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UNIVERSIDADE DA AMAZÔNIA CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS E DA SAÚDE CURSO DE FISIOTERAPIA JOICYANE COSTA “

UNIVERSIDADE DA AMAZÔNIA CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS E DA SAÚDE CURSO DE FISIOTERAPIA

JOICYANE COSTA

EFEITOS TERAPEUTICOS DA CANNABIS SATIVA NO SITEMA NERVOSO CENTRAL

BELÉM - PA

2012

JOICYANE COSTA

EFEITOS TERAPEUTICOS DA CANNABIS SATIVA NO SITEMA NERVOSO CENTRAL

Trabalho apresentado

 

a

disciplina

Neurofisiologia do Curso de Fisioterapia do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da

Universidade da Amazônia,

como

requisito

para 2NI,

orientado

pela

Prof(a)

Ismael

Fatarelli.

BELÉM - PA

2012

Introdução.

Cannabis na dor.

Canabinóides (CBs) são compostos químicos derivados de cannabis. O principal psicotrópica CB delta-9-tetrahidrocanabinol. Os modelos animais demonstram que CBRs desempenham um papel fundamental na nocicepção periférica, espinal e supra-espinal e que CBs são analgésicos eficazes. Os ensaios clínicos da CBS na esclerose múltipla têm sugerido um benefício na dor neuropática. No entanto, os estudos humanos de CB analgesia mediada por ter sido limitado pelo tamanho do estudo, as populações de pacientes heterogêneas, e medidas de resultados subjetivos. Além disso, a CBS tem farmacocinética variável e pode psychotropism manifesto. Eles estão atualmente licenciado como antieméticos em quimioterapia e podem ser prescritos em uma base chamada paciente para dor neuropática.

O grande herbalista britânico Nicholas Culpeper (1616-1654) escreveu em seu A Physitian Inglês (sic) que o chamamos “extrato de Inflamações allayeth na cabeça, alivia as dores da gota. Nós na Joynts as dores dos tendões e quadris”. O médico irlandês Sir William O'Shaughnessy (1809-1889) fez o primeiro estudo científico da maconha, relatos de alívio sintomático de uma variedade de condições médicas levou a uma reavaliação de seu valor medicinal no final de 1990. As provas apresentadas pela Royal Pharmaceutical Society a um inquérito da Câmara dos Lordes, em 1998, incentivou mais pesquisas sobre o uso de CBs na esclerose múltipla (MS) e outras condições, incluindo a dor crônica. Nossos grandes canabinóides em Esclerose Múltipla (CAMS) julgamento resultaram diretamente deste inquérito, e um estudo de seguimento confirmou CB eficácia na redução da espaticidade muscular e os níveis de dor durante um período de 12 meses. Outros estudos também destacou o papel da BC na gestão da dor.

Farmacocinética

Cannabis fumar provoca uma elevação rápida da concentração plasmática de THC. A concentração de THC pico é atingida dentro de 9 minutos de fumar um único

cigarro. A concentração diminui rapidamente, como resultada de uma rápida distribuição pelos tecidos. A quantidade total de fármaco absorvida depende da técnica de inalação. Obviamente, o tabagismo também tem riscos para a saúde decorrentes. No entanto, a absorção e biodisponibilidade das preparações orais são muito mais variáveis, em parte por causa do metabolismo de primeira

passagem. Preparações

sublinguais

da

CBS

procuram

evitar

estes

constrangimentos. Métodos inalados e transdérmica de entrega também estão

sendo investigados.

Dor

A dor é uma percepção psicológica complexa e há vários pontos em vias de dor que

a CBS podem exercer ações. Transdução de sinal mecânico, térmico e químico ocorre através de canais TRP, ácido sensoras canais, e os receptores da adenosina sobre os nociceptores periféricos. Unmyelinated pequenas fibras C e maiores finamente mielinizadas fibras da sinapse no corno dorsal da medula espinhal, onde sua atividade pode ser influenciada pela não-nociceptiva informação sensorial. Fibras ascendentes, então, transmitem impulsos ao tálamo e córtex através do trato espinotalâmico contralateral e ipsilateral coluna dorsal caminho da dor visceral. No entanto, os sinais aferentes espinais pode ser aumentada ou diminuída pela supra-modulação. O mesencéfalo cinzento periaquedutal (PAG) recebe garantias extensas da via espinotalâmico e fibras de projetos através da medula rostral ventromedial (RVM) para o corno dorsal da medula espinhal. Estas vias descendentes podem inibir ou facilitar a transmissão nociceptiva. Complexidade adicional surge de sinalização periférica persistente que resulta na plasticidade sináptica, a transcrição do gene alterado, e libertação de neuropeptídeos. CBRs são encontrados em todas as vias neuroanatômicas nociceptivos descritos. Além disso, eles participam de descendente modulação da dor supra-espinhal através do PAG e RVM. As principais ações de CB um decréscimo de R pré-sinápticas concentrações de cálcio intracelular e ativar para dentro retificação de canais de potássio que deprimem a excitabilidade neuronal e reduzir transmissor lançamento.

BC e dor Os modelos animais são usados para investigar diferentes estados de dor induzida por

BC e dor Os modelos animais são usados para investigar diferentes estados de dor induzida por uma variedade de mecanismos patofisiológicos. Múltiplas experiências forneceram evidências empresa pré-clínico da CB-mediada analgesia. Em 1899, Ernest Dixon observou que os cães que haviam inalado fumaça da maconha não conseguiu reagir ao pino picadas. A capacidade do BC para profundamente suprimir reações comportamentais a estímulos dolorosos agudos e neuronais lesão foi confirmada em 1960. No entanto, a administração sistêmica de BC pode produzir efeitos motores profundas em animais experimentais (ou seja, imobilidade e catalepsia) que podem limitar a interpretação de estudos envolvendo uma resposta do motor, mais trabalho tem, portanto, incluído análise eletrofisiológica e neuroquímica de vias neuronais específicos.

CB 2 R mediada por anti-nocicepção

O potencial de corrente analgésica de agonistas de CB em humanos é limitado por psychoactivity indesejado que é mediada por neuronal CB 1R. No entanto, certas seletivos CB 2 agonistas também têm sido demonstrado que têm propriedades anti- nociceptivas. CB 2 R são encontradas principalmente fora do SNC em células de origem imune, incluindo os mastócitos, monócitos e linfócitos. O cérebro residentes células imunitárias (microglia) expressa CB 2 R em condições patológicas, mas os neurônios do sistema nervoso central, aparentemente, não. Voltado CB 2 ativação R

pode, portanto, evitar psicoactividade mediada centralmente. Uma variedade de seletivos CB 2 agonistas de P têm sido desenvolvidos, que apresentam anti- inflamatórios e anti-hiperalgesia periférica, propriedades em vários modelos de nocicepção persistente. Estes incluem HU308, AM1241, e JWH-133, cujos efeitos são específicos de CB antagonizada por dois antagonistas de R. AM1241 pode estimular a libertação de endorfina β de queratinócitos da pele, o que sugere que os receptores μ-opióides podem estar envolvidos no seu mecanismo de ação. O CB 2 agonista R JWH015 reduzido hipersensibilidade pós-operatória após incisão pata, diminuindo a ativação da microglia e astrócitos na medula espinhal. O periférico imune celular CB duas estimulação R pode ser baixo-regular a inflamação pela liberação da supressão de mediadores inflamatórios que poderia causar sensibilização nociceptor.

A esclerose múltipla Nós investigamos o potencial terapêutico da maconha em MS. O estudo CAMS foi um grande ensaio randomizado controlado com placebo que se analisou se CBs foram benéficas no tratamento de sintomas de esclerose múltipla. Um total de 667 pacientes de 33 centros no Reino Unido foram randomizados para receber ou sintética Δ 9 -THC (dronabinol) ou um extrato de cannabis planta, contendo tanto Δ 9 -THC e canabidiol (Cannador). A fase primeira semana 15 do estudo mostraram nenhum efeito sobre o desfecho primário de espasticidade muscular, avaliado pelo escore de Ashworth. No entanto, verificou-se um efeito positivo no paciente- relatados medidas de espasticidade, os níveis de dor, a qualidade de sono e diminuiu espasmos em ambos os grupos de tratamento. Além disso, os pacientes que receberam Δ 9 -THC apresentaram melhoras significativas na pontuação Ashworth mais de 12 meses. Este grupo também apareceu a acumular menos deficiência em 12 meses o que pode sugerir um benefício de Δ 9 -THC na progressão da doença. Estamos investigando isso no nosso consumo de cannabis na doença cerebral progressiva inflamatória (Cupido) julgamento.

Os ensaios clínicos de CBs como analgésicos

Quando James Lind navegou em Plymouth Sound a bordo do HMSSalisbury , em 1747, os resultados de seu julgamento cítricos para o tratamento de escorbuto foram

notáveis. Os critérios de inclusão foram gengivas pútridas, manchas, preguiça, e

fraqueza no joelho. Crítica pode ser feita do tamanho pequeno estudo (12 marinheiros escorbúticos), de rótulo aberto, design e duvidosos braços de tratamento de comparação (que inclui a água do mar e do ácido sulfúrico). No entanto, o desfecho primário de recuperação funcional foi robusto e os resultados no grupo de pacientes de laranja e limão foram impressionantes: o primeiro marinheiro retornou ao serviço regular, enquanto o segundo foi suficientemente recuperado para atuar como assistente de pesquisa ( n = 2, número necessário para tratar = 1). Infelizmente, apesar de muitos ensaios clínicos de analgesia CB sofreram falhas de projeto semelhantes à pesquisa de Lind, os seus resultados têm sido muito mais equívocos. Os primeiros estudos avaliados THC oral ou SCBS de dor relacionada ao câncer, pós-operatório, ou neuropática. Um estudo randomizado, cruzado controlado em 10 pacientes com dor de câncer mostraram que 15 e 20 mg de doses de THC oral foram superiores ao placebo, mas causou sedação marcada. Um acompanhamento confirmaram estes efeitos sedativos, mas mostrou que uma dose mais baixa de THC 10 mg era adequado para a dor suave. Injeções IM do levonantradol SCB em um ensaio randomizado, duplo-cego de 56 pacientes com grave no pós-operatório ou dor trauma mostraram benefício em comparação com o placebo, mas não houve relação dose-efeito aparente. Dois estudos de pacientes individuais mostraram que o THC 5 mg foi de apenas equianalgésica com codeína 50 mg em ependimoma da medula espinhal, mas melhorou significativamente a espasticidade, e enquanto THC não foi melhor do que o placebo em um paciente com febre familiar do Mediterrâneo, a quantidade de morfina necessária para a dor da descoberta foi significativamente reduzido. Uma meta-análise desses estudos concluiu que a CBS não eram mais eficazes do que a codeína no controle da dor e os autores não defendem sua generalização para a prática clínica. No entanto, o número total dos pacientes em todos os ensaios foi de apenas 9 222 e incluiu diversas síndromes de dor. Além disso, os estudos que faltam rígidos critérios de inclusão pode subestimar a eficácia do tratamento em subgrupos de pacientes distintos. Por exemplo, um recente estudo cruzado randomizado controlado comparou a eficácia de dihydrocodeine com a nabilona SCB. Noventa e seis pacientes com dor neuropática crônica receberam uma dose adicional de qualquer dihydrocodeine ou nabilona ao longo de um período de 6 semanas antes do cruzamento. O resultado final do pontuação analógica visual foi de 6,0 mm maior no grupo nabilona e assim os autores concluíram que

dihidrocodeína foi mais eficaz. No entanto, o estudo foi criticado por causa da queda do paciente para fora, e porque alodinia e disfunção simpática estavam sobre- representados nesta população de pacientes. Estes sinais são mecanicamente distinto do disestesia que ocorre em muitas síndromes centrais da dor, mas o desenho do estudo não foi poder para determinar o benefício no grupo de pacientes último onde a base de evidências para uso CB é mais forte (veja abaixo). Os efeitos da Δ 9 -THC foram avaliadas utilizando as condições experimentais de dor em indivíduos saudáveis humanos. Doze voluntários suíços cannabis-naïve foram sujeitos a calor, pressão, frio e repetida estimulação elétrica transcutânea após ter recebido doses orais únicas de Δ 9 -THC (20 mg), morfina (30 mg) e uma combinação de morfina-THC, Δ 9 - THC não reduziu significativamente a dor em qualquer paradigma, mas teve um efeito aditivo ligeira com morfina no teste de estimulação elétrica. Este trabalho corrobora parcialmente animal que sugere que BC são mais potentes contra os estados de dor crônica do que contra o desconforto aguda causada por estímulos nocivos no tecido não lesionado. Estudos avaliando o uso de CBs na analgesia pós-operatória foram misturadas. Dois ensaios utilizando Δ 9 -THC não conseguiu demonstrar um benefício, enquanto um terceiro, que usou um extrato da planta da cannabis (Cannador) informou significativos relacionados com a dose melhorias nos requisitos de analgesia de resgate. No entanto, outros estudos têm sido mais animador. Um estudo randomizado, duplo- cego, controlado por placebo de 24 pacientes com dor neuropática central devido MS mostrou que dronabinol dia 10 mg -1reduziu a dor em uma média de 21%. O número necessário para tratar para uma redução da dor de 50 % da linha de base (na classificação numérica escala NRS) foi de 3,5. Um estudo cruzado, compreendendo ainda um total de 24 pacientes, 18 dos quais tinham MS-descobriu que os níveis de dor foram significativamente reduzidos quando um dronabinol ou uma relação igual de dronabinol para canabidiol foi usado. Um estudo cruzado, placebo-controlado usando um metabólito da dronabinol 9 -THC de ácido-11-óico) demonstraram que a dor neuropática medida por escores visuais análogos foi significativamente melhorada, ao mesmo tempo adversas psicoativas efeitos secundários estavam ausentes. Sativex é derivado a partir de extratos de estirpes selecionadas de plantas de cannabis que produzem rendimentos elevados e reprodutível de Δ 9 -THC e canabidiol (CBD). É administrado como um spray sublingual e cada atuação 100 ul

fornece 2,7 mg de THC e 2,5 mg de CBD. A CDB não-psicoativo pode competir com THC para CB 1 em P ligação e, assim, diminuir os efeitos negativos psicotrópicas. CDB também pode reduzir a neurotransmissão nociceptiva por antagonizar receptores TRPV1. Ele é fabricado no Reino Unido pela GW Pharmaceuticals e foi licenciado no Canadá, em 2005, como um complemento para a dor neuropática central em MS. Sativex tem sido utilizado para investigar a eficácia de cannabis baseados em extratos medicinais no tratamento de dor neuropática, causada pela avulsão do plexo braquial. Esta condição é acreditado para representar um excelente modelo humano de dor neuropática central, como resultado da relativa homogeneidade da lesões anatômicas, características da dor e características do paciente. O estudo randomizado, duplo-cego cruzado envolveu 48 pacientes com sintomas intratáveis que receberam três consecutivos dois cursos de semana de um spray bucal contendo ou placebo, Sativex, ou THC. O desfecho primário foi de escore de gravidade média da dor durante os últimos 7 dias de tratamento. O efeito do tratamento não era tão grande como inicialmente a hipótese, mas tanto a medida de resultado primário e medidas de sono mostraram melhorias estatisticamente significativas. Os medicamentos foram relatados para ser geralmente bem tolerado. Um duplo-cego, controlado por placebo, estudaram 66 pacientes com esclerose múltipla com dor neuropática central, que foram randomizados para receber placebo ou Sativex, mantendo a sua analgesia existente. Um total de 64 pacientes completaram o teste 5 semanas, o que demonstra uma maior redução em média intensidade da dor no grupo de tratamento ativo. Um descontrolado, extensão aberta 2 anos para este estudo foi realizado em que a analgesia outro foi variado conforme necessário. A era ponto final primário do número, frequência e tipo de paciente relatados eventos adversos. Secundárias de pontos finais incluíram mudanças da linha de base original em um NRS de 11 pontos (NRS-11) pontuação dor neuropática. Quarenta e quatro por cento dos pacientes originais completou a 2 anos de seguimento, e mantiveram a melhora da dor- score. Um grande número de pacientes experimentaram um evento adverso leve ou moderada (92%), que inclui principalmente náuseas e tonturas. Vinte e cinco por cento dos pacientes abandonaram o estudo por causa deles. Algumas alterações na mucosa bucal temporários também ocorreu em 14% dos pacientes. Um comunicado recente da GW Pharmaceuticals relatou os resultados preliminares de um 14 semanas controlado por placebo, randomizado de Sativex em 339 pacientes com

esclerose múltipla com dor neuropática. Cinquenta por cento dos beneficiários Sativex atingiu o ponto final primário de uma melhoria de 30% ou mais nos escores de dor. No entanto, isto não foi estatisticamente significativo, porque uma alta taxa de resposta (45%) ocorreu no grupo de placebo. Finalmente, uma recente meta- análise avaliou o efeito do Sativex, canabidiol e dronabinol em dor neuropática e MS-relacionados. Os autores reconheceram que o número total de pacientes foi relativamente pequeno, mas concluiu que a CBS foram eficazes no tratamento da dor neuropática em MS. A maioria destes estudos sofreu de problemas semelhantes metodológicas de identificação de medidas de resultados difíceis, quando há um potencial viés introduzido por desocultação por causa de efeitos colaterais. Além disso, as respostas ao placebo em tais estudos pode ser elevada, e tornar a interpretação do resultado difícil. Estas questões ainda precisam ser resolvidas, e em muitos aspectos, não fizemos muito progresso no desenho do estudo desde os dias de James Lind.

O clamor recente para um acesso mais amplo à cannabis ou canabinóides como analgésicos em condições dolorosas crônicas tem alguma lógica. Os seres humanos têm receptores de canabinóides no sistema nervoso central e periférico, embora as funções destes receptores e os ligados endógenos pode ainda não ser claro. Em canabinóides experimentação animal reduzir a hiperalgesia e alodinia associada com formalina, capsaicina, carragena, lesão do nervo, e dor persistente visceral. A esperança, então, é que a cannabis exógena ou canabinóides podem funcionar como analgésicos em síndromes de dor que são mal gerenciados. Os espasmos da esclerose múltipla e da dor neuropática resistente são dois alvos óbvios.

O pano de fundo para o debate sobre a cannabis legitimador (maconha também chamado), a partir da planta Cannabis sativa para uso de analgésicos é que a droga tem sido utilizada tanto para fins terapêuticos e recreativo por milhares de anos. Em médicos britânicos foram capazes de prescrever maconha como recentemente em 1971, e em uma pesquisa de 1994 de 74% dos médicos do Reino Unido queria cannabis a estar disponível com receita, como tinha sido até 1971.

A dor do câncer

Nos cinco ensaios sobre a dor do câncer foram estudados 128 pacientes

(tabela).Em um estudo benzopyranoperidine oral (um congénere THC) 2-4 mg não

foi tão eficaz como a codeína de sulfato de 60-120 mg e mais eficaz do que o placebo em 37 pacientes. 21 Oral THC 5-20 mg foi encontrada para ter um efeito analgésico quando comparação com o placebo em 10 pacientes com dor relacionada ao câncer avançado. 22 Neste estudo uma relação dose-resposta foi mostrado para analgesia, mas também de efeitos adversos. Num outro estudo pelo mesmo grupo de THC de 10 mg oral, verificou-se ser aproximadamente equipotente à codeína 60 mg, e 20 mg de THC foi equipotente sobre a codeína 120 mg. 23 A dose mais elevada foi associada a efeitos adversos inaceitáveis. Em um ensaio de um análogo sintético de azoto THC administrado por via oral foi superior ao placebo e equivalente a cerca de 50 mg de fosfato de codeína. 24 Em um segundo estudo, no mesmo relatório deste análogo de azoto, foi encontrada para ser superior à do placebo e de 50 mg de secobarbital . 24 Em ambos os ensaios o análogo de azoto de THC foi considerado não clinicamente útil, pois a frequência de efeitos adversos.

Dor crônica não-malignas

Dois pacientes foram estudados em dois "n de um paciente dentro de crossover" julgamentos por seis semanas e cinco meses, respectivamente (tabela). Em um usuário de maconha experiente com febre familiar do Mediterrâneo, o THC foi encontrado para ser melhor do que o placebo em termos de escores visuais analógicas para a intensidade da dor. 25 Nível de uso de morfina para a dor da descoberta foi significativamente menor, no entanto, enquanto o paciente estava tomando THC do que a enquanto estiver a tomar placebo (170 mg v 410 mg por três semanas). Num paciente com dor neuropática e espasticidade secundária a um ependimoma medular, THC 5 mg e 50 mg de codeína foram equianalgésica, e ambas foram superiores ao placebo. 26 Apenas THC, no entanto, tem um efeito benéfico sobre a espasticidade.

Dor pós-operatória

Trinta e seis pacientes foram estudados em dois ensaios (conduzido como um

estudo de fase dois) (tabela). 27 levonantradol foi mais eficaz do que o placebo quando administrado por via intramuscular a pacientes com dor pós-

operatória. 27efeitos adversos considerada leve.

com

levonantradol

eram

comuns,

embora

Dor aguda

Em dois ensaios clínicos de dor no pós-operatório levonantradol foi superior ao placebo, mas não mais eficaz do que o da codeína. 27 Este nível de eficácia torna canabinóides improvável que seja útil, certamente por moderada ou grave, dor pós- operatória. As meta-análises de estudos de dose única em pacientes com dor aguda verificou que o número necessário para tratar, pelo menos, 50% de alívio da dor foi de 2 a 5, em comparação com o placebo para a não-esteróides anti-inflamatórios e paracetamol. O número necessário para tratar de codeína 60 mg foi muito menos úteis, em 16. 28 Se canabinoides podem proporcionar analgesia equivalente apenas a codeína 60 mg, com um número presumido necessário para tratar de cerca de 16 para, pelo menos, 50% de alívio da dor, eles são susceptíveis de ter um lugar no tratamento da dor aguda.

Todos estes compostos atuam como agonistas no CB um receptor de canabinóide (Matsuda et al, 1990), que é a única conhecida por ser expressa no cérebro. Um segundo receptor canabinóide, CB 2 , é expressa apenas em tecidos periféricos, principalmente no sistema imune (Felder e Glass, 1998 ; Pertwee, 1999 ). THC e os canabinóides sintéticos também podem atuar em certa medida como agonistas do CB 2 receptor. Ambos os receptores de canabinóides são membros da classe acoplada à proteína G, e a sua ativação está associada à inibição da adenilato- ciclase.

Distribuição neuroanatômicas do CB 1 receptores no cérebro

A distribuição dos receptores de canabinóides foi mapeado no cérebro de rato em estudos autorradiográficos, utilizando o radioligando [H 3] CP-55, 940, que se liga com alta afinidade a CB 1 sites (Herkenham et al ., 1991) . A validade da utilização deste radioligando foi confirmada por estudos autorradiográficos de CB 1 ratinhos knockout do receptor, no qual não detectável [H 3 ] CP-55, 940 sítios de ligação foram observadas (Zimmer et al, 1999 ). Mais recentemente, os anticorpos que se destinam a C-ou N-terminal de regiões do CB uma proteína do receptor têm sido utilizados para estudos de mapeamento de imunohistoquímica (Egertová et al, 1998.; Pettit et al , 1998.; Egertová e Elphick, 2000 ). Imunohistoquímica proporciona um grau superior de resolução espacial para autorradiografia, mas o padrão geral de distribuição de CB 1receptores revelados pelas duas abordagens é muito semelhante (Elphick e Egertová, 2001)

Os estudos de mapeamento no cérebro de ratos mostrou que a CB 1 receptores estão localizados(Gill et al , 1970. ; Roth, 1978 ) mostraram que o THC inibiu a libertação de acetilcolina a partir do íleo de cobaia estimulado eletricamente. Semelhantes efeitos inibitórios dos canabinóides THC e outros sobre a libertação de uma variedade de neurotransmissores a partir de neurônios do sistema nervoso central têm sido observados em muitos estudos subsequentes (Schlicker e Kathmann, 2001 ). Os neurotransmissores envolvidos incluem L - glutamato, GABA, noradrenalina, dopamina, 5-HT e acetilcolina. As regiões do cérebro mais estudados in vitro , geralmente em preparações de fatias de tecido, foram hipocampo, cerebelo ou neocórtex. Liberação de neurotransmissores tem sido " id="pdf-obj-13-2" src="pdf-obj-13-2.jpg">

Os estudos de mapeamento no cérebro de ratos mostrou que a CB 1 receptores estão localizados principalmente para os axônios e terminais nervosos e são em grande parte ausente da soma neuronal ou dendritos. A constatação de que os receptores de canabinóides são predominantemente pré-sinápticos em vez de pós- sinápticos é consistente com o papel postulado de canabinóides na modulação da libertação de neurotransmissores. Em ambos os animais e no homem o córtex cerebral, particularmente as regiões frontais, contém altas densidades de CB 1 receptores. Há também densidades muito elevadas nos gânglios basais e no cerebelo. Na parte anterior do cérebro límbico CB 1 receptores são encontrados principalmente no hipotálamo e no córtex cingulado anterior. O hipocampo também contém uma alta densidade de CB 1 receptores.

A inibição da libertação de neurotransmissores

A localização pré-sináptica de CB 1 receptores sugere um papel para os canabinóides na modulação da libertação de neurotransmissores a partir de terminais axonais, e isto foi confirmado por um corpo substancial de dados experimentais. Os primeiros relatórios (Gill et al , 1970. ; Roth, 1978 ) mostraram que o THC inibiu a libertação de acetilcolina a partir do íleo de cobaia estimulado

eletricamente. Semelhantes efeitos inibitórios dos canabinóides THC e outros sobre a libertação de uma variedade de neurotransmissores a partir de neurônios do sistema nervoso central têm sido observados em muitos estudos subsequentes (Schlicker e Kathmann, 2001 ). Os neurotransmissores envolvidos incluem L - glutamato, GABA, noradrenalina, dopamina, 5-HT e acetilcolina. As regiões do cérebro mais estudados in vitro , geralmente em preparações de fatias de tecido, foram hipocampo, cerebelo ou neocórtex. Liberação de neurotransmissores tem sido

estudada diretamente nos preparativos superfundidos, e indiretamente pela medição de correntes pós-sinápticos. Embora a maioria desses estudos envolvidos cérebro de rato ou mouse, alguns estudos têm mostrado resultados semelhantes usando tecido do cérebro humano (Katona et al , 2000. ; Schlicker e Kathmann, 2001).

Controle psicomotor

CB 1 receptores são expressos em densidades particularmente elevadas nos gânglios basais e cerebelo, assim, não é surpreendente que os canabinóides têm complexos efeitos sobre a função psicomotora (Revisto por Rodríguez de Fonseca et al ., 1998). Um dos primeiros relatos dos efeitos dos extratos de maconha em animais experimentais descreveu o andar desajeitado balançando e rolamento provocada pela droga em cães, com períodos de atividade intensa provocada por estímulos táteis e auditivos, seguido eventualmente por catalepsia e sono (Dixon, 1899). Em roedores canabinóides tendem a ter um efeito trifásico. Assim, em ratos doses baixas de THC (0,2 mg / kg) reduziu a atividade locomotora, ao passo que as doses mais elevadas (1-2 mg / kg) estimulou movimentos, e catalepsia surgiu em doses de 2,5 mg / kg (Sañudo-Peñaet al ., 2000). Do mesmo modo, em ratos, Adams e Martin (1996) descreveu um "efeito pipoca" em animais tratados com THC. Grupos de ratinhos foram sedados pela

droga, mas irá saltar em resposta a estímulos auditivos ou tácteis, como eles caem em outros animais estes por sua vez, no salto, assemelhando-se milho popping em uma máquina de pipoca. Curiosamente, a CB 1 rimonabant antagonista do receptor estimulada a atividade locomotora em ratos, o que sugere que não existe atividade tónica no sistema endocanabinóide que contribui para o controlo do nível de atividade espontânea. (Compton et al ., 1996). Estes efeitos dos canabinoides podem ser devidos, em parte, à ação nos receptores do cerebelo ou corpo estriado. Patel e Hillard (2001) utilizaram testes de funções específicas do cerebelo para mostrar que os canabinóides causada largura marcha aumentou e o número de tiras de teste de uma barra transversal. DeSanty e Dar (2001) observaram deficiências rotorod em ratos após a injeção direta de canabinóides sintéticos para o cerebelo. Estes defeitos não foram observadas em animais pré-tratados com injeções de cerebelo de um olgonucleotide antisense direcionado para uma sequência do CB 1 receptor.

Em seres humanos, também é possível demonstrar que a cannabis provoca alterações do desempenho em testes de equilíbrio (Greenberg et al ., 1994), ou em

ensaios que requerem o controlo psicomotor fino, por exemplo, o rastreio de um ponto que se move de luz sobre uma tela (Manno et al ., 1970). Usuários de maconha humanos também podem procurar isolamento e permanecer imóvel por longos períodos. Vários autores têm tentado combinar o que se sabe sobre a distribuição neuroanatômica do sistema canabinóide e os resultados de estudos comportamentais e eletrofisiológicos para especular sobre os mecanismos subjacentes à modulação canabinóide da função psicomotora (Breivogel e Childers,

e

2001). O CB um receptor é expresso especialmente por neurônios estreitais

GABAérgicos.

Há indícios de que a cannabis pode aliviar dores musculares e espasticidade em pacientes que sofrem de esclerose múltipla (Consroe et al ., 1996). Dados experimentais obtidos por (Baker et al . (2000) em um modelo animal da esclerose múltipla aparece para sustentar tais alegações. Os ratinhos imunizados com antígenos de mielina desenvolver espasticidade e tremor. Ambos os sintomas foram aliviados pela administração de canabinóides, e os sintomas foram agravados por rimonabant, sugerindo o envolvimento de CB 1 receptores e atividade tônica no sistema endocanabinóide. Ensaios clínicos controlados de medicamentos à base de cannabis para o tratamento da esclerose múltipla estão em curso. Canabinóides pode, assim, inibir tanto a libertação de GABA e glutamato nos circuitos do hipocampo. A maioria dos estudos em humanos têm observado alterações compatíveis com um estado de sonolência, com o aumento do poder relativo e absoluto α particularmente nas regiões frontais do córtex. Em contraste, a CB 1rimonabant antagonista mostrou induzir alterações de EEG característicos de excitação em ratos, e aumentou o tempo gasto em vigília em oposição a dormir (Santucci et al ., 1996). Mechoulam et al . (1997) sugeriram que a anandamida pode desempenhar um papel no controlo do ciclo de sono-vigília. Estudos sobre os efeitos da maconha sobre habilidades de percepção produziram uma variedade de resultados muitas vezes conflitantes. Enquanto os usuários frequentemente relatam uma melhoria subjetiva de percepção visual e auditiva, às

vezes com a sinestesia (sons assumir qualidades visuais coloridos), estudos de laboratório geralmente não mostraram alterações marcantes na percepção visual ou auditiva. Um efeito subjetivo que foi confirmado é a sensação de que os usuários de maconha experimentar o tempo como passar mais rápido em relação ao tempo real. Em testes de laboratório sujeitos subestimar a quantidade de tempo decorrido quando solicitado a estimar, ou mais curto do que produzir intervalos requeridos quando solicitado a indicar um período de tempo decorrido (Hicks et al , 1984. ; Mathew et al ., 1998). Este efeito inesperado também pode ser visto em ratos treinados para responder para recompensa alimentar utilizando um esquema de intervalo fixo. Quando tratados com THC ou WIN55, 2122, os animais encurtado seu tempo de resposta, enquanto que o antagonista rimonabant alongado este intervalo (Han e Robinson, 2001). Há muitos estudos sobre os efeitos agudos e crônicos da maconha sobre a função cognitiva humana. Por outro lado, os indivíduos intoxicados podem realizar operações aritméticas simples, aprender simples listas de palavras e memórias de recalls previstos anteriormente.

Outros estudos têm abordado a questão de saber se mais graves déficits na função cognitiva pode desenvolver em usuários crônicos de pesados de cannabis, ou em animais tratados por períodos prolongados com a droga. Os estudos em seres humanos estão repletos de dificuldades, como descrito em detalhe por Earleywine (2002). Entre os fatores de confusão em estudos humanos são que as comparações devem ser feitas entre os grupos de usuários de drogas versus não usuários, mas normalmente é impossível comparar o desempenho base destes grupos ao uso de maconha antes para ver se eles estão devidamente correspondidos. A análise estatística desses dados tem sido muitas vezes pobres erros comuns, são o uso de tantos testes diferentes que a probabilidade de encontrar algumas diferenças significativas é o aumento, ou a utilização de tamanhos de amostras inadequadas. Uso de outras drogas também pode confundir os dados. Os resultados têm sido muito variável. Alguns estudos em usuários de longo prazo muito pesadas de cannabis (10-20 articulações por dia para mais de 10 anos) em Jamaica (Bowman e Pihl, 1973) e Costa Rica (Satz et al ., 1976) não mostraram qualquer diferença significativa entre os usuários versus não usuários que utilizam uma bateria de avaliações de testes de função cognitiva, e resultados negativos

semelhantes foram relatados em alguns estudos de estudantes universitários americanos (Earleywine, 2002). No entanto, a maioria dos relatos demonstraram que existem déficit no desempenho de tarefas cognitivas complexas em utilizadores de longo prazo de cannabis, embora haja evidências de que estes são qualitativamente ou quantitativamente mais grave do que os observados após a utilização aguda do fármaco ( Earleywine, 2002 ).

Efeitos de canabinóides sobre o controle hipotalâmico do apetite

Muitos relatórios subjetivos sugerem que a intoxicação cannabis está associada a um aumento do apetite, em particular para os alimentos doces, mesmo em indivíduos que foram anteriormente saciados. Este efeito pode ser confirmado, em condições de laboratório (Hollister, 1971; Mattes et al ., 1994), embora os resultados de estudos em seres humanos, têm tendência a ser variável, talvez porque o aumento do apetite é focada em certos tipos de alimentos. No entanto, ensaios clínicos controlados demonstraram que o THC (dronabinol) tiveram efeitos benéficos significativos na luta contra a perda de apetite e redução no peso corporal em doentes com a síndrome de emaciação relacionada com a SIDA (Beal et al ., 1995), e este é um dos as indicações médicas para as quais o medicamento tem aprovação oficial nos EUA.

THC estimula também a ingestão de alimentos em animais experimentais, e, novamente, o efeito é específico para o elevado teor de gordura ou doces dietas ricas em gorduras, e não é observada em animais oferecidos dieta padrão (Koch, 2001). A anandamida endocanabinóide estimula também a ingestão de alimentos em ratos, e o efeito é bloqueado pelo rimonabant (Williams e Kirkham, 1999). Inversamente, a CB 1 rimonabant antagonista determinada no seu consumo de alimentos próprio suprimida e levou à redução do peso corporal em adultos não obesos ratos (Colombo et al ., 1998). Estes resultados sugerem que os canabinóides podem desempenhar um papel na regulação da ingestão de alimentos e o peso corporal (Mechoulam e Fride, 2001).

Canabinóides como agentes anti-eméticos

A capacidade de THC e nabilona canabinóide sintético para controlar as náuseas e vômitos associados à quimioterapia é um dos poucas bem documentadas aplicações médicas para essas drogas (Para comentários de ensaios clínicos controlados ver Vincent et al , 1983. ; Associação Médica Britânica , 1997 ; Joy et al ,

1999. , ea meta-análise relatado por Tramer et al , 2001). THC (dronabinol) e nabilona foram aprovados para uso médico nos EUA, embora nem droga encontrou muita utilidade. A janela estreita entre a dose de anti-emético, e que causa efeitos indesejados psíquicos feitas estas drogas difíceis de usar.

Canabinóides e dor

Cannabis foi amplamente utilizado na medicina do século 19 para o alívio da dor e existe um interesse renovado em medicamentos à base de cannabis, com dor como um dos principais alvos terapêuticos (British Medical Association, 1997 ; Joy et al , 1999). Canabinóides endógenos e os receptores de canabinóides existir em vários níveis nas vias da dor, a partir de terminações nervosas sensoriais periféricas a medula espinal e supra-centros, em um sistema que é paralela mas distinta de que envolvendo endorfinas e receptores de opiláceos. Os canabinóides e anandamida também exercem efeitos anti-nociceptivas em modelos animais de dor inflamatória quando injetado diretamente na medula espinhal, tronco cerebral ou no tálamo (Pertwee, 2001). Estudos comportamentais demonstraram que os canabinóides reduzir alodinia térmica e mecânica em modelos de rato de dor neuropática (Herzberg et al , 1997. ; Fox et al , 2001. ; Iversen e Chapman, 2002).

A pesquisa básica para o papel de canabinóides e endocanabinóides em mecanismos da dor está progredindo rapidamente. Evolução clínica, no entanto, tem sido lenta. Uma meta-análise de estudos clínicos de canabinóides como analgésicos concluiu que não havia provas suficientes para justificar a sua utilização nesta indicação (Campbell et al ., 2001). No entanto, isto pode simplesmente refletir a escassez de dados de tamanho adequado ensaios clínicos controlados e medicamentos à base de cannabis pode ainda encontrar verdadeiras aplicações médicas neste campo. Inalação de vapores a partir do rapidamente droga aquecida; ou ingestão oral em uma substância rica em gordura. Em todas as formas de a droga, o principal ingrediente é psicoactiva delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), embora haja o modo de acção do THC é bem conhecida: é um ligando para humanos dos canabinóides (CB1) receptores. Estes receptores estão largamente distribuídos no cérebro humano, com especial as densidades elevadas no cerebelo, peças dos gânglios da base, hipocampo, e muitas regiões do neocórtex (Vidro e outros, 1997). Receptores

CB1 e sua associada endocanabinóides transmissores parecem desempenhar um papel importante na modulação da actividade neuronal de redes locais e, assim, podem influenciar a plasticidade neuronal. No hipocampo, por exemplo, os sistemas de canabinóides mediar despolarização induzida por supressão de inibição, o qual pode agir para facilitar a aprendizagem (Iversen 2003). Outros benéficos efeitos dos canabinoides incluem a estimulação do apetite, ações antinociceptiva (particularmente contra a dor neuropática de efeitos de origem), e antiemético. Nós nos concentramos principalmente em estudos usando PET e ressonância magnética. Estudos que avaliaram os efeitos agudos da administração de THC podem ser separados em dois grupos: o primeiro e grupo anterior de estudos examinaram o cérebro de linha de base em repouso função sem qualquer tarefa explícita sendo exigido dos sujeitos, e o segundo grupo de ativação e, posteriormente examinada do cérebro durante uma variedade de cognitivo ou motor.

No primeiro grupo de estudos que avaliaram o repouso função cerebral, estudos de inalação 133Xe SPECT demonstraram aumento do fluxo sanguíneo cerebral global (CBF) em participantes de fumar cigarros de maconha, com rCBF aumentou nos lobos frontais bilaterais e direito.

Os efeitos da maconha na percepção do tempo também foram investigados durante seu próprio ritmo timing (contagem e tocando tarefas), depois de fumar um cigarro de maconha (20 mg THC), diário e semanal, os fumantes de maconha exibiu excesso de velocidade em ambas as tarefas. Em 15O de água PET, fumadores com menor rCBF no cerebelo apresentaram maior excesso de velocidade em ambas as tarefas de tempo. A região exata do cerebelo afetado dependia tanto a frequência de marijuana.

Mal de Alzheimer

Scripps Institute, nos Estados Unidos, provou, em 2006, que o THD encontrado na cannabis, é altamente preventivo quanto ao Mal de Alzheimer. Maconha bloqueia o avanço do Alzheimer.

Crises convulsivas

A maconha, vista como relaxante muscular, é um ótimo “remédio” em casos de

pessoas que sofrem convulsões.

Enxaqueca

Desde que a maconha medicinal foi legalizada na Califórnia, há relatos médicos de mais de 300 mil pessoas que sofriam de enxaqueca e hoje conseguem aliviar ou tratar deste problema com o uso prescrito pelos médicos.