Mucosite

David Queiroz Borges Muniz R3 Cancerologia Clnica Maro 2012

Definies
Leses inflamatrias e/ou

ulceradas da cavidade oral e/ou trato gastrointestinal

Doenas infecciosas,

imunodeficincia e medices so fatores causais mucosite a terapia em alta dose para o cncer

Uma das principais causas de

Peterson DE. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 22(Supplement 6):vi78-vi84, 2011
Garfunkel AA. Oral mucositis The search for a solution. The New England Journal of Medicine 351: 2649-51, 2004

Fisiopatologia
As clulas em rpida diviso celular do trato

gastrointestinal so particularmente vulnerveis a agentes citotxicos crnica: m absoro e dismotilidade

Toxicidade pela radiao resulta em disfuno

Alteraes histolgicas incluem atrofia de mucosa,

fibrose da parede intestinal e esclerose vascular.

de ala e formao de fstula podem ocorrer

Complicaes como obstruo intestinal, perfurao

Rubenstein EB et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 100: 2026-2046, 2004

Fisiopatologia
Iniciao: o agente agressor (radiao ou quimioterapia) gera espcies reativas de oxignio, que atuam ativando fatores de transcrio
Amplificao: ativao de alas de feedback positivo resultando na amplificao do dano celular, rompendo a integridade da barreira da mucosa Ulcerao: rompimento da barreira da mucosa leva a ulcerao. Ocorre invaso bacteriana, causando ativao de macrfagos teciduais e a ativao de mais citoconas, aumentando o dano

Upregulation: ativao de genes produtores de citocinas inflamatrias

Cicatrizao

Garden AS, Chambers MS. Head and neck radiation and mucositis. Current Opinion in supportive and palliative care 1:30-34, 2007

Classificao
NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Grau 1 Grau 2 Assintomtico ou sintomas leves Dor moderada, no interferindo com ingesto oral; modificao diettica indicada Dor intensa; interferindo com ingesto oral Ameaa vida morte

Grau 3 Grau 4 Grau 5

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Classificao
Classificao da OMS para mucosite oral Grau 0 Grau 1 Grau 2 Ausncia de mucosite oral Eritema e dor: tolera slidos lceras: tolera slidos

Grau 3
Grau 4

lceras: dieta lquida

lceras: no tolera dieta

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Epidemiologia

A incidncia varia de acordo com esquema de quimioterapia e modalidade de tratamento Dor e morbidade aumentam custos de cuidados suportivos, hospitalizao, infeco, atraso e reduo de doses do tratamento .

Exluindo esquemas de alto risco (TMO e radioterapia) a incidncia de mucosite de 10-15%

Esquemas com 5-FU (com ou sem leucovorin) esto associadas com mucosite oral em at 40% dos pacientes (grau 3 ou 4 em 10-15%) Esquemas com Irinotecano esto associados com mucosite do TGI grave em at 20% dos pacientes No TMO 75-85% dos pacientes apresentam mucosite, que o efeito colareal mais comum e debilitante Esquemas com melfalan apresentam alto risco

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Epidemiologia
O risco de mucosite induzida por radiao varia de acordo

com o local a ser irradiado e a dose e fracionamento da radiao

Cabea e pescoo, pelve e abdome esto associadas com

incidncia aumentada de mucosite graus 3 e 4 em mais de 50% dos pacientes

Em pacientes submetidos a irradiao de cabea e pescoo,

dor e disfuno oral podem persistir por longo perodo aps o trmino do tratamento

Fracionao acelerada aumenta o risco para 70%

Mucosite oral particularmente profunda e prolongada em

pacientes submetidos a irradiao corporal total em receptores de TMO

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Epidemiologia
Risco de mucosite graus 3 e 4 de acordo com esquema quimioterpico Nmero de estudos Mama (ACT/FAC) 21 Nmero de pacientes 2766 Mucosite graus 3 ou 4 (%) 4,08

Pulmo sem RDT (platina+taxane)

Clon(FOLFOX/F OLFIRI/IROX)

49

4750

0,79

10

898

1,67

Keefe DM et al. Updated Practice Guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer 109:820-31, 2007

Epidemiologia
Leses semelhantes a mucosite foram

documentadas em pacientes que recebream terapias-alvo (inibidores de m-TOR e inibidores de tirosina quinase) apresentaram leses orais

66% dos pacientes que receberam deferolimus

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Recomendaes
Mucosite oral Bochechos com salina 4-6 vezes ao dia [III, B] Deve-se evitar uso de solues alcolicas Escova de dente macia a ser substituda a intervalos

regulares PCA com morfina o tratamento de escolha para dor em pacientes submetidos a TMO [I, A] Avaliao regular da intensidade da dor com instrumentos validados Rastreamento para risco nutricional e nutriao enteral precoce em casos de disfagia Anestsicos tpicos podem proporcionar alvio da dor a curto prazo

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Recomendaes
Preveno de mucosite oral relacionada a

radioterapia

Uso de barreiras na linha mdia e radioterapia

tridimensional [II, B] Bochecho com benzidamina em pacientes com tumores de cabea e pescoo que recebero dose moderada [I, A] Clorexidina no recomendada para preveno [II, B] Lozenges com antimicrobiano no so recomendados para preveno [II, B]
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Recomendaes
Preveno de mucosite oral relacionada a quimioterapia em

dose convencional

Crioterapia oral recomendada para preveno em

pacientes recebendo bolus de 5-FU [II, A] Crioterapia oral diminui incidncia em pacientes tratados com bolus de edatrexate [IV, B] Incluso de fator estimulador de crescimento de colnia de granulcitos em esquema TAC(docetaxel+ doxorrubicina+ciclofosfamida) para cncer de mama reduz toxicidade, incluindo mucosite Aciclovir e seus anlogos no so recomendados para [II, B] Antivirais podem ser indicados para tratar uma infeco viral oral, nova ou recorrente, que pode coexistir com mucosite Palifermina (fator de crescimento de queratincitos-1) foi estudada em coortes de tumores slidos, mas estudos adicionais so necessrios

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Recomendaes
Quimioterapia em alta dose com ou sem irradiao

corporal total

Palifermina est recomendada na dose de

60mcg/kg/dia por 3 dias antes do tratamento de condicionamento e 3 dias aps o transplante [I, A] Crioterapia oral recomendada para pacientes recebendo malfalan em alta dose [II, A] Pentoxifilina tpica no est recomendada [II, B] Bochechos com Granulocytemacrophage colonystimulating factor (GM- CSF) no so recomendados para preveno [II, C] Low-level laser therapy (LLLT) reduz a incidncia de mucosite oral e dor associada [II, B]

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Recomendaes
Tratamento de mucosite oral relacionada a

radioterapia

Sucralfato oral no est recomendado

Bochecho com clorexidina oral no est

recomendado para tratar mucosite oral estabelecida [II, A] Clorexidina oral pode ser uma opo como antimicrobiano tpico para o tratamento de uma infeco oral Alguns agentes tpicos como Gelclair, Caphasol and Biotene podem ser usados, mas as evidncias so limitadas [II, A]
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Recomendaes
Mucosite gastrointestinal Hidratao adequada Ateno a intolerncia temporria a lactose e presena de patgenos bacterianos Preveno de mucosite de TGI associada a radioterapia Uso de sulfassalazina PO 500 mg BID reduz a incidncia e a gravidade da enteropatia induzida por radiao em pacientes submetidos a radioterapia externa de pelve [II, B] Amifostina intrarretal em dose de 340mg/m2 est recomendada para preveno de proctitie actnica em pacientes submetidos a radioterapia em dosde padro para cncer retal [III, B] Sucralfato oral no est recomendado. No previne diarreia aguda e est associado com aumento de efeitos colaterais (sangramento retal) em pacientes com neoplasias plvicas submetidos a radioterapia externa [I,A] cido 5-aminossaliclco, mesalazina e olsolazina no esto recomendados [I, A]
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Recomendaes
Preveno de mucosite de TGI
Quimioterapia em dose padro e alta dose
Ranitidina ou omeprazol oral so recomendados

para preveno de dor epigstrica aps tratamento com ciclofosfamida em dose padro, metotrexate e 5-FU (com ou sem leucovorin) [II, A]

Glutamina sistmica no est recomendada [II, C]

Quimioterapia e radioterapia combinadas

Amifostine EV reduz esofagite induzida por

quimioterapia e radioterapia concomitantes em pacientes com neoplasia de pequenas clulas de pulmo [III, C]

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Recomendaes
Tratamento de mucosite TGI associada a

radioterapia

Enemas de sucralfato ajudam no manejo da

proctite crnica em pacientes com sangramento retal[III, B]

Quimioterapia em dose padro e alta dose:

Octreotide est recomendado na dose de pelo

menos 100mcg SC BID quando loperamida falha no controle da diarreia induzida por quimioterapia em dose padro ou alta dose [II, A]

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Low Level Laser

Objetivos: avaliar eficcia da terapia com LLL na preveno de mucosite oral e interrupes na RT Ensaio clnico duplo cego randomizado de fase 3 Pacientes receberam terapia com LLL de glio-alumnio-arsnio ou placebo antes de cada sesso de RT Paricipantes: 75 pacientes com diagnstico de carcinoma de clulas escamosas ou indiferenciado da cavidade oral, faringe, laringe ou metstases para o pescoo de stio primrio desconhecido. Foram tratados com QRT com 60-70Gy (1,8-2,0 Gy/d) e cisplatina concomitante. 37 receberam LLL Desfechos primrios: gravidade da mucosite oral nas semanas 2, 4 e 6 e o nmero de interrupes da radioterapia devido a mucosite Desfecho secundrio: escore de dor informado pelos pacientes

 A dose mdia de radioao foi maior nos pacientes

tratados com LLL (69.4 vs. 67.9 Gy, p = .03).

Durante QRT, o nmero de pacientes diagnosticados

com mucosite oral graus 3 ou 4 tratados com LLL vs. placebo foi de 4 vs. 5 (semana 2, p = 1.0), 4 vs. 12 (semana 4, p = .08), e 8 vs. 9 (semana 6, p = 1.0), respectivamente.

Mais pacientes tratados com placebo tiveram

interrupes nas sesses de RT devido a mucosite (6 vs. 0, p = .02). de tratamento na incidcia de dor intensa

Nenhuma diferena foi detectada entre os braos

 Concluses: terapia com LLL no foi efetiva na

reduo de mucosite oral grave, mas um benefcio marginal no pode ser excludo

Houve reduo na interrupo da RT, o que

poderia se traduzir em maior eficcia da QRT

Palifermina

Le QT et al. Palifermin Reduces Severe Mucositis in Definitive Chemoradiotherapy of Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized, PlaceboControlled Study. J of Clin Oncol 29:2808-2814, 2011

 Ensaio clnico controlado duplo-cego randomizado Avaliar eficcia e segurana da palifermina para

reduzir MO associada a QRT para neoplasia de cabea e pescoo localmente avanada

Pacientes receberam RT (70Gy - 2Gy/d) e cisplatina

(100mg/m2 nos dias 1, 22 e 43) e palifermina (n=94) (180mcg/Kg ) ou placebo(n=94) antes de iniciar a QRT e semanalmente por 7 semanas

Desfecho primrio: incidncia de MO (graus 3 ou 4)

 Resultados: a incidncia de MO grave foi significativamente menor em

pacientes que receberam palifermina vs placebo (54% vs 69%; P: .041). No brao da palifermina, a mediana de tempo at MO grave foi maior (47 vs 35 dias), a mediana de durao de MO grave foi menor (5 vs 26 dias), e a incidncia de xerostomia grau 2 foi menor (67% vs 80%)

As diferenas no foram significantivas aps ajuste de multiplicidade

As diferenas em uso de opioide, scores de dor e aderncia ao

tratamento no foram estatisticamente significativas palifermina; 93%, placebo) flushing e disgeusia

Eventos adversos foramm similares entre os 2 braos do estudo (98%, Os efeitos adversos mais comuns relacionados a droga foram rash, Aps uma mediana de acompanhamento de 25.8 meses, a sobrevida

global e sobrevida livre de progresso de doena foram similares

 Concluso Apesar de palifermina ter reduzido a gravidade

da MO, seu papel no manejo de tumores de cabea e pescoo localmente avanados ainda precisa ser elucidado

Obrigado