randomizado que comparou 1 ms de induo com IFN em dose alta versus 1 ano, sem detectar diferena entre os braos em termos de intervalo livre de doena ou SG [J Clin Oncol 27:939, 2009]. Entretanto, o estudo muito pequeno para detectar diferenas importantes, e as doses de IFN foram menores do que nos estudos do ECOG. Portanto, esse resultado no pode ser considerado definitivo. preciso esperar os dados do estudo E1697, que compara 1 ms de IFN em dose alta com observao, para se definir o papel da adjuvncia com IFN em dose alta por 1 ms. Metanlise com mais de 6 mil pacientes foi apresentada na ASCO 2007 e mostrou que IFN aumentou o tempo livre de eventos (HR=0,87; IC de 95%: 0,81-0,93, p=0,00006) e a SG (HR=0,90; IC de 95%: 0,84-0,97, p=0,008) independentemente da dose e da durao do tratamento. O estudo ainda sugere que tumores ulcerados tenham maior ganho com IFN adjuvante [J Clin Oncol 25:abstr 8526, 2007]. Outra metanlise, que incluiu 8.122 pacientes de 14 estudos randomizados, tambm indicou benefcio de sobrevida livre de doena e SG com o uso de IFN [J Natl Cancer Inst 102:493, 2010]. Quimioterapia (QT) adjuvante com dacarbazina (DTIC) ou nitrosureias no se mostrou benfica nos estudos randomizados em termos de sobrevida e, portanto, no deve ser administrada [Hematol Oncol Clin North Am 12:835, 1998]. Vrias sries retrospectivas e um estudo prospectivo de fase II sugerem que o uso da RT adjuvante aumenta significativamente o controle regional e deve ser considerado em pacientes com risco alto de recorrncia regional, como mltiplos linfonodos envolvidos e extenso extranodal [Lancet Oncol 10:409, 2009]. Dica. Devido elevada toxicidade do IFN em dose alta (estilo ECOG), a deciso de tratar deve ser cuidadosamente individualizada, principalmente em pacientes com idade superior a 65 anos ou portadores de comorbidades. Nos primeiros 3 a 5 dias da induo, sugerimos prescrever um anti-inflamatrio tipo naproxeno , 500 mg VO, de 12/12h, como pr-medicao para minimizar febre
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e calafrios (todos os pacientes tero esses sintomas no primeiro dia de IFN). No usar corticosteroides como pr-medicao. Pr-medicar com metoclopramida, 20 mg EV, ou, se necessrio, granisetrona, 1 mg, ou ondansetrona, 8 mg EV. Iniciar antidepressivo de rotina paroxetina, 20 mg/dia como medida preventiva, preferencialmente 2 semanas antes de iniciar o IFN [N Engl J Med 344:961, 2001]. Durante o primeiro ms (induo), realizar hemograma e funo heptica semanalmente, s segundas-feiras, pois o repouso do fim de semana tende a melhorar o resultado do hemograma. Monitorar hemograma e funo heptica com DHL mensalmente, nos primeiros 3 meses, e depois a cada 3 meses durante a terapia. As doses de IFN devem ser modificadas apropriadamente, como mostrado a seguir. Reduzir at por duas vezes a dose, de acordo com a toxicidade. No fazer redues de doses arbitrrias. O esquema atualmente usado pelos estudos do ECOG para a reduo de dose do IFN, de acordo com a toxicidade, o seguinte: Suspender IFN at parmetro atingir nvel normal, reiniciando com dose reduzida em 33% se: leucopenia < 1.900 ou neutropenia < 500*, ou aumento de BT > 1,5 x basal, ou aumento de AST > 5 x basal ou aumento de FA > 5 x basal, ou aumento de Cr at 1,5 x basal, ou depresso, ou alterao cognitiva grave. Suspender definitivamente o tratamento com IFN se: aumento de Cr > 1,5 x basal ou arritmia que requer tratamento. *Granulocitopenia foi usada no estudo original, E1684, e leucopenia foi usada nos estudos E1690 e E1694. No E1694, as redues de dose foram de 50%, e no de 33% como nos estudos subsequentes. Temos adotado as diretrizes dos estudos E1690 e 1694 na nossa prtica clnica. Pacientes com metstases em trnsito ou satlite Recomendao. Pacientes com metstases em trnsito ou satlite tm elevado risco de morte, e a resseco das leses recomendvel quando a doena tem comportamento indolente. Se as metstases em trnsito tiverem comportamento agressivo e se localizarem nas extremidades, favorecemos perfuso isolada de membro com melfalana (primeira opo) ou infuso isolada de membro com melfalana e dactinomicina (segunda opo) ou at tratamento sistmico. Se perfuso isolada no for vivel, considerar interleucina-2 (IL-2) intralesional em pacientes com metstases subcutneas ou a aplicao de creme de
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imiquimode nas metstases intradrmicas (ou a combinao de ambas as estratgias). Nota. Vrias sries de perfuso isolada de membro mostram uma taxa de resposta completa da ordem de 50 a 90% (dependendo do volume da doena) e que duradoura em 25 a 30% [Surg Oncol Clin N Am 17:785, 2008]. Esse tipo de tratamento tem potencial curativo em pacientes com doena confinada extremidade e, portanto, deve ser fortemente considerado como primeira opo teraputica. O papel da adio do TNF melfalana em pacientes com doena volumosa (bulky) no est totalmente claro em melanoma [Arch Surg 139:1237, 2004; J Clin Oncol 24:4196, 2006]. A infuso isolada de membro representa uma alternativa que mais simples de ser realizada e com menos toxicidade quando comparada perfuso isolada. Entretanto, uma comparao retrospectiva realizada pelo grupo da Duke University sugere superioridade da perfuso sobre a infuso isolada de membro [Ann Surg Oncol 15:2195, 2008]. Em pacientes com metstases em trnsito tipo intradrmicas pode-se considerar um tratamento com o creme de imiquimode, que um potente estimulante do sistema imune e tem alta taxa de resposta nesses casos [Dermatology 205:135, 2002]. A IL-2 intralesional resulta em resposta clnica na maioria dos pacientes com metstases em trnsito tipo SC (62% em estudo de fase II com 24 pacientes) [Br J Cancer 89:1620, 2003]. Em casos de metstases em trnsito mistas, a combinao de imiquimode e IL-2 intralesional recomendvel e tem alta atividade [Br J Dermatol 156:337, 2007]. Em uma comparao no randomizada de tratamentos com interleucina e interferon em perodos distintos, sugeriu-se que a febre pode se correlacionar com uma melhor sobrevida e taxa de resposta (p=0,05) devido a restrio do uso de antitrmicos de rotina [J Clin Oncol 28:abstr 8569, 2010]. Seguimento Recomendao. Acompanhamento dermatolgico para a deteco de novos tumores primrios. Nos 2 primeiros anos, a cada 6 meses e, depois, anualmente. Em pacientes com histria familiar importante ou nmero muito elevado de nevos, recomendamos mapeamento de nevos. Estdio I: exame clnico a cada 4 a 6 meses nos primeiros 2 anos, e depois a cada 6 meses, at 5 anos. Aps 5 anos, avaliao clnica anual. Estdio II: exame clnico a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses at completar 5 anos e, depois, anualmente. O uso de exames subsidirios nos estdios I e II controverso. Considerar medidas de DHL a cada visita e radiografia de
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trax em visitas alternadas. Em pacientes sem pesquisa de linfonodo sentinela, considerar ultrassonografia (US) das cadeias linfonodais da regio de drenagem em cada consulta. Estdio III: exame clnico e DHL a cada 3 meses e radiografia de trax a cada 6 meses nos primeiros 2 anos. Depois, avaliao clnica com DHL a cada 6 meses e exames de imagem em visitas alternadas. Aps 5 anos, avaliao clnica anualmente. Nota. No h consenso quanto rotina de seguimento de pacientes com melanoma operado devido especialmente ao impacto restrito das teraputicas na doena avanada. Nos pacientes em estdios I e II, a histria clnica e o exame fsico detectam 80 a 90% das recorrncias, enquanto as radiografias de trax e os exames de sangue detectam recorrncias assintomticas em menos de 10% dos casos [Plast Reconstr Surg 91:94, 1993; J Dermatol Surg Oncol 20:175, 1994; Ann Surg 221:566, 1995; JAMA 274:1703, 1995; J Clin Oncol 21:520, 2003]. Estudo com 1.288 pacientes mostrou melhora da deteco nodal com US quando comparada ao exame fsico [Cancer 88:2534, 2000]. Essa forma de acompanhamento rotina na nossa prtica, mas, para ser til, o servio de imagem precisa estar familiarizado com os critrios usados no estudo. Mais recentemente, o grupo Sydney Melanoma Unit publicou o resultado de estudo prospectivo que avaliou o valor do seguimento em 211 pacientes em estdios I a III [Ann Surg Oncol 14:1924, 2007]. A primeira recorrncia foi local em 13%, em trnsito em 17%, em linfonodos regionais em 46% e a distncia em 24% dos pacientes. Os pacientes e no os mdicos detectaram 73% das recorrncias. Os autores concluram que o mais importante educar os pacientes sobre sintomas e o que observar em termos de recorrncia. Entretanto, novas leses primrias so detectadas mais frequentemente pelos mdicos [J Clin Oncol 21:520, 2003] e, por isso, recomendamos seguimento com um dermatologista. Dica. As recorrncias locorregionais (nodal, local e em trnsito/satlite) so potencialmente curveis e no podem passar despercebidas.
Tratamento do estdio IV
Pacientes com metstase aparentemente nica Recomendao. Considerar cirurgia nesses casos. Obter, sempre que disponvel, PET-TC para melhor estadiar o paciente. No est indicado tratamento com QT adjuvante.
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Nota. A cirurgia em pacientes com leses nicas ou limitado stio de doena pode resultar em sobrevida prolongada em aproximadamente 10 a 30% dos casos, dependendo da situao clnica [J Surg Oncol 94:344, 2006]. Antes de realizar a cirurgia, temos considerado, em pacientes jovens e com alto ndice de desempenho, tratamento sistmico neoadjuvante com bioquimioterapia, a despeito da ausncia de dados. Pacientes com metstases cerebrais como local predominante de doena Recomendao. Em pacientes com metstase cerebral nica presente em RNM, recomendamos cirurgia, se possvel, ou radiocirurgia, se a cirurgia estiver associada a alta morbidade e a leso for menor que 2,5 cm. Considerar RT de crebro total aps cirurgia ou radiocirurgia, ou seguir de perto com RNM do crebro a cada 8 semanas. No caso de recorrncia de poucas leses, damos preferncia radiocirurgia; caso contrrio, RT de crebro total (se no anteriormente realizada) ou a combinao de ambas as modalidades (dependendo do caso). Em pacientes com metstase sistmica concomitante s metstases cerebrais, sugerimos QT sistmica com fotemustina, 100 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, seguida de 4 semanas de repouso (induo), associada RT de crebro total. Se houver resposta, iniciar manuteno com fotemustina, 100 mg/m EVB, a cada 3 a 4 semanas. Outra opo a considerar a temozolomida, 75 mg/m VO/dia, por 6 semanas, seguida de 2 semanas de descanso. Favorecemos iniciar a RT de crebro total conjuntamente com a temozolomida. Nota. A fotemustina uma das poucas drogas com atividade consistente em pacientes com metstases cerebrais. Em estudo multicntrico francs de fase II com 153 pacientes, observaram-se 3 respostas completas e 34 parciais (24,2%). Alm disso, em 36 pacientes com metstases cerebrais, 25% apresentaram resposta objetiva. A durao mediana da resposta foi de 5 meses [Cancer 66:1873, 1990]. Estudo franco-alemo de fase III randomizou 76 pacientes para tratamento com fotemustina isolada versus fotemustina combinada com RT de crebro total e no mostrou diferena significativa nas taxas de resposta objetiva (11,1 versus 16%), na taxa de controle (resposta objetiva + doena estvel) (30 versus 47%) ou na SG (86 versus 105 dias), respectivamente [Melanoma Res 13:97, 2003]. Entretanto, houve uma pequena diferena em favor do tratamento combinado no tempo de progresso cerebral (49 versus 56 dias, p=0,028). Estudo
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do MSKCC de fase II, com temozolomida associada talidomida em 26 pacientes com metstases cerebrais de melanoma, mostrou duas respostas completas e uma parcial (resposta global de 12%) [Cancer 103:2590, 2005]. Em dois estudos multicntricos de fase II com temozolomida como agente nico observou-se resposta global de 7 e 11% em pacientes com envolvimento cerebral e sem tratamento prvio [J Clin Oncol 22:2101, 2004; Cancer 109:306, 2007]. O Cytokine Working Group reportou os resultados de um estudo que avaliou a eficcia de temozolomida na dose de 75 mg/m/dia nas semanas 1 a 6, e talidomida, 100 mg VO/dia, nas semanas 1 a 4 (com escalonamento, se bem tolerado), em combinao com RT de crebro total (30 Gy em 10 fraes) [Cancer 113:2139, 2008]. Pacientes sem progresso de doena foram mantidos com temozolomida e talidomida at progresso. Em 40 pacientes tratados, somente 7,5% tiveram resposta objetiva no crebro. Nenhum paciente teve resposta sistmica. Mais recentemente, o Southwest Oncology Group (SWOG) conduziu um estudo avaliando esse mesmo esquema de temozolomida e talidomida em pacientes sem metstase cerebral e que mostrou resposta em somente 13% e sobrevida livre de progresso aps 6 meses de 15%, dentre 64 tratados, resultado semelhante ao observado com temozolomida isolada [Cancer 116:424, 2010]. Em conjunto, esses dados sugerem que a talidomida no parece adicionar muito em eficcia temozolomida. Dica. Administrar fotemustina no D15 somente se a plaqueta for > 100.000/mm. Trombocitopenia grave comum em pacientes pr-tratados. Seguir com hemograma semanal aps D15. Pacientes jovens, sem comorbidades e sem metstases em sistema nervoso central Recomendao. Em pacientes com envolvimento visceral, damos preferncia a bioquimioterapia concomitante desenvolvida no MD Anderson Cancer Center (MDACC), que consiste em cisplatina, 20 mg/m, em 1.000 mL SF EV, durante 2 horas, do D1 ao D4, DTIC, 800 mg/m, em 250 mL SF EV, durante 1 hora, no D1 somente, vimblastina, 1,6 mg/m EVB, do D1 ao D4, IL-2, 9 MU/m, com 25 mL de albumina a 20% em 250 mL SG 5% EV IC, durante 24 horas, por 4 dias consecutivos, do D1 ao D4, IFN, 5 MU/m SC, do D1 ao D5, G-CSF, 300 mcg SC, do D5 ao D14 (para prevenir neutropenia febril); repetir a cada 3 semanas. Em pacientes com envolvimento predominantemente cutneo (e/ou linfonodal), favorecemos como tratamento de primeira linha a IL-2 em dose alta, 600.000 U/kg, mais albumina 20% 10 mL EV, durante 15 minutos de 8/8 horas, no mximo at
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14 doses, seguida de nova srie com a mesma dose 9 a 14 dias depois (1 ciclo com duas partes). Reavaliar resposta aps 6 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes (4 tratamentos) o mesmo regime. Pacientes que progrediram com bioquimioterapia sem envolvimento do sistema nervoso central podem ser considerados para tratamento com IL-2 em dose alta. Para pacientes que no so candidatos a tratamento com base em IL-2, recomendamos agentes nicos, como DTIC, 250 mg/m, do D1 ao D5, ou 1.000 mg/m EV, no D1, a cada 4 semanas, ou temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas, ou combinaes de QT (principalmente quando uma maior taxa de resposta objetiva for importante), como CVD cisplatina, 20 mg/m EV, do D1 ao D4, vimblastina, 2 mg/m EV, do D1 ao D4, DTIC, 800 mg/m, no D1, repetido a cada 3 semanas, e o regime de Dartmouth (sem tamoxifeno) cisplatina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, DTIC, 220 mg/m EV, do D1 ao D3, repetidos a cada 3 semanas, e carmustina (BCNU), 150 mg/m EVB, no D1, repetido a cada 6 a 8 semanas. Pacientes que no respondem QT e no tm envolvimento de sistema nervoso central podem ser considerados para tratamento com agentes biolgicos, como IL-2 em doses altas ou IFN, 5 a 10 MU/m SC, 3x/semana (ou IFN peguilado, 180 a 360 mcg SC, semanalmente). Nota. Estudos selecionados de fase II com bioquimioterapia mostram resposta global de 40 a 60% e resposta completa de 10 a 30%. Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes tm obtido respostas por mais de 3 anos, sugerindo cura [Oncology 18:1443, 2004; Arch Dermatol Res 299:303, 2007; Oncology 73:33, 2007; J Immunotoxicol 5:201, 2008]. Estudos randomizados, entretanto, tm mostrado resultados negativos, com exceo do estudo conduzido no MDACC [Oncology 18:1443, 2004]. Conduzido pelo intergrupo americano, o maior estudo randomizado realizado at hoje comparou bioquimioterapia concomitante (regime modificado do MDACC) versus QT com CVD [J Clin Oncol 26:5748, 2008]. Esse estudo, com 415 pacientes, foi negativo para SG (HR=0,95, IC de 95%: 0,78-1,17, p=0,639) e mostrou uma taxa de resposta global de 19,5 versus 13,8% em favor da bioquimioterapia, mas a diferena no foi significativa (p=0,140). O nico estudo positivo de bioquimioterapia foi o estudo de fase III conduzido pelo MDACC com aproximadamente 90 pacientes por brao. Ele mostrou aumento significativo de resposta (48 versus 25%, p=0,001), tempo livre de progresso (4,9 versus 2,4 meses, p=0,008) e SG (11,9 versus 9,2 meses, p=0,06 por log rank e 0,03 pelo teste de Wilcoxon) em favor dos pacientes tratados com bioquimioterapia versus CVD somente [J Clin Oncol 20:2045, 2002]. importante enfatizar
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que o estudo do intergrupo e todos os outros de fase III que avaliaram o papel da bioquimioterapia foram conduzidos por mdicos com pouca ou nenhuma experincia com esse regime, e que o nico estudo positivo foi realizado por mdicos altamente experientes nesse tipo de tratamento. A pouca experincia com o manejo das toxicidades relacionadas bioquimioterapia foi provavelmente a causa para as importantes redues de doses relatadas no estudo do intergrupo. Desde o primeiro ciclo, 40% dos pacientes do brao tratado com bioquimioterapia deixaram de receber a dose plena do IFN. Ao final do segundo ciclo, mais de 25% dos pacientes tiveram reduo da dose da IL-2, e a dose-intensidade dos quimioterpicos tambm foi comprometida. Essas redues de doses provavelmente comprometeram a eficcia do regime de bioquimioterapia. Consideramos, portanto, que a bioquimioterapia permanece uma slida opo no tratamento de primeira linha em pacientes jovens com melanoma metasttico desde que o mdico tenha experincia e infraestrutura para esse tipo de tratamento. Pacientes com metstases cerebrais no devem, em princpio, ser tratados com bioquimioterapia (ou qualquer regime contendo IL-2), pois estas no respondem ao tratamento. Se o paciente no tiver pelo menos resposta parcial evidente aps 2 ciclos de bioquimioterapia, deve-se suspender o tratamento, pois o grau de toxicidade no justifica esse tipo de tratamento a menos que haja um alto grau de citorreduo. O uso de esteroides constitui contraindicao absoluta para a utilizao de bioquimioterapia. Na nossa experincia com bioquimioterapia, dentre 68 pacientes tratados, 52% tiveram resposta objetiva (resposta completa de 20%) [Arch Dermatol Res 299:303, 2007]. Desses pacientes, 4 tiveram cirurgia para local nico de doena residual e permaneceram sem doena; 5 tratados somente com bioquimioterapia no apresentaram recorrncia h 29+, 46+, 60+, 80+ e 113+ meses. Um paciente que se apresentou inicialmente com metstase ssea teve recada aps permanecer sem evidncia de doena por 71 meses. A IL-2 em dose alta tem potencial curativo em melanoma metasttico, com resposta global de 15% e sobrevida livre de doena em 5 anos de 4 a 5% [J Clin Oncol 17:2105, 1999; Ann Surg 228:307, 1998], quando usada em tratamento de primeira linha. Na experincia do National Cancer Institute, pacientes com envolvimento de pele e/ou SC tiveram resposta global de 53,6% (n=28), pacientes com metstases linfonodais e em pele/SC tiveram resposta global de 27,7% (n=23), enquanto pacientes com envolvimento visceral tiveram resposta global de 11,6% (n=69). luz desses dados, damos preferncia a IL-2 em dose alta como tratamento de primeira linha nos pacientes com envolvimento cutneo/SC e/ou linfonodal [J Clin Oncol 19:3477, 2001]. A atividade da IL-2 em dose alta aplicada em pacientes que progrediram com bioquimioterapia foi avaliada somente por dois grupos. Na srie da Universidade de Pittsburgh, dentre 26 pacientes tratados, 4 atingiram resposta completa com durao de 4, 4, 26+ e 41+ meses, e 1 teve
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resposta parcial de 3 meses de durao para uma resposta global de 19% [J Clin Oncol 25:3802, 2007]. Na nossa experincia, dentre 29 pacientes tratados, 1 teve resposta completa, que se mantm por mais de 36 meses, e 7 tiveram resposta parcial com durao de 1, 3, 8, 9, 10, 12 e 18 meses [Arch Dermatol Res 299:303, 2007]. Agentes quimioterpicos com atividade em melanoma (resposta global entre 10 e 20%) incluem DTIC, temozolomida, carmustina, lomustina, vimblastina e taxanos [Cancer Control 7:185, 2000]. Estudos de fase III, comparando agentes nicos versus a combinao de QT, no mostraram aumento de sobrevida, mas h uma tendncia para o aumento de resposta global [Cancer Control 7:185, 2000]. Considerar combinao de QT, principalmente quando a resposta clnica for importante, como na recorrncia de tumor na regio da cabea e do pescoo, tumores prximos a plexos nervosos e pacientes com crise visceral. Estudo de fase II do MDACC mostrou 15,6% de resposta global em 32 pacientes com melanoma anteriormente tratados, usando paclitaxel na dose de 90 mg/m EV durante 80 minutos nos D1, D5 e D9, a cada 3 semanas [Melanoma Res 14:63, 2004]. Pacientes que no respondem QT podem responder a IFN ou IL-2 em dose alta [Cancer Control 7:185, 2000]. Doses de IFN menores que 5 MU/m quase no tm atividade antitumoral em melanoma [Semin Oncol 24:S24, 1997]. Dados recentes sugerem que o IFN peguilado na dose de 180 a 450 mcg SC por semana produz respostas semelhantes ao IFN convencional, mas mais bem tolerado [J Clin Oncol 24:1188, 2006]. A combinao de carboplatina e paclitaxel foi avaliada em 31 pacientes refratrios a DTIC ou temozolomida e se observou resposta objetiva em 26%, com tempo mediano livre de progresso de 3 meses [Cancer 106:375, 2006]. Uma nova abordagem para o tratamento do melanoma tem sido a pesquisa de alvos moleculares para o uso de bloqueadores especficos. O perfil de mutaes de alguns direcionais genes tem viabilizado estudos e, em breve, acreditamos que teremos estes avanos incorporados na prtica clnica. Mutaes de BRAF so encontradas em cerca de 45% da populao geral, [J Clin Oncol 28:abstr 8500, 2010] e, em grupos selecionados, como em leses em pele sem dano solar, essa taxa est em torno de 60%, de acordo com um estudo australiano [N Engl J Med 353:2135, 2005]. Um estudo de fase I/II mostrou uma taxa de RG de 81,25% em 32 pacientes tratados na fase de extenso com durao de resposta mediana de mais de 7 meses [N Engl J Med 363:809, 2010]. Estudos de fase III esto em andamento. J o uso de sorafenibe, mesmo em combinao com QT, foi descartado aps estudos randomizados em primeira e segunda linhas negativos [J Clin Oncol 27:2823, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 8511, 2010]. A experincia prvia da utilizao do imatinibe, quando avaliado em pacientes com melanoma metasttico no selecionados, foi desanimadora. Na ASCO 2009, entretanto, foi reportado um estudo detalhado da taxa de mutao ou amplificao do KIT e a atividade do imatinibe nesses pacientes. Dentre 146 testados, a taxa de mutao ou
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amplificao foi de 12% para melanoma de pele com dano solar severo, caracterizado por elastose (n=34), 24% para melanoma de mucosa (n=59) e 30% para melanoma acral (n=43). De 12 pacientes avaliados para resposta, 2 tiveram RC e 2 RP (RG de 33%) [J Clin Oncol 27:abstr 9001, 2009]. Em outra srie, com 28 pacientes com mutao ou amplificao do KIT tratados com imatinibe, 21% obtiveram resposta parcial e 35% estabilizao de doena (por mais de 3 meses, no mnimo) [J Clin Oncol 28:abstr 8527, 2010]. Com base nesses dados, temos considerado o uso de imatinibe em pacientes com mutao ou amplificao do KIT. Na ASCO 2010 foram apresentados os dados de um estudo randomizado de fase III em que 676 pacientes com melanoma metasttico, previamente tratados, foram alocados a 3 tratamentos: vacina gp100 (que servia de certa forma como um brao controle), ipilimumabe isolado, ou a combinao de ambos. Com seguimento mediano de at 27,8 meses (no grupo de maior sobrevida), o estudo mostrou ganho de sobrevida com significncia estatstica nos dois grupos de pacientes que receberam o ipilimumabe (HR=0,68 para a combinao; p<0,001; HR=0,66 para ipilimumabe isolado; p<0,003), quando comparados com a vacina isolada [N Engl J Med 363:711, 2010]. A droga ainda no disponvel no mundo, a no ser em programas de acesso expandido ou uso compassivo, em pacientes previamente tratados. Apesar do desenho do estudo que incluiu somente pacientes com HLA-A2 (devido ao uso da vacina gp100), no h nenhuma restrio ao subtipo de HLA, j que esta era uma necessidade para o uso da vacina e no tem nenhuma interao com o mecanismo de ao do ipilimumabe. Dica. Em pacientes recebendo bioquimioterapia recomendamos: colocar cateter central temporrio de duplo lmen antes de cada ciclo (remover quando da alta hospitalar, pois essa estratgia diminui muito a incidncia de infeces); SF, 1.000 mL com KCl 19,1%, 10 mL, e MgSO4 10%, 10 mL EV, de 8/8h; acetaminofeno, 750 mg VO, de 6/6h; droperidol, 2,5 mg EV, com difenidramina, 50 mg EV, de 8/8 h (ateno para sinais extrapiramidais); prescreva difenidramina, 50 mg EV, de 8/8h, se necessrio (SN), para inquietude; droperidol, 2,5 mg EV, com difenidramina, 50 mg EV, de 8/8 h SN para nuseas; meperidina, 50 a 75 mg EV, de 4/4 h SN para calafrios; checar PA, P, T e diurese de 4/4 h; se PAS 90 mmHg, administrar 500 mL SF EV durante 30 minutos; se diurese 150 mL/h e PA estvel, administrar manitol 20% 300 mL EV durante 30 minutos; se a diurese permanecer 150 mL/h, iniciar noradrenalina na dose inicial de 1 a 2 g/min, aumentando de acordo com a necessidade (4 ampolas de 4 mg em 250 mL de SG 5% resultam em 60 g/mL, que, em bomba de infuso a 1 mL/h, equivalem a 1 g/min); se a temperatura do paciente for mais alta do que 39,5 C por mais de 1 hora, dipirona, 1 amp EV; loperamida, 4 mg VO, de 6/6 h SN para diarreia; no usar glicocorticosteroides de
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nenhum tipo, pois afetam a resposta IL-2; obter nos D3 e D5, Cr, Na, K, Mg; obter hemograma completo no D5 e depois, no mnimo, semanalmente; antes de cada ciclo, obter hemograma, testes de funo heptica, DHL, Cr, Na, K, e Mg; se o paciente tiver hipotenso importante durante o tratamento ou febre 24 horas aps o trmino da IL-2, deve ser considerado portador de infeco at prova em contrrio; nesse caso, realizar hemocultura do cateter central e do sangue perifrico e iniciar antibitico com vancomicina, 1g EV, de 12/12 h, e meropenem, 1g EV, de 8/8 h, ou cefepima, 2 g EV, de 12/12 h. Em nossa prtica, a adio do aprepitanto (do D1 ao D6) durante a bioquimioterapia contribuiu de forma importante para o controle de nuseas e vmitos, reduzindo, portanto, toxicidade que por vezes se mostrou limitante.
MELANOMA OCULAR Doena localizada no globo ocular

Recomendao. O tratamento depende da extenso da doena e inclui RT de placa (braquiterapia), enucleao e at exenterao da rbita. Nota. O diagnstico do melanoma ocular primariamente clnico. No h indicao de bipsia. Aps tratamento definitivo do tumor primrio, no h indicao de nenhuma forma de tratamento adjuvante, independentemente do risco de recorrncia. Dica. Estadiar com TC, US ou RNM do fgado, pois o local primrio das metstases na maioria dos pacientes, e radiografia de trax.
Doena avanada predominantemente heptica

Recomendao. Considerar cirurgia se as leses forem ressecveis. QT intra-arterial com fotemustina , 100 mg/m IA, nos D1, D8 e D15, seguida de 4 semanas de repouso ou quimioembolizao com cisplatina , 100 a 120 mg/m IA, com lipiodol ou esponja de polivinil ou quimioembolizao com BCNU ou, se disponvel, radioembolizao com microesferas carregadas com trio-90. Considerar QT intra-arterial pr-cirrgica em pacientes com doena ressecvel. Nota. Em pacientes altamente selecionados, a resseco de metstases hepticas e at pulmonares pode ser benfica
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[Eur J Surg Oncol 24:127, 1998; Cancer 89:1561, 2000; Cancer 100:122, 2004]. Fotemustina IA [J Clin Oncol 15:2589, 1997], quimioembolizao com cisplatina [ JAMA 260:974, 1988 ; Cancer 76:1665, 1995 ] ou BCNU [Melanoma Res 15:297, 2005] produzem respostas parciais em aproximadamente 20 a 40% dos casos e so as modalidades mais eficientes. Uma reviso retrospectiva que avaliou a eficcia de radioembolizao com microesferas carregadas com trio-90 mostrou resposta objetiva em 11 de 11 pacientes avaliados, incluindo uma resposta completa, e com mnima toxicidade [Cancer Invest 27:682, 2009]. Embora preliminar, essa estratgia deve ser considerada se disponvel (trio-90 no disponvel no Brasil). Na ASCO 2010 foi apresentado um estudo randomizado entre quimioperfuso heptica isolada (com uso de um cateter especial) com melfalana em comparao com o melhor tratamento sistmico disponvel. Nesse estudo, o grupo tratado com a quimioperfuso heptica teve uma taxa de reposta de 34%, comparado com 2% no grupo controle e uma taxa de progresso heptica de 245 dias versus 49 dias (HR=0,30; p=0,0001). Em pacientes com predomnio de comprometimento heptico, a sobrevida livre de progresso teve uma reduo de risco de 60% (HR=0,40; p<0,001). A sobrevida global, entretanto, no foi diferente (HR=0,92; p=0,77), o que pode ter sido explicado, em parte pela possibilidade de crossover dos pacientes do grupo controle que tiveram progresso heptica. O cateter para esse procedimento no disponvel no Brasil, e nos preocupa o uso rotineiro dessa tcnica, que foi associada a uma taxa de mortalidade relacionada ao procedimento de 7,5% [J Clin Oncol 28:abstr LBA 8512, 2010]. Dica. Quimioembolizao s pode ser realizada em pacientes com razovel funo heptica. Nunca pode ser feita em pacientes com aumento de bilirrubina ou baixa reserva heptica, pois desenvolvem insuficincia heptica aguda frequentemente letal. Fotemustina IA, entretanto, pode ser usada nos casos com baixa reserva heptica. Mielossupresso aps fotemustina IA ocorre da mesma forma como acontece com uso EV.
Doena avanada com doena significativa extra-heptica

Recomendao. Considerar apenas tratamento de suporte exclusivo, pois tratamento sistmico tem resposta muito baixa. Nota. O melanoma ocular caracteristicamente resistente QT sistmica. A experincia do MDACC com 143 pacientes tratados com esquemas variados de QT, quase todos contendo DTIC, mostrou resposta objetiva em somente 1 paciente [Cancer 76:1665, 1995]. Embora estudos
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iniciais de fase II tenham reportado respostas globais com BOLD e IFN de 15 a 20% [J Exp Clin Cancer Res 16:201, 1997; Cancer 95:2366, 2002], estudo multicntrico conduzido pelo EORTC no mostrou nenhuma resposta objetiva dentre 20 pacientes tratados [Eur J Cancer 39:1115, 2003]. Na experincia do SWOG observou-se taxa de resposta global de 9% nos 57 pacientes tratados com esquemas de QT variados, a maioria com cisplatina, vimblastina e bleomicina. Nessa srie, a resposta objetiva em pacientes com metstases hepticas, entretanto, foi de somente 5% [Am J Clin Oncol 21:568, 1998]. Em conjunto, esses dados indicam que o melanoma ocular altamente resistente QT sistmica. Um pequeno estudo-piloto com somente 10 pacientes portadores de melanoma ocular metasttico mostrou resposta parcial em 1 deles tratado com sunitinibe [J Clin Oncol 26:abstr 9047, 2008]. Estudos de fase II com essa droga esto em andamento. Dica. De acordo com a experincia dos autores, tratamento de suporte ou protocolos de investigao so as melhores opes nesses casos.
XI
Sarcomas de Partes Moles do Adulto
43. Sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto GIST), 556 44. Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST), 578
43.
Sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto GIST)

Rafael Schmerling, Veridiana Pires de Camargo e Antonio C. Buzaid
C49

G1: bem diferenciado; G2: moderadamente diferenciado; G3: pouco diferenciado; G4: indiferenciado. T1: tumor 5 cm superficial (a) ou profundo (b); T2: tumor > 5 cm superficial (a) ou profundo (b). N0: sem metstase linfonodal; N1: presena de metstase linfonodal. M0: sem metstase distncia; M1: presena de metstase distncia.
Agrupamento (TNM)
Estdio I: G1 a G2, T1a a T2b, N0, M0 sobrevida de 80% em 5 anos. Estdio II: G3 a G4, T1a a T2a, N0, M0 sobrevida de 70% em 5 anos. Estdio III: G3 a G4, T2b, N0, M0 sobrevida de 45% em 5 anos. Estdio IV: qqGqqTN1M0 ou M1 sobrevida de 10% em 5 anos. Nota. Tumor superficial (classificado com a) est localizado exclusivamente acima da fscia superficial, sem invaso da mesma; tumor profundo est localizado exclusivamente ou parcialmente abaixo da fscia superficial ou acima da fscia superficial, com invaso da mesma. Sarcoma retroperitoneal, mediastinal ou plvico classificado como tumor profundo.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Obter ressonncia nuclear magntica (RNM) e/ou tomografia computadorizada (TC) da rea afetada (p. ex., perna, abdome) e TC de trax. RNM do crebro necessria somente em pacientes com sarcoma alveolar metasttico. Em casos de lipossarcoma (exceto tumores bem diferenciados) incluir, alm de TC do trax, TC de abdome e pelve. Considerar em pacientes com lipossarcoma mixoide de alto grau, mesmo nos assintomticos, RNM da coluna total para avaliar a possibilidade de metstase ssea.
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Nota. Embora a deteco de metstases pulmonares em pacientes com tumores < 5 cm seja menor que 1% [Cancer 92:863, 2001], a TC de trax serve como exame de base, e a indicamos a todos os pacientes devido alta incidncia de granulomas no Brasil. O papel da tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) no est totalmente esclarecido [J Nucl Med 49:480, 2008; The Oncologist 14:1021, 2009]. A medida do SUV significativamente mais alta em tumores de alto grau quando comparado com tumores de baixo grau [Cancer Treat Rev 30:83, 2004]. Em uma srie recente incluindo 75 pacientes com sarcoma de risco alto (81% alto grau; 69% T2b), o estadiamento comum revelou doena metasttica em 17% dos pacientes, enquanto o exame por PET-TC detectou somente 13%. Dentre 8 pacientes em que esse exame indicou metstases, 4 j eram stios conhecidos, 2 foram comprovados como falsos-positivos e em 1 paciente se detectou um novo stio. Os autores consideraram que o exame por PET-TC no contribui para a tomada de deciso no estadiamento [J Clin Oncol 27:abstr 10531, 2009]. Pacientes com sarcoma alveolar metasttico tm chance relativamente alta (cerca de 20%) de envolvimento do crebro e, portanto, recomendamos RNM para esses casos [Cancer 91:585, 2001]. A experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) demonstra que em pacientes com lipossarcoma, principalmente lipossarcoma mixoide, os stios de doenas metastticas so imprevisveis e, portanto, favorecemos TC do corpo todo como parte do estadiamento [Cancer 85:85, 1999]. A experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) verificou que mais de 50% do comprometimento metasttico no lipossarcoma mixoide sseo, sendo que a maioria ocorreu em pacientes com tumores de alto grau [Ann Surg Oncol 14:1507, 2007]. O mapeamento sseo e o exame por PET-TC tm baixa sensibilidade (ao redor de 15%) e no so teis para a deteco de metstases sseas dessa entidade [Cancer 110:1815, 2007]. Assim, nos pacientes com lipossarcoma mixoide de risco alto, recomendamos RNM da coluna total para excluir metstases sseas. Dica. Obter RNM de base da rea afetada para comparao futura aproximadamente 3 meses aps cirurgia e radioterapia (RT) adjuvante. Em pacientes com tumor primrio < 5 cm, ndulos pulmonares identificados na TC so provavelmente benignos e devem ser somente acompanhados.
CLASSIFICAO E CARACTERSTICAS PRINCIPAIS

Os sarcomas de partes moles compreendem tumores altamente heterogneos. A seguir, descrevemos algumas peculiaridades.
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Sarcoma pleomrfico
Esta nomenclatura substitui o antigo termo fibro-histiocitoma maligno, que englobava diversos tipos de sarcomas de partes moles, muitas vezes com comportamentos distintos e que, em revises de classificao, foram enquadrados sob outra nomenclatura. Entre os tumores de partes moles, reconhecido um grupo de tumores fibro-histiocticos (agrupados por caractersticas morfolgicas), que inclui tumores de comportamento indolente e outros agressivos, como o sarcoma pleomrfico indiferenciado. Esse diagnstico hoje considerado como de excluso e espera-se que ele represente menos de 5% dos sarcomas.
Lipossarcoma
O comportamento depende do subtipo. O lipossarcoma bem diferenciado (G1 a G2), tambm chamado de tumor lipomatoso atpico, tem timo prognstico e quase nunca causa metstase. Entretanto, o ndice de recorrncia local alto, principalmente em tumores intra-abdominais pela dificuldade cirrgica. Quando recorrem localmente, se possvel, devem ser ressecados pela baixa resposta quimioterapia (QT). Na pea cirrgica so frequentemente detectados focos de lipossarcoma desdiferenciado, o que implica um pior prognstico e maior risco de recorrncia local e distncia. Os lipossarcomas pleomrfico e desdiferenciado so considerados como de alto grau e produzem frequentemente metstases pulmonares, podendo tambm afetar outros rgos [ Cancer 85:85, 1999]. O lipossarcoma mixoide representa 30 a 35% dos lipossarcomas e se distingue por caractersticas morfolgicas e moleculares [t(12;16) (q13;p11) ou t(12;22)(q13;12)]. Com prognstico intermedirio, pode causar metstases, principalmente para o subcutneo (at mesmo no canal espinhal), para as cavidades serosas (pleura e pericrdio) e, menos frequentemente, para o pulmo. Anlise recentemente publicada sugere que o componente mixoide no tem impacto no prognstico, mas sim a proporo de clulas redondas, sendo pior quando superior a 5% [Cancer 109:2522, 2007].
Mixofibrossarcoma
Esta uma entidade responsvel pela maioria dos sarcomas de partes moles de extremidade em adultos e representa uma parcela considervel dos ento chamados fibro-histiocitomas malignos [J Clin Oncol 19:3045, 2001]. A taxa de recidiva local pode superar 50%, mas a disseminao metasttica distncia raramente ocorre nos tumores de baixo grau [Am J Surg Pathol 20:391, 1996]. Ainda que no haja dados
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especficos de resposta QT para essa histologia, espera-se que, entre os tumores de alto grau, seja similar dos fibro-histiocitomas malignos.
Sarcoma sinovial
Esse tipo de sarcoma ocorre em jovens (idade mdia de 27 anos); sua localizao prxima s articulaes do joelho, das mos e dos ps. Apresenta histria natural indolente, podendo ocasionar metstases aps 5 anos da resseco do tumor primrio. Em casos de dificuldade diagnstica, esse tipo de tumor pode ser caracterizado pela deteco da mutao t(X;18). Um tero apresenta calcificao detectada na radiografia simples.
Leiomiossarcoma
Ao contrrio dos outrora chamados leiomiossarcomas do trato gastrintestinal (atualmente chamados de tumores estromais do trato gastrintestinal GIST e que so altamente resistentes QT), os leiomiossarcomas clssicos do tero, do retroperitnio e da veia cava respondem bem tanto combinao de ifosfamida e doxorrubicina quanto de docetaxel e gencitabina.
Angiossarcoma (hemangio e linfangiossarcoma)

O linfangiossarcoma est frequentemente associado estase linftica. Quando ele ocorre aps mastectomia, chamado de sndrome de Stewart-Treves. O hemangiossarcoma afeta principalmente a regio da cabea e do pescoo. Alm da alta sensibilidade aos taxanos, os angiossarcomas respondem tambm aos antracclicos. Mais recentemente, o bevacizumabe e o sorafenibe mostraram-se ativos em estudos preliminares [ J Clin Oncol 27:3133, 2009 ; J Clin Oncol 27:abstr 10522, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 10026, 2010].
Tumor maligno de bainha neural perifrico

Cinquenta por cento ocorrem em pacientes com neurofibromatose. Tendem a estender-se ao longo da bainha do nervo, produzindo massas fusiformes e podem responder a ifosfamida e doxorrubicina [Ann Oncol, 2010, Epub ahead of print].
Sarcoma epitelioide
um tumor agressivo que afeta os jovens, principalmente nas pores distais das extremidades. Tende a produzir metstases em trnsito (skip metastasis) e, portanto, pode-se prestar bem perfuso
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isolada do membro. Uma peculiaridade de seu comportamento a ocorrncia de metstases para linfonodos e osso. Tem resposta ruim QT sistmica. A melhor opo em doena metasttica seria a realizao de estudos clnicos com novas drogas.
Sarcoma de clulas claras

tambm chamado de melanoma de partes moles. Tipicamente ocorre em adolescentes e adultos jovens, prximo bainha dos tendes dos ps e tornozelo. Tende a produzir metstase para linfonodos regionais e pulmo registrando sobrevida global (SG) de aproximadamente 50% em 5 anos [Adv Anat Pathol 13:286, 2006]. Esses pacientes so tratados por alguns grupos como portadores de melanoma e, por outros, como portadores de sarcoma. Entretanto, esses tumores respondem mal a ambas as abordagens [J Clin Oncol 28:abstr 10096, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 10098, 2010]. Cirurgia radical o principal tratamento.
Sarcoma alveolar
Seu comportamento indolente (apresenta-se na coxa, no adulto, e na cabea e no pescoo, em crianas). Basicamente, um dos nicos tipos de sarcoma que resulta em metstase para o crebro (20% dos casos tm envolvimento cerebral quando j h metstases pulmonares) [Cancer 91:585, 2001]. No responde bem a ifosfamida e doxorrubicina [Cancer 91:585, 2001; Eur J Cancer 39:1511, 2003]. Devido baixa resposta QT, o melhor tratamento para doena metasttica a cirurgia, quando possvel, ou estudos clnicos com novas drogas. Mais recentemente foram relatadas respostas com cediranibe [J Clin Oncol 27:abstr 10523, 2009], um potente inibidor do VEGF, assim como com o sunitinibe [J Clin Oncol 28:abstr 10014, 2010].
Dermatofibrossarcoma protuberans
O dermatofibrossarcoma protuberans uma neoplasia de baixo grau, caracterizada pela alterao gentica t(17;22), e raramente causa metstases, mas tem um comportamento local agressivo com recidivas locorregionais frequentes. A mutao no receptor PDGFR-beta e o aumento da produo de PDGF-beta pelo tumor resultam em estimulao autcrina e proliferao celular, que pode ser interrompida por inibidores especficos de tirosina quinase, como o imatinibe.
Tumor desmoide
Subdividido entre tumores intra e extra-abdominais, o tumor desmoide uma fibromatose que tem comportamento local infiltrativo e
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potencialmente agressivo. O ritmo de progresso incerto, com pacientes que apresentam doena agressiva e outros com doena mais indolente. Possivelmente, mutaes do gene APC e da betacatenina podem explicar essa diversidade de comportamentos [Eur J Surg Oncol 35:3, 2009].
Sarcoma de Kaposi
Trata-se de um tumor endotelial que acomete fundamentalmente a pele, mucosas e linfonodos. Em apresentaes mais agressivas, pode acometer vsceras. O vrus HHV8 (Human Herpes Virus-8) est universalmente associado ao desenvolvimento desse tumor. H quatro grupos de Sarcoma de Kaposi (SK): clssico, endmico africano, iatrognico e associado ao HIV. O SK clssico tem um comportamento indolente, em geral acomete idosos e se manifesta principalmente como leses pigmentadas violceas, com predomnio nos membros inferiores. A variante endmica africana habitualmente tambm tem um curso protrado, porm acomete homens jovens e adolescentes africanos sem infeco por HIV. A forma iatrognica est associada a transplantes de rgos e pode surgir com alguns meses, ou mesmos anos aps a realizao do transplante. Usualmente a reduo ou o ajuste dos imunossupressores suficiente para o controle das leses. A forma mais grave a associada ao HIV. A presena do SK caracteriza a infeco como AIDS.
TRATAMENTO INICIAL Cirurgia

Recomendao. Resseco do tumor primrio com envelope de tecido normal. Em pacientes que no foram operados de modo apropriado, recomendvel reoper-los antes da recorrncia. Se a amputao for necessria, considerar fortemente perfuso isolada de membro com melfalana e TNF. Considerar resseco de metstases pulmonares se presentes ao diagnstico ou em caso de recorrncia. Nota. A cirurgia agressiva com resseco de tecido normal adjacente, a fim de garantir a negatividade das margens, aparentemente beneficia os pacientes [J Clin Oncol 27:24, 2009]. Naqueles submetidos a resseces sem o planejamento oncolgico adequado, a realizao de uma nova abordagem cirrgica recomendvel [Ann Surg 231:655, 2000; J Clin Oncol 28:abstr 10088, 2010]. Estudo multicntrico europeu de fase II sobre perfuso isolada de membro com melfalana e TNF, em 186 pacientes com sarcoma irressecvel de partes moles, mostrou
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resposta clnica em 75% dos casos (RC de 18%), levando preservao do membro em 82% daqueles que, de outra forma, teriam de ser amputados [Ann Surg 224:756,1996]. A experincia do grupo de Roterd com 197 pacientes, a maior do mundo, mostrou resultados semelhantes (RG de 75% com preservao de membro de 87%) [Cancer 106:1776, 2006]. No Brasil, assim como na maioria dos pases fora da Europa, s existe perfuso isolada com melfalana exclusiva (sem TNF) ou infuso isolada de membro (infuso hipxica de baixo fluxo e normotrmica), disponvel em poucos hospitais. A eficcia sem TNF menor, como visto em uma srie italiana com 88 pacientes, em que 51 deles foram tratados com QT e TNF, enquanto 37 (no randomizados) receberam somente QT. As taxas de resposta completa (RC) (41 versus 19%) e de controle prolongado foram melhores no grupo tratado com TNF (63,6 versus 57,1%) [Ann Surg Oncol 14:553, 2007]. Mesmo com a indisponibilidade do TNF no Brasil, deve-se considerar a perfuso antes da amputao, principalmente em tumores quimiossensveis. Embora menos eficaz que a perfuso isolada de membro, a infuso isolada representa uma slida alternativa com o intuito de preservar o membro. Por exemplo, em uma srie do MSKCC, com 32 pacientes tratados com infuso isolada de membro contendo melfalana e dactinomicina, observou-se taxa de resposta de 53% (RC: 25% e RP: 28%) [Melanoma Res 19:106, 2009]. Experincia do grupo australiano com 21 pacientes submetidos infuso isolada de membro mostrou taxa de resposta de 90% (RC: 57% e RP: 33%), mas uma taxa de recidiva local de 42% [Ann Surg Oncol 15:2749, 2008]. Ainda que sem critrios definitivos, a resseco de metstases pulmonares de sarcomas tem propiciado sobrevidas livres de doena que variam com as sries a depender de histologia e critrios estabelecidos. Entretanto, considera-se que apenas pacientes com a possibilidade de resseco completa e margens negativas dos ndulos sejam candidatos adequados [J Thorac Cardiovasc Surg 113:37, 1997; Eur J Surg Oncol 35:660, 2009]. Dica. Perfuso isolada de membro com melfalana e TNF est disponvel na Universidade de Roterd, Holanda, onde se aceitam pacientes de outros pases.
Radioterapia adjuvante
Recomendao. RT adjuvante est indicada a pacientes com tumores de alto grau (G3 e G4), tumores G2 grandes e proximais e tumores das regies de cabea e pescoo. Se disponvel, considerar braquiterapia em sarcomas de extremidades. Pacientes com pequenos tumores G1 e G2 podem ser apenas seguidos. Em pacientes com sarcoma retroperitoneal,
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favorecemos o uso de RT intraoperatria seguida de RT conformacional, especialmente nos pacientes com doena residual ps-operatria. Tumores grandes (> 10 cm) e de alto grau tambm podem se beneficiar dessa estratgia. Nota. RT adjuvante diminui a recorrncia local, mas no afeta a sobrevida em tumores de alto grau [J Clin Oncol 14:859, 1996; J Clin Oncol 16:197, 1998; Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:1196, 2008]. O melhor momento para a realizao da RT em relao cirurgia no totalmente claro. Um estudo randomizado mostrou taxas de recidiva locais similares, mas com diferena no perfil de morbidade. Enquanto os pacientes tratados com RT neoadjuvante tiveram maior taxa de complicaes com a ferida operatria (35 versus 17%, p=0,01), os pacientes submetidos RT adjuvante tiveram mais complicaes tardias, com rigidez articular e fibrose do subcutneo (68 versus 36%, p<0,0001) [Lancet 359:2235, 2002]. Uma reviso sistemtica da literatura que abordou essa questo identificou somente cinco estudos, totalizando 1.098 pacientes. Ainda que sujeita a importante vis de seleo, a anlise sugeriu um possvel benefcio para RT neoadjuvante no controle de recidiva local (HR=0,61; IC de 95%: 0,42-0,89). Ainda que esse dado deva ser avaliado com cautela, ele sugere que o retardo da cirurgia para a realizao da RT no prejudicial [Ann Surg Oncol 17:1367, 2010]. O uso de braquiterapia adjuvante tambm se mostrou beneficial em termos de controle local [Ann Surg Oncol 9:48, 2002]. Em um estudo randomizado de braquiterapia versus observao, embora o brao tratado tenha tido melhor controle local em 5 anos (82 versus 69%, p=0,04), o benefcio foi restrito aos pacientes com sarcomas de alto grau (p=0,0025) [J Clin Oncol 14:859, 1996]. Em um estudo randomizado com sarcomas de baixo grau somente, a braquiterapia no se mostrou favorvel [J Clin Oncol 12:1150, 1994]. A adio de RT externa braquiterapia aparentemente beneficia somente pacientes com margens positivas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:321, 1996]. Em sarcomas de retroperitnio, a RT intraoperatria seguida de RT externa parece aumentar o controle local, chegando a superar 70% de controle no campo irradiado, sem, entretanto, afetar a SG [Oncology 10:1867, 1996; Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:469, 2002; Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:773, 2006; Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:1146, 2008; J Clin Oncol 28:abstr 10082, 2010]. A qualidade da resseco (completa versus resduo micro ou macroscpico) tem importncia prognstica e, em pacientes de risco alto, a combinao de RT intraoperatria e externa pode ter benefcio, com tendncia a incremento de sobrevida [Eur J Surg Oncol 32:1235, 2006]. Entretanto, em uma srie do MDACC com 83 pacientes portadores de sarcoma de retroperitnio submetidos RT no se observou ganho de controle local ou reduo de metstases distncia com o incremento de dose da RT externa ou o uso especfico
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de RT intraoperatria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:158, 2007]. A falta de estudos randomizados com poder estatstico suficiente limita uma recomendao definitiva. No obstante, temos favorecido RT adjuvante para os sarcomas de retroperitnio, quando tecnicamente possvel.
Quimioterapia adjuvante
Recomendao. Discutir individualmente o uso de QT adjuvante com ifosfamida e doxorrubicina (4 ciclos) ou epirrubicina (5 ciclos) em pacientes relativamente jovens (em geral < 65 anos), com tumores de extremidades de alto grau, > 5 cm e com histologia favorvel QT (como lipossarcoma mixoide e sarcoma sinovial) (ver regimes na seo Quimioterapia paliativa para doena metasttica). Nota. De acordo com a ltima metanlise sobre QT adjuvante, o uso desse tratamento mostrou reduo na taxa de recorrncia local (HR=0,73, p=0,02) e de recorrncia distncia (HR=0,67, IC de 95%: 0,56-0,82, p=0,0001) em favor da QT [Cancer 113:573, 2008]. Em termos de SG, o uso de doxorrubicina isolada mostrou HR de 0,84 (IC de 95%: 0,68-1,03, p=0,09). Entretanto, o HR para a combinao de ifosfamida com doxorrubicina foi de 0,56 (IC de 95%: 0,36-0,85, p=0,01) em favor da QT. O benefcio absoluto na SG foi de somente 6% [Cancer 113:573, 2008]. At hoje, existem apenas dois estudos randomizados com mais de 100 pacientes que avaliaram a combinao de ifosfamida com um antracclico em pacientes de risco alto. Estudo italiano conduzido por Frustaci et al. [J Clin Oncol 19:1238, 2001] comparou 5 ciclos de ifosfamida e epirrubicina versus observao em 104 pacientes com sarcoma de extremidade de alto grau (dos quais 46% tinham histologia favorvel como sarcoma sinovial e lipossarcoma) e mostrou aumento do tempo livre de progresso (p=0,04) e da SG (p=0,03). Esse estudo foi interrompido prematuramente devido a uma diferena significativa na incidncia acumulada de metstase distncia, de 45 versus 28% em favor do brao da QT. Entretanto, na publicao final no houve diferena nas taxas de recorrncia distncia (44 versus 45%). Ademais, na atualizao mais recente, a diferena em SG em favor da QT permanece, mas no estatisticamente significativa na anlise do tipo intent-to-treat (p=0,07) [Oncology 65:80, 2003]. No encontro da ASCO de 2007, a European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) reportou os dados de um estudo randomizado que comparou ifosfamida, 5 g/m, e doxorrubicina, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, por 5 ciclos, versus observao em 350 pacientes (60% de alto grau e 40% com tumores > 10 cm). Em anlise preliminar, no houve diferena significativa no intervalo livre de doena (53 versus 51%, p=0,497) e na SG (69 versus 64%, p=0,935) entre os braos da observao versus QT,
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respectivamente [J Clin Oncol 25:abstr 10008, 2007]. A interpretao desse estudo , em parte, limitada pela incluso de tumores de graus baixo e intermedirio e pelo uso de dose relativamente baixa de ifosfamida. Os resultados de estudos retrospectivos que avaliaram o impacto da QT adjuvante em histologias mais quimiorresponsivas so tambm conflitantes. Enquanto em trs sries contemporneas a administrao de QT adjuvante mostrou benefcio em pacientes com sarcoma sinovial e lipossarcoma de extremidades [Ann Surg 240:686, 2004; Cancer 101:627, 2004; Ann Surg 246:105, 2007], uma quarta srie no mostrou nenhum impacto [J Clin Oncol 22:4567, 2004]. Uma recente anlise do banco de dados do grupo francs de sarcomas, com mais de 2.000 pacientes, detectou benefcio de sobrevida com o uso de QT (HR=0,7, IC de 95%: 0,5-0,8, p=0,004) somente em pacientes com sarcomas de grau 3, segundo a classificao francesa (FNCLCC) [Ann Oncol, 2010, Epub ahead of print]. Entretanto, uma importante crtica a esse estudo a incluso de rabdomiossarcomas na anlise. Dica. Recomendamos o uso de G-CSF e suporte clnico apropriado quando da utilizao do regime italiano de ifosfamida e epirrubicina ou do regime do MDACC, devido alta toxicidade desses esquemas.
Quimioterapia neoadjuvante
Recomendao. Considerar QT neoadjuvante com ifosfamida e antracclico (como na adjuvncia), por 3 ciclos, em pacientes relativamente jovens (< 65 anos), com tumores grandes (principalmente > 10 cm), de histologia favorvel QT, cuja citorreduo pr-operatria do tumor primrio possa facilitar a cirurgia. Nota. No h estudos randomizados de QT neoadjuvante em sarcomas que a compare com observao somente. Na ASCO de 2010, foi apresentado um estudo randomizado com 328 pacientes que comparou o uso de QT neoadjuvante com ifosfamida e epirrubicina, por 3 ciclos, versus QT neoadjuvante nos mesmos moldes, seguida de 2 ciclos de QT administrados no ps-operatrio. No houve diferena entre os dois grupos em termos de sobrevida global (HR=0,94; IC de 95%: 0,88-1,34) e sobrevida livre de recidiva (61 versus 60%) [J Clin Oncol 28:abstr 10003, 2010]. Esse estudo sugere que o resultado de 3 ciclos de QT no inferior ao de 5 ciclos. Estudo retrospectivo do MSKCC e do Dana Farber Cancer Institute avaliou o possvel papel da combinao de ifosfamida e doxorrubicina em 356 pacientes com sarcomas de extremidades de alto grau e com mais de 5 cm. A QT neoadjuvante foi administrada a 74 pacientes, enquanto 282 foram submetidos cirurgia somente. Com um seguimento mediano de 37 meses, houve
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maior sobrevida doena-especfica (ajustado para histologia, tamanho do tumor primrio e idade) com a QT neoadjuvante (HR=0,52, IC de 95%: 0,30-0,92, p=0,02) [Ann Oncol 15:1667, 2004]. O real impacto na sobrevida com essa estratgia no est claro, mas a QT neoadjuvante permite selecionar in vivo a resposta QT e no parece prejudicar a realizao da cirurgia [J Clin Oncol 18:3378, 2000]. No h sequncia ideal das modalidades de tratamento. Embora alguns grupos favoream QT neoadjuvante seguida de cirurgia e RT adjuvante, outros recomendam que a RT seja realizada aps a QT neoadjuvante e que, depois, seja feita a cirurgia. O grupo do MDACC com QT neoadjuvante baseada em doxorrubicina e ifosfamida em pacientes com lipossarcoma mixoide/clulas redondas no metasttico reportou resposta objetiva em 41,6% dentre 24 pacientes avaliados [J Clin Oncol 28:abstr 10080, 2010]. Em um estudo de fase II que incluiu 29 pacientes tambm com lipossarcoma mixoide, tratados com trabectedina neoadjuvante, observou-se duas resposta patolgicas completas e cinco parciais (RG de 43%), dentre 16 pacientes operados [J Clin Oncol 27:abstr 10525, 2009]. O uso do exame por PET-TC para avaliao de resposta precoce ainda no claramente estabelecido. Entretanto, estudos de fase II sugerem que uma reduo do SUV se correlaciona bem com resposta histolgica [Clin Cancer Res 14:715, 2008; Clin Cancer Res 15:2856, 2009]. Um estudo randomizado comparou o uso de QT neoadjuvante com ou sem hipertermia profunda por ondas eletromagnticas. A taxa de resposta terapia de induo foi superior no brao experimental (28,8 versus 12,7%; p=0,002). A sobrevida global foi similar na populao toda (HR=0,88; IC de 95%: 0,64-1,21; p=0,43). Entretanto, em uma anlise pr-planejada, que avaliou somente os pacientes que concluram o tratamento de induo ou tiveram progresso precoce (79% da populao do estudo), a sobrevida foi melhor no grupo tratado com hipertermia (HR=0,66, IC de 95%: 0,45-0,98; p=0,038) [Lancet Oncol 11:561, 2010]. No temos conhecimento de servio no Brasil que disponha do equipamento necessrio para hipertermia. Dica. O site do MSKCC disponibiliza uma ferramenta de predio do risco de recorrncia para diferentes histologias de sarcomas, levando em considerao o grau e o tamanho (http://www.mskcc.org/mskcc/html/6181.cfm).
Seguimento
Recomendao. Radiografia de trax a cada 3 meses, nos primeiros 2 anos, e depois a cada 6 meses, at 5 anos. Solicitar TC de trax se a radiografia de trax mostrar anormalidade. Considerar RNM do local primrio anualmente, dependendo do risco de recorrncia.
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Nota. No h diretrizes slidas. Esta uma recomendao considerada economicamente razovel [Ann Surg Oncol 7:9, 2000].
Quimioterapia paliativa para doena metasttica

O grande problema da maior parte dos estudos de QT em pacientes com sarcomas que todos os tipos histolgicos foram analisados em conjunto. Hoje, tanto a abordagem como a seleo de tratamento so mais individualizadas. Deve-se tentar, em princpio, selecionar o esquema de QT com base no tipo histolgico e na necessidade de resposta. Em pacientes assintomticos ou com mau ndice de desempenho, comorbidades ou idade avanada, favorecemos o uso de agentes nicos. Sarcoma pleomrfico Recomendao. Em pacientes que necessitam de resposta, favorecemos a combinao de ifosfamida, 1,8 g/m EV, em 1 L de SF durante 2 h, do D1 ao D5, mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, em combinao com epirrubicina, 60 mg/m EVP, nos D1 e D2, repetidos a cada 3 semanas. Caso contrrio, recomendamos epirrubicina como agente nico. Outra opo a combinao de gencitabina e docetaxel (veja esquema em Leiomiossarcomas, a seguir). Nota. Ainda que as sries antigas no tenham diferenciado os sarcomas, ento includos sob a nomenclatura de fibro-histiocitoma maligno, consideramos o dado favorvel terapia, com boa taxa de resposta s combinaes ifosfamida e doxorrubicina [Cancer 85:1765, 1999] e gencitabina e docetaxel (RC: 1 e RP: 3, dentre 11 pacientes tratados) [J Clin Oncol 25:2755, 2007]. Lipossarcoma Recomendao. Esquema baseado em antracclicos como doxorrubicina, 75 mg/m EV, epirrubicina, 120 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou doxorrubicina lipossomal peguilada, 35 a 40 mg/m EV, a cada 4 semanas. Nota. Lipossarcomas, especialmente os tipos mixoide e pleomrfico, tm maior sensibilidade aos antracclicos [Cancer 74:1265, 1994; Eur J Cancer 41:2853, 2005]. Os lipossarcomas, em conjunto com os leiomiossarcomas, so as histologias com maior taxa de resposta com o uso da trabectedina [J Clin Oncol 23:5484, 2005; J Clin Oncol 27:4188, 2009]. O lipossarcoma mixoide demonstrou uma
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taxa de resposta de 51% em casos previamente tratados em uma srie retrospectiva com 51 pacientes [Lancet Oncol 8:595, 2007]. Um estudo de fase II randomizado avaliou o uso de trabectedina em lipossarcoma e leiomiossarcoma metasttico previamente tratados, no mnimo com doxorrubicina e ifosfamida. O estudo randomizou duas formas de aplicao e chegou a proporcionar tempo mediano at progresso de 3,3 meses e SG mediana de 13,9 meses [J Clin Oncol 27:4188, 2009]. Experincia limitada sugere que o lipossarcoma pleomrfico tem boa resposta combinao gencitabina e docetaxel (duas RPs dentre 3 pacientes tratados) [J Clin Oncol 25:2755, 2007]. Mesmos subtipos de sarcomas podem ter respostas distintas, como mostra uma srie do Royal Marsden Hospital com 88 pacientes com diversos tipos de lipossarcomas, na qual se observou taxas de resposta de 48% para o mixoide, 33% para o pleomrfico, 25% para o desdiferenciado, 17% para o de clulas redondas e 0% para o bem diferenciado [Eur J Cancer 41:2853, 2005]. Sarcoma sinovial Recomendao. Damos preferncia ifosfamida como agente nico (ifosfamida, 1,8 g/m EV, em 1 L de SF durante 2 h, do D1 ao D5, mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida) ou combinao de ifosfamida na mesma dose e antracclico (epirrubicina, 60 mg/m EVP, nos D1 e D2, repetido a cada 3 semanas). Nota. A droga mais ativa no tratamento do sarcoma sinovial a ifosfamida [J Clin Oncol 18:3794, 2000]. Pacientes que receberam a medicao no incio do tratamento e apresentaram resposta tendem a responder ifosfamida na recorrncia, principalmente se esta ocorrer aps, no mnimo, 1 ano da ltima dose. Nos testes de drogas de alvo molecular em sries de sarcomas no GIST metastticos, os sarcomas sinoviais tiveram resposta (5 pacientes de 38) com o pazopanibe, um inibidor de VEGFR, PDGFR e KIT [J Clin Oncol 27:3126, 2009], e estabilizao por mais de 16 semanas em 1 paciente (de 4, no total) com sunitinibe [J Clin Oncol 27:3154, 2009]. Na ASCO 2010, uma anlise retrospectiva do grupo italiano reportou a atividade da trabectedina em pacientes com sarcoma sinovial refratrios antraciclina/ifosfamida. A taxa de resposta foi de 18% e a sobrevida livre de progresso em 6 meses de 23% [J Clin Oncol 28:abstr 10030, 2010]. Leiomiossarcomas Recomendao. Em pacientes com leiomiossarcoma (principalmente leiomiossarcoma uterino), favorecemos a
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combinao de gencitabina, 675 a 900 mg/m EV, durante 30 min, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 a 100 mg/m, no D8, com G-CSF, 300 mcg SC/dia, do D9 ao D15, a cada 3 semanas. Nota. Os leiomiossarcomas tm boa resposta com a combinao de gencitabina e docetaxel [J Clin Oncol 20:2824, 2002; J Clin Oncol 22:1706, 2004; Int J Cancer 119:706, 2006; Gynecol Oncol 109:329, 2008] e com a trabectedina [J Clin Oncol 25:abstr 20516, 2007; J Clin Oncol 27:4188, 2009]. O MSKCC reportou originalmente os resultados da combinao de docetaxel com gencitabina em 34 pacientes com leiomiossarcoma metasttico, dos quais 29 tinham leiomiossarcoma uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. A RG foi de 53% e a resposta em 16 pacientes anteriormente tratados com doxorrubicina, com ou sem ifosfamida, foi de 50%. Ademais, em 5 pacientes com leiomiossarcoma metasttico no uterino, 2 obtiveram RP. Em atualizao dessa srie, com 52 pacientes tratados, 42 com leiomiossarcoma apresentaram 40% de RG, e os 10 pacientes com sarcomas de outros tipos apresentaram apenas 10% de RG [J Clin Oncol 22:abstr 9010, 2004]. Investigadores da Universidade de Michigan avaliaram a combinao de docetaxel com gencitabina em 35 pacientes (somente 7 sem tratamento anterior) portadores de sarcomas metastticos de vrias histologias. Nessa srie, dentre 12 pacientes com leiomiossarcomas metastticos, 2 obtiveram RC e 5, RP, e de 4 pacientes com angiossarcoma, 2 obtiveram RC e 1, RP [J Clin Oncol 22:1706, 2004]. Anlise retrospectiva francesa, avaliando a eficcia do esquema de docetaxel com gencitabina, mostrou RG de 24,2% em 76 pacientes com leiomiossarcoma e de 10,4% em 57 com outras histologias [Int J Cancer 119:706, 2006]. Um estudo de fase II conduzido pelo GOG reportou uma taxa de resposta de 35,8% em 42 pacientes tratados com a combinao de gencitabina e docetaxel na primeira linha [Gynecol Oncol 109:329, 2008]. Um estudo de fase II com gencitabina e docetaxel tambm em primeira linha que incluiu pacientes com leiomiossarcoma tanto uterino quanto no uterino reportou uma taxa de resposta global de 27% [J Clin Oncol 27:abstr 10528, 2009]. Estudo recente de fase II randomizado, que avaliou gencitabina isolada versus gencitabina em combinao com docetaxel, sugeriu que a combinao mais eficaz em termos de tempo livre de progresso e SG [J Clin Oncol 25:2755, 2007]. Como segunda linha de tratamento, o GOG avaliou a eficcia da combinao de docetaxel e gencitabina e reportou uma taxa de resposta de 27% em 48 pacientes tratadas. Tambm como tratamento de segunda linha, um pequeno estudo de fase II randomizado (chamado Taxogem), com 84 pacientes portadores de leiomiossarcomas uterinos (40) e no uterinos (44), no mostrou vantagem da combinao de gencitabina e docetaxel versus gencitabina isolada. Nos pacientes com leiomiossarcoma uterino, a taxa de resposta com gencitabina versus
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gencitabina mais docetaxel foi de 19 versus 20%, enquanto naqueles com leiomiossarcoma no uterino a taxa de resposta foi de 14 versus 5%, respectivamente [J Clin Oncol 27:abstr 10527, 2009]. Um estudo de fase II randomizado avaliou o uso de trabectedina administrada em 24 horas ou em 3 horas EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, em lipossarcoma e leiomiossarcoma metasttico previamente tratados (no mnimo com doxorrubicina e ifosfamida). A administrao de trabectedina em 24 horas se mostrou mais eficaz e resultou em tempo mediano at progresso de 3,3 meses e SG mediana de 13,9 meses [J Clin Oncol 27:4188, 2009]. Angiossarcomas Recomendao. Damos preferncia a paclitaxel isolado na dose de 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (primeira opo), ou doxorrubicina lipossomal peguilada (segunda opo), 35 a 40 mg/m EV, a cada 4 semanas. Nota. Os angiossarcomas so altamente responsivos aos taxanos isolados [Cancer 86:2034, 1999; Cancer 110:648, 2007] ou em combinao, como docetaxel e gencitabina [J Clin Oncol 22:1706, 2004]. Duas sries retrospectivas incluindo pacientes com angiossarcomas reportaram taxas de resposta superiores a 60% com paclitaxel [Eur J Cancer 44:2433, 2008; J Clin Oncol 25:abstr 10034, 2007]. Estudo francs de fase II, tambm com paclitaxel em uso semanal, incluindo 30 pacientes portadores de angiossarcomas (sendo 11 previamente tratados), reportou uma taxa de resposta de 19% [J Clin Oncol 26:5269, 2008]. O stio e/ou a etiologia aparentemente no interferem na atividade dos taxanos. Em 14 pacientes com angiossarcomas induzidos por RT, o uso de paclitaxel resultou em 8 RPs e sobrevida livre de progresso de 6 meses. Nessa srie, somente 3 de 11 pacientes tratados com doxorrubicina tiveram resposta [J Clin Oncol 27:abstr 10578, 2009]. A doxorrubicina lipossomal peguilada tambm ativa em pacientes com angiossarcoma. Em uma srie retrospectiva com 6 pacientes, dos quais 4 haviam sido tratados com paclitaxel, 3 tiveram RP com doxorrubicina lipossomal peguilada [Cancer 104:361, 2005]. Em um estudo que avaliou a atividade do sorafenibe em diversos tipos de sarcomas previamente tratados, somente se observou resposta em angiossarcomas e em um caso de leiomiossarcoma [J Clin Oncol 27:3133, 2009]. O uso de bevacizumabe nessa histologia foi avaliado em um estudo de fase II com 29 pacientes (26 avaliveis) em que se obteve estabilizao de doena em 13 e resposta parcial em 3 (12%) [J Clin Oncol 27:abstr 10522, 2009]. Sorafenibe tambm se mostrou ativo nos angiossarcomas. Em estudo fase II incluindo 23 pacientes refratrios a antraciclina e/ou taxanos, observaram-se RC de 8% e RP de 8% com
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sobrevida livre de progresso em 6 meses de aproximadamente 20% [J Clin Oncol 28:abstr 10026, 2010]. Sarcoma de kaposi Recomendao. Em pacientes cujo sarcoma de Kaposi (SK) est associado infeco por HIV (e, portanto, definida como AIDS), com comprometimento mucocutneo assintomtico, o tratamento dever ser, inicialmente, baseado somente na terapia antirretroviral. Para aqueles com leses cutneas ou ganglionares agressivas, ou ainda com comprometimento visceral, deve-se considerar o uso de QT, que inclui: doxorrubicina lipossomal peguilada , 20 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou paclitaxel, 100 mg/m EV, em 3 h, cada 2 semanas. Pacientes com SK clssico, sem infeco por HIV, est indicada somente RT para as leses cutneas. Nota. Em uma srie inglesa, com 254 pacientes com SK associado AIDS, dentre 163 com doena mucocutnea assintomtica tratados com terapia antirretroviral exclusiva, somente 22% vieram a necessitar de QT no curso de sua doena. O tratamento proporcionou uma sobrevida livre de tratamento sistmico de 74% em 5 anos e uma sobrevida global de 91% [AIDS 23:1701, 2009]. Pacientes que tenham doena mais agressiva, localmente ou com comprometimento sistmico, sobretudo se no houver resposta terapia antirretroviral, so candidatos terapia com QT sistmica. Classicamente, os pacientes eram tratados com combinaes de bleomicina e vincristina com ou sem doxorrubicina (BV ou ABV). Um estudo randomizado que comparou doxorrubicina lipossomal peguilada, 20 mg/m versus a combinao de bleomicina, 15 UI/m, e vincristina, 2 mg, ambos a cada 3 semanas, demonstrou melhor taxa de resposta (58,7 versus 23,3%, p<0,001) em favor da doxorrubicina lipossomal peguilada, assim como menor toxicidade [J Clin Oncol 16:683, 1998]. Mais recentemente, um estudo de fase II randomizado comparou o uso de paclitaxel com PLD em SK relacionado AIDS e demonstrou atividade semelhante entre as drogas em termos de taxa de resposta (56 versus 46%), tempo at progresso (17,5 versus 12,2 meses; p=0,66) e sobrevida em 2 anos de 79 e 78%, respectivamente [Cancer 116:3969, 2010]. Dica. Alguns dos medicamentos antirretrovirais so indutores enzimticos e podem interferir na atividade do paclitaxel, por aumentar o seu metabolismo. No h uma diretriz clara para ajuste de dose, mas, na falta de resposta e ausncia de toxicidade, considerar o incremento da dose. Nos casos de SK relacionado AIDS, o acompanhamento conjunto com infectologista essencial.
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Sarcoma alveolar Recomendao. Sunitinibe, 37,5 mg VO/dia, continuamente. Nota. Esta entidade no tinha relato de tratamento eficaz at que, na ASCO de 2010, foi reportado um pequeno estudo com 10 pacientes (8 avaliveis) tratados com sunitinibe dos quais 5 tiveram resposta parcial. Todas as respostas duraram no mnimo 9 meses, com 1 paciente tendo resposta de mais de 28 meses [J Clin Oncol 28:abstr 10014, 2010]. Dermatofibrossarcoma protuberans Recomendao. Imatinibe, 400 mg VO, 2x/dia. Nota. Vrias sries demonstraram alta atividade do imatinibe no dermatofibrossarcoma protuberans. Por exemplo, em pequeno estudo com 8 pacientes tratados com imatinibe na dose de 400 mg, 2x/dia, 4 tiveram RCs e 4 RPs [ J Clin Oncol 23:866, 2005]. Resultados semelhantes foram observados por outros investigadores, com doses entre 400 a 800 mg/dia [J Clin Oncol 24:abstr 9561, 2006; J Clin Oncol 24:abstr 9550, 2006; J Clin Oncol 26:abstr 10580, 2008]. Em uma srie recente com 25 pacientes tratados com imatinibe neoadjuvante na dose de 600 mg/dia, por 2 meses, seguido de cirurgia, observou-se resposta objetiva em 36% dos casos [ Clin Cancer Res 16:3288, 2010]. semelhana do procedimento com o GIST metasttico, s se deve interromper o uso do imatinibe no tratamento de dermatofibrossarcoma protuberans metasttico a fim de substitu-lo por outro inibidor de PDGFR-beta, como sunitinibe ou sorafenibe. Caso contrrio, pode ocorrer induo da proliferao dos receptores de PDGFR-beta associada a rpida progresso do tumor. Tumor desmoide Recomendao. Pacientes assintomticos com tumores irressecveis podem ser tratados inicialmente com terapia hormonal ( tamoxifeno , 120 mg/dia, com sulindaco , 300 mg/dia) ou sorafenibe, 400 mg VO, 2x/dia (em jejum), ou imatinibe, 400 mg VO, 2x/dia. J pacientes sintomticos so preferencialmente tratados com QT com doxorrubicina, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m EV, com ou sem dacarbazina (DTIC), 750 mg/m EV, a cada 3 semanas. Em casos selecionados de pacientes com doena inopervel ou cuja sequela cirrgica seja
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limitante (p. ex., amputao) e que tenham doena de comportamento indolente, favorecemos somente a observao. Nota. A associao de antiestrognios com anti-inflamatrios no hormonais (p. ex., tamoxifeno, 120 mg/dia, com sulindaco, 300 mg/dia) mostrou resposta em 5 de 20 pacientes com doena avalivel [Cancer 100:612, 2004]. Em estudos de fase II, h relatos de resposta ao uso de quimioterpicos, como o caso da associao de doxorrubicina, 20 mg/m, e dacarbazina, 150 mg/m EV, do D1 ao D4, em combinao com meloxicam, 10 mg VO/dia, repetido a cada 4 semanas (RC em 3 e RP em 4 dentre 7 tratados) [J Clin Oncol 24:102, 2006], ou metotrexato, 30 mg/m, com vimblastina, 6 mg/m EV semanalmente [RG de 40%, n=30; RG de 50%, n=10] [Cancer 92:1259, 2001; J Clin Oncol 16:3021, 1998]. Em uma srie italiana com 29 pacientes tratados com metotrexato e vimblastina, a taxa de controle de doena (resposta e estabilizao por mais de 6 meses) foi de 72% [J Clin Oncol 26:abstr 10567, 2008]. O imatinibe mostrou atividade modesta no tumor desmoide. Em uma srie com 19 pacientes observou-se RP em somente 3 [J Clin Oncol 24:1195, 2006], e em outra srie com 40 pacientes avaliveis, tratados por 1 ano, observaram-se RC em 1 (2%) e RP em 3 (8%), com 66% dos pacientes livres de progresso em 1 ano [J Clin Oncol 27:abstr 10518, 2009]. Uma srie retrospectiva do MSKCC incluindo 70 pacientes, com predomnio de desmoides intra-abdominais associados a polipose adenomatosa familial (PAF) e sndrome de Gardner, reportou repostas parciais em 37% com antracclicos (incluindo doxorrubicina lipossomal peguilada), em 33% com metotrexato, em 23% com hormonioterapia, em 20% com alcaloides da vinca, em 13% com dacarbazina/temozolomida e 9% com imatinibe [Cancer 116:2258, 2010]. Experincia do Royal Marsden Hospital com doxorrubicina lipossomal peguilada (50 mg/m EV, a cada 4 semanas) mostrou resposta objetiva em 4 de 10 pacientes e estabilidade em 5. Melhora clnica (dor, mobilidade) foi observada em todos os pacientes, e a durao de resposta variou de 4 a 28 meses [J Clin Oncol 27:abstr 10519, 2009]. Uma srie do MSKCC que avaliou a atividade do sorafenibe no tumor desmoide, mostrou, dentre 13 pacientes tratados, seis respostas parciais e seis casos de estabilidade da doena [J Clin Oncol 28:abstr 10013, 2010]. O uso de RT intraoperatria com eltrons pode contribuir para o controle local [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:1154, 2010]. Uma srie franco-italiana avaliou o impacto de uma abordagem conservadora no diagnstico inicial ou em recidiva. Dentre 83 pacientes somente observados em comparao com 59 tratados (no randomizados), a sobrevida livre de progresso em 5 anos foi de 50% no grupo observado e 59% no grupo tratado (p=0,3196) [Ann Surg Oncol 16:2587, 2009]. Outra srie retrospectiva norte-americana com 52 pacientes estratificou o plano de tratamento da seguinte forma: cirurgia, para os pacientes operveis; observao dos pacientes com
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doena inopervel estvel; e QT para aqueles com doena inopervel em progresso. Ao trmino de 50 meses de seguimento mediano, 50 pacientes (96%) estavam livres de recidiva ou sem progresso de doena, sugerindo que uma abordagem individualizada recomendvel [Eur J Cancer 44:2404, 2008]. Outras histologias Recomendao. Para as outras histologias, pode-se usar doxorrubicina isolada ou em combinao com ifosfamida, dependendo da necessidade de resposta, idade e desempenho do paciente. Os regimes de ifosfamida e doxorrubicina, que produzem maior taxa de resposta clnica, incluem o programa do MDACC: ifosfamida, 2,5 g/m, em 500 mL de SF EV, durante 2 h, do D1 ao D4 (total de 10 g/m), com mesna, 500 mg/m, adicionado ao soro da primeira dose de ifosfamida, seguido de mesna , 1.500 mg/m/dia, com acetato de sdio , (2 mEq/mL) 75 mL em 1 L de SF por infuso contnua por 4 dias, doxorrubicina, 25 mg/m/dia, em 500 mL de SF EV, por infuso contnua, do D1 ao D3 (total de 75 mg/m em 3 dias), repetidos a cada 3 semanas; e o regime italiano: ifosfamida, 1,8 g/m EV em 1 L de SF durante 2 h, do D1 ao D5, mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, epirrubicina, 60 mg/m EVP, nos D1 e D2, repetidos a cada 3 semanas. Ambos os regimes devem ser seguidos de G-CSF, comeando 24 h aps o trmino da QT, at neutrfilos acima de 10.000/mm. Manter soro de manuteno com SG 5% 1.000 mL, acetato de sdio (2 mEq/mL) 50 mL, KCl 19,1% 10 mL, e sulfato de magnsio 10% 10 mL EV, de 8/8 h, para garantir diurese abundante e alcalinizao, o que reduz neuro e nefrotoxicidade. Nota. A adio de ifosfamida ao esquema aumenta a resposta doxorrubicina, e, embora no aumente a SG, favorecida em pacientes sintomticos que precisam de resposta objetiva [ Curr Oncol 14:144, 2007]. Em estudo randomizado de fase II, doxorrubicina lipossomal peguilada demonstrou atividade semelhante doxorrubicina convencional em pacientes com diversos tipos de sarcomas de partes moles, representando uma opo principalmente para idosos ou aqueles que no aceitam alopecia [Eur J Cancer 37:870, 2001]. Em pacientes que no precisam de resposta, doxorrubicina isolada (ou doxorrubicina lipossomal peguilada) representa uma alternativa legtima como tratamento de primeira linha. Estudo recente de fase III da EORTC, que comparou doxorrubicina, 75 mg/m versus ifosfamida, 9 g/m, em 3 dias, versus ifosfamida, 3 g/m EV, em 3 h, do D1 ao D3, a cada 3 semanas,
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no mostrou diferena significativa na taxa de resposta objetiva: 11,8 versus 5,5 versus 8,4%, respectivamente. No houve tambm diferena no tempo livre de progresso e na SG entre os braos [J Clin Oncol 25:3144, 2007]. Outro estudo que comparou doxorrubicina isolada, 75 mg/m, e sequencial com doxorrubicina, 90 mg/m, por 3 ciclos, seguida de ifosfamida em dose alta (12,5 g/m) por mais 3 ciclos, foi interrompido por no ter sido detectado nenhum benefcio na anlise preliminar [J Clin Oncol 27:1893, 2009]. Vrios estudos de fase II sugerem que doses elevadas de ifosfamida so mais ativas que doses baixas. Por exemplo, estudo de fase III conduzido pela EORTC, que comparou ifosfamida, 5 g/m, durante 24 h, versus 3 g/m, do D1 ao D3, ambas a cada 3 semanas, reforou essa impresso. Nesse estudo, 182 pacientes foram includos, dos quais 103 receberam tratamento em primeira linha e 79, em segunda linha. Em primeira linha, a ifosfamida em dose alta mostrou RG de 25 versus 10% para a dose baixa; em segunda linha, mostrou RG de 8 versus 6%, respectivamente. No houve diferena na SG entre os braos [Eur J Cancer 38:2397, 2002]. Em contrapartida, outro estudo, mas com pequeno nmero de pacientes (79), no mostrou diferena entre doses alta e baixa de ifosfamida [J Clin Oncol 23:105, 2005]. Dica. O programa do MDACC e o regime italiano produzem alta incidncia de acidose tubular renal, que aumenta a chance de neurotoxicidade da ifosfamida. Portanto, no regime do MDACC a soluo de mesna deve conter acetato de sdio (pois bicarbonato no compatvel com mesna), o mesmo valendo para o soro de manuteno. O nvel de creatinina, de eletrlitos e de bicarbonato deve ser checado todos os dias, e a dose de acetato de sdio deve ser aumentada se o bicarbonato for < 24. Para melhor controle de toxicidade, esses regimes devem ser administrados com o paciente internado.
Regimes de segunda linha

Recomendao. Considerar ifosfamida em doses altas em pacientes jovens com tumor favorvel QT e que receberam doses relativamente baixas de ifosfamida. H dois regimes: programa do MDACC ifosfamida, 2 g/m, em 500 mL de SF EV, durante 2 h, de 12/12 h, em 7 doses (total de 14 g/m), mesna, 500 mg/m, administrada juntamente com ifosfamida, seguidas de mesna, 2,4 g/m/dia em 1 L de SF com 75 mL de acetato de sdio, 2 mEq/mL (total de 150 mEq) por infuso contnua por 4 dias, com suporte de G-CSF, repetido a cada 3 semanas; regime do Gustave-Roussy ifosfamida, 4 g/m, com mesna, 4 g/m em 1 L de SF, durante 24 h, por 3 dias consecutivos (dose total de 12 g/m). Aps ifosfamida, iniciar
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mesna, 4 g/m em 1 L de SF EV, durante 12 h, ciclos repetidos a cada 4 semanas. Uma opo importante a considerar, principalmente em pacientes com leiomiossarcoma, a combinao de docetaxel com gencitabina (ver anteriormente) se o paciente tiver sido previamente tratado com antracclico e/ou ifosfamida na primeira linha. Outras opes incluem doxorrubicina lipossomal peguilada, 35 a 40 mg/m EV, durante 2 h, a cada 4 semanas, temozolomida, 75 mg/m VO/dia, por 6 semanas, seguidas de 2 semanas de descanso e dacarbazina, 1.000 mg/m EV, a cada 3 semanas. Se disponvel, o uso de trabectedina, 1,5 mg/m (ou 1,2 mg/m em pacientes previamente tratados), a cada 3 semanas, deve ser considerado, especialmente em pacientes com lipossarcoma mixoide e leiomiossarcomas. Dois regimes ainda pouco estudados sobre a combinao de gencitabina (gencitabina, 800 mg/m, com vinorelbina, 25 mg/m, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou nos D1 e D15, a cada 4 semanas; ou gencitabina, 1.800 mg/m, com dacarbazina, 500 mg/m, ambas no D1, a cada 3 semanas) mostraram atividade mesmo em pacientes pr-tratados. Nota. A experincia do MDACC com ifosfamida em doses altas mostrou resposta de 19% em 37 pacientes anteriormente tratados [J Clin Oncol 15:2378, 1997]; a do Gustave-Roussy, de 33% em 36 pacientes [J Clin Oncol 13:1600, 1995]; e, mais recentemente, de 12% em 90 pacientes tratados em instituio italiana [J Clin Oncol 22:abstr 9035, 2004]. Embora seja altamente txica, ifosfamida em dose alta deve ser considerada somente em pacientes jovens, com bom ndice de desempenho e tumores responsivos QT, como sarcoma sinovial. Estudos preliminares mostraram respostas que variam de 0 a 20% em pacientes que malograram QT anterior e foram tratados com gencitabina [Cancer Chemother Pharmacol 45:177, 2000; Cancer 94:3225, 2002], doxorrubicina lipossomal peguilada [Anticancer Res 20:485, 2000; Gynecol Oncol 96:749, 2005] ou temozolomida [Cancer 98:1942, 2003]. A temozolomida parece ser mais ativa em pacientes com leiomiossarcoma, como sugerido por estudo de fase II que mostrou resposta em 2 de 11 pacientes tratados com essa histologia [Cancer 98:1942, 2003]. Em outro estudo se obteve taxa de resposta de 32% com temozolomida na dose de 75 a 100 mg/m continuamente por 6 semanas em um grupo de 25 pacientes com leiomiossarcoma metasttico ginecolgico anteriormente tratadas [J Clin Oncol 23:abstr 9030, 2005]. Em nossa experincia com temozolomida, 75 mg/m VO, do D1 ao D42, em combinao com talidomida, 200 mg VO, ao deitar, observamos RP em 3 de 7 pacientes com leiomiossarcoma metasttico refratrio a outros tratamentos (dados no publicados). Dacarbazina
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isolada mostrou taxa de resposta objetiva em segunda ou terceira linha de 7,5% em 40 pacientes tratados [Invest New Drugs 26:175, 2008]. Um estudo espanhol de fase II randomizado, com pacientes previamente tratados com doxorrubicina e ifosfamida, comparou o uso de dacarbazina isolada na dose de 1.200 mg/m, no D1, a cada 3 semanas, versus a combinao de dacarbazina, 500 mg/m, e gencitabina, 1.800 mg/m, ambas no D1, a cada 2 semanas. Com 110 pacientes avaliveis, as taxas de resposta e de estabilizaes (por mais de 12 semanas) foram, respectivamente, 9 e 38% no grupo da combinao e 4 e 19% no grupo da dacarbazina (p=0,01). A sobrevida livre de progresso (4,4 versus 1,9 meses; p=0,002) e a SG (17,1 versus 9,9 meses; p=0,007) foram melhores entre o grupo tratado com a combinao [J Clin Oncol 27:abstr 10529, 2009]. Outra combinao testada com gencitabina e vinorelbina em um estudo de fase II com 40 pacientes mostrou uma taxa de controle (resposta + estabilizao por 4 meses) de 25%. Entretanto, dos pacientes que obtiveram resposta, metade a recebeu como primeira linha de tratamento [Cancer 109:1863, 2007]. A trabectedina resultou em respostas objetivas mais frequentes nos lipossarcomas e nos leiomiossarcomas [J Clin Oncol 23:5484, 2005; J Clin Oncol 28:abstr 10027, 2010]. Chama a ateno a resposta de 51% em pacientes com lipossarcomas mixoides previamente tratados [Lancet Oncol 8:595, 2007].
44.
Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST)

Fabio A. B. Schutz, Caio M. Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C26
CONSIDERAES GERAIS E PROGNSTICO

Apesar de corresponder a < 1% de todas as neoplasias gastrintestinais, o tumor estromal do trato gastrintestinal (GIST) o tumor mesenquimal mais frequente desse trato [Cancer 103:821, 2005]. Parece se originar de clulas que se assemelham s clulas intersticiais de Cajal do plexo mioentrico intestinal. Afeta principalmente o estmago (65%) e o intestino delgado (25%), mas pode ser encontrado em toda a extenso do trato gastrintestinal, como clon e reto (10%) e esfago (5%) [Ann Surg 231:51, 2000; Am J Surg Pathol 23:82, 1999]. Seus locais mais caractersticos de metstases so o fgado e a cavidade peritoneal, mas em rarssimas ocasies podem ocasionar metstase no pulmo, no osso e no linfonodo locorregional [Surg Oncol 9:67, 2000]. O diagnstico de GIST feito com base nos achados ultraestruturais do tecido, identificado pelo HE. Marcadores imuno-histopatolgicos so essenciais no diagnstico, j que cerca de 95% dos GISTs tm superexpresso da protena KIT (CD117) [Science 279:577, 1998; Am J Pathol 163:691, 2003; Cancer Res 61:8624, 2001]. GISTs com imuno-histoqumica negativa para KIT mostram citomorfologia epiteloide ou misto epiteloide e clula fusiforme e ocorrem principalmente no estmago e no omento [Am J Pathol 156:791, 2000]. A maioria dos GISTs apresenta mutaes no KIT (cerca de 75-85%) ou PDGFR-alfa (cerca de 5-10%). As mutaes do KIT comumente envolvem o xon 11 (57-70%) ou o xon 9 (5-18%), enquanto as mutaes do PDGFR-alfa ocorrem na vasta maioria no xon 18 (>90%) [Br J Cancer 98:684, 2008]. importante considerar a reviso de patologia dos pacientes diagnosticados com sarcoma do trato gastrintestinal antes de 2001, quando a entidade GIST era ainda pouco conhecida. Cerca de 60 a 70% tambm apresentam superexpresso do CD34; os demais marcadores so caractersticos de clulas e tumores de msculo liso. A no expresso do CD117 no invalida o diagnstico de GIST, mas necessita confirmao por patologista experiente e/ou pesquisa da mutao do KIT e do PDGFR-alfa. Os GISTs so geralmente espordicos e nicos. A doena multicntrica foi descrita nas raras formas familiares associadas s sndromes de Von Recklinghausen (Neurofibromatose tipo I) e Trade de Carney (GIST, paraganglioma e condroma pulmonar) [Nat Genet 19:323, 1998]. Os GISTs que ocorrem na Trade de Carney apresentam semelhana clnica, morfolgica e
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molecular aos GISTs da populao peditrica. Estes apresentam expresso negativa de succinato desidrogenase-B (SDHB), enquanto os GISTs que ocorrem esporadicamente apresentam expresso positiva de SDHB [Am J Surg Pathol 34:636, 2010; J Clin Oncol 28:asbtr 10008, 2010]. Independentemente de seu tamanho, todo GIST tem potencial maligno. As maiores sries da literatura sobre a histria natural da doena na era pr-imatinibe foram reportadas pelo Armed Forces Institute of Pathology (AFIP), e o prognstico de acordo com tamanho, atividade mittica (nmero de mitoses por 50 campos de grande aumento [CGA]) e stio primrio, baseado em seguimento de longo prazo, incluindo 1.055 tumores gstricos, 629 tumores do intestino delgado, 144 tumores duodenais e 111 tumores retais, mostrado na tabela a seguir [Semin Diagn Pathol 23:70, 2006]:
Caractersticas do Tumor Primrio Tamanho (cm) <2 >2e5 > 5 e 10 > 10 <2 >2e5 > 5 e 10 > 10 Atividade Mittica 5 5 5 5 >5 >5 >5 >5 Stio do Tumor Primrio e % de SLP de Longo Prazo Estmago 100 98,1 96,4 88 100* 84 45 14 Jejuno/leo 100 95,7 76 48 50* 27 15 10 50 14
#
Duodeno 100 91,7 66#
Reto 100 91,5 43#
46 48 29#
*nmero muito pequeno de pacientes # dados so combinados para tumores > 5 cm mitoses por 50 CGA Fica evidente nessa tabela que tumores gstricos tm prognstico melhor que os outros stios de doena, quando se leva em considerao as caractersticas patolgicas, e que uma caracterizao patolgica acurada do tamanho do tumor e da atividade mittica imperativa para avaliar o prognstico do paciente. Com base no tamanho do tumor e no ndice mittico, o NIH criou categorias de risco [Int J Surg Pathol 10:81, 2002], que foram modificadas por Joensuu et al. [Hum Pathol 39:1411, 2008] e validadas em 549 pacientes [J Clin Oncol 28:abstr 10018, 2010]. Eles adicionaram o stio primrio e a presena de ruptura tumoral na avaliao do risco.
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Sarcomas de Partes Moles do Adulto Critrio Original do NIH Grupo de Risco Muito baixo Baixo Intermedirio Tamanho (cm) <2 2-5 <5 5-10 >5 Alto > 10 Qualquer Critrio Proposto por Joensuu et al. Atividade Mittica <5 <5 6-10 <5 >5 Qualquer > 10
Grupo de Risco Muito baixo Baixo
Tamanho (cm) <2 2,1-5 2,1-5
Atividade Mittica 5 5 >5 6-10 5 Qualquer Qualquer > 10 >5 >5 5
Stio Primrio Qualquer Qualquer Gstrico Qualquer Gstrico Ruptura tumoral Qualquer Qualquer Qualquer No gstrico No gstrico
Intermedirio
<5 5,1-10 Qualquer > 10
Alto
Qualquer >5 2,1-5 5,1-10
Na proposta de Joensuu et al., a taxa de sobrevida livre de doena em 5 anos foi de 100, 93, 80 e 21% para os grupos de risco muito baixo, baixo, intermedirio e alto, respectivamente [J Clin Oncol 28:abstr 10018, 2010]. Recentemente, o Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) desenvolveu e validou um nomograma para calcular o risco de recorrncia em 2 e 5 anos aps resseco cirrgica utilizando tamanho do tumor, ndice mittico e localizao (http://www.mskcc.org/ applications/nomograms/GastroIntestinal/GastroIntestinalStromalTumor. aspx) [Lancet Oncol 10:1045, 2009].

A verso de 2010 do AJCC estabeleceu critrios de estadiamento TNM para o GIST. Esse estadiamento baseado nos critrios discutidos
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acima de acordo com localizao do stio primrio, tamanho do tumor e grau histolgico (G). O grau histolgico estabelecido segundo o ndice mittico e dividido em baixo e alto graus (G1 e G2, respectivamente) [Arch Pathol Lab Med 134:165, 2010]. A despeito desse novo estadiamento do AJCC para GIST, as recomendaes constantes na literatura e neste manual se baseiam na classificao de risco do NIH. T1: 2 cm; T2: > 2 e 5 cm; T3: > 5 cm e 10 cm; T4: > 10 cm. N1: presena de metstase linfonodal. M1: presena de metstase distncia. G1 : baixo grau 5 mitoses por 50 CGA; G2 : alto grau > 5 mitose por 50 CGA.
Agrupamento TNM
Stio primrio estmago (aplicvel tambm para stio primrio e solitrio em omento): IA: T1-2N0M0 e G1; IB: T3N0M0 e G1; II: T1-2N0M0 e G2 ou T4N0M0 e G1; IIIA: T3N0M0 e G2; IIIB: T4N0M0 e G2; IV: qqTN1M0 e qqG ou qqTqqNM1 e qqG. Stio primrio intestinal (aplicvel tambm para localizaes mais incomuns, tais como: esfago, clon, reto e mesentrio): I: T1-2N0M0 e G1; II: T3N0M0 e G1; IIIA: T1N0M0 e G2 ou T4N0M0 e G1; IIIB: T2-4N0M0 e G2; IV: qqTN1M0 e qqG ou qqTqqNM1 e qqG.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Ressonncia nuclear magntica (RNM) e/ou tomografia computadorizada (TC) de abdome e pelve e radiografia de trax. Nos pacientes com doena inicial do estmago, esfago ou reto, considerar ecoendoscopia com bipsia. Evitar bipsia percutnea por agulha em leses abdominais ressecveis. Favorecemos ressecar o tumor primrio e completar o estadiamento no intraoperatrio. Considerar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) apenas naqueles com doena localmente avanada e/ou irressecvel. No h indicao de mapeamento sseo, a menos que haja sintomas (se paciente realizar PET-TC, no h necessidade de mapeamento sseo). Nota. Devido raridade da doena e ao fato de os pacientes serem geralmente assintomticos, a maioria das leses diagnosticada por
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acaso, exceto quando so muito avanadas. No caso de suspeita clnica de GIST pelos achados radiolgicos caractersticos [Cancer Control 12:111, 2005], deve-se evitar a bipsia pr-operatria devido ao risco de sangramento e contaminao da cavidade abdominal nas leses ressecveis. Nos pacientes submetidos resseco curativa, importante o estadiamento intraoperatrio, principalmente da cavidade abdominal. O resultado anatomopatolgico fundamental para definir o estadiamento (ver Estadiamento). Naqueles diagnosticados com doena inicial do estmago, esfago ou reto, considerar realizao de ultrassonografia (US) endoscpica com bipsia para confirmao diagnstica pr-operatria, j que tal informao poder influenciar na estratgia cirrgica [World J Gastroenterol 13:2077, 2007; Cancer 102:157, 2004]. Nos indivduos com doena localmente avanada ou metasttica, planejar cuidadosamente o stio de bipsia, favorecendo sempre a bipsia intraluminal por endoscopia. O exame por PET-TC, quando positivo na avaliao pr-tratamento, pode detectar sinais precoces de resposta ao tratamento sistmico [AJR Am J Roentgenol 183:1619, 2004; J Nucl Med 45:357, 2004; J Nucl Med 45:17, 2004].
TRATAMENTO Doena localizada e ressecvel

Recomendao. Resseco completa com inteno curativa, objetivando margens livres, mas com preservao do rgo. Favorecemos imatinibe, 400 mg VO/dia, adjuvante por 1 ano, nos pacientes com risco alto de recorrncia. Discutir individualmente o uso de imatinibe nos casos de risco intermedirio, uma vez que seu benefcio absoluto em termos de sobrevida livre de doena menor. Nota. A resseco cirrgica dos pacientes com GIST localizado a nica modalidade curativa disponvel com prognstico relativo ao risco de recorrncia descrito acima [Cancer 103:821, 2005]. A resseco pode ser econmica, restringindo-se obteno de margens negativas [Ann Surg 231:51, 2000]. importante evitar a ruptura tumoral dentro da cavidade, pois essa complicao coloca os pacientes em risco alto de recorrncia [J Clin Oncol 28:abstr 10053, 2010]. O estudo de fase III ACOSOG Z9001, conduzido pelo American College of Surgeons Oncology Group, avaliou imatinibe aps a resseco curativa do GIST na dose de 400 mg VO/dia, adjuvante por 1 ano, versus placebo em 713 pacientes com tumores primrios de mais de 3 cm, completamente ressecados. Aps 1 ano de seguimento, o estudo foi cancelado devido diferena significativa no intervalo livre de doena [Lancet 373:1097, 2009]. Na
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ltima atualizao, com seguimento mediano de 20 meses, observou-se aumento importante na sobrevida livre de recorrncia (SLR) em 2 anos (74 versus 91%) em favor do uso de imatinibe. Quando os pacientes foram estratificados de acordo com o risco de recorrncia, a SLR naqueles que receberam imatinibe e placebo foi de 98 versus 98% (p=0,92) (risco baixo), 98 versus 76% (p=0,05) (risco intermedirio) e 77 versus 41% (p<0,0001) (risco alto), respectivamente. Quando estratificados de acordo com a mutao, a SLR nos indivduos que receberam imatinibe e placebo foi de 91 versus 65% (p<0,0001) (mutao no KIT xon 11) e 100 versus 76% (p<0,01) (mutao no PDGFR-alfa). Observou-se tambm que pacientes com ndice mittico alto, tumores maiores que 5 cm e localizao primria intestinal so fatores prognsticos adversos em ambos os grupos [J Clin Oncol 28:abstr 10006, 2010]. A ausncia de benefcio em sobrevida global nesse estudo provavelmente decorre do tempo de seguimento curto, do crossover de pacientes do brao placebo para o imatinibe quando do fechamento do estudo e/ou da eficcia alta do imatinibe como terapia de resgate. No obstante, o Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso de imatinibe na adjuvncia em pacientes com GIST > 3 cm, mas sem determinar a durao ideal do tratamento. A European Medicines Agency (EMEA) tambm aprovou o seu uso na adjuvncia para pacientes com risco alto de recorrncia, mas no definiu os parmetros desse risco. No que concerne ao tratamento adjuvante com imatinibe, existem ainda vrias questes que precisam ser respondidas como: a durao do tratamento, o papel do gentipo na seleo e a determinao da dose do medicamento. A European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) completou a incluso do estudo 62024, randomizado de fase III, com 400 pacientes com tumores primrios de riscos alto e intermedirio submetidos cirurgia R0 ou R1. Nesse estudo, o brao experimental avaliou imatinibe, 400 mg VO/dia, adjuvante por 2 anos versus placebo. Um estudo escandinavo tambm concluiu a randomizao de 240 pacientes com GIST de risco alto para imatinibe por 1 ou 3 anos. No nosso servio, favorecemos o uso de imatinibe em pacientes com risco alto de recorrncia aps resseco completa e, embora no se conhea a durao ideal para adjuvncia, recomendamos 1 ano de tratamento com base nos dados existentes atualmente. Embora no consensual, consideramos justificado o uso de imatinibe adjuvante em pacientes com ndice mittico 5/50 CGA e tumores gstricos > 5 cm ou no gstricos > 2 cm.
Doena localizada avanada ou metasttica ressecada

Recomendao. Doena localizada avanada: iniciar com imatinibe, 400 mg VO/dia, por at 6 meses de tratamento. Nos pacientes com doena estvel ou resposta objetiva ao tratamento com imatinibe e doena passvel de resseco R0, deve-se
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considerar resseco cirrgica. Recomendamos a reintroduo do imatinibe aps resseco completa at concluir pelo menos 1 ano de tratamento. Doena metasttica ressecada: administrar imatinibe, 400 mg VO/dia at progresso. Nota. O uso de imatinibe como tratamento pr-operatrio em pacientes com doena localmente avanada, em que a cirurgia R0 seria difcil, foi reportado em um estudo prospectivo e em vrias sries retrospectivas. O RTOG 0132 avaliou o papel do imatinibe neoadjuvante de forma prospectiva em um estudo de fase II que incluiu 52 pacientes avaliveis, 30 com doena localmente avanada e 22 com doena metasttica ou recorrente. Todos receberam imatinibe, 600 mg/dia VO, neoadjuvante por 8 a 12 semanas, seguido de resseco cirrgica. O imatinibe foi reiniciado logo aps a cirurgia e mantido por 2 anos. Dados preliminares demonstram resposta objetiva em 7%, mas doena estvel em 83% dos indivduos. Com seguimento mediano de 3 anos, a sobrevida livre de progresso em 2 anos foi de 83% para doena localizada e 77% para doena metasttica e/ou recorrente [J Surg Oncol 99:42, 2009]. Das sries retrospectivas, uma das maiores que avaliou o papel do imatinibe de forma neoadjuvante incluiu 90 pacientes portadores de doena metasttica para o fgado ou para o peritnio, ou ainda primariamente irressecvel [Int J Cancer 117:316, 2005]. Nesse grupo, foi possvel a realizao de cirurgia de resseco aps resposta mxima com o tratamento clnico em 12 indivduos (13% dos casos). Destes, somente um teve resposta patolgica completa, e os outros, resposta parcial. Todos seguiram tratamento adjuvante com imatinibe [Int J Cancer 117:316, 2005]. Em uma srie do MD Anderson Cancer Center (MDACC), na qual 46 pacientes tratados com imatinibe foram subsequentemente operados, 11 tinham doena localmente avanada e 35, doena recorrente ou metasttica [Ann Surg Oncol 14:14, 2007]. Todos os 11 que foram tratados para doena localmente avanada (mediana de 12 meses de imatinibe antes da cirurgia) tiveram uma resseco cirrgica bem-sucedida. Houve somente uma resposta patolgica completa. Com seguimento mediano de 19,7 meses, todos os 11 pacientes permanecem vivos e 10, sem evidncia de recorrncia [Ann Surg Oncol 14:14, 2007]. Houve 11 respostas parciais dentre os 35 com doena recorrente ou metasttica e 11 puderam ter cirurgia R0, mas houve somente duas respostas patolgicas completas. Com seguimento mediano de 30,7 meses, todos os 11 completamente ressecados permanecem vivos, mas seis apresentaram recorrncia. Vrias outras sries retrospectivas mostraram resultados semelhantes [J Clin Oncol 21:3538, 2003; Am J Surg 186:665, 2003; Anticancer Drugs 15:599, 2004; Ann Surg Oncol 13:1596, 2006; J Clin Oncol 24:2325, 2006; Ann Surg 245:347, 2007; J Clin Oncol 27:abstr 10551, 2009]. Em conjunto, esses estudos demonstram que o uso de imatinibe neoadjuvante pode ser til, mas que a taxa de resposta patolgica completa muita baixa.
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Doena metasttica
Recomendao. Iniciar com imatinibe, 400 mg VO/dia, at progresso. Se anlise mutacional estiver disponvel, considerar imatinibe, 800 mg VO/dia, nos pacientes com mutao no xon 9. O papel da resseco cirrgica na doena metasttica controverso, mas, se considerada, deve ser restrita queles com doena responsiva a imatinibe e passvel de resseco R0. Nota. Metanlise de 2 estudos com pacientes com doena avanada tratados com imatinibe observou que baixo ndice de desempenho , contagem de neutrfilos alta, hemoglobina baixa, sexo masculino e localizao de tumor primrio em intestino esto relacionados sobrevida livre de progresso reduzida. Quando a anlise mutacional foi levada em considerao, observou-se que pacientes com mutao no xon 11 apresentaram prognstico mais favorvel [J Clin Oncol 28:1247, 2010]. O GIST apresenta taxa de resposta objetiva alta (superior a 50%) a imatinibe, e 70% dos que respondem permanecem nessa situao aps 3 anos [N Engl J Med 347:472, 2002]. Estudos sugerem que pacientes com mutao no xon 11 do KIT apresentam maiores taxas de resposta do que aqueles com mutao no xon 9. Adicionalmente, a grande maioria dos pacientes que progridem precocemente ao imatinibe, 400 mg/dia, apresenta mutao no xon 9 do KIT, no PDGFR-alfa ou alguma outra mutao [J Clin Oncol 21:4342, 2003]. A relevncia da dose inicial de imatinibe naqueles com doena avanada foi avaliada em vrios estudos. O primeiro estudo, de fase III (147 pacientes), no mostrou diferena significativas entre os grupos que receberam 400 ou 600 mg/dia de imatinibe [N Engl J Med 347:472, 2002]. Dois grandes estudos randomizados de fase III compararam imatinibe 400 versus 800 mg/dia [Lancet 364:1127, 2004; J Clin Oncol 26:626, 2008]. No estudo americano S0033, com 694 pacientes, no se observou diferena do tempo livre de progresso ou da SG entre os dois braos [J Clin Oncol 26:626, 2008]. No estudo europeu EORTC 62005, com 946 pacientes, o grupo randomizado para imatinibe, 800 mg/dia, obteve aumento significativo do tempo livre de progresso (p=0,026), mas sem aumento de SG [Lancet 364:1127, 2004]. Os dois estudos detectaram diferena estatisticamente significativa na sobrevida livre de progresso em favor da dose de 800 mg/dia nos indivduos com mutao no xon 9 [Eur J Cancer 42:1093, 2006; J Clin Oncol 26:5360, 2008]. Metanlise avaliando 1.640 pacientes dos estudos S0033 e EORTC 62005 demonstrou, aps 45 meses de seguimento, que a dose de 800 mg/dia de imatinibe resultou em maior sobrevida livre de progresso (HR=0,89, p=0,041), sem diferena de SG (HR=1, p=0,97). Quando os pacientes foram estratificados de acordo com a presena de mutao no xon 9 ou presena de outra mutao, o benefcio em sobrevida livre de progresso com a dose de 800 mg/dia foi restrito aos pacientes portadores de mutao no xon 9 (HR=0,58, p=0,017). O aumento na taxa
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de resposta objetiva com a dose de 800 mg/dia tambm foi observado nos pacientes com mutao no xon 9 (47 versus 21%, p=0,0037), enquanto que os pacientes com mutao no xon 11 apresentam taxas de resposta objetiva equivalentes para as duas doses de imatinibe (64% para ambas as doses) [J Clin Oncol 28:1247, 2010]. Estes dados corroboram observaes anteriores de que pacientes com mutao no xon 11 apresentam melhor prognstico, e os pacientes com mutao no xon 9 apresentam resistncia relativa dose convencional de imatinibe (400 mg/dia), mas que podem ser resgatados com dose elevada de imatinibe (800 mg/dia). Embora os estudos no tenham demonstrado diferena em SG, julgamos que a anlise mutacional pode ajudar na determinao da dose inicial de imatinibe. A avaliao de resposta objetiva do GIST ao imatinibe, atravs do mtodo Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), no satisfatria. A reduo do SUV por meio do exame por PET-TC confere deteco precoce e confivel aps tratamento com imatinibe [World J Gastroenterol 13:2261, 2007]. Uma forma alternativa para avaliar resposta o critrio de Choi, no qual mais de 10% de reduo do dimetro da leso ou reduo de mais de 15% da densidade tumoral atravs da medio de Hounsfiled Units define resposta por meio de TC [J Clin Oncol 25:1753, 2007]. A durao do tratamento foi avaliada prospectivamente por um grupo francs. O estudo avaliou a descontinuao versus a continuao do tratamento com imatinibe aps 1, 3 e 5 anos de controle de doena. A suspenso da droga resultou em evidente reduo da sobrevida livre de progresso, mas sem detrimento da SG com a reintroduo do imatinibe, j que a maioria dos pacientes obteve controle da doena com a reintroduo do medicamento [J Clin Oncol 25:1107, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 10032, 2010]. Embora os autores recomendem a continuidade do imatinibe aps 1 ano, os dados apontam para ausncia de correlao entre a sobrevida livre de progresso e a SG. Por essa razo, o uso continuado do imatinibe na doena metasttica permanece controverso, embora tambm favoreamos a sua continuao. No h dados para o uso contnuo nos pacientes com doena metasttica ps-resseco completa. O estudo europeu SSGXVIII est avaliando essa questo de forma prospectiva. A resseco cirrgica da metstase de GIST assunto controverso. Algumas sries reportaram resultados favorveis em grupo bastante selecionado de pacientes [Dig Surg 25:208, 2008]. Uma srie alem demonstrou sobrevida mediana de 44 meses e SG, em 5 anos, de 49% em pacientes com metstase heptica ressecvel [World J Surg 33:111, 2009]. O problema dessas sries a ausncia de comparao com pacientes tratados unicamente com imatinibe. Portanto, ainda no se definiu se a cirurgia acrescenta algum benefcio aos indivduos que respondem ao tratamento sistmico. Existe uma variabilidade interpessoal do nvel plasmtico do imatinibe e observa-se um aumento na sua eliminao aps 12 meses de tratamento, podendo resultar em melhora da tolerncia ao tratamento aliado perda de eficcia. O nvel srico superior a 1.100 ng/mL parece ser considerado timo e correlaciona-se com benefcio clnico e
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aumento de sobrevida livre de progresso, principalmente em pacientes com mutao dos xons 11 e 9 [J Clin Oncol 27:3141, 2009]. importante salientar que pacientes com gastrectomia ampla (subtotal ou total) apresentam nvel srico de imatinibe significativamente mais baixo (at 77,8% deles apresentam nvel menor que 1.100 ng/mL) [J Clin Oncol 28:1554, 2010]. Nvel srico de imatinibe tambm parece se correlacionar inversamente com clearance de creatinina (ClCr) e nvel srico de albumina. Indivduos com disfuno renal (ClCr baixo) ou com nveis baixos de albumina apresentam nveis sricos de imatinibe mais elevados [J Clin Oncol 28:1554, 2010]. Dica. A anlise mutacional dos genes do receptor do KIT e do PDGFR-alfa j est disponvel no Brasil, mas a dosagem srica do imatinibe ainda no.
Doena recorrente
Recomendao. Aumentar imatinibe para 800 mg VO/dia at sinais de progresso de doena. Outra opo sunitinibe, 50 mg/dia VO, por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou 37,5 mg/dia VO contnuo, at sinais de progresso da doena. Nos pacientes que progridem com imatinibe e sunitinibe, recomendamos nilotinibe, 400 mg VO, em jejum, 12/12 h, ou sorafenibe, 400 mg VO, em jejum, 12/12 h, at progresso da doena. Naqueles com progresso focal e que apresentam resposta objetiva ao tratamento de resgate, considerar resseco do stio de progresso. Recomendamos a reintroduo do tratamento de resgate aps recuperao cirrgica (logo que possvel) at nova progresso da doena. A resseco cirrgica paliativa em indivduos com progresso difusa da doena (sistmica) pouco efetiva e apresenta alta morbidade, no sendo, portanto, recomendvel. Nota. A progresso dos pacientes com GIST pode apresentar padres caractersticos, como ndulo dentro de massa tumoral prvia, aparecimento de novas leses e crescimento das leses conhecidas [Radiology 235:892, 2005]. Os estudos de fase III S0033 e EORTC 62005 planejaram escalonamento de dose para 800 mg/dia aos indivduos que progrediram na dose de 400 mg/dia. Nos dois estudos, um tero dos pacientes obteve algum benefcio com aumento de dose para 800 mg/dia (em crossover) [Eur J Cancer 41:1751, 2005; J Clin Oncol 26:626, 2008]. Uma srie do Brigham and Womens Hospital e do Dana Farber Cancer Institute, com 69 pacientes, sugeriu que a cirurgia pode ser considerada em pacientes com doena estvel ou progresso limitada, mas no naqueles com progresso generalizada. Nessa srie, a sobrevida livre de progresso em 12 meses foi de 80, 33 e 0% em indivduos com doena estvel, progresso limitada e progresso generalizada, respectivamente
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[J Clin Oncol 24:2325, 2006]. Outra srie retrospectiva mais recente com 80 pacientes comparou a evoluo daqueles submetidos resseco cirrgica aps resposta mxima (n=49) a imatinibe ou aps progresso de doena focal (n=31), e observou sobrevida livre de progresso em 2 anos de 64,4 e 9,7% (p<0,01) e sobrevida global doena-especfica em 5 anos de 82,9 e 67,9%, respectivamente [Ann Oncol 21:403, 2010]. Embora o papel da cirurgia no esteja totalmente claro em pacientes com GIST que estejam recebendo imatinibe, deve-se considerar resseco cirrgica naqueles com bom ndice de desempenho e doena potencialmente ressecvel quando apresentarem doena estvel ou progresso limitada. O papel do sunitinibe na doena resistente ao imatinibe foi demonstrado em um estudo randomizado de fase III que comparou sunitinibe versus placebo (n=312) em pacientes no mais responsivos a imatinibe e mostrou aumento de SG, com reduo do risco de morte de aproximadamente 50% (p=0,00674) [Lancet 368:1329, 2006]. Infelizmente, a resposta ao sunitinibe no tratamento de resgate pouco duradoura, sendo que 55, 32 e 16% dos indivduos foram tratados por 3, 6 e 9 meses, respectivamente, at desenvolverem nova progresso [J Clin Oncol 25:abstr 10022, 2007]. Estudo de fase II demonstrou a eficcia de sunitinibe na dose de 37,5 mg/dia contnua em pacientes resistentes ou intolerantes a imatinibe [Eur J Cancer 45:1959, 2009]. O principal mecanismo de resistncia ao imatinibe o desenvolvimento de novas mutaes nos receptores KIT ou PDGFR-alfa, resultando em nova ativao do receptor [Clin Cancer Res 11:4182, 2005; Am J Clin Pathol 128:230, 2007; J Clin Oncol 24:4764, 2006]. Por essa razo, para os pacientes que malogram imatinibe e sunitinibe, existem estudos em andamento avaliando o papel de outros inibidores das tirosinas quinases, como nilotinibe e dasatinibe, e da mTOR, como everolimo, como agentes isolados ou em combinao. Dados preliminares de um estudo de fase II, que avaliou a atividade de sorafenibe na segunda (6 pacientes resistentes a imatinibe) ou terceira linha (20 pacientes resistentes a imatinibe e sunitinibe), demonstraram taxa de resposta objetiva mais doena estvel de 71%, com mediana da taxa livre de progresso de 5,3 meses [J Clin Oncol 26:abstr 10502, 2008]. Estudo europeu de fase II (32 pacientes), que avaliou a atividade de sorafenibe como quarta linha de tratamento, aps progresso com imatinibe, sunitinibe e nilotinibe, demonstrou taxas de resposta parcial (RP) de 19% e de doena estvel de 44%, com tempo livre de progresso de 20 semanas [J Clin Oncol 27:abstr 10564, 2009]. Estudo fase II (52 pacientes), que avaliou a atividade de nilotinibe na terceira linha, aps progresso com imatinibe e sunitinibe, demonstrou RP em 10% e doena estvel em 37%, com sobrevida livre de progresso de 12 semanas [Eur J Cancer 45:2293, 2009]. Dados preliminares de estudo fase III (248 pacientes), que comparou nilotinibe (n=165) versus brao controle (tratamento de suporte apenas [n=6], tratamento de suporte com manuteno de imatinibe [n=54] ou sunitinibe [n=23]) em pacientes que progrediram a imatinibe e sunitinibe, demonstrou sobrevida global mediana semelhante entre nilotinibe (47 semanas) e o
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brao controle (40 semanas) (p=0,29). No entanto, em anlise exploratria com 197 pacientes verdadeiramente em terceira linha (progresso aps imatinibe e sunitinibe em sequncia), observou-se aumento significativo da sobrevida global (58 versus 40 semanas, p=0,02) [J Clin Oncol 28:abstr 10017, 2010]. Dados in vitro sugerem que o tratamento com dasatinibe pode ser considerado em pacientes com mutao no PDGFR-alfa resistente ao imatinibe [Clin Cancer Res 14:5749, 2008]. Dica. Em pacientes portadores de metstase heptica predominante e que so refratrios aos inibidores das tirosinas quinases, pode-se considerar a quimioembolizao, que produz resposta objetiva em aproximadamente 30% deles [Oncology (Williston Park) 8:77, 1994].
XII
Sarcomas sseos do Adulto
45. Sarcomas sseos do Adulto, 592
45.

Rafael Schmerling, Veridiana Pires de Camargo e Antonio C. Buzaid
C40 C41
ESTADIAMENTO TNM
TX: tumor primrio no avalivel; T0: sem evidncia do tumor primrio; T1: tumor 8 cm; T2: tumor > 8 cm; T3: presena de dois tumores separados no mesmo osso. NX: linfonodos no avaliveis; N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: linfonodos com metstases (equivalente a doena metasttica). MX: metstases distantes no avaliveis; M0: ausncia de metstases; M1: metstase distncia; M1a: apenas pulmo; M1b: qualquer outro local de metstases, incluindo linfonodos. G1 e G2: baixo grau; G3 e G4: alto grau. Estdio IA: G1-2, T1 N0 M0; Estdio IB: G1-2, T2-3 N0 M0; Estdio IIA: G3-4, T1 N0 M0; Estdio IIB: G3-4, T2 N0 M0; Estdio III: G3-4, T3 N0 M0; Estdio IVA: qualquer G, qualquer T N0 M1a; Estdio IVB: qualquer G, qualquer T N0-1 M1b.
OSTEOSSARCOMA Consideraes gerais

O osteossarcoma tem seu pico de incidncia na adolescncia, entre os 13 e 16 anos, e nos adultos acima de 65 anos. tambm mais comum em meninos e em pessoas da raa negra (http://seer.cancer.gov/ publications/childhood/bone.pdf). Quando diagnosticado no adulto, o osteossarcoma deve ser diferenciado entre o clssico, sem etiologia bem determinada a exemplo da doena na infncia , e o secundrio, que visto quase exclusivamente no adulto como o osteossarcoma relacionado doena de Paget e ao osteossarcoma radioinduzido [Eur J Cancer 39:157, 2003]. importante lembrar que pacientes de 40 a 60 anos apresentam sobrevida aumentada, s vezes semelhante aos casos ocorridos em pacientes mais jovens, quando tratados com quimioterapia (QT) neoadjuvante e adjuvante, alcanando ndices de sobrevida global (SG) de 45 e 33% em 5 e 10 anos, respectivamente [Eur J Cancer 39:157, 2003].
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Tipos de osteossarcomas
Intramedulares Os osteossarcomas intramedulares so de alto grau em 100% dos casos, e 90% deles atingem adolescentes e adultos jovens. Acometem preferencialmente a metfise dos ossos longos, causando metstases no esqueleto e no parnquima pulmonar. Os subtipos incluem: Variante convencional Osteossarcoma osteoblstico: 50% dos casos. Osteossarcoma condroblstico: ~25% dos casos. Osteossarcoma fibroblstico: ~25% dos casos. Pequenas clulas: 1,3% dos osteossarcomas e difcil de ser diferenciado do sarcoma de Ewing [Cancer 79:2095, 1997]. Fibro-histiocitoma maligno (FHM): esta variante assemelha-se ao FHM de partes moles, exceto por se localizar primariamente no esqueleto. tratado da mesma forma que os osteossarcomas clssicos descritos a seguir. Variante telangiectsica Apresenta-se como leso ltica ou cstica predominante e, por vezes, torna-se de difcil diagnstico histolgico por ter pouca formao tumoral slida em meio neoformao de vasos [Clin Orthop Relat Res 207:164, 1986]. Em estudo com 1.058 pacientes com osteossarcoma de extremidades, a taxa de resposta variou conforme o subtipo histolgico. Os subtipos fibroblstico e teleangiectsico obtiveram resposta em 83 e 75%, respectivamente, enquanto os subtipos osteoblstico e condroblstico apresentaram taxa de resposta da ordem de 60% QT neoadjuvante. A SG em 5 anos tambm esteve relacionada ao subtipo histolgico e apresentou as maiores taxas observadas nos subtipos fibroblstico e teleangiectsico [Cancer 97:3068, 2003]. Nota. Os osteossarcomas de cabea e pescoo, incluindo os de mandbula e ossos craniofaciais, diferente dos de extremidades, so mais comuns em adultos jovens entre 20 e 30 anos, localmente agressivos e pouco responsivos QT. O melhor tratamento a cirurgia de resseco com margens negativas. O papel da radioterapia (RT) foi discutido em uma srie retrospectiva com 119 pacientes, ao longo de quase 50 anos, apresentada na ASCO 2009. Nesta, pacientes com margem positiva ou incerta e submetidos RT ps-operatria tiveram sobrevida livre de progresso (SLP) (80 versus 35%, p=0,02) e SG (80 versus 31%, p=0,02) maiores que os pacientes somente operados [J Clin Oncol 27:abstr 10511, 2009]. Justamedulares Os osteossarcomas justamedulares apresentam, em geral, baixo grau de malignidade, e seu prognstico melhor que os de alto grau. Esses tumores de baixo grau so curveis apenas com cirurgia. Os tipos
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histolgicos superficiais de alto grau so tratados com terapia multimodal, assim como os osteossarcomas convencionais. Os subtipos incluem: Parosteal Surge entre a segunda e a quarta dcadas de vida com ndices de cura em torno de 90%, apenas com a resseco cirrgica [Cancer 78:2136, 1996]. Resseces incompletas esto associadas apenas a um risco de recidiva local. O principal fator de risco a apresentao de componente de desdiferenciao, que torna o comportamento similar ao do osteossarcoma convencional [J Bone Joint Surg Am 76:366, 1994; Cancer 103:2373, 2005]. Periosteal Incide no adolescente e no adulto jovem. Tambm chamado de condrossarcoma justacortical. Possui prognstico intermedirio, com 20% de chance de metstase distncia. Favorecemos tratamento adjuvante semelhana do osteossarcoma convencional [Eur J Cancer 41:2806, 2005]. Osteossarcoma justacortical de alto grau: semelhante ao osteossarcoma convencional intramedular, exceto por permanecer na superfcie ssea [Cancer 85:1044, 1999]. Por ser de alto grau, tratado em esquema multimodal com QT adjuvante. Secundrios Doena de Paget Aproximadamente 1% dos pacientes com doena de Paget sofrem transformao maligna, sendo que a maioria desenvolve osteossarcoma como complicao. O local desse osteossarcoma o fmur e, em 50% dos casos, ocorre fratura como primeira manifestao de transformao maligna [Cancer 70:2802, 1992]. Ps-irradiao O osteossarcoma pode surgir aps RT no tratamento de diferentes neoplasias. O tempo de aparecimento tardio e variado, podendo ocorrer de 3 a 30 anos aps o tratamento radioterpico [J Clin Oncol 17:1164, 1999; Int J Cancer 77:370, 1998]. No h diretrizes claras sobre o melhor tratamento nesses casos. Embora os dados sugiram que essas leses tenham pior prognstico, o tratamento segue as diretrizes gerais para qualquer outro osteossarcoma de alto grau.
Como estadiar (apenas intramedulares)

Recomendao. Ressonncia nuclear magntica (RNM) de toda a extenso do osso comprometido para avaliao do tumor primrio, tomografia computadorizada (TC) de trax e cintilografia ssea para avaliao de metstase distncia. Nota. Na pesquisa de outras leses sseas distncia, a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) se mostrou inferior
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cintilografia ssea com tecncio [Eur J Nucl Med 27:1305, 2000] e TC de trax na deteco precoce de metstases pulmonares [Ann Oncol 12:479, 2001]. Na avaliao do tumor primrio, a RNM superior TC ssea por ter maior acurcia na deteco de depsitos de metstases sseas contguas (skip metastasis) [Clin Orthop Relat Res 426:92, 2004]. Na ausncia de sintomas no so necessrias imagens do abdome devido extrema raridade de metstase nesse local.
Tratamento
Osteossarcoma no metasttico intramedular Recomendao. Sempre que possvel, deve-se tentar preservar o membro. As situaes que tradicionalmente no permitem a conservao so os tumores ulcerados, fraturados, vegetantes, com sangramento, ou ainda aqueles que por razes tcnico-cirrgicas no permitem a preservao. Nesses casos, imperativo o envolvimento de um ortopedista especializado em tumores sseos. Pacientes com idade at 30 anos: Fase de induo (pr-operatria): cisplatina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, durante 4 horas em 1.000 mL de SF, precedido de 250 mL de manitol a 20%, e doxorrubicina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, em infuso contnua. Esse esquema feito nas semanas 0 e 5. Os pacientes recebem nesses dias pelo menos 2 L/m/dia de hidratao. Metotrexato, 12 g/m (mximo de 20 g) EV, nas semanas 3, 4, 8 e 9, administrado em 4 h e seguido 24 h aps de DL-leucovorin, 15 mg (ou L-leucovorin, 7,5 mg)* (sem ajuste por superfcie corprea), a cada 6 horas, com dosagens dirias do nvel srico de metotrexato e de creatinina. A administrao de leucovorin mantida at que o nvel srico de metotrexato esteja abaixo de 100 nmol/L ou 0,1 micromol/L. Antes do incio da infuso de metotrexato, importante que o paciente esteja hidratado e com sua urina alcalinizada, por meio de infuso prvia de NaHCO3 e checagem de pH urinrio. Procedemos com hidratao de 1 L de SF por 4 h antes do incio da administrao da QT, seguido da medicao, que infundida por 4 h. Deve-se diluir o metotrexato em 1 L de SG 5%, adicionado de 100 mL de NaHCO3 3% para cada 10 g de metotrexato. Aps a infuso da medicao, continuamos com 1 L de SF a cada 8 horas, por 24 h. Essas medidas devem ser seguidas com rigor para que se evite nefrotoxicidade (necrose tubular aguda) por acmulo de sais em pH cido nos tbulos renais. Em geral, os pacientes acabam por receber 10 doses de leucovorin. O advento de insuficincia renal ou permanncia de nvel srico de metotrexato acima de
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0,1 micromol/L exigir a manuteno do leucovorin a cada 6 horas, at obteno de nveis sricos seguros de metotrexato. Devido alta incidncia de neutropenia, recomendamos o uso profiltico de G-CSF, 5 mcg/kg SC, por 10 dias, aps cada ciclo. Fase de manuteno (ps-operatria): cisplatina e doxorrubicina no mesmo esquema anterior, nas semanas 12 e 17, e doxorrubicina em monoterapia nas semanas 22 e 27. Metotrexato em doses altas nas semanas 15, 16, 20, 21, 25, 26, 30 e 31. Se nas doses de metotrexato anteriores aos ciclos de cisplatina e doxorrubicina houver retardo de mais de 1 semana, a segunda dose omitida para que no se comprometa a intensidade de dose da doxorrubicina. Pacientes com idade acima de 30 anos: cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1 e D2, e doxorrubicina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, em infuso contnua, a cada 21 dias, por 6 ciclos. Quando se opta por QT neoadjuvante como estratgia de preservao de membro, a cirurgia realizada aps os 3 primeiros ciclos de tratamento. *as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL (dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Nota. As controvrsias no tratamento da doena localizada baseiam-se em trs pontos fundamentais: 1) papel do metotrexato em doses altas; 2) impacto da modificao do esquema de QT na fase adjuvante do tratamento para aqueles com necrose < 90%; e 3) papel da ifosfamida em doses altas, seja na fase pr ou ps-operatria. Em relao ao primeiro ponto, nos indivduos acima de 30 anos, a literatura privilegia o uso de protocolos que no contm metotrexato em doses altas, devido incerteza de seu real valor nos ndices de cura na doena localizada (protocolos peditricos) e aos problemas em termos de toxicidade grave na faixa etria adulta. Alm disso, deve-se analisar a dificuldade de administrar metotrexato em doses altas, pois poucas instituies possuem dosagem srica adequada e de disponibilidade rpida. At hoje, existem apenas dois estudos prospectivos e randomizados do European Osteosarcoma Intergroup (EOI) e da European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) que contm protocolos sem metotrexato em um dos braos. No primeiro estudo, 179 pacientes foram randomizados para cisplatina, 100 mg/m, e doxorrubicina, 75 mg/m, a cada 21 dias, por 6 ciclos, e o mesmo esquema adicionado de metotrexato, 8 g/m, seguido de resgate com leucovorin antes de cada ciclo. Os resultados foram iguais, incluindo a SG [J Clin Oncol 10:1579, 1992]. No segundo, 407 pacientes foram randomizados para dois braos: o primeiro, de menor durao (18 semanas), utilizou cisplatina, 100 mg/m, e doxorrubicina, 75 mg/m, a cada 21 dias, por 6 ciclos, e o grupo controle utilizou tratamento
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poliquimioterpico por 44 semanas de durao, compreendendo a associao de vincristina, doxorrubicina e metotrexato em dose alta como esquema pr-operatrio, seguido de bleomicina, ciclofosfamida, dactinomicina, vincristina, metotrexato, doxorrubicina e cisplatina no ps-operatrio. Na avaliao final, o grau de resposta patolgica foi em torno de 29% nos dois grupos, e a SG foi de 65 e 55%, respectivamente. A SLP, em 5 anos, foi de 44% nos dois grupos, evidenciando resultados semelhantes [Lancet 350:911, 1997]. Em relao ao segundo ponto, a QT pr-operatria possibilitou a verificao in vivo do grau de necrose do tumor. Na verdade, esse argumento controverso at hoje. Tradicionalmente dito que existe correlao prognstica direta entre o grau de necrose e a sobrevida. Entretanto, esse ponto foi recentemente questionado por um importante estudo conduzido pelo EOI e pela EORTC. Nesse estudo, 497 pacientes foram randomizados para 6 ciclos de cisplatina e doxorrubicina nas doses convencionais a cada 21 dias e para o mesmo regime a cada 2 semanas por 6 ciclos, com adio de fator de crescimento leucocitrio. Houve boa resposta patolgica (> 90% de necrose) em 36 e 50% dos pacientes, favorecendo o brao de QT a cada 2 semanas (p=0,003). No entanto, no houve nenhuma diferena em termos de SLP ou SG para nenhum dos braos, colocando em dvida o valor prognstico da resposta patolgica aps QT neoadjuvante [J Natl Cancer Inst 99:112, 2007]. Considera-se, portanto, que a modificao do esquema quimioterpico para pacientes que tiveram menos de 90% de necrose aps a fase neoadjuvante do tratamento multimodal dos osteossarcomas deva ser reservada a protocolos investigacionais. Em relao ao terceiro ponto, a ifosfamida tem se mostrado uma droga eficaz no tratamento de osteossarcoma na faixa etria peditrica desde a dcada de 80 [Cancer Treat Rep 69:115, 1985; Cancer Treat Rep 71:131, 1987]. Os grupos cooperativos americanos Childrens Cancer Group (CCG) e Pediatric Oncology Group (POG) publicaram recentemente importante estudo de fase III em que 677 pacientes foram tratados com o esquema fixo de cisplatina, doxorrubicina e metotrexato, 12 g/m (esquema considerado padro), e randomizados em quatro braos para a adio ou no de ifosfamida, 9 g/m, por 5 ciclos, e muramyl tripeptdeo (agente ativador de macrfago e moncitos). Em relao adio de ifosfamida, no houve benefcio na taxa de necrose ou na sobrevida livre de doena [J Clin Oncol 23:2004, 2005]. Outro estudo coreano, apresentado na ASCO 2009, no conseguiu evidenciar nenhum benefcio da adio de ifosfamida no tratamento do osteossarcoma neoadjuvante [J Clin Oncol 27:abstr 10542, 2009]. Esses estudos, at agora, atestam a dificuldade de determinar o melhor esquema de tratamento aos pacientes com osteossarcoma localizado. Apesar disso, para pacientes de at 30 anos, ainda favorecemos o consenso da prtica internacional na utilizao de protocolos que incluem metotrexato em doses altas, at que resultados de estudos em andamento modifiquem esses conceitos. Adotamos, nesse sentido, o brao controle do estudo intergrupo americano [J Clin Oncol 23:2004, 2005]. Em relao aos indivduos acima de 30 anos, favorecemos o regime de duas drogas utilizado no brao
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investigacional dos dois estudos do EOI e da EORTC, que, em comparao ao brao-padro com metotrexato em doses altas, mostrou-se menos txico em um cenrio no qual 95% dos pacientes completaram o tratamento. O papel do exame por PET-TC no manejo dos osteossarcomas no est claro. Algumas sries mostram correlao da mudana de captao com a resposta histolgica, mas com parmetros da definio de resposta metablica arbitrrios [Ann Nucl Med 23:89, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 10539, 2009; J Nucl Med 50:1435, 2009; J Nucl Med 50:1533, 2009]. Por exemplo, em uma srie com 40 pacientes, o SUV ps-tratamento inferior a 2,5 se correlacionou com melhor SLP em 4 anos (73% em SUV ps-QT < 2,5 versus 39% em SUV ps-QT > 2,5, p=0,021) [Cancer 115:3519, 2009]. Osteossarcoma com metstase pulmonar ao diagnstico (20% dos casos) Recomendao. Tratamento inicial com QT neoadjuvante, como nos casos no metastticos, seguida de resseco da doena primria e das metstases pulmonares e QT adjuvante. Nota. Esses pacientes devem ser tratados com inteno curativa. Os dados dos diferentes grupos cooperativos e instituies isoladas conferem sobrevida em 5 anos que varia de 11 a 75%. Essa diferena aponta para distintos fatores de risco prognstico nesse cenrio. Em anlise multivariada, os melhores resultados so vistos naqueles pacientes com metstases pulmonares exclusivas, nmero de metstases pulmonares menor que oito e resseco completa de todas as metstases [Cancer 79:245, 1997; J Clin Oncol 16:3641, 1998; J Clin Oncol 21:2011, 2003; Thorac Cardiovasc Surg 54:120, 2006]. Osteossarcoma com recorrncia pulmonar Recomendao. Recorrncia aps 2 anos: metastasectomia sem QT adjuvante. Recorrncia dentro de 2 anos: metastasectomia seguida de QT adjuvante. Favorecemos o esquema ICE: ifosfamida, 5 g/m EV infuso contnua, no D2 (com dose equivalente de mesna na diluio), carboplatina, AUC 5 EV, no D2, e etoposdeo, 100 mg/m EV, nos D1, D2 e D3. Esse esquema deve ser acompanhado de G-CSF, 5 mcg/kg SC, do D4 ao D13, a cada 14 dias, se possvel, por um total de 4 ciclos. Nos casos de pior prognstico, como aqueles com metstases no pulmonares concomitantes, mais de oito ndulos pulmonares ou metstases bilaterais, indicamos o tratamento neoadjuvante.
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Nota. No h estudos clnicos controlados que atestem o real valor da QT de resgate em associao metastasectomia pulmonar. As sries retrospectivas de metastasectomia com ou sem QT pr ou ps-operatria conferem sobrevida em 3 a 5 anos que varia de 0 a 44%. A sobrevida parece variar em funo do nmero de ndulos, do uso de QT, do intervalo livre de doena e da resseco completa de todos os locais de metstases pulmonares [J Clin Oncol 21:710, 2003; J Pediatr Surg 41:194, 2006; J Clin Oncol 25:abstr 20502, 2007]. No h evidncia de benefcio da QT em doses altas como resgate [J Clin Oncol 20:2150, 2002], e o consenso do tipo de QT parece estar nas associaes entre ifosfamida e etoposdeo [J Clin Oncol 20:426, 2002], com ou sem carboplatina [Pediatr Blood Cancer 44:338, 2005]. Um pequeno estudo de fase II avaliou o papel da combinao de gencitabina, 675 mg/m, nos D1 e D8, com docetaxel, 75 a 100 mg/m, em osteossarcomas e outros sarcomas sseos refratrios. A taxa de resposta foi de 29%, com durao mediana de resposta de 4,8 meses. Dentre os 17 pacientes com osteossarcoma, 3 tiveram resposta parcial (RP) [Cancer 113:419, 2008]. Um estudo de fase II italiano avaliou 26 pacientes com osteossarcoma metasttico ou recorrente tratados com 2 ciclos de ciclofosfamida (4 g/m, no D1) e etoposdeo (200 mg/m, nos D2, D3 e D4). A taxa de resposta objetiva foi de 19%, e 35% dos pacientes obtiveram doena estvel. Ainda que pequeno, esse estudo coloca a ciclofosfamida como uma alternativa ifosfamida na recorrncia [Cancer 115:2980, 2009]. Na experincia do Instituto Ortopedico Rizzoli (IOR), nos casos de bom prognstico definido por < 2 ndulos pulmonares, no haveria benefcio com a QT adjuvante. Na mesma srie, sugeriu-se que o nico grupo a se beneficiar de QT de resgate seria aquele dos pacientes com doena irressecvel [J Clin Oncol 21:710, 2003]. Em relao ao uso de mono versus poliquimioterapia, um estudo retrospectivo do Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) mostrou benefcio para os pacientes que receberam pelo menos duas drogas em relao ao grupo tratado com monoquimioterapia de resgate [J Clin Oncol 23:559, 2005]. Ao relatar recentemente sua experincia com metastasectomias pulmonares nos osteossarcomas, o grupo de sarcomas do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) mostrou que a TC pode subestimar a extenso da doena em mais de um tero dos casos. Nesse sentido, os acessos cirrgicos mnimos devem ser desencorajados quando o objetivo da resseco curativo. Recomenda-se que os acessos cirrgicos sejam amplos o suficiente para se realizar a palpao adequada de todo o parnquima pulmonar [J Pediatr Surg 41:200, 2006]. A experincia do IOR sugere que pacientes com metstase pulmonar podem se beneficiar de repetidas toracotomias [Cancer 104:1721, 2005]. Uma avaliao retrospectiva do COSS de segundas recidivas e recidivas subsequentes sugeriu que a QT pode ter benefcio mesmo no cenrio de doena previamente tratada, nos pacientes em que no se obteve resseco completa [J Clin Oncol 27:557, 2009].
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Pacientes candidatos a amputao Recomendao. Considerar perfuso isolada de membro com hipertermia em associao a melfalana e TNF. Quando no for factvel, favorecemos o esquema anteriormente descrito para doena no metasttica. Nota. Essa uma situao crtica em que a nica opo para controle local a amputao. Nos pacientes com indicao precisa de amputao, os dados referentes a sarcomas de partes moles de extremidade tratados sob a estratgia de perfuso isolada de membro com melfalana e TNF so bastante promissores, mostrando resposta clnica em 75% dos casos, com preservao do membro em 87% deles [Cancer 106:1776, 2006]. Existem poucos dados sobre sarcomas sseos, embora os resultados sejam aceitveis. Pequeno estudo de fase II mostrou resgate cirrgico em 9 de 13 pacientes tratados com melfalana e TNF que, do contrrio, seriam submetidos a amputao [Eur J Surg Oncol 25:509, 1999]. O papel da QT convencional intra-arterial em vez da QT endovenosa, na tentativa de evitar a amputao, foi discutido em dois estudos prospectivos e randomizados do IOR: no primeiro, os pacientes foram tratados com doxorrubicina e metotrexato endovenosos em dose alta e randomizados para cisplatina intra-arterial versus endovenosa. O segundo randomizou pacientes tratados com doxorrubicina, metotrexato e ifosfamida e que receberam cisplatina intra-arterial versus endovenosa. No houve diferena na taxa de sobrevida ou salvamento de membro nos dois estudos, embora naquele que utilizou trs drogas a taxa de resposta local tenha sido de 77 versus 46%, favorecendo a via intra-arterial. No estudo que utilizou quatro drogas em ambos os braos, no houve diferena de SG ou resposta local [Eur J Surg Oncol 27:98, 2001]. Outro estudo de desenho semelhante conduzido pelo German Cooperative Osteosarcoma Study-86 tambm falhou em demonstrar superioridade para o esquema de cisplatina intra-arterial. Nele, as taxas de resposta local foram praticamente idnticas entre as vias intra-arterial e endovenosa [Cancer 66:1703, 1990]. Em funo desses dados, no favorecemos o tratamento intra-arterial, a no ser que seja realizado com melfalana e TNF.
FIBRO-HISTIOCITOMA MALIGNO (FHM) PRIMRIO DO OSSO Consideraes gerais

Entidade rara que corresponde a 6% de todas as neoplasias malignas sseo-primrias. Pode apresentar-se em todas as faixas etrias e acomete ossos longos em 75% dos casos. Consiste numa doena sabidamente de disseminao pulmonar, pelo menos em 70% dos casos sem tratamento adjuvante, com sobrevida, em 5 anos, de 10 a 30% em algumas sries [Cancer
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36:2084, 1975; Cancer 39:1508, 1977]. Sua patologia bem detalhada na srie publicada pelo MSKCC [Am J Surg Pathol 9:853, 1985]. Em geral, a idade do paciente parece ser o fator prognstico mais importante, podendo estar relacionado ao fato de muitos pacientes acima de 40 anos no receberem QT adjuvante [Acta Orthop Scand 70:353, 1999]. A srie da Mayo Clinic [Cancer 79:482, 1997] e a do IOR [Ann Oncol 8:1107, 1997] mostram resultados semelhantes para FHM e osteossarcoma em suas comparaes histricas.
Tratamento
Recomendao. Igual ao osteossarcoma. Nota. Anlises histricas sugerem fortemente que as QTs neoadjuvante e adjuvante vm acompanhadas de ndices de recidiva local e sistmica semelhantes s sries de osteossarcoma [J Clin Oncol 14:683, 1996]. Os resultados de QTs neoadjuvantes realizadas pelo IOR em 65 pacientes sob esquema semelhante ao de osteossarcoma foram de 25% de taxa de resposta histolgica favorvel. Apesar disso, 69% dos pacientes com doena localizada permaneceram livres de doena num seguimento mediano de 7 anos [Clin Orthop Relat Res 346:178, 1998]. Na mesma instituio, a comparao histrica com osteossarcoma mostrou resultados praticamente idnticos em termos de sobrevida, exceto em relao taxa de resposta patolgica favorvel, que resultou em 27 versus 67% em favor dos pacientes com osteossarcoma (p=0,00001) [Ann Oncol 8:1107, 1997]. Os resultados com duas drogas (cisplatina e doxorrubicina) so bem exemplificados em estudo canadense, em que 41 pacientes com FHM foram tratados com cisplatina, 100 mg/m, no D1, e doxorrubicina, 25 mg/m, do D1 ao D3, a cada 21 dias, por 6 ciclos. Nesse estudo houve 42% de casos com necrose 90%, preservao do membro em 80% dos casos e sobrevida, em 5 anos, de 59% [J Clin Oncol 17:3260, 1999]. Uma publicao europeia tambm reportou bons resultados com QT neoadjuvante baseada em metotrexato aplicado em doses altas em uma srie com 17 pacientes com FHM sseo, obtendo ausncia de recidiva local ou sistmica em 10 pacientes que conseguiram receber o tratamento de forma completa [J Clin Oncol 14:490, 1996]. Em estudo realizado com pacientes refratrios que receberam gencitabina e docetaxel, houve 1 resposta completa (RC) no nico paciente com FHM sseo e 3 RPs em pacientes com osteossarcoma. A taxa de resposta global com essa combinao foi de 29% com durao mediana de 4,8 meses [Cancer 113:419, 2008].
CONDROSSARCOMA Consideraes gerais

Corresponde segunda neoplasia primria ssea de maior frequncia, sendo superado apenas pelo osteossarcoma. O tratamento
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primordial consiste em resseco cirrgica completa com margens livres [Cancer 77:1292, 1996; Cancer 94:2273, 2002]. importante diferenci-lo do osteossarcoma condroblstico, que tem comportamento biolgico agressivo e deve ser tratado exatamente da mesma forma que os osteossarcomas. Os condrossarcomas so diferenciados em vrios tipos: Convencional Tipo predominante. Em estudo retrospectivo com 227 pacientes que apresentaram diagnstico de condrossarcoma convencional, a chance de morte relacionada doena foi proporcional ao grau histolgico da leso. G1: 2%; G2: 17% e G3: 26% (p<0,001) [J Bone Joint Surg 81:326, 1999]. Costuma ser resistente RT e QT. Tratamento: resseco cirrgica. Tratamento adjuvante com QT ou RT no indicado. Mixoide Condrossarcoma com produo de substncia mixoide. Localizao esqueltica ou extraesqueltica. A chance de sobrevida tambm se relaciona ao grau histolgico [Cancer 83:1504, 1998]. Tratamento: resseco cirrgica. Tratamento adjuvante com QT ou RT no indicado. Mesenquimal Afeta preferencialmente indivduos na segunda e na terceira dcadas de vida. Manifesta-se como tumor extraesqueltico em 34% dos casos (meninges, partes moles de extremidades inferiores e rbita ocular). Sries retrospectivas antigas o consideram um condrossarcoma, em geral, de mau prognstico. Srie da Mayo Clinic com 23 pacientes encontrou sobrevida, em 5 e 10 anos, de 54,6 e 27,3%, respectivamente [Cancer 57:2444, 1986]. A reviso dos pacientes dos grupos cooperativos alemes verificou 15 pacientes com perfil diferente do habitual (mais jovens e predomnio de doena extrassea), em que a maioria foi tratada com QT e a SG chegou a 67% [Cancer 112:2424, 2008]. No h diretrizes claras em relao QT ou RT adjuvantes. No MSKCC esses pacientes so tratados com protocolos de QT dirigidos para sarcoma de Ewing (comunicao pessoal, Robert Maki). Desdiferenciado Variante que contm associao entre um condrossarcoma convencional de baixo grau e qualquer forma de sarcoma de alto grau (osteossarcoma, FHM, rabdomiossarcoma ou angiossarcoma). Ocorre metstase distncia em 70 a 100% dos casos, j na apresentao ou de forma metacrnica. As metstases so pulmonares, em sua maioria. Tratamento: deve ser predominantemente cirrgico e no h consenso sobre o valor da QT adjuvante. Duas sries europeias no verificaram benefcio com o uso da QT adjuvante [Cancer 106:2682, 2006; Eur J Cancer 43:2060, 2007], embora outros grupos sugiram melhora do prognstico com cisplatina e doxorrubicina, a exemplo dos osteossarcomas de alto grau [J Bone Joint Surg Br 82:55, 2000].
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TUMORES DE CLULAS GIGANTES (TCG) Consideraes gerais

Tumor sseo de baixo potencial de disseminao [Cancer 25:1061, 1970]. Tumores de novo podem ser malignos em apenas 2 a 8% dos casos, e 19 a 25% deles possuem alguma produo de tecido osteoide. Esse fato importante na diferenciao entre os osteossarcomas. Ocorre predominantemente nos ossos longos e mais raramente afeta vrtebras ou o sacro. Ocorre malignizao secundria em 8 a 22% dos casos benignos que apresentam recidiva localmente [Cancer 15:653, 1962] e, at recentemente, acreditava-se que isso ocorria devido ao tratamento radioterpico desses tumores com modalidades de voltagem de baixa energia; entretanto, as sries mais atuais de RT no comprovam tal hiptese [Clin Orthop Relat Res 411:207, 2003].
Tratamento
Doena localizada Recomendao. Resseco cirrgica com margens livres permanece como a primeira linha de tratamento. Nos casos irressecveis (vrtebras e sacro), recomendamos RT com inteno curativa e, naqueles com margem positiva ou exgua aps resseco ou curetagem, RT adjuvante. Favorecemos o uso de cido zoledrnico, 4 mg EV, a ser iniciado pelo menos 2 semanas antes da cirurgia e por 4 doses adicionais a cada 30 dias, no ps-operatrio. Nota. As sries de curetagem mostram recidivas em 29 a 75% das vezes [J Bone Joint Surg Am 41:895, 1959; J Bone Joint Surg Am 76:1827, 1994]. Nos casos de TCG do sacro, em que a localizao dificulta a resseco e o ndice de recidiva com curetagem chega a 33% [Clin Orthop 291:215, 1993], a RT externa com megavoltagem proporciona controle local em 75 a 85% dos casos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 26:299, 1993]. Na experincia do IOR, a associao de curetagem seguida de RT adjuvante pode ser considerada o tratamento de escolha nos casos de tumores de localizao sacral no operveis [ISOLS 13 simpsio:abstr 51, 2005]. Outras sries confirmam o bom controle com risco baixo de malignizao com a RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 33:689, 1995]. Em srie recente do MD Anderson Cancer Center (MDACC), o uso de RT isolada ou como teraputica adjuvante ps-resseco resultou em SG e sobrevida livre de doena, em 5 anos, de 91 e 58%, respectivamente, e em controle local e sobrevida livre de metstases de 62 e 81%, respectivamente, num grupo de 25 pacientes
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[Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:158, 2003]. Em estudo retrospectivo envolvendo 55 pacientes, o uso de bisfosfonatos de forma perioperatria pareceu reduzir a incidncia de recidiva local aps a cirurgia [ISOLS 13 simpsio:abstr 53, 2005]. Um estudo chins retrospectivo caso-controle avaliou o uso de bisfosfonatos no pr-operatrio de pacientes com TCG e mostrou achados semelhantes. Nele, 7 pacientes receberam pamidronato e 17 receberam cido zoledrnico a cada 3-4 semanas antes da cirurgia em um total de 2 doses. A taxa de recorrncia local foi de 4,2% no grupo tratado e 30% no controle (p=0,056) [Bone 42:68, 2008]. Doena metasttica Recomendao. Interferon-alfa (IFN) na dose inicial de 5 MU, 3x/semana, por 2 semanas, com escalonamento para 9 MU, 3x/semana. Nos casos refratrios ao IFN e com doena agressiva, recomendamos QT com cisplatina, 60 mg/m/dia EV, nos D1 e D2, e doxorrubicina, 45 mg/m/dia EV, nos D1 e D2, com G-CSF, 300 mcg/dia SC, do D3 ao D13. Nota. O TCG pode causar metstases no parnquima pulmonar. No est clara a melhor estratgia para o tratamento da doena metasttica. Sries pequenas e relatos de caso mostram resultados parciais com o uso de IFN [Pediatrics 103:1145, 1999]. Por exemplo, em uma srie do MDACC com 10 pacientes, cinco deles responderam, aps pelo menos 6 meses do incio da medicao, sugerindo que devam ser tratados de forma prolongada antes que se conclua a eficcia [Proc Am Soc Clin Oncol 18:abstr 2114, 1999]. Tambm da mesma instituio, encontram-se relatos de casos com resposta aps o uso de cisplatina e doxorrubicina [Am J Clin Oncol 18:144, 1995]. Na ASCO 2009, foi atualizado o estudo de fase II com denosumabe (um anticorpo contra RANK-L) em TCG sseo (ressecvel ou no). Com 35 pacientes avaliveis para eficcia, obteve-se resposta (caracterizada pelo desaparecimento das clulas gigantes ou interrupo da progresso radiolgica) em 86% dos pacientes (IC de 95%: 70-95). Todos os 20 pacientes avaliados pelo critrio histolgico tiveram resposta, bem como 10 dos 15 pacientes avaliados pelo critrio radiolgico. Houve ainda benefcio clnico (melhora da dor ou estado funcional) em 26 dos 31 pacientes avaliados (84%; IC de 95%: 66-95) [J Clin Oncol 27:abstr 10510, 2009].
TUMORES DA FAMLIA DO SARCOMA DE EWING Consideraes gerais

Grupo de tumores com aspectos histopatolgicos e genticos comuns, caracterizados pela presena de translocaes especficas
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[t(11;22) ou t(21;22)] em 95% dos casos, e que compreende o sarcoma de Ewing (sseo e extrasseo), o tumor neuroectodrmico primitivo (PNET), o neuroblastoma do adulto, o tumor maligno de clulas pequenas da regio toracopulmonar (Tumor de Askin), o tumor de clulas pequenas paravertebral e o sarcoma de Ewing atpico. Os tumores sseos mais frequentes nessa famlia so os sarcomas de Ewing e PNET, que sero objetos de discusso neste captulo. A faixa etria de maior incidncia compreende a segunda dcada de vida, incluindo, portanto, pacientes adultos jovens. O local de maior preferncia corresponde s extremidades inferiores em 45% dos casos, seguido frequentemente pelos ossos da pelve em 20 a 25% dos casos [Pediatr Clin North Am 44:991, 1997]. Os tumores que afetam o esqueleto axial parecem ter pior prognstico [J Clin Oncol 18:3108, 2000]. As sries sugerem pior prognstico para os tumores que afetam pacientes prximos idade adulta. Segundo essas sries, esse fato se deve a maior incidncia de tumores no esqueleto axial (ossos da pelve), carga tumoral maior e impossibilidade de garantir intensidade dos tratamentos quimioterpicos em comparao faixa peditrica [J Clin Oncol 16:3736, 1998]. Existem, contudo, sries com resultados semelhantes aos da populao peditrica quando se utilizam protocolos peditricos, como ser descrito posteriormente [Ann Oncol 8:1099, 1997].
Como estadiar
Recomendao. RNM de toda a extenso do osso comprometido para avaliao do tumor primrio, TC de trax e cintilografia ssea para avaliao de metstase distncia (pulmonar e ssea predominante). Quando os exames indicarem doena localizada, deve-se realizar bipsia da crista ilaca bilateral para afastar metstase oculta em medula ssea. Exames laboratoriais devem incluir desidrogenase lctica (DHL). Nota. Nos casos de ndulos pulmonares isolados, deve-se proceder bipsia antes que se conclua como doena metasttica. Valores elevados de DHL esto associados a presena de doena metasttica e pior prognstico [Ric Clin Lab 15:89, 1985].
Tratamento
Doena localizada Recomendao. O tratamento consiste em alternncia entre associao de ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina
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nos ciclos 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 e 17 e ifosfamida e etoposdeo nos ciclos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 e 16. A dactinomicina substitui a doxorrubicina quando esta atinge a dose acumulada de 375 mg/m. Os ciclos so repetidos a cada 2 semanas, com suporte com G-CSF, 300 mcg/dia, at recuperao medular. O tratamento local cirrgico ou radioterpico realizado a partir da dcima terceira semana e, a seguir, retoma-se a QT nos mesmos moldes at completar-se 14 ciclos. As doses da QT so as seguintes: ciclofosfamida, 1.200 mg/m EV, no D1; doxorrubicina, 75 mg/m EV, no D1; vincristina, 2 mg (dose total) EV, no D1; ifosfamida, 1.800 mg/m EV, do D1 ao D5 (com mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida); etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D5, e dactinomicina, 1,25 mg/m EV, no D1. Nota. Estudo cooperativo americano publicado recentemente randomizou pacientes com doena localizada e com doena metasttica para a associao das quatro drogas (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e dactinomicina) como brao controle e a adio de ifosfamida e etoposdeo ao esquema anterior, de forma alternada, como brao experimental. O brao experimental mostrou melhora da sobrevida livre de doena (69 versus 54%, p=0,005) e da SG (72 versus 61%, p=0,01) aos 5 anos para o grupo de pacientes com doena localizada [N Engl J Med 348:694, 2003]. A intensificao desse esquema, com aplicaes a cada 2 semanas e suporte com G-CSF, em vez de a cada 3 semanas, mostrou melhor sobrevida livre de eventos (76 versus 65%, p=0,028), sem incremento de toxicidade, em estudo conduzido pelo Children Oncology Group (COG) incluindo 587 pacientes [J Clin Oncol 26:abstr 10504, 2008]. Para os pacientes que no podem ser operados em virtude da localizao do local primrio (pelve ou vertebral, p. ex.), substitui-se a cirurgia pela RT externa. Esta tambm est indicada quando h margem positiva [J Clin Oncol 8:1664, 1990; Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:1562, 2005]. Estudo conduzido no MSKCC sugere que, nesses casos, suficiente o uso de doses baixas (30 Gy) de RT [Med Pediatr Oncol 33:65, 1999]. Nos casos de doena localizada em corpo vertebral, h experincias anedticas promissoras com a tcnica de corpectomia vertebral (ou espondilectomia em bloco) associada ao emprego de QT pr e ps-operatria [Spine 30:831, 2005]. Experincia do IOR no tratamento de pacientes entre 40 e 60 anos com doena localizada atesta, em geral, presena de tumores de maior volume e maior comprometimento de partes moles, bem como maior toxicidade hematolgica com os tratamentos neoadjuvante e adjuvante. Contudo, quando se comparam com as faixas etrias mais jovens, os resultados so semelhantes em termos de sobrevida [Cancer 109:780, 2007]. A utilizao de QT em doses altas como tratamento
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ps-operatrio nos casos considerados de risco alto, ou seja, resposta patolgica pobre aps a QT de induo, ainda controversa. Estudo europeu (Italian/Scandinavian ISG/SSGIII protocol) apresentado na ASCO 2007 sugeriu que os pacientes com resposta patolgica pobre, de acordo com Picci et al. [J Clin Oncol 15:1553, 1997], poderiam ter sua sobrevida comparvel dos pacientes com critrio de boa resposta patolgica quando tratados com bussulfano e melfalana em doses altas [J Clin Oncol 25:abstr 10014, 2007]. A principal crtica a esse estudo que no foi feita randomizao no grupo dos maus respondedores. O resultado, no entanto, no deixa de ser provocador, mas a controvrsia permanece. Maior estudo multinacional em andamento dever esclarecer melhor esse ponto em futuro prximo. Pacientes com Sarcoma de Ewing extrasseo devem ser tratados da mesma forma que o Ewing clssico. As taxas de resposta so semelhantes. Os pacientes de pior prognstico so aqueles com acometimento de esqueleto axial e pelve [J Clin Oncol 27:abstr 10548, 2009]. Doena metasttica inicial Recomendao. Aos pacientes com doena metasttica exclusiva pulmonar e com poucas metstases, favorecemos o mesmo tratamento recomendado na doena localizada, seguido de resseco da doena primria e das metstases pulmonares. Aps o tratamento, recomendamos RT pulmonar bilateral adjuvante na dose total de 15 a 20 Gy e fraes de 1,5 a 2 Gy. Nos casos de doena muito extensa, principalmente quando envolve metstase ssea ou combinada (pulmo e osso), favorecemos apenas a associao de ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina nas mesmas doses que no caso de doena localizada, sem a utilizao de ifosfamida e etoposdeo. Nota. Nos casos de doena metasttica limitada ao pulmo e com poucos ndulos, o tratamento intenso, seguido de cirurgia e RT pulmonar profiltica, pode conferir taxas de sobrevida de at 25% em 5 anos, de acordo com poucas sries retrospectivas. Portanto, esses pacientes devem ser tratados com inteno curativa [Eur J Cancer 37:1338, 2001; Ann Oncol 9:275, 1998]. No h dados de estudos randomizados quanto ao real valor da RT profiltica pulmonar bilateral. O estudo randomizado americano referido anteriormente no encontrou benefcio em adicionar ifosfamida e etoposdeo ao esquema convencional nos casos de doena metasttica importante [N Engl J Med 348:694, 2003]. Estudo recente com 60 pacientes portadores de doena metasttica avaliou esquema teraputico de maior intensidade de dose com os agentes usuais e falhou em obter melhores resultados, aumentando apenas a toxicidade [Pediatr Blood Cancer 49:894, 2007].
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Recidiva Recomendao. QT com ifosfamida, etoposdeo (nas doses indicadas anteriormente para doena localizada) em combinao com carboplatina, 400 mg/m EV, no D1, para aqueles que no foram tratados com essas drogas inicialmente. Segue-se resseco de doena residual e RT pulmonar bilateral quando a recidiva for pulmonar isolada. Como QT de segunda linha, recomendamos topotecano, 0,75 mg/m/dia, e ciclofosfamida, 250 mg/m/dia, ambos do D1 ao D5, a cada 28 dias. Nota. Pacientes no tratados com ifosfamida e etoposdeo podem responder a essa teraputica quando da recidiva [J Clin Oncol 5:1191, 1987]. Favorecemos exatamente o esquema apontado para doena localizada, utilizando ifosfamida e etoposdeo em associao a carboplatina, na dose de 400 mg/m, com base na taxa de resposta de 51% em sarcomas recidivados na infncia, incluindo sarcoma de Ewing e de PNET [Pediatr Blood Cancer 44:338, 2005]. Naqueles pacientes j anteriormente tratados com ifosfamida e etoposdeo, no h diretrizes claras. O retratamento com os esquemas utilizados na fase inicial pode ser til nos casos de recidiva bastante tardia. Nos casos refratrios ou aps recidiva precoce, o tratamento permanece paliativo. A associao de topotecano e ciclofosfamida produziu 32,6% de RP e 26,5% de doena estvel em um grupo de 54 pacientes com idades de 3,2 at 49,5 anos [Pediatr Blood Cancer 47:795, 2006]. Uma pequena srie avaliou o uso de temozolomida, 100 mg/m, do D1 ao D5, e irinotecano, 10 a 20 mg/m, do D1 ao D5 e do D8 ao D12, a cada 3 ou 4 semanas. Dos 14 pacientes avaliados, obteve-se 1 RC, 3 RPs e 3 respostas menores [Pediatr Blood Cancer 48:132, 2007]. Na ASCO 2009, dois estudos apresentados avaliaram a eficcia de QT em doses altas, com resgate com transplante autlogo. O estudo italiano avaliou o uso de bussulfano e melfalana seguidos de transplante de clulas-tronco em pacientes com sarcoma de Ewing aps a primeira recidiva. A sobrevida aps recorrncia em 3 anos foi de 33% (IC de 95%: 13-54) [J Clin Oncol 27:abstr 10545, 2009]. O estudo alemo utilizou treossulfano e melfalana seguidos de transplante de clulas-tronco em pacientes com sarcoma de Ewing recidivados (11) ou primariamente metastticos (21). A SG aps recorrncia em 3 anos foi de 70% entre os pacientes com recidiva e 30% entre os primariamente metastticos [J Clin Oncol 27:abstr 10546, 2009]. No h consenso quanto ao benefcio do uso de QT em dose alta; assim, consideramos que, se houver disponibilidade, esses pacientes devem ser includos em estudos clnicos, com especial ateno para os inibidores de IGFR [J Clin Oncol 27:abstr 10503, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 10000, 2010].
XIII
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Tumores Endcrinos
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C73 C74
CNCER DE TIREOIDE BEM DIFERENCIADO Estadiamento do AJCC, 2002 (simplificado)

T1: tumor 2 cm limitado glndula; T1a: tumores 1,0 cm; T1b: tumores entre > 1 e 2 cm; T2: tumor > 2 e 4 cm limitado glndula; T3: tumor > 4 cm limitado glndula, ou qualquer tumor com extenso mnima para tecidos adjacentes (p. ex., partes moles em torno da glndula ou msculo esternotireoideo); T4a: tumor de qualquer tamanho com extenso alm da cpsula da tireoide (subcutneo, laringe, traqueia, esfago ou nervo larngeo recorrente); T4b: invaso da fscia pr-vertebral ou envolvimento da cartida ou vasos mediastinais. N1a: acometimento de linfonodos do nvel VI (pr-traqueais, paratraqueais e pr-larngeos); N1b: acometimento de linfonodos cervicais ou mediastinais superiores unilaterais, contralaterais ou bilaterais. M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia. Agrupamento (TNM, simplificado) Idade < 45 anos: I qqTqqNM0; II qqTqqNM1. Idade 45 anos: I T1N0M0; II T2N0M0; III T3N0M0, T1-3N1aM0; IVA T4aN0-1aM0, T1-4aN1bM0; IVB T4bqqNM0; IVC qqTqqNM1. Descrio. Tumores endcrinos no so frequentes. Cerca de 90% dos casos so representados pelas neoplasias de tireoide; destes, quase 90% so tumores bem diferenciados (papilfero, folicular e de clulas de Hurthle). Nesses tumores, o oncologista clnico tem pouco a contribuir. O tratamento primrio (com cirurgia, iodo radioativo adjuvante [I] e supresso dos nveis do hormnio estimulante da tireoide [TSH])
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realizado por especialistas em cirurgia de cabea e pescoo, medicina nuclear e endocrinologia. A sobrevida em 10 anos est entre 80 e 95%, embora seja menor do que a de uma populao de faixa etria equivalente.
Tratamento
Recomendao. Cirurgia consiste no tratamento primrio para os tumores bem diferenciados (papilferos e foliculares), sendo a tireoidectomia total a modalidade cirrgica de eleio exclusiva recomendada para tumores < 1 cm, sem extenso extratireoidiana ou metstases linfonodais. Considera-se tratamento com I em tumores acima de 1 cm, com invaso capsular, extenso extratireoidiana ou presena de metstases linfonodais e em tumores acima de 4 cm independentemente da presena de fatores de risco. No caso de doena metasttica distncia, considerar tratamento com I se houver captao. Caso no haja captao de I e a doena seja estvel, continuar com monitoramento e terapia de supresso do TSH com levotiroxina na dose de 2 a 2,2 mcg/kg/dia. O ideal manter o TSH suprimido < 0,1 mUI/mL em pacientes com tumor de risco alto de recidiva (estdios III e IV) e entre 0,1 e 2 mUI/mL em pacientes de risco baixo (estdios I e II). Considerar inibidores da tirosina quinase do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou quimioterapia (QT) quando houver progresso significativa e sintomtica e o tumor no responder a I, procedimentos cirrgicos ou radioterapia (RT) convencional. Considerar, se disponvel, tratamento com sorafenibe, 400 mg VO, de 12/12 h, ou sunitinibe, 37,5 mg VO contnuo, em pacientes com tumores papilferos e foliculares metastticos resistentes ao iodo. Doxorrubicina e cisplatina ou gencitabina com oxaliplatina so as combinaes de frmacos mais ativas e podem ser utilizadas em pacientes que falharam a sorafenibe. Considerar o uso de bisfosfonatos para paliao de sintomas de metstases sseas. Nota. Aps tireoidectomia, os objetivos primordiais da indicao de terapia com I so: ablao de tecido tireoidiano remanescente e tratamento de doena residual local ou metasttica (sistmica e/ou linfonodal). Conforme dados de metanlise, terapia adjuvante reduz o risco de recorrncia local em 10 anos em aproximadamente 70% (HR=0,31, IC de 95%: 0,2-0,49, p<0,00001) e em 3% o risco de desenvolver doena metasttica (IC de 95%: 1-4%) [J Clin Endocrinol Metab 89:3668, 2004]. A dose de I varia de acordo com o alvo teraputico: de 30 a 100 mCi para ablao de tecido tireoidiano remanescente; 150 mCi para doena remanescente em leito cirrgico, linfonodos cervicais ou mediastinais;
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de 150 a 200 mCi para doena metasttica pulmonar; e 200 mCi para metstases sseas ou em outras localizaes. Doses maiores podem ser empregadas para pacientes cuja doena progrediu aps terapia inicial, mas no existe dose pr-estipulada, sendo aconselhvel o uso de dosimetria [Thyroid 16:109, 2006]. A QT produz resultados inconsistentes, devendo ser empregada apenas nos casos de leses sintomticas no responsivas a iodoterapia e terapia com inibidores da tirosina quinase do VEGF [N Engl J Med 338:297, 1998]. As drogas mais bem estudadas so doxorrubicina e cisplatina. Em pequeno estudo randomizado que incluiu os tipos histolgicos agressivos, sobrevida global (SG) semelhante e taxas de resposta global de 17 e 26% foram observadas para doxorrubicina isolada e combinada com cisplatina, respectivamente (p=NS) [Cancer 56:2155, 1985]. Um pequeno estudo, porm com resultados encorajadores, tratou 12 pacientes portadores de carcinoma de tireoide refratrios a I com o esquema GEMOX (gencitabina, 1.000 mg/m e oxaliplatina, 100 mg/m EV, a cada 2 semanas) e demonstrou taxa de resposta de 50%, sendo uma resposta completa e cinco nulo parciais [J Clin Oncol 28:abstr e16011, 2010]. Com base no fato de que os carcinomas diferenciados da tireoide possuem anormalidades nas vias de sinalizao que envolvem os receptores VEGFR, PDGFR, RET e a quinase RAF, agentes que inibem essas vias de sinalizao foram clinicamente avaliados. Estudo de fase II mostrou que 7 dos 30 pacientes (23%) com carcinoma de tireoide metasttico e refratrio a iodo apresentaram resposta parcial ao sorafenibe. Alm disso, em 16 (53%) pacientes adicionais houve estabilizao da doena [J Clin Oncol 26:4714, 2008]. Outro estudo de fase II constatou tempo livre de progresso de doena significativamente maior no grupo dos tumores bem diferenciados em uso de sorafenibe e que apresentavam mutao na molcula BRAFV600E em comparao com aqueles que apresentavam forma selvagem da molcula (p=0,028) [J Clin Oncol 27:abstr 6002, 2009]. Sunitinibe na dose de 37,5 mg/dia foi tambm testado em estudo de fase II para pacientes com tumores metastticos de tireoide bem diferenciado e do tipo medular. Dentre 29 pacientes avaliados, 7% obtiveram resposta completa, 25% resposta parcial e 48% doena estvel com 36% de resposta por tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). O tempo mediano de progresso de doena foi de 12,8 meses, com 77% de taxa de controle de doena [Clin Cancer Res, 2010, Epub ahead of print]. Outros estudos de fase II corroboram esses resultados [J Clin Oncol 26:abstr 6025, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 6058, 2008]. Diversas outras drogas de alvo molecular avaliadas no tratamento do cncer de tireoide demonstraram atividade, porm ainda no esto disponveis no Brasil, como motesanibe [N Engl J Med 359:31, 2008], axitinibe [J Clin Oncol 26:4708, 2008] e pazopanibe [Lancet Oncol 11:962, 2010]. Dica. A supresso do TSH com levotiroxina deve ser continuada mesmo em pacientes com doena metasttica refratria ao I. A
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maioria das recorrncias ocorre nos primeiros 5 anos, mas no so incomuns recorrncias tardias. Tireoglobulina (TG), um pr-hormnio sintetizado apenas por clulas foliculares tireoidianas, muito sensvel na deteco de recorrncia ou persistncia de doena [Clin Endocrinol (Oxf ) 61:61, 2004]. Seu valor pode ser falseado pela presena de anticorpos antitireoglobulina (anti-TG) que podem ocorrer em at 25% dos pacientes com cncer de tireoide [J Clin Endocrinol Metab 83:1121, 1998]. Exame clnico, US cervical, TSH srico, tiroxina livre, TG e anti-TG devem ser dosados a cada 6 meses no primeiro ano aps terapia primria e anualmente a seguir. Os pacientes com avaliao negativa aps o primeiro ano devem realizar o teste da TG antes e depois da estimulao com TSH. Em todos os casos de suspeita clnica ou bioqumica de recorrncia, a cintilografia com iodo deve ser realizada. O exame por PET-TC pode ser til na suspeita de leso metasttica [Clin Imaging 32:32, 2008; Head Neck, 2010, Epub ahead of print].
CNCER DE TIREOIDE ANAPLSICO

Descrio. definido como tumor indiferenciado derivado do epitlio folicular da tireoide. Representa entre 1,5 e 3% dos casos de cncer de tireoide em sries recentes e extremamente agressivo, com uma mortalidade especfica de virtualmente 100% e sobrevida mediana de somente 5 a 8 meses [Ann Oncol 7:739, 1996]. Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam histria pregressa de neoplasia bem diferenciada de tireoide e 20 a 30% possuem tumores bem diferenciados associados, principalmente do tipo papilfero. Sua apresentao tpica de massa cervical de crescimento rpido (15 dias a 6 meses). Aproximadamente 90% dos pacientes possuem doena disseminada (regional ou sistmica) ao diagnstico, sendo os pulmes os principais stios de metstases. Vrios fatores de pior prognstico foram identificados para tumores anaplsicos de tireoide, destacando-se presena de doena metasttica sistmica, idade (> 60 anos), sexo masculino e presena de dispneia ao diagnstico [Cancer 103:1330, 2005].
Estadiamento
Para efeito de agrupamento, todos os casos so considerados como T4. T4a: leso confinada glndula, ressecvel cirurgicamente; T4b: leso extratireoidiana, no ressecvel cirurgicamente. Agrupamento (TNM) IVA: T4aqqNM0; IVB: T4bqqNM0; IVC: qqTqqNM1.
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Como Estadiar
Recomendao. Obter hemograma, testes de funo heptica, desidrogenase lctica (DHL), tomografia computadorizada (TC) de regio cervical, trax, abdome, pelve e cintilografia ssea ou PET-TC.
Tratamento
Recomendao. O tratamento local deve ser agressivo, em virtude do risco de invaso e compresso de estruturas ao redor, e multidisciplinar, envolvendo cirurgia (quando a doena for ressecvel), RT e QT. Nos pacientes com tumores no ressecveis, recomendamos tratamento combinado com QT (doxorrubicina, 20 mg/m/semana) concomitantemente RT hiperfracionada. Caso o tumor se torne ressecvel, pode-se considerar uma abordagem cirrgica. Nos pacientes j operados, recomendamos 2 ciclos de QT com doxorrubicina, 60 mg/m EV, e cisplatina, 80 a 120 mg/m EV, ambas no D1, a cada 3 ou 4 semanas, por 2 ciclos, seguidos de RT hiperfracionada (40 Gy em duas fraes dirias de 1,25 Gy), seguida de 4 ciclos adicionais de QT. Alm de doxorrubicina e cisplatina, outras opes na doena metasttica incluem paclitaxel, imatinibe e sorafenibe. Esses tumores no captam iodo, no havendo, portanto, indicao de tratamento com I. Tambm no produzem tireoglobulina, a qual no deve ser usada como marcador tumoral. Nota. Os melhores resultados so obtidos com cirurgia associada ao tratamento pr e ps-operatrio com RT hiperfracionada e doxorrubicina, concomitantemente [Cancer 74:1348, 1994; Br J Cancer 86:1848, 2002; Minerva Endocrinol 35:9, 2010]. A cirurgia s indicada para pacientes com exames de imagem que revelam doena localizada e, portanto, potencialmente ressecvel. Resseco de estruturas vitais, como traqueia, faringe e esfago, deve ser evitada, e a cirurgia indicada somente se toda a doena cervical e mediastinal puder ser ressecada sem morbidade excessiva [Ann Surg Oncol 13:453, 2006]. Para pacientes sem envolvimento sistmico e cuja doena se torna ressecvel aps a terapia combinada, recomenda-se cirurgia. Um estudo incluindo 30 pacientes sugeriu que o tratamento sequencial com 2 ciclos de QT (doxorrubicina e cisplatina) seguidos de RT hiperfracionada (40 Gy em duas fraes dirias de 1,25 Gy), seguida de 4 ciclos de QT, resulta em bom controle regional em pacientes submetidos resseco cirrgica [Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:1137, 2004]. Nesse estudo, a dose de cisplatina foi
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de 120 mg/m, mas recomendamos o emprego de doses mais baixas, p. ex., 80 mg/m a cada 3 semanas. Outro estudo demonstrou resposta em 3 de 9 pacientes portadores de carcinoma anaplsico em estdio IVb tratados com paclitaxel semanal de induo [Thyroid 20:7, 2010]. O uso do docetaxel na dose de 100 mg/m a cada 3 semanas por 6 ciclos iniciando no primeiro dia da RT resultou em 4 respostas completas e 2 parciais em 6 pacientes com carcinoma anaplsico, porm com alta toxicidade [J Clin Endocrinol Metab 95:E54, 2010]. Na doena recorrente metasttica, o papel da QT incerto, e poucos estudos foram publicados. Num estudo com 20 pacientes, o paclitaxel, 120 a 140 mg/m, durante 96 horas, a cada 3 semanas, produziu 53% de taxa de resposta global, com 1 resposta completa e 9 respostas parciais. A sobrevida mediana foi de 24 semanas, significativamente maior no grupo que respondeu em comparao ao grupo que no respondeu (32 versus 10 semanas) [Thyroid 10:587, 2000]. Imatinibe (400 mg 2x/dia contnuo) foi testado em estudo de fase II em pacientes com tumores anaplsicos de tireoide com hiperexpresso de PDGFR ou c-abl por imuno-histoqumica (IHQ). Aps 8 semanas de tratamento, obteve-se 25% de resposta parcial (2/8), 50% de doena estvel (4/8), 25% de progresso de doena (2/8) e nenhuma resposta completa. O tempo livre de progresso e a SG em 6 meses foram de 36% (IC de 95%: 9-65%) e 45% (IC de 95%: 16-70%), respectivamente [Thyroid 20:975, 2010]. Estudo de fase II testou sorafenibe na dose de 400 mg 2x/dia contnuo em 16 pacientes e demonstrou (13%) 2/15 de respostas parciais e (27%) 4/15 de doena estvel, com durao mediana de resposta de 5,1 meses e SG de 3,5 meses [J Clin Oncol 27:abstr 6058, 2009]. A traqueostomia profiltica raramente indicada nos dias de hoje, pois est associada a morbidade importante. A cicatrizao tende a ser difcil, podendo retardar o tratamento radioterpico. A traqueostomia pode ser realizada de forma paliativa em pacientes com sinais significativos de obstruo respiratria. Dica. fundamental que se exclua, nos casos suspeitos de carcinoma anaplsico, a possibilidade de linfoma. Para tanto, a IHQ imprescindvel. Raramente so encontrados sarcomas ou tumores metastticos para a tireoide; sendo mama, clon, rim e melanoma os principais stios primrios.
CARCINOMA MEDULAR DA TIREOIDE

Descrio. Este um tumor neuroendcrino de clulas parafoliculares (clulas C) que secretam calcitonina. Cerca de 25 a 30% dos casos so familiares, associados sndrome MEN2 (neoplasia endcrina mltipla tipo 2) [J Clin Oncol 17:380, 1999]. O carcinoma medular hereditrio da tireoide manifesta-se em 90 a 95% dos casos de MEN2, caracteristicamente multifocal e associado hiperplasia
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de clulas C. Em 50% dos pacientes com MEN2A e MEN2B pode haver associao com feocromocitoma. O hiperparatireoidismo primrio ocorre somente em MEN2A. Recomenda-se que todos os pacientes com carcinoma medular da tireoide, mesmo sem histria familiar, faam a anlise gentica do proto-oncogene RET. Quando positivo, importante que a famlia do paciente seja avaliada, e recomenda-se a tireoidectomia profiltica para portadores assintomticos de uma mutao no proto-oncogene RET. Quando o teste gentico no estiver disponvel, o teste de estmulo da calcitonina aps pentagastrina ou clcio recomendado; este ltimo desconfortvel ao paciente e pode resultar em falso-positivo, o que poderia levar a uma tireoidectomia desnecessria. Atualmente, o teste de estmulo da calcitonina mais til no na identificao de portadores de uma mutao, mas em famlias portadoras de mutaes de baixa agressividade, para determinar quando a tireoidectomia necessria. Esses tumores podem produzir sndromes paraneoplsicas, como diarreia e rubor facial, decorrentes do excesso de calcitonina e sndrome de Cushing por excesso de hormnio adrenocorticotrfico (ACTH).
Estadiamento
A descrio de TNM segue os mesmos princpios dos tumores bem diferenciados. Agrupamento (TNM, simplificado) I: T1N0M0; II: T2-3N0M0; III: T1-3N1aM0; IVA: T4aN0-1aM0, T1-4aN1bM0; IVB: T4bqqNM0; IVC: qqTqqNM1.
Tratamento
Recomendao. Pacientes podem ser curados apenas com resseco completa do tumor e de metstases regionais. O tratamento-padro inicial a tireoidectomia total associada ao esvaziamento do compartimento central bilateral (nvel VI), devendo-se considerar tambm o esvaziamento cervical bilateral (nveis II a V). Antes que a tireoidectomia seja realizada, importante excluir a possibilidade de feocromocitoma. Recomendamos RT adjuvante para pacientes com risco alto de recidiva (aqueles com doena residual microscpica ou macroscpica, envolvimento de tecido fibroadiposo adjacente ou mediastino, envolvimento linfonodal extenso que no foram submetidos a disseco completa). O monitoramento deve incluir dosagem de calcitonina e antgeno carcinoembrionrio
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(CEA) 6 meses aps cirurgia, bem como exames de imagem. Recidivas locorregionais so tratadas com cirurgia. Na doena metasttica, a QT tem papel limitado, porm, se disponvel, recomenda-se tratamento com inibidores de tirosina quinase, como o sunitinibe, 50 mg/dia, por 4 semanas a cada 6 semanas (no necessita de jejum), ou sorafenibe, 400 mg, 2x/dia (em jejum). Leses sseas dolorosas podem ser paliadas com RT e com uso de bisfosfonatos endovenosos. Nota. O papel da RT no carcinoma medular de tireoide resume-se a basicamente trs aplicaes: terapia adjuvante para tumores de risco alto de recidiva ps-tireoidectomia curativa, tratamento definitivo para pacientes que no so candidatos cirurgia curativa e paliao de sintomas sseos por doena metasttica. Como embasamento para seu emprego na adjuvncia, um estudo retrospectivo com 73 pacientes evidenciou benefcio em termos de reduo do tempo livre de progresso de doena em 10 anos quando se emprega RT adjuvante para pacientes com doena microscpica residual, doena extratireoidiana ou comprometimento linfonodal (86 versus 52%; p=0,049) [Thyroid 6:305, 1996]. Para aqueles que no so candidatos a tireoidectomia curativa, recomendado o emprego de RT para regio cervical, supraclavicular e linfonodos mediastinais superiores. Em pacientes com risco alto de recidiva, incluindo doena residual microscpica ou macroscpica que envolve tecido fibroadiposo adjacente ou mediastino, o grupo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) recomenda RT adjuvante, que parece aumentar o controle locorregional [Head Neck 30:883, 2008]. Sintomas paraneoplsicos, como diarreia e rubor, quando refratrios QT ou a tratamento especfico de metstases hepticas (embolizao, radiofrequncia), podem responder octreotida. Esses tumores tambm no captam iodo e no respondem ao TSH, no havendo papel para I diagnstico ou teraputico, ou para supresso do TSH com levotiroxina. Quanto ao papel da QT, os estudos com melhores resultados advm das combinaes contendo antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina e mitoxantrona), 5-FU e dacarbazina [Ann Oncol 5:763, 1994; Ann Oncol 6:77, 1995; Br J Cancer 83:715, 2000]. Quanto aos inibidores de tirosinas quinases, um estudo de fase II com 25 pacientes portadores de carcinoma medular de tireoide avaliou a atividade do sunitinibe, 50 mg/dia, por 4 semanas a cada 6 semanas, e demonstrou taxa de resposta de 33% e doena estvel em 54% com benefcio clnico de 87%. Treze pacientes tiveram reduo de dose por toxicidade e um tratamento foi descontinuado por fadiga [J Clin Oncol 28:abstr 5504, 2010]. O sorafenibe em estudo de fase II com 16 pacientes com carcinoma medular de tireoide espordico resultou em 1 resposta parcial e 14 estabilizaes de doena [J Clin Oncol 28:2323, 2010]; outro estudo retrospectivo com sorafenibe
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demonstrou resposta em 6 de 12 pacientes tratados [J Clin Oncol 28:abstr 5590, 2010]. O inibidor de tirosinas quinases do VEGFR, EGFR e RET, denominado vandetanibe, ainda experimental, foi avaliado em um estudo de fase III com 331 pacientes portadores de carcinoma medular versus placebo, demonstrando um aumento significativo na sobrevida livre de progresso (HR=0,46, IC de 95%: 0,31-0,69, p=0,0001) e na taxa de resposta (45 versus 13%, HR=5,48, IC de 95%: 2,99-10,79, p<0,0001) [J Clin Oncol 28:abstr 5503, 2010]. importante ressaltar que o envolvimento da coluna vertebral por metstases sseas frequente e que a ressonncia nuclear magntica (RNM) superior cintilografia ssea na deteco dessas metstases [J Clin Endocrinol Metab 90:779, 2005]. Dica. Em alguns casos, a doena metasttica muito indolente, valendo a pena um perodo de observao antes da introduo de tratamento sistmico agressivo.
CARCINOMA DE PARATIREOIDE
Descrio. O carcinoma de paratireoide um tumor raro e surge no contexto de hiperparatireoidismo primrio; contudo, menos de 1% desses casos so decorrentes de carcinoma de paratireoide [Otolaryngol Head Neck Surg 132:359, 2005]. Entretanto, quando isso ocorre, os pacientes apresentam-se com nveis de clcio e hormnio da paratireoide (PTH) significativamente maiores que no hiperparatireoidismo primrio por adenoma ou hiperplasia de paratireoide. A sobrevida de aproximadamente 85% aos 5 anos e de 50 a 77% aos 10 anos [Cancer 86:538, 1999; Head Neck 26:716, 2004]. A diferenciao patolgica entre adenoma e carcinoma pode ser difcil. Alm da elevao do PTH, o clcio total est frequentemente acima de 14 mg/dL.
Tratamento
Recomendao. A resseco cirrgica agressiva com margens amplas o tratamento de escolha, tanto inicial quanto para recidivas locais. Em alguns casos, a resseco de metstases tambm pode ser indicada para controle da hipercalcemia. A RT externa pode ser usada com fim paliativo para recidivas locais. O tratamento clnico da hipercalcemia feito com zoledronato, 4 mg EV, durante 15 min, ou pamidronato, 90 mg EV, durante 2 h. Outro recurso clnico que visa a reduo dos nveis de clcio e PTH o cinacalcet, agonista do receptor sensor de clcio, aprovado para uso clnico nos Estados Unidos.
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Nota. A doena raramente responde QT, podendo haver uma tentativa no caso de metstases irressecveis e falta de resposta ao tratamento da hipercalcemia. A literatura tem apenas relatos de caso, entre eles, o do uso da dacarbazina [Surgery 96:1132, 1984]. O principal aspecto no tratamento clnico o controle da hipercalcemia por meio do uso de pamidronato ou zoledronato, juntamente com hidratao parenteral [J Clin Oncol 19:558, 2001]. Outro recurso para o tratamento da hipercalcemia o uso do cinacalcet. Estudo recente demonstrou que cinacalcet foi capaz de reduzir a hipercalcemia em 60% dos pacientes com carcinoma de paratireoide inopervel [J Clin Endocrinol Metab 92:3803, 2007].
CARCINOMA DO CRTEX SUPRARRENAL

Descrio. Ndulos suprarrenais so frequentes e, na maioria dos casos, benignos (principalmente se < 4 cm). Metstases suprarrenais sem tumor primrio conhecido so raras, mas metstases suprarrenais em pacientes sabidamente portadores de tumores em outros rgos so comuns. O carcinoma do crtex suprarrenal raro, agressivo e metasttico ao diagnstico em at 50% dos casos [Curr Opin Oncol 12:49, 2000]. Fatores associados a pior prognstico incluem a idade, o estadiamento mais avanado e a secreo aumentada de cortisol [J Clin Endocrinol Metab 91:2650, 2006]. Na suspeita de tumor suprarrenal, a histria, o exame fsico e a avaliao metablica (na busca de sndrome de Cushing, hiperaldosteronismo, hipertenso, virilizao, ginecomastia ou impotncia) devem preceder os mtodos invasivos. Na suspeita de tumor primrio, a resseco cirrgica pode ser o mtodo de escolha para o diagnstico. Em pacientes com outros tumores, a puno aspirativa pode bastar. A diferenciao patolgica entre adenoma e carcinoma de crtex suprarrenal, e mesmo entre carcinomas de crtex suprarrenal e de clulas renais, pode ser difcil. Dica. Antes de indicar puno percutnea, afaste a possibilidade de feocromocitoma por meio da dosagem de catecolaminas e de seus metablitos (cido vanilmandlico e metanefrinas) na urina de 24 horas ou RNM da suprarrenal, que mostra hipersinal em T2. A sndrome de Cushing pode ser pesquisada por meio da dosagem de ACTH e cortisol srico e de cortisol livre na urina de 24 horas. A hipersecreo de esteroides sexuais pode ser pesquisada por meio da dosagem de testosterona, androstenediona e sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) no sangue. O hiperaldosteronismo primrio, raro neste contexto, caracteriza-se por hipopotassemia e elevao de aldosterona, com atividade de renina plasmtica suprimida.
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Estadiamento
T1: 5 cm sem invaso extra-adrenal; T2: > 5 cm sem invaso extra-adrenal; T3: qualquer tamanho com invaso da gordura suprarrenal; T4: invaso de rgos adjacentes. N0: linfonodos negativos; N1: linfonodos positivos. M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia. Agrupamento (TNM, simplificado) I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3N0M0 ou T1-2N1M0; IV: T3N1M0, T4N0-1M0, T1-4N0-1M1.
Tratamento
Recomendao. A resseco cirrgica com margens amplas o tratamento de escolha. A resseco de metstases deve ser tentada sempre que possvel. Nos pacientes em estdios I e II completamente ressecados, recomendamos mitotano adjuvante na dose de 1 a 3 g/dia VO, por 2 a 5 anos. Nos pacientes em estdios III e IV completamente ressecados, recomendamos mitotano adjuvante indefinidamente. A RT externa pode paliar sintomas locais ou endcrinos. A RT ps-operatria deve ser utilizada em pacientes com risco alto de recorrncia, ou seja, aqueles com resseco incompleta ou estdio III. Na doena metasttica inopervel, recomendamos mitotano, 2 a 6 g/dia VO, em duas a quatro doses dirias. Como o mitotano uma droga de pouca tolerncia, recomendado que se inicie com dose baixa (p. ex., 500 a 1.000 mg/dia) e que se aumente progressivamente (500 mg/dia a cada 1 a 2 semanas) de acordo com a tolerncia. Para atingir o efeito teraputico do mitotano, recomenda-se dosar o seu nvel srico, que deve estar entre 14 e 25 mcg/mL. Quando o tumor estiver associado sndrome de Cushing, de extrema importncia que se tente normalizar o nvel de cortisol. As drogas que inibem a sntese de cortisol incluem cetoconazol, metopirona e o prprio mitotano. Como esses medicamentos potencialmente suprimem a funo adrenal, necessrio que sempre se associe a dexametasona, 1 a 2 mg/dia, ou prednisona, 5 mg/dia, para suprir a produo basal de cortisol, e, se necessrio, fludrocortisona, 0,1 a 0,2 mg/dia. A QT pode ser usada de forma paliativa, isoladamente ou em associao ao mitotano. Sugerimos doxorrubicina, 20 mg/m EV, nos D1 e D8, cisplatina, 40 mg/m EV, nos D1 e D9, e etoposdeo,
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100 mg/m EV, do D5 ao D7, a cada 28 dias, em associao ao mitotano, 1 a 4 g/dia VO. Nota. A cirurgia consiste no nico tratamento curativo; entretanto, apesar do tratamento agressivo, 70 a 85% dos pacientes evoluem com recidiva local ou metstase, resultando em sobrevida em 5 anos de 16 a 35% naqueles com resseco completa e em menos de 1 ano para aqueles com resseco incompleta [J Clin Oncol 27:4619, 2009]. Reviso de 3.982 pacientes tratados demonstrou que, em anlise multivariada, fatores como idade, tumores pouco diferenciados, margens comprometidas, acometimento linfonodal e metstases distncia conferem pior sobrevida [Cancer 113:3130, 2008]. Para tumores recorrentes deve-se considerar a resseco local, especialmente se a recidiva ocorreu aps 6 meses ou 1 ano da cirurgia inicial [J Clin Oncol 27:4619, 2009]. Estudos retrospectivos sugerem benefcio da RT ps-operatria na reduo de recorrncia local, principalmente nos pacientes de risco alto [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub ahead of print; Cancer 115:2816, 2009; J Clin Endocrinol Metab 91:4501, 2006], e favorecemos seu uso naqueles com resseco incompleta ou estdio III. Quanto ao papel do uso de mitotano na adjuvncia, um estudo multicntrico, mas retrospectivo, mostrou que pacientes que receberam mitotano adjuvante em doses baixas (2 a 3 g/dia) por 3 a 162 meses, comparado com dois controles histricos, resultou em aumento significativo na sobrevida livre de doena e boa tolerncia [N Engl J Med 356:2372, 2007]. Embora dados da literatura sejam bastante conflitantes [revisado em J Clin Oncol 27:4619, 2009], esse estudo multicntrico de grande importncia devido alta qualidade dos dados, do seguimento e da anlise estatstica. J em pacientes com doena metasttica ainda no est definido se a combinao de mitotano com outros citotxicos melhor que o uso do mitotano isolado. Em estudo do National Cancer Institute, 22% de 35 pacientes com doena metasttica responderam associao de mitotano e QT em infuso contnua por 96 horas (doxorrubicina, 10 mg/m/dia, etoposdeo, 75 mg/m/dia, e vincristina, 0,4 mg/m/dia) [Cancer 94:2333, 2002]. Resultados mais encorajadores foram relatados em estudo italiano, no qual 15 de 28 pacientes responderam combinao de doxorrubicina, cisplatina e etoposdeo em associao ao mitotano [Cancer 83:2194, 1998]. Em outro estudo de fase II com a mesma combinao de drogas, observou-se resposta global de 48,6% (5 respostas completas e 30 parciais em 72 pacientes tratados) [Endocr Relat Cancer 12:657, 2005]. Estreptozotocina, 1 g/dia EV, por 5 dias a cada 3 semanas, no primeiro ciclo, seguido de 2 g/dia EV, a cada 3 semanas, combinado a mitotano, 1 a 4 g VO/dia, resultou em 36% de resposta dentre 22 pacientes avaliados [Ann Oncol 11:1281, 2000]. Em estudo no randomizado feito pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), doxorrubicina e mitotano produziram resposta objetiva em cerca de 20%
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dos casos [Surgery 110:1006, 1991]. Entretanto, em estudo retrospectivo realizado pelo MDACC, avaliaram-se a sobrevida e o tempo de progresso em indivduos submetidos a diferentes regimes quimioterpicos (mitotano isolado, mitotano com cisplatina e etoposdeo, mitotano e outros citotxicos, cisplatina e etoposdeo com outros citotxicos). Nesse estudo, no se observou diferena na sobrevida desses diferentes grupos de tratamento, e o uso de mitotano isolado foi associado a um maior tempo de progresso [Anticancer Drugs 19:637, 2008]. Relato de caso demonstrou resposta expressiva e duradoura com sunitinibe em um paciente cuja doena progrediu mesmo com o uso de mitotano [Jpn J Clin Oncol 39:183, 2009]. Dica. O mitotano, que pode ser bastante txico (nuseas, vmitos, diarreia, erupo cutnea, fraqueza muscular, depresso etc.), deve ser associado a doses fisiolgicas de glicocorticoides e de mineralocorticoides. A deficincia de mineralocorticoide deve ser suspeita quando houver hipotenso ortosttica, hiperpotassemia ou hiponatremia. Nesses casos, deve-se dosar a atividade plasmtica da renina, que deve estar elevada, e iniciar fludrocortisona, 0,1 a 0,2 mg/dia. A melhor maneira de monitorar o nvel do cortisol endgeno em pacientes que tomam mitotano checar o cortisol livre urinrio. O mitotano pode diminuir os nveis dos hormnios tireoidianos, sendo recomendado acompanhamento com TSH e T4 livre e reposio, caso indicado [J Clin Oncol 27:4619, 2009].
FEOCROMOCITOMA
Descrio. O feocromocitoma um tumor neuroendcrino raro, que pode originar-se na medula suprarrenal ou em outros locais intra-abdominais ou intratorcicos. Nessas localizaes extra-adrenais, o feocromocitoma tambm chamado paraganglioma. O feocromocitoma benigno e unilateral em at 90% dos casos, e pode estar associado a sndromes genticas, como MEN2, von Hippel-Lindau e paraganglioma familiar. O diagnstico auxiliado pela dosagem de cromogranina A e de metablitos de catecolaminas no sangue e na urina. A sensibilidade e a especificidade desses testes dependem de vrios fatores, incluindo o uso de medicaes concomitantes [J Clin Endocrinol Metab 88:2656, 2003]. A diferenciao patolgica entre feocromocitoma benigno e maligno pode ser difcil, sendo a evoluo clnica o divisor de guas em muitos casos.
Tratamento
Recomendao. A resseco cirrgica, aps bloqueio adrenrgico com fenoxibenzamina, 10 mg, a cada 8 ou 12 h,
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eventualmente associada ao propranolol para controle de taquicardia, o principal componente do tratamento tanto do feocromocitoma benigno quanto do maligno. S devemos associar bloqueador beta-adrenrgico aps bloqueio adequado alfa-adrenrgico. O bloqueio alfa-adrenrgico tambm pode ser obtido com prazosina ou doxazosina. H tendncia crescente para a adrenalectomia laparoscpica, especialmente quando a suspeita de tumor maligno remota. Tanto a cirurgia quanto a RT podem ser utilizadas de forma paliativa no caso de metstases. Como tratamento sistmico, recomendamos o I-MIBG, que pode ser repetido a cada 3 meses, ou QT com ciclofosfamida, 750 mg/m, no D1, vincristina, 1,4 mg/m, no D1, e dacarbazina, 600 mg/m, nos D1 e D2, a cada 21 dias, ou com temozolomida, 150 mg/m VO, por 7 dias, a cada 2 semanas, e talidomida, em dose oral diria entre 50 e 400 mg, conforme a tolerncia. Considerar tambm sunitinibe, 50 mg/dia, por 4 semanas, a cada 6 semanas. Outras opes de QT incluem cisplatina e 5-FU ou cisplatina e paclitaxel. Nota. A eficcia dos bloqueadores adrenrgicos pode depender do perfil de secreo de catecolaminas pelo tumor. A doxazosina parece apresentar a mesma eficcia que a fenoxibenzamina, com melhor perfil de toxicidade [World J Surg 26:1037, 2002]. O I-MIBG pode ser usado para tratamento do feocromocitoma maligno, produzindo respostas temporrias em muitos casos [J Clin Endocrinol Metab 72:455, 1991]. O uso de doses maiores de I-MIBG pode produzir melhores resultados, de acordo com estudo de fase II que utilizou doses cumulativas de 492 a 3.191 mCi em 50 pacientes com feocromocitoma ou paraganglioma metasttico e mostrou taxa de resposta de 22% e sobrevida em 5 anos de 64%. A toxicidade hematolgica graus 3 e 4 foi alta (87% de neutropenia e 83% de plaquetopenia), e 4 pacientes apresentaram mielotoxicidade prolongada, sendo necessria a infuso de clulas autlogas [J Clin Oncol 27:4162, 2009]. O papel da QT modesto. O regime mais estudado (ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina) produziu resposta objetiva em 57% dos pacientes [Ann Intern Med 109:267, 1988]. Os dados da atualizao desse trabalho, com 18 pacientes, mostram taxas de resposta completa e parcial de 11 e 44%, respectivamente [Cancer 113:2020, 2008]. Estudo empregando critrios contemporneos de avaliao de resposta relatou resposta objetiva em 1 de 3 pacientes com feocromocitoma metasttico tratados com temozolomida e talidomida [J Clin Oncol 24:401, 2006]. A dose inicial de talidomida foi de 200 mg/dia, com aumento gradual de 100 mg a cada semana, conforme a tolerncia. Relatos de caso mostram respostas combinao de cisplatina e 5-FU ou paclitaxel como agente
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nico [Cancer Chemother Pharmacol 28:217, 1991; Cancer Chemother Pharmacol 45:428, 2000]. Agentes antiangiognicos so potencialmente teis no tratamento dos tumores que possuem superexpresso de HIF-1-alfa e VEGF. De fato, alguns relatos avaliaram a eficcia de sunitinibe. Em uma publicao recente, 3 pacientes atendidos no Princess Margareth Hospital foram tratados com sunitinibe, dos quais todos apresentaram resposta (sendo 1 completa e 2 parciais) [J Clin Endocrinol Metab 94:5, 2009], e, em outro relato, 1 paciente tambm apresentou resposta [Jpn J Clin Oncol 39:327, 2009]. Dica. importante que o paciente esteja devidamente bloqueado com drogas antiadrenrgicas antes do tratamento com I-MIBG, pois pode ocorrer liberao sbita de catecolaminas, resultando em crises hipertensivas.
XIV
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Carlos Gil Ferreira, Clarissa S. Baldotto e Antonio C. Buzaid
C45
MESOTELIOMA PLEURAL Estadiamento (AJCC, 2010)

T1a: tumor limitado pleura parietal ipsilateral, podendo incluir a pleura mediastinal e a pleura diafragmtica, e sem envolvimento da pleura visceral; T1b: tumor limitado pleura parietal ipsilateral, podendo incluir a pleura mediastinal e a pleura diafragmtica, com envolvimento da pleura visceral; T2: tumor envolvendo cada uma das superfcies pleurais ipsilaterais (parietal, mediastinal, diafragmtica e visceral) e pelo menos um dos seguintes achados: invaso do diafragma e/ou invaso do parnquima pulmonar adjacente; T3: tumor localmente avanado, mas potencialmente ressecvel; tumor envolvendo cada uma das superfcies pleurais (parietal, mediastinal, diafragmtica e visceral) e pelo menos um dos seguintes achados: envolvimento da fscia endotorcica e/ou extenso at a gordura mediastinal e/ou foco de tumor solitrio se estendendo parede torcica e completamente ressecvel ou envolvimento no transmural do pericrdio; T4: tumor localmente avanado e tecnicamente irressecvel; tumor envolvendo qualquer uma das superfcies pleurais ipsilaterais (parietal, mediastinal, diafragmtica e visceral) e pelo menos um dos seguintes achados: massas multifocais na parede torcica ou extenso difusa para a parede torcica, ou qualquer envolvimento de costela, ou extenso transdiafragmtica do tumor para o peritnio, ou extenso direta do tumor para rgo(s) mediastinal(is), ou extenso direta para a pleura contralateral, ou coluna ou superfcie interna do pericrdio, ou derrame pericrdico com citologia positiva, ou tumor envolvendo o miocrdio. N0 : linfonodos regionais sem metstases; N1: metstases para linfonodos broncopulmonares ipsilaterais ou hilares; N2: linfonodos subcarinais ou mediastinais ipsilaterais, incluindo cadeia mamria interna ipsilateral e linfonodos peridiafragmticos; N3: linfonodos mediastinais ou cadeia mamria interna contralaterais, ou linfonodos supraclaviculares ipsilaterais ou contralaterais. M0: sem metstases distncia; M1: metstase distncia.
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Agrupamento (TNM) Estdio IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; III: T3N0-2M0, T1-3N1M0, T1-3N2M0; IV: T4qqNM0, qqTN3M0, qqTqqNM1.
Como estadiar
Recomendao. Obter hemograma, desidrogenase lctica (DHL), albumina, tomografia computadorizada (TC) de trax e abdome superior e ressonncia nuclear magntica (RNM) do trax. Incluir tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC), se disponvel. Nota. A maioria dos pacientes apresenta-se com derrame pleural e/ou espessamento pleural. A citologia e a bipsia pleural tm uma sensibilidade de apenas 40% para o diagnstico, enquanto a toracoscopia tem uma sensibilidade em torno de 98% [ Cancer 72:389, 1993]. A dosagem de mesotelina srica ou no lquido pleural pode contribuir para o diagnstico [Am J Respir Crit Care Med 173:1155, 2006]. O site www.mesotissue.org constitui um banco americano de tumores e imagens virtual, especfico para mesotelioma, e recebe casos duvidosos para discusso com especialistas. A RNM tem a mesma sensibilidade da TC, mas pode fornecer informao adicional sobre a potencial ressecabilidade, principalmente quando se suspeita de envolvimento da parede torcica ou do diafragma [AJR Am J Roentgenol 159:961, 1992]. A experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com 63 pacientes demonstrou o valor do exame por PET-TC em detectar doena extrapleural com confiana, ajudando a melhor selecion-los para a cirurgia [J Thorac Cardiovasc Surg 126:11, 2003]. No MD Anderson Cancer Center, uma avaliao com PET-TC em 29 pacientes detectou achados que inviabilizaram a cirurgia em 11 deles [J Thorac Cardiovasc Surg 129:1364, 2005]. A experincia da Mayo Clinic com 35 pacientes demonstrou que a realizao de PET-TC no pr-operatrio foi capaz de contraindicar procedimento cirrgico em 14 deles, principalmente pela evidncia de envolvimento nodal ou metstases a distncia no detectadas pela TC. Contudo, dos 10 pacientes operados, 7 apresentavam invaso local no detectada por PET-TC, demonstrando a limitao desse exame em avaliar invaso local que inviabilizaria a cirurgia [Clin Lung Cancer 10:244, 2009]. O papel do PET-TC segue ento consolidado para descartar envolvimento extratorcico, mas limitado em detectar leses T4 e N2 [J Thorac Cardiovasc Surg 126:11, 2003]. A mediastinoscopia contraindicou o procedimento cirrgico em cerca de 14% dos pacientes previamente considerados ressecveis pelo PET-TC [Eur J Cardiothorac Surg 34:1090, 2008].
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Tratamento
Estdios I e II Recomendao. Pneumectomia extrapleural (inclui resseco do pulmo em conjunto com as pleuras parietal e visceral, o pericrdio, as pores do nervo frnico e a maior parte do hemidiafragma) seguida de 2 ciclos de quimioterapia (QT) adjuvante e radioterapia (RT) adjuvante concomitante com QT, alm de 2 ciclos adicionais de QT adjuvante. No h um esquema-padro. Em pacientes relativamente jovens, damos preferncia ao esquema de cisplatina e pemetrexede e, em pacientes muito idosos, ao tratamento sequencial e aos esquemas de carboplatina e pemetrexede ou oxaliplatina e pemetrexede (ver Estdio IV para doses dos esquemas de QT). O exame por PET-TC til na avaliao de resposta ao tratamento. Nota. Devido raridade do mesotelioma e pequena quantidade de pacientes que se apresentam nesse estdio, as sries de pacientes tratados com pneumectomia extrapleural (PEP) so pequenas. Sugarbaker et al. publicaram sua experincia, em uma nica instituio, com 328 pacientes submetidos a PEP. A morbidade perioperatria foi de 60%, e a mortalidade, de 3,4% [J Thorac Cardiovasc Surg 128:138, 2004]. Anlise retrospectiva mais recente mostrou que a pleurectomia combinada terapia multimodal tambm poderia levar a um prolongamento de sobrevida [J Thorac Cardiovasc Surg 135:620, 2008]. No h, at o momento, resultados de um grande estudo randomizado. Portanto, a PEP deve ser reservada a pacientes cuidadosamente selecionados. A maioria das resseces incompleta e deve ser seguida de RT e QT adjuvantes. Uma das maiores sries, com 183 pacientes tratados com PEP seguida de RT e QT (com esquemas variados), mostrou que os trs fatores prognsticos mais favorveis so a histologia tipo epitelioide, os linfonodos extrapleurais negativos e a margem livre. Quando esses trs fatores estavam presentes (o que foi observado em somente 31 pacientes), a sobrevida em 5 anos foi de 46%. Os autores contraindicam a PEP na presena de linfonodos positivos. Os esquemas de QT utilizados foram, basicamente, cisplatina, doxorrubicina e ciclofosfamida (CAP) nos primeiros 80 pacientes e, mais recentemente, carboplatina e paclitaxel em 94 pacientes [J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999]. Como a atividade de carboplatina e paclitaxel foi considerada baixa em vrios estudos de mesotelioma pleural, no favorecemos essa combinao [Eur J Cancer 36:1514, 2000]. Essa srie foi atualizada, e os 18 pacientes que foram submetidos a PEP atingiram sobrevida mediana de 18,9 meses [J Clin Oncol 25:abst 7706, 2007]. A
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recomendao do esquema de QT com cisplatina e pemetrexede se baseia nos dados observados em pacientes em estdio IV (ver a seguir) e em estudo mais recente, no qual 33 pacientes completaram tratamento multimodal com esse esquema e atingiram sobrevida mediana de 30 meses [Lung Cancer, 2009, Epub ahead of print]. Estudo retrospectivo mostrou sensibilidade de 94% e especificidade de 100% para o PET-TC, na deteco de recidiva, durante o seguimento de pacientes submetidos a tratamento multimodal [J Thorac Oncol 5:385, 2010]. Pelo menos dois estudos sugerem que parmetros volumtricos e metablicos no PET-TC tenham valor prognstico [J Thorac Cardiovasc Surg 132:763, 2006; Clin Cancer Res 16:2409, 2010]. Estdio III Recomendao. Em pacientes relativamente jovens, com bom ndice de desempenho e que, mediante avaliao por cirurgio experiente, apresentem condies marginais de ressecabilidade, considerar QT de induo com cisplatina e pemetrexede e posterior reavaliao de condies cirrgicas (ver esquemas de QT em Estdio IV). Esses casos devem, necessariamente, ser estadiados com PET-TC, pela alta chance de doena extratorcica. Se for possvel a resseco completa, prosseguir como em pacientes em estdio I e II. Naqueles que no puderem ser operados ps-induo ou que no forem candidatos cirrgicos desde o incio e que tiverem bom ndice de desempenho, prosseguir com RT e QT concomitantes, com intuito paliativo (ver esquemas de QT em Estdio IV). Em pacientes com baixo ndice de desempenho ou idosos, considerar QT paliativa somente. Nota. Pacientes em estdio III so praticamente incurveis [J Thorac Cardiovasc Surg 102:1, 1991; J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999]. Embora no haja estudos randomizados, sries de pacientes tratados com cirurgia seguida de RT [J Thorac Cardiovasc Surg 122:788, 2001] ou cirurgia seguida de RT com QT [J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999] sugerem um melhor controle locorregional, mas a percentagem de pacientes com sobrevida de longo prazo pequena. O uso de QT neoadjuvante seguida de cirurgia e RT foi recentemente reportado. Na srie do MSKCC, 21 pacientes foram tratados com 2 a 4 ciclos de cisplatina e gencitabina antes da cirurgia, e se observou resposta parcial em 5 pacientes [J Thorac Oncol 1:289, 2006]. Pelo menos trs estudos de fase II avaliaram a eficcia da estratgia trimodal com QT seguida de cirurgia e RT. O primeiro, com 77 pacientes, que utilizou 4 ciclos de cisplatina e pemetrexede, teve taxa de resposta completa
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de 1,3%, resposta parcial de 31,2% e doena estvel em 46,8% dos pacientes. Dos 54 pacientes submetidos cirurgia, 47 tiveram uma pneumectomia extrapleural. A taxa de sobrevida em 1 ano foi de 66%. Anlise de subgrupo mostrou que pacientes com resposta radiolgica QT tiveram sobrevida mediana maior em relao aos pacientes com doena estvel ou progresso de doena (26 versus 13,9 meses, p=0,05) [J Clin Oncol 27:3007, 2009]. Um segundo estudo canadense com 60 pacientes utilizou 2 ou 3 ciclos de 4 esquemas de QT baseada em cisplatina. De 45 pacientes submetidos pneumectomia extrapleural, 41 passaram por resseco completa macroscpica (R0 ou R1). A sobrevida mediana de todo o grupo foi de 14 meses [J Clin Oncol 27:1413, 2009]. Um terceiro estudo multicntrico (EORTC 08031) com 58 pacientes utilizou 3 ciclos de cisplatina e pemetrexede. Os 42 pacientes submetidos PEP tiveram mortalidade de 6,5% em 90 dias. A sobrevida mediana do grupo foi de 18,4 meses [Eur Respir, 2010, Epub ahead of print]. No momento, no possvel concluir se o uso de QT neoadjuvante aumenta ou no a SG, mas consideramos essa estratgia razovel em pacientes relativamente jovens e sem comorbidades. Estdio IV Recomendao. Os esquemas a seguir devem ser selecionados de acordo com o grau de sintomatologia e o ndice de desempenho. Por exemplo, em pacientes com bom ndice de desempenho, sugerimos pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, seguido de cisplatina, 75 mg/m EV, em 2 horas. Em pacientes com baixo ndice de desempenho ou em idosos, damos preferncia a pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, e carboplatina, AUC 5 EV, a cada 3 semanas. Outras opes incluem gencitabina, 1.250 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D8, com pemetrexede, 500 mg/m EV, no D8, imediatamente antes da gencitabina; pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, com oxaliplatina, 85 a 100 mg/m EV, em 2 horas; vinorelbina, 25 mg/m/semana EV, em bolus, seguida de cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, a cada 4 semanas; vinorelbina isolada, 30 mg/m/semana EV, em bolus, por 6 semanas, a cada 8 semanas; raltitrexede, 3 mg/m EV, em 15 minutos, seguido de oxaliplatina, 130 mg/m EV, em 2 horas, a cada 3 semanas; cisplatina, 30 mg/m (ou carboplatina, AUC 5 no D1), e gencitabina, 750 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; cisplatina, 60 mg/m EV, com doxorrubicina, 60 mg/m EV, ambas no D1, a cada 3 semanas, e irinotecano, 60 mg/m EV, nos D1, D8 e D15 com cisplatina, 60 mg/m, no D1, a cada 4 semanas.
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Nota. A combinao de cisplatina com pemetrexede foi estabelecida como um padro fundamentado em um estudo de fase III randomizado, envolvendo 456 pacientes, que mostrou superioridade significativa da associao de pemetrexede e cisplatina versus cisplatina isolada em relao taxa de resposta (41 versus 16,7%, p<0,001), sobrevida livre de progresso (5,7 versus 3,9 meses, HR=0,68, p=0,001) e SG (12 versus 9 meses, HR=0,77, p=0,020) [J Clin Oncol 21:2636, 2003]. Esse estudo levou aprovao do pemetrexede no mesotelioma de pleura como tratamento de primeira linha. Outro estudo de fase III com 250 pacientes comparou cisplatina com raltitrexede versus cisplatina isolada e mostrou um aumento da taxa de resposta (13,6 versus 23,6%, p=0,056) e da SG mediana de 8,8 para 11,4 meses (p=0,048) [J Clin Oncol 23:6881, 2005]. Embora essa combinao seja uma alternativa legtima, damos preferncia ao esquema de cisplatina e pemetrexede, pois os resultados nos parecem mais robustos. O programa de acesso expandido do pemetrexede para mesotelioma avaliou a taxa de resposta e de SG das combinaes cisplatina e pemetrexede e carboplatina e pemetrexede. Em 843 pacientes tratados com cisplatina e pemetrexede, observou-se uma taxa de resposta de 26,3% e uma sobrevida mediana em 1 ano de 63%. Em 811 pacientes tratados com carboplatina e pemetrexede, a taxa de resposta foi de 21,7%, e a sobrevida mediana foi de 64% em 1 ano [J Thorac Oncol 3:756, 2008]. Uma anlise combinada de dois estudos de fase II incluindo 178 pacientes avaliou a eficcia da QT com carboplatina e pemetrexede em idosos (acima de 70 anos) versus pacientes mais jovens e mostrou resultados semelhantes entre os grupos [Br J Cancer 99:51, 2008]. Estudo de fase II publicado recentemente demonstrou, em 62 pacientes, taxa de resposta de 29% e sobrevida mediana de 14 meses com a combinao de carboplatina e pemetrexede em primeira linha [Clin Lung Cancer 11:30, 2010]. Os seguintes esquemas quimioterpicos demonstraram atividade no mesotelioma: vinorelbina isolada resposta global de 16 a 24% [J Clin Oncol 18:3912, 2000; Lung Cancer 63:94, 2009]; vinorelbina com cisplatina resposta global de 29,6% em 54 pacientes estudados [Br J Cancer 99:44, 2008]; irinotecano com cisplatina resposta global de 26% em 15 pacientes estudados [Cancer 85:2375, 1999]; gencitabina e cisplatina resposta global variando de 23 a 47% [J Clin Oncol 17:25, 1999; Lung Cancer 53:367, 2006]; carboplatina e gencitabina resposta global de 26% em 50 pacientes estudados [Cancer 97:2791, 2003]; raltitrexede seguido de oxaliplatina resposta global de 30% em 30 pacientes tratados [Eur J Cancer 36:1514, 2000; J Clin Oncol 21:349, 2003]; cisplatina e doxorrubicina resposta global de 25% em 26 pacientes tratados [Cancer 67:2984, 1991]; e cisplatina e doxorrubicina lipossomal peguilada resposta global de 45,5% em 27 pacientes tratados [J Clin Oncol 27:abstr e13507, 2009]. Um estudo de fase II com dois grupos avaliou a combinao de gencitabina
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com pemetrexede administrada de modo diferente. Os 56 pacientes do grupo 1, que receberam gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1 e D8, com pemetrexede administrado no D8 imediatamente antes da gencitabina, apresentaram uma taxa de resposta de 26%; enquanto os 52 pacientes do grupo 2, tratados com gencitabina da mesma maneira, mas com pemetrexede administrado no D1 imediatamente antes da gencitabina, obtiveram resposta global de 17%. A SG e o tempo at progresso favoreceram o grupo 2. Entretanto, os resultados so considerados inferiores aos da combinao de pemetrexede e cisplatina [J Clin Oncol 26:1465, 2008]. Dois estudos de fase II avaliaram a adio de bevacizumabe QT, sendo um randomizado com adio de bevacizumabe cisplatina e gencitabina e outro no randomizado com adio de bevacizumabe cisplatina e ao pemetrexede. Nenhum dos dois demonstrou benefcio aparente com a adio de bevacizumabe QT [J Clin Oncol 25:abstr 7526, 2007; J Clin Oncol 27:abstr 7578, 2009]. Estudo fase II/III randomizado, comparando cisplatina e pemetrexede, com ou sem a adio de bevacizumabe, mostrou taxa de controle de doena de 73,5% no brao com bevacizumabe versus 43,2% no brao de QT isolada, permitindo seu prosseguimento [J Clin Oncol 28:abstr 7020, 2010]. Pacientes anteriormente tratados podem ainda ter benefcio de QT de segunda linha. A combinao de vinorelbina e gencitabina promoveu resposta parcial em 10% e SG de 11 meses em um grupo de pacientes j tratados com pemetrexede [Cancer 112:1555, 2008]. O pemetrexede isolado proporcionou resposta parcial em 6 a 19% dos pacientes previamente tratados com outros esquemas [J Thorac Oncol 1:506, 2006; J Clin Oncol 26:1698, 2008] e, quando combinado cisplatina, 33% dos pacientes tiveram resposta parcial em um estudo [J Thorac Oncol 1:506, 2006]. Estudo fase II ingls, com 19 pacientes, avaliou o uso de sorafenibe aps falha platina. Em 13 deles houve estabilizao de doena e 31% estavam livres de progresso em 24 semanas [J Clin Oncol 28:abstr 7038, 2010]. A avaliao de resposta em pacientes com mesotelioma pleural complexa. Estudo italiano comparando TC e PET-TC mostrou que a resposta metablica (reduo de 25% no SUV) em duas semanas foi o que melhor se correlacionou ao tempo mediano para progresso [J Clin Oncol 24:4587, 2006]. Dados de um estudo suo confirmaram uma correlao entre sobrevida global (SG) com resposta anatmica e metablica (gliclise tumoral e no o SUV em PET-TC) em pacientes com mesotelioma avanado em tratamento com cisplatina e pemetrexede [Lung Cancer 67:311, 2010]. A alterao nos nveis sricos de mesotelina tambm vem sendo relacionada avaliao de resposta [J Clin Oncol 28:3316, 2010]. Dica. A otimizao dos cuidados paliativos deve incluir a pleurodese para controle do derrame pleural. A talcagem eficaz no controle de
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derrame pleural em 90% dos pacientes [Thorac Cardiovasc Surg 45:16, 1997]. Habitualmente, a pleurodese precoce consegue melhor eficcia no controle do derrame pleural, j que mesmo pacientes com resposta clnica ficam sob o risco de encarceramento pulmonar. importante enfatizar que todos os pacientes tratados com pemetrexede devero iniciar cido flico, 0,4 a 1 mg VO/dia, e vitamina B12, 1.000 g IM, a cada 9 semanas, pelo menos 7 dias antes de iniciar a QT. Para prevenir rash cutneo, usar dexametasona, 4 mg VO, 1 dia antes, no dia do pemetrexede e 1 dia depois.
MESOTELIOMA PERITONEAL Estadiamento

No h um estadiamento formal para mesotelioma peritoneal.
Como estadiar
Recomendao. Obter hemograma, DHL, creatinina, eletrlitos, radiografia de trax e TC de abdome e pelve. Nota. O uso de PET-TC foi avaliado em uma srie da Universidade de Columbia com 37 pacientes, e verificou-se mudana na orientao teraputica em 30% [J Clin Oncol 25:abstr 20519, 2007]. Entretanto, o mesotelioma uma neoplasia habitualmente confinada cavidade peritoneal, e consideramos o uso de PET-TC restrito. Um potencial benefcio a deteco de comprometimento ganglionar, que implica pior prognstico [Eur J Surg Oncol 32:948, 2006].
Tratamento
Recomendao. Favorecemos a estratgia preconizada pelo grupo do Dr. Sugarbaker, que consiste em peritonectomia com QT intraperitoneal (IP) durante o intraoperatrio, com cisplatina, 50 mg/m, e doxorrubicina, 15 mg/m, associada hipertermia de 41 a 41,5 C por um perodo de 90 minutos. Aps a cirurgia, os pacientes recebem paclitaxel, 20 mg/m/dia IP, por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas, por 6 ciclos, como tratamento adjuvante. Em pacientes nos quais a citorreduo cirrgica no parece tecnicamente possvel, recomendamos administrar QT pr-operatria (como descrito em Mesotelioma Pleural) ou simplesmente QT com intuito paliativo.
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Nota. No h uma abordagem-padro. A experincia histrica do Joint Center for Radiation Therapy com 10 pacientes tratados entre 1968 e 1985 sugeriu que o esquema envolvendo a citorreduo cirrgica agressiva seguida por QT IP com cisplatina e doxorrubicina e RT total para o abdome tinha potencial curativo [Cancer 59:1882, 1987]. Dos 10 pacientes includos nessa srie, 6 foram tratados com cirurgia, QT IP e RT e permaneceram livres da doena com acompanhamento de 19, 25, 36, 40, 45 e 78 meses. Portanto, em pacientes relativamente jovens, damos preferncia a uma estratgia mais agressiva. Resultados semelhantes foram observados por outro grupo com QT IP, cirurgia de citorreduo e QT IP com hipertermia, seguida de RT para abdome total [Am J Clin Oncol 31:49, 2008]. Outra srie de 15 pacientes do Roswell Park Cancer Institute (de 1964 at 1996) tambm sugeriu que cirurgia de citorreduo seguida de QT pode influenciar favoravelmente o prognstico [J Surg Oncol 70:6, 1999]. Nessa srie, 2 de 3 pacientes responderam cisplatina e ao paclitaxel. Na experincia do grupo do Dr. Sugarbaker, com 51 pacientes com mesotelioma peritoneal, que inclui um perodo de 10 anos de experincia, vrios tipos de tratamentos quimioterpicos foram usados [Semin Oncol 29:51, 2002]. Todos os pacientes foram submetidos peritonectomia, que consistia em omentectomia completa, peritonectomia subfrnica bilateral e peritonectomia plvica completa. Resseco de segmentos de ala foi frequentemente necessria. Durante o procedimento cirrgico, os pacientes recebiam QT IP com cisplatina, 50 mg/m, e doxorrubicina, 15 mg/m, associada hipertermia de 41 a 41,5C por 90 minutos. Durante a perfuso, o cirurgio manualmente assegurava uma melhor distribuio da QT na cavidade abdominal. Mais recentemente, aps a cirurgia, os pacientes recebiam como tratamento adjuvante paclitaxel, 20 mg/m IP, por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas, por 6 ciclos. A sobrevida mediana dos 51 pacientes foi de 56 meses, e uma sobrevida de longo prazo foi observada em aproximadamente 1/3 dos pacientes, indicando um potencial curativo para esse tipo de estratgia [Semin Oncol 29:51, 2002]. Atualizao mais recente pelo grupo do Dr. Sugarbaker com 100 pacientes mostrou que a sobrevida de 93 pacientes sem envolvimento linfonodal foi de 50% em 5 anos e de 43% em 7 anos, enquanto todos os 7 pacientes com metstase linfonodal morreram dentro de 2 anos [Eur J Surg Oncol 32:948, 2006]. Outro exemplo relatado envolveu 19 pacientes que receberam QT pr-operatria, seguida de resseco cirrgica agressiva, para receber ento QT IP com cisplatina + mitomicina C ou doxorrubicina por 60 a 90 minutos, associada perfuso IP a 42,5C. Nesse grupo de pacientes, a SG e a sobrevida livre de progresso foram de 69 e 66%, respectivamente [J Surg Oncol 83:147, 2003]. Publicao recente de um registro multi-institucional com 401 pacientes submetidos peritonectomia com QT IP, nos ltimos 20 anos, mostrou 46% de morbidade perioperatria e 2% de mortalidade.
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O esquema mais frequentemente utilizado foi a combinao de cisplatina e doxorrubicina com hipertermia (83%) e paclitaxel IP ps-operatrio (82%). A sobrevida mediana foi de 53 meses. A presena de linfonodos acometidos foi fator de pior prognstico [J Clin Oncol 27:6237, 2009]. Uma comparao entre cisplatina e mitomicina C IP com hipertermia favoreceu o uso da primeira droga [Ann Surg Oncol, 2010, Epub ahead of print]. No est claro qual o melhor esquema de QT para paliao. O programa de acesso expandido do pemetrexede avaliou a eficcia da QT com pemetrexede isolado, cisplatina e pemetrexede e carboplatina e pemetrexede em 109 pacientes com mesotelioma peritoneal no elegveis citorreduo cirrgica, e se observou uma taxa de resposta de 12,5%, 20% e 24,1%, respectivamente, com uma sobrevida mediana para todo o grupo de 10,3 meses [Lung Cancer 64:211, 2009]. Em uma reviso japonesa de 14 pacientes, tratados com diversos esquemas baseados em cisplatina, foram observadas taxa de resposta de 35,7% e sobrevida mediana de 20,1 meses. A combinao com pemetrexede pareceu mais favorvel [Jpn J Clin Oncol, 2010, Epub ahead of print]. Um estudo de fase II, com 20 pacientes, mostrou uma taxa de resposta de 15% e tempo livre de progresso de 16,5 meses com a combinao de gencitabina e pemetrexede, que bem tolerada e representa uma opo a se considerar em pacientes que no toleram cisplatina [J Clin Oncol 26:3567, 2008]. A avaliao de resposta ainda mais difcil no mesotelioma peritoneal, mas esses estudos sugerem um potencial benefcio no cenrio paliativo. Dica. Pacientes com mesotelioma peritoneal devem ser assistidos, se possvel, em centros de referncia, devido alta complexidade do tratamento. A experincia do Dr. Sugarbaker no acompanhamento de 70 pacientes com mesotelioma peritoneal com cirurgia de citorreduo e QT IP perioperatria teve 3% de mortalidade e 41% de complicaes, com necessidade de abordagem invasiva, nova cirurgia ou cuidados em terapia intensiva [Ann Surg Oncol 14:515, 2007].
XV
Timoma e Carcinoma Tmico
48. Timoma e Carcinoma Tmico, 638
48.

Gustavo dos S. Fernandes, Rafael Schmerling, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
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ESTADIAMENTO. CLASSIFICAO DE MASAOKA [Cancer 48:2485, 1981]

I : encapsulado macroscopicamente e ausncia de invaso microscpica capsular (sobrevida em 5 anos: 95 a 100%). II: invaso macroscpica do tecido adiposo ao redor do tumor ou da pleura mediastinal, invaso microscpica capsular (sobrevida em 5 anos: 70 a 95%). III: invaso macroscpica de rgos adjacentes grandes vasos, pulmo (sobrevida em 5 anos: 50 a 56%). IV: disseminao pleural ou pericrdica ( IVA ) ou metstases a distncia ( IVB ) (sobrevida em 5 anos: 11%). Nota. A classificao de Masaoka determinada pelos exames de imagem pr-operatrios, bem como pela impresso no intraoperatrio e pelo resultado anatomopatolgico obtido durante a resseco tumoral. Os resultados de sobrevida global (SG), de acordo com cada estdio, baseiam-se preferencialmente em pacientes com diagnstico de timoma. O prognstico dos carcinomas do timo varivel e depende principalmente de caractersticas histolgicas que incluem o grau de diferenciao da neoplasia, a presena ou ausncia de cpsula, o nmero de mitoses, a presena ou no do padro de crescimento lobular e o subtipo histolgico. Pacientes que apresentam carcinomas do timo de baixo grau, bem diferenciados, ou carcinomas mucoepidermoide ou basaloide, circunscritos, de padro de crescimento lobular, atingem taxas de sobrevida comparveis s daqueles com timoma. Por outro lado, quando fatores de prognstico desfavorvel esto presentes, a sobrevida , em geral, inferior a 1 ano [Cancer 67:1025, 1991; Ann Thorac Surg 89:912, 2010]. importante destacar a dificuldade na caracterizao das neoplasias tmicas quanto ao seu potencial maligno, principalmente nos tumores de menor grau (por exemplo, tumores de A a B1 da OMS) [Cancer 112:2780, 2008]. Dessa forma, a classificao de Suster e Moron torna-se mais atraente por sua praticidade e reprodutibilidade.
Timoma e Carcinoma Tmico Tradicional Fusocelular Rico em Linfcitos Linfoepitelial Misto Epitelial OMS 2004 A AB B1 B2 B3 Carcinoma Tmico Suster e Moron Timoma Timoma Timoma Timoma Timoma Atpico Carcinoma Tmico
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COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax nos timomas. Em casos selecionados, ressonncia nuclear magntica (RNM) do mediastino pode ser til. Considerar TC de abdome e pelve para avaliar fgado, suprarrenal e linfonodos abdominais e plvicos nos carcinomas tmicos. Incluir cintilografia ssea caso haja elevao da fosfatase alcalina ou sintomas sseos. Nota. A presena de doena metasttica rara nos timomas; portanto, no se recomenda investigao de metstases em pacientes sem evidncia clnica de doena avanada. No h padronizao no estadiamento dos carcinomas tmicos, mas sugerimos a realizao de TC de abdome e de pelve, alm de cintilografia ssea quando clinicamente justificada. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) foi avaliada no sentido de diferenciar tumores tmicos de risco baixo (OMS A, AB e B1) dos de risco alto (B2, B3 e carcinoma tmico). Quatro pequenas sries observaram diferenas em parmetros da captao do SUV capazes de diferenciar os dois grupos. Entretanto, o pequeno nmero de pacientes e a variabilidade das medidas limitam a aplicabilidade clnica desse achado nesse momento [J Nucl Med 47:1628, 2006; Lung Cancer 61:350, 2008; Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:1219, 2009; Ann Nucl Med 23:569, 2009].
TRATAMENTO DA DOENA INICIAL Estdio I

Recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. Nota. O emprego de radioterapia (RT) ps-operatria no recomendado nos timomas em estdio I porque as taxas de recorrncia so inferiores a 5% [J Clin Oncol 6:1722, 1988; Ann Thorac Surg 51:152, 1991; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010]. Anlise de 20 estudos
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utilizando RT adjuvante tambm favorece a conduta expectante nos timomas em estdio I [Cancer 85:1871, 1999]. Raramente os carcinomas tmicos so diagnosticados em estdio precoce; portanto, no existe conduta adjuvante estabelecida nesses casos, devendo-se individualizar o manejo teraputico de acordo com as caractersticas histolgicas da leso e os achados cirrgicos [Cancer 67:1025, 1991]. Dica. A miastenia grave, manifestada por diplopia, ptose, fadiga, perda de fora muscular e disfagia, est frequentemente associada aos timomas, o que difere em relao aos carcinomas tmicos, nos quais essa associao incomum. Nos casos de timoma associado miastenia, a timectomia resulta em modesto impacto nos sintomas, com taxas de remisso completa do quadro miastnico de aproximadamente 8% [Arch Surg 128:855, 1993].
Estdio II
Recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. RT ps-operatria deve ser realizada naqueles com resseco incompleta. Nota. A maior parte dos estudos sugere que a resseco exclusiva sem RT adjuvante suficiente para o tratamento dos estdios I e II submetidos cirurgia completa [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub ahead of print; Cancer 115:5413, 2009; Cancer 94:1405, 2002; Ann Thorac Surg 76:1635, 2003]. Entretanto, alguns autores sugerem benefcio com o uso da RT adjuvante especialmente quanto reduo na taxa de recorrncia local [Cancer 85:1871, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010]. Caso ocorra resseco incompleta, a utilizao de RT ps-operatria imprescindvel devido ao importante impacto no decrscimo das taxas de recorrncia locorregional e ao possvel impacto na sobrevida [J Clin Oncol 17:2280, 1999; Ann Thorac Surg 60:908, 1995; Ann Surg 224:219, 1996; Ann Thorac Surg 51:152, 1991; Radiother Oncol 19:273, 1990; J Clin Oncol 6:1722, 1988; Ann Thorac Surg 39:165, 1985; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010]. Uma pequena srie mostrou que, alm de controle local, a RT em dose superior a 45 Gy proporcionou maior sobrevida, mesmo em estdio II [Am J Clin Oncol 30:389, 2007].
Estdios III e IVA

Recomendao. Quimioterapia (QT) neoadjuvante, seguida de resseco cirrgica, RT ps-operatria e QT adjuvante (ou RT adjuvante aps QT adjuvante). Damos preferncia ao esquema CAPP do MD Anderson Cancer Center (MDACC), que consiste
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em ciclofosfamida, 500 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 20 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D3 (total de 60 mg/m), cisplatina, 30 mg/m EV, do D1 ao D3, e prednisona, 100 mg VO/dia, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, por 3 ciclos, seguido de cirurgia. Posteriormente, iniciar RT na dose de 5.000 cGy, caso haja resposta patolgica completa, ou 6.000 cGy, caso haja tumor residual. Aps a RT, administrar 3 ciclos adicionais de CAPP adjuvante (com reduo para 80% da dose original de ciclofosfamida, doxorrubicina e cisplatina). Outra opo de QT (esquema da Universidade de Roma) o PEE: cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, epirrubicina, 100 mg/m EV, no D1, etoposdeo, 120 mg/m, nos D1, D3 e D5, a cada 3 semanas (sugerimos o uso de G-CSF com esse esquema, devido importante mielotoxicidade). Nota. Caso haja sinais de irressecabilidade ou de componente invasivo tumoral com doena localmente avanada, recomendamos somente a bipsia para estudo patolgico e consideramos a terapia neoadjuvante. Diagnstico por citologia no recomendado como tratamento de rotina pela impossibilidade, em algumas situaes, de diferenciar timomas de linfomas [Diagn Cytopathol 16:460, 1997]. No h um esquema de QT claramente superior, e a quase totalidade dos estudos de natureza retrospectiva. A experincia do MDACC, em que 23 pacientes com timomas em estdios III ou IV foram tratados com a combinao de QT (CAPP), cirurgia e RT, reportou resposta global de 77% (resposta completa de 14%) e taxas de sobrevida livre de progresso e de SG, em 5 anos, de 77 e 95%, respectivamente. Dentre os 23 pacientes, 16 tiveram resseco completa. Nesse estudo, no foram includos pacientes com diagnstico de carcinoma tmico [Lung Cancer 44:369, 2004]. A experincia da Universidade de Roma com 21 pacientes em estdios III e IVA, usando QT com PEE neoadjuvante (resposta global de 100% e resposta patolgica completa de 14%), seguida de cirurgia, 3 ciclos de QT adjuvante e depois RT adjuvante, resultou em sobrevida de 76% em 5 anos [Ann Thorac Surg 64:1585, 1997]. Uma pequena srie japonesa avaliou o uso de dois pulsos de corticoide como induo pr-operatria. Dentre os 17 pacientes avaliados, 8 atingiram resposta objetiva [Cancer 106:1901, 2006], o que pode ser uma estratgia em pacientes sem possibilidade clnica de receber os esquemas de QT citados previamente. Outra srie japonesa tambm avaliou o uso de metilprednisolona, (1.000 mg, do D1 ao D4, e 500 mg, do D5 ao D6) associado a cisplatina, 20 mg/m, em infuso contnua, do D1 ao D4, e doxorrubicina, 40 mg/m, no D1 (esquema CAMP) neoadjuvante, em 14 pacientes com tumores tmicos em estdios III, IV ou recorrentes, demonstrando taxa de resposta de 92,9% [J Thorac Oncol 2:73, 2007]. A experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) demonstrou que o tratamento agressivo pode resultar em sobrevida prolongada em
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pacientes com doena avanada. Dezoito pacientes em estdio IVA foram submetidos a neoadjuvncia com PAC seguido de cirurgia, e a taxa de resseco completa foi de 67%; 4 pacientes necessitaram de pneumectomia extrapleural e RT ps-operatria em hemitrax. A sobrevida em 5 anos foi de 78% [J Thorac Cardiovasc Surg 134:1477, 2007].
Estdio IVB
Recomendao. Em pacientes sintomticos, recomendamos QT paliativa (CAPP, PEE ou ifosfamida, 1,5 g/m/dia, do D1 ao D5, com mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps ifosfamida, repetido a cada 3 semanas ver Estdios III e IVA). Em pacientes oligossintomticos ou com baixo ndice de desempenho e cujo tumor seja necessariamente positivo no Octreoscan, recomendamos octreotida, 0,5 mg SC, 3x/dia, ou lanreotida (octreotida de depsito), 30 mg IM/ms, associado prednisona, 0,6 a 1 mg/kg/dia. Nos pacientes oligossintomticos ou com baixo ndice de desempenho e que tenham Octreoscan negativo, considerar a combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Nota. Dois estudos de fase II avaliaram a combinao de octreotida com prednisona em pacientes portadores de tumores tmicos com Octreoscan positivo (timoma, carcinoma tmico e carcinoide tmico). A maioria tratada previamente com QT demonstrou taxas de resposta de 30,3% [J Clin Oncol 22:293, 2004] e 37% [Cancer 94:1414, 2002] com baixa toxicidade. A histologia timoma, a adio de prednisona e a alta captao no Octreoscan foram relacionadas a maiores taxas de resposta [J Clin Oncol 22:293, 2004; Ann Med 31:80, 1999; Clin Nucl Med 24:24, 1999]. Relatos de caso mostram respostas completas duradouras em associao resoluo de sndromes paraneoplsicas, como aplasia de clulas vermelhas, com a combinao de octreotida, 1,5 mg/dia SC, e prednisona, 0,6 mg/kg/dia [N Engl J Med 336:263, 1997]. A alta captao de octreotida ligada a radioistopo (Octreoscan) no tumor fator preditivo de resposta terapia com inibidores dos receptores da somatostatina [Ann Med 31:80, 1999; Clin Nucl Med 24:24, 1999]. Estudo intergrupo americano avaliou a eficcia de PAC (cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D1, ciclofosfamida, 500 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas) por 3 ciclos, em 29 pacientes com timoma, e mostrou taxa de resposta global e completa de 50 e 10%, respectivamente, com sobrevida mediana de 38 meses [J Clin Oncol 12:1164, 1994]. O mesmo grupo avaliou o esquema VIP (cisplatina, ifosfamida, etoposdeo) em 28 pacientes, dos quais 20 tinham timoma e 8, carcinoma tmico. A taxa de resposta parcial em pacientes com timoma e carcinoma tmico foi de 35 e 25%, respectivamente. Neste estudo, no se observaram respostas completas, e a sobrevida mediana foi de
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32 meses [Cancer 91:2010, 2001]. Em vista de semelhante eficcia e maior toxicidade, damos preferncia ao regime PAC sobre o VIP. O regime PEE da Universidade de Roma, que incluiu 7 pacientes com timomas avanados, mostrou resposta em todos os pacientes e duas respostas patolgicas completas [Cancer 68:706, 1991]. A toxicidade desse esquema, entretanto, alta. O grupo de Indiana tambm avaliou a eficcia da QT com carboplatina e etoposdeo em doses altas, seguida de transplante autlogo de medula ssea em 5 pacientes anteriormente tratados com QT (no refratrios platina). Com acompanhamento mediano de 21 meses, 3 pacientes permaneceram vivos aps 21, 27 e 32 meses, respectivamente, aps o incio do tratamento. Essa estratgia se mostrou factvel e com toxicidade aceitvel, embora no tenha sido demonstrada de maneira definitiva a sua superioridade em relao ao tratamento de resgate clssico [Bone Marrow Transplant 28:435, 2001]. Uma srie do Japo avaliou o esquema CODE (cisplatina, vincristina, doxorrubicina e etoposdeo), que consistia em cisplatina, 25 mg/m EV, semanalmente, vincristina, 1 mg/m EV, nas semanas 1, 2, 4, 6 e 8, doxorrubicina, 40 mg/m EV, nas semanas 1, 3, 5, 7 e 9, etoposdeo, 80 mg/m EV, por 3 dias consecutivos, nas semanas 1, 3, 5, 7 e 9, em pacientes com carcinoma tmico [Cancer 98:926, 2003]. Dentre 12 pacientes tratados, 5 tiveram resposta parcial com sobrevida mediana livre de progresso de 5 a 6 meses. Esse esquema representa mais uma opo a considerar em pacientes com carcinoma tmico. O mesmo esquema foi reportado recentemente em pacientes com timoma em estdios III e IV. Dentre 27 pacientes em estdio IV, observou-se resposta global de 59% e, dentre 21 pacientes em estdio III, de 62% [Br J Cancer 101:1549, 2009]. Pacientes que apresentam baixo ndice de desempenho podem ser tratados com ifosfamida isolada (n=13, resposta global de 38% e completa de 8%) [J Clin Oncol 17:2737, 1999], ou ainda com a combinao de carboplatina e paclitaxel, avaliada em um estudo de fase II com 46 pacientes [J Clin Oncol 26:abstr 8018, 2008] com resultados similares ao do grupo japons [Lung Cancer 67:194, 2010]. importante ressaltar que a menor taxa de resposta (33% em 25 timomas; 24% em 21 carcinomas tmicos) e de sobrevida livre de progresso, quando comparada s sries que combinavam cisplatina e antracclicos, no faz desse esquema a primeira opo para pacientes com bom ndice de desempenho. O aumento da dose-intensidade avaliada em um estudo de fase II japons que usou cisplatina, vincristina, doxorrubicina e etoposdeo aparentemente no proporcionou benefcio sobre os esquemas tradicionais [Br J Cancer 101:1549, 2009].
TRATAMENTO DA DOENA RECIDIVADA Locorregional (potencialmente ressecvel)

Recomendao. Em casos selecionados, considerar resseco cirrgica de resgate, seguida de RT ps-operatria em pacientes
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sem histria de irradiao mediastinal anterior. Em pacientes no tratados anteriormente com QT, sugerimos considerar fortemente o uso de QT neoadjuvante (ver esquemas em Estdios III e IVA). Nota. Estudo retrospectivo, incluindo 28 pacientes com diagnstico de timoma anteriormente operados e irradiados, avaliou o papel da cirurgia de resgate. Em 19 pacientes nos quais a resseco cirrgica completa foi possvel, ocorreram somente trs recorrncias. Catorze pacientes receberam RT ps-operatria, e no houve recorrncias locais nesse grupo. A sobrevida em 5 e 10 anos, incluindo todos os pacientes do estudo, foi de 51 e 43%, respectivamente [Ann Thorac Surg 64:1593, 1997]. Em outro estudo, 22 de 67 pacientes com tumores tmicos recorrentes foram submetidos nova resseco. A sobrevida dos pacientes operados, em 10 anos, foi de 70 versus 35% dos no operados [J Surg Oncol 95:40, 2007]. Os pacientes que mais se beneficiaram da cirurgia foram aqueles com recorrncias locais [Ann Thorac Surg 86:673, 2008]. Em pacientes relativamente jovens e com recorrncia locorregional, favorecemos a QT neoadjuvante, pois aproximadamente metade deles morre de doena sistmica com cirurgia exclusiva como tratamento de resgate.
Metstase distncia
Recomendao. Em pacientes previamente tratados com esquemas tipo CAPP ou cisplatina/epirrubicina/etoposdeo, recomendamos pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou taxanos. Nota. Um estudo de fase II avaliou a eficcia de pemetrexede em pacientes com timoma e carcinoma tmico previamente tratados. Dentre os 16 portadores de timoma, 2 tiveram resposta completa e 2, parcial (resposta global de 25%), mas nenhum dos 11 pacientes com carcinoma tmico teve resposta objetiva [J Clin Oncol 24:abstr 7079, 2006]. H tambm relatos de caso com resposta objetiva a taxanos tanto em timoma como em carcinoma tmico [Med Oncol 14:163, 1997; Jpn J Clin Oncol 32:262, 2002; Chemotherapy 50:279, 2004; Anticancer Res 26:4851, 2006], e a irinotecano [Anticancer Res 27:3005, 2007] em pacientes previamente tratados com QT. Recentemente, foi publicada uma pequena srie com resultados preliminares com o uso de sunitinibe no tratamento do carcinoma tmico refratrio a terapias convencionais. Dentre 4 pacientes tratados, 3 obtiveram resposta pelo critrio RECIST e 1 apresentou doena volumetricamente estvel, mas com expressiva reduo da atividade metablica [Br J Cancer 103:196, 2010].
XVI
Tumores Neuroendcrinos
49. Tumores Neuroendcrinos, 646
49.
Nivaldo Vieira, Rodrigo Guedes e Antonio C. Buzaid
DEFINIO
Os tumores neuroendcrinos compreendem uma grande famlia de neoplasias de origem neuroectodrmica ou de clulas pluripotentes, caracterizadas pela presena de grnulos neurossecretores identificados por meio de microscopia eletrnica ou por estudo imuno-histoqumico (IHQ) para cromogranina, sinaptofisina, enolase neuroespecfica ou PGP 9.5.
CLASSIFICAO
O termo tumor neuroendcrino no deve ser usado como sinnimo de tumor carcinoide. Na realidade, esses tumores englobam desde neoplasias bem diferenciadas com crescimento lento e baixo potencial de metstases, como os tumores carcinoides, at neoplasias pouco diferenciadas com crescimento rpido e alto potencial metasttico, como os tumores de pequenas clulas de pulmo ou de outros rgos. Devido raridade desses tumores, a classificao patolgica continua sendo a mais usada, embora outras classificaes tambm possam ser utilizadas.
Quanto s manifestaes clnicas

Clinicamente esses tumores podem ser divididos em funcionais e no funcionais. Os tumores funcionais apresentam manifestaes clnicas relacionadas aos hormnios ou neurotransmissores ativos secretados. Estes peptdeos podem ser no especficos, como histamina, hormnio antidiurtico ou peptdeo relacionado ao paratormnio, ou relativamente especficos para certos tipos de neoplasia. Por exemplo, os tumores de ilhota subdividem-se em glucagonomas, gastrinomas ( Zollinger-Ellison), insulinomas e VIPomas ( Werner-Morisson). Os tumores carcinoides clssicos tendem a produzir serotonina (sndrome carcinoide). Estes peptdeos podem ser identificados por meio de exames laboratoriais plasmticos e urinrios especficos. As neoplasias no funcionais secretam peptdeos ou neurotransmissores no ativos, como polipeptdeo pancretico, e, portanto, no produzem manifestaes clnicas.
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Tumores funcionais
Praticamente todos os tipos de tumores neuroendcrinos podem apresentar secreo de polipeptdeos clinicamente ativos. Os peptdeos no especficos mais comuns so o hormnio antidiurtico e o peptdeo relacionado ao paratormnio e, mais raramente, histamina, serotonina e gastrina. Os tumores carcinoides funcionais, principalmente de intestino delgado ou metastticos para o fgado, podem produzir a sndrome carcinoide, caracterizada por diarreia, rubor facial (flushing), taquicardia, broncoespasmo e pelagra. Essa sndrome est associada a secreo anormal de serotonina (88%), catecolaminas (48%) e, raramente, histamina (sndrome carcinoide atpica). Carcinoides com tumor primrio em outros rgos, como pulmo, usualmente no apresentam sndrome carcinoide, mas existem excees. Os tumores funcionais de ilhota pancretica so classificados de acordo com os peptdeos produzidos: Insulinomas: usualmente benignos, causam sintomas de hipoglicemia e so caracterizados por glicemia < 40 mg/dL, insulina srica > 6 UI/mL, peptdeo C > 0,2 mmol/L, pr-insulina > 5 UI/mL e teste de jejum prolongado por 72 h positivo em 99% das vezes. Gastrinomas: usualmente malignos, causam hipergastrinemia com lceras ppticas em locais diversos, dor abdominal ou retroesternal e diarreia (sndrome de Zollinger-Ellison). caracterizado por pH gstrico < 2, gastrina srica > 10 vezes o nvel normal e teste da secretina positivo (elevao). Embora originados no pncreas em 37% das vezes, podem localizar-se tambm no duodeno (56%), fgado no (6%) e no ovrio (1%). Glucagonomas: so raros e usualmente malignos; podem ser assintomticos, mas normalmente causam eritema migratrio necroltico. VIPomas: so muito raros, causam diarreia secretria severa (clera pancretica ou sndrome de Werner-Morisson), hipocalemia, acloridria, acidose metablica e flushing. So tumores de localizao pancretica em 90% dos casos. Somatostatimomas: poucos casos associados a esteatorreia e colelitase foram relatados na literatura.
Quanto histologia (Organizao Mundial da Sade OMS)

Apesar dos esforos recentes, trata-se ainda de uma classificao infelizmente pouco utilizada. Tumor endcrino bem diferenciado (carcinoide)*: estes tumores podem ser subdivididos em benignos ou de potencial maligno incerto (anteriormente denominados tumores carcinoides tpicos e atpicos). Carcinoma neuroendcrino bem diferenciado*: so tumores de baixo potencial de malignidade. Carcinoma neuroendcrino pouco diferenciado (pequenas ou grandes clulas)*: caracterizados pela presena de atipia severa, necrose central e ndice mittico elevado. So neoplasias de prognstico reservado.
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*Observao. Os tumores bem diferenciados geralmente so localizados ao diagnstico (cerca de 75% das vezes), mas existem variaes conforme o stio primrio de doena (p. ex., tumores pancreticos so metastticos ao diagnstico em cerca de 50% dos casos; tumores retais so metastticos ao diagnstico em cerca de 10% dos casos). Os tumores pouco diferenciados usualmente apresentam metstase j ao diagnstico inicial. Esses tumores podem estar associados sndrome MEN tipo 1 (neoplasia endcrina mltipla tipo 1), caracterizada pela presena de hiperparatireoidismo, tumores da pituitria e tumores neuroendcrinos, especialmente os tumores pancreticos, ou MEN tipo 2, em que carcinomas medulares de tireoide e feocromocitomas so mais comuns. Mais raramente, os tumores neuroendcrinos esto associados sndrome de von Hippel-Lindau, caracterizada por carcinoma renal, hemangioblastoma do sistema nervoso central, feocromocitoma (raro) e tumor de ilhota pancretica (raro). Cerca de 1% dos tumores neuroendcrinos esto associados a cluster familiar. A avaliao por patologista experiente imprescindvel, pois, apesar de as caractersticas anatomopatolgicas serem essenciais no planejamento teraputico, acabam frequentemente omitidas do laudo final, dificultando a deciso clnica. O diagnstico deve ser efetuado com amostras de bipsias adequadas, devendo-se considerar nova bipsia toda vez que se observar mudana no comportamento da neoplasia, j que esses tumores podem evoluir para leses mais agressivas. Os tumores carcinoides so a neoplasia neuroendcrina mais comum. Caractersticas como tamanho da leso, invaso tecidual grosseira, presena de metstase locorregional, invaso vascular, atipia nuclear ou presena de metstase distncia caracterizam a neoplasia como benigna, de potencial incerto ou maligna [Cancer Treat Rev, 2010, Epub ahead of print] e esto sumarizadas na Tabela a seguir.
Classificao da OMS para tumores neuroendcrinos

Bem diferenciado Benigno Tamanho < 2cm Mitose < 2/CGA Ki-67 < 2% Invaso vascular: no Indefinido Tamanho > 2cm Mitose >2CGA Ki-67 > 2% Invaso vascular: sim Indiferenciado Carcinoma (baixo grau) Invaso local presente Mitose 2-10 CGA Ki-67 > 5% Invaso vascular, metstase Carcinoma (alto grau) Pequenas clulas Mitose >10 CGA Ki-67 > 15% Invaso vascular e perineural
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Quanto ao stio de origem embriolgica

Intestino proximal (foregut): tumores brnquicos, gstricos, duodenais, pancreticos e de vescula biliar. Intestino mdio ( midgut ) : tumores do intestino delgado, apndice e clon ascendente. Intestino distal (hindgut): tumores do clon transverso, descendente, sigmoide e reto.
COMO ESTADIAR Investigao hormonal

Recomendao. Cromogranina A plasmtica em todos os tumores neuroendcrinos. Dosagem urinria do cido 5-hidroxi-indolactico (5-HIAA) em urina de 24 h nos tumores carcinoides e peptdeos especficos, apenas se clinicamente justificvel, conforme sintomatologia. Tumores no funcionantes de ilhota usualmente apresentam polipeptdeo pancretico elevado. Em pacientes com carcinoma medular de tireoide, incluir antgeno carcinoembrinico (CEA) e calcitonina. Nota. A cromogranina A plasmtica est aumentada em cerca de 80% dos casos, independentemente de o tumor ser funcionante ou no. Este marcador correlaciona-se bem com a secreo hormonal do tumor, podendo no estar relacionado com a massa tumoral. Sua elevao pode antecipar o crescimento do tumor detectado por exames de imagem. A dosagem urinria do 5-HIAA, metablito da serotonina, bastante til no seguimento de pacientes com tumores produtores de serotonina, sendo mais frequentemente aumentada nos tumores do intestino mdio (midgut). Embora a serotonina srica possa ser dosada, possui pouco valor clnico no acompanhamento desses pacientes. Nos tumores pancreticos funcionantes, devem-se dosar, preferencialmente, outros peptdeos especficos, como gastrina, VIP, glucagon, calcitonina e polipeptdeo pancretico, conforme o quadro clnico. Pesquisas de clcio e fsforo sricos, PTH e clcio urinrio para caracterizao de hiperparatireoidismo (presente em MEN1 em > 90% dos casos) devem ser realizadas ao diagnstico.
Exames de imagem
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve e ressonncia nuclear magntica (RNM) de fgado (para melhor avaliao de metstases hepticas, se
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necessrio). Nos tumores pancreticos, endoscopia digestiva alta com ultrassonografia (US) endoscpica auxilia na deteco de leses pequenas, possibilitando bipsia por agulha. Octreoscan importante exame de estadiamento e avaliao in vivo da expresso dos receptores de somatostatina tipo 2. Realizar mapeamento com metaiodobenzilguanidina (MIBG I-123) para estadiamento em casos de feocromocitoma. Embora inferior para outros tumores neuroendcrinos, o MIBG pode ser utilizado quando for impossvel realizar octreoscan. Realizar ecocardiograma em pacientes com sndrome carcinoide, com ateno vlvula tricspide. Nos pacientes com suspeita de MEN1, realizar US para avaliao de paratireoide. Nos pacientes com suspeita de MEN2, adicionar TC de cabea e pescoo para avaliar a tireoide. Acrescentar mapeamento tireoidiano com tecncio (99m TC) sestamibi em casos suspeitos. Cintilografia ssea deve ser realizada nos pacientes com suspeita de metstases sseas. Nota. A utilizao de cintilografia com octreotida marcada com In-111 ou MIBG I-123, em combinao com exames de imagem convencional (TC e RNM), tem melhorado a deteco de leses primrias e metastticas, alm de selecionar pacientes para terapias radioativas [Eur J Endocrinol 151:15, 2004]. A RNM do fgado usando a tcnica de short time inversion recovery (STIR) o exame com maior sensibilidade em termos de deteco de metstases hepticas [J Clin Oncol 23:70, 2005]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) com fluordesoxiglicose (FDG) tem valor limitado em tumores e carcinomas neuroendcrinos bem diferenciados, mas demonstra, em geral, forte captao em carcinomas pouco diferenciados ou indiferenciados [Ann NY Acad Sci 1014:246, 2004]. O papel do exame por PET-TC com glio (Ga-68) na deteco do tumor neuroendcrino de stio primrio desconhecido tem sido estudado com resultados promissores. Um estudo incluindo 59 pacientes com tumor neuroendcrino de stio primrio desconhecido e que foram submetidos a esse teste diagnstico identificou o stio primrio tumoral em 35 deles (59%), enquanto a TC convencional foi capaz de identificar a leso primria em apenas 12 pacientes (20%) [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:67, 2010]. Esse mtodo diagnstico ainda no est disponvel no Brasil. Dica. Pacientes em tratamento com anlogos de somatostatina devem suspender o tratamento antes de realizar o octreoscan. No caso da octreotida SC, o tratamento deve ser suspenso por 24 h; nos pacientes em tratamento com octreotida LAR, o exame deve ser realizado logo antes da prxima dose (1 ms). Pacientes a serem submetidos ao exame
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de MIBG no podem estar usando algumas drogas anti-hipertensivas, pois podem alterar a captao [Eur J Nucl Med Mol Imaging 30:BP132, 2003; Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:2004, 2010].
TRATAMENTO
Na prtica, os tumores neuroendcrinos bem diferenciados so abordados com relao estratgia teraputica: 1) tumores localizados e ressecveis, com ou sem metstases locorregionais; 2) tumores metastticos, porm ressecveis; 3) tumores metastticos e irressecveis, que podem ser sintomticos ou assintomticos. Do ponto de vista teraputico, os carcinomas neuroendcrinos pouco diferenciados ou indiferenciados (anaplsicos) devem ser considerados separadamente.
Tumores ou carcinomas neuroendcrinos bem diferenciados

Tumores ressecveis localizados Recomendao. Cirurgia exclusiva, com ou sem disseco linfonodal. Nota. A resseco cirrgica conservadora dos tumores neuroendcrinos relativamente bem diferenciados (p. ex., carcinoide tpico pulmonar, carcinoide gstrico associado gastrite atrfica crnica tipo CAG-A < 1 cm) curativa. Tumores com maior potencial de metstases locorregionais (> 2 cm, multifocais, presena de atipia) devem ser operados de forma mais radical, com disseco linfonodal [N Engl J Med 340:858, 1999]. Em alguns tumores pancreticos, resseces amplas (duodenopancreatectomias) podem ser necessrias para controle local. Como regra geral, a resseco completa das leses deve ser atingida sempre que possvel. No h dados que suportem tratamento adjuvante nesses pacientes. Dica. O carcinoide gstrico associado CAG-A < 1 cm pode ser ressecado por endoscopia, uma vez que < 10% dos casos do origem a metstases [N Engl J Med 340:858, 1999]. Nos pacientes em quem o tratamento com anlogos de somatostatina ou embolizao heptica pode ser utilizado no futuro, recomendamos colecistectomia profiltica no ato operatrio da resseco tumoral. Tumores ressecveis metastticos Recomendao. Resseco do tumor primrio e das metstases.
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Nota. A resseco completa de metstases hepticas tem intuito curativo e deve ser reservada para tumores ressecveis, com boa reserva heptica. Essa abordagem est associada sobrevida, em 5 anos, de aproximadamente 70% [Surgery 130:677, 2001; Am J Surg 169:36, 1995; J Am Coll Surg 187:88, 1998; J Am Coll Surg 190:432, 2000; Cancer Control 9:67, 2002]. Nos tumores de intestino delgado, a disseco de linfonodos locorregionais e retroperitoneais importante. No h dados que suportem tratamento adjuvante nesses pacientes. Tumores irressecveis assintomticos Recomendao. Nos pacientes assintomticos e sem evidncia de progresso, recomendamos conduta expectante at sinais de progresso da doena (aparecimento de sintomas ou progresso radiolgica). Nos pacientes com tumor carcinoide de midgut e que tiverem progresso, considerar o uso de octreotida LAR, 30 mg IM, mensalmente, com o intuito de diminuir a taxa de progresso. Nota. A taxa de resposta objetiva com octreotida reconhecidamente muito modesta. Por exemplo, em um estudo com 26 pacientes com doena metasttica em progresso tratados com anlogos de somatostatina, somente 3 obtiveram resposta objetiva parcial, e 16 apresentaram doena estvel por mais de 3 meses. A principal complicao foi a formao de clculos na vescula biliar em 12% dos casos [J Clin Oncol 26:abstr 15641, 2008]. O uso de octreotida com o intuito de diminuir a velocidade de crescimento tumoral era, at recentemente, altamente controverso. Um estudo alemo de fase III chamado PROMID que randomizou 85 pacientes para octreotida LAR, 30 mg IM, mensalmente, versus observao veio clarificar essa questo [J Clin Oncol 27:4656, 2009 ]. Todos os pacientes tinham tumor carcinoide de midgut bem diferenciado, sem tratamento prvio e eram considerados incurveis. O desfecho primrio do estudo foi o tempo livre de progresso. A despeito do pequeno nmero de pacientes includos, os investigadores observaram que os pacientes tratados com octreotida LAR tiveram uma reduo no risco de progresso de 66% (14,3 versus 6 meses; HR=0,34, IC de 95%: 0,20-0,59, p=0,000072). No houve diferena na sobrevida global (SG). Foi observada somente uma resposta objetiva em cada brao, e o grande impacto da octreotida foi produzir uma estabilizao prolongada. Os pacientes que mais se beneficiaram foram aqueles que tiveram baixo volume de doena. Dica. Pacientes sem sinais de doena consumptiva e assintomticos podem se beneficiar de conduta expectante, mesmo que apresentem doena metasttica extensa. Para isso, recomendamos, inicialmente,
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seguimento com exames de imagem em intervalos curtos (8 semanas). Caso no haja progresso de doena, aumenta-se progressivamente o intervalo dos exames de controle. Tratamento dos sintomas em tumores irressecveis Recomendao. Nos tumores funcionais que expressam receptores de somatostatina tipo 2, avaliados por meio de octreoscan ou expresso tecidual do receptor por IHQ, recomendamos iniciar tratamento com octreotida, 100 mcg SC, 3x/dia, ajustando a dose de acordo com sintomas at dose mxima diria de 1.500 mcg SC. Aps aproximadamente 2 semanas do uso de octreotida de ao curta, iniciar octreotida LAR, 20 mg IM, 1x/ms, mantendo a dose de octreotida de ao curta por mais 2 semanas at a formulao octreotida LAR atingir nvel teraputico. Caso persistam os sintomas, escalonar dose de octreotida LAR para 30 mg ou 40 mg IM, 1x/ms. Nota. A octreotida age nos receptores 2 e 5 da somatostatina, inibindo a liberao de neuro-hormnios. Promove timo controle sintomtico, com significativa melhora de qualidade de vida em at 80% dos pacientes, respostas bioqumicas de at 70% e estabilizao do tumor em at 20% dos casos em progresso; no entanto, a diminuio radiolgica objetiva do tumor ocorre em < 10% dos casos [Acta Oncol 30:503, 1991; Lancet 352:799, 1998; N Engl J Med 340:858, 1999]. A formulao de longa durao da octreotida (octreotida LAR) bastante conveniente por ser administrada IM 1x/ms. Em estudo randomizado, a octreotida LAR nas doses de 10, 20 e 30 mg mensais foi comparada a octreotida SC diria (0,3 a 0,9 mg/dia). A eficcia foi similar em todos os grupos em relao ao controle do nmero de episdios de diarreia (p>0,72), e a dose de 20 mg/ms apresentou o melhor controle de fogachos [J Clin Oncol 17:600, 1999]. O escalonamento da dose de octreotida LAR parece resgatar pacientes com doena inicialmente resistente [Eur J Endocrinol 151:107, 2004]. Dica. A octreotida pode causar nusea, clicas abdominais, esteatorreia e flatulncia [Ann Oncol 15:966, 2004]. Pacientes com tumores neuroendcrinos secretores, submetidos a embolizao ou manipulao de leses hepticas (por radiofrequncia ou radioablao), tm risco de desenvolver crise carcinoide por liberao de excesso de serotonina na circulao. Em vista disso, deve-se iniciar dose extra de octreotida, 50 mcg/h EVIC, 12 h antes, durante e por 48 h aps o procedimento [Anaesthesia 42:627, 1987]. Em situaes emergenciais, deve-se aplicar octreotida, 500 mcg SC, 1 a 2 h antes do procedimento.
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Dependendo dos sintomas referidos pelo paciente, podem-se associar agentes antidiarreicos ao tratamento (p. ex., a loperamida) e broncodilatadores para broncoespasmo leve. Nos pacientes que usam octreotida cronicamente, atentar para a formao de litase biliar, cuja incidncia de aproximadamente 50% [Cancer 79:830, 1997]. No existem diretrizes quanto frequncia do seguimento ultrassonogrfico seriado das vias biliares para pacientes em tratamento prolongado com octreotida. O uso do cido ursodesoxiclico, 10 mg/kg/dia em duas a trs tomadas, pode ser benfico para diminuir a incidncia de litase biliar [J Clin Ultrasound 26:289, 1998]. Pacientes com sndrome carcinoide controlada com anlogos de somatostatina e que apresentam progresso hormonal ou radiolgica do tumor devem ser mantidos em tratamento com anlogo para no descompensar os sintomas clnicos durante o emprego de novas estratgias de tratamento. Pacientes com doena predominantemente heptica Recomendao. Considerar como primeira opo embolizao heptica sem quimioterapia (QT) ou citorreduo cirrgica (atingir resseco de at 90% do volume tumoral), se factvel. Considerar transplante heptico em pacientes jovens (< 50 anos), com doena heptica metasttica exclusiva e com tumores neuroendcrinos bem diferenciados. Nota. A embolizao de leses hepticas aplicada a tumores irressecveis com doena predominantemente heptica, mas sem comprometimento da funo. A embolizao pode ser realizada com ou sem QT (doxorrubicina, cisplatina e mitomicina C), uma vez que no existem estudos randomizados sugerindo que os resultados da quimioembolizao sejam superiores aos da embolizao. A experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) sugere que a embolizao melhor que a quimioembolizao nos tumores carcinoides e que esta parece trazer benefcios de sobrevida para os tumores de ilhotas [Cancer 104:1590, 2005]. A embolizao promove controle de sintomas e de crescimento do tumor em 90% dos casos, levando a uma sobrevida, em 5 anos, de at 40% e a uma sobrevida mediana de at 32 meses [Cancer 71:2624, 1993; Surgery 116:1111, 1994; Am J Surg 175:408, 1998; Surgery 130:677, 2001; Eur Radiol 13:136, 2003; Br J Surg 96:517, 2009]. A citorreduo de metstases hepticas e do tumor primrio tem intuito paliativo para controle de sintomas, sendo aplicada para tumores em progresso que no podem ser completamente extirpados. Esse tratamento aumenta em trs a quatro vezes a sobrevida mediana, promove timo controle de sintomas (aproximadamente 80% de melhora sintomtica) e diminui a necessidade de terapia com octreotida
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[Surgery 111:48, 1992; World J Surg 20:908, 1996; Am Surg 68:667, 2002; J Gastrointest Surg 6:664, 2002]. O transplante heptico tem potencial curativo, mas, devido mortalidade associada ao procedimento (15 a 25%), deve ser reservado apenas para pacientes jovens, sem nenhuma evidncia de doena extra-heptica e com tumores de histologia bem diferenciada. Essa abordagem est associada sobrevida, em 5 anos, que varia de 30 a 70% [World J Surg 20:908, 1996; Ann Surg 225:347, 1997; Ann Surg 225:355, 1997; J Gastrointest Surg 8:208, 2004; Ann NY Acad Sci 1014:265, 2004; Liver Transpl 12:448, 2006; Transplant Proc 39:2302, 2007]. Dica. Deve-se embolizar um lobo por sesso, e importante verificar a patncia da veia porta antes do procedimento. Febre, nusea e dor abdominal so comuns e devem ser tratadas com medicamentos sintomticos. A embolizao est contraindicada a pacientes com baixa reserva heptica, obstruo completa de veia porta ou reconstruo biliar [Gut 54:iv1, 2005]. Pacientes com doena predominantemente extra-heptica Recomendao. Para pacientes com tumores neuroendcrinos pancreticos, recomendamos QT com estreptozocina , 400 mg/m EV, do D1 ao D5; doxorrubicina, 40 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 400 mg/m EV bolus, do D1 ao D5, a cada 4 semanas, ou, como opo, o esquema XELOX, capecitabina, 2.000 mg/m, divididos em duas tomadas a cada 12 h, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidos a cada 3 semanas; em pacientes mais debilitados, considerar dacarbazina como agente nico, 1.000 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou temozolomida, 150 mg/m/dia, em semanas alternadas, com talidomida, 50 a 400 mg/dia ao deitar ou a combinao de capecitabina, 750 mg/m VO 2x/dia, do D1 ao D14 com temozolomida, 200 mg/m VO, do D10 ao D14, a cada 4 semanas. Os tumores neuroendcrinos no pancreticos de baixo grau so menos responsivos QT. Considerar nesse grupo interferon-alfa, 5 MU SC, 3x/semana, ou interferon peguilado, 6 mcg/kg/semana SC como terapia isolada, combinada a octreotida LAR ou a 5-FU protrado, 200 mg/m/dia EV IC (ou capecitabina, 1.100 mg/m/dia VO). Drogas de alvo molecular, como bevacizumabe, everolimo, sunitinibe, sorafenibe e pazopanibe, so tambm opes de tratamento, se disponveis. Considerar lutcio radioativo (177-Lu-octreotato) para pacientes com octreoscan positivo. Nos pacientes com feocromocitomas metastticos, considerar MIBG como tratamento inicial (ver captulo 46, Tumores Endcrinos).
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Nota. A hipercaptao no octreoscan indica a presena de receptores de somatostatina nos tumores neuroendcrinos, permitindo que estes sejam alvos para molculas radioativas acopladas a um anlogo de somatostatina (111-In-octreotida, 90-Y-octreotida ou 177-Lu-octreotato). O grupo do Erasmus Medical Center, da Holanda, reportou sua experincia pioneira com o uso do 177-Lu-octreotato em pacientes com tumores neuroendcrinos gastroenteropancreticos [J Clin Oncol 23:2754, 2005]. Em 131 pacientes tratados, 2% tiveram resposta completa e 26% resposta parcial com durao mediana de resposta que excede 36 meses. Ademais, uma resposta menor (reduo entre 25 e 50%) foi observada em 19% dos pacientes tratados. Pacientes com maior grau de captao pelo octreoscan, pequeno nmero de metstases hepticas e gastrinoma tiveram maior taxa de resposta. O tratamento foi bem tolerado, com toxicidade hematolgica graus 3 ou 4 em menos de 2% das administraes. Favorecemos, portanto, essa estratgia de tratamento em pacientes sintomticos e que possuem tumores captantes pelo octreoscan. Uma srie recente que avaliou o uso do 90-Y-octreotida em 89 pacientes reportou que 66% deles atingiram resposta sintomtica, 56% permaneceram com doena estvel e 6% evoluram com resposta parcial, com mediana de tempo de resposta sustentada de 17,2 meses [J Clin Oncol 27:abstr 4594, 2009]. O MIBG um composto anlogo da norepinefrina captado por clulas neuroendcrinas via transportadores de norepinefrina e pode ser ligado molcula de iodo radioativo I-123 (imagem) ou I-131 (teraputico). Seu uso teraputico foi inicialmente definido para os neuroblastomas e feocromocitomas, devido alta captao do radiofrmaco [J Nucl Med 28:308, 1987; Int J Cancer 101:210, 2002]. Seu benefcio no controle de sintomas relacionados a tumores neuroendcrinos que captam MIBG I-123 tambm foi demonstrado, principalmente em pacientes tratados com doses superiores a 400 mCi [Ann Oncol 11:1437, 2000; J Clin Oncol 14:1829, 1996; Eur J Gastroenterol Hepatol 11:1157, 1999; Cancer 101:1987, 2004]. Os tumores neuroendcrinos pancreticos tratados com esquemas combinando doxorrubicina e estreptozocina, com ou sem 5-FU, por 4 a 6 ciclos, produzem taxas de resposta objetiva da ordem de 6 a 45% (embora taxas de resposta maiores tenham sido reportadas quando eram includos outros parmetros, p. ex., bioqumicos) [N Engl J Med 326:519, 1992; Acta Oncol 32:203, 1993; Eur J Cancer 40:515, 2004; J Clin Oncol 22:4762, 2004]. A dacarbazina isolada uma opo ao tratamento combinado, pois mostrou taxa de resposta de 33% em 42 pacientes tratados em estudo conduzido pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [Ann Oncol 12:1139, 2001] e de 16% em 63 pacientes em estudo conduzido pelo Southwest Oncology Group (SWOG) [Cancer 73:1505, 1994]. Estudo de fase II avaliou a combinao de temozolomida, 150 mg/m/dia, em semanas alternadas, com talidomida, 50 a 400 mg/dia, observando-se resposta objetiva global de 25% (45% para
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tumores pancreticos, 33% para feocromocitoma e 7% para carcinoides). Esta mais uma opo a considerar [J Clin Oncol 24:401, 2006]. Nesse esquema, recomendamos fortemente a utilizao de profilaxia para pneumocistose e anticoagulao oral. Outro estudo de fase II incluindo 30 pacientes com tumores neuroendcrinos pancreticos avaliou a combinao em primeira linha de capecitabina com temozolomida, observando-se resposta objetiva em 21 (70%) pacientes com tempo livre de progresso de 18 meses [Cancer, 2010, Epub ahead of print]. Vrios estudos avaliam o papel da QT com FOLFOX ou CAPOX associado ou no ao bevacizumabe em tumores neuroendcrinos pancreticos ou no pancreticos, e os resultados parecem promissores. Nessas sries, a taxa de resposta objetiva varia de 20 a 30%, com durao de resposta de 5 a 7 meses [Cancer Chemother Pharmacol 59:637, 2007; J Clin Oncol 26:abstr 15545, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 15502, 2008; GIASCO:abstr 216, 2008; GIASCO:abstr 167, 2008]. Combinaes de QT com estreptozocina e doxorrubicina em tumores neuroendcrinos no pancreticos demonstram menor taxa de sucesso e no so rotineiramente recomendadas [J Clin Oncol 2:1255, 1984; Cancer 60:2891, 1987; Ann Oncol 12:S111, 2001]. Estudo randomizado de fases II/III conduzido pelo ECOG com 249 pacientes portadores de carcinoide, comparando o esquema de 5-FU/doxorrubicina versus 5-FU/estreptozocina, mostrou taxa de resposta igual (16%) entre os grupos, mas o brao com 5-FU/estreptozocina teve aumento da SG (24,3 versus 15,7 meses, p=0,02) [J Clin Oncol 23:4897, 2005]. Pacientes que receberam DTIC aps progresso com a QT inicial tiveram taxa de resposta de 8% na segunda linha [J Clin Oncol 23:4897, 2005]. O interferon-alfa uma droga ativa em tumor neuroendcrino bem diferenciado no pancretico, com resposta objetiva em 8 a 18% dos casos, estabilizao da doena em 68% e respostas bioqumicas em 40 a 50%, associadas ao bom controle sintomtico. O tratamento com interferon-alfa promove sobrevida mediana > 80 meses, com aproximadamente 70% de sobrevida em 5 anos [Eur J Cancer 28A:1647, 1992; Scand J Gastroenterol 30:789, 1995; Ann Oncol 12:S111, 2001]. Estudo demonstrou que o interferon-alfa pode ser combinado a anlogos de somatostatina para melhor controle de sintomas, com 67% de taxa de inibio de crescimento tumoral, 69% de resposta bioqumica e sobrevida mediana de 68 meses [Am J Gastroenterol 94:1381, 1999]. Essa combinao parece retardar a progresso tumoral [Cancer Treat Rev 29:565, 2003]. Estudo de fase II avaliou a atividade de 5-FU protrado com interferon-alfa e mostrou 7 respostas objetivas em 15 pacientes avaliados com tumor carcinoide [J Clin Oncol 13:1486, 1995]. O uso de interferon peguilado pode ser considerado devido sua melhor tolerabilidade [J Clin Oncol 20:3841, 2002; J Interferon Cytokine Res 26:8, 2006]. Estudos de fase II mostraram resposta objetiva da ordem de 15% com sunitinibe [J Clin Oncol 26:3403, 2008] e sorafenibe [J Clin Oncol 25:abstr 4504, 2007]. Estudo de fase II, que incluiu 30 pacientes
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com carcinoide e 30 com tumor de ilhota, avaliou a combinao de everolimo (inibidor da mTOR), 5 ou 10 mg/dia, com octreotida LAR, 30 mg IM mensalmente, demonstrando resposta objetiva em 22% dos pacientes, com durao de resposta em torno de 60 semanas [J Clin Oncol 26:4311, 2008]. Outro estudo de fase II contendo dois braos, incluindo 115 pacientes que utilizaram everolimo, 10 mg/dia, e 45 pacientes que utilizaram everolimo, 10 mg/dia, em combinao com octreotida LAR, demonstrou sobrevida livre de progresso de 16,7 meses e SG em 24 meses de 54,7% no brao que utilizou a combinao [J Clin Oncol 28:69, 2010]. A combinao de interferon peguilado e bevacizumabe em pacientes com tumores carcinoides foi avaliada em estudo de fase II com 44 pacientes que foram inicialmente randomizados em dois braos, o primeiro com bevacizumabe isolado e o segundo com interferon peguilado. Aps 18 semanas ou no momento da progresso de doena (o que ocorresse primeiro), os pacientes seguiram com a combinao de bevacizumabe e interferon peguilado. Esse estudo sugere que o incio precoce do bevacizumabe traz vantagens de sobrevida livre de progresso de doena, que alcanou 66 semanas [J Clin Oncol 26:1316, 2008]. A associao de octreotida LAR e pazopanibe (inibidor VEGFR-1, -2 e -3, e das tirosinas quinases do PDGF-, PDGF- e do c-kit) produziu 68% de sobrevida livre de progresso em 6 meses em estudo de fase II nos tumores carcinoides, com as melhores respostas sendo vistas naqueles com tumores neuroendcrinos de pncreas (19% de resposta global e 81% de sobrevida livre de progresso em 6 meses) [J Clin Oncol 28:abstr 4001, 2010].
Tumor ou carcinoma neuroendcrino pouco diferenciado (pequenas clulas, grandes clulas ou anaplsico)
Recomendao. Doena localizada : cirurgia para resseco completa seguida de tratamento adjuvante baseado em cisplatina , 25 mg/m EV, do D1 ao D3, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, repetidos a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e etoposdeo, 50 mg/dia, alternando com 100 mg/dia VO, do D1 ao D10, a cada 3 semanas, ou cisplatina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, e irinotecano, 60 mg/m EV, em 90 min, nos D1 e D8, a cada 21 dias. Considerar radioterapia (RT) adjuvante para o local do tumor primrio em pacientes com doena relativamente limitada, se factvel. Em pacientes com doena metasttica, recomendamos tratamento quimioterpico sistmico exclusivo por 4 a 6 ciclos, como usado em pacientes com carcinoma de pulmo de clulas pequenas.
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Nota. As taxas de resposta em tumores neuroendcrinos indiferenciados combinao de cisplatina e etoposdeo variam entre 41 e 69%, mas geralmente elas so de curta durao, com mediana de sobrevida de 19 meses [Cancer 68:227, 1991; Digestion 62 (Suppl 1):73, 2000; Cancer 92:1101, 2001]. Os tumores neuroendcrinos indiferenciados de grandes clulas tm prognstico pior que os de pequenas clulas, por serem agressivos e menos responsivos QT. Alguns pacientes com tumores neuroendcrinos de grandes clulas em estdio precoce parecem beneficiar-se de QT adjuvante com cisplatina, etoposdeo e ciclofosfamida, mas esse benefcio na sobrevida no observado em estdios mais avanados [Cancer 92:1108, 2001]. A combinao de paclitaxel, carboplatina e etoposdeo mostrou resposta global de 53% em 78 pacientes avaliados, mas sem bvia vantagem sobre a combinao de um agente platinante e etoposdeo [J Clin Oncol 24:3548, 2006]. Em uma pequena anlise retrospectiva com somente 14 pacientes, o regime de irinotecano e cisplatina administrado por 2 semanas consecutivas, a cada 3 semanas, foi bem tolerado, com resposta completa de 7%, resposta parcial de 36% e doena estvel em 29% dos casos [Proc ASCO 22:abstr 1508, 2003]. Em tumores neuroendcrinos bem diferenciados, entretanto, esse esquema no mostrou atividade antitumoral [Dig Dis Sci 51:1033, 2006].
XVII
Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer
50. Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer, 662
50.

Erich T. Fonoff, Carlos E. Altieri, Joo Valverde Filho, Manoel Jacobsen Teixeira e Rogrio Tuma
ETIOLOGIA DA DOR RELACIONADA AO CNCER

Descrio. A dor relacionada ao cncer pode apresentar diversas etiologias e frequentemente mista, abrangendo a dor nociceptiva de carter inflamatrio, a dor muscular de carter miofascial, a dor ssea e a dor neuroptica, entre outras. Alm da infiltrao direta dos tecidos pelos tumores, o que ocasiona inflamao local e disfunes no sistema nervoso central ou perifrico por invaso direta (dor neuroptica), h leses ou disfunes do sistema nervoso causadas por substncias circulantes produzidas pela interao entre a neoplasia e o sistema imunolgico (citocinas) ou por efeitos adversos do tratamento, como as leses actnicas de nervos, plexos e a medula espinhal (ps-radioterapia), assim como polineuropatias txicas relacionadas aos quimioterpicos. Podem ocorrer ainda sndromes dolorosas paraneoplsicas e a dor associada a fatores no relacionados diretamente doena oncolgica, mas que esto frequentemente presentes (p. ex., neuropatia ps-herptica) [Palliat Med 18:267, 2004]. Nota. O tratamento da dor deve sempre ser orientado pelo diagnstico com base na fisiopatologia das sndromes dolorosas presentes e conjugadas no paciente com cncer, pois os agentes farmacolgicos e os procedimentos teraputicos so dirigidos a cada uma delas especificamente. Alm disso, o prognstico das sndromes dolorosas difere de uma para outra, assim como diverso o resultado esperado para cada tratamento [Can J Psychiatry 53:224, 2008].
DOR SSEA
Descrio. A inervao do tecido sseo no est restrita ao peristeo. Considerando a densidade de terminaes nervosas, o peristeo seguido pelo osso esponjoso e depois o cortical. Sua etiologia est relacionada ao processo inflamatrio sseo, remodelao/destruio tecidual por ao de osteoclastos e compresso e sofrimento de estruturas neurais e vasculares do tecido sseo e do peristeo [J Support Oncol 3:15, 2005].
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Recomendao. O tratamento farmacolgico da dor ssea feito pela associao de anti-inflamatrios no hormonais (AINHs) e de inibidores seletivos da COX-2, opioides fracos e inibidores da reabsoro ssea (bisfosfonatos). O procedimento relacionado reduo da massa tumoral com quimioterapia (QT) e radioterapia (RT) tambm tem importante papel no tratamento paliativo da dor. Em casos resistentes ao tratamento farmacolgico, mantm-se a indicao de procedimentos como estabilizao cirrgica de fraturas e interrupo de vias de conduo. Nota. O AINH que favorecemos a indometacina, 25 a 75 mg VO/dia, dividida em duas vezes; sua apresentao para uso retal possibilita ao mais rpida. O naproxeno, 500 mg VO 2 a 3x/dia, uma boa alternativa para pacientes com intolerncia gstrica a outros AINHS. Quando utilizados por longos perodos, os inibidores da COX-2 podem propiciar a ocorrncia de fenmenos trombticos; deve-se lembrar que a incidncia desses fenmenos em pacientes com cncer aumentada e, portanto, a aplicao da substncia, nesses casos, deve ser cuidadosa e por perodos curtos. O tramadol, 50 a 200 mg VO, dividido em at 4x/dia, o mais recomendado dentre os opioides fracos [N Engl J Med 313:84, 1985]. Dos bisfosfonatos, o zoledronato o mais recomendado [Am J Clin Oncol 25:S10, 2002], por sua forma prtica de aplicao e maior eficcia (4 mg EV, uma vez a cada 4 semanas). Os casos de dor ssea localizada devem ser tratados com RT convencional antilgica. Os pacientes com dor ssea intratvel tm indicao de receber radioistopos como terapia sistmica [Bone 39:35, 2006]. Recomenda-se o uso de estrncio-89 ou samrio-153. A utilizao de esteroides em baixas doses como adjuvante justificada pela existncia de atividade inflamatria sensvel nos casos de metstases sseas; com a inibio e a reverso desta, observa-se melhora sintomtica importante, principalmente em casos de cncer de prstata [J Clin Oncol 17:1654, 1999].
DOR NEUROPTICA
Descrio. As anormalidades que afetam as estruturas do sistema nervoso responsveis por veicular a sensibilidade dolorosa podem produzir dor neuroptica, mesmo na ausncia dos fatores causadores da leso inicial. Sua ocorrncia est relacionada sensibilizao de estruturas perifricas, como a alterao na transduo e transmisso de potenciais de ao exacerbada, acompanhada de sensibilizao neuronal e reorganizao sinptica do sistema nervoso central, que passa a responder de maneira anmala e continuada a estmulos no nociceptivos [Neurol Sci 27:S179, 2006]. O paciente com cncer pode ter dor neuroptica na presena de estmulos de origem inflamatria
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ou compressiva gerados por infiltrao tumoral sobre receptores de dor e vias neurais sensoriais, ou com a destruio das estruturas do sistema supressor da dor por infiltrao neoplsica, ou por interao com substncias neuromodulatrias produzidas pelo tumor. Frequentemente o paciente com cncer apresenta tambm sndromes neuropticas relacionadas infeco pelo vrus Varicela-Zoster, que, felizmente, na menor parte dos pacientes causa a neuralgia ps-herptica. Essa neuropatia mais comum na regio torcica, mas pode acometer razes trigeminais (face ou regio ocular), cervicais ou lombossacrais. As pessoas que sofrem de dor neuroptica se queixam de dor em queimao, contnua e mal delimitada em determinado segmento do corpo, bem como paroxismos de dor intensa em choque. A qualificao da dor neuroptica fundamental na escolha dos medicamentos que sero utilizados para seu controle, p. ex., pacientes com grande nmero de paroxismos de choque beneficiam-se ao serem submetidos a doses altas de anticonvulsivantes, enquanto aqueles com predomnio de dor contnua em queimao respondem melhor a antidepressivos tricclicos. Recomendao. O tratamento farmacolgico da dor neuroptica no cncer feito com base na associao de antidepressivos tricclicos, anticonvulsivantes, neurolpticos e baixas doses de esteroides. Os antidepressivos tricclicos so estimuladores do sistema supressor da dor por sua ao serotoninrgica; recomendamos o uso de amitriptilina, 25 a 75 mg VO/dia, em dose nica podendo tambm ser usadas imipramina, nortriptilina e maprotilina na mesma dose de amitriptilina. Os antiepilpticos so teis no controle da dor neuroptica paroxstica em choque, do tipo neurlgica; so recomendados carbamazepina, 300 a 1.200 mg VO/dia, fenitona, 150 a 300 mg VO/dia, gabapentina, 300 mg VO/dia aumentando para 1.800 mg VO/dia, pregabalina , 150 a 600 mg VO/dia e topiramato, 25 mg VO/dia aumentando para at 150 mg VO/dia, todos divididos em trs doses. A clorpromazina, cuja apresentao em gotas orais permite pequenos acertos de doses, o neurolptico mais usado como adjuvante no tratamento da dor neuroptica; seu efeito colateral mais comum a sonolncia. A dose recomendada de trs gotas VO 4x/dia, aumentando para at 15 gotas 4x/dia, conforme a tolerncia do paciente. Doses pequenas de prednisona, 20 a 60 mg VO/dia em dose nica, especialmente nos casos de dor neuroptica com componente inflamatrio importante, podem ser teis como adjuvantes no controle dos casos de dor oncolgica refratria.
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Nota. Mesmo em doses baixas, os antidepressivos tricclicos geram obstipao intestinal e reteno urinria, devendo, portanto, ser usados com cuidado em idosos. Seu efeito teraputico ocorre aps 7 a 15 dias do incio do tratamento, enquanto os efeitos colaterais so mais precoces; assim, deve-se orientar o paciente quanto a essas possveis reaes para evitar a no adeso ao tratamento. Em pacientes intolerantes amitriptilina, recomendamos maprotilina, cuja ao e efeitos colaterais so mais leves. Dentre os antidepressivos no tricclicos, apenas duloxetina e venlafaxina tm efeito analgsico sobre a dor neuroptica [Neurology 60:1284, 2003; N Engl J Med 352:1373, 2005]. As doses recomendadas de duloxetina e venlafaxina so, respectivamente, 30 a 120 mg VO/dia e 37,5 a 225 mg VO/dia, ambas em dose nica. Sugerimos que sejam utilizadas em pacientes com m tolerncia ou contraindicaes importantes aos antidepressivos tricclicos. A duloxetina, em especial, tem indicao mais precisa para pacientes com sndrome dolorosa miofascial associada dor neuroptica. Ao contrrio dos antidepressivos, os anticonvulsivantes tm seu efeito teraputico observado logo aps o incio do tratamento, e seu uso vem crescendo nos ltimos anos, seja devido ao melhor conhecimento da forma de atuao dessas drogas na fisiopatologia da dor, seja pelo barateamento no custo do tratamento. Destacamos quatro medicamentos: gabapentina, lamotrigina, pregabalina e topiramato. A gabapentina a droga mais usada e tem sua indicao no controle da dor neuroptica em queimao. Deve ser iniciada em doses baixas, 300 mg/dia, aumentando-se progressivamente para at 1.800 mg/dia, dividida em trs tomadas. Os efeitos colaterais mais comuns so sonolncia, vertigens e dificuldade de concentrao, especialmente com o uso de doses maiores [Rev Med Brux 25:429, 2004]. O topiramato pode ser utilizado como coadjuvante no controle da dor neuroptica, tanto nos casos de dor em queimao quanto nas dores paroxsticas em choque. A dose inicial de 25 mg/dia, podendo ser aumentada para at 150 mg/dia, dividida em trs doses. O efeito colateral mais comum a inapetncia; alguns pacientes desenvolvem depresso moderada durante o tratamento e, em casos raros, h necessidade de suspenso da droga [Neurology 64:21, 2005]. A lamotrigina pode ser usada como adjuvante no tratamento da dor neuroptica e, apesar de boa tolerncia, sua eficcia sobre o controle da dor inferior observada com o uso de outros antiepilpticos [Neurology 59:S14, 2002]. A pregabalina tem sido utilizada mais recentemente em pacientes com dor neuroptica e sndrome dolorosa miofascial associada, situao comum em portadores de cncer [Pain Pract 5:95, 2005]. Os medicamentos acima citados devem ser empregados com cautela em pacientes leucopnicos e hepatopatas. Nos casos de intolerncia, como alternativa a esses anticonvulsivantes, pode ser usado o clonazepan, 0,5 a 6 mg VO/dia, dividido em trs doses. Os esteroides agem sobre a dor neuroptica por meio de sua ao anti-inflamatria, estabilizando a
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membrana de neurnios hiperexcitados das vias neurais infiltradas por tumor [Am J Hosp Palliat Care 18:343, 2001]. A combinao de morfina com gabapentina superior ao uso de cada droga isolada no manejo da dor neuroptica [N Engl J Med 352:1324, 2005].
DOR VISCERAL
Descrio. Resulta da ativao de nociceptores pela infiltrao, compresso ou distenso de vsceras torcicas, abdominais ou plvicas. A dor mal localizada, descrita como profunda e em aperto; quando aguda, frequentemente est associada disfuno neurovegetativa, com reaes como nuseas e vmitos. As vsceras possuem inervao confluente com territrios cutneos e grupamentos musculares especficos, que originam, alm do desconforto visceral, a referida dor nos territrios relacionados que no raramente so topograficamente distantes do local de afeco primria. A dor visceral frequentemente acompanhada por afeces miofasciais, que, quando tratadas em paralelo, conferem melhor resultado teraputico [Curr Opin Support Palliat Care 2:116, 2008]. Recomendao. O tratamento medicamentoso da dor visceral feito associando-se AINHs e opioides. Estes podem ser combinados a adjuvantes como antidepressivos e neurolpticos nos casos de neuropatia associada. Recomendamos o uso de indometacina, 25 a 100 mg VO/dia ou VR/dia em duas doses, com medicamento opioide a escolher, conforme a intensidade dos sintomas. A escolha do opioide adequado deve ser feita a partir da avaliao de intensidade da dor, tolerncia e vulnerabilidade do paciente a seus efeitos colaterais mais comuns (sonolncia, obstipao intestinal, nusea e vmito). Dentre os opioides fracos, recomendamos tramadol, 50 a 200 mg VO, de 1 a 4x/dia; sua boa tolerncia gastrintestinal til especialmente em pacientes hepatopatas, em geral muito nauseados com o uso desse tipo de medicamento. A equivalncia da apresentao VO, em relao IM e EV, de 2:1. Entre os opioides fracos, o uso da combinao de codena e paracetamol/acetaminofe no muito comum na prtica mdica; lembramos a necessidade de limitar a dose diria desses medicamentos, devido ao txica cumulativa que o acetaminofeno pode exercer quando consumido em grande quantidade (10 a 12 g/dia ou mais). Em pacientes com dor visceral mais intensa, so recomendados os opioides de maior potncia, dos quais destacamos morfina, fentanila e hidromorfona. A morfina em sua apresentao VO pode ser usada em doses de 10, 30, 60 ou 100 mg, conforme
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a necessidade do paciente e sua tolerncia. Em casos de dor intensa, recomenda-se a apresentao injetvel SC em dose de 5 a 10 mg por aplicao. A hidromorfona no Brasil apresentada em doses de 8, 16 e 32 mg de liberao lenta e apenas uma dose diria. A fentanila em sua apresentao transdrmica recomendada queles que sofrem de dor intensa e intolerncia a outros opioides potentes, seja por sonolncia excessiva, intolerncia gstrica, obstipao ou alergia. As doses disponveis da fentanila transdrmica so de 25, 50, 75 e 100 mcg/h, em forma de adesivos, a serem trocados a cada 48 a 72 horas. Nota. Por sua praticidade, a oxicodona e a hidromorfona de liberao lenta vm sendo cada vez mais utilizadas no controle da dor oncolgica; mais potentes que o tramadol e mais bem toleradas que a morfina, tm apresentao VO e so recomendadas para o controle da dor moderada, especialmente nos pacientes intolerantes aos opioides mais potentes. O uso em nefropatas deve ser cuidadoso. A metadona, tambm disponvel em apresentao VO e farmacologicamente de longa ao analgsica, pode ser a alternativa ao uso da oxicodona, causando, entretanto, mais sonolncia que a primeira. A fentanila transdrmica deve ser usada com cuidado em pacientes com febre, visto que, nessa condio, pode existir aumento de sua absoro. A intolerncia a fentanila pode gerar vmitos por perodos prolongados.
OPIOIDES
O tratamento com opioides pode promover alvio adequado em mais de 3/4 dos pacientes com cncer, justificando seu uso como droga de primeira linha em pacientes com dor moderada a intensa. Muitos dos que apresentam dores leves respondem bem quando submetidos a drogas no opioides. Apesar de a via oral ser regularmente utilizada, outras vias podem ser necessrias por diversas razes, como disfagia e alteraes gastrintestinais. Outras modalidades de administrao de opioides podem ser utilizadas, como fentanila transdrmica ou infuso IV contnua, subcutnea e espinal [Drugs 68:1711, 2008]. As doses iniciais de morfina variam conforme a intensidade da dor, a exposio prvia a um opioide e as condies clnicas do paciente. Nos usurios com experincia limitada a opioides, a dose inicial geralmente equivalente a 5 a 10 mg de morfina parenteral a cada 4 horas. Com base na experincia clnica, a dose para resgate varia entre 5 e 15% da dose diria total de morfina, ou 50% da dose da aplicao nos intervalos. Com dose oral, o intervalo mnimo entre as doses de resgate de 1h30min a 2 h; esse perodo permite que o efeito mximo seja obtido antes da administrao seguinte. Com infuso IV, o intervalo mnimo pode ser em
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torno de 10 a 15 minutos. No h dose mxima ou mnima. Na ausncia de controle da dor, as doses so acrescidas at que ocorra o seu alvio ou os efeitos colaterais. O incremento das doses normalmente o total das doses de resgate consumidas em 24 h, ou 30 a 50% da dose diria (algumas vezes mais alta para dores intensas). Ateno para acrscimos acima de 50% da dose diria, pois os efeitos colaterais se tornam mais frequentes e mais intensos. As informaes sobre potncia relativa devem ser consideradas como tentativas. Elas so teis como dose de incio de tratamento, mas podem no representar a dose ideal. Quando h troca de um opioide por outro, a dose da nova droga geralmente ser reduzida em 30 a 50%, e maior (acima de 90%) quando a droga escolhida for a metadona [CNS Drugs 9:99, 1998]. Alguns pacientes no respondem bem aos opioides. Para estes, outras estratgias devem ser consideradas, entre elas medidas farmacolgicas e no farmacolgicas (bloqueios de nervos e procedimentos cirrgicos). A oxicodona um opioide semissinttico com alta biodisponibilidade oral-parenteral, duas vezes maior que a prpria morfina. Como outros opioides, no h dose-teto de uso preconizada, ou seja, sua utilizao deve ser limitada pelo efeito analgsico e por eventuais efeitos colaterais que sejam incompatveis ao uso. A equivalncia de dose de oxicodona com morfina de 3:4 a 1:2. Sua tolerabilidade melhor que a da morfina, exceto para xerostomia e constipao. A apresentao de liberao lenta combina as vantagens relacionadas potncia analgsica com a possibilidade de administrao a cada 12 h [Pain Practice 8:287, 2008]. A hidromorfona, recentemente introduzida no Brasil, est disponvel em comprimidos contendo 8, 16 e 32 mg em liberao prolongada. No est indicada para tratamento de dor aguda ou ps-operatria, mas pode ser administrada aos pacientes com dor moderada a intensa decorrente de doena oncolgica ou doena crnica no oriunda de cncer. liberada de maneira controlada por todo o trato intestinal durante 24 horas, o que a torna ideal para administrar uma vez ao dia. Tabela de Converso de Opioides [Pain 64:527, 1996]
Droga Morfina Codena Tramadol Metadona Oxicodona VO (mg) 30 200 150 20 10 a 15 Parenteral (mg) 10 130 75 10 Meia-vida (h) 2a3 2a3 5a7 15 7a8 Tempo de ao (h) 2a4 3a6 6 4a6 8 a 12
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Tabela de Equivalncia de Opioides de Longa Ao

Droga Morfina Oxicodona Hidromorfona Fentanila Transdrmica Dose 30 mg 20 mg 8 mg 25 mcg/h Tempo de Ao (h) 8 a 12 8 a 12 24 48 a 72
Dica. Estudos para determinar doses equianalgsicas de opioides utilizam morfina IM como parmetro de comparao. As vias IV e IM so consideradas equivalentes; entretanto, IV a via de escolha na prtica clnica. Apesar de a relao VO/IM de morfina ser de 6:1 nos estudos com doses simples, outras observaes encontram relaes de 2 a 3:1 com doses repetidas. Fentanila (transdrmica ou IV) 25 mcg/h ~ 1 mg/h morfina IV.
PROCEDIMENTOS INVASIVOS Consideraes gerais

Com o desenvolvimento de drogas com maior seletividade, farmacocintica e farmacodinmica mais apropriadas, as indicaes de procedimentos cirrgicos para controle da dor tornaram-se menos frequentes. No entanto, a sobrevida aumentou sensivelmente com o tratamento oncolgico, exigindo mais dos procedimentos paliativos e de controle da dor. Portanto, pacientes que deixam de ter benefcio com agentes farmacolgicos ou que no toleram os efeitos colaterais ainda podem ter alvio da dor com procedimentos cirrgicos [Mayo Clin Proc 69:473, 1994; Anesth Analg 80:290, 1995]. O exame neurolgico pormenorizado, para que seja definida a correta topografia da dor e possvel acometimento do sistema nervoso central ou perifrico, visceral ou somtico, fundamental para a escolha adequada do procedimento neurocirrgico funcional para tratamento da dor. As modalidades vo desde a ablao ou o bloqueio de pontos especficos das vias da dor a implantes de sistemas de infuso intratecal de frmacos ou de neuroestimuladores que modulam a atividade neuronal sensitiva, abolindo a dor. O tratamento da dor de origem neuroptica pode ser feito por meio de mtodos neurocirrgicos, dependendo da complexidade e da etiologia do quadro lgico. No paciente com cncer, a indicao para a realizao de procedimentos mais invasivos destinados ao controle adequado da dor no deve ser postergada, visto que a obteno de controle ideal das algias complexas traz melhora
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significativa na qualidade de vida, especialmente naqueles pacientes que apresentam doena avanada e prognstico oncolgico reservado. A escolha da tcnica neurocirrgica a ser empregada deve ser feita a partir do conhecimento da fisiopatologia e da topografia das estruturas neurais envolvidas na dor, p. ex., os casos de dor visceral por infiltrao neoplsica do plexo celaco tm abordagem diferente daqueles em que a dor tem causa predominantemente ssea ou est relacionada afeco de nervos perifricos.
Cordotomia anterolateral
Os pacientes que apresentam dor unilateral no quadrante inferior do corpo, como trax, parede abdominal do flanco, regio lombar e membro inferior, em geral respondem bem cordotomia cervical percutnea por radiofrequncia. Quando o membro superior est acometido pela dor, juntamente com o trax, tambm pode ser utilizada a cordotomia cervical com pequenas alteraes tcnicas no procedimento. Essa interveno realizada com anestesia local, pois necessria a colaborao do paciente. Recentemente foi descrita a tcnica de cordotomia por endoscopia mantendo a pequena invasividade do mtodo percutneo. Sequencialmente realizado o mapeamento fisiolgico intraoperatrio, o que torna o mtodo mais seletivo e seguro [J Neurosurg 113:524, 2010]. A analgesia proporcionada pela cordotomia completa, pois o paciente passa a no mais sentir dor naquele territrio, ou seja, no hemicorpo contralateral leso e abaixo do nvel estabelecido como objetivo do procedimento. Aps uma cordotomia percutnea, o paciente sempre apresenta hipoestesia trmica e dolorosa contralateral leso, sndrome de Claude Bernard-Horner e incoordenao ipsilateral ao deambular nos primeiros dias. Quando so necessrios procedimentos bilaterais, complicaes indesejveis, como alteraes esfincterianas, paresia temporria de membro inferior e, raramente, alteraes respiratrias, podem acontecer em 1 a 3% dos pacientes [J Clin Oncol 13:1509, 1995].
Neurlise do plexo celaco

O acometimento de vsceras tanto abdominais quanto retroperitoneais, sem incluso de territrios somticos, indica procedimentos neurolticos de plexos simpticos. O procedimento rpido e realizado sob anestesia geral. O alvio da dor, em geral, referido imediatamente aps a neurlise. Hipotenso e acelerao do ritmo intestinal so comuns, e derrame pleural assintomtico tambm pode ocorrer. Nos casos em que h concomitncia da dor em dois territrios (visceral e somtico) podem ser necessrias cordotomia e lise do plexo simptico [JAMA 291:1092, 2004]. Nesses casos, uma opo o implante de sistemas de infuso de frmacos. Os pacientes
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com intolerncia a opioides continuam sendo candidatos ao uso de implantes, pois as doses utilizadas so menores, podendo ser associados a outras drogas na mesma soluo, como anestsicos locais e baclofeno [Acta Neurochir Suppl 87:37, 2003].
Procedimentos enceflicos
Quando a dor restrita a membro superior, pescoo e face, os procedimentos enceflicos so os mais indicados. A talamomesencefalotomia proporciona controle da dor em vastos seguimentos do corpo e pode ser utilizada em dores predominantemente unilaterais. Utilizamos o mtodo estereotxico, provocando uma leso por radiofrequncia em locais restritos do tlamo e do mesencfalo. Alm da analgesia potente, esse procedimento no causa hipoestesia de qualquer modalidade. A dimenso emocional patolgica da dor tambm abordada neste procedimento, trazendo mais conforto ao paciente. Outro recurso empregado no tratamento da dor oncolgica a cingulotomia em geral realizada bilateralmente , que suaviza dores generalizadas de difcil controle clnico [J Neurosurg 75:747, 1991; Neurosurgery 46:1535, 2000].
Mielotomia extraleminiscal
As dores plvicas e viscerais tm boa resposta mielotomia extraleminiscal, pois as fibras da sensibilidade visceral so neutralizadas, impedindo que a dor tanto neuroptica quanto nociceptiva seja percebida sem que haja outros dficits sensitivos [Neurosurg Focus 2:e5, 1997].
Adenlise de hipfise
Este procedimento utilizado no tratamento de dores por metstases sseas generalizadas, em geral por cncer de mama ou prstata. O paciente deixa a sala cirrgica sem dor, e a durao da analgesia prolongada [Anesth Analg 56:414, 1977].
Infuso de frmacos no espao liqurico (intratecal)

O implante do sistema de infuso intratecal de frmacos, em geral, uma alternativa aos procedimentos ablativos. Inicialmente, promove-se um teste com medicao peridural de infuso contnua ou intermitente com as mesmas medicaes que sero utilizadas no sistema implantvel. Atualmente, os sistemas disponveis proporcionam autonomia entre 30 e 60 dias, mas podem atingir at 180 dias conforme a necessidade do paciente. A dose da medicao controlada pelo fluxo de infuso e sua concentrao. Os sistemas de
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infuso contnua so mais frequentemente utilizados, pois so mais simples e menos dispendiosos. Podem ser empregadas diversas drogas disponveis no mercado nacional, como morfina e seus derivados, anestsicos (bupivacana) locais em baixa concentrao, clonidina [J Pain Symptom Manage 28:599, 2004 ] e medicaes gabargicas, como baclofeno [Neurosurg Clin N Am 14:381, 2003]. A ziconotida foi recentemente adicionada ao arsenal farmacolgico de administrao intratecal para o tratamento da dor e est indicada para neuropatias resistentes a outras medicaes intratecais. Deve ser utilizada com sistemas de infuso eletrnicos, pois a titulao das doses deve ser extremamente fina. Seu mecanismo de ao corresponde ao bloqueio de receptores de canais de clcio nos neurnios do corno posterior da medula espinhal, relacionados a transduo e manuteno da dor crnica [Expert Rev Neurother 6:1423, 2006].
XVIII
Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer
51. Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer, 674
51.

Bernardo Garicochea e Antonio C. Buzaid
MAMA
Recomendao. Mamografia anual para mulheres acima de 40 anos (mamografias peridicas em mulheres abaixo dessa faixa etria so recomendadas em casos individualizados), autoexame e exame clnico. Considerar a adio de ultrassonografia (US) das mamas em mulheres com mamas densas na mamografia. Recomenda-se o uso de moduladores de receptores de estrgeno, por 5 anos, para mulheres com risco alto para cncer de mama, ou seja, com forte histria familiar, portadoras de mutao em BRCA1 ou BRCA2 ou com risco de desenvolvimento de cncer de mama, em 5 anos, acima de 1,67%, calculado pelo modelo de Gail. Nota. O rastreamento por mamografias em mulheres entre 50 e 59 anos, independentemente do risco, reduz a mortalidade pela doena em cerca de 20%; o grupo entre 60 e 69 anos apresenta 28% de reduo de risco e em mulheres acima de 70 anos a reduo da mortalidade por cncer de mama foi estimada em 16%, conforme avaliado em metanlise Cochrane [Maturitas 66:263, 2010]. O intervalo ideal entre mamografias para rastreamento ainda desconhecido e varivel, dependendo do pas. No Reino Unido, um estudo prospectivo randomizou mulheres entre 50 e 62 anos para realizarem mamografias a cada 3 anos ou anualmente. O grupo de mamografias anuais apresentou um aumento no diagnstico de tumores de tamanho menor, mas o grau e o status nodal de ambos os grupos foram idnticos [Eur J Cancer 38:1458, 2002]. Estudos prospectivos mais recentes tm levado em conta o grupo de risco em que as pacientes se encontram para avaliar a eficcia de estratgias de rastreamento. Consideram-se risco alto para cncer de mama os seguintes achados: radioterapia (RT) torcica prvia (manto), risco Gail maior que 1,67%, risco de cncer de mama maior que 20% medido por modelos matemticos validados, histria de cncer em familiares de primeiro grau, histria prvia de carcinoma lobular in situ, hiperplasia atpica, ou cncer de mama [NCCN v1, 2010]. Mulheres que receberam RT torcica ou mulheres com risco de cncer de mama maior que 20% devem iniciar rastreamento com mamografia e ressonncia nuclear magntica (RNM) anuais concomitante ao exame clnico semestral. No caso de pacientes que receberam RT, o incio do rastreamento deve ser feito 8 a 10 anos aps o tratamento ou
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aos 25 anos (o que ocorrer mais tardiamente) [NCCN v1, 2010]. Apesar de a sensibilidade da RNM ser significativamente maior para leses menores que 2 cm do que a mamografia, deve-se levar em conta que o risco de falsos-positivos aumenta com a RNM em comparao com a mamografia. Um terceiro grupo de risco alto, mulheres com histria familiar importante para cncer de mama, devem ser avaliadas quanto possibilidade de serem portadoras de sndromes hereditrias e submetidas a rastreamento especfico de acordo com o achado ou no de mutaes genticas. Um grupo de risco intermedirio, que envolve mulheres com mamas densas, apresenta benefcio com a adio de US no rastreamento. Uma reviso recente demonstrou que o valor preditivo positivo da US trs vezes maior que o da mamografia nessa populao para leses de cerca de 1 cm [BMC Cancer 9:335, 2009]. No h estudos conclusivos demonstrando que o autoexame produza impacto na taxa de mortalidade [Ann Intern Med 137:347, 2002]. No estudo randomizado International Breast Cancer Intervention (IBIS-I), realizado com 7.152 mulheres de risco alto para cncer de mama, concluiu-se que o uso de tamoxifeno profiltico reduz o risco da doena em 33% [Lancet 360:817, 2002]. H aumento do nmero de episdios trombticos e de cncer de endomtrio e, portanto, seu uso contraindicado em mulheres com risco elevado para tromboembolismo. O uso de outros moduladores seletivos dos receptores de estrognio (SERMs), como o raloxifeno, que apresentam menor risco de cncer de endomtrio, aponta potencial similar ao do tamoxifeno na proteo ao cncer de mama. Resultados do Study of Tamoxifen and Raloxifen (STAR), que comparou ambas as drogas em mulheres na ps-menopausa, mostrou um perfil menos txico para o raloxifeno, com menor nmero de episdios tromboemblicos e catarata, comparado ao grupo que recebeu tamoxifeno. O nmero de casos de cncer invasivo no foi estatisticamente diferente nos dois grupos. Todavia, a habilidade desses agentes em reduzir o risco de leses no invasivas (carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ) parece sugerir um perfil mais favorvel para o tamoxifeno [JAMA 295:2727, 2006]. Raloxifeno deve ser fortemente considerado para mulheres com risco alto para cncer de mama e presena concomitante de osteoporose. Para pacientes com risco baixo de tromboembolismo ou que foram histerectomizadas, tamoxifeno deve ser a melhor opo. importante lembrar que os SERMs reduzem o desenvolvimento de tumores com receptor hormonal positivo. Para pacientes portadoras de mutaes em BRCA1 e BRCA2, mastectomia bilateral e salpingo-oforectomia bilateral (SOB) profilticas so os procedimentos com maior impacto na preveno de cncer de mama e ovrio. Uma metanlise de dez estudos publicada recentemente revelou que a reduo de risco para cncer de mama e de ovrio, em portadoras de BRCA1 ou 2 submetidas salpingo-oforectomia, constante em todos os estudos (HR=0,47 para cncer de mama e 0,21 para cncer de ovrio) [J Natl Cancer Inst 101:80, 2009]. A realizao da SOB por volta dos 40 anos foi a interveno que mais impactou na sobrevida de portadoras de
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mutao em BRCA1 no maior estudo publicado at o momento, com ganho de sobrevida de 15%; em portadoras de BRCA2, a mastectomia bilateral feita aos 40 anos resultou em ganho de sobrevida de 7%, sendo o procedimento mais eficaz nesse grupo. Quando combinadas, mastectomia e SOB aos 40 anos aumentaram em 24 e 11% a chance de sobrevida de portadoras de BRCA1 e BRCA2, respectivamente [J Clin Oncol 28:189, 2010]. O uso de tamoxifeno na preveno do cncer de mama em portadoras de mutao produziu, em dois estudos, reduo do risco da doena na mama contralateral em 40 a 50% [J Clin Oncol 22:2328, 2004; Int J Cancer 118:2281, 2006]. O efeito em mulheres portadoras de mutao e que foram submetidas salpingo-oforectomia menos claro [Int J Cancer 118:2281, 2006].
CNCER DO COLO UTERINO

Recomendao. O rastreamento para o cncer de colo uterino (exame colpocitolgico Papanicolaou) deve ser iniciado antes dos 21 anos. Aps o incio do rastreamento, o intervalo do exame colpocitolgico deve ser anual. Aps os 30 anos, mulheres com trs resultados negativos podem espaar os exames para cada 2 ou 3 anos (exceto se portadoras de HIV ou sob outra forma de imunossupresso). A vacinao contra o vrus HPV para preveno de cncer de colo uterino recomendvel para meninas entre 11 e 12 anos. Mulheres entre 13 e 26 anos que no receberam a vacina anteriormente tambm so candidatas. Nota. A ltima reviso da U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) contendo recomendaes para rastreamento de cncer cervical foi publicada em 2007. Deve-se ressaltar que nem todas essas recomendaes so baseadas em dados provenientes de estudos clnicos com nvel de evidncia A. Portanto, importante ter em mente que as sugestes a seguir servem como auxlio para decises individuais. A lista de recomendaes da USPSTF pode ser acessada no endereo: http://www.ahrq.gov/clinic/3rduspstf/cervcan/cervcanrr.htm. O primeiro exame de rastreamento no deve ser postergado para aps os 21 anos, mesmo na ausncia de histrico de relao sexual prvia, at porque, em muitos casos, a coleta dessa informao pode ser pouco acurada. Mulheres entre 65 e 70 anos que apresentam pelo menos trs exames colpocitolgicos negativos nos ltimos 10 anos podem optar por suspender o rastreamento. Evidncias recentes demonstram que, nessa populao, o rastreamento provoca elevada taxa de testes falsos-positivos e procedimentos desnecessrios para reduzido nmero de casos detectados (http://www.ahrq.gov/clinic/3rduspstf/cervcan/ cervcanrr.htm). A descontinuao do rastreamento por citologia aps histerectomia para tratamento de doena benigna s deve ser realizada
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aps certificada a ausncia de crvice por inspeo ou por meio da reavaliao do laudo cirrgico. A vacinao para HPV foi liberada nos Estados Unidos em julho de 2006, e as recomendaes para o seu uso, publicadas um ms depois, podem ser encontradas no site do Centro de Controle de Doenas (CDC) (http://www.cdc.gov/vaccines). A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) aprovou a vacina quadrivalente GardasilR no mesmo ms, e as recomendaes so similares s do CDC: vacinao de meninas entre 11 e 12 anos e de mulheres entre 13 e 26 anos que no receberam a vacina anteriormente. No segundo grupo, mesmo mulheres com vida sexual ativa obtm reduo de risco de cncer com a vacina, mas a maior proteo obtida antes do incio da atividade sexual regular. A vacinao realizada em trs doses, e o efeito protetor dura por pelo menos 5 anos (o tempo de proteo provavelmente maior, mas ainda no h tempo de acompanhamento suficiente). Pessoas com histria de leso intraepitelial escamosa do colo uterino (SIL) ou neoplasia intraepitelial cervical (NIC) podem se beneficiar da vacina, j que a medicao pode neutralizar subtipos carcinognicos de HPV que no foram os causadores da doena prvia.
CLON E RETO
Recomendao. Para populao de risco bsico, recomenda-se, quando possvel, exame colonoscpico aos 50 anos. Na ausncia de plipos, esse teste deve ser repetido aos 60 anos. Na impossibilidade de realizao de colonoscopia, recomenda-se pesquisa anual de sangue oculto nas fezes (PSO) em trs amostras consecutivas ou retossigmoidoscopia a cada 5 anos, ou, ainda, a combinao dos dois exames. Para casos de risco alto, recomenda-se o rastreamento colonoscpico a cada 1 a 3 anos, dependendo do caso, com exame inicial aos 50 anos. Para pacientes portadores de sndromes hereditrias, o rastreamento sugerido anual, com o primeiro exame a ser feito 5 anos antes da idade em que o primeiro caso de cncer colorretal foi detectado na famlia. Nota. O rastreamento de cncer colorretal reduz a mortalidade pela doena de forma significativa. Os nicos testes avaliados por estudos randomizados e que demonstraram reduo da incidncia de cncer e de mortalidade pela doena foram a PSO e a retossigmoidoscopia [N Engl J Med 332:861, 1995]. A colonoscopia foi avaliada at o momento por quatro estudos observacionais. O teste de PSO tem que ser realizado em triplicata, e essa a chave para o seu sucesso. O achado de sangue oculto em qualquer das trs amostras j configura um teste positivo, e a possibilidade de encontrar um adenoma ou cncer, nesse caso, varia de 17 a 46% [Ann Intern Med 126:811, 1997]. A reduo do risco de morte por cncer
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colorretal de 15 a 33%, dependendo de se o teste realizado a cada ano ou a cada 2 anos [Eur J Gastroenterol Hepatol 10:199, 1998]. Como desvantagens, a PSO tem baixa especificidade, alm de exigir o prosseguimento da investigao com retossigmoidoscopia ou colonoscopia nos casos positivos. Apesar dessas desvantagens, o mtodo reduz a mortalidade por cncer colorretal, devendo ser considerado em situaes em que os exames endoscpicos so inviveis. A retossigmoidoscopia flexvel, executada a cada 5 anos, foi capaz de reduzir em 24% a incidncia de cncer colorretal em uma grande srie estudada em Seattle [J Natl Cancer Inst 95:622, 2003]. Com base nesses dados, para pacientes com risco bsico (ou seja, sem histria familiar ou doena intestinal inflamatria), as diretrizes do [NCCN, 2010] recomendam colonoscopia a cada 10 anos ou retossigmoidoscopia a cada 5 anos com pesquisa de sangue oculto anual a partir dos 50 anos. O rastreamento combinando PSO com retossigmoidoscopia foi avaliado em cinco estudos sobre mortalidade ou incidncia de plipos ou cncer. Os resultados no so concordantes, variando entre nenhum benefcio e benefcios marginais [JAMA 289:1288, 2003]. Estudos de controle de caso e de modelao matemtica demonstram que a colonoscopia mais sensvel que a retossigmoidoscopia na deteco do cncer [N Engl J Med 343:162, 2000]. Rastreamento abaixo dos 50 anos em indivduos de risco bsico muito controverso e talvez muito pouco eficiente, visto que apenas 7% dos casos de cncer de clon e reto ocorrem nessa faixa etria [N Engl J Med 346:1781, 2002]. Todavia, em pacientes de risco alto (forte histria familiar para cncer de clon e reto, presena prvia de adenomas ou plipos serrilhados ou doena inflamatria intestinal), o rastreamento est indicado em faixas etrias mais jovens dependendo da idade em que o familiar de primeiro grau teve seu diagnstico. Se a doena foi diagnosticada aos 50-60 anos, realizar colonoscopia aos 40. Se o cncer foi diagnosticado antes dessa faixa etria, iniciar rastreamento 10 anos antes do da idade em que o caso mais jovem foi identificado na famlia [NCCN v1, 2010]. Para pacientes que apresentaram menos de dois plipos de risco baixo, repetir a colonoscopia em 5 anos e, se nenhum novo plipo for encontrado, repetir o exame em 10 anos. Pacientes com mais de 3 plipos ou com plipo displsico, repetir colonoscopia em 3 anos e, se esse exame for normal, repetir em 5 anos [NCCN v1, 2010]. Casos com mais de 10 plipos devem ser avaliados individualmente para risco de sndrome hereditria. Uma estratgia interessante para aumentar o espaamento das colonoscopias em indivduos de risco a utilizao de medicamentos capazes de retardar a transformao ou a progresso de plipos. Anti-inflamatrios no hormonais reduzem o nmero e o tamanho de plipos em indivduos com risco alto para desenvolvimento de adenomas. O uso de celecoxibe, 200 mg/dia, reduziu em 33 a 51% o risco de desenvolvimento de adenomas quando comparado com placebo em dois estudos com acompanhamento de 3 anos. Nessas doses, as complicaes cardiovasculares foram mnimas [N Engl J Med 355:873, 2006; N Engl J Med 355:885, 2006]. O acompanhamento desses casos poder determinar se a
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reduo do nmero de plipos se traduz em reduo do nmero de casos novos de cncer e se o espaamento nos exames de colonoscopia , de fato, seguro nessa populao. No momento, no indicamos rotineiramente o uso de anti-inflamatrios para a preveno de adenomas colorretais. Dica. A determinao do antgeno carcinoembrinico (CEA) no recomendada como mtodo de rastreamento por no ter demonstrado nenhum benefcio como teste de deteco precoce do cncer colorretal [Gastroenterology 112:594, 1997].
PRSTATA
Recomendao. Sugerimos que homens acima dos 50 anos e com expectativa de vida maior que 10 anos realizem anualmente um teste por toque retal e uma determinao de antgeno prosttico especfico (PSA), aps discusso cuidadosa com seu mdico, pois a deciso de rastreamento ainda deve ser considerada uma questo individual e no coletiva. Nota. Trs estudos randomizados recentes avaliaram o impacto do acompanhamento por PSA e por toque retal na mortalidade por cncer de prstata. O European Randomized Study for Prostate Cancer avaliou 162.000 homens entre 55 e 69 anos que foram divididos entre apenas acompanhamento clnico ou toque retal bianual e PSA a cada 4 anos. Os pacientes passavam por bipsia quando o PSA estava acima de 3 ng/mL. Houve uma reduo de 20% na mortalidade por cncer de prstata no grupo rastreado, mas a taxa de superdiagnstico tambm se elevou [N Engl J Med 360:1320, 2009]. Nesse estudo, seria necessrio rastrear 1.410 homens para prevenir uma morte por cncer de prstata, um ganho similar ao observado em rastreamento para cncer de mama e clon [Ann Intern Med 151:727, 2009; Am J Gastroenterol 103:1541, 2008]. O estudo de base populacional de Gotemburgo apresentou tambm dados que apoiam a hiptese de que a determinao peridica de PSA reduz mortalidade por cncer de prstata. Nesse trabalho, o PSA era realizado a cada 2 anos no grupo de estudo e bipsias indicadas em indivduos com valores acima de 3 ng/mL. A mortalidade por cncer de prstata reduziu-se metade no grupo rastreado [Lancet Oncol 11:725, 2010]. O estudo Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO), promovido pelo NIH, avaliou 76.000 homens divididos em dois grupos: um que realizou exame de PSA anual e outro apenas com acompanhamento clnico [N Engl J Med 360:1310, 2009]. O nvel de PSA para se decidir por bipsia foi de 4 ng/mL. Esse estudo no observou reduo na mortalidade por cncer de prstata entre os dois grupos aps 10 anos de acompanhamento. possvel que a diferena entre esses estudos esteja no nvel de PSA escolhido para bipsia. importante ressaltar que os nveis de PSA podem ser normais em um tero dos casos de
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doenas malignas localizadas. O valor de corte ideal de PSA para se indicar bipsia, que foi durante muito tempo fixado em 4 ng/mL, presentemente debatido. A anlise do banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) para pacientes com cncer de prstata resultou em uma das maiores sries publicadas at o momento avaliando o impacto dos nveis de PSA na mortalidade e no nmero de diagnsticos excessivos. Quase 124.000 casos novos de cncer de prstata foram analisados, 14% dos quais tinham PSA abaixo de 4 ng/dL. Destes, 54% tinham doena de risco baixo, mas 3 em cada 4 casos receberam RT ou foi prostatectomizado. Se o caso era descoberto em grupo rastreado com PSA, esse risco era duas vezes maior do que em grupo que no fazia rastreamento [Arch Intern Med 170:1256, 2010]. Ou seja, reduzir o valor de corte de PSA sem que se consiga discernir casos indolentes de casos agressivos vai submeter muitos indivduos a tratamentos agressivos desnecessrios. To ou mais importante que a determinao isolada de PSA pode ser a repetio peridica da sua mensurao e a determinao da variao entre essas duas medidas. Este intervalo, conhecido como velocidade de PSA (PSA velocity), demonstrou resultados animadores na diferenciao entre hiperplasia benigna e cncer em pelo menos oito estudos [Eur Urol 49:418, 2006]. A maior casustica rastreada por esse mtodo foi apresentada pela Universidade de Duke, em que mais de 11.000 indivduos foram recrutados e acompanhados por 17 anos. Tal grupo sugere que o ajuste da velocidade de PSA faixa etria mais sensvel que a medida episdica de PSA [BJU Int 99:753, 2007]. O uso de agentes que previnem cncer de prstata foi decepcionante at o momento. O estudo SELECT, que avaliou por quase uma dcada o efeito de selnio e vitamina E de forma randomizada, no mostrou benefcio dessa combinao em reduo de risco para a doena. Houve inclusive um discreto aumento no risco de diabetes tipo 2 no grupo tratado com selnio [JAMA 301:39, 2009]. O PCPT, patrocinado pelo Southwest Oncology Group (SWOG), foi o primeiro estudo publicado de fase III sobre quimiopreveno em cncer de prstata. Esse estudo demonstrou reduo de 24,8% no risco relativo dessa neoplasia em indivduos tratados com finasterida, 5 mg/dia, em comparao com placebo, por um perodo de 7 anos. Casos detectados com cncer no grupo que recebeu finasterida so frequentemente compostos por tumores com alto escore de Gleason, e esse efeito se deve a uma maior eficincia nas bipsias em prstatas cujo volume 25% menor devido ao medicamento. Ou seja, os dados do PCPT confirmaram que finasterida reduz o risco para cncer de prstata em todos os grupos de risco sem induzir doena de alto grau [Cancer Prev Res 1:174, 2008]. O uso de finasterida em um modelo matemtico evita um caso novo de cncer de prstata para cada 13 homens que recebem o medicamento, uma proporo de proteo semelhante observada na preveno do infarto do miocrdio com o uso de estatinas ou aspirina [Urology 71:854, 2008]. Resultados semelhantes aos da finasterida foram observados com um inibidor de 5-alfa redutase de segunda gerao, a dutasterida dutasterida [N Engl J Med 362:1192, 2010].
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PELE
Recomendao. Sugerimos rastreamento de rotina para indivduos de risco alto, ou seja, com histria familiar ou pessoal de cncer de pele, evidncia clnica de leses prvias e exposio excessiva luz solar. Pacientes com histria familiar de melanoma ou nevo atpico devem ser encaminhados para um dermatologista especializado para o acompanhamento de leses pigmentadas, devido ao risco aumentado de desenvolver melanoma. Nota. O rastreamento para cncer de pele realizado pela histria clnica e pela dermatoscopia corporal total realizada sob luz intensa. A USPSTF recomenda rastreamento de rotina para indivduos de risco alto, ou seja, com histria familiar ou pessoal de cncer de pele, evidncia clnica de leses prvias e exposio excessiva luz solar, e a American Cancer Society recomenda exame completo de pele a cada 3 anos para pessoas com risco aumentado [Am J Prev Med 14:80, 1998; Curr Opin Oncol 11:123, 1999]. Pacientes com histria familiar de melanoma ou nevo atpico tm risco aumentado de desenvolver melanoma e devem ser seguidos de perto.
PULMO
Recomendao. Aps discusso individualizada, favorecemos o uso de tomografia computadorizada (TC) helicoidal de trax de dose baixa em pacientes de risco alto, como fumantes ativos ou ex-fumantes j bem comprometidos, anualmente por pelo menos 3 anos. Nota. Anlises interinas de estudos que avaliam o papel da TC helicoidal de trax em fumantes mostram resultados animadores de downstaging. Por exemplo, em um importante estudo conduzido pelo New York Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center com mais de 30.000 indivduos de risco elevado para cncer de pulmo detectou tumores em 1,5% dos casos em uma dcada de acompanhamento, sendo que 85% desses tumores se encontravam no estdio I. A estimativa de cura desses pacientes foi de 92% [N Engl J Med 355:1763, 2006]. Embora fosse muito provvel que uma mudana no estadiamento do diagnstico repercutisse na mortalidade em longo prazo, esse estudo foi severamente criticado devido falta de um brao controle e a um importante conflito de interesse dos seus investigadores. Em novembro de 2010, a Dra. Christine Berg informou a imprensa, atravs de um press release do Instituto Nacional do Cncer (NCI) dos Estados Unidos, que o estudo National Lung Cancer Screeing Trial (NLST) havia sido suspenso, pois este havia
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mostrado que o uso de TC helicoidal de dose baixa reduzira a mortalidade por cncer de pulmo quando comparado com radiografia de trax. O NLST comeou em 2002 e incluiu mais de 53.000 fumantes e ex-fumantes j bem comprometidos com idade entre 55 e 74 anos. Os indivduos foram randomizados para um rastreamento anual por 3 anos com TC ou radiografia de trax e foram ento seguidos por 5 anos. Na anlise de 20 de outubro de 2010, o Data and Safety Monitoring Board mostrou que o uso de TC de trax havia reduzido a mortalidade por cncer de pulmo em 20%, levando ao press release pelo NCI. Algumas perguntas, entretanto, permanecem: a) quando e por quanto tempo os indivduos de risco devem ser seguidos e; b) como manejar a alta taxa de falsos-positivos na TC de trax. O projeto NELSON, um consrcio belgo-holands-dinamarqus, que randomizou mais de 20.000 fumantes e ex-fumantes para rastreamento com TC de baixa radiao ou nenhuma forma de rastreamento, ainda no reportou seus resultados. Os dados de anlise interina revelaram que 80% dos ndulos malignos detectados no grupo rastreado eram tumores em estdio I. O valor preditivo positivo foi melhorado em relao ultima anlise por meio da repetio de exames (e da avaliao do crescimento do ndulo) ou pela anlise do volume ou formato do ndulo [Radiology 250:264, 2009]. luz dos dados do NLST, favorecemos que pacientes fumantes ou ex-fumantes j bem comprometidos sejam seguidos com TC de trax helicoidal de dose baixa por pelo menos 3 anos.
CAVIDADE ORAL
Recomendao. No h estudos randomizados que demonstrem impacto do rastreamento pelo exame fsico na taxa de mortalidade por cncer de cavidade oral. No entanto, existem evidncias suficientes que sustentam a inspeo da cavidade oral em indivduos de risco (tabagistas e alcoolistas) como um mtodo eficiente na deteco precoce da doena. Nota. Devido facilidade de acesso aos locais nos quais 90% dos carcinomas escamosos se desenvolvem (assoalho da boca, regio ventrolateral da lngua e palato mole) e frequente presena de leses pr-malignas (leucoplasia e leses eritroplsicas), o cncer oral facilmente rastrevel pela simples inspeo [Cancer 72:1061, 1993]. Ainda no est definido o melhor tratamento para leses displsicas com o intuito de preveno primria de cncer da cavidade oral. Diferentes medidas, como observao vigilante, resseco radical ou terapia a laser, nunca foram comparadas entre si. Leses aneuploides e tetraploides apresentam taxas prximas a 90% de progresso para cncer. Os pacientes com esses sintomas devem ter a cavidade oral
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rastreada cuidadosa e periodicamente [N Engl J Med 350:1405, 2004]. Os estudos com diversos agentes testados na quimiopreveno do cncer de cavidade oral, incluindo vitaminas A e E, betacaroteno, anti-inflamatrios no esteroidais e retinoides, tm apresentado resultados conflitantes. Retinoides sintticos, como a isotretinona, podem ser utilizados com dose de ataque de 1,5 mg/kg/dia, por 3 meses, seguida de manuteno com 0,5 mg/kg/dia, por 9 meses. Esse esquema, utilizado em um nico estudo, manteve livres de doena 92% dos pacientes acompanhados versus 52% dos indivduos no grupo controle (manuteno com betacaroteno) [N Engl J Med 328:15, 1993]. Os familiares de pacientes com cncer de nasofaringe, dada a importante agregao familiar observada nessa populao, podem beneficiar-se de rastreamento regular por exame endoscpico [J Clin Oncol 26:abstr 1512, 2008; Fam Cancer 8:103, 2009].
TESTCULO
Recomendao. O rastreamento feito por autoexame ou exame clnico. Pacientes de risco alto, como portadores de criptorquidia, sndrome de Klinefelter e disgenesia gonadal, devem ser submetidos a exames anuais. Esses exames so, todavia, encorajados em toda a populao, especialmente a partir da puberdade e at os 40 anos. Nota. No h diretriz-padro. Essas recomendaes se baseiam no fato de o pico da incidncia ocorrer entre 20 e 40 anos [Int J Cancer 23:598, 1979].
OVRIO
Recomendao. Rastreamento com US transvaginal e CA 125 para portadoras de mutao em BRCA. Essa recomendao tambm estendida pelo ICG-HNPCC para portadoras de sndrome de Lynch, embora no existam dados do impacto dessa medida em diagnstico precoce nessa populao. Nota. O risco de cncer de ovrio em portadoras de mutao em BRCA de 12,8% para BRCA1 e de 6,8% para BRCA2 em 10 anos, ou de cerca de 1% ao ano a partir dos 30 anos de idade [Gynecol Oncol 96:222, 2005]. O rastreamento de 525 mulheres com USTV e CA 125 detectou 60% dos casos de cncer em estdio I e apenas 20% em estdio III, com menos de 4 anos de acompanhamento. Espera-se que esse impacto seja ainda maior com acompanhamento mais longo [J Clin Oncol 26:abstr 5531, 2008].
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RASTREAMENTO PARA FAMLIAS COM SNDROMES HEREDITRIAS DE PREDISPOSIO A CNCER

Principais sndromes de predisposio hereditria ao cncer, genes associados, neoplasias mais comuns e indicaes de rastreamento (diretrizes anualmente atualizadas no site da American Cancer Society http:// www.genetests.org e do NCCN).
Sndrome Gene(s) associado(s) Neoplasias mais frequentes Associados a ambos os genes: Mama masculina e feminina, ovrio, trompa de falpio e pncreas. Associados quase que exclusivamente a BRCA2: cncer de prstata, vescula e vias biliares, estmago e melanoma. Rastreamento proposto para portadores
BRCA1 Cncer de mama e ovrio hereditrios BRCA2
Mamografia e RMN das mamas, US transvaginal e determinao de CA 125 anuais. Tamoxifeno por 5 anos. Mastectomia bilateral e ooforectomia aps os 40 anos.
Cowden
PTEN
Mama, endomtrio, tireoide.
Mamografia anual iniciando-se aos 30 anos associada a RNM das mamas; US de tireoide iniciando-se aos 20 anos e, em seguida, acompanhamento anual; US transvaginal ou biopsia endometrial anual iniciando-se aos 35 anos. Exame clnico das mamas a partir dos 18 anos e com imagem (incluindo RNM) a partir dos 20-25 anos.
Li-Fraumeni
TP53
Mama, sarcomas, tumores de sistema nervoso central, leucemia, carcinoma adrenocortical.
Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer Sndrome Gene(s) associado(s) Neoplasias mais frequentes
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Rastreamento proposto para portadores Colonoscopia a cada 1-2 anos iniciando-se aos 20 anos. Rastreamento de tero e ovrio: US transvaginal ou bipsia endometrial anual e CA 125 iniciando-se aos 30 anos. Endoscopia digestiva alta, citologia onctica urinria, US de vias biliares e dermatoscopia anuais. Rastreamento anual do nascimento aos 6 anos de idade com US abdominal e alfafetoprotena para hepatoblastoma; colonoscopia anual iniciando-se aos 10 anos. Colectomia aos 20 anos; para PAF atenuada, iniciar aos 18 anos e repetir a cada 3 anos; esofagogastroduodenoscopia iniciando-se aos 25 anos e repetida a cada 1-3 anos; palpao anual da tireoide. Iniciar colonoscopia aos 25-30 anos, repetida a cada 3-5 anos se negativa. Realizar endoscopia digestiva alta e duodenoscopia aos 30-35 anos, repetindo a cada 3 a 5 anos. Se adenomas forem detectados, conduzir o paciente como PAF.
Lynch
hMLH1 hMSH2 hMSH6 hPMS1 hPMS2
Clon, reto e intestino delgado, endomtrio, ovrio, pelve renal e ureter, pncreas, estmago, trato hepatobiliar.
Polipose adenomatosa familiar (PAF)
APC
Clon e reto; tumores desmoides e de tireoide; hepatoblastoma.
Polipose associada ao gene MYH (MAP)
MUTYH
Clon e reto.
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Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer Gene(s) associado(s) Neoplasias mais frequentes Rastreamento proposto para portadores Gastrectomia total a partir dos 30 e endoscopia digestiva para casos que no forem submetidos a gastrectomia a partir dos 16 anos; exame clnico das mamas semestralmente a partir dos 18 anos e mamografia a partir dos 35 anos. Dosagem anual de glicose, insulina, proinsulina, prolactina e IGF-1 iniciando-se aos 5 anos; exame de imagem de SNC a cada 3 anos. Iniciando-se aos 8 anos: dosagem de clcio srico e PTH; aos 20 anos dosar glucagon, VIP, gastrina de jejum e gastrina; TC de trax e abdome a cada 3 anos com cintilografia para o receptor de somatostatina. Tireoidectomia profiltica antes de 6 meses para MEN2B e antes dos 6 anos para MEN2A. Dosar anualmente calcitonina e CEA aps tireoidectomia. Metanefrina fracionada no plasma ou urina, clcio srico e PTH anualmente a partir dos 6 anos.
Sndrome
Cncer Gstrico Hereditrio
CDH1
Estmago e carcinoma lobular de mama.
Neoplasia endcrina mltipla tipo 1
MENIN
Pituitria, paratireoide, ilhotas pancreticas.
Neoplasia endcrina mltipla tipo 2A ou 2B
RET
Tireoide (carcinoma medular), feocromocitoma, paratireoide (hiperplasia).
Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer Sndrome Gene(s) associado(s) Neoplasias mais frequentes
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Rastreamento proposto para portadores Exame oftalmolgico anual iniciando-se aos 5 anos; avaliao semestral da presso arterial e exame neurolgico iniciando-se aos 5 anos. RNM do SNC com gadolnio a cada 2 anos iniciando-se aos 11 anos; hematcrito e exame qualitativo de urina anuais; metanefrinas na urina ou plasma anuais iniciando-se entre 2 e 5 anos. US anual de rins e pncreas antes dos 16 anos. Em seguida, TC ou RNM abdominal a cada 3 anos. Exame oftalmolgico ao nascimento, a cada 4 semanas at a idade de trs meses e a cada 2 meses at 16 meses. Os exames seguem semestralmente at os 3 anos e, em seguida, anualmente. Avaliao bianual da presso arterial, avaliao neurolgica anual, mamografia iniciando-se aos 40 anos. Iniciar avaliaes oftalmolgicas ao nascimento e audiolgicas na infncia. Exame neurolgico completo anual iniciando-se no primeiro ano de vida; RNM com gadolnio do crnio e toda extenso da medula iniciando-se aos 12 anos e repetida a cada 2 anos at os 20 anos e, em seguida, a cada 3 anos.
Doena de Von Hippel-Lindau
VHL
Rim (clulas claras), sistema nervoso central, feocromocitoma.
Retinoblastoma hereditrio
RB1
Retinoblastoma, osteossarcoma, melanoma.
Neurofibromatose-1
NF1
Neurofibrossarcoma, glioma ptico, feocromocitoma, meningioma.
Neurofibromatose-2
NF2
Schwannoma vestibular
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Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer Gene(s) associado(s) Neoplasias mais frequentes Rastreamento proposto para portadores Dermatoscopia completa a partir dos 10 anos e, em seguida, a cada 6 a 12 meses. Melanoma, pncreas. CDK4 Autoexame mensal em busca de novas leses pigmentadas, especialmente na adolescncia e durante a gravidez. Ecocardiografia na infncia e, em seguida, a cada 3 anos; imagem renal e de SNC a cada ano na infncia e na adolescncia e, em seguida, a cada 3 anos.
Sndrome
CDKN2A Melanoma familiar
TSC1 Esclerose Tuberosa
Rabdomioma miocrdico. Angiomiolipomas e outros tumores renais, ependimoma, astrocitoma de clulas Gigantes.
TSC2
Dica. Na avaliao de famlias em risco, geralmente feita a reviso da histria familiar e a anlise comparativa da histria de cncer na famlia em relao a critrios j estabelecidos para as diferentes sndromes. Para algumas sndromes, a combinao de diagnsticos de cncer pode ser usada com o propsito de inferir a probabilidade de que exista naquela famlia uma mutao em gene de predisposio, utilizando modelos matemticos ou tabelas de prevalncia de mutao. Esses modelos so amplamente utilizados na investigao do cncer de mama e de ovrio hereditrios. Por exemplo, modelo Penn II (https://www.afcri.upenn.edu:8022/itacc/penn2/index.asp ), tabelas de prevalncia de mutao do laboratrio Myriad (http://www.myriad.com), programa CaGene (http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/ cagene/) e o programa BOADICEA (http://www.srl.cam.ac.uk/genepi/ boadicea/boadicea_intro.html), na sndrome de Lynch modelo PREMM 1,2; disponvel em: http://www.dana-farber.org/pat/cancer/gastrointestinal/ crc-calculator/premm1-2-model.asp# ; o software CaGene e, mais recentemente, na sndrome de Li-Fraumeni [J Clin Oncol 27:1250; 2009].
XIX
Guia de Medicamentos
52. Guia de Medicamentos, 690
52.
Eliana M. R. Lisboa, Adriana Z. S. Costa, William N. William Jr. e Aina M. F. Colli As recomendaes deste captulo foram feitas com base nas seguintes fontes: bulas americanas e brasileiras das medicaes, Drugdex System ( http://www.micromedex.com ); Chu e DeVita. Physicians cancer chemotherapy drug manual. 2005, Lexi-Interact Online. (http://www.uptodate.com), BC Cancer Agency (http://www.bccancer.bc.ca). Informaes de fontes adicionais esto citadas ao longo do texto. Nem todas as drogas apresentadas neste guia de medicamentos esto disponveis para comercializao em todos os pases.
CIDO FOLNICO (LEUCOVORIN)

Nomes comerciais: Folicorin (Unio Qumica), Legifol CS (Pfizer), Folinato de Clcio (Eurofarma), FauldLeuco (Libbs). Apresentao: frasco-ampola de 50 e 300 mg; comprimidos de 15 mg. Reconstituio: AD ou SF 0,9%, concentrao: 10 mg/mL. Diluio: 250 mL de SF 0,9% ou SG 5%; doses maiores que 25 mg devem ser administradas por via parenteral. Tempo de infuso: 3 min (bolus) ou 2 h; no ultrapassar velocidade de infuso > 160 mg/min. O leucovorin comumente infundido durante 90 a 120 min em paralelo infuso de irinotecano ou oxaliplatina no tratamento de cncer colorretal. Quando administrado em esquemas contendo 5-fluorouracil, infundir leucovorin 30 a 60 min antes da fluoropirimidina, para permitir metabolismo intracelular adequado. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. O cido folnico (ou leucovorin) apresenta dois ismeros diferentes: DL-leucovorina (dextro-levgira), e a L-leucovorina (levgira). A forma DL tem quantidades iguais do ismero dextrogiro e levogiro, mas somente a forma levgira ativa [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010]. Por causa disso, a dose da forma DL duas vezes maior que a da forma L. Ambas esto disponveis no mercado. Deve-se, portanto, atentar para o tipo de formulao usada. No MOC, as doses usadas se referem forma DL.
ALENTUZUMABE
Nome comercial: Campath (Schering).
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Apresentao: ampola de 30 mg/mL. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 100 mL. Tempo de infuso: 2 h. No administrar em bolus ou push. Pode ser aplicado por via SC. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis. Observao. Pr-medicar com difenidramina, 50 mg EV, e paracetamol, 750 mg VO. Recomenda-se que o paciente fique em observao por 1 hora aps o trmino da infuso devido a risco de reao. Recomenda-se o uso de profilaxia antimicrobiana com trimetoprima/sulfametoxazol, 160/800 mg, 3x/semana, e fanciclovir, 250 mg, 2x/dia, durante o tratamento e, por no mnimo 2 meses, aps o trmino do tratamento e CD4 200.
ALFAPEGINTERFERONA 2
Nomes comerciais: Pegasys (peginterferon alfa-2a, Roche), Pegintron (peginterferon alfa-2b, Schering-Plough). Apresentao: Schering-Plough: frasco-ampola de 80, 100 e 120 mcg. Roche: frasco-ampola de 180 mcg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Droga no estudada em pacientes com doena heptica descompensada. Ajuste pela funo renal: usar com cautela em pacientes com ClCr < 50 mL/min.
ALIZAPRIDA
Nome comercial: Superan (Sanofi-Aventis). Apresentao: ampola de 50 mg/2 mL; comprimidos de 50 mg; gotas: 0,57 mg/gota. Diluio: SF 0,9%, concentrao: 1 a 2 mg/mL. Tempo de infuso: 20 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: necessrio, mas no estabelecido.
ALOPURINOL
Nomes comerciais: Zyloric (GlaxoSmithKline), Alopurinol (Sandoz), Alopurinol (Bristol-Myers Squibb). Apresentao: comprimidos de 100 e 300 mg. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: ClCr 10 a 20 mL/min administrar 200 mg/dia; ClCr 3 a 10 mL/min administrar 100 mg/dia; ClCr < 3 mL/min administrar 100 mg em intervalos maiores.
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AMIFOSTINA
Nome comercial: Ethyol (Schering-Plough). Apresentao: frasco-ampola de 500 mg. Reconstituio: SF 0,9% 9,7 mL para administrao EV, concentrao: 50 mg/mL; SF 0,9% 2,5 mL para administrao SC, concentrao: 250 mg/mL. Diluio para administrao EV: concentrao: 5 a 40 mg/mL em SF 0,9%. Tempo de infuso: 15 min (dose de 910 mg/m) ou 5 min (dose de 200 mg/m). Iniciar infuso 30 min antes da quimioterapia (QT) ou radioterapia (RT). Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis; provavelmente no necessrio. Observao. Interromper o uso de anti-hipertensivos 24 h antes da infuso. Administrar a droga somente se o paciente apresentar estado volmico adequado. Medir presso arterial (PA) antes e a cada 5 min durante a infuso. Suspender infuso se ocorrer hipotenso, conforme tabela abaixo:
PA sistlica de base (mmHg) Queda da PA sistlica durante infuso (mmHg) < 100 100 a 119 25 120 a 139 30 140 a 179 40 < 179
20
50
Reiniciar infuso 5 min aps a suspenso se houver recuperao da PA e se o paciente estiver assintomtico. Se a dose total programada de amifostina no puder ser administrada devido hipotenso, reduzir a dose de 910 mg/m para 740 mg/m nos ciclos subsequentes.
ANASTROZOL
Nomes comerciais: Arimidex (AstraZeneca), Trozolet (Zodiac/Nolver Venezuela), Anastrozol (Eurofarma). Apresentao: comprimidos de 1 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio em pacientes com disfuno heptica leve a moderada. No h dados para disfuno heptica grave. Ajuste pela funo renal: no necessrio em pacientes com disfuno renal leve a moderada. No h dados para disfuno renal grave.
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APREPITANTO
Nome comercial: Emend (Merck Sharp & Dohme). Apresentao: cpsulas de 80 e 125 mg; soluo injetvel 115 mg (ainda no disponvel no Brasil). Diluio: Reconstituir com 5 mL SF 0,9% e rediluir em 110 mL de SF 0,9%, concentrao final de 1 mg/mL. Administrao: EV acima de 5 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio em disfuno heptica leve a moderada. No h dados para disfuno heptica grave. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
ASPARAGINASE
Nome comercial: Elspar (Merck Sharp & Dohme). Apresentao: frasco-ampola de 10.000 UI. Reconstituio: SF 0,9% 2 mL para administrao IM, concentrao: 5.000 UI/mL; SF 0,9% 5 mL para administrao EV, concentrao: 2.000 UI/mL. Diluio para administrao EV: SF 0,9% ou SG 5% 50 mL, concentrao: mximo de 2.000 UI/mL. IM: administrar volume mximo de 2 mL em cada local da aplicao. Tempo de infuso: EV > 30 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no administrar se ClCr < 60 mL/min. Observao. Reaes de hipersensibilidade (incluindo choque anafiltico) podem ocorrer em at 30% dos pacientes. Administrar a droga somente em ambiente hospitalar, sob superviso mdica e acesso rpido a material para reanimao cardiopulmonar. A droga pode ser reinfundida aps ocorrncia de reao de hipersensibilidade se o mdico julgar que o benefcio suplanta o risco. Nessa situao, realizar protocolo de dessensibilizao conforme descrito na bula. Monitorar funo heptica, amilase, fibrinognio e coagulograma durante o tratamento. Suspender a droga em caso de pancreatite.
ATRA (CIDO ALL-TRANSRETINOICO)

Nome comercial: Vesanoid (Roche). Apresentao: cpsulas de 10 mg. Ajuste pela funo heptica: BT 3,1 a 5,0 mg/dL ou AST > 180 mg/dL reduzir dose para 25 mg/m. Interromper o uso se houver aumento de enzimas hepticas > 5 x limite superior da normalidade (LSN). Ajuste pela funo renal: reduzir dose para 25 mg/m na insuficincia renal.
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Observao. No administrar em pacientes que estejam recebendo tetraciclina (risco de aumento de presso intracraniana) ou vitamina A (risco de aumento de toxicidade).
AZACITIDINA
Nome comercial: Vidaza (Bedford). Apresentao: frasco-ampola de 100 mg. Reconstituio: para administrao EV, AD 10 mL, concentrao: 10 mg/mL; para administrao SC, AD 4 mL, concentrao: 25 mg/mL. Diluio: EV, 50 a 100 mL de SF 0,9%; para SC, administrar um volume mximo de 2 mL da soluo reconstituda em cada stio de aplicao. Tempo de infuso: 10 a 40 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. contraindicado para pacientes com doena heptica metasttica. Ajuste pela funo renal: se ocorrer reduo do nvel de bicarbonato srico < 20 mEq /mL, a dose para o ciclo seguinte deve ser reduzida em 50%.
BACILLUS CALMETTE-GURIN (BCG)

Nome comercial: Imuno BCG (FAP). Apresentao: 40 mg (ampola) e 81 mg (frasco). Administrao: intravesical. Reconstituio: SF 0,9% 20 mL. Diluio: completar o volume do medicamento reconstitudo com 30 mL SF 0,9% para um volume final de 50 mL SF 0,9%. Tempo de infuso: em bolus. Ajuste pela funo heptica: No h informaes disponveis. Ajuste pela funo renal: no h informaes disponveis.
BENDAMUSTINA
Nome comercial: Treanda (Cephalon). Apresentao: frasco-ampola de 100 mg. Reconstituio: 20 mL de AD. Diluio: SF 0,9% 500 mL, concentrao: 0,2 a 0,6 mg/mL. Tempo de infuso: 30 a 60 min. Ajuste pela funo heptica: no usar em pacientes com AST ou ALT > 2,5 x LSN ou BT > 1,5 x LSN. Ajuste pela funo renal: no usar em pacientes com ClCr < 40 mL/min.
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BEVACIZUMABE
Nome comercial: Avastin (Genentech e Roche). Apresentao: frasco-ampola de 100 e 400 mg (25 mg/mL). Diluio: SF 0,9% 100 mL. Tempo de infuso: a primeira dose deve ser infundida durante 90 min, segunda dose em 60 min e, a partir da terceira dose, em 10 min. Ajuste pela funo heptica: no h estudos clnicos disponveis. Ajuste pela funo renal: no h estudos clnicos disponveis.
BICALUTAMIDA
Nomes comerciais: Casodex (AstraZeneca), Gepeprostin (Sandoz), Lutamidal (Zodiac). Apresentao: comprimidos de 50 mg. Ajuste pela funo heptica: no est estabelecido, mas recomendam-se testes peridicos de funo heptica em pacientes com disfuno heptica moderada a grave, uma vez que a droga extensamente metabolizada pelo fgado. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
BLEOMICINA
Nomes comerciais: Blenoxane (Bristol-Myers Squibb), Bonar (Biosinttica), Tecnomicina (Zodiac), Cinalec (Meizler), Tevableo (Teva Farmacutica). Apresentao: frasco-ampola de 15 U. Administrao: EV, IM, SC e intrapleural. Reconstituio: 1 a 5 mL de AD ou SF 0,9% para administrao IM ou SC; 5 mL de SF 0,9% ou AD para administrao EV ou intrapleural, concentrao: 3 U/mL. Diluio EV: SF 0,9%. 50 a 100 mL. Diluio intrapleural: cada 60 U em 50 a 100 mL de SF 0,9%. Tempo de infuso: mnimo de 10 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: ClCr 40 a 50 mL/min administrar 70% da dose usual; ClCr 30 a 40 mL/min administrar 60% da dose usual; ClCr 20 a 30 mL/min administrar 55% da dose usual; ClCr 10 a 20 mL/min administrar 45% da dose usual; ClCr 5 a 10 mL/min administrar 40% da dose usual. Observao. Reao anafiltica imediata ou tardia pode ocorrer durante o tratamento. Material para reanimao cardiopulmonar deve estar disponvel durante a infuso. Evitar uso de FiO2 alta durante entubao de pacientes anteriormente expostos bleomicina, na tentativa de reduzir possvel toxicidade pulmonar.
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BORTEZOMIBE
Nome comercial: Velcade (Janssen-Cilag). Apresentao: frasco-ampola de 3,5 mg. Reconstituio: SF 0,9% 3,5 mL, concentrao: 1 mg/mL. A droga est pronta para uso EV. Tempo de infuso: bolus de 3 a 5 s. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
BUSSERRELINA
Nome comercial: Suprefact Depot (Sanofi-Aventis). Apresentao: seringa com implante de 3,3 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis; utilizar com cautela.
BUSSULFANO Bussulfano injetvel

Nome comercial: Busulfex (Orphan Medical). Apresentao: ampola de 60 mg (6 mg/mL). Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,5 mg/mL. A quantidade do diluente deve ser 10 vezes o volume do Busulfex. Tempo de infuso: 2 h (0,8 mg/kg dose) ou 3-4 h (3,2 mg/kg dose). Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
Bussulfano oral
Nome comercial: Myleran (GlaxoSmithKline). Apresentao: comprimidos de 2 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Administrao em jejum reduz a incidncia de nuseas e vmitos.
CABAZITAXEL
Nome comercial: Jevtana (SanofiAventis). Apresentao: frasco-ampola de 60 mg. Reconstituio: diluente prprio 10 mL.
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Diluio: SF 0,9% de 250 mL, concentrao final mxima de 0,26 mg/mL. Tempo de infuso: 1 h. Ajuste pela funo heptica: no utilizar em pacientes com AST ou ALT 1,5 x LSN. Ajuste pela funo renal: ClCr > 30 mL/min no necessrio. ClCr < 30 mL/min no h dados disponveis. Observao. Pr-medicar com difenidramina , 25 mg, dexametasona, 8 mg e ranitidina, 50 mg 30 min antes da infuso. Utilizar equipo livre de PVC.
CAPECITABINA
Nome comercial: Xeloda (Roche). Apresentao: comprimidos de 150 e 500 mg. Ajuste pela funo heptica: no h necessidade de reduo de dose inicial em pacientes com insuficincia heptica leve a moderada. No h dados para pacientes com insuficincia heptica grave. Ajuste pela funo renal: ClCr de 51 a 80 mL/min ajuste de dose no necessrio. ClCr 30 a 50 mL/min administrar 75% da dose. ClCr < 30 mL/min capecitabina est contraindicada. Observao. Administrar 30 min aps as refeies, ingerir com gua. No usar em pacientes recebendo dicumarnicos devido ao elevado risco de sangramento (trocar por heparina de peso molecular baixo). Monitorar nvel srico de fenitona em pacientes recebendo capecitabina.
CARBOPLATINA
Nomes comerciais: B-Platin (Blausiegel), Evocarb (Evolabis), Kemocarb (Biochimico), Neoplatine (Quiral), Oncoplatin (Bergamo), Paraplatin (Bristol-Myers Squibb), Carboplatina (Asta Medica), Fauldcarbo (Libbs), Platamine CS (Pfizer), Vancel (Darrow), Tecnocarb (Zodiac), Tevacarbo (Teva Farmacutica), Biocarbo (Biosinttica), Citoplatina (Meizler). Apresentao: frasco-ampola de 50, 150 e 450 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5% (preferencialmente) em concentrao de 0,5 mg/mL a 2 mg/mL. Usualmente utiliza concentrao de 1 mg/mL em SG 5% [protocolo da nossa instituio]. Tempo de infuso: AUC < 2, infundir em 30 min. AUC > 2, infundir em 60 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: calculado pela AUC, tendo por base a depurao de creatinina. Observao. Se ocorrer reao de hipersensibilidade, a droga pode ser reinfundida seguindo o protocolo de dessensibilizao (veja em Frmulas Mdicas no site do MOC).
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CARMUSTINA
Nome comercial: Becenum (Bristol-Myers Squibb). Apresentao: frasco-ampola de 100 mg. Reconstituio: 3 mL de etanol absoluto (diluente que acompanha o produto) + 27 mL de AD, concentrao: 3,33 mg/mL. Diluio: diluir em 500 mL de SF 0,9% ou SG 5%, em frascos e equipos isentos de PVC e protegido da luz (mbar). Tempo de infuso: 1 a 2 h. Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio, mas no est estabelecido. Ajuste pela funo renal: ClCr 46 a 60 mL/min administrar 80% da dose; ClCr 31 a 45 mL/min administrar 75% da dose; ClCr 30 mL/min considerar o uso de drogas alternativas [Drug Information Handbook 2009/2010, p.280].
CETUXIMABE
Nome comercial: Erbitux (Merck). Apresentao: frasco-ampola de 100 mg (2 mg/mL). Diluio: a droga comercializada pronta para uso, concentrao final: 2 mg/mL. Utilizar filtro de 0,22 na extenso do equipo. Aspirar volume da dose correspondente e transferir para um recipiente estril. Tempo de infuso: a velocidade mxima de infuso de 5 mL/min. A primeira dose (400 mg/m) deve ser infundida em 120 min. As doses subsequentes (250 mg/m) podem ser infundidas em 60 min. Se ocorrer reao infuso grau 1 ou 2, reduzir permanentemente a velocidade de infuso em 50%. Aps infuso completa, o paciente deve ser observado por 1 h. A velocidade mxima de infuso no deve exceder 5 mL/min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Reao de hipersensibilidade severa pode ocorrer em 3% dos pacientes, geralmente durante a primeira infuso. Pr-medicar sempre com 50 mg de difenidramina e 20 mg de dexametasona. Suspender permanentemente a droga na presena de reao infusional grau 3 ou 4. Hipomagnesemia severa pode ocorrer em 10 a 15% dos pacientes (monitorar eletrlitos regularmente durante o tratamento).
CICLOFOSFAMIDA
Nome comercial: Genuxal (Baxter Oncology). Apresentao: frasco-ampola de 200 e 1.000 mg; drgeas de 50 mg. Reconstituio: AD, concentrao: 20 mg/mL. Diluio: SF 0,9% ou SG 5% 50 a 250 mL. Tempo de infuso: 20 a 60 min.
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Ajuste pela funo heptica: BT > 3,0 a 5,0 mg/dL ou AST > 180 U/L administrar 75% da dose usual; BT > 5,0 mg/dL ciclofosfamida est contraindicada. Ajuste pela funo renal: ClCr > 50 mL/min administrar 100% da dose; ClCr 10 a 50 mL/min administrar 75% da dose usual; ClCr < 10 mL/min administrar 50% da dose usual.
CICLOSPORINA
Nomes comerciais: Sandimmun EV e Sandimmun Neoral VO (Novartis), Ciclosporina, Sigmasporin e Sigmasporin Microral (Sigma Pharma). Apresentao: ampola de 50 mg/mL; cpsulas de 10, 25, 50 e 100 mg. Diluio: diluir cada ampola com 20-100 mL de SF 0,9% ou SG 5%, em frascos e equipos isentos de PVC. Tempo de infuso: 2 a 6 h. Ajuste pela funo heptica: no estabelecido, mas pode ser necessrio. Ajuste pela funo renal: estabelecer nvel inicial confivel de creatinina por meio de, pelo menos, duas determinaes antes do tratamento e controlar a creatinina em intervalos de 2 a 4 semanas; se a creatinina aumentar e permanecer elevada acima de 30% do valor inicial, em mais de uma determinao, reduzir a dose em 25 a 50%. Suspender a medicao se a funo renal no retornar ao nvel basal aps duas redues de dose. Observao. Hipertenso pode ocorrer durante o tratamento. Utilizar anti-hipertensivos usuais para controle da PA. Evitar diurticos poupadores de potssio, j que hipercalcemia pode ser induzida pela ciclosporina. Os bloqueadores de canais de clcio so efetivos, mas podem interferir com o metabolismo da ciclosporina, necessitando, portanto, de ajuste de dose.
CIPROTERONA
Nomes comerciais: Acetato de Ciproterona (Bergamo), Androcur (Schering), Androsteron (Bergamo), Cetoteron (Eurofarma), Ciprostat (Apsen). Apresentao: comprimidos de 50 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio em disfuno heptica leve a moderada. No utilizar em pacientes com insuficincia heptica grave. Ajuste pela funo renal: no necessrio em insuficincia renal leve a moderada. No utilizar em pacientes com insuficincia renal grave.
700
CISPLATINA
Nomes comerciais: Platiran (Bristol-Myers Squibb), Platistine CS (Pfizer), Platinil (Quiral), Tecnoplatin (Zodiac), Fauldcispla (Libbs), Citoplax (Bergamo), C-Platin (Blausiegel). Apresentao: frasco-ampola de 10, 50 e 100 mg. Diluio: utilizar somente SF 0,9%, concentrao: mximo de 1 mg/mL. Tempo de infuso: 1 a 2 h. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: ClCr > 60 mL/min administrar 100% da dose; ClCr 50 a 60 mL/min administrar 75% da dose; ClCr 40 a 50 mL/min administrar 50% da dose e < 40 mL/min depende da condio clnica. Observao. Hidratar vigorosamente com 1.000 mL de SF antes e, se possvel, aps a administrao de cisplatina, especialmente com dose > 60 mg/m. O fluxo urinrio pode ser mantido por meio da administrao de manitol ou furosemida. Em pacientes com ndices extremos de massa corprea, calcular a dose de cisplatina em dose fixa (em vez de clculo com base na superfcie corprea), conforme tabela a seguir [J Clin Oncol 24:1499, 2006]:
Dose fixa equivalente Dose por superfcie corprea 50 mg/m 60 mg/m 70 mg/m 75 mg/m 80 mg/m 100 mg/m Superfcie corprea 1,65 m 80 mg 95 mg 110 mg 120 mg 125 mg 155 mg Superfcie corprea 2,05 m 110 mg 130 mg 150 mg 165 mg 175 mg 215 mg
CITARABINA
Nomes comerciais: Aracytin e Aracytin CS (Pfizer), Citarabina (Bedford), Citapp (Opem Pharmaceuticals), Citarax (Blausiegel), Darbin (Darrow), Fauldcita (Libbs). Apresentao: frasco-ampola de 100, 500 e 1.000 mg. Reconstituio: quando no anteriormente reconstituda, utilizar diluente prprio ou SF 0,9%, volume de acordo com recomendao do fabricante para cada apresentao. Ateno! No utilizar diluentes contendo conservantes (p. ex., lcool benzlico) para administrao IT.
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Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 500 mL, concentrao: mximo de 60 mg/mL. Para aplicao IM ou SC, dar preferncia ao Aracytin. Diluir com SF ou AD (100 a 50 mg/mL). Tempo de infuso: 15 min. Aumentar para 2 h ou mais se dose > 1 g/m. Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio, porm no estabelecido. Ajuste pela funo renal: no necessrio (vide observao). Observao. Toxicidade cerebelar pode ocorrer principalmente na presena dos seguintes fatores de risco: idade > 60 anos, ClCr < 60 mL/min e dose total recebida elevada.
CLADRIBINA
Nome comercial: Leustatin (Janssen-Cilag). Apresentao: frasco-ampola de 10 mg/mL. Diluio: SF 0,9%, 500 mL. Para infuso contnua de 7 dias em bomba porttil, deve-se utilizar soluo bacteriosttica de cloreto de sdio 0,9% (conservante: lcool benzlico 0,9%) e filtro de 0,22 na extenso do equipo. Tempo de infuso: infuso intermitente de 1-2 h e infuso contnua durante 24 h por 7 dias. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis; usar com cautela. Ajuste pela funo renal: ClCr 10 a 50 mL/min administrar 75% da dose, ClCr <10 mL/min administrar 50% da dose, dilise ambulatorial peritoneal contnua (CAPD) administrar 50% da dose [Drug Information Handbook 2009/2010, p.363].
CLODRONATO DISSDICO
Nomes comerciais: Ostac (Roche), Bonefs (Bayer Schering Pharma), Clasteon (Abiogen, Itlia), (Abiogen Pharma S.p), (Beacon, RU) (Oryx, Canad). Apresentao: ampola de 300 mg; cpsulas de 400 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: Clasteon: creatinina > 5 mg/dL contraindicado o uso; creatinina 2,5 mg/dL e < 5 mg/dL recomenda-se reduo da dose, mas no h recomendao especfica. Bonefs: creatinina > 5 mg/dL contraindicado o uso; ClCr entre 50 e 80 mL/min administrar 75 a 100% da dose normal; ClCr entre 12 e 49 mL/min administrar 50 a 75% da dose normal; ClCr < 12 mL/min administrar 50% da dose normal.
702
CLORAMBUCILA
Nome comercial: Leukeran (GlaxoSmithKline). Apresentao: comprimidos de 2 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
CLORPROMAZINA
Nomes comerciais: Amplictil (Sanofi-Aventis), Clorpromaz (Unio Qumica), Longactil (Cristlia). Apresentao: ampola de 25 mg/5 mL; comprimidos de 25 e 100 mg; gotas: 1 mg/gota. Diluio: Deve ser administrado por via IM, mas h informaes de que este medicamento pode ser administrado por outras vias. Ajuste pela funo heptica: utilizar a dose mais baixa com o monitoramento frequente e ajuste gradual da dose. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
DACARBAZINA
Nomes comerciais: Dacarb (Eurofarma), Detimedac (Opem Pharmaceuticals), Evodazin (Evolabis), Fauldacar (Libbs). Apresentao: frasco-ampola de 100 e 200 mg. Reconstituio: 9,9 mL de AD para frasco de 100 mg e 19,7 mL de AD para frasco de 200 mg, concentrao: 10 mg/mL. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 50 a 250 mL, concentrao: mximo de 25 mg/mL. Proteger da luz, usar equipo mbar. Tempo de infuso: 60 a 120 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio, mas recomenda-se monitorizao em pacientes com disfuno heptica. Ajuste pela funo renal: ClCr 60 mL/min administrar 80%; ClCr 45 mL/min administrar 75% da dose; ClCr 30 mL/min administrar 70% da dose.
DACTINOMICINA
Nome comercial: Cosmegen (Prodome). Apresentao: frasco-ampola de 0,5 mg. Reconstituio: 1,1 mL de SF 0,9% ou AD, concentrao: 0,5 mg (500 mcg/mL). No utilizar diluentes contendo conservantes. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 20 a 100 mL, concentrao: mximo de 10 mcg/mL. Tempo de infuso: 15 min.
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Ajuste pela funo heptica: BT > 3 mg/dL administrar 50% da dose usual. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis. Observao. Verificar alterao de colorao; se ocorrer, no utilizar infuso superior a 30 min; recomenda-se administrar em cateter venoso central.
DASATINIBE
Nome comercial: Sprycel (Bristol-Myers Squibb). Apresentao: comprimidos de 20 e 50 mg. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis para uso em pacientes com AST e/ou ALT > 2,5 x limite superior da normalidade ou BT > 2 x limite superior da normalidade. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis; provavelmente no seja necessrio.
DAUNORRUBICINA
Nomes comerciais: Daunoblastina (Pfizer), Dauno-Big (Opem Pharmaceuticals). Apresentao: frasco-ampola de 10 e 20 mg. Reconstituio: utilizar o diluente que acompanha o produto ou 10 mL de SF 0,9%, concentrao: 2 mg/mL. Diluio: SF 0,9% ou SG 5% 100 mL, concentrao: mximo de 5 mg/mL. Tempo de infuso: 15 min. Ajuste pela funo heptica: BT 1,2 a 3 mg/dL ou AST 60 a 180 U/L administrar 75% da dose; BT > 3 ou AST > 180 U/L administrar 50% da dose. Ajuste pela funo renal: creatinina > 3 mg/dL administrar 50% da dose.
DAUNORRUBICINA LIPOSSOMAL
Nome comercial: Daunoxome (United Medical). Apresentao: frasco-ampola de 50 mg. Diluio: somente com SG 5%, concentrao final: 1 mg/mL. Tempo de infuso: 60 min. Ajuste pela funo heptica: BT 1,2 a 3 mg/dL administrar 75% da dose; BT > 3 mg/dL administrar 50% da dose. Ajuste pela funo renal: creatinina > 3 mg/dL administrar 50% da dose.
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DECITABINA
Nome comercial: Dacogen (MGI Pharma). Apresentao: frasco-ampola de 50 mg. Reconstituio: AD 10 mL, concentrao de 5 mg/mL. Diluio: SF 0,9%, SG 5% ou Ringer lactato (entre 2 e 8 C), concentrao final: 0,1 a 1 mg/mL. Tempo de infuso: protocolo de 3 dias, 15 mg/m, administrar em 3 h a cada 8 h; protocolo de 5 dias consecutivos, 20 mg/m, administrar em 1 h uma vez ao dia. Ajuste pela funo heptica: no administrar se BT estiver aumentada 2 vezes acima do limite superior de normalidade. Ajuste pela funo renal: nveis sricos de creatinina > 2 mg/dL no deve ser administrada at a normalizao da creatinina srica. Observao. A soluo reconstituda deve ser utilizada por at 15 min aps a reconstituio. Se a diluio da soluo reconstituda for feita com solues geladas (2 a 8 C), a droga ser mantida estvel por at 7 h sob refrigerao.
DEGARELIX
Nome comercial: Firmagon (Ferring Pharmaceuticals). Apresentao: frasco-ampola de 120 e 80 mg. Reconstituio: AD 3 mL (para o frasco de 120 mg concentrao final de 40 mg/mL) e AD 4,2 mL (para o frasco de 80 mg concentrao final de 20 mg/mL). A soluo reconstituda est pronta para injeo subcutnea. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. A droga no foi estudada em pacientes com disfuno heptica severa. Em pacientes com disfuno heptica leve a moderada, a exposio droga foi diminuda em 10-18%; portanto, recomenda-se monitorizao da testosterona srica mensalmente at que nveis de castrao sejam atingidos. Aps esse perodo, sugere-se monitorizao de testosterona a cada 2 meses. Ajuste pela funo renal: usar com cautela em pacientes com ClCr < 50 mL/min.
DEXAMETASONA
Nomes comerciais: Decadron (Ach), Dexaden (Cifarma), Dexametasona (Sanval), Dexametasona (Sigma Pharma), Dexametasona Elixir (Cristlia), Dexazona (Bunker). Apresentao: comprimidos de 0,5, 0,75 e 4 mg; frasco-ampola de 2 mg/mL (ampola 1 mL) e 4 mg/mL (ampola 2,5 mL); elixir de 120 mL. Diluio: SF 0,9% ou SG 5% 50 a 100 mL.
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Tempo de infuso: 15 min a 24 h (de acordo com indicao e protocolo). Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
DEXRAZOXANE
Nomes comerciais: Cardioxane (Zodiac), Zinecard (Pfizer). Apresentao: 250 mg e 500 mg p liofilizado. Reconstituio: AD de 25 mL. Diluio: soluo de Ringer lactato 400-500 mL. Tempo: 5 a 15 min na preveno de cardiomiopatia. No tratamento de extravasamento por antraciclinas: no D1, de 1-2 h, nos D2 e D3, em 3 h. Ajuste pela funo heptica: a relao de dexrazoxane doxorrubicina deve ser mantida na proporo 10:1. Lembrar que a dose de doxorrubicina deve ser reduzida na presena de hiperbilirrubinemia. Ajuste pela funo renal: insuficincia moderada a severa (ClCr < 40 mL/min): reduzir a dose em 50%. Observao. Quando usado para preveno de cardiomiopatia a dose do dexrazoxane de 10:1 (500 mg/m de dexrazoxane e 50 mg/m de doxorrubicina); ele deve ser administrado 30 min antes da QT. Quando usado no tratamento do extravasamento: deve ser iniciado at 6 h do extravasamento nos D1 e D2 dose de 1.000 mg/m (no ultrapassar 2.000 mg), com tempos diferentes de infuso; no D3, reduzir a dose para 500 mg/m.
DIETILESTILBESTROL
Nome comercial: Destilbenol (Apsen). Apresentao: comprimidos de 1 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
DIFENIDRAMINA
Nome comercial: Difenidrin (Cristlia). Apresentao: ampola com 50 mg/mL. Diluio: 50 mL de SF 0,9% ou SG 5% para acesso venoso central e 100 mL de SF 0,9% ou SG 5% para acesso perifrico. Ajuste pela funo heptica: dose nica segura em pacientes cirrticos, mas no h dados disponveis para mltiplas doses. Ajuste pela funo renal: ClCr > 50 mL/min administrar a cada 6 h; ClCr 10 a 50 mL/min administrar a cada 6 a 12 h; ClCr < 10 mL/min administrar a cada 12 a 18 h.
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DIMENIDRINATO
Nome comercial: Dramin (Nycomed). Apresentao: comprimidos de 100 mg; soluo oral de 12,5 mg/5 mL. Diluio: administrao EV recomendada somente para apresentao B6 DL diluda em SF 0,9%. Ajuste pela funo heptica: provavelmente necessrio, mas no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: provavelmente no necessrio.
DOCETAXEL
Nomes comerciais: Taxotere (Sanofi-Aventis), DoceLibbs (Libbs), Docetaxel (Eurofarma), Docetaxel (Sandoz), Docetere (Dr. Reddys), Neotaxel (Quiral), Oncodocel (Zodiac), Trixotene (Sandoz). Apresentao: frasco-ampola de 20 e 80 mg. Reconstituio: com o prprio diluente que acompanha o produto, concentrao: 10 mg/mL. Diluio: 250 mL de SF 0,9% ou SG 5%. Tempo de infuso: 1 h. Ajuste pela funo heptica: reduzir a dose, conforme tabela abaixo [J Clin Oncol 23:abstr 609, 2005]:
Grupo I II III IV V Caracterstica BT normal e AST/ALT 1,5 a 2,5 x LS e FA 2,5 x LS BT normal e AST/ALT 2,5 a 5,0 x LS e FA 2,5 x LS sem meta ssea BT 1,5 a 3,0 x LS e AST/ALT 1,5 a 2,5 x LS e/ou FA 2,5 x LS BT 1,5 a 3,0 x LS e AST/ALT 2,5 a 5,0 x LS e/ou FA 2,5 x LS BT > 3,5 x LS ou AST/ALT > 5,0 x LS Dose 75 mg/m 50 mg/m 50 mg/m 25 mg/m 12 mg/m
Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Pr-medicar com dexametasona, 8 mg VO, de 12/12 h, por 3 dias, iniciando 1 dia antes da QT em pacientes recebendo esquema de 3/3 semanas.
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DOLASETRONA
Nome comercial: Anzemet (Sanofi-Aventis). Apresentao: ampola de 100 mg/5 mL; comprimidos de 50 e 100 mg. Diluio: pode ser administrado sem diluio por EV a uma velocidade de 100 mg em 30 s ou diludo em 50 mL de SF 0,9% ou SG 5% em infuso de 15 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
DOXORRUBICINA
Nomes comerciais: Adriblastina RD (Pfizer), Biorrub (Biosinttica), Cloridrato de Doxorrubicina (Eurofarma), Doxo-Big (Opem Pharmaceuticals), Doxolem (Zodiac), Evorubicin (Evolabis) Fauldoxo (Libbs), Rubidox (Bergamo). Apresentao: frasco-ampola de 10 e 50 mg. Reconstituio: quando no reconstitudo anteriormente, utilizar 5 mL para frasco de 10 mg e 10 mL para frasco de 50 mg com AD ou SF 0,9%. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: mximo de 2 a 5 mg/mL. Tempo de infuso: 3 a 10 min em veia perifrica ou infuso contnua por cateter central, conforme protocolo. Ajuste pela funo heptica: BT 1,2 a 3 mg/dL administrar 50% da dose; BT 3,1 a 5 mg/dL 25% da dose; BT > 5 mg/dL no administrar. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
DOXORRUBICINA LIPOSSOMAL PEGUILADA

Nomes comerciais: Caelyx (Schering-Plough), Doxil (Bedford), DoxoPeg (Zodiac). Apresentao: frasco-ampola de 20 mg (2 mg/mL). Diluio: para dose < 90 mg, diluir em 250 mL de SG 5% e para dose > 90 mg, diluir em 500 mL de SG 5%. A droga no pode ser diluda em SF 0,9%. Tempo de infuso: inicialmente 1 mg/min por 30 min e, se no ocorrer reao infusional, aumentar a velocidade para completar a administrao no perodo de 1 h. Ajuste pela funo heptica: BT 1,2 a 3,0 mg/dL administrar 50% da dose; BT > 3,0 mg/dL administrar 25% da dose. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
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DROPERIDOL
Nome comercial: Droperdal (Cristlia). Apresentao: frasco-ampola de 2,5 mg/mL. Diluio: para administrao EV SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,02 mg/mL. Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio, mas no estabelecido. Ajuste pela funo renal: pode ser necessrio, mas no estabelecido. Observao. Sugerimos administrar difenidramina, 25 a 50 mg, concomitantemente, para reduzir incidncia de sndrome extrapiramidal, principalmente em pacientes jovens.
EPIRRUBICINA
Nomes comerciais: Ellence Epirrubicina (Biosinttica), Farmorubicina CS e Farmorubicina RD (Pfizer), Nuovodox (Bergamo), Rubina (Eurofarma). Apresentao: frasco-ampola de 10, 20 e 50 mg. Reconstituio: para as apresentaes no reconstitudas, utilizar AD ou SF 0,9%, concentrao: 5 mg/mL, frascos de 50 mg e 2 mg/mL para frascos de 10 mg/mL. Tempo de infuso: 3 a 30 min. Ajuste pela funo heptica: BT 1,2 a 3 mg/dL ou AST 2 a 4 x limite superior da normalidade administrar 50% da dose; BT > 3,0 mg/dL ou AST > 4 x limite superior da normalidade administrar 25% da dose. Ajuste pela funo renal: quando creatinina > 5 mg/dL, sugerimos administrar 50% da dose usual. Observao. Monitorar cardiotoxicidade durante o tratamento, especialmente se dose cumulativa de epirrubicina > 900 mg/m estiver planejada.
ERITROPOIETINA
Nomes comerciais: Eprex (Janssen-Cilag), Alfaepoetina (Blausiegel), Eritromax (Blausiegel), Recormon (Roche), Hemax (Biosinttica), Hemoprex (Bergamo). Apresentao: frasco-ampola de 2.000, 4.000 e 10.000 U/mL e seringas preenchidas de 4.000, 10.000 e 40.000 U. Reconstituio: para as apresentaes no reconstitudas, usar com o diluente que acompanha o produto. Diluio: vias de administrao: EV ou SC. No deve ser administrado em infuso ou misturado a outras solues. A injeo EV deve ser aplicada direta e lentamente (1-2 min).
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Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio em pacientes com leso heptica severa, mas no foi estabelecido. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
ERLOTINIBE
Nome comercial: Tarceva (Roche). Apresentao: comprimidos de 25, 100 e 150 mg. Ajuste pela funo heptica: em pacientes com AST 3 x limite superior da normalidade ou bilirrubina > 1 mg/dL, iniciar o tratamento na dose de 75 mg/dia e aumentar gradativamente se bem tolerado [J Clin Oncol 25:3055, 2007]. Interromper ou descontinuar se BT maior que 3 vezes o limite superior de normalidade ou transaminases maiores que 5 vezes o limite superior de normalidade. Ajuste pela funo renal: no necessrio em pacientes com creatinina 5 mg/dL [J Clin Oncol 25:3055, 2007].
ESTRAMUSTINA
Nomes comerciais: Emcyt e Estracyt (Pharmacia & Upjohn), Estracy (EU-Pharma, NL). Apresentao: cpsulas de 140 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis.
ESTREPTOZOCINA
Nome comercial: Zanosar (Pharmacia & Upjohn). Apresentao: frasco-ampola de 1.000 mg. Reconstituio: 9,5 mL de AD, SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 100 mg/mL. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 50 mL. Tempo de infuso: 15 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: ClCr 10 a 50 mL/min administrar 75% da dose; ClCr < 10 mL/min administrar 25 a 50% da dose. Observao. Pr-hidratar com 1 a 2 L de volume antes da infuso para evitar nefrotoxicidade.
ETOPOSDEO
Nomes comerciais: Eunades (Pfizer), Evoposdo (Evolabis), Oncosideo (Quiral), Vepesid (Bristol-Myers Squibb), Etopem (Opem), Posidon (Darrow), Tevaetopo (Teva Farmacutica), Epsido (Blausiegel), Etoposideo (Glenmark). Apresentao: frasco-ampola de 100 mg; cpsulas de 50 e 100 mg.
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Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,2 mg/mL a 0,4 mg/mL. No colocar em frascos de PVC. Tempo de infuso: 30 a 60 min. Ajuste pela funo heptica: BT 1,5 a 3 mg/dL ou AST entre 60 e 180 U/L administrar 50% da dose; BT > 3,0 ou AST >180 U/L no administrar. Ajuste pela funo renal: ClCr 15 a 50 mL/min administrar 75% da dose; ClCr < 15 mL/min administrar 50% da dose.
EVEROLIMO
Nomes comerciais: Afinitor (Novartis), Certicam (Novartis). Apresentao: comprimidos de 0,5, 0,75, 1, 5 e 10 mg. Ajuste pela funo heptica: em pacientes com Child-Pugh B, reduzir dose para 5 mg/dia. No utilizar em pacientes com Child-Pugh C. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Para pacientes em uso de drogas indutoras fortes de CYP3A4 (por exemplo, fenitona, carbamazepina, entre outras), aumentar dose em incrementos de 5 mg at dose mxima de 20 mg/dia. Pneumonite no infecciosa pode ocorrer em at 14% dos casos, mas, em pacientes com sintomas leves, a droga no precisa ser interrompida. Para sintomas moderados, interromper e considerar o uso de esteroides. Everolimo pode ser reintroduzido em dose de 5 mg/dia aps melhora dos sintomas.
EXEMESTANO
Nome comercial: Aromasin (Pfizer). Apresentao: comprimidos de 25 mg. Ajuste pela funo heptica: no recomendado. Ajuste pela funo renal: no recomendado.
FILGRASTIM
Nomes comerciais: Granulokine (Roche), Granulen (Eurofarma), Leucin (Bergamo), Filgrastine (Blausiegel), Filgrastim (Biosinttica), Myograf (Bergamo). Apresentao: frasco-ampola de 300 mcg/mL; seringas preenchidas com 300 mcg/0,5 mL. Diluio: para administrao EV SG 5%, concentrao: 5 a 15 mcg/mL. Adicionar 2 mg de albumina para cada mL de SG 5% antes da adio de filgrastim. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
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FLUDARABINA
Nome comercial: Fludara (Schering). Apresentao: frasco-ampola de 50 mg e comprimidos de 10 mg. Reconstituio: 2 mL de AD, concentrao: 25 mg/mL. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 100 (mais usual) a 125 mL. Tempo de infuso: 30 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: ClCr 30 a 70 mL/min administrar 50 a 80% da dose; ClCr < 30 mL/min no administrar. Observao. Considerar profilaxia para pneumocistose com trimetoprima/sulfametoxazol. Utilizar somente hemocomponentes irradiados aps exposio droga para evitar GVHD transfusional.
FLUOROURACIL
Nomes comerciais: Fauldfluor (Libbs), Fluorouracila (Eurofarma), Fluorouracila (Bergamo). Apresentao: ampola de 250 mg e frasco-ampola de 250, 500 e 2.500 mg. Diluio: para administrao em bolus, no h necessidade de diluio e, para administrao sob infuso, diluir em 50 a 1.000 mL de SF 0,9% ou SG 5%. Para administrao intraperitoneal, diluir em 1.000 a 1.500 mL. Administrao/tempo de infuso: EV, IA, intraperitoneal, intrapleural e intracavitria 15 min (esquema de bolus) ou infuso contnua conforme esquema de tratamento utilizado. Por ser considerada irritante, recomendamos cateter venoso central para infuso contnua. Se infuso contnua em 28 dias, trocar a puno do port-a-cath e a soluo a cada 7 dias. Ajuste pela funo heptica: no administrar a droga se BT > 5,0 mg/dL. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Toxicidade grau 3 ou 4 inesperada ou precoce sugere deficincia de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD). Suspender permanentemente nesta situao. Outras fluoropirimidinas tambm esto contraindicadas, mas raltitrexede pode ser administrado.
FLUTAMIDA
Nomes comerciais: Eulexin (Schering-Plough), Teflut (Blausiegel). Apresentao: comprimidos de 250 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Suspender a droga se transaminases se elevarem 2 a 3 x limite superior da normalidade durante o tratamento. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis.
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FORMESTANO
Nome comercial: Lentaron (Novartis). Apresentao: frasco-ampola de 250 mg. Administrao: IM Ajuste pela funo heptica: no recomendado para pacientes com insuficincia heptica grave. Administrar com cautela em pacientes com insuficincia heptica leve a moderada. Ajuste pela funo renal: no necessrio para ClCr > 20 mL/min. No recomendado em pacientes com insuficincia renal de moderada a grave.
FOTEMUSTINA
Nome comercial: Muphoran (Servier). Apresentao: frasco-ampola de 208 mg. Reconstituio: 4,16 mL do diluente que o acompanha (soluo bacteriosttica), concentrao: 50 mg/mL. Diluio: SG 5%, 250 mL. Proteger da luz (usar equipo mbar). Tempo de infuso: 60 min. Ajuste pela funo heptica: administrar com cuidado em pacientes com disfuno heptica. Ajuste pela funo renal: administrar com cuidado em pacientes com disfuno renal.
FULVESTRANTO
Nome comercial: Faslodex (AstraZeneca). Apresentao: seringa preenchida com 250 mg/5 mL. Tempo de administrao intramuscular: lentamente com administrao em 5 min. Ajuste pela funo heptica: segurana e eficcia no foram avaliadas em pacientes com insuficincia heptica moderada a grave; no recomendado ajuste de dose para pacientes com insuficincia heptica leve (transaminases ou FA ou BT < 2 x limite superior da normalidade). Ajuste pela funo renal: no necessrio para ClCr > 30 mL/min. No h dados disponveis para pacientes com ClCr < 30 mL/min.
GEFITINIBE
Nome comercial: Iressa (AstraZeneca). Apresentao: comprimidos de 250 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio para disfuno heptica leve a moderada. No h dados para disfuno heptica grave.
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Ajuste pela funo renal: administrar com cuidado em pacientes com disfuno renal; no h parmetros disponveis para ajustes. Observao. Em pacientes que estiverem usando fenitona, considerar aumento de dose de 250 para 500 mg/dia se bem tolerado. Monitorar RNI frequentemente em pacientes recebendo dicumarnicos.
GENCITABINA
Nomes comerciais: Cloridrato de Gencitabina (Eurofarma), Gemzar (Lilly), Gemcit (Sandoz). Apresentao: frasco-ampola de 200 e 1.000 mg. Reconstituio: SF 0,9%, concentrao: 40 mg/mL. Diluio: SF 0,9%, 250 a 500 mL. Concentraes to baixas quanto 0,1 mg/mL podem ser usadas. Droga irritante. Para acesso perifrico sugerimos administrar SF 0,9% 500 mL em paralelo. Tempo de infuso: 30 min. Ajuste pela funo heptica: BT < 1,6 mg/dL e ALT 2 x limite superior da normalidade ajuste de dose no necessrio; BT 1,6 a 5,7 mg/dL independente da ALT iniciar tratamento com 800 mg/m EV durante 30 min, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, e, se bem tolerado, escalonar a dose [J Clin Oncol 18:2780, 2000]. Ajuste pela funo renal: usar com cautela em disfuno renal leve a moderada. No h dados disponveis para disfuno renal grave. Observao. Suspeitar de pneumonite por droga em pacientes com dispneia, febre, tosse e/ou hipoxemia. Suspender a droga e iniciar corticosteroides.
GOSSERRELINA
Nomes comerciais: Zoladex e Zoladex LA (AstraZeneca). Apresentao: seringa de 3,6 e 10,8 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
GRANISETRONA
Nomes comerciais: Kytril (Roche), Sancuso (ProStrakan), Kidazon (Cellofarm), Granisetron (Beecham), Neosetron (Quiral). Apresentao: ampola de 1 e 3 mg; comprimidos de 1 mg; adesivo de 34,3 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 20 a 50 mL. Tempo de infuso: 5 a 30 min. Para o uso do adesivo, colocar no mximo 48 h antes da QT e retirar no mnimo 24 h aps. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
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HALOPERIDOL
Nomes comerciais: Haldol (Janssen-Cilag), Funed Haloperidol (Funed), Halo (Cristlia), Perladol (Medley). Apresentao: ampola de 5 mg; comprimidos de 1, 2, 5 e 10 mg; gotas: 2 mg/mL (20 gotas). Diluio: caso a diluio seja necessria, utilizar SG 5%, concentrao: 3 mg/mL, aplicar lentamente, ou 0,75 mg/mL em SF 0,9%. Vias de administrao: VO, EV e IM. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
HIDROXIUREIA
Nome comercial: Hydrea (Bristol-Myers Squibb). Apresentao: cpsulas de 500 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: ClCr < 10 mL/min reduzir 20% da dose.
IBRITUMOMABE TIUXETANA
Nomes comerciais: Zevalin (Bayer); Zevamab (Schering). Apresentao: ampolas de 1,6 mg/mL (2 mL). Administrao: EV administrar aps 4 h completas da infuso do rituximabe, infundir a soluo atravs de filtro de 0,22 . Tempo de infuso: acima de 10 min.
IDARRUBICINA
Nome comercial: Zavedos (Pfizer). Apresentao: frasco-ampola de 5 e 10 mg; cpsulas de 5 e 25 mg. Reconstituio: AD, concentrao: 1 mg/mL. Diluio: SF 0,9%, 100 mL. Tempo de infuso: 10 a 15 min. Ajuste pela funo heptica: BT 1,5 a 2,6 mg/dL ou AST 60 a 180 U/L - administrar 75% da dose; BT 2,6 a 5,0 mg/dL ou AST > 180 U/L administrar 50% da dose; BT > 5 mg/dL no administrar. Ajuste pela funo renal: ClCr 10 a 50 mL/min administrar 75% da dose; ClCr < 10 mL/min administrar 50% da dose. Observao. Monitorar cardiotoxicidade durante o tratamento, especialmente se dose cumulativa > 150 mg/m estiver planejada.
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IFOSFAMIDA
Nomes comerciais: Holoxane (Baxter) Holoxan (Baxter), Ifosfamida (Eurofarma), Evolox (Evolabis). Apresentao: frasco-ampola de 500, 1.000 e 2.000 mg. Reconstituio: AD, concentrao: 50 mg/mL. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,6 a 20 mg/mL. Tempo de infuso: 1 a 2 h, mas varia muito conforme protocolo usado. Ajuste pela funo heptica: no h diretriz acurada. Reduo de dose sugerida por alguns grupos baseada em julgamento clnico, da seguinte maneira: bilirrubina total e/ou AST/ALT < 2 x limite superior da normalidade (LSN) 100% da dose; bilirrubina entre 2 e 4 x LSN e/ou AST/ALT entre 2 e 5 x LSN 75% da dose; bilirrubina total > 4 x LSN e/ou AST/ALT > 5 x LSN no administrar. Ajuste pela funo renal: (sugerido):
Clearance (mL/min) > 60 40-60 20-40 < 20 % da Dose de Ifosfamida 100% 75% 50% No administrar
Observao. Monitorar para ocorrncia de hematria antes de cada ciclo. Utilizar mesna, 20% da dose da ifosfamida EV no tempo de 0, 4 e 8 h aps infuso desta, para preveno de cistite hemorrgica. Encefalopatia por ifosfamida pode ocorrer em 10 a 15% dos casos, podendo ser revertida com a utilizao de azul de metileno, 50 mg, em soluo aquosa 2% EV lento at 6x/dia [Ann Pharmacother 40:299, 2006].
IMATINIBE
Nome comercial: Glivec (Novartis). Apresentao: comprimidos de 100 e 400 mg. Ajuste pela funo heptica: em pacientes com disfuno heptica severa (bilirrubina total > 3 x limite superior da normalidade), iniciar tratamento com 75% da dose. Durante o tratamento, suspender temporariamente se BT > 3 x limite superior da normalidade ou transaminases > 5 x limite superior da normalidade. Reintroduzir quando BT < 1,5 x limite superior da normalidade e transaminases < 2,5 x limite superior da normalidade em dose reduzida (de 400 para 300 mg/dia
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ou de 600 para 400 mg/dia ou de 800 para 600 mg/dia; para crianas, reduzir de 260 para 200 mg/m/dia). Ajuste pela funo renal: utilizar com precauo em pacientes com ClCr de 20 mL/min ou menos (2 indivduos receberam 100 mg/dia). Para pacientes com ClCr de 20 a 39 mL/min, reduzir a dose inicial em 50% e aumentar gradativamente de acordo com a tolerncia, at um mximo de 400 mg. Para aqueles com ClCr de 40 a 59 mL/min, no usar doses maiores que 600 mg. Observao. Deve ser tomado com um copo grande de gua e durante as refeies para minimizar o risco de distrbios gastrintestinais.
INTERFERON-ALFA Interferon-alfa 2A
Nomes comerciais: Roferon-A (Roche), Blauferon A (Blausiegel), Kinnoferon 2A (Bergamo). Apresentao: frasco-ampola e seringas preenchidas de 3, 4,5 e 9 MUI e frasco-ampola de 5 e 10 MUI. Reconstituio: para apresentaes no reconstitudas, utilizar o diluente que acompanha o produto. Administrao: IM ou SC. Ajuste de dose: deve ser administrada com muita cautela a pacientes com funo renal, heptica ou mieloide gravemente comprometida. Recomenda-se observao neuropsiquitrica. Na presena de disfuno renal, heptica ou mieloide leve a moderada, requerido o monitoramento cuidadoso dessas funes. Observao. O manejo de toxicidade e esquema de reduo de dose est descrito no captulo de melanoma deste manual.
Interferon-alfa 2B
Nomes comerciais: Blauferon B (Blausiegel), Interferon alfa 2B humano Recombinante (Biosinttica). Apresentao: frasco-ampola e seringas preenchidas de 3, 4,5 e 9 MUI e frasco-ampola de 5 e 10 MUI. Preparo/administrao: administrado usualmente por via IM ou SC. Tambm possvel administrao via EV, tempo de infuso: 30 min (neste caso, sugerimos diluir em 250 mL de SF 0,9%). Reconstituio: levar o frasco temperatura ambiente e reconstituir com 1 mL AD ou gua bacteriosttica. Ajuste de dose: doenas hepticas ou mieloides graves, desaconselha-se o seu uso. Doenas leves, seu uso deve ser realizado com especial controle das funes.
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INTERLEUCINA-2
Nome comercial: Proleukin (Zodiac). Apresentao: frasco-ampola de 18 MUI. Reconstituio: 1,2 mL de AD, concentrao: 18 MUI (1 mg/mL), resultando em soluo incolor, homogeneizar levemente. No agitar. Diluio: 100 mL de SG 5% para infuso em 15 min ou 250 mL de SG 5% em infuso contnua. Padro no nosso servio: acrescentar albumina humana na SG 5% para concentrao final de 0,1 a 2% antes da adio de interleucina na soluo. Tempo de infuso: 15 minutos ou 24 horas. Administrao: EV, SC, inalatrio, intralesional, IM. Ajuste de dose: para funo heptica e renal dever ser realizada conforme toxicidade durante o tratamento. Observao. O manejo da toxicidade da droga durante o tratamento com doses altas deve obedecer s diretrizes publicadas [J Immunother 24:287, 2001].
IRINOTECANO
Nomes comerciais: Camptosar (Pfizer), Tecnotecan (Zodiac), Irenax (Sandoz), Irinolibbs (Libbs), Irnocam (Dr. Reddys), Evoterin (Evolabis). Apresentao: frasco-ampola de 40 e 100 mg. Diluio: SG 5% (preferencialmente) ou SF 0,9%, concentrao: 0,12 a 2,8 mg/mL. Na maioria dos estudos clnicos, foi administrado em SG 5% de 250 a 500 mL. Administrao: EV. Tempo de infuso: 90 min. Ajuste pela funo heptica: alguns autores recomendam a dose de 350 mg/m, a cada 3 semanas, em pacientes com BT 1,0 a 1,5 x limite superior da normalidade, e a dose de 200 mg/m, a cada 3 semanas, em pacientes com BT 1,51 a 3,0 x limite superior da normalidade [J Clin Oncol 20:4303, 2002]. Entretanto, em estudo de farmacocintica do Cancer and Leukemia Group B (CALGB), houve toxicidade limitante e aumento da exposio droga em pacientes com BD 1,0 e 5,5 mg/dL, tratados com irinotecano, 145 mg/m, a cada 3 semanas, sugerindo que a medicao deve ser contraindicada ou ter a dose reduzida nessa situao [Ann Oncol 14:1783, 2003]. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Considerar pr-medicao com atropina, 0,25 a 1,0 mg, para evitar sintomas colinrgicos agudos. O uso concomitante de fenitona leva reduo da exposio ao irinotecano. necessrio aumento da dose nessa situao.
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IXABEPILONA
Nome comercial: Ixempra (Bristol-Myers Squibb). Apresentao: frasco-ampola 15 e 45 mg. Reconstituio: com prprio diluente, concentrao: 2 mg/mL. Diluio: diluir a soluo em Ringer Lactato obedecendo concentrao final dentro da faixa de 0,2-0,6 mg/mL. Deve-se utilizar equipo livre de PVC com filtro 0,2-1,2 . Manter a soluo protegida da luz. Administrao: IV. Tempo de infuso: 3 h. Ajuste pela funo heptica: em combinao com capecitabina contraindicada em pacientes com AST ou ALT > 2,5 x LSN ou bilirrubina > 1 x LSN. Em monoterapia, reduzir a dose de 40 para 32 mg/m em pacientes com AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina 1,5 x LSN, ou reduzir a dose para 20 a 30 mg/m em pacientes com bilirrubina 1,5 a 3,0 x LSN. Ixabepilona est contraindicada em pacientes com AST ou ALT > 10 x LSN ou bilirrubina > 3 x LSN. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Pr-medicar com difenidramina , 50 mg EV, cimetidina, 300 mg EV, e dexametasona, 20 mg EV, para evitar reao infuso. Em pacientes com rea corporal > 2,2 m, calcular a dose com base em rea corporal mxima de 2,2 m. Para pacientes em uso concomitante de inibidor forte do CYP3A4, reduzir a dose para 20 mg/m.
LAPATINIBE
Nome comercial: Tykerb (GlaxoSmithKline). Apresentao: comprimidos de 250 mg. Ajuste pela funo heptica: em pacientes com disfuno heptica grave, reduzir a dose de 1.250 para 750 mg/dia. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis, entretanto, provavelmente no h necessidade de ajuste de dose, uma vez que < 2% de lapatinibe e seus metablitos so eliminados por via renal. Observao. Em pacientes usando inibidores fortes do CYP3A4, reduzir a dose para 500 mg/dia. Naqueles usando indutores fortes do CYP3A4, aumentar gradualmente a dose para at 4.500 mg/dia, se bem tolerado.
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LENALIDOMIDA
Nome comercial: Revlimid (Celgene). Apresentao: cpsulas de 5, 10, 15 e 25 mg. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: os estudos incluram somente pacientes com Creatinina 2,5 mg/dL. recomendado ajuste na dose para pacientes com ClCr < 60 mL/min.
LETROZOL
Nome comercial: Femara (Novartis). Apresentao: comprimidos de 2,5 mg. Ajuste pela funo heptica: pacientes com cirrose e disfuno heptica severa devem receber 50% da dose usual (2,5 mg em dias alternados). Ajuste pela funo renal: no necessrio em pacientes com ClCr 10 mL/min.
LEUPROLIDA
Nomes comerciais: Lupron e Lupron Depot (Abbott), Lorelin Depot (Bergamo). Apresentao: frasco-ampola de 1 mg/0,2 mL ou Depot de 3,75, 7,5, 11,25 e 22,5 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis.
LOMUSTINA
Nome comercial: Citostal (Bristol-Myers Squibb). Apresentao: cpsulas de 10 e 40 mg. Ajuste de dose: funo heptica e renal: no necessrio, mas deve realizar um acompanhamento clnico rigoroso.
MECLORETAMINA
Nome comercial: Mustargen (Merck). Apresentao: ampola de 10 mg. Reconstituio: SF 0,9% ou AD, concentrao final: 1 mg/mL. Diluio: 20 a 50 mL de SF 0,9% ou SG 5%. No diluir em SG 5% para aplicao intracavitria. Vias de administrao: IV e intracavitria.
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Tempo de infuso: dentro de poucos minutos. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis.
MEGESTROL
Nomes comerciais: Megestat (Bristol-Myers Squibb), Femigestrol (Bergamo). Apresentao: comprimidos de 40 e 160 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis. Observao. Pode elevar o risco de eventos tromboemblicos.
MELFALANA
Nome comercial: Alkeran (GlaxoSmithKline). Apresentao: frasco-ampola de 50 mg; comprimidos de 2 mg. Reconstituio: com o diluente que acompanha o produto (10 mL), concentrao final: 5 mg/mL. Diluio: SF 0,9%, concentrao: mximo de 0,45 mg/mL. Preparar somente no momento da administrao. Tempo de infuso: administrar por um perodo de 15 a 20 min; o tempo de administrao no deve exceder 60 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: ClCr 10 a 50 mL/min administrar 75% da dose; ClCr < 10 mL/min administrar 50% da dose. Observao. Administrar em jejum.
MERCAPTOPURINA
Nome comercial: Purinethol (GlaxoSmithKline). Apresentao: comprimidos de 50 mg. Ajuste pela funo heptica: considerar reduo de dose (no h protocolos especficos). Ajuste pela funo renal: ClCr 10 a 50 mL/min administrar 75% da dose; ClCr < 10 mL/min administrar 50% da dose.
MESNA
Nomes comerciais: Mitexan (Asta Mdica e Baxter), Mesna (Blausiegel), Mesna (Eurofarma), Tevamesna (Teva Farmacutica). Apresentao: ampola de 400 mg; comprimidos de 400 e 600 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, em uma concentrao final de 20 mg/mL. Pode ser diluda na mesma soluo de ifosfamida.
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Tempo de infuso: em 15 min ou injeo endovenosa direta ou infuso contnua conforme o protocolo utilizado. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis.
METOCLOPRAMIDA
Nomes comerciais: Aristopramida (Ariston), Eucil (Farmasa), Plamida (Prodotti), Plasil (Sanofi-Aventis). Apresentao: ampola de 10 mg; comprimidos de 10 mg; xarope de 5 mg/mL; supositrios de 5 mg (peditrico) e 10 mg (adulto), gotas 4 mg/mL (peditrico) e 10 mg/mL (adulto). Diluio: rediluir cada ampola com gua destilada para um volume final de 20 mL ou, para infuso IV, recomenda-se diluir em 50 mL de SF 0,9% ou SG 5%. Ajuste pela funo renal: ClCr 10 a 50 mL/min administrar 75% da dose; ClCr < 10 mL/min administrar 50% da dose.
METOTREXATO
Nomes comerciais: Abitrexate ( Teva, Israel); Atrexel (Schering-Plough, Mxico), Emthexate (Teva, Blgica), Emthexate (Chemipharm) Biometrox (Biosinttica), Fauldmetro (Libbs), Miantrex (Pfizer), Metrexato (Blausiegel), Reutrexato (Apsen), Tecnomet (Zodiac), Tevametro (Teva Farmacutica), Metotrexato (Kinder), MTX Big (Opem), Lexato (Darrow), Trexeron (taca). Apresentao: frasco-ampola de 50, 500, 1.000 e 5.000 mg; comprimidos de 2,5 mg. Diluio: EV em pediatria: SF 0,9% qsp 20 mL em seringa; EV em adultos: SF 0,9% ou SG 5% de 50 a 1.000 mL de acordo com a dosagem; concentrao mxima de 2 mg/mL e doses intermedirias podem ser diludas em 50 a 250 mL. Tempo de infuso: doses baixas convencionais (10-60 mg/m EV) podem ser aplicadas em push; doses intermedirias (100-500 mg/m) podem ser aplicadas em 30 min ou at mais; doses altas (500 mg at 15 g/m) de 4 a 36 h atravs de bomba de infuso. Ajuste pela funo heptica: BT 3,1 a 5 mg/dL ou AST > 180 U/L administrar 75% da dose; BT > 5 mg/dL no administrar. Ajuste pela funo renal: ClCr > 80 mL/min administrar 100% da dose; ClCr 10 a 50 mL/min administrar 50%; ClCr < 30 mL/min no administrar. Observao. Evitar o uso em pacientes com terceiro espao (ascite, derrame pleural) ou edema perifrico importante, pois a toxicidade pode ser exacerbada nessas situaes. Pacientes com derivao urinria ileal podem ter excreo lentificada da droga e aumento da toxicidade.
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MITOMICINA C
Nome comercial: Mitocin (Bristol-Myers Squibb). Apresentao: frasco-ampola de 5 mg. Reconstituio: em 10 mL de AD, concentrao: 0,5 mg/mL. Diluio: SF 0,9% 10 a 50 mL para uso EV e 1 mg/mL para uso intravesical. Tempo de infuso: 15 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: considerar a no administrao em pacientes com Creatinina > 1,6 mg/dL. Alguns autores recomendam administrar 75% da dose usual se ClCr < 10 mL/min.
MITOTANO
Nome comercial: Lisodren (Bristol-Myers Squibb). Apresentao: comprimidos de 500 mg. Ajuste pela funo heptica: talvez seja necessrio, mas no h recomendao especfica. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis. Observao. A reposio de glicocorticoides ( prednisona, 7,5 mg/dia) e/ou mineralocorticoides (fludrocortisona, 0,1 mg/dia) est indicada, devido ocorrncia de insuficincia adrenal.
MITOXANTRONA
Nomes comerciais: Ebexantron (Ebewe, ustria); Elsep (Wyeth, Frana); Evomixan (Evolabis), Mitostate (Quiral). Apresentao: frasco-ampola de 20 e 30 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 50 mL; S F 0,9% 100 mL (protocolo do nosso servio). Administrao: EV. Tempo de infuso: 10 a 15 min. Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio. Sugere-se administrar 75% da dose usual se BT > 3,0 mg/dL. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Cardiotoxicidade pode ocorrer com dose cumulativa > 140 mg/m.
MOLGRAMOSTIM (GM-CSF)
Nome comercial: Leucocitim (Blausiegel). Apresentao: frasco-ampola de 150, 300 e 400 mcg (p liofilizado).
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Reconstituio: EV, 1 mL de AD (acompanha o produto) e agitar levemente. Depois de reconstitudo, conservar em geladeira por at 24 h. Diluio: EV, SF 0,9% ou SG 5% 25 a 100 mL; a concentrao deve ser menor que 0,7 mcg/mL. Administrao: SC; EV. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
NAB-PACLITAXEL
Nome comercial: Abraxane (Abraxis Oncology). Apresentao: frasco-ampola com 100 mg (p liofilizado). Reconstituio: 20 mL de SF 0,9% (concentrao: 5 mg/mL), a soluo est pronta para infuso. Administrao: EV. Tempo de infuso: 30 a 60 min. Ajuste pela funo heptica: se AST < 10 x LSN e BT de 1,26 a 2 x LSN, iniciar com 200 mg/m e aumentar conforme tolerncia individual. Se AST < 10 x LNS e BT 2,01 a 5 x LSN, iniciar com 130 mg/m, podendo chegar a 200 mg/m conforme tolerncia individual. Se AST 10 x LSN e BT > 5 x LSN, no administrar. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis para pacientes com creatinina > 2,0 mg/dL.
NILOTINIBE
Nome comercial: Tasigna (Novartis). Apresentao: cpsulas de 150 e 200 mg. Ajuste pela funo heptica: usar com cautela em pacientes com disfuno heptica e monitorar QT regularmente. No h estudos em pacientes com AST ou ALT > 2,5 x LSN ou BT > 1,5 x LSN. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Corrigir hipocalemia e hipomagnesemia antes de iniciar o uso, devido ao risco de morte sbita. Obter ECG de base no D7 e regularmente para monitoramento de QT. Caso haja prolongamento de QT, reduzir a dose conforme descrito na bula do medicamento.
NILUTAMIDA
Nome comercial: Nilandron (Sanofi-Aventis). Apresentao: comprimido de 150 mg.
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Observao. Contraindicada em pacientes com insuficincia respiratria, devido ao risco de pneumonite. Intolerncia ao lcool pode ocorrer durante o tratamento (hipotenso, mal-estar e rubor facial). Droga no mais disponvel no mercado brasileiro ( necessrio importao).
NIMOTUZUMABE
Nomes comerciais: CIMAher (CIMAB S.A.), TheraCim (Innogene, Indonsia; Innogene, Filipinas). Apresentao: frasco-ampola de 50 mg. Reconstituio: j vem reconstitudo. Diluio: SF 0,9% 250 mL. Tempo de infuso: 30 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
OCTREOTIDA
Nomes comerciais: Sandostatin e Sandostatin LAR (Novartis). Apresentao: Sandostatin: 0,05 mg/mL = 50 mcg/mL (ampola 1 mL); 0,1 mg/mL = 100 mcg/mL (ampola 1 mL) e 0,5 mg/mL = 500 mcg/mL (ampola 1 mL); Sandostatin LAR: frasco-ampola de 10, 20 e 30 mg. Diluio: EV Sandostatin cada 500 mcg (0,5 mg/1 mL) em 60 mL de SF 0,9%. Administrao: IM, EV: Sandostatin LAR deve ser administrado somente IM na regio gltea. Tempo de infuso: EV direto 3 a 5 min; infuso lenta 15 a 30 min; infuso contnua 25-50 mcg/h. Ajuste pela funo heptica: pacientes com cirrose estabelecida a dose inicial de 1 mg IM a cada 4 semanas, ajustar dose conforme resposta teraputica. Ajuste pela funo renal: insuficincia renal no dependente de dilise no h necessidade de ajuste de dose; insuficincia renal dependente de dilise dose inicial de 10 mg IM a cada 4 semanas, e ajustar dose conforme resposta teraputica.
OFATUMUMABE
Nome comercial: Arzerra (GlaxoSmithKline). Apresentao: frasco-ampola de 100 mg/5 mL. Diluio: SF 0,9% 1.000 mL, utilizar filtro de 0,22 . Administrao/tempo de infuso: EV, no administrar em bolus ou em push.
Guia de Medicamentos Tempo de Infuso Esquema de infuso 0 a 30 min 31 a 60 min 61 a 90 min 91 a 120 min Maior que 120 min Ciclo 1 (300 mg, 0,3 mg/mL) 12 mL/h 25 mL/h 50 mL/h 100 mL/h 200 mL/h Ciclo 2 (2.000 mg, 2 mg/mL) 12 mL/h 25 mL/h 50 mL/r 100 mL/h 200 mL/h
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Ciclos 3 a 12 (2.000 mg, 2 mg/mL) 25 mL/h 50 mL/h 100 mL/h 200 mL/h 400 mL/h
Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis. Observao. Pr -medicar com acetaminofeno VO, anti-histamnicos EV (cetirizina 10 mg ou equivalente) e (prednisolona 100 mg ou equivalente) 30 min a 2 h antes de infuso.
ONDANSETRONA
Nomes comerciais: Zofran (GlaxoSmithKline), Ansentron (Biosinttica), Modifical (Zodiac), Nausedron (Cristlia), Ondanles (Quiral). Apresentao: ampola de 4 e 8 mg (soluo injetvel); comprimidos de 4 e 8 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 20 a 50 mL. Tempo de infuso: 15 min ou injeo direta de 2 a 5 min. Ajuste pela funo heptica: cirrose com comprometimento heptico grave (Child-Pugh 10) administrar no mximo 8 mg/dia. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
OPRELVECINA
Nomes comerciais: Neumega (Wyeth), Plaquemax (Bergamo). Apresentao: frasco-ampola de 5 mg. Reconstituio: 1 mL do diluente que o acompanha (gua estril), concentrao: 5 mg/mL. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: ClCr < 30 mL/min reduzir dose de 50 para 25 mcg/kg.
OXALIPLATINA
Nomes comerciais: Eloxatin (Sanofi-Aventis), Ezulen (Biosinttica), Oxaliplatina (Eurofarma), Uxalin (Sandoz), Tevaoxali (Teva Farmacutica). Apresentao: frasco-ampola de 50 e 100 mg.
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Diluio: SG 5%, 250 a 500 mL. No utilizar SF 0,9%. Tempo de infuso: 2 a 6 horas em bomba de infuso. Padro: 2 h. Ajuste pela funo heptica: no necessrio, mesmo em pacientes com disfuno heptica grave [Semin Oncol 30:14, 2003]. Ajuste pela funo renal: no necessrio para ClCr > 20 mL/min.; usar com cautela nos outros pacientes [Cancer Chemother Pharmacol 45:157, 2000; Semin Oncol 30:20, 2003].
PACLITAXEL
Nomes comerciais: Taxol (Bristol-Myers Squibb), Biopaxel (Biosinttica), Oncotaxel (Quiral), Onxel (Darrow), Paclitaxel (Eurofarma), Paclired (Dr. Reddys), Parexel (Zodiac), Tarvexol (Sandoz), Taxilan (Bergamo), Evotaxel (Evolabis), Tevapacli (Teva Farmacutica). Apresentao: frasco-ampola de 30, 100, 150 e 300 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,3 mg a 1,2 mg/mL. Diluir doses de at 200 mg em um volume de 250 mL e doses acima de 200 mg em um volume de 500 mL (padro no nosso servio). No colocar em frascos de PVC. Utilizar filtro de 0,22 . Tempo de infuso: as doses de 135 ou 175 mg/m so comumente infundidas durante 3 ou 24 h (a infuso em 24 h est associada maior ndice de toxicidade hematolgica e menor ndice de neuropatia perifrica, especialmente em regimes contendo cisplatina). Doses < 90 mg/m geralmente so infundidas durante 1 h. Ajuste pela funo heptica: reduzir a dose conforme a tabela a seguir [J Clin Oncol 23:abstr 609, 2005]:
Grupo I II III IV V Caracterstica BT normal e AST/ALT 1,5 a 2,5 x LS e FA 2,5 x LS BT normal e AST/ALT 2,5 a 5,5 x LS e FA 2,5 x LS sem meta ssea BT 1,5 a 3,0 x LS e AST/ALT 1,5 a 2,5 x LS e/ou FA 2,5 x LS BT 1,5 a 3,0 x LS e AST/ALT 2,5 a 5,0 x LS e/ou FA 2,5 x LS BT > 3,0 x LS ou AST/ALT > 5,0 x LS Dose 175 mg/m 130 mg/m 130 mg/m 90 mg/m 45 mg/m
Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Pr-medicar com dexametasona, 20 mg EV, difenidramina, 50 mg EV, e cimetidina, 300 mg, ou ranitidina, 50 mg EV, para evitar reao infuso. Os anticonvulsivantes indutores do P450 (por exemplo, fenitona) aumentam o metabolismo do paclitaxel.
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Devido a isso, recomenda-se um aumento da dose de aproximadamente 50% em pacientes que utilizam esses tipos de anticonvulsivantes [J Clin Oncol 16:2188,1998].
PALIFERMINA
Nome comercial: Kepivance (Amgen). Apresentao: ampola de 6,25 mg. Reconstituio: 1,2 mL de AD, concentrao 5 mg/mL (adicionar lentamente, no agitar; aps reconstituio, a soluo est pronta para uso). Administrao: EV bolus. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
PALONOSETRONA
Nomes comerciais: Aloxi (Eisai, EuA), Onicit (Schering-Plough). Apresentao: ampola de 0,25 mg; cpsula de 0,5 mg. Diluio: SF 0,9% 15 a 20 mL. Tempo de infuso: bolus em 30 s. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
PAMIDRONATO DISSDICO
Nomes comerciais: Aredia (Novartis); Fauldpami (Libbs); Pamidrom (Cristlia). Apresentao: frasco-ampola de 30, 60 e 90 mg. Reconstituio: com o diluente que acompanha o produto. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 250 a 1.000 mL. A concentrao no deve exceder 90 mg em 250 mL. Tempo de infuso: no administrar em bolus. A velocidade de infuso no deve exceder 1 mg/min a fim de evitar toxicidade renal. Ajuste pela funo heptica: no necessrio em disfuno heptica leve a moderada; no h dados para disfuno heptica grave. Ajuste pela funo renal: no necessrio em pacientes com creatinina < 3,0 mg/dL. O uso em pacientes com creatinina > 3,0 mg/dL no foi bem estudado [J Clin Oncol 20:3719, 2002]. recomendada a monitorizao da funo renal em pacientes com mieloma mltiplo em uso de talidomida por terem maior risco de deteriorao com evoluo para falncia renal. Observao. Suspender temporariamente se houver aumento de 0,5 mg/dL da creatinina basal quando Cr < 1,4 mg/dL pr-tratamento, ou de 1,0 mg/dL da creatinina basal quando Cr 1,4 mg/dL pr-tratamento. Reintroduzir quando a creatinina retornar para o valor basal + 10%.
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PANITUMUMABE
Nome comercial: Vectibix (Amgen). Apresentao: frasco-ampola com 100 (20 mg/mL), 200 (20 mg/mL) e 400 mg (20 mg/mL). Diluio: SF 0,9% 100 mL dose at 1.000 mg; SF 0,9% 150 mL dose total > 1.000 mg, concentrao final mxima: 10 mg/mL. Tempo de infuso: 60 min. Aumentar tempo de infuso para 90 min com doses acima de 1.000 mg. Utilizar filtros de 0,2-0,22 durante a infuso. Ajuste pela funo heptica: no necessrio para disfuno heptica leve a moderada. No h dados disponveis para disfuno heptica grave. Ajuste pela funo renal: no necessrio para disfuno renal leve a moderada. No h dados disponveis para disfuno renal grave. Observao. Reao de hipersensibilidade severa pode ocorrer em 1% dos pacientes, mas pr-medicao de rotina no recomendada. Suspender permanentemente na presena de reao infusional grau 3 ou 4.
PAZOPANIBE
Nome comercial: Votrient R (GlaxoSmithKline). Apresentao: Comprimidos de 200 mg. Ajuste pela funo heptica: disfuno heptica leve no necessrio; disfuno heptica moderada reduzir a dose para 200 mg VO/dia; disfuno heptica grave (bilirrubina total > 3 x LSN com qualquer nvel de ALT) no deve ser usado. Para pacientes que desenvolvem disfuno heptica durante o tratamento, modificar dose conforme a tabela a seguir:
ALT> 3 x LSN a 8 x LSN Manter a mesma dose e monitorar semanalmente at ALT atingir o valor basal. Interromper uso do medicamento at ALT atingir o valor basal, quando ento pode ser reintroduzido na dose de 400 mg/dia. Se ALT se elevar novamente para > 3 x LSN, descontinuar permanentemente. Interromper permanentemente.
ALT > 8 x LSN
ALT > 3 x LSN e bilirrubina > 2 x LSN Leve hiperbilirrubinemia indireta (compatvel com sndrome de Gilbert) com elevao de ALT
Manejar conforme descrito para elevao de ALT isolada.
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Ajuste pela funo renal: no necessrio Observao. Em pacientes em uso de inibidores fortes do CYP3A4, reduzir a dose para 400 mg VO/dia. Pazopanibe pode interferir com a cicatrizao de feridas; interromper o uso pelo menos 7 dias antes da cirurgia programada e retomar aps a cirurgia com base na avaliao clnica da cicatrizao adequada. Interromper em pacientes que desenvolvem deiscncia. Reduzir a dose em decrementos de 200 mg em pacientes que desenvolvem hipertenso persistente apesar da teraputica anti-hipertensiva. Interromper pazopanibe em hipertenso grave e persistente que no controlada por medicao e reduo de dose.
PEGFILGRASTIM
Nomes comerciais: Neulasta (Amgen), Neulastim (Roche). Apresentao: seringas preenchidas com 6 mg/0,6 mL. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Utilizar somente 24 h aps o trmino da QT e no mnimo 14 dias antes do prximo ciclo de QT.
PEMETREXEDE
Nome comercial: Alimta (Lilly). Apresentao: frasco-ampola de 500 mg. Reconstituio: 20 mL de SF 0,9%, concentrao: 25 mg/mL. Diluio: SF 0,9%, 100 mL. Tempo de infuso: 10 min. Ajuste pela funo heptica: se houver aumento > 5 x LSN durante o tratamento, suspender at resoluo da toxicidade e reintroduzir a 75% da dose inicial. Ajuste pela funo renal: no recomendado o uso em pacientes com ClCr < 45 mL/min. Observao. Interromper o uso de drogas anti-inflamatrias no esteroidais 5 dias antes e 2 dias aps a administrao de pemetrexede, devido a aumento na toxicidade. Pr-medicar com dexametasona, 4 mg VO, de 12/12 h, por 3 dias, iniciando 1 dia antes da QT. A suplementao de cido flico e vitamina B12 reduz a toxicidade do pemetrexede. Administrar cido flico (0,4 a 1 mg VO 1x/dia) por pelo menos 5 dias antes da administrao de pemetrexede. Manter durante todo o tratamento e at 21 dias aps a ltima dose. Administrar vitamina B12, 1.000 mcg dose nica, 1 semana antes do incio do tratamento e ressuplementar a cada 3 ciclos de pemetrexede. Entretanto, em estudo de carcinoma de pulmo de pequenas clulas, a administrao de vitamina B12 com pouca antecedncia (menos de 7 dias) do primeiro ciclo de QT no levou a aumento de toxicidade quando comparada administrao > 7 dias antes
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do incio da QT [J Thorac Oncol 3:1308, 2008]. Ao contrrio do metotrexato, o pemetrexede pode ser dado com segurana em pacientes com terceiro espao [Clin Cancer Res 16:2872, 2010].
PENTOSTATINA
Nome comercial: Nipent (SuperGen). Apresentao: frasco-ampola de 10 mg. Reconstituio: 5 mL de AD, concentrao: 2 mg/mL. Diluio: SG 5% ou SF 0,9%, 25 a 50 mL, concentrao final mxima de 0,33 ou 0,18 mg/mL, respectivamente. Tempo de infuso: bolus ou 20 a 30 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis para pacientes com ClCr 60 mL/min. Observao. Hidratar com 500 a 1.000 mL de SF antes e aps a administrao da droga. Administrar 500 mL de SG 5% aps a infuso do medicamento.
PLERIXAFOR
Nome comercial: Mozobil (Genzyme). Apresentao: soluo injetvel de 20 mg/mL. Reconstituio/diluio: soluo pronta para uso. Tempo de infuso: administrao subcutnea. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: ClCr 50 mL/min reduzir a dose em 30% para 0,16 mg/kg/dia (no exceder 27 mg/dia).
PRALATREXATE
Nome comercial: Folotyn (Allos Therapeutics). Apresentao: frasco-ampola de 20 mg/mL (1 mL, 2 mL). Reconstituio/diluio: pronta para uso. Tempo de infuso: (IV) push acima de 3-5 min. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: no h estudos disponveis em pacientes com bilirrubina total > 1,5 mg/dL, ou AST ou ALT > 2,5 x LSN. Observao. Todos os pacientes devem receber cido flico, 1 a 1,25 mg VO diariamente por 10 dias antes do tratamento, durante e por 30 dias aps a ltima dose. Os pacientes tambm devem receber vitamina B12, 1.000 mcg IM dentro de 10 semanas antes da primeira dose e depois a cada 8-10 semanas. A vitamina B12 pode ser iniciada no mesmo dia da primeira dose.
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PREDNISONA
Nomes comerciais: Artinizona (Teuto), Corticorten (Neo Qumica), Meticorten (Mantecorp), Predson (Cristlia), Prednisona (Eurofarma), Prednisona (Sanval), Prednisona (Sigma Pharma), Prednisona (Unio Qumica). Apresentao: comprimidos de 5 e 20 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
PROCARBAZINA
Nome comercial: Natulan (Sigma-Tau). Apresentao: cpsulas de 50 mg. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis; utilizar com cautela. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis; utilizar com cautela; o uso pode resultar em toxicidade renal aumentada. Observao. Pode induzir efeito antabuse (no ingerir bebidas alcolicas). Evitar alimentos ricos em tiramina durante o tratamento.
RALTITREXEDE
Nome comercial: Tomudex (AstraZeneca). Apresentao: frasco-ampola de 2 mg. Reconstituio: 4 mL de AD, concentrao: 0,5 mg/mL. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 50 a 250 mL. Tempo de infuso: 15 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio em insuficincia heptica leve e moderada; no recomendada a administrao em pacientes com insuficincia heptica grave, ictercia clnica ou hepatopatia descompensada. Ajuste pela funo renal: ClCr 55 a 65 mL/min administrar 75% da dose; ClCr 25 a 54 mL/min administrar 50% da dose; ClCr < 25 mL/min no administrar.
RITUXIMABE
Nome comercial: MabThera (Roche). Apresentao: frasco de 100 e 500 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 1 a 4 mg/mL. Tempo de infuso: durante a primeira infuso, iniciar com velocidade de 50 mg/h e aumentar em incrementos de 50 mg/h a cada 30 min. Se no houver reao infusional, aumentar at 400 mg/h. Caso
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ocorra reao infusional, suspender a infuso at melhora completa dos sintomas e reiniciar em velocidade 50% inferior. Nas infuses subsequentes, pode ser infundido em 90 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Pr-medicar com acetaminofeno, 750 mg VO, e difenidramina, 50 mg EV. Antes da primeira dose, recomendamos dexametasona, 20 mg EV.
ROMIDEPSIN
Nome comercial: Istodax (Celgene, EUA). Apresentao: frascos de 10 mg. Reconstituio: 2 mL do diluente prprio, concentrao: 5 mg/mL. Diluio: SF 0,9% 500 mL (injeo IV). Tempo de infuso: acima de 4 h. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis, utilizar com cautela. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis, utilizar com cautela.
SORAFENIBE
Nome comercial: Nexavar (Bayer). Apresentao: comprimidos de 200 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio para pacientes com Child-Pugh A ou B; no h estudos com pacientes que apresentem Child-Pugh C. Usar com precauo em pacientes HCC, com elevado nvel de bilirrubina. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Administrar 1 h antes ou 2 h aps a refeio (jejum).
SUNITINIBE
Nome comercial: Sutent (Pfizer). Apresentao: cpsulas de 12,5, 25 e 50 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio em pacientes com Child-Pugh A ou B. No h dados disponveis para pacientes com AST ou ALT > 2,5 x LSN (por enfermidade heptica) ou AST ou ALT > 5 x LSN (por infiltrao neoplsica). Ajuste pela funo renal: no necessrio para pacientes com ClCr > 42 mL/min. No h dados disponveis para pacientes com insuficincia renal mais severa. Observao. Ao contrrio do sorafenibe, que requer jejum, o sunitinibe pode ser ingerido com alimentao.
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TALIDOMIDA
Nome comercial: no disponvel comercialmente, distribuio somente em postos de sade no Brasil. Apresentao: comprimidos de 100 mg. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. No Brasil, fornecida apenas pelos postos de sade, sendo necessrio preenchimento de receiturio e documentao especial, obedecendo portaria da Anvisa. Administrar noite para minimizar sonolncia. Sugerimos prescrio rotineira de medidas laxativas.
TAMOXIFENO
Nomes comerciais: Nolvadex D (AstraZeneca), Apo-Tamox (Apotex), Tamoxin (Eurofarma), Taxofen (Blausiegel), Tecnotax (Zodiac). Apresentao: comprimidos de 10 e 20 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Monitorar frequentemente o RNI em pacientes recebendo dicumarnicos, pois h interao medicamentosa entre as duas drogas. Em 2002, o Food and Drug Administration (FDA) incluiu na bula do medicamento aviso informando sobre o aumento do risco de sarcoma de tero em pacientes que estejam recebendo tamoxifeno. Estima-se que a incidncia seja de 0,017% ao ano [N Engl J Med 346:1832, 2002].
TEGAFUR E URACILA
Nome comercial: UFT (Bristol-Myers Squibb); UFT (Merck). Apresentao: cpsulas de 100 mg. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Talvez seja necessrio em disfuno heptica grave. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
TEMOZOLOMIDA
Nome comercial: Temodal (Schering-Plough). Apresentao: cpsulas de 5, 20, 100 e 250 mg. Frasco-ampola contendo p liofilizado, 100 mg. Reconstituio: com 41 mL de gua destilada, concentrao: 2,5 mg/mL. A soluo reconstituda est pronta para infuso utilizando-se bolsas de PVC. Tempo de infuso: 90 min.
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Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Administrar com cautela em disfuno heptica grave. A incidncia de leucopenia e reao adversa gastrintestinal parece aumentar em pacientes com comprometimento da funo heptica. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Administrar com cautela se ClCr < 36 mL/min. Observao. Ingerir as cpsulas inteiras, com gua (no devem ser mastigadas ou abertas). A temozolomida EV (ainda no disponvel no Brasil) deve ser administrada na mesma dose que VO.
TENIPOSDEO
Nome comercial: Vumon (Bristol-Myers Squibb). Apresentao: ampola de 50 mg. Diluio: SG 5% ou SF 0,9% (mais usual), nas concentraes de 0,1 a 0,4 mg/mL ou nas concentraes que devem ser menores que 1 mg/mL. No utilizar frascos que contenham PVC. Tempo de infuso: 30 a 60 min. Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio, mas no est estabelecido. Ajuste pela funo renal: pode ser necessrio, mas no est estabelecido. Observao. Reao anafiltica pode ocorrer. Em pacientes com Sndrome de Down, reduzir dose em 50%, uma vez que mielossupresso mais comum nessa populao. Solues de heparina podem precipitar a soluo, por isso, fazer lavagem da linha de infuso com SF 0,9% ou SG 5% antes e aps a administrao.
TENSIROLIMO
Nome comercial: Torisel (Wyeth). Apresentao: frasco de 25 mg. Reconstituio: com diluente prprio, concentrao: 10 mg/mL. Diluio: SF 0,9% 250 mL. No utilizar frascos que contenham PVC. Usar filtro de 1,2 . Tempo de infuso: 60 min. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: no necessrio. Observao. Pr-medicar com difenidramina, 25 a 50 mg EV. Pacientes em uso de inibidores fortes do CYP3A4 devem ter a dose de tensirolimo reduzida de 25 para 12,5 mg/semana. Em pacientes que esto em uso de indutores fortes do CYP3A4, a dose pode ser aumentada de 25 para at 50 mg/semana.
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TIMOSINA ALFA 1
Nome comercial: Zadaxin (SciClone Pharmaceuticals). Apresentao: frasco-ampola com 1,6 mg de p liofilizado. Reconstituio: 1,0 mL de diluente prprio, pronto para uso. Administrao: SC; no pode ser administrado por via EV. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis.
TIOGUANINA
Nome comercial: Lanvis (GlaxoSmithKline). Apresentao: comprimidos de 40 mg. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
TIOSSULFATO DE SDIO
Nomes comerciais: Hipossulfito de sdio (IC HC-FMUSP); Tiossulfito de sdio (American Regent). Apresentao: 25% 250 mg/mL (ampola e frasco-ampola) e 10% - 100 mg/mL (frasco-ampola). Reconstituio: pronto para uso. Diluio: para dose de 9.000 mg/m, diluir em 300 mL de AD; para dose de 12.000 mg/m, diluir em 500 mL de AD. Tempo de infuso: 9.000 mg/m em 5 min concomitantemente com o agente platinante; 12.000 mg/m em 6 h aps a infuso da QT. Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio, mas no est estabelecido. Ajuste pela funo renal: pode ser necessrio, mas no est estabelecido.
TIOTEPA
Nomes comerciais: Thioplex (Wyeth), Thiotepa (Lederle). Apresentao: frasco-ampola de 15 mg. Reconstituio: 1,5 mL de AD, concentrao: 10 mg/mL. Diluio: para administrao EV utilizar SF 0,9%, concentrao mxima: 2,5 mg/mL. Tempo de infuso: 15 min. Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio, mas no est estabelecido. Ajuste pela funo renal: pode ser necessrio, mas no est estabelecido.
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TOPOTECANO
Nome comercial: Hycamtin (GlaxoSmithKline). Apresentao: frasco-ampola de 4 mg; cpsulas de 0,25 ou 1 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,02 a 0,5 mg/mL. Tempo de infuso: 30 min ou infuso contnua conforme protocolo. Ajuste pela funo heptica: no necessrio para EV BT 1,5 a 10 mg/dL e Oral no necessrio BT >1,5mg/dL. Ajuste pela funo renal: para administrao EV, ClCr 20 a 39 mL/min reduzir para 0,75 mg/m/dose; ClCr < 20 mL/min no h dados recomendados para administrar. Para administrao VO, reduzir dose para 1,8 mg/m/dia se ClCr 30 a 49 mL/min; para ClCr < 30 mL/min, no h dados suficientes para uso.
TRABECTEDINA
Nome comercial: Yondelis (PharmaMar/Johnson & Johnson). Apresentao: frasco de 0,25 e 1 mg (p liofilizado). Reconstituio: AD; concentrao final: 0,05 mg/mL. Diluio: SF 0,9% ou SG 5% 500 mL para acesso venoso central ou 1.000 mL para acesso venoso perifrico. Tempo de infuso: infuso contnua 24 h. Ajuste pela funo heptica: contraindicada em pacientes com bilirrubina > LSN ou AST ou ALT > 2,5 x LSN ou fosfatase alcalina > 2,5 x LSN antes do incio do tratamento. Durante o tratamento, caso AST ou ALT > 2,5 x LSN no D21 ou BT> LSN, reduzir dose para 1,2 mg/m. Ajuste pela funo renal: no necessrio. A droga no foi estudada em pacientes com ClCr < 30 mL/min. Observao. Pr-medicar com dexametasona, 20 mg EV, para hepatoproteo e profilaxia contra nusea. Obter dosagem de CPK antes de iniciar o tratamento. Trabectedina no deve ser usada em pacientes com CPK basal > 2,5 x LSN devido ao risco de rabdomilise.
TRASTUZUMABE
Nome comercial: Herceptin (Roche). Apresentao: frasco-ampola de 440 mg. Reconstituio: com o diluente que acompanha o produto, concentrao: 21 mg/mL. Diluio: SF 0,9%, 250 mL, no utilizar SG 5%. Tempo de infuso: a infuso inicial deve ser feita em 90 min. Se for bem tolerada, as prximas infuses em 30 min. Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
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TROPISETRONA
Nome comercial: Navoban (Novartis). Apresentao: ampola de 5 mg/5 mL; cpsulas de 5 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, cada ampola em 100 mL. Tempo de infuso: 15 min. Ajuste pela funo heptica: provavelmente no necessrio. Ajuste pela funo renal: provavelmente no necessrio.
VIMBLASTINA
Nomes comerciais: Faulblastina (Libbs), Sulfato de Vimblastina (Opem Pharmaceuticals), Vinatin (Meizler). Apresentao: frasco-ampola de 10 mg. Reconstituio: 10 mL de SF 0,9%, concentrao: 1 mg/mL. Diluio: at 100 mL de SF 0,9%. Acesso perifrico preparar em seringa qsp 20 mL de SF 0,9%. Acesso central 50 mL SF 0,9% (conduta do nosso servio). Tempo de infuso: push ou infuso de 15 min. Ajuste pela funo heptica: BT 1,5 a 3 mg/dL ou AST 60 a 180 U/L administrar 50% da dose; BT > 3 mg/dL ou AST 180 U/L no administrar. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
VINCRISTINA
Nomes comerciais: Fauldvincri (Libbs), Vincizina CS (Pfizer), Vincrisan (Cristlia), Vincasar Tecnocris (Zodiac). Apresentao: frasco-ampola de 1 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 50 mL. Acesso perifrico preparar em seringa qsp 20 mL de SF 0,9%, administrar em paralelo com SF 0,9% 250 mL. Acesso central 50 mL SF 0,9% (conduta no nosso servio). Tempo de infuso: 1 ou 15 min em veia perifrica ou infuso contnua por meio de cateter venoso central. Ajuste pela funo heptica: BT 1,5 a 3 mg/dL ou AST 60 a 180 U/L administrar 50% da dose; BT > 3 mg/dL ou AST 180 U/L no administrar. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
VINFLUNINA
Nome comercial: Javlor (Pierre Fabre). Apresentao: frasco-ampola de 25 mg/2 mL e 25 mg/10 mL. Reconstituio: pronto para uso.
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Diluio: 100 mL de SF 0,9% ou SG5%. Tempo de infuso: (IV) 20 min. Ajuste pela funo heptica: reduzir dose para 250 mg/m EV a cada 3 semanas nos casos de insuficincia heptica Child-Pugh A ou tempo de protrombina 60% do valor normal e bilirrubina > 1,5 x LSN e 3 x LSN e transaminases > LSN e/ou GGT > 5 x LSN. Reduzir dose para 200 mg/m EV a cada 3 semanas nos casos de insuficincia heptica Child-Pugh B ou tempo de protrombina 50% do valor normal e bilirrubina > 3 x LSN e transaminases > LSN e GGT > LSN. No h estudos disponveis em pacientes com Child-Pugh C [Semin Oncol 35:S28, 2008]. Ajuste pela funo renal: ClCr > 60 mL/min: dose usual EV de vinflunina -320 mg/m a cada 3 semanas; ClCr 40 a 60 mL min 280 mg/m a cada 3 semanas; ClCr 20 a 39 mL/min 250 mg/m a cada 3 semanas; ClCr < 20 mL/min no especificado.
VINORELBINA
Nomes comerciais: Neocitec (Sandoz); Evotabina (Evolabis), Navelbine (Darrow), Tevavinor (Teva Farmacutica), Oncobine (Meizler), Tarckorel (Merck). Apresentao: frasco-ampola de 10 e 50 mg. Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,5 a 2 mg/mL. Tempo de infuso: 6 a 10 min. Ajuste pela funo heptica: BT 2 mg/dL administrar 100% dose; BT 2,1 a 3 mg/dL administrar 50% da dose; BT > 3 mg/dL administrar 25% da dose. Ajuste pela funo renal: no necessrio.
VORINOSTAT
Nome comercial: Zolinza (Merck Sharp & Dohme). Apresentao: cpsulas de 100 mg. Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis, entretanto, provvel que no haja necessidade de ajuste de dose, uma vez que a droga no eliminada por via renal. Observao. No abrir nem mastigar as cpsulas. Monitorar pacientes com ECG periodicamente, uma vez que o prolongamento do intervalo de QT pode ocorrer.
ZOLEDRONATO
Nomes comerciais: Zometa (Novartis), Aclasta (Novartis). Apresentao: frasco-ampola de 4 mg (Zometa) e 5 mg (Aclasta).
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Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 100 mL. Aclasta: soluo pronta para uso. Tempo de infuso: 15 min (a velocidade de infuso deve ser rigorosamente obedecida para evitar toxicidade renal). Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Ajuste pela funo renal: para tratamento de eventos sseos relacionados a metstases ou mieloma mltiplo, deve-se reduzir a dose como se segue: ClCr > 60 mL/min administrar 4 mg; ClCr 50 a 60 mL/min administrar 3,5 mg; ClCr 40 a 49 mL/min administrar 3,3 mg; ClCr 30 a 39 mL/min administrar 3 mg; ClCr < 30 mL/min no administrar. Para tratamento de hipercalcemia relacionada neoplasia, pode-se administrar zoledronato na dose de 4 mg para pacientes com creatinina < 4,5 mg/dL. Observao. Suspender temporariamente se houver aumento de 0,5 mg/dL da creatinina basal quando Cr < 1,4 mg/dL pr-tratamento, ou de 1,0 mg/dL da creatinina basal quando Cr 1,4 mg/dL pr-tratamento. Reintroduzir quando a creatinina retornar para o valor basal + 10%. Febre e calafrios so comuns nas primeiras 24 h aps administrao da droga. Se necessrio, usar anti-inflamatrios no hormonais ou esteroides.
CID
Classificao Internacional de Doenas, 742
Classificao Internacional de Doenas

A Classificao Internacional de Doenas (CID) publicada pela Organizao Mundial da Sade (OMS) e visa padronizar a codificao de doenas e outros problemas relacionados sade. Com o intuito de aumentar a funcionalidade do MOC, relacionamos, a seguir, os principais cdigos das doenas apresentadas no livro. Todos os cdigos tambm esto presentes nos respectivos captulos. A lista completa da CID est disponvel no site http://www.mocbrasil.com. Neoplasia Maligna do Lbio Neoplasia Maligna da Base da Lngua Neoplasia Maligna de Outras Partes e de Partes No Especificadas da Lngua C03 Neoplasia Maligna da Gengiva C04 Neoplasia Maligna do Assoalho da Boca C05 Neoplasia Maligna do Palato C06 Neoplasia Maligna de Outras Partes e de Partes No Especificadas da Boca C07 Neoplasia Maligna da Glndula Partida C08 Neoplasia Maligna de Outras Glndulas Salivares Maiores e as No Especificadas C09 Neoplasia Maligna da Amgdala C10 Neoplasia Maligna da Orofaringe C11 Neoplasia Maligna da Nasofaringe C12 Neoplasia Maligna do Seio Piriforme C13 Neoplasia Maligna da Hipofaringe C14 Neoplasia Maligna de Outras Localizaes e de Localizaes Mal Definidas, do Lbio, Cavidade Oral e Faringe C15 Neoplasia Maligna do Esfago C16 Neoplasia Maligna do Estmago C17 Neoplasia Maligna do Intestino Delgado C18 Neoplasia Maligna do Clon C20 Neoplasia Maligna do Reto C21 Neoplasia Maligna do nus e do Canal Anal C22.0 Carcinoma de Clulas Hepticas C22.1 Carcinoma de Vias Biliares Intra-hepticas C25 Neoplasia Maligna do Pncreas C26 Neoplasia Maligna de Outros rgos Digestivos e de Localizaes Mal Definidas no Aparelho Digestivo C34 Neoplasia Maligna dos Brnquios e dos Pulmes C37 Neoplasia Maligna do Timo C40 Neoplasia Maligna dos Ossos e Cartilagens Articulares dos Membros C00 C01 C02
Classificao Internacional de Doenas
743
C41
Neoplasia Maligna dos Ossos e das Cartilagens Articulares de Outras Localizaes e de Localizaes No Especificadas C43 Melanoma Maligno da Pele C45 Mesotelioma C49 Neoplasia Maligna do Tecido Conjuntivo e de Outros Tecidos Moles C50 Neoplasia Maligna da Mama C51 Neoplasia Maligna da Vulva C53 Neoplasia Maligna do Colo do tero C54 Neoplasia Maligna do Corpo do tero C56 Neoplasia Maligna do Ovrio C58 Neoplasia Maligna da Placenta C60 Neoplasia Maligna do Pnis C61 Neoplasia Maligna da Prstata C62 Neoplasia Maligna dos Testculos C64 Neoplasia Maligna do Rim, Exceto Pelve Renal C67 Neoplasia Maligna da Bexiga C71 Neoplasia Maligna do Encfalo C73 Neoplasia Maligna da Glndula Tireoide C74 Neoplasia Maligna da Glndula Suprarrenal (Glndula Adrenal) C80 Neoplasia Maligna, Sem Especificao de Localizao C81 Doena de Hodgkin C82 Linfoma no-Hodgkin Folicular (nodular) C83 Linfoma no-Hodgkin Difuso C85 Linfoma no-Hodgkin de Outros Tipos e de Tipo No Especificado C90 Mieloma Mltiplo e Neoplasias Malignas de Plasmcitos C91 Leucemia Linfoide C91.0 Leucemia Linfoblstica Aguda C91.1 Leucemia Linfoctica Crnica C91.2 Leucemia Linfoctica Subaguda C91.3 Leucemia Pr-linfoctica C91.4 Leucemia de Clulas Pilosas C91.5 Leucemia de Clulas T do Adulto C91.7 Outras Leucemias Linfoides C91.9 Leucemia Linfoide, No Especificada C92 Leucemia Mieloide C92.0 Leucemia Mieloide aguda C92.1 Leucemia Mieloide Crnica C92.2 Leucemia Mieloide Subaguda C92.3 Sarcoma Mieloide C92.4 Leucemia Pr-mieloctica Aguda C92.5 Leucemia Mielomonoctica Aguda C92.7 Outras leucemias Mieloides C92.9 Leucemia Mieloide, No Especificada
ndice Remissivo
ndice Remissivo, 746
A
Abiraterona, acetato de, 371, 375 ABVD, linfoma de hodgkin, 385, 432, 438, 439, 452, 479 Acetaminofeno, 415, 447, 450, 550, 666, 725, 732 Aciclovir, 427, 428 cido acetilsaliclico, 488 cido flico, 730, 731 bexiga, 328 cabea e pescoo, 488 linfomas, 473, 480 mesotelioma, 633 pulmo, 91, 93 cido folnico, 690 cido ursodesoxiclico, 654 Actinomicina-D, 279-285 AIDS, linfomas, 462 Albumina, 185, 187, 188, 333, 423, 470, 546, 587, 627, 710 humana, 717 Alentuzumabe, 412, 414-417, 419, 420 Alizaprida, 691 Alopurinol, 691 leucemias, 389 linfomas, 456 testculos, 305 Alprostadil, 365 Amifostina, 692 Amiodarona, 29 Amitriptilina, 664, 665 Amoxicilina, 467 Ampola de Vater, 134, 198, 200, 208 Anastrozol, 692 mama, 9, 23, 24, 26, 29, 31, 32, 41, 44-46, 58-60, 63 prostata, 368 Angiossarcomas, 559, 570 Anrubicina, 101 Antgeno carcinoembrinico (CEA) clon, 145, 147, 156, 158, 164-166 estmago, 118 endcrinos, tumores, 617 pncreas excrino, 167 prstata, 376 mama, 5, 48 neuroendcrinos, tumores, 649 rastreamento de cncer de mama, clon e reto, 679, 686 vias biliares, 201 Antgeno prosttico especfico (PSA), 680 primrio desconhecido, carcinoma de local, 510, 517 prstata, 342-348, 350-360, 362, 363, 369-371, 373-376 rastreamento de cncer de prstata, 679
ndice Remissivo
747
nus como estadiar, 178 descrio, 177 estadiamento, 177 tratamento doena recorrente, 183 canal anal, 183 metstase inguinal metacrnica isolada, 183 seguimento, 184 doena residual mnima aps tratamento inicial, 182 leso superficial (Tis-1 N0), 178 leso T2-4N0 ou N+, 179 metstase a distncia, 182 Aprepitanto, 551, 693 Ara-C, ver citarabina. Asparaginase, 397, 398, 693 Aspirina, 427, 680 Astrocitoma alto grau, 524, 525, 528, 529 baixo grau, 522-524 Atazanavir, 67 ATRA (cido all-trans-retinoico), 394-396, 693 Atropina, 156, 717 Autoexame mama, 674, 675 testculo, 683, 688 Axitinibe, 612 Azacitidina, 391, 393, 694 Azul de metileno, 715
B
Baclofeno, 671, 672 Bacilo de Calmette-Gurin, 319, 694 Bendamustina, 412, 414, 694 BEP ovrio, 228, 229, 231-236 testculo, 299-303, 305-307, 312-315 Betacaroteno, 683 Bevacizumabe, 695 crvice, 271 clon, 150, 152-161 esfago, 113 estmago, 127 gliomas, 528-530 hepatocarcinoma, 195, 196 intestino delgado, 134 mama, 44, 49, 50, 54-57, 64, 65 mesotelioma, 632 neuroendcrinos, tumores, 655, 657, 658
748
ndice Remissivo
ovrio, 216, 217, 223, 224, 235, 236 pncreas excrino, 174 primrio desconhecido, carcinoma de local, 513 pulmo, 82-85, 87, 89, 90 rim, 335-340 sarcomas de partes moles, 559, 570 vias biliares, 210 Bexaroteno, 473, 474 Bexiga como estadiar, 318 estadiamento, 318 tratamento, 319 cirurgia de resgate, 329 estdios clnicos 0 e I, 319 II a IV (T2-4 e/ou N+ e M0), 320 estdio patolgico II (T2N0M0) sem invaso linfovascular e margens cirrgicas livres, 321 II (com invaso linfovascular e/ou margem cirrgica comprometida) a IV (T3a e/ou N+), 322 pacientes com funo renal adequada (crcl > 60ml/min), 326 comprometida (crcl < 60ml/min), 327 pacientes que declinam ou so clinicamente impossibilitados para cirurgia radical, 324 quimioterapia de resgate, 327 seguimento, 325 Bicalutamida, 357, 361, 362, 367-370, 695 Bleomicina, 695 nus, 182 crvice, 271 linfomas, 433, 436 melanoma, 553 nasofaringe, 502 ovrio, 228, 229, 234, 235 pnis, 382 primrio desconhecido, carcinoma de local, 514 sarcomas de partes moles, 571 sarcomas sseos, 597 testculo, 302-305, 308, 314, 315 vulva, 293 Bortezomibe, 696 linfomas, 456 mieloma mltiplo, 425-430 Bupivacana, 672 Bupropiona, 29 Bussulfano, 696 linfomas, 461 sarcomas sseos, 607, 608
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749
C
CA 15-3, 5 CA 19-9 estmago, 118 pncreas excrino, 167, 169, 172, 176 vias biliares, 201 Cabea e pescoo estadiamento cavidade nasal e seios paranasais, 484 cavidade oral, 485 hipofaringe, 486 laringe (supragltica), 485 laringe (gltica), 485 laringe (subgltica), 486 orafaringe, 485 como estadiar, 486 tratamento esquemas de monoterapia, 495 esquemas de poliquimioterapia, 495 estdios I e II, 487 estdios III e IV (doena ressecvel), 489 estdios III e IVM0 (doena irressecvel), 493 estdios IVM1 (metstase a distncia), 494 paciente candidato a preservao de rgo, 489 paciente com doena em estdios III e IV e no candidato preservao de rgo com radioquimioterapia baseada em cisplatina por idade avanada e/ou comorbidades e/ou contraindicao cisplatina, 492 paciente operado com margem comprometida, > N1 ou N+ com extenso extracapsular ou T3 volumoso ou T4, 492 paciente operado com margens livres, linfonodos negativos ou linfonodo nico 3 cm sem invaso extracapsular e T3 no volumosos, 491 recorrncia distncia, 497 locorregional, 496 Calcitriol, 374 Capecitabina, 697, 718 nus, 179, 180 bexiga, 113, 120, 121, 122, 124-127 crvice, 269, 273 clon, 146-150, 152, 153, 156, 162, 163 hepatocarcinoma, 195, 196 intestino delgado, 133, 134 mama, 11, 40, 42, 44, 54-57, 64-66, 68-71 neuroendcrinos, tumores, 655, 657 pncreas excrino, 170, 173-175 reto, 138, 140 vias biliares, 204-209 Carbamazepina, 68, 196, 336, 527, 528, 664, 710
750
ndice Remissivo
Carboplatina, 697 nus, 182 bexiga, 323, 327 cabea e pescoo, 489-491, 494, 495 carcinomas uterinos, 240, 241, 243, 244, 246, 247 crvice, 266, 267, 269, 271-273 doena trofoblstica gestacional, 280 esfago, 107, 108, 110, 111 linfomas, 438, 454 glndula salivar, 508 mama, 18, 20, 51-53, 57, 69-71 melanoma, 511-515, 549 mesotelioma, 628, 630, 631, 635 nasofaringe, 502, 503 neuroendcrinos, tumores, 658, 659 ovrio, 214-223, 228, 229, 232 primrio desconhecido, carcinoma de local, 511-515 prstata, 374-376 pulmo, 77, 79-89, 95, 98, 99, 101, 102 rim, 341 sarcomas sseos, 598, 599, 608 sarcomas uterinos, 254, 256, 257 testculo, 303, 306, 307, 311, 312 timoma e carcinoma tmico, 642, 643 vias biliares, 209 Carcinomas uterinos como estadiar, 237 estadiamento, 237 seguimento, 247 tratamento, 238 doena recorrente local esclusiva, 247 estdio clnico III e IV, 244 IVB, 245 estdio patolgico I de alto risco e estdio patolgico II, 239 I de baixo risco e risco intermedirio, 238 I e II, 241 III, 243 pacientes com graus histolgicos I ou II e oligossintomticas e/ou doena indolente com receptores de progesterona presentes, 245 pacientes com grau histolgico III, com sintomas importantes, doena de comportamento agressivo, com receptores de progesterona ausentes, e/ou progresso primeira ou segunda linha hormonal, 246 Carmustina (BCNU) gliomas, 528, 529 linfomas, 438 melanoma, 547, 549, 551, 552 Cavidade, 212, 226, 431, 484, 485, 487, 488, 490, 492, 498, 578, 582, 633, 634, 682, 683 nasal, 484
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751
oral, 485 rastreamento e deteco precoce, 482 CCNU, ver lomustina. CEA, ver antgeno carcinoembrinico. CEA surge, 156 Cediranibe, 560 Cefepima, 551 Celecoxibe, 29, 678 Crvice classificao patolgica do risco, 262 como estadiar, 260 estadiamento, 260 tratamento, 262 estdio clnico IA1, 262 IA2 e IB1, 263 IB2 e IIA, 265 IIB, III e IVA, 267 estdio patolgico IA2 e IB de risco baixo, 265 IB de risco alto e IIB, 266 IB de risco intermedirio, 265 estdio IVB ou recidiva, 270 pacientes com bom ndice de desempenho e/ou sintomas intensos e/ou envolvimento visceral e/ou recidiva locorregional em rea previamente irradiada, 272 pacientes oligossintomticas, com baixo ndice de desempenho ou com importantes comorbidades associadas, 270 recidiva locorregional aps tratamento com intuito curativo, 273 recidiva para-artica (rea no irradiada) aps tratamento com intuito curativo, 274 Cetoconazol endcrinos, tumores (crtex suprarrenal), 620 mama, 67 prstata, 370, 371 rim, 336 Cetuximabe nus, 182 cabea e pescoo, 492-495 clon, 150-152, 154-163 esfago, 113 hepatocarcinoma, 196 pncreas excrino, 174 pulmo, 83, 85 vias biliares, 209, 210 CHOP linfomas em locais especiais, 463-465, 470, 473, 477, 478, 481, 482 linfomas no-Hodgkin, 443-445, 449-453, 455 Ciclofosfamida, 698, 699 doena trofoblstica gestacional, 282-284 endcrinos, tumores, 623,
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glndula salivar, 507, 508 leucemias, 397- 399, 411, 414, 417, 419- 421, linfomas, 436, 438, 443, 445, 449, 450, 454-457, 461, 463, 464, 469 mama, 9, 12-14, 17, 18, 42, 43, 52, 64 mesotelioma, 628 mieloma mltiplo, 425 neuroendcrinos, tumores, 659 ovrio, 215, 223, 224, 236 prstata, 373 pulmo, 96, 98 sarcomas sseos, 597, 599, 605-608 timoma e carcinoma tmico, 641, 642 Ciclosporina, 420, 699 Cimetidina, 29, 223, 718, 727 Cinacalcet, 29, 618, 619 Ciprofloxacino, 14, 18, 489, 493-495 Ciproterona, 361-363, 699 Cirurgia do cncer bexiga, 329 mama, 5 ovrio, 232 sarcomas de partes moles, 561 Cisplatina, 700, 726 nus, 179, 180, 182, 183 bexiga, 320-327, 329 cabea e pescoo, 489-497 carcinomas uterinos, 240, 241, 243, 244, 246 crvice, 265-274 doena trofoblstica gestacional, 279, 285 endcrinos, tumores, 611, 612, 614, 620-623 esfago, 107, 108, 110, 111, 113 estmago, 120-122, 124-127 glndula salivar, 506-508 hepatocarcinoma, 192, 193, 195 intestino delgado, 133 linfomas, 437, 454 mama, 42, 44, 57, 65, 66, 70, 71 melanoma, 546, 547, 551-553 mesotelioma, 628-635 nasofaringe, 500-505 neuroendcrinos, tumores, 654, 658, 659 ovrio, 215-217, 222, 223, 228-232, 234, 235 pncreas excrino, 172, 174 pnis, 381-383 primrio desconhecido, carcinoma de local, 511-515 prstata, 376 pulmo, 77-81, 83-89, 95, 97-99, 101 rim, 341 sarcomas sseos, 595-597, 600-602, 604 sarcomas uterinos, 254, 257
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753
testculo, 302, 303, 307, 309, 314-316 timoma e carcinoma tmico, 641-644 vias biliares, 204-209 vulva, 291-293 Citalopram, 29 Citarabina (ara-C), 700, 701 leucemias, 389-394, 397-399, 405, 408, 409, 416-418, 420 linfomas, 437, 438, 454-457, 459-461, 468, 469 Cladribina, 701 leucemias, 417, 418, 420 linfomas, 468, 469 Claritromicina linfomas, 467 mama, 67 Claude Bernard-Horner, sndrome de, 670 Clindamicina, 163 Clodronato dissdico, 701 Clofarabina, 391, 392, 394 Clonazepan, 665 Clonidina, 672 Clorambucila, 702 doena trofoblstica gestacional, 283 leucemias, 412 linfomas, 443, 444, 469 Clorpromazina, 29, 664, 702 Codena, 666, 668 Colangiocarcinoma, 187, 199-202, 205-207, 209, 210 distal, 206 extra-heptico, 199 hilar, 205 intra-heptico, 199 Clon acompanhamento sugerido, 166 como estadiar, 145 estadiamento, 144 situaes especiais, 163 tratamento, 145 consideraes gerais, 151 doena irresecvel KRAS mutado (sem possibilidade de cirurgia curativa), 157 KRAS selvagem (sem possibilidade de cirurgia curativa), 152 doena ressecvel ou potencialmente ressecvel, 158 estdios 0 e I, 145 estdios II, 146 estdios III, 149 estdios IV, 151 regimes quimioterpicos de resgate, 160 Crtex suprarrenal, carcinoma de, 619 Creon, 172 Cushing, sndrome de, 616, 619, 620
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D
Dacarbazina, 702 endcrinos, tumores, 617, 619, 623 linfomas, 433 melanoma, 541 neuroendcrinos, tumores, 655, 656 sarcomas de partes moles, 572, 573, 576, 577 Dactinomicina, 702 melanoma, 542 ovrio, 236 sarcomas sseos, 597, 606 partes moles, 562 Dalteparina, 527 Dasatinibe, 703 GIST (tumor estromal do trato gastrintestinal), 588, 589 leucemias, 401, 403-405, 408,-410, 415 Daunorrubicina, 703 leucemias, 390, 392, 394, 397 Decitabina, 391, 393, 704 Denileucina diftitox, 473-475 Denosumabe, 61, 364 Denosumabe, 61, 364, 372, 373, 604 Desvenlafaxina, 29 Dexametasona, 697, 698, 704, 706, 718, 727, 730, 732, 737 endcrinos, tumores, 620 leucemias, 395, 397-399 linfomas, 437, 447, 450, 454, 455, 459 hepatocarcinoma, 196 mama, 18, 67 mesotelioma, 633 mieloma mltiplo, 424-430 ovrio, 223 prstata, 370 pulmo, 91, 95 rim, 336 Dicumarnicos, 697, 713, 733 Dietilestilbestrol (DES), 705 mama, 60 prstata, 363, 370, 373 Difenidramina, 691, 697, 698, 705, 708, 718, 727, 732, 735 leucemias, 415 linfomas, 447, 450 melanoma, 550 ovrio, 223 Dimenidrinato, 706 Dipirona, 550 Docetaxel, 706 bexiga, 328 cabea e pescoo, 489, 490, 493-495, 500, 501, 503, 504 crvice, 272
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endcrinos, tumores, 615 estmago, 124-126 mama, 9, 13-16, 18, 20-22, 40, 42-44, 50-57, 62, 68-70 ovrio, 216, 224 primrio desconhecido, carcinoma de local, 511, 512 prstata, 372-376 pulmo, 78, 81, 83, 85-88, 90-92 sarcomas sseos, 599, 601 partes moles, 559, 567-570, 576 uterinos, 254-256, 259 Doena trofoblstica gestacional como estadiar, 276 consideraes gerais, 275 estadiamento, 276 seguimento, 286 terapias de resgate pacientes resistentes ao metotrexato ou antomicina-D, 284 pacientes resistentes a EMA-CO, 285 tratamento inicial coriocarcinoma estdio IV com envolvimento do sistema nervoso central, 283 no metasttico (estdio I), 280 risco alto em estdios II e III ou todas as pacientes em estdio IV, 282 risco baixo em estdios II e III, 281 mola hidatiforme, 277 mola invasiva, 279 neoplasia de stio placentrio, 279 Dor no paciente com cncer, tratamento etiologia, 662 dor ssea, 662 dor neuroptica, 663 dor visceral, 666 opioide, 667 procedimentos invasivos, 669 adenlise de hipfise, 671 consideraes gerais, 669 cordotomia anterolateral, 670 infuso de frmacos no espao liqurico (intratecal), 671 mielotomia extraleminiscal, 671 neurlise do plexo celaco, 671 procedimentos enceflicos, 671 Doxorrubicina, 705, 707 nus, 182 bexiga, 320, 323 carcinomas uterinos, 240, 241, 243, 244, 246, 247 endcrinos, tumores, 611, 612, 614, 617, 620, 621 glndula salivar, 508 hepatocarcinoma, 192-196 intestino delgado, 134 leucemias, 398, 399
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linfomas, 433, 436, 438, 439, 443, 450, 454-457, 463, 469, 473, 474, 479 mama, 9, 12, 14, 16-18, 39, 42, 43, 64, 65 mesotelioma, 628, 630, 631, 633-635 mieloma mltiplo, 427 neuroendcrinos, tumores, 654-657 ovrio, 215, 219-221, 223-225 pulmo, 98 rim, 340, 341 sarcomas sseos, 595-597, 600-602, 604-607 partes moles, 559, 560, 564-577 uterinos, 254, 256, 257, 259 timoma e carcinoma tmico, 641-643 Doxorrubicina lipossomal peguilada, 64, 65, 219-221, 223-225, 247, 257, 438, 473, 474, 567, 570-574, 576, 631 Droperidol, 550, 708 Duloxetina, 29, 665 Dutasterida, 680
E
EMA-CO, 282-285 Endcrinos, tumores cncer de tireoide anaplsico, 613 bem diferenciado, 610 carcinoma medular da tireoide, 615 paratireoide, 618 crtex suprarrenal, 619 feocromocitoma, 622 Endomtrio, cncer de, ver carcinomas uterinos. Enoxaparina, 176, 427 Epirrubicina, 708 endcrinos, tumores, 617 estmago, 120, 122, 125 mama, 12, 14, 17, 21 nasofaringe, 502 pulmo, 96 sarcomas de partes moles, 564, 565, 567, 568, 574 sarcomas uterinos, 254, 255, 258 testculo, 314, 316 timoma e carcinoma tmico, 641, 644 Eritropoietina, 86, 365, 366, 708 Erlotinibe, 709 hepatocarcinoma, 196 intestino delgado, 134 pncreas excrino, 173, 175 primrio desconhecido, carcinoma de local, 513 pulmo, 82, 84, 87-93
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rim, 339, 340 vias biliares, 210 Escitalopram, 29 Esfago acompanhamento, 116 como estadiar, 105 estadiamento, 104 situaes especiais fstula traqueoesofgica, 115 margem de resseco positiva, 115 paliao de disfagia, 114 recidiva local, 115 tratamento, 107 Esponja de polivinil, 551 Estmago como estadiar, 118 estadiamento, 117 situaes especiais carcinomatose peritoneal, 129 doena residual ou irressecvel ps-gastrectomia, 128 recidiva, 128 tumor de Krukenberg, 129 tratamento, 119 Estradiol, 25, 27, 54, 58, 60, 61, 369 Estramustina, 372, 373, 376, 709 Estreptozocina, 655-657, 709 Estrncio-89, 376, 663 Etoposdeo, 709 bexiga, 323 doena trofoblstica gestacional, 279, 280, 282, 283, 285 endcrinos, tumores, 620-622 leucemias, 393 linfomas, 436, 438, 454, 457, 461, 463, 478 neuroendcrinos, tumores, 658, 659 ovrio, 223, 224, 228, 229, 231, 232, 234 primrio desconhecido, carcinoma de local, 511, 512, 514, 515 prstata, 376 pulmo, 78, 80, 81, 95, 98, 99, 101, 102 sarcomas sseos, 598, 599, 606-608 uterinos, 255, 256 testculo, 303, 306, 307, 314-316 timoma e carcinoma tmico, 641-644 Everolimo, 61, 67, 338, 339, 588, 655, 658, 710 Exemestano, 24, 25, 29, 31, 32, 41, 44, 46, 58-60, 225, 710
F
Fanciclovir, 691 Fenitona, 67, 196, 336, 527, 528, 664, 697, 710, 713, 717, 727
758
ndice Remissivo
Fenobarbital, 68, 336, 527, 528 Fenoxibenzamina, 622, 623 Fentanila, 666, 667, 669 Feocromocitoma descrio, 622 tratamento, 622 Filgrastim, 18, 710 Finasterida, 680 Flavopiridol, 415 Fluconazol, 390 Fludarabina, 393, 408, 411, 414-417, 419, 420, 439, 445, 447, 456, 469, 474, 711 Fludrocortisona, 620, 622, 722 Fluorouracil (5-FU), 690, 711 nus, 179, 180-183 bexiga, 324, 325, 327 cabea e pescoo, 489-491, 493-496 crvice, 266-268 clon, 146-150, 152-156, 158, 161-163 doena trofoblstica gestacional, 285 endcrinos, tumores, 617, 623 esfago, 107, 108, 110, 111, 113 estmago, 120-122, 124-126 glndula salivar, 508 hepatocarcinoma, 195 intestino delgado, 133, 134 mama, 9, 12, 14, 17, 42, 70, 71 nasofaringe, 500-503 neuroendcrinos, tumores, 655-657 ovrio, 236 pncreas excrino, 169-175 pnis, 378, 382 reto, 138-140 vias biliares, 203-207, 209 vulva, 291-294 Fluoxetina, 29 Flutamida, 362, 369, 370, 711 FOLFIRI, 127, 133, 134, 152-154, 157-159, 161, 162, 327 Fotemustina, 545, 546, 551, 552, 712 Fulvestranto, 58-60, 223, 225, 712 Furosemida, 319, 430, 700
G
Gabapentina, 363, 664-666 Gardner, sndrome de, 573 Gefitinibe, 82-84, 87, 91-93, 512, 712 Gencitabina, 713 bexiga, 320, 323, 326-328 cabea e pescoo, 495 crvice, 267, 268, 270-272 endcrinos, tumores, 611, 612
ndice Remissivo
759
hepatocarcinoma, 195 intestino delgado, 134 linfomas, 438, 454, 474 mama, 40, 42, 44, 55, 57, 65, 66, 68-71 mesotelioma, 629-632, 635 nasofaringe, 502, 503 ovrio, 223, 224, 231, 232 pncreas excrino, 169-176 primrio desconhecido, carcinoma de local, 511-513 pulmo, 78, 83-89, 101, 102 rim, 340, 341 sarcomas sseos, 599, 601 partes moles, 559, 567-570, 576, 577 uterinos, 254-256, 259 testculo, 314-316 vias biliares, 204-209 Gentuzumabe ozogamicina (GO), 392, 395 GIST (tumor estromal do trato gastrintestinal) como estadiar, 581 consideraes gerais, 578 prognstico, 578 tratamento doena localizada avanada ou metasttica ressecada, 583 doena localizada e ressecvel, 582 doena metasttica, 585 doena recorrente, 587 Glndula salivar como estadiar, 505 estadiamento, 505 tratamento, 506 Gliomas do adulto classificao, 522 tumores baixo grau, 522 astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma, 522 alto grau, 524 astrocitoma anaplstico e glioblastoma multiforme, 524 oligodendroglioma, 530 Gluconato de clcio, 151 GM-CSF, 97, 420, 722 Gosserrelina, 26, 58, 349, 713 Granisetrona, 95, 542, 713
H
Haloperidol, 29, 714 Heparina, 61, 148, 176, 527, 697, 735 Hepatocarcinoma acompanhamento de pacientes de risco, 197 avaliao prognstica do paciente, 186
760
ndice Remissivo
como estadiar, 185 estadiamento, 185 tratamento Child-Pugh C (BCLC D), 187 pacientes inoperveis, doena irressecvel, trombose de veia porta ou doena metasttica (BCLC C), 194 pacientes inoperveis, doena localizada (BCLC A), 191 pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A), 190 pacientes operveis, doena irressecvel (BCLC B), 192 HHT, 406 Hidrocortisona, 371 Hidroxiureia, 268, 389, 410, 496, 528, 529, 714 Hipofaringe, cncer de, 486 Homoharringtonina, 406 Hyper-CVAD, 390, 397-401, 408, 409, 421, 454, 455, 457, 477
I
Ibandronato, 32 Ibritumomabe tiuxetana, 446 Idarrubicina, 390-393, 395, 409 Idarrubicina, 714 Ifosfamida, 715, 720 bexiga, 323, 327, 328 cabea e pescoo, 496 crvice, 270-272 carcinomas uterinos, 246 linfomas, 437, 454, 457 ovrio, 223, 230, 231, 232 pnis, 381, 382 primrio desconhecido, carcinoma de local, 514 pulmo, 91, 98, 102 sarcomas sseos, 596-600, 606-608 partes moles, 559, 560, 564-570, 574-577 uterinos, 254-259 testculo, 303, 315 timoma e carcinoma tmico, 642, 643 Imatinibe, 715 GIST, 579, 582-589 gliomas, 529 leucemias, 400, 401, 404-406, 408-410 melanoma, 549, 550 endcrinos, tumores, 614, 615 sarcomas partes moles, 560, 572, 573 uterinos, 259 Imipramina, 664 Imiquimode, 378, 379, 543 Indinavir, 67 Indometacina, 663, 666
ndice Remissivo
761
Interferon (IFN), 716 hepatocarcinoma, 191, 195 leucemias, 405 linfomas, 445, 456, 473 melanoma, 537-543, 546-549, 553 mieloma mltiplo, neuroendcrinos, tumores, 655, 657, 658 rim, 334-337 sarcomas sseos, 604 Interferon peguilado neuroendcrinos, tumores, 655, 657, 658 Interleucina-2 (IL-2) linfomas, 462, 474 melanoma, 542, 543, 546-549, 551 rim, 331, 333, 334, 337 Intestino delgado, cncer de estadiamento, 130 como estadiar, 130 tratamento estdios I e II, 131 estdio III, 132 tumor irressecvel ou estdio IV, 132 Iodo radioativo (I), 610-612, 614, 617, 623, 624, 656 Irinotecano, 690, 717 nus, 182 crvice, 270, 271 clon, 150, 152, 156, 158, 160-163 esfago, 107, 108, 110, 113 estmago, 120, 124-127 gliomas, 528, 529 mama, 69, 70 mesotelioma, 630, 631 neuroendcrinos, tumores, 658, 659 ovrio, 217 pncreas excrino, 173 primrio desconhecido, carcinoma de local, 512, 513 prstata, 376 pulmo, 98, 99, 101, 102 sarcomas sseos, 608 testculo, 314, 315 timoma e carcinoma tmico, 644 vias biliares, 209 Isoniazida, 415 Isotretinona, 683 Itraconazol, 67 Ixabepilona, 69-71, 718
K
Krukenberg, tumor de, 129
762
ndice Remissivo
L
Lamivudina, 189 Lamotrigina, 527, 665 Lanreotida, 642 Lapatinibe, 718 hepatocarcinoma, 195 mama, 40, 41, 50, 63, 65-68 Laringe, 431, 485-493, 610 gltica, 485 subgltica, 486 supragltica, 485 Leiomiossarcomas, 249, 251-255, 559, 567-569, 576, 577 Lenalidomida, 415, 424-430, 456, 719 Lenograstim, 18 Letrozol, 719 mama, 24, 28-32, 41, 44-46, 54, 58, 59, 63 ovrio, 225 Leucemias agudas classificao das leucemias agudas segundo a OMS, 386 como diagnosticar, 387 tratamento, 389 crnicas classificao, 402 leucemia de linfcitos grandes granulares, 419 diagnstico, 419 tratamento, 421 leucemia linfoctica crnica, 410 diagnstico, 410 estadiamento: sistema de RAI modificado, 410 tratamento, 411 leucemia mieloide crnica, 402 estadiamento: European LeukemiaNet, 402 tratamento, 403 leucemia prolinfoctica crnica de clulas T, 420 tratamento, 420 tricoleucemia (hairy cell leukemia), 418 tratamento, 418 Leucovorin (cido folnico), 690 clon, 146-150, 152-155, 158 doena trofoblstica gestacional, 279-284 estmago, 113, 121, 122, 124-126 intestino delgado, 133 leucemias, 399 linfomas, 455, 457, 459, 460 pncreas excrino, 171, 173, 175 reto, 138-140 sarcomas sseos, 595, 596 Leuprolida, 719 Leuproldeo, acetato de, 236
ndice Remissivo
763
Levotiroxina, 611, 612, 617 Linfomas cutneo primrio de clulas B, 475 clulas T, 476 grandes clulas B, 476 grandes clulas T, 478 estmago como estadiar, 466 tratamento, 467 Hodgkin classificao histolgica (OMS), 432 estadiamento, 432 como estadiar, 432 tratamento, 433 no-Hodgkin baixo grau classificao, 441 como estadiar, 441 estadiamento, 441 ndice prognstico internacional para linfoma folicular (FLIPI), 442 tratamento, 442 intermedirio e alto classificao, 448 como estadiar, 448 estadiamento, 449 ndice prognstico internacional (IPI), 449 tratamento linfomas burkitt, 456 clulas do manto, 454 difuso de clulas grandes, 449 grandes clulas B mediastinal, 452 recidivados, 453 regimes de resgate, 454 no-Hodgkin relacionado com a AIDS (exceto do SNC) como estadiar, 462 tratamento, 463 primrio de pele como estadiar, 470 estadiamento, 471 micose fungoide, 471 tratamento, 471 primrio do sistema nervoso central como estadiar tratamento de pacientes imunocompetente, 459 tratamento de pacientes com AIDS, 461 tireoide como estadiar, 480 tratamento, 481 Lipiodol I-131, 191-193
764
ndice Remissivo
Lipossarcoma, 556-558, 564-568, 570, 576 Lomustina (CCNU), 719 nus, 182 gliomas, 522, 523 linfomas, 461 melanoma, 549 vulva, 293 Loperamida clon, 148 melanoma, 550 neuroendcrinos, tumores, 654 Lutcio, 655 Lynch, sndrome de rastreamento de cncer de ovrio, 683, 688 intestino delgado, 131
M
MACOP-B, 451-453 Mama, cncer de doena localmente avanada como estadiar, 36 estadiamento, 36 tratamento, 37 recorrncia local ps-mastectomia, 46 recorrncia local ps-cirurgia conservadora e RT adjuvante, 47 situaes especiais, 46 tumores HER-2 negativos, 42 tumores HER-2 positivos, 38 doena metasttica como estadiar, 48 tratamento de primeira linha, 49 tratamento de segunda ou terceira linha, 65 tratamento adjuvante como estadiar, 4 estadiamento, 2 tratamento adjuvante sistmico papel do Oncotype DX na seleo do tratamento, 8 orientao diettica aps diagnstico de cncer de mama, 10 quimioterapia, 11 hormonioterapia, 23 tratamento local cirurgia, 5 radioterapia, 6 tipos histolgicos especiais, 34 Mamografia, 516, 674, 675, 684, 686, 687 Manitol, 700 melanoma, 550 sarcomas sseos, 595 testculo, 315 Maprotilina, 664, 665
ndice Remissivo
765
Marimastate, 174 MDV 3100, 375 Mecloretamina, 719 Medroxiprogesterona, 363 Megestrol, acetato de carcinomas uterinos, 245 mama, 58, 59 ovrio, 235, 236 prstata, 363 sarcomas uterinos, 253, 257, 258 Melanoma cutneo como estadiar, 535 estadiamento, 534 tratamento estdios I a III, 536 estdio IV, 544 ocular doena localizada no globo ocular, 551 doena avanada predominantemente heptica, 551 doena avanada com doena significativa extra-heptica, 552 Melfalana, 720 linfomas, 438, 439 melanoma, 542, 543, 552 mieloma mltiplo, 425, 428 sarcomas sseos, 600, 607, 608 partes moles, de, 561, 562 Meloxicam, 573 Meperidina, 550 Mepesuccinato, 406 Mercaptopurina, 394, 398, 399, 720 Meropenem, 551 Mesna, 715, 720 bexiga, 327, 328 cabea e pescoo, 496 crvice, 270 leucemias, 398 linfomas, 437, 454, 455, 457 ovrio, 223, 230, 231 pnis, 382 sarcomas sseos, 598, 606 partes moles, 567, 568, 574-576 uterinos, 254, 255, 257, 258 timoma e carcinoma tmico, 642 testculo, 315 Mesotelioma peritoneal como estadiar, 633 estadiamento, 633
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ndice Remissivo
tratamento, 633 pleural como estadiar, 627 estadiamento, 626 tratamento, 628 estdios I e II, 628 estdio III, 629 estdio IV, 630 Metadona, 667, 668 Metilprednisolona leucemias, 399, 412 linfomas, 454, 455 timoma e carcinoma tmico, 641 Metoclopramida, 542, 721 Metopirona, 620 Metotrexato, 721, 730 bexiga, 320, 325, 327 cabea e pescoo, 495 doena trofoblstica gestacional, 279-284 leucemias, 394, 398, 399, 420 linfomas, 455-458 mama, 9, 12 pnis, 382 sarcomas sseos, 595-598, 600, 601 partes moles, 573 vulva, 293 Micrometstases, 2, 3, 534 Mieloma mltiplo definio, 422 estadiamento, 423 ndice prognstico internacional, 423 situaes especiais anemia e infeces, 430 hiperviscosidade, 430 hipercalcemia, 430 tratamento inicial, 425 plasmocitoma sseo solitrio, 431 extramedular solitrio, 431 recidiva, 429 Minociclina, 163 Mitolactol, 271 Mitomicina C, 722 nus, 179-183 bexiga, 319, 320, 324, 325 clon, 162, 165 esfago, 108 hepatocarcinoma, 193 intestino delgado, 134 mesotelioma, 634, 635
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neuroendcrinos, tumores, 654 ovrio, 217 pulmo, 87 vias biliares, 204 vulva, 292, 294 Mitotano, 620-622, 722 Mitoxantrona, 722 endcrinos, tumores, 617 leucemias, 393, 419 linfomas, 443, 445, 456 prstata, 372-375 MK-0457, 406 Mola hidatiforme, 277 invasiva, 279 Molgramostim, 722 Morfina, 666-669, 672 Mostarda nitrogenada, 436, 471, 472 Motesanibe, 612 Muramyl tripeptdeo, 597
N
Nab-paclitaxel, 56, 723 NaHCO3 linfomas, 461 sarcomas sseos, 595 Naproxeno, 541, 663 Nasofaringe, carcinoma de como estadiar, 498 estadiamento, 498 seguimento aps tratamento inicial, 502 tratamento inicial estdios I e II, 499 estdios III e IV, 500 tratamento da recorrncia doena a distncia, 502 doena locorregional exclusiva, 503 Nefazodona, 67 Nelfinavir, 67 Neuroendcrinos, tumores definio, 646 classificao, 646 como estadiar, 649 tratamento pacientes com doena predominantemente extra-heptica, 655 heptica, 654 tratamento dos sintomas em tumores irressecveis, 653 tumores ou carcinomas neuroendcrinos bem diferenciados, 651 pouco diferenciado (pequenas clulas, grandes clulas ou
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ndice Remissivo
anaplsico), 658 tumores ressecveis localizados, 651 metastticos, 651 tumores irressecveis assintomticos, 652 Nilotinibe, 723 GIST, 587, 588 leucemias, 401, 403-410 Nilutamida, 361, 369, 370, 723 Noradrenalina, 550 Nortriptilina, 664
O
Octreotida, 724 clon, 148 endcrinos, tumores, 617 neuroendcrinos, tumores, 650, 652-656, 658 timoma e carcinoma tmico, 642 Ofatumumabe, 415, 724 Oligodendroglioma alto grau, 530 baixo grau, 522 Omacetaxina, 406 Omeprazol, 467 Oncotype DX, 8-10 Ondansetrona, 542 Ondansetrona, 725 Oprelvecina, 725 Ovrio, cncer de cordo sexual como estadiar, 233 doena persistente ou recorrente, 235 estadiamento, 233 estdios patolgicos IA (alto risco) a IV, 234 epitelial estadiamento, 212 como estadiar, 213 tratamento inicial, 214 resgate, 219 tumores germinativos como estadiar, 226 doena persistente ou recorrente, 230 estadiamento, 226 estdios patolgicos I a IV, 228 Oxaliplatina, 690, 726 clon, 146, 148-161, 163 endcrinos, tumores, 611, 612 esfago, 113 estmago, 120, 124-127
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hepatocarcinoma, 195 intestino delgado, 133, 134 leucemias, 416 linfomas, 454 mama, 70, 71 mesotelioma, 628, 630, 631 neuroendcrinos, tumores, 655 ovrio, 222, 231, 232 pncreas excrino, 173-175 reto, 139, 140 testculo, 314-316 vias biliares, 208, 209 Oxcarbazepina, 68 Oxicodona, 667-669
P
Paclitaxel, 723, 726, 727 bexiga, 320, 323, 326, 327, 328 cabea e pescoo, 490, 495, 496, 497 carcinomas uterinos, 240, 241, 243, 244, 246, 247 crvice, 266, 267, 269-273 doena trofoblstica gestacional, 285 endcrinos, tumores, 614, 615, 623 estmago, 127, 128 esfago, 107, 108, 110, 111, 113 glndula salivar, 508 mama, 14-20, 22, 39, 40, 42-44, 50-57, 64, 65, 67-70 melanoma, 549 mesotelioma, 628, 633-635 nasofaringe, 502, 503 neuroendcrinos, tumores, 658, 659 ovrio, 214-221, 223-225, 230-232 pnis, 381 primrio desconhecido, carcinoma de local, 511-515 prstata, 376 pulmo, 77, 79-89, 97, 98, 101, 102 rim, 341 sarcomas partes moles, 570, 571 uterinos, 254, 256, 257 testculo, 314-316 timoma e carcinoma tmico, 642, 643 vulva, 293 Palifermina, 727 Palonosetrona, 727 Pamidronato, 604, 618, 619 Pamidronato, 727 Pncreas excrino, cncer de como estadiar, 167 estadiamento, 167
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tratamento doena clinicamente irressecvel (T3-4N0-1M0), 172 doena clinicamente ressecvel (T1-3N0-1M0), 169 estdio IV, 173 seguimento, 176 Panitumumabe, 134, 151, 155, 157, 162, 728 Paracetamol, 666, 691 Paratireoide, carcinoma de, 618, 619 Paroxetina mama, 27, 29 melanoma, 542 Pazopanibe, 335, 729 Pazopanibe, 728, 729 endcrinos, tumores, 612 neuroendcrinos, tumores, 655, 658 rim, 331, 334, 335, 337, 338 sarcomas de partes moles, 568 Pegfilgrastim, 729 leucemias, 416 mama, 14, 18 Pele nus, 177, 179 cabea e pescoo, 484, 485, 497 clon, 163 glndula salivar, 505 linfomas, 470, 471-476, 479 mama, 2, 6, 42 melanoma, 534, 548-550 primrio desconhecido, carcinoma de local, 519 rastreamento e deteco precoce, 681 rim, 336 sarcomas partes moles, 561 uterinos, 256 Pemetrexede, 729, 730 bexiga, 328 crvice, 270, 271 mesotelioma, 628-633, 635 ovrio, 223, 224 pulmo, 78, 83, 85, 86, 89-93 timoma e carcinoma tmico, 644 Pnis, cncer de como estadiar, 377 conduta aps tratamento do tumor primrio, 379 estdio clnico estdios clnicos 0 (Tis e Ta) e I (T1a), 379 estdio clnico II (T1bN0, T2N0, T3N0), 379 estdios IIIa e IIIb (linfonodo clinicamente positivo), 381 estdio clnico IV (sem metstase distncia), 381 estdio clnico IV (com metstase distncia), 383 estadiamento, 377
ndice Remissivo
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Pentostatina, 730 leucemias, 418-420 linfomas, 474 Pirarrubicina, 507 Plasmocitoma, extramedular solitrio, 422, 431 sseo solitrio, 422, 423, 431 Prazosina, 623 Prednisolona, 725 linfomas, 443 Prednisona, 722, 731 dicas para tratamento da dor, 664 endcrinos, tumores, 620 leucemias, 397-401, 409 linfomas, 436, 443, 450, 454, 463, 469 mieloma mltiplo, 428 prstata, 370, 372-375 timoma e carcinoma tmico, 641, 642 Pregabalina, 664, 665 Primrio desconhecido, carcinoma de local como estadiar, 510 consideraes sobre patologia, 511 tratamento adenocarcinoma com caracteres anatomopatolgicos e clnicos sugestivos de neoplasia de clon, 518 em homens com elevao de antgeno prosttico especfico ou imuno-histoqumica positiva para PSA, 517 metasttico para linfonodos axilares em mulheres, 516 sem caractersticas especiais, 511 carcinomas e adenocarcinomas pouco diferenciados e indiferenciados, 513 carcinomas neuroendcrinos, 515 carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos cervicais, 518 linfonodos inguinais, 519 carcinomatose peritoneal em mulheres, 516 sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal, 514 Primidona, 527 Procarbazina, 731 gliomas, 522, 523, 528 linfomas, 436, 459, 461 Propranolol, 623 Prstata doena localizada, 343 estadiamento, 342 recorrncia bioqumica aps prostatectomia radical, 352 radioterapia externa, 357 tratamento doena metasttica dependente de andrognio, 360
772
ndice Remissivo
tratamento da doena clnica metasttica, 360 anemia, 365 alterao cognitiva, 366 disfuno sexual, 364 fogachos, 363 manejo dos efeitos colaterais, 363 osteoporose, 364 outros efeitos colaterais, 366 pacientes que progridem aps bloqueio andrognico total, 370 com anlogos de LHRH e orquiectomia, 369 perda de massa muscular, 365 tratamento alternativo SEM supresso dos nveis de testosterona, 367 primeira linha, 360 segunda linha, 369 doena metasttica independente de andrognio, 372 regimes de primeira linha, 372 regimes aps docetaxel na primeira linha, 374 tratamento em situaes especiais, 375 histologia neuroendcrina e/ou pequenas clulas, 376 indicao de radioterapia localizada, 375 indicao de radioistopo, 376 Pulmo, cncer de clulas no pequenas como estadiar, 75 estadiamento, 74 tratamento adjuvante, 77 manuteno, 89 primeira linha, 80 segunda ou terceira linha, 91 clulas pequenas como estadiar, 94 estadiamento, 94 regimes de salvamento, 100 agentes isolados, 100 combinaes quimioterpicas, 101 tratamento, 95 doena extensa, 94 doena limitada, 95
Q
Quinidina, 29
R
Rabeprazol, 467 Raloxifeno, 675
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773
Raltitrexede, 711, 731 clon, 163 mesotelioma, 630, 631 reto, 142 Ranitidina, 697, 727 Rastreamento e deteco precoce de cncer cavidade oral, 682 colo uterino, 676 clon e reto, 677 mama, 674 ovrio, 683 pele, 681 prstata, 679 pulmo, 681 testculo, 683 Receptores hormonais, cancer de mama negativos HER-2 negativo, 54, 64 HER-2 positivo, 51, 62 positivos HER-2 negativo, 57, 58 HER-2 positivo, 53, 63 Reto, cncer de como estadiar, 135 estadiamento, 135 seguimento, 143 tratamento inicial tumores de baixo risco (T1-2N0), 136 estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2), 138 estdio IV, 142 tratamento da recidiva local, 142 Richter, sndrome de, 416 Rifabutina, 68 Rifampicina, 68, 196, 336 Rim, cncer de como estadiar, 330 estadiamento, 330 tratamento, 332 Risedronato, 32 Rituximabe, 714, 732 leucemias, 399, 411, 412, 414-419 linfomas, 443-447, 449-457, 461, 463-465, 468-470, 475, 476, 481, 482 R-MCP, 443
S
S-1, 121, 122, 126 Samrio-153, 376, 663 So Joo, erva de, 68, 196, 336 Saquinavir, 67
774
ndice Remissivo
Sarcomas de partes moles do adulto (exceto GIST) classificao e caractersticas principais, 557 angiossarcoma (hemangio e linfangiossarcoma), 559 dermatofibrossarcoma protuberans, 560 leiomiossarcoma, 559 lipossarcoma, 558 mixofibrossarcoma, 558 sarcomas alveolar, 560 clulas claras, 560 epitelioide, 559 pleomrfico, 558 sinovial, 559 tumor desmoide, 560 como estadiar, 556 estadiamento, 556 tratamento angiossarcomas, 570 dermatofibrossarcoma protuberans, 572 cirurgia, 561 leiomiossarcoma, 568 lipossarcoma, 567 outras histologias, 574 quimioterapia adjuvante, 564 neoadjuvante, 565 paliativa para doena metasttica, 567 radioterapia adjuvante, 562 regimes de segunda linha, 575 sarcomas pleomrfico, 567 sinovial, 568 seguimento, 566 tumor desmoide, 572 Sarcomas sseos do adulto clulas gigantes (TCG), tumores de, 603 tratamento doena localizada, 603 doena metasttica, 604 condrossarcoma, 601 estadiamento, 592 fibro-histiocitoma maligno (FHM) primrio do osso, 600 tratamento, 601 osteossarcoma, 592 intramedulares, 593 justamedulares, 593 secundrios, 594 como estadiar (apenas intramedulares), 594 tratamento osteossarcoma com metstase pulmonar ao diagnstico, 598 osteossarcoma com recorrncia pulmonar, 598
ndice Remissivo
775
osteossarcoma no metasttico intramedular, 595 pacientes candidatos a amputao, 600 sarcoma de Ewing, tumores da famlia do como estadiar, 605 tratamento doena localizada, 605 doena metasttica inicial, 607 recidiva, 608 Sarcomas uterinos como estadiar, 250 consideraes gerais, 249 estadiamento carcinossarcomas, 249 leiomiossarcomas, 249 sarcomas estromais endometriais e adenossarcomas, 249 tratamento da doena precoce estdio patolgico I, 259 estdios patolgicos II a IV, 253 estdios patolgicos I a IV, 253 sarcomas de alto grau, 253 sarcomas de baixo grau, 251 tratamento da doena metasttica ou recorrente leiomiossarcoma, 255 carcinossarcoma, 256 sarcoma estromal endometrial, 257 sarcomas indiferenciados e sarcoma estromal endometrial refratrio a hormnio, 258 Selnio, 680 Sentinela, linfonodo, 544 crvice, 262 mama, 2-6, 37 melanoma, 535-538, 541 pnis, 380, 381 vulva, 288 Sertralina, 29, 363 Szary, sndrome de, 474 Sildenafila, 364, 365 Sistema nervoso central, linfoma primrio do como estadiar, 458 tratamento de pacientes com AIDS, 461 tratamento de pacientes imunocompetentes, 459 Sdio, acetato de, 574, 575 Sdio, bicarbonato de, 461 Sorafenibe, 732, 733 endcrinos, tumores, 611, 612, 614, 615, 617 GIST, 587, 588 hepatocarcinoma, 192-196 leucemias, 391 melanoma, 549 mesotelioma, 632 neuroendcrinos, tumores, 655, 657
776
ndice Remissivo
rim, 331, 334-341 sarcomas de partes moles, 559, 570, 572, 573 Stewart-Treves, sndrome de, 559 Sulfato de magnsio, 151, 574 Sulindaco, 572, 573 Sunitinibe, 733 endcrinos, tumores, 611, 612, 617, 622-624 GIST, 587-589 hepatocarcinoma, 195 melanoma, 553 neuroendcrinos, tumores, 655, 657 rim, 331, 334-341 sarcomas de partes moles, 560, 568, 572 timoma e carcinoma tmico, 644
T
Tadalafila, 364 Talidomida endcrinos, tumores, 623 linfomas, 425-428, 456 melanoma, 546 mieloma mltiplo, neuroendcrinos, tumores, 655, 656 sarcomas partes moles, 576 uterinos, 255, 256 testculo, 314, 316 Tamoxifeno, 733, 734 carcinomas uterinos, 245, 246 mama, 5-7, 9, 11, 13, 16, 23-31, 45, 47, 54, 58, 59, 61 melanoma, 547 ovrio, 223, 225 prstata, 368 rastreamento e deteco precoce de cncer, 675, 676, 684 sarcomas partes moles, 572, 573 uterinos, 250 Taxanos carcinomas uterinos, 246 estmago, 120, 127 mama, 15, 18, 42, 47, 53, 55, 56, 65, 66, 68-71 melanoma, 549 ovrio, 216, 235, 236 prstata, 372, 373, 376 sarcomas partes moles, 559, 570 uterinos, 256 testculo, 307 timoma e carcinoma tmico, 644 Telitromicina, 67
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777
Temozolomida, 734 endcrinos, tumores, 623 gliomas, 522-531 linfomas, 460, 461 melanoma, 545-547, 549 neuroendcrinos, tumores, 655-657 sarcomas sseos, 608 partes moles, 573, 576 uterinos, 255, 256 Teniposdeo, 734 Tensirolimo, 337, 339, 340, 735 Terapia de reposio hormonal, 239, 317 Testculo, tumor germinativo de histologia (OMS, 1994), 296 classificao prognstica (IGCCCG*, 1997), 296 como estadiar, 297 tratamento esquemas de quimioterapia, 315 neoplasia germinativa intratubular (NIT), 317 paliativo, 314 seminoma, 311 tumor no seminomatoso, 297 Testosterona, 309, 317, 345, 346, 360-363, 365, 367-369 Tetraciclina, 694 Ticlopidina, 29 Timoma e carcinoma tmico como estadiar, 639 estadiamento. classificao de Masaoka, 638 tratamento doena inicial estdio I, 639 estdio II, 640 estdios III e IVA, 640 estdio IVB, 642 doena recidivada locorregional (potencialmente ressecvel), 643 metstase a distncia, 644 Tinidazol, 467 Tioguanina, 398, 735 Tionavir, 67 Tiotepa, 421, 461, 736 Tipifarnibe, 174 Tireoide, cncer de anaplsico como estadiar, 614 estadiamento, 613 tratamento, 614 bem diferenciado estadiamento, 610 tratamento, 611
778
ndice Remissivo
medular estadiamento, 616 tratamento, 616 TNF, 543, 561, 562, 600 Topiramato, 527, 664, 665 Topotecano, 100, 101, 223, 224, 246, 255, 256, 272, 608, 736 Toremifeno, 367 Tositumomabe, 446 Trabectedina, 566-570, 576, 577, 736, 737 Tramadol, 663, 666-668 Trastuzumabe, 737 estmago, 114, 123, 124, 126 mama, 7, 18-23, 38-41, 48-54, 62-68 primrio desconhecido, carcinoma de local, 517 Treossulfano, 608 Tricoleucemia, 402, 417-419 Trimetoprima/Sulfametoxazol (TMP/SMZ), 411, 415, 427, 434, 527, 691, 711 Trixido de Arsnio (ATO), 394-396 Tropisetrona, 737
U
UFT (Tegafur e Uracila), 734 clon, 146-148, 163 estmago, 122 reto, 138
V
Valaciclovir, 411, 415 Vancomicina, 551 Vandetanibe, 618 Vardenafila, 364 Varfarina clon, 148, 151 mieloma mltiplo, 427 prstata, 370, 371 Venlafaxina, 29, 363, 665 Vescula biliar, carcinoma de, 198, 202-204, 207, 209 Vias Biliares como estadiar, 201 consideraes gerais, 198 diagnstico, 200 estadiamento carcinoma de vescula biliar, 198 colangiocarcinoma intra-heptico, 199 colangiocarcinoma extra-heptico, 199 ampola de Vater, 200 tratamento ampola de Vater, 208 doena metasttica ou irressecvel, 208
ndice Remissivo
779
carcinoma de vescula biliar, 202 colangiocarcinoma distal, 206 colangiocarcinoma hilar, 205 colangiocarcinoma intra-heptico, 205 leso qqTN0-1M0, 205 leso T1NXM0, 202 leso T2-4N0-1M0, 203 tumor irressecvel, 207 tumor ressecvel (qqTN0-1M0), 206 Vibramicina, 163 Vimblastina, 737 bexiga, 320, 325, 327 linfomas, 433, 436 melanoma, 546, 547, 549, 553 ovrio, 231, 235 pulmo, 78, 87 sarcomas de partes moles, 573 testculo, 315 Vincristina, 738 doena trofoblstica gestacional, 282, 284 endcrinos, tumores, 621, 623 gliomas, 522, 523 leucemias, 397-400, 409 linfomas, 436, 443, 450, 454-457, 459, 461, 463, 469 sarcomas sseos do adulto, 597, 605-607 partes moles, 571 pnis, 382 pulmo, 96, 98 timoma e carcinoma tmico, 643 Vindesina, 78 Vinflunina, 328, 738 Vinorelbina, 738 cabea e pescoo, 495 crvice, 270-272 glndula salivar, 508 linfomas, 438 mama, 21, 40, 42, 43, 51, 53, 55, 65, 69-71 mesotelioma, 630-632 ovrio, 223, 224 prstata, 374, 375 primrio desconhecido, carcinoma de local, 512, 513 pulmo, 78, 79, 83, 85-88, 91 sarcomas de partes moles, 576, 577 vulva, 293 Vitamina A, 694 Vitamina B12, 91, 93, 328, 473, 480, 633, 730, 731 Vitamina D, 32, 33, 364, 365, 430 Vitamina E, 363, 680 Von Hippel-Lindau, sndrome de feocromocitoma, 622 tumores neuroendcrinos, 648
780
ndice Remissivo
Von Recklinghausen, sndrome de, 578 Voriconazol, 67, 390 Vorinostat, 473, 474, 739 Vulva como estadiar, 288 estadiamento, 287 tratamento inicial estdio clnico IA, 288 IB, 289 II, 291 III e IVA, 292 IVB, 293 recorrncia local em rea irradiada, 294 no irradiada, 293
W
Werner-Morisson, sndrome de, 647
X
XELOX clon, 149, 150, 152, 154, 155, 157-159 estmago, 124 hepatocarcinoma, 196 intestino delgado, 132 neuroendcrinos, tumores, 655 ovrio, 217 pncreas excrino, 173, 175 reto, 139
Z
Ziconotida, 672 Zoledronato, 32, 61, 618, 619, 663, 739 Zoledrnico, cido bexiga, 326 mama, 26, 27, 33 mieloma mltiplo, 430 prstata, 364, 369, 372, 373 sarcomas sseos, 603, 604 Zollinger-Ellison, sndrome de, 647

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MOC

Manual de Oncologia Clnica do Brasil

Fernando Cotait Maluf

EDITOR CONVIDADO Caio M. Rocha Lima

CDD 616 . 992 NLM QZ 200

Aina Marcia Freitas Colli

Anelisa Kruschewsky Coutinho

Antonio Carlos Buzaid

Caio M. Rocha Lima

Carlos Eduardo Altieri

Carlos Gil Ferreira

Carlos Henrique Andrade Teixeira

Celso Arrais Rodrigues

Ciro Eduardo de Souza

Clarissa Serdio Baldotto

Elias Abdo Filho

Erich Talamoni Fonoff

Fernanda Capareli Azevedo

Fernando Cotait Maluf

Fernando Sabino M. Monteiro

Gustavo dos S. Fernandes

Joo Valverde Filho

Manoel Jacobsen Teixeira

Veridiana Pires de Camargo

William Nassib William Jnior

Diogo Assed Bastos

Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio, 372 Pnis, 377

Mama. Tratamento Adjuvante

ESTADIAMENTO CLNICO (AJCC, 2010)

Mama. Tratamento Adjuvante

Agrupamento TNM simplificado

Mama. Tratamento Adjuvante

TRATAMENTO LOCAL Cirurgia

Mama. Tratamento Adjuvante

TRATAMENTO ADJUVANTE SISTMICO Consideraes gerais

Papel do Oncotype DX na seleo do tratamento

Mama. Tratamento Adjuvante

RS prognstico RS prognstico e preditivo (alto RS se beneficia de QT)

N-, RE+ (>80%)

N-, N+, RE+

RS prognstico em N- e N+ RS prognstico e preditivo (alto RS se beneficia de QT) RS prognstico em N- e N+

N-, N+, RE+

Orientao diettica aps diagnstico de cncer de mama

Mama. Tratamento Adjuvante

Cncer de mama HER-2 negativo

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante RR do risco (%) Recorrncia 20 (p=0,018) Morte 15 (p=0,12)

Estudo CALGB 9741 [J Clin Oncol 21:1431, 2003]

NCIC CTG MA.21 [J Clin Oncol 28:77, 2010]

Cncer de mama positivo para HER-2 com T > 1 cm ou N+

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

Inibidores fracos ou no inibidores

Mama. Tratamento Adjuvante

Mama. Tratamento Adjuvante

T score -2,0 Sem fatores de risco

T score < -2,0

Suplementao Clcio e Vitamina D

cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses) Clcio e Vitamina D

cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses) Clcio e Vitamina D