CIRROSIS HEPATICA

CIRROSIS Es una entidad antomo-clnica expresada por una desorganizacin difusa de la estructura heptica normal por ndulos regenerativos que estn rodeados de tejido fibroso. Bsicamente ocurren tres alteraciones: 1.- Necrosis. 2.- Ndulos de regeneracin y 3.- Fibrosis.

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Los ndulos son placas de clulas hepticas con dos a cuatro clulas de espesor y vnulas distribuidas de manera dispersa. Las alteraciones histolgicas en la cirrosis afectan generalmente a todo el hgado. La fibrosis extensa, incluso con ndulos en regeneracin (es decir, cirrticos), es generalmente irreversible; no as en la fibrosis de animales de experimentacin. En humanos la lesin cirrtica es permanente; la regeneracin nodular es un intento de reparacin.

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Fibrosis no es sinnimo de cirrosis, la cual incluye formacin de ndulos y cicatrizacin suficiente para causar un deterioro de la funcin heptica. La transformacin nodular parcial o hiperplasia regenerativa nodular (es decir, ndulos sin fibrosis) y la fibrosis heptica congnita (es decir, fibrosis generalizada sin ndulos regenerativos) no son verdaderas cirrosis.

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Incidencia y etiologas: En el mundo occidental, la cirrosis es la tercera causa que conduce a la muerte en pacientes con edades de 45 a 65 aos (luego las enfermedades cardiovasculares y el cncer); la mayora de los casos son secundarios al abuso crnico del alcohol. En muchas partes de Asia y frica la cirrosis resultante de la hepatitis B crnica es una importante causa de muerte.

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La etiologa de la cirrosis es similar a la de la fibrosis: infeccin, toxinas, respuesta inmunitaria alterada, obstruccin biliar y trastornos vasculares. La hepatitis C y otras formas de hepatitis crnica (resultantes de hepatitis activa crnica autoinmunitaria, as como de ciertos frmacos) conducen a cirrosis. Causas metablicas son la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, la deficiencia de a1-antitripsina, la galactosemia y la tirosinosis congnita. Incluso la diabetes mellitus se ha asociado con el desarrollo de cirrosis.

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Pueden conducir a cirrosis la obstruccin biliar prolongada (cirrosis biliar secundaria), la obstruccin del retorno venoso (sndrome de BuddChiari) y la malnutricin. La cirrosis de etiologa desconocida, denominada criptognica, se diagnostica con menor frecuencia a medida que se dispone de diagnsticos ms especficos (hepatitis crnica por el virus de la hepatitis C). Hoy se sabe que muchas de las criptogenticas obedecen a una esteatohepatitis no alcohlica (NASH).

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Fisiopatogenia La cirrosis es el estado final de muchas formas de lesin heptica caracterizadas inicialmente por necrosis y fibrosis. La progresin de la fibrosis a cirrosis y la morfologa de la cirrosis dependen de la extensin de la lesin, la presencia de un dao continuado y la respuesta del hgado a la agresin. La cirrosis tiene relacin no tanto con los agentes lesivos como con la clase de lesin y la respuesta del hgado a ella.

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El hgado puede lesionarse en forma aguda y grave (como en la necrosis submasiva con hepatitis), moderadamente a lo largo de meses o aos (como en la obstruccin del tracto biliar y en la hepatitis activa crnica) o escasamente pero de manera continua (como en el abuso del alcohol). Las citocinas y los factores de proliferacin heptica (el factor de crecimiento epidrmico) se presumen responsables de la respuesta a la lesin: fibrosis ms ndulos regenerativos.

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En el proceso de reparacin se forman nuevos vasos en el interior de la vaina fibrosa que rodea a los ndulos supervivientes de clulas hepticas; estos "puentes" conectan la arteria heptica y la vena porta a las vnulas hepticas, restableciendo la va circulatoria intraheptica. Estos vasos de interconexin reciben sangre de los sinusoides y proporcionan un drenaje de un volumen relativamente bajo y de presin alta que es menos eficiente que el normal y conduce a un aumento de la presin portal (hipertensin portal).

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El flujo sanguneo desordenado hacia los ndulos y la compresin de las vnulas hepticas por los ndulos en regeneracin favorecen el desarrollo de hipertensin portal. La cirrosis no es esttica; sus rasgos dependen de la actividad y del estadio de la enfermedad. La clasificacin morfolgica de la cirrosis contribuye poco a revelar su causa.

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CLASIFICACIN ANTOMOPATOLGICA: Cirrosis micronodular se caracteriza por ndulos uniformemente pequeos (<3 mm de dimetro) y bandas regulares de tejido conjuntivo. Los ndulos carecen tpicamente de la organizacin portal; las vnulas hepticas terminales (centrales) y los tractos portales son difciles de identificar. Es la cirrosis atrfica de Laennec. Cirrosis postalcohlica. Cirrosis macronodular se caracteriza por ndulos de tamao variable (3 mm a 5 cm de dimetro) y tienen algo de la estructura lobulillar normal (tractos portales, vnulas hepticas terminales). Es la cirrosis posthepattica.

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Anchas bandas fibrosas de espesor variable rodean los ndulos grandes. El colapso de la arquitectura heptica normal est sugerido por la concentracin de tractos portales dentro de las cicatrices fibrosas. Cirrosis mixta (cirrosis septal incompleta) combina elementos de las cirrosis micronodular y macronodular. La regeneracin en la cirrosis micronodular puede conducir a la cirrosis macronodular o a la cirrosis mixta. La conversin de una cirrosis micronodular en macronodular puede durar 2 aos.

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Sntomas y signos La cirrosis produce algunos rasgos peculiares de la causa (como en el prurito en la cirrosis biliar primaria) y complicaciones importantes: hipertensin portal con hemorragia de las varices, ascitis o insuficiencia heptica que conducen a insuficiencia renal y coma. Muchos pacientes con cirrosis estn asintomticos durante aos. Otros presentan debilidad generalizada, anorexia, malestar y prdida de peso. En caso de obstruccin al flujo biliar, destacan la ictericia, el prurito y los xantelasmas.

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La malnutricin es comn, secundaria a la anorexia con ingesta escasa, malabsorcin de grasas y deficiencia de vitaminas liposolubles causada por los efectos de la menor excrecin de sales biliares. En la hepatopata relacionada con el alcohol, la insuficiencia pancretica puede ser un factor ms importante. Una presentacin ms dramtica es la hemorragia GI superior masiva por varices esofgicas secundarias a la hipertensin portal. La presentacin inicial puede ser en ocasiones la de una insuficiencia heptica con ascitis o encefalopata portosistmica.

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Es tpico un hgado palpable, firme y con un borde romo, pero el hgado es a veces pequeo y difcil de palpar. Los ndulos regenerativos slo son palpables algunas veces. Puede haber ascitis con hipertensin portal, esplenomegalia y circulacin venosa colateral. Otros signos clnicos pueden sugerir hepatopata crnica, particularmente en alcohlicos, pero ninguno es especfico: atrofia muscular, eritema palmar, contracturas de Dupuytren, araas vasculares (<10 pueden ser normales), ginecomastia, aumento de tamao de la glndula partida, desaparicin del vello axilar, atrofia testicular y neuropata perifrica.

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Complicaciones Muchas complicaciones graves de la cirrosis son secundarias a la hipertensin portal porque lleva al desarrollo de un flujo colateral desde el sistema venoso portal hacia la circulacin sistmica. La hipertensin portal se asocia a esplenomegalia y por consiguiente a hiperesplenismo; el desarrollo de vasos colaterales que revisten el esfago y el estmago produce varices. Las varices esofgicas, y con menor frecuencia las gstricas, son particularmente propensas a hemorragia, que a menudo es masiva.

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Otra complicacin es la hipoxemia con reduccin de la saturacin de O2 arterial, secundaria a cortocircuitos shunts intrapulmonares, desacoplamiento de la ventilacin-perfusin y reduccin de la capacidad de difusin del O2. Adems, pueden aparecer ictericia, ascitis, insuficiencia renal y encefalopata heptica por la hipertensin portal, el cortocircuito portosistmico, otros trastornos circulatorios y el deterioro de la funcin metablica del hgado. Por ltimo, un carcinoma hepatocelular complica frecuentemente la cirrosis asociada a la hepatitis crnica por los virus B y C, la hemocromatosis y enfermedades por depsito de glucgeno de larga duracin.

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Diagnstico Las pruebas rutinarias de laboratorio de la funcin heptica pueden estar normales en la cirrosis. La disminucin de la albmina srica y un tiempo de protrombina prolongado reflejan directamente el deterioro de la funcin heptica. Las globulinas sricas aumentan en muchas formas de hepatopata crnica. Las transaminasas suelen estar moderadamente elevadas, mientras que la fosfatasa alcalina puede estar normal o elevada, particularmente en la obstruccin biliar. La bilirrubina suele ser normal.

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La anemia es bastante frecuente y suele ser normoctica, pero puede ser microctica e hipocrmica por la hemorragia GI crnica, macroctica por la deficiencia de folato (en el alcoholismo) o hemoltica por el hiperesplenismo. El alcohol inhibe directamente la mdula sea. El hiperesplenismo lleva tambin a leucopenia y trombocitopenia.

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Las gammagrafas isotpicas con azufre coloidal y tecnecio 99m muestran una captacin heptica irregular y un aumento de captacin en el bazo y la mdula sea. La ecografa puede revelar anomalas de la textura sugestivas de cirrosis y detectar rasgos de hipertensin portal: dilatacin u obstruccin de la vena porta o las venas esplnicas y la presencia de varices esofgicas. La ecografa Doppler puede demostrar el flujo sanguneo portal. La TC evala mejor el tamao y la textura del hgado y, en la hemocromatosis, la densidad. La endoscopia es ptima para diagnosticar las varices esofgicas.

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Pronstico y tratamiento El pronstico de los pacientes con cirrosis es difcil de estimar, debido a que el trastorno tiene numerosas causas. En general, el pronstico es malo si existen complicaciones importantes (hematemesis, ascitis, encefalopata heptica). El trasplante de hgado en cirrosis avanzada ha cambiado la perspectiva a largo plazo para muchos pacientes.

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Tratamiento es generalmente de apoyo: eliminacin de txicos, atencin a la nutricin (incluido el suplemento vitamnico) y tratamiento de las complicaciones a medida que surgen. Tratamientos que se concentran en la alteracin de la produccin de colgeno estn en evaluacin: los corticosteroides bajan niveles de ARNm del procolgeno y tienen accin antiinflamatoria, la penicilamina interfiere en la formacin de enlaces cruzados del colgeno y la colchicina inhibe la polimerizacin de los microtbulos de colgeno.

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Corticosteroides y penicilamina son demasiado txicos para su empleo crnico, y la eficacia de colchicina en la reduccin de la acumulacin de colgeno est en discusin. Frmacos ms recientes como el interfern g, anlogos del 2-oxuglutarato, anlogos de las prostaglandinas son prometedores para reduccin de produccin de colgeno con mnima toxicidad. Otros antiinflamatorios como la azatioprina tienen algn beneficio, particularmente en la lesin heptica mediada por la inmunidad. Ninguno ha cosechado xito suficiente como para ser reconocido para un uso de rutina en ninguna forma de cirrosis.

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CIRROSIS BILIAR PRIMARIA Enfermedad de etiologa desconocida caracterizada por colestasis crnica y por una destruccin progresiva de los conductos biliares intrahepticos.

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Patogenia Se han definido cuatro estadios de evolucin tpicos. El estadio I es la lesin ductal biliar florida con placas inflamatorias y destruccin de tabiques y conductos biliares interlobulillares. Pueden encontrarse granulomas. Sigue el estadio II, de proliferacin ductular: los tractos portales estn distorsionados, la inflamacin se disemina hacia el parnquima, los conductos biliares proliferan intensamente y aparece la fibrosis periportal. Contina el estadio III, de cicatrizacin, con menor proliferacin de conductos biliares y menor inflamacin.

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Las bandas fibrosas unen los tractos portales y se hacen evidentes la colestasis en la zona 1 y los cuerpos de Mallory. El estadio IV es una cirrosis firme y regular, intensamente teida por la bilis, con ndulos regenerativos difciles de distinguir de otros procesos cirrticos en ausencia de granulomas y de las lesiones patognomnicas de los conductos biliares. Los problemas de esta clasificacin en estadios histolgicos residen en que existe una considerable superposicin, sobre todo entre los estadios II y III, y en que el estadio puede no ser representativo del estado clnico (como en un paciente en el estadio III puede estar asintomtico).

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Sntomas y signos Aunque la cirrosis biliar primaria (CBP) puede afectar a ambos sexos y a un amplio margen de edades, >90% de los casos suceden en mujeres entre 35 y 70 aos. Suele presentarse de una manera insidiosa. Alrededor de un 50% de los pacientes estn asintomticos en la presentacin, con anomalas que se detectan durante anlisis bioqumicos de rutina. El prurito, la fatiga inespecfica o ambos son los sntomas iniciales en >50% de los pacientes y pueden preceder a otros sntomas durante meses o aos.

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Alrededor del 50% presentan un hgado agrandado, firme y no doloroso; un 25%, esplenomegalia; cerca de 15%, xantomas cutneos (xantelasma), y un 10%, hiperpigmentacin. Ictericia est presente en un 20% de los pacientes y tiende a aparecer en otros con el tiempo. Otras formas posibles de presentacin son los dedos en "palillo de tambor", la enfermedad sea metablica (es decir, la osteoporosis), la neuropata perifrica, la acidosis tubular renal y la esteatorrea (por la colestasis y la insuficiencia secretora pancretica). Luego pueden apare-cer los rasgos y complicaciones de la cirrosis. La CBP suele estar asociada con trastornos autoinmunes (AR, esclerodermia, complejo de Sicca, tiroiditis autoinmune).

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Datos de laboratorio Los hallazgos tempranos consisten en una colestasis en la cual la fosfatasa alcalina y la g-glutamiltranspeptidasa estn desproporcionadamente elevadas en el suero con respecto a la bilirrubina y a las aminotransferasas. De hecho, la bilirrubina suele ser normal al principio de la evolucin de la enfermedad. El colesterol y las lipoprotenas en el suero suelen estar aumentados. La albmina es normal al principio de la enfermedad.

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Las globulinas suelen aumentar, sobre todo la IgM srica, que est caractersticamente muy alta. Los anticuerpos antimitocondriales contra un componente de la membrana mitocondrial interna (el 95% de los pacientes) son importantes para el diagnstico, pero tambin pueden encontrarse en algunos pacientes con hepatitis activa crnica "autoinmune".

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Diagnstico y pronstico En el diagnstico diferencial se incluyen la obstruccin biliar extraheptica, la hepatitis crnica activa, la colangitis esclerosante primaria y la colestasis inducida por frmacos. Es preciso descartar inicialmente una obstruccin biliar extraheptica potencialmente curable. La ecografa es imprescindible y a veces la CPRE. La biopsia heptica puede ser diagnstica, pero a menudo resulta inespecfica. Excepcionalmente es indispensable una laparotoma diagnstica.

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La evolucin de la CBP es progresiva pero variable. Puede no menoscabar la calidad de vida durante muchos aos. Los pacientes que estn asintomticos en el momento de la presentacin tienden a desarrollar sntomas a lo largo de 2 a 7 aos. La progresin lenta sugiere una supervivencia prolongada. Algunos pacientes tienen sntomas mnimos durante 10 a 15 aos. Otros empeoran en 3 a 5 aos. Una bilirrubina srica en aumento, asociada a trastornos autoinmunitarios y alteraciones histolgicas avanzadas, indica un mal pronstico.

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Con una bilirrubina >6 mg/dl (100 mmol/l), la supervivencia es <2 aos. El pronstico es desafortunado si desaparece el prurito, los xantomas regresan y cae el colesterol srico. Los acontecimientos terminales son similares a los de otras formas de cirrosis: hipertensin portal y varices esofgicas, ascitis, insuficiencia hepatorrenal e insuficiencia heptica.

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Tratamiento No hay tratamiento especfico. Se puede controlar el prurito con colestiramina, 6 a 12 g/d v.o. en dosis fraccionadas. La osteoporosis es difcil de tratar: estrgenos escasa utilidad. Esteatorrea necesitar Ca++ y vitaminas A, D y K para prevenir su deficiencia. Las complicaciones de la CBP se tratan como en otras formas de cirrosis. Los corticosteroides se evitan ya que empeoran osteoporosis.

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En ensayos clnicos se usaron inmunosupresores, pero no han mejorado la calidad ni la expectativa de vida. Colchina, 0,6 mg 2/d, disminuye la fibrosis y puede tener un cierto efecto. El cido ursodesoxiclico, 10 mg/kg/d, mejora los datos bioqumicos hepticos, aumenta la supervivencia y retrasa el trasplante heptico. La CBP es una de las mejores indicaciones para el trasplante. Los resultados son excelentes.

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DEFICIT DE a1-ANTITRIPSINA a1-antitripsina: glucoprotena producida por el hgado, proporciona la mayor parte de la capacidad del suero para inhibir las enzimas proteolticas como la tripsina. La a1-antitripsina est presente en saliva, el lquido duodenal, las secreciones pulmonares, las lgrimas, las secreciones nasales y el LCR. El gen para la a1-antitripsina est en el cromosoma 14. Hay ms de 70 alelos. pueden dar lugar a niveles normales, reducidos o nulos de este inhibidor de las proteasas (Pi). El fenotpo PiZZ es el ms grave. Marcada tendencia al enfisema panacinar del adulto y pueden desarrollar una hepatopata grave.

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Se desconoce cul es la base de la lesin heptica en la combinacin PiZZ. La hepatopata slo se presenta cuando la a1-antitripsina se acumula en los hepatocitos. Puede tener relacin con material retenido anlogo a la a1-antitripsina, en realidad protena ZZ polimerizada. Lo ms probable es que se produzca por una accin desinhibida de las proteasas, sobre todo de las elastasas, que producen la destruccin celular.

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En la deficiencia de a1-antitripsina, la accin no antagonizada de las proteasas tiene como blanco el pulmn. Cuanto ms baja es la a1-antitripsina srica, ms probable es que se desarrolle enfisema, particularmente en presencia de factores ambientales, como el fumar. Los sntomas pulmonares tienden a aparecer en los pacientes hacia la edad de 30 aos.

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Sntomas y diagnstico La deficiencia de a1-antitripsina puede presentarse en forma de hepatopata en los nios, de enfisema en los adultos jvenes o de cirrosis en los ancianos. Muchos pacientes presentan rasgos de colestasis y hepatitis en los primeros meses de vida. Unos pocos mueren, pero la mayora sobreviven, padeciendo una hepatomegalia residual al final de la infancia que evoluciona a cirrosis y sus secuelas en la edad adulta joven.

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La mayora de los pacientes con PiZZ desarrollan con el tiempo una hepatopata o tienen sntomas de ella. La hepatitis neonatal es la presentacin ms precoz de deficiencia de a1-antitripsina PiZZ. Hasta un 25% desarrollan cirrosis e hipertensin portal antes de los 12 aos, el 25% mueren de sus complicaciones hacia los 20 aos de edad; un 25% tienen fibrosis heptica y disfuncin heptica mnima y viven hasta la edad adulta; finalmente, un 25% no muestran pruebas de enfermedad progresiva. No est clara cul es la perspectiva en los que tienen la combinacin PiZZ, pero sin hepatitis neonatal.

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La deficiencia de a1-antitripsina del adulto, aunque infrecuente, conduce a enfisema pulmonar crnico (en un 60% de los casos) y a cirrosis (en un 12%). Estas dos patologas no suelen coexistir. La cirrosis sintomtica puede progresar desde un estado micronodular a uno macronodular y complicarse finalmente por el desarrollo de un carcinoma hepatocelular. Los pacientes que presentan hepatopata por primera vez en la edad adulta suelen tener un antecedente de ictericia neonatal.

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Son caractersticos un nivel bajo de globulinas y sobre todo un nivel reducido de a1-antitripsina (al 10% del normal). El diagnstico se confirma al encontrar en las tinciones con hematoxilina y eosina de las muestras de biopsia heptica glbulos eosinfilos. Estos glbulos son tambin PAS-positivos.

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Los neonatos con colestasis pueden tener una lesin hepatocelular sin una notable participacin de infiltrados de clulas inflamatorias, fibrosis portal con proliferacin o hipoplasia ductal. La cirrosis es un hallazgo tardo. El diagnstico prenatal de la deficiencia de a1-antitripsina resulta de la deteccin del alelo Z en clulas obtenidas mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades corinicas. Sin embargo, incluso esto no predice con seguridad el pronstico en trminos de enfisema o cirrosis.

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Tratamiento El tratamiento estndar debe dirigirse a la neumopata: educacin para no fumar, alivio de cualquier componente reversible de obstruccin de la va area, eliminacin o prevencin de infecciones broncopulmonares y medidas sanitarias generales. No existe ningn tratamiento mdico probado ni para estimular la produccin de a1-antitripsina, ni para sustituirla. El trasplante de hgado es el nico control teraputico efectivo para una lesin heptica grave. El fenotipo del receptor cambia al del donante, por lo que el nuevo hgado produce a1-antitripsina normal.

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HEPATOPATA ALCOHLICA son un conjunto de sndromes clnicos y alteraciones anatomopatolgicas de el hgado provocadas por la ingesta de alcohol etlico.

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Fisiopatogenia: Cuatro son los factores principales que conducen a una hepatopata por alcohol: -la cantidad de alcohol consumida, -el estado nutricional del paciente, -los rasgos genticos y metablicos. Por lo general hay una correlacin lineal entre la dosis y duracin del abuso de alcohol y el desarrollo de hepatopata, aunque no todas las personas que consumen alcohol en exceso desarrollan una lesin heptica importante. El equivalente a 10 g de alcohol son 30 ml de whisky de 40, 100 ml de vino de 12 o 250 ml de cerveza de 5.

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Pequeas cantidades como 20 g de alcohol en mujeres o 60 g en hombres pueden producir lesin heptica si se consumen diariamente durante aos. Por ejemplo, la ingestin de 150 a 200 g de alcohol durante 10 a 12 d produce hgado graso incluso en hombres por lo dems sanos. Hasta evolucionar a una hepatitis alcohlica, el paciente debe consumir 80 g de alcohol al da durante casi una dcada, mientras que el umbral para desarrollar cirrosis es de 160 g diarios durante 8 a 10 aos. El tiempo es un factor importante.

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En una borrachera es habitual que se pueda producir una hepatitis alcohlica. Al proporcionar caloras vacas, reduciendo el apetito y causando malabsorcin a travs de sus efectos txicos sobre el intestino y el pncreas, el alcohol provoca malnutricin. sta no causa cirrosis por s misma, pero la ausencia de uno o ms factores nutricionales puede acelerar los efectos del alcohol.

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El alcohol es una hepatotoxina cuyo metabolismo origina profundas alteraciones de la clula heptica. Las variaciones aparentes de la susceptibilidad (slo un 10 a 15% de los alcohlicos desarrollan una cirrosis) y la mayor susceptibilidad de las mujeres a la hepatopata alcohlica (aun cuando se corrijan las dosis para el menor tamao corporal) muestran que son importantes otros factores. Uno de ellos puede ser que las mujeres tienen una disminucin de la alcohol deshidrogenasa en su mucosa gstrica, lo cual disminuye el metabolismo del alcohol.

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Es comn la presencia familiar de casos de hepatopata alcohlica. Factores genticos pueden estar involucrados en el metabolismo del alcohol; algunas pueden padecer deficiencias de la oxidacin de alcohol. Ciertos tipos de histo-compatibilidad HLA tambin estn asociados con la hepatopata alcohlica. El estado inmunolgico no parece ser de utilidad para determinar la susceptibilidad al alcohol, pero los mecanismos inmunolgicos son tal vez importantes (en especial los mediadores de las citocinas) en la respuesta inflamatoria y en la lesin heptica.

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Como se metaboliza el alcohol? El alcohol se absor-be fcilmente desde el tracto GI y ms del 90% es metabolizado por el hgado a travs de mecanismos oxidativos que involucran sobre todo una alcohol deshidrogenasa y ciertas enzimas microsmicas (sistema microsmico oxidativo del etanol). El alcohol no se almacena y tiene que ser metabolizado. La alcohol deshidrogenasa produce acetaldehdo, el catabolito principal, que es oxidado nuevamente a acetato. El acetaldehdo puede ser txico para el hgado y otros rganos.

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El alcohol se transforma en acetaldehdo y este ltimo a acetato o a acetilcoenzima A. Implica la generacin de nicotinamida adenina dinucletido reducido (NADH), el cual es transferido al interior de las mitocondrias, incrementa el cociente NADH/NAD y con ello el estado redox del hgado. As pues, el metabolismo del alcohol estimula un estado intracelular reducido que interfiere en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lpidos y en otros aspectos del metabolismo intermedio. La oxidacin del alcohol est acoplada con la reduccin del piruvato a lactato, que promueve hiperuricemia, hipoglucemia y acidosis.

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La oxidacin del alcohol est acoplada tambin con la reduccin de oxalcetato a malato. Esto puede explicar la disminucin de actividad del ciclo del cido ctrico, la reduccin de la gluconeognesis y el aumento de la sntesis de cidos grasos asociado con el metabolismo del alcohol.

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Tras el consumo de alcohol aumenta el a-glicerofosfato; el glicerol producido incrementa la sntesis de triglicridos y conduce a hiperlipidemia. Aunque el consumo de O2 es normal tras la ingestin de alcohol, existe un desplazamiento metablico del consumo de O2 durante la degradacin de los cidos grasos hacia la oxidacin de alcohol a acetato. Este desplazamiento puede explicar la disminucin de la oxidacin de lpidos y el aumento de formacin de cuerpos cetnicos registrado tras la ingestin de alcohol.

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El metabolismo del alcohol puede adems inducir un estado hipermetablico local en el hgado que favorece el dao hipxico en la zona 3 (el rea que rodea la vnula heptica terminal). El efecto final es un estado redox de reduccin, con inhibicin de la sntesis proteica y aumento de la peroxidacin de los lpidos. Se desconoce si los alcohlicos metabolizan el alcohol de manera diferente a los no alcohlicos.

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La ingesta crnica de alcohol lleva a la adaptacin del hgado con hipertrofia del retculo endoplsmico liso y a un aumento de actividad de enzimas hepticas metabolizadoras de frmacos. El alcohol induce el sistema microsmico oxidante del etanol, el cual es responsable en parte del metabolismo del alcohol. El alcohol induce tambin el citocromo P-450 microsmico, implicado en el metabolismo de los frmacos. En consecuencia, el alcohlico adquiere mayor tolerancia al alcohol y a los frmacos como sedantes, tranquilizantes o antibiticos, y se desarrolla una adaptacin neurolgica. El resultado es una interaccin compleja entre los frmacos, otros productos qumicos y el alcohol.

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Anatoma patolgica Las alteraciones histolgicas hepticas asociadas a consumo prolongado de alcohol vara desde la simple acumulacin de grasa neutra en hepatocitos a la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. La secuencia, ampliamente aceptada, hgado graso-hepatitis alcohlica-cirrosis, es una idea simplificadora. Los hallazgos suelen superponerse, y muchos presentan rasgos de toda la gama. La lesin clave puede ser la fibrosis alrededor de las vnulas hepticas terminales y tal vez tambin del espacio perisinusoidal. Desde la patologa, es mejor diagnosticar la hepatopata alcohlica y describir los hallazgos especficos en cada paciente.

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El hgado graso o esteatosis heptica o esteatohepatitis alcoholica es la alteracin inicial y es la respuesta ms frecuente a la ingestin de alcohol. El hgado est agrandado, la superficie de corte es amarilla. El aumento de grasa heptica proviene de la dieta, de los cidos grasos libres movilizados a partir del tejido adiposo y de los lpidos sintetizados en el hgado e insuficientemente degradados o excretados. Hay gotas de grasa de diversos tamaos en la mayor parte de los hepatocitos, no as en las reas en regeneracin.

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Las gotitas tienden a coalescer, formando grandes glbulos (macrovesiculares) y ocupan con frecuencia todo el citoplasma. La grasa se acumula en la zona 3 (centrozonal) y en la 2 (mediozonal). Los quistes grasos son estados tardos de la alteracin grasa. Los quistes se ubican por lo general en el espacio periportal y son la fusin del contenido graso de varios hepatocitos. Otros rasgos son la alteracin hidrpica en etapas iniciales de la agresin heptica alcohlica y las mitocondrias esfricas gigantes. El primero, los hepatocitos hinchados como un baln (balonizacin), es el resultado de la dificultad de liberar protenas y lipoprotenas. Estas clulas degeneran y resultan desintegradas.

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La hepatitis alcohlica incluye la alteracin grasa macrovesicular ms una respuesta inflamatoria difusa a la agresin y necrosis (a menudo focal); tambin puede haber cirrosis establecida.

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Los cuerpos de Mallory (hialina alcohlica) son protenas fibrilares de inclusiones intracitoplsmaticas dentro de los hepatocitos hinchados; estas clulas contienen poca o ninguna grasa. En la tincin con hematoxilina y eosina, los cuerpos de Mallory aparecen en forma de agregados irregulares de material de color rojo prpura.

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Los cuerpos de Mallory son caractersticos de la hepatitis alcohlica, pero tambin se los hallan en algunos casos de enfermedad de Wilson, aislados en la esteatohepatitis no alcohlica (NASH), en la cirrosis post ciruga de derivacin del intestino delgado, en la cirrosis biliar primaria, en casos de colestasis prolongada, en la diabetes mellitus, la obesidad mrbida y el carcinoma hepatocelular. En respuesta a los hepatocitos que contienen cuerpos de Mallory y clulas hepticas necrticas aparece una reaccin de leucocitos polimorfonucleares.

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En zona 3 del cino heptico se deposita tejido conjuntivo en los sinusoides y alrededor de los hepatocitos. Fibras de colgeno se ubican tambin en el espacio de Disse y originan una membrana continua debajo del endotelio sinusoidal. Aparecen lesiones venosas, como una intensa esclerosis alrededor de las vnulas hepticas terminales, llamada necrosis esclerosante hialina o esclerosis hialina central. Esta lesin puede llevar a hipertensin portal antes que la cirrosis se haya establecido y puede ser la manifestacin ms precoz de misma. La cicatriz venosa por s sola (como sucede en la enfermedad veno-oclusiva) puede conducir a la aparicin de una hipertensin portal sin cirrosis manifiesta.

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La hepatitis alcohlica, con su infiltrado difuso de clulas inflamatorias y necrosis, se considera como un paso intermedio entre el hgado graso y la cirrosis. La necrosis celular y la hipoxia centrozonal (zona 3) pueden estimular la formacin de colgeno. La fibrosis, sin embargo, resulta de la transformacin de las clulas de Ito almacenadoras de grasa en los fibroblastos. Por tanto, la fibrosis puede evolucionar a cirrosis sin un estadio intermedio de hepatitis alcohlica.

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Cerca del 20% de los grandes bebedores desarrollan una cirrosis (cirrosis atrfica de Laennec), en la cual el hgado tiene un aspecto finamente nodular con su arquitectura desorganizada por tabiques fibrosos y ndulos. Aunque el infiltrado de clulas inflamatorias y el hgado graso son caractersticos, la histologa puede parecerse a veces a la hepatitis activa crnica. Si se deja la bebida y el hgado experimenta una respuesta regenerativa constructiva, el cuadro clnico puede ser el de una cirrosis mixta.

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El hierro en el hgado se halla aumentado en los alcohlicos con un hgado normal, graso o cirrtico, pero la incidencia es <10%. El hierro se deposita en las clulas parenquimatosas y en las de Kupffer. No existe relacin con la cantidad de hierro contenida en la bebida alcohlica consumida ni con la duracin del consumo. Los depsitos corporales de hierro no estn aumentados significativamente.

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La cirrosis alcohlica es el estado final de la enfermedad y se desarrolla en un 10 a 20% de los grandes bebedores crnicos. Es manifiesta una cirrosis micronodular, aunque ste puede ser un rasgo persistente del hgado graso y de la hepatitis alcohlica. A partir de las clulas hepticas que sobreviven se produce algn grado de regeneracin. La cirrosis puede evolucionar con lentitud a un patrn macronodular inespecfico. El hgado se retrae y disminuye de tamao (cirrosis atrfica de Laennec).

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Manifestaciones Clnicas y diagnstico: Las variaciones del hbito de beber, la susceptibilidad individual a los efectos hepatotxicos del alcohol y las numerosas clases de lesin tisular determinan un cuadro clnico sumamente variable. Durante mucho tiempo puede no haber manifestaciones clnicas atribuibles al hgado. Los sntomas suelen tener relacin con cantidad de alcohol ingerida y la duracin total del abuso de alcohol. Con frecuencia, aunque no en forma absoluta, los sntomas suelen hacerse aparentes hacia los 30 aos de edad y los problemas severos tienden a aparecer hacia los 40 aos.

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Los pacientes con un hgado graso suelen estar asintomticos. En el 33%, el hgado aumenta de tamao y es liso y a veces doloroso a la presin. Los estudios bioqumicos de rutina estn por lo general dentro de lmites normales; la g-glutamiltranspeptidasa (GGT) suele estar elevada. Pueden ser evidentes las araas vasculares y los rasgos de hiperestrogenismo e hipoandrogenismo por el alcoholismo en s.

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La hepatitis alcohlica se sospecha clnicamente, pero el diagnstico final depende del examen de una biopsia. En una ecografa puede verse un aumento de la refringencia que es caracterstica. La lesin histolgica se puede encontrar en todo el espectro clnico de la hepatopata alcohlica. El cuadro clnico de la hepatitis alcohlica puede mostrar fatiga, fiebre, ictericia, dolor en el cuadrante superior, frote heptico (raro), hepatomegalia dolorosa y leucocitosis. El cuadro clnico, inicialmente, se confunde con una colecistitis. Pero una ecografa rpidamente aclara la situacin al encontrar una vescula de paredes finas.

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La cirrosis tambin puede ser relativamente asintomtica, tener rasgos de la hepatitis alcohlica o estar dominada por las complicaciones: hipertensin portal con esplenomegalia, ascitis, sndrome hepatorrenal, encefalopata heptica o, incluso, carcinoma hepatocelular.

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Laboratorio las pruebas sanguneas y bioqumicas de rutina son inespecficas y no permiten un diagnstico definitivo. En hepatopata alcohlica hay diversas anomalas de la forma de los eritrocitos. Es comn la anemia. Se puede acompaar de pancitopenia con hemates grandes e inmaduros (por mala utilizacin de folatos), o anemia microctica por prdida digestiva de sangre (por gastritis o por vrices esofgicas) o anemia normoctica (por accin txica directa medular del alcohol), o anemia por hiperesplenismo de esplenomegalia por hipertensin portal. Trombocitopenia es frecuente, sea por efectos txicos directos del alcohol sobre mdula sea o secundaria al hiperesplenismo.

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En hepatitis alcohlica, las transaminasas estn moderadamente elevadas. La bilirrubinemia conjugada aumenta. La actividad de la GPT srica est disminuida (por la deplecin de piridoxal-5'-fosfato) en relacin a la GOAT srica (cociente GOAT:GPT >2). La actividad de la GGT srica puede ayudar a detectar el consumo de alcohol y es la primera enzima en elevarse. El valor de la GGT no reside en su especificidad, sino en estar notablemente elevado en los pacientes con una ingesta excesiva de alcohol o con una hepatopata y en hacerlo precozmente.

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El VCM, la GGT y la fosfatasa alcalina es la mejor combinacin de pruebas de rutina para identificar el abuso alcohlico crnico. A veces son tiles la gammagrafa y la ecografa. La biopsia heptica es la nico prueba de diagnstico seguro, en especial en la hepatitis alcohlica. Incluso en los alcohlicos, pueden producirse otras formas de hepatopata.

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PRONSTICO Y TRATAMIENTO El dao heptico no fibrtico puede revertir con la abstinencia, y mejora la sobrevida de los pacientes con hepatitis alcohlica, fibrosis y cirrosis. La importancia de la hepatitis alcohlica parece estar determinada por el grado de fibrosis y de necrosis de clulas hepticas asociado. Se desconoce la reversibilidad de la necrosis hialina esclerosante.

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En teora el tratamiento de la hepatopata alcohlica es simple, pero en la prctica prctica resulta difcil: el paciente tiene que abandonar el alcohol. Muchos pacientes dejan de beber tras los ataques graves de la afeccin, las importantes consecuencias sociales como la prdida de empleo, o afectacin severa de la familia y una revisin de los hechos por un mdico con quien se tiene confianza. Es conveniente sealar al paciente que gran parte del dao causado por la hepatopata es reversible. Por lo dems, el tratamiento se concentra en unos cuidados de apoyo inespecficos.

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La abstinencia aguda de alcohol requiere tratamiento de sostn, equilibrar los lquidos y electrlitos y sedantes (benzodiacepinas) cuidadosamente calculados segn la gravedad de los sntomas de abstinencia. Una sedacin excesiva en pacientes con una hepatopata grave puede desencadenar una encefalopata heptica. El apoyo nutricional se impone.

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Corticosteroides no se deben ser usar. Antifibrinognicos como la colchicina o la penicilamina, no son eficaces. Los traumatismos, las infecciones, la hemorragia GI, las deficiencias nutricionales, la retencin de lquidos y la encefalopata heptica pueden ocasionar encefalopatia portosistmica y requieren atencin especfica. Evitar la hipokalemia (tratar de no dar diurticos tiazdicos). Con frecuencia se acompaa de alcalosis metablica que precipita la encefalopata portosistmica al permitir que el cloruro de amonio se disocie en cloro y amonio pasando ste la barrera hematoenceflica.