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JO SP E R F a r m a c u t i c a L t d a .

ASSUNTO: PLANO MESTRE DE VALIDAO EMISSO: 10/02/2004 ED./REV.: 02/00 POP. N: 048 VALIDADE: 02/2004

A- OBJETIVO Estabelecer diretrizes a serem adotadas para a qualificao de equipamentos e para a validao de mtodos analticos, processos de produo e procedimentos de limpeza. B- RESPONSABILIDADE Garantia de Qualidade C- ALCANCE Produo Controle de Qualidade C-REFERNCIAS: Manual de Qualidade do Laboratrio Josper Farmacetico Ltda Resoluo-RDC n 210, 04. 08.2003. United States Pharmacopeia 25.ed. 2002. cap. 1225 Validation of Compendial Methods. ICH Q2A. Text on Validation of Analytical Procedures. ICH Q2B. Validation of Analytical Procedures: Methodology. LEITE, F. Validao em Anlise Qumica. Campinas: Ed. tomo, 1996. 124p. 5. DEFINIES E SIGLAS: BPF: Sigla para Boas Prticas de Fabricao. a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos so produzidos e controlados de forma consistente, com padres de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF est dirigido primeiramente para a diminuio dos riscos inerentes a qualquer produo farmacutica, os quais no podem ser detectados atravs da realizao de ensaios nos produtos acabados. Os riscos so constitudos essencialmente por: contaminao cruzada, contaminao por partculas e troca ou mistura de produto. Calibrao: Conjunto de operaes que estabelecem, sob condies especificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um material de medida, comparados queles obtidos com um padro de referncia correspondente. Certificado de Validao: Documento final de aprovao de uma validao ou revalidao, emitido pelo responsvel pela atividade de validao. Cpk: ndice de Capacidade do Processo.

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Critrios de aceitao: Estabelecem os limites das especificaes de matrias-primas, produtos acabados, processos ou sistemas, necessrios para se tomar a deciso de aceitar ou no um determinado resultado. Exatido: a caracterstica que define quo prximo os resultados obtidos atravs do mtodo analtico, esto do resultado real. A exatido de um mtodo deve ser estabelecida ao longo da faixa de trabalho. Usualmente, expressa como % de concordncia entre o resultado obtido e o resultado real. Especificaes: Parmetros ou limites definidos que devem ser atendidos por produtos ou materiais utilizados ou obtidos durante o processo de produo. As especificaes servem como base para a avaliao da qualidade. Especificidade: a caracterstica do mtodo analtico de diferenciar inequivocamente um analito na presena de interferentes potenciais, tais como impurezas, produtos de degradao e componentes da matriz. Normalmente, expressa como % de concordncia entre o resultado obtido na presena do interferente e o resultado obtido na ausncia do mesmo. Faixa de Trabalho: A faixa de trabalho o intervalo entre as concentraes mxima e mnima do analito que podem ser determinadas pelo mtodo analtico com preciso, exatido e linearidade adequados. A faixa de trabalho normalmente expressa na mesma unidade dos resultados analticos (%, ppm, ppb). Limite de Deteco: uma caracterstica dos mtodos para ensaios-limite. Consiste na menor quantidade de analito, presente em um amostra, capaz de gerar uma resposta detectvel, no necessariamente quantificvel, sob condies experimentais. Usualmente, expresso como concentrao do analito (%, ppm, ppb). Limite de Quantificao: uma caracterstica dos mtodos quantitativos para baixos nveis de concentrao do analito em uma amostra, tais como o doseamento de impurezas em matriasprimas e o doseamento de decomposies em produto acabado. Consiste na menor quantidade do analito em uma amostra capaz de ser medida com preciso e exatido aceitavis nas condies experimentais. Usualmente, expresso como concentrao do analito (%, ppm, ppb). Linearidade: A linearidade a capacidade do mtodo analtico de fornecer resultados diretamente proporcionais concentrao do analito, ou que sejam demonstrados por uma equao matemtica bem definida, dentro da faixa de trabalho. A linearidade normalmente expressa na mesma concentrao do analito (%, ppm, ppb). N/A: No se aplica.

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Parmetros de Adequao do Sistema (System Suitability): Baseado no conceito de que equipamentos eletrnicos, procedimento analtico e amostras constituem um sistema integrado que pode ser avaliado como um todo, foram estabelecidos parmetros especficos para garantir a confiabilidade da anlise realizada. Estes parmetros so especialmente importantes em mtodos cromatogrficos e devem ser testados antes do incio de qualquer anlise. Dentre os principais temos a resoluo (R), o fator de cauda (T), a eficincia da coluna (N) e o desvio padro relativo de replicatas (RSD). Placebo: Preparao do produto acabado que contm somente os excipientes, de acordo com a formulao padro do produto, no apresentando o princpio ativo ou outra substncia que se deseje determinar. POP: Sigla para Procedimento Operacional Padro. So procedimentos escritos e autorizados que do instrues detalhadas para a realizao de operaes especficas na produo de produto farmacutico e outras atividades de natureza geral. Prazo de validade: Data limite para a utilizao de um produto com garantia das especificaes estabelecidas, com base na sua estabilidade. Preciso: a caracterstica que mede o grau de proximidade entre os resultados individuais de um teste quando se aplica o mtodo analtico a mltiplas preparaes de uma amostra homognea. A preciso pode ser medida atravs do grau de repetibilidade, preciso intermediria e/ou reprodutibilidade do mtodo analtico, sob condies normais de operao. Normalmente, expressa como desvio padro ou desvio padro relativo entre os resultados obtidos. Preciso Intermediria: Refere-se preciso do mtodo analtico dentro de um laboratrio, frente a variaes de analista, equipamentos, dias etc. Processo de Produo: Produo de medicamentos a partir de matrias-primas definidas, em processo nico ou em seqncia de processos, envolvendo as instalaes, pessoal, documentao e ambiente. Protocolo de Validao: Compreende o objeto a ser validado, mtodos definidos, critrios de aceitao e instrues relevantes. O protocolo estabelecido antes do incio de qualquer atividade de validao e aprovado por pessoas apropriadas, representantes da gerncia. Qualificao de Equipamentos: Conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto. Os instrumentos e sistemas de medio devem estar calibrados.

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Qualificao de Instalao (QI): Realizao de inspeo para confirmar se um objeto foi entregue e instalado adequadamente, de acordo com as especificaes do usurio. Qualificao Operacional (QO): Realizao de testes para determinar se a operao de um objeto est de acordo com as especificaes. Qualificao de Performance (QP): Realizao de testes para determinar se um elemento do objeto, e/ou se o objeto inteiro, possui os atributos necessrios para atingir a qualidade especificada. Relatrio de Validao: Documento no qual se encontram reunidos os registros, resultados e avaliao de um programa de validao concludo. Repetibilidade: Refere-se preciso do mtodo analtico dentro de um laboratrio, num curto perodo de tempo, frente a um mesmo analista, com o mesmo equipamento. Reprodutibilidade: Refere-se a preciso do mtodo analtico quando utilizado por diferentes laboratrios em um estudo colaborativo. Revalidao: Repetio do processo de validao aprovado, que fornece a garantia de que as mudanas introduzidas no processo/equipamento, de acordo com as mudanas dos procedimentos, ou repetio peridica realizada a intervalos programados, no afetam adversamente as caractersticas do processo nem a qualidade do produto. Robustez: uma caracterstica que mede a suscetibilidade do mtodo frente a variaes nas condies analticas, a fim de se estabelecer quais os cuidados que devero ser tomados durante a anlise e os parmetros de adequao do sistema. Rudo: Sinal gerado pelo equipamento de medio na ausncia da amostra ou padro. Validao: o ato de provar, de acordo com os princpios de Boas Prticas de Fabricao, que qualquer processo, procedimento, equipamento, material, atividade ou sistema leva aos resultados esperados. Validao concorrente ou simultnea: Ato documentado, realizado durante a produo rotineira. Validao prospectiva: Ato documentado, baseado na execuo de um plano de testes, atestando que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento, ainda no operacionalizado, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho. Validao retrospectiva: Ato documentado, baseado na reviso e anlise de registros histricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, j em uso, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho. 6. DESENVOLVIMENTO:
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A validao parte integrante da Garantia da Qualidade. A validao, envolve o estudo sistemtico das instalaes, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempenham suas funes de forma adequada e consistente, conforme especificado. Uma operao validada assegura a produo de lotes uniformes que atendem as especificaes requeridas. Ao contrrio de muitos outros requisitos das BPF, a validao por si s, no melhora os processos. Ela apenas pode confirmar ou no, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle. A validao permite: Aperfeioar os conhecimentos dos processos produtivos e, desta forma, assegurar que os processos encontram-se sob controle. Diminuir os riscos de desvio de qualidade. Diminuir os riscos da no conformidade aos requisitos estabelecidos. Diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado. Os processos de validao requerem a colaborao mtua de todos os setores envolvidos tais como: Setor de Controle de Qualidade, Setor de Pesquisa e Desenvolvimento, Setor de Produo e Setor de Garantia da Qualidade. As normas estabelecidas neste procedimento devero ser aplicadas aos processos produtivos, procedimentos de limpeza, equipamentos e mtodos analticos. 6.1. Qualificao de Equipamentos: Os equipamentos envolvidos em processos de produo devero ser qualificados antes do incio dos trabalhos de validao de processos produtivos. Da mesma forma, os equipamentos empregados em mtodos de anlise devero ser qualificados antes do incio dos trabalhos de validao analtica. A Qualificao de Equipamentos envolver etapas de Qualificao de Instalao, Operao e Performance e ter validade de um ano. Na impossibilidade de realizao da qualificao, o equipamento deve ser, no mnimo, devidamente calibrado e certificado. 6.1.1. Qualificao de Instalao:

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A Qualificao de Instalao determina se o equipamento, aps instalao, alcana as especificaes determinadas pelo fabricante e pelo Laboratrio Josper Farmacetico Ltda. A Qualificao de Instalao no est restrita ao equipamento, devendo incluir o ambiente e as utilidades. Para cada atividade de Qualificao de Instalao, dever existir um protocolo especfico, contendo as instrues para execuo dos testes e os critrios de aceitao. Estes testes incluem a verificao dos equipamentos recebidos, descrio de cada componente do sistema, sistemas eltricos, verificao da documentao, listagem dos instrumentos, verificao de POP requerido, etc. A Qualificao de Instalao diz respeito no s a um equipamento novo, mas tambm a um equipamento j existente, modificado ou revisado. 6.1.2. Critrios de Avaliao para Qualificao de Instalao: A Qualificao de Instalao deve assegurar que os sistemas instalados apresentam as exigncias dos esquemas definidos nas especificaes e nas recomendaes do fabricante. Antes de iniciar a Qualificao de Instalao, para um sistema ou equipamento, deve-se estabelecer os critrios gerais de aceitao, listados a seguir: O sistema deve ser instalado de acordo com os esquemas de engenharia, especificaes e/ou manuais. A documentao de Qualificao de Instalao fornecida pelo fabricante dever ser identificada no protocolo de validao e revisada e complementada, se aplicvel, durante a fase de Qualificao de Instalao. O equipamento e a instrumentao devem ser claramente descritos com o nmero de identificao, fabricante, modelo, capacidade, material e qualquer outra informao crtica. A instalao eltrica deve estar de acordo com as especificaes. Os instrumentos devem ser calibrados de acordo com procedimentos aprovados. Motores, agitadores e bombas devem ser verificados. Equipamentos que operam sob presso devem ser testados e certificados. Os componentes de um instrumento devem estar numerados e estes nmeros devem ser documentados. A tubulao deve ser limpa ou sanitizada quando aplicvel. Todas as reas, equipamentos e instrumentos devem estar adequadamente identificados.
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Os materiais de construo devem estar de acordo com as especificaes. (No ser corrosivo ou reativo com o produto e permitir fcil limpeza). Todos os documentos exigidos no protocolo de validao devem ser obtidos e arquivados. Os equipamentos e/ou sistemas que tenham sido qualificados previamente somente exigem uma auditoria de instalao. As peas sobressalentes recomendadas pelo fabricante devem ser identificadas e ter sua localizao documentada. Cada equipamento ou sistema deve ter um plano de manuteno preventiva. Todas as utilidades necessrias para um equipamento devem ser instaladas de acordo com as especificaes do fabricante e exigncias internas do Laboratrio Josper Farmacetico Ltda 6.1.3. Qualificao de Operao: A Qualificao de Operao uma etapa complementar, realizada aps a Qualificao de Instalao, quando aplicvel. A Qualificao de Operao assegura que o equipamento est em perfeitas condies operacionais, estando apto a gerar um produto confivel e reprodutvel, realizando assim todas as funes previstas. A Qualificao de Operao pode ser conduzido de modo a desafiar os sistemas de controles existentes no equipamento, alm de simular uma falha eltrica. A Qualificao de Operao diz respeito no s a um equipamento novo, mas tambm a um equipamento j existente, modificado ou revisado. 6.1.4. Qualificao de Performance: A Qualificao de Performance aplicvel somente para equipamentos de sistemas crticos ao processo, que necessitam ser testados para garantir a qualidade do produto. A Qualificao de Performance tambm requerida para as utilidades crticas, como as que entram em contato com o produto. Os testes de Qualificao de Performance devem demonstrar que o processo est sob controle, atravs do monitoramento dos parmetros de operao crticos e da verificao de que o produto, quando produzido em condies controladas, atinge suas especificaes. 6.1.5. Critrios de Avaliao para Qualificao de Operao e Performance:

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Os testes para Qualificao de Operao so desenvolvidos para provar que o equipamento ou sistema opera de acordo com o especificado e preenche as exigncias para controle dos parmetros operacionais. Nos casos de etapas do processo, um placebo ou gua pode ser usado durante os testes. A Qualificao de Performance se aplica a sistemas, utilidades, linhas de embalagem, garantindo a eficincia do processo. Para a Qualificao de Performance, um mnimo de trs lotes consecutivos do produto devem ser avaliados. A eficincia do processo deve ser monitorada e os dados obtidos devem ser revisados e comparados com parmetros especificados. Os dados desses trs lotes devem ser avaliados para assegurar a performance dos equipamentos e processos. Os seguintes critrios gerais de aceitao sero usados para aprovar a Qualificao de Operao e a Qualificao de Performance de cada sistema ou parte do equipamento: Todos os testes exigidos devem ser conduzidos de acordo com protocolos aprovados. As condies ambientais devem ser mantidas de acordo com as recomendaes do fabricante. Instrumentos utilizados para obteno dos dados exigidos no protocolo devem ser calibrados de acordo com procedimentos aprovados. Os procedimentos de operao padro devem ser desenvolvidos para assegurar operao consistente com os parmetros validados. Todos os sistemas de controle do equipamento ou sistema (encaixes, alarmes, etc.) devem funcionar conforme indicado pelo fabricante. Os parmetros crticos de operao (Ex.: temperatura, presso, concentrao, volume, etc.) devem ser mantidos dentro de limites estabelecidos e/ou requeridos para o processo. 6.2. Validao de Processo: A Validao de Processo um meio de assegurar e documentar evidncias que o processo de fabricao, atravs de parmetros especficos, est produzindo o produto final com a qualidade desejada. A Validao de Processo pode ser prospectiva, retrospectiva ou concorrente, sendo a diferena significativa se os dados de validao so obtidos de lotes j fabricados e/ou liberados ou se coletados de lotes fabricados de acordo com um protocolo de validao. O protocolo de Validao de Processo deve descrever o detalhamento do processo, a definio das fases crticas que afetam a qualidade do produto final, as variveis a serem monitoradas, as

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amostras a serem coletadas e os limites aceitveis para o produto em processamento e produto final. O protocolo de validao deve incluir os testes a serem analisados e deve fazer referncia ao Procedimento de Produo aprovado. 6.2.1. Validao Prospectiva:

A validao prospectiva um ato documentado, baseado na execuo de um plano de testes previamente definidos, demonstrando que um novo processo, ainda no operacionalizado, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho. realizada durante o estgio de desenvolvimento do produto, atravs da anlise dos riscos do processo de fabricao. So amostrados trs lotes consecutivos e o tamanho do lote deve ser o mesmo que se pretende implementar ou o normalmente realizado. Todos os equipamentos e mtodos analticos a serem usados devem ser previamente qualificados e validados respectivamente. Todo pessoal envolvido no processo deve ser apropriadamente treinado. 6.2.2. Validao Concorrente:

A validao concorrente aplicvel quando o processo similar a outro previamente validado ou o processo bem conhecido. A validao realizada durante a fabricao do produto para a venda. 6.2.3. Validao Retrospectiva:

Validao retrospectiva um ato documentado, baseado na reviso e anlise de registros histricos, atestando que um processo, j em uso, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho. Este tipo de validao s aceitvel para processos estveis, sem recentes mudanas na composio, em fases do processo e/ou equipamentos. A validao retrospectiva envolve a verificao da experincia passada de produo, assumindose que a composio, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados. A referida experincia e os resultados dos testes de controle em processo e final so avaliados. As dificuldades e defeitos registrados na produo so analisados para determinar os limites dos parmetros do processo. Pode ser realizada uma anlise de tendncia para determinar a extenso na qual os parmetros do processo se encontram dentro da faixa permissvel.

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A validao retrospectiva deve cobrir um nmero significativo de lotes, sendo no mnimo 10 lotes consecutivos ou 2 anos de produo, levando-se em considerao a complexidade do processo e a freqncia de produo. A Validao retrospectiva no uma medio da garantia da qualidade em si prpria, e nunca deve ser aplicada a novos processos ou produtos. Ela til para estabelecer as prioridades do programa de validao. Caso os resultados da validao retrospectiva sejam positivos, isto indica que o processo no tem necessidade de ateno imediata e pode ser validado de acordo com a programao de validao concorrente normal. 6.2.4. Pr-requisitos para Validao de Processo:

Antes de iniciar a validao do processo, os equipamentos utilizados na produo e os instrumentos de controle devem ser qualificados. A formulao do medicamento deve ser estudada detalhadamente e qualificada no estgio de desenvolvimento. Isto envolve estudos de prformulao, estudos sobre a compatibilidade dos princpios ativos e excipientes, assim como do produto terminado e do material de embalagem, estudos de estabilidade, etc. Outros aspectos da produo devem ser validados, incluindo as utilidades (gua, ar, nitrognio, energia eltrica, etc.) alm das operaes de suporte, como limpeza e sanitizao de equipamentos e instalaes. O treinamento adequado e motivao do pessoal so pr-requisitos para uma validao bem sucedida. Todas as matrias-primas utilizadas nos estudos de Validao devem estar dentro das especificaes do Controle de Qualidade e devem ser de um fornecedor autorizado. Toda instrumentao utilizada nos testes de validao deve estar calibrada. Todos os equipamentos envolvidos nas fases crticas do processo devem estar qualificados quanto operao e performance, sendo que a Qualificao de Performance pode ser desenvolvida durante a Validao de Processo. 6.2.5. Critrios de Avaliao para Validao de Processo:

A Validao de Processo deve ser conduzida verificando-se as fases crticas do processo e deve demonstrar que a combinao de equipamento, processo e operao gera um produto que alcana as especificaes determinadas. Todos os testes requeridos para a validao do processo devem ser conduzidos de acordo com protocolos de validao previamente aprovados.

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Para validaes prospectivas e concorrentes, um mnimo de trs lotes consecutivos do produto devem ser acompanhados. O produto final, dos trs lotes de validao, deve atender as especificaes. A eficincia do processo deve ser monitorada e os dados obtidos devem ser revisados e comparados com parmetros especificados. Resultados de testes que reflitam processos crticos devem ser sujeitos a anlises estatsticas, quando possvel, a fim de assegurar a performance dos equipamentos e processos. As anlises estatsticas devem incluir a determinao da mdia dos resultados, a determinao do desvio padro e a determinao de coeficiente de variao. Os parmetros crticos de operao (Ex.: temperatura, presso, concentrao, volume, etc.) devem ser mantidos dentro dos limites estabelecidos e/ou requeridos para o processo. Os dados obtidos durante Validao de Processo podem ser avaliados utilizando-se Carta de Controle e posterior estudo de capacidade do processo para verificar se o mesmo est controlado estatisticamente. Para esse tipo de estudo, calcula-se o ndice de capacidade do processo (Cpk), comparando os dados obtidos com os limites superior e inferior especificados. Clculo do Cpk: Cpk = { X - LI } 3 Onde: X = Valor mdio = desvio padro LI = Limite inferior LS = Limite superior ou { LS - X } 3

O valor do Cpk deve ser > 1,33. Se o valor obtido estiver entre 1,00 e 1,33, o processo capaz, mas deve ser monitorado no futuro. E se o valor for < 1,00 o processo no aceitvel. Os resultados obtidos no clculo do Cpk no implicam na aprovao do relatrio final de Validao do Processo, pois estas ferramentas devem ser utilizadas apenas em carter de estudo. Em funo dos resultados obtidos, dever ser avaliada a implementao do controle estatstico na rotina do controle em processo. 6.3. Validao de Limpeza: A Validao de um processo de limpeza assegura que o produto a ser fabricado em um equipamento aps limpeza, ter sua eficincia teraputica mantida, prevenindo contaminaes cruzadas e formao de subprodutos.

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Os POP`s devem ser previamente revisados e devem descrever detalhadamente o procedimento de limpeza, incluindo: Detergentes, suas caractersticas e concentraes utilizadas (quando aplicveis). Tipo, volume e temperatura da gua utilizada na limpeza. As partes do equipamento que devem ser removidas durante a limpeza. As reas de difcil limpeza. Condies de armazenamento, quando aplicveis. Os Protocolos de Validao de Limpeza devem ser preparados de modo a desafiar o Procedimento de Limpeza. Devero ser feitos testes para cada equipamento e para o pior caso de uma famlia de produtos. Os critrios para agrupamento dos produtos baseiam-se nas seguintes caractersticas: Processos de fabricao e limpeza similares. Formulaes similares. Propriedades fsico-qumicas dos ingredientes ativos. Eficcia teraputica e potncia similares. Toxicidade de produtos. O pior caso de uma famlia de produtos deve ser avaliado levando-se em considerao a sua solubilidade, sua potncia e sua toxicidade. Quanto menor sua solubilidade e quanto maior sua potncia e toxicidade, maiores sero as chances do produto ser classificado como pior caso. Para os testes de validao de limpeza, devem ser conduzidos no mnimo 3 lotes consecutivos. As tcnicas para amostragem dos equipamentos devem ser de rinsagem e/ou SWAB. A tcnica de SWAB deve ser usada para reas de difcil limpeza. Os resultados das duas tcnicas devem ser comparados (quando aplicvel) para avaliar a eficcia do procedimento de limpeza. Aps concluso da validao de limpeza, deve ser feito um acompanhamento, cuja freqncia pode ser semestral ou anual. Este acompanhamento deve estar previamente estabelecido no protocolo de validao. Caso ocorra alguma mudana, dever ser avaliada a necessidade de revalidao. 6.4. Validao de Mtodos Analticos:

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A Validao de Mtodos Analticos avalia a confiabilidade de quaisquer mtodos analticos, estabelece pr-requisitos mnimos requeridos para a implementao oficial de um novo mtodo analtico e padroniza os parmetros de performance analtica utilizados nas validaes de mtodos analticos. Antes de iniciar a Validao deve-se garantir a segurana e idoneidade dos dados obtidos, mediante o cumprimento das normas de BPF nos seguintes pontos: O pessoal envolvido deve conhecer suficientemente a tcnica analtica e o funcionamento dos equipamentos. As instalaes do laboratrio devem ser suficientes e adequadas. O mtodo a ser validado deve estar escrito e atualizado. Os equipamentos e materiais utilizados na validao devem estar calibrados ou qualificados. Os reativos e solues volumtricas devem ser preparados de acordo com a metodologia e estar padronizados. Os padres utilizados devem ser certificados. Se o mtodo analtico a validar oficial de uma Farmacopia ou qualquer suplemento vigente da mesma, dever ser verificado, inicialmente, o ensaio de Adequao do Sistema. Caso os resultados de adequao do sistema estejam de acordo com as especificaes, o mtodo analtico no tem necessidade de ateno imediata e pode ser validado posteriormente, de acordo com a programao de validao. Qualquer mtodo analtico no oficial deve submeter-se ao processo de validao. 6.4.1. Parmetros Analticos de Validao: Seguem adiante caractersticas que podero requerer a especificao de procedimentos analticos, juntamente com uma indicao sobre como as mesmas podero ser determinadas. Nem todas as caractersticas so aplicveis a todos os procedimentos de teste ou a todos os materiais. Muitas delas dependero do objetivo do procedimento. 6.4.1.1. Exatido: A exatido a proximidade dos resultados entre um valor aceito como referncia e o valor obtido por um mtodo analtico. A exatido poder ser determinada mediante a aplicao do procedimento a amostras de material a ser examinado, que tenham sido preparadas com preciso

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quantitativa. Sempre que possvel, tais amostras devero conter todos os componentes do material, inclusive o analito. A exatido poder tambm ser determinada atravs da comparao dos resultados obtidos mediante a utilizao de um procedimento alternativo que tenha sido anteriormente validado. Na anlise de teor de matrias primas ou determinao quantitativa de impurezas em matrias primas, a exatido poder ser determinada pela aplicao de um padro de referncia de concentrao definida ou por comparao dos resultados com um segundo mtodo, validado e de exatido conhecida. No caso de teor de ativos em produto acabado, a exatido dever ser determinada pelo uso de um placebo, adicionado de concentrao conhecida do ativo na forma de padro de referncia, ou por comparao dos resultados com um segundo mtodo, validado e de exatido conhecida. No caso da anlise quantitativa de impurezas em produto acabado, a exatido deve ser determinada pelo uso de um placebo adicionado de concentrao conhecida da impureza na forma de padro de referncia ou por comparao dos resultados com um segundo mtodo, validado e de exatido conhecida. A exatido deve ser calculada como percentual de recuperao (% de Recuperao) entre a concentrao obtida e a concentrao terica do padro adicionado, ou como a diferena entre a mdia dos resultados obtidos e o valor terico, dentro de determinado intervalo de confiana. A exatido deve ser medida com um mnimo de nove determinaes abrangendo trs nveis de concentrao da faixa de trabalho (por exemplo 3 concentraes e 3 replicatas de cada). 6.4.1.2. Preciso: A preciso do procedimento o grau de concordncia entre os resultados de cada teste. medida atravs da disperso dos resultados individuais e, geralmente, expressa como sendo o desviopadro ou o coeficiente de variao (desvio-padro relativo), quando o procedimento completo for aplicado repetidamente para analisar amostras idnticas do mesmo lote homogneo do material. A preciso pode ser dividida em repetibilidade e reprodutibilidade. 6.4.1.2.1. Repetibilidade: Esta a preciso do procedimento quando repetido pelo mesmo analista, sob as mesmas condies (mesmos reagentes, equipamentos, aparelhos e laboratrio) e dentro de um curto perodo de tempo. Avalia-se a repetibilidade de determinado procedimento mediante a realizao de determinaes distintas e completas, em amostras separadas e idnticas, do mesmo lote
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homogneo de material e fazendo, em seguida, a medio da preciso do procedimento sob condies operacionais normais. A repetibilidade do mtodo verificada atravs de, no mnimo, nove determinaes contemplando o limite de variao do procedimento, ou seja, atravs de trs concentraes (baixa, mdia e alta) com trs rplicas de cada. A repetibilidade tambm pode ser verificada por seis determinaes considerando-se a concentrao mdia correspondente a 100% do esperado. 6.4.1.2.2. Preciso Intermediria: Refere-se preciso do mtodo analtico dentro de um laboratrio, frente a variaes de analista, equipamentos, dias etc. A preciso intermediria pode ser expressa como desvio padro relativo dos resultados obtidos por analistas diferentes, atravs do uso de equipamentos distintos ou obtidos na realizao das anlises em datas diferentes. 6.4.1.2.3. Reprodutibilidade: a preciso do procedimento, quando realizado sob condies distintas, normalmente em laboratrios diferentes, em amostras separadas, supostamente idnticas, recolhidas do mesmo lote homogneo do material. 6.4.1.3. Robustez: uma caracterstica que mede a suscetibilidade do mtodo frente a variaes nas condies analticas, a fim de se estabelecer quais os cuidados que devero ser tomados durante a anlise e os parmetros de adequao do sistema. A robustez deve ser avaliada durante a fase de desenvolvimento do mtodo. Deve ser verificada a influncia de fatores como estabilidade das solues, pH de fase mvel, composio de fase mvel, diferentes lotes de reagentes, diferentes lotes ou fornecedores de coluna, diferentes fornecedores de reagentes, diferentes lotes do padro de referncia, temperatura, fluxo etc. 6.4.1.4. Linearidade e Faixa de trabalho: A linearidade de determinado procedimento analtico a sua capacidade de produzir resultados que sejam diretamente proporcionais concentrao do analito contido na amostra. Recomendase que sua determinao seja realizada por meio da anlise de cinco concentraes diferentes, com limites que variam em funo do tipo de mtodo a ser validado e da faixa de trabalho do mesmo. Com base nos dados experimentais obtidos, verifica-se inicialmente o grfico de sinal (resposta) x concentrao. Se a relao for linear, deve-se realizar ento, uma avaliao estatstica
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dos dados atravs da equao da reta da regresso linear, do coeficiente de correlao linear, coeficiente linear (intercepto-y) e coeficiente angular da reta da regresso linear. Para os casos onde a relao sinal x concentrao no linear, necessrio realizar uma transformao matemtica com o objetivo de linearizar a curva padro, como por exemplo atravs do uso de logartimos. A faixa de trabalho do procedimento a expresso dos nveis mais baixos e mais altos do analisado, que tenham sido comprovadamente determinados com preciso, exatido e linearidade aceitveis. Estas caractersticas so determinadas atravs da aplicao do procedimento a uma srie de amostras que possuam concentrao do analisado, que varie por toda a faixa de trabalho do procedimento. Para a anlise de frmacos e medicamentos, deve ser avaliada uma faixa de trabalho de 80% a 120% da concentrao terica. Para testes de uniformidade, a faixa de trabalho deve ser de 70% a 130%, e para testes de dissoluo, deve variar 20% acima e abaixo do intervalo especificado. Quando a relao entre a resposta e a concentrao no for linear, a padronizao poder ser feita por meio de uma curva de calibrao. 6.4.1.5. Especificidade: Nos casos de anlises qualitativas (testes de identificao), deve-se demonstrar a habilidade do mtodo em reconhecer o analito entre compostos de estrutura relacionada. Isto pode ser confirmado atravs de resultados positivos obtidos com um padro de referncia e resultados negativos obtidos com amostras das substncias relacionadas. No caso de determinao de impurezas, deve-se adicionar a um padro quantidades conhecidas da impureza e demonstrar que esta pode ser determinada com exatido e preciso adequados em diferentes nveis de concentrao. Para doseamento de componentes majoritrios, deve-se demonstrar que os resultados no so afetados na presena de impurezas ou de excipientes. Na prtica, isto pode ser feito analisando-se um placebo adicionado do padro de referncia e o padro de referncia isoladamente e calculando-se o percentual de concordncia entre os resultados na presena e ausncia do placebo. Quando as impurezas ou produtos de degradao no estiverem disponveis, a especificidade pode ser demonstrada por comparao com um segundo mtodo bem caracterizado. Pode-se comparar os resultados com amostras submetidas a condies de stress, por exemplo luz, calor, umidade, hidrlise cida/alcalina, oxidao etc). Em anlises por HPLC, deve-se comparar o perfil
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cromatogrfico das amostras e a pureza cromatogrfica dos picos preferencialmente utilizando-se detector com arranjo de diodos. 6.4.1.6. Limite de deteco: O limite de deteco o nvel mais baixo do analito que puder ser detectado, mas no necessariamente determinado de forma quantitativa, mediante a utilizao de um mtodo especfico, sob as condies experimentais. O limite de deteco geralmente determinado em amostras de concentrao conhecida do analito, atravs de preparaes diludas at o nvel mnimo capaz de produzir uma resposta mensurvel nas condies experimentais. Esse limite expresso em termos de determinada concentrao do analito (em microgramas por litro, por exemplo) contida na amostra. Quando a medio final se basear em leitura instrumental, dever ser feita uma abordagem baseada na relao sinal/rudo. Deve-se analisar uma amostra com uma concentrao mnima conhecida do analito e um branco (em replicatas), calculando-se a relao sinal/rudo atravs dos resultados obtidos. Normalmente esta relao de aproximadamente 2:1 ou 3:1. 6.4.1.7. Limite de quantificao: O limite de quantificao a menor concentrao do analito contido na amostra que possa ser determinada com exatido e preciso aceitveis, quando o procedimento necessrio for aplicado. medido atravs da anlise das amostras que contenham diminuio nas quantidades conhecidas do analito e atravs da determinao do nvel mais baixo, no qual sejam atingidos os graus aceitveis de exatido e preciso. No caso particular de mtodos instrumentais que apresentam um rudo caracterstico, poder ser preciso que a magnitude do rudo seja avaliada e levada em considerao. . Deve-se analisar uma amostra com concentrao baixa conhecida do analito e um branco. A amostra e branco devem ser preparados em replicatas e os resultados obtidos devem atender os critrios de aceitao para exatido e preciso. Calcular a relao sinal/rudo atravs dos resultados obtidos. Normalmente esta relao de aproximadamente 10:1. Em muitos casos, o limite de quantificao aproximadamente o dobro do limite de deteco. 6.4.2. Classificao dos Mtodos Analticos: Nem todas as caractersticas mencionadas na seo anterior precisaro ser levadas em considerao em todos os casos. As caractersticas aplicveis devero ser individualmente
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identificadas e diferentes esquemas de validao devem ser utilizados conforme a natureza dos testes. Os mtodos utilizados no exame de materiais farmacuticos podero ser classificados, de modo geral, em quatro principais categorias: Categoria I: Mtodos analticos para determinar quantitativamente a concentrao de determinado princpio ativo ou de determinado ingrediente principal, contido em uma forma farmacutica acabada. Categoria II: Mtodos analticos para determinar a quantidade de impurezas contidas em determinado princpio ativo ou em forma farmacutica acabada. Esta categoria inclui determinaes quantitativas e ensaios-limite (semi-quantitativos). Categoria III: Mtodos analticos para determinao de caractersticas de desempenho do produto acabado, tais como teste de dissoluo, teste de liberao de frmacos, etc. Categoria IV: Mtodos analticos para identificao, seja de princpios ativos ou de determinado ingrediente, contido em determinada forma farmacutica acabada. A Tabela 1 apresenta as diretrizes das caractersticas relevantes em cada caso. No obstante estas generalizaes, haver claramente ocasies em que determinadas caractersticas marcadas como no sendo necessrias, podero ser observadas se preciso for e vice-versa. Alm disso, o objetivo pelo qual a anlise estiver sendo feita poder estar sustentado na escolha de caractersticas e na extenso em que as mesmas so especificadas. Apesar das categorias I, II e III serem mostradas na Tabela 1 como merecedoras de considerao em termos de preciso, o rigor aplicado poder ser diferente. A preciso a ser adotada na estimativa de determinada impureza poder no ser necessariamente a mesma adotada na anlise quantitativa de determinado princpio ativo. Da mesma forma, pode-se aceitar determinado grau de inclinao na determinao da exatido de determinado teste de uniformidade de contedo (Categoria III), o qual no seria permitido em caso de avaliao quantitativa da concentrao de determinado ingrediente contido em uma dosagem final (Categoria I).

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Tabela 1: Os parmetros de Validao, de acordo com a categoria, so apresentados a seguir. Categoria II quantitativo ensaio limite Exatido sim sim * Preciso sim sim no Especificidade sim sim sim Limite de Deteco no no sim Limite de Quantificao no sim no Linearidade sim sim * Faixa de Trabalho sim sim * * Pode ser requerido dependendo da natureza do teste especfico. 6.5. Revalidao e Requalificao: Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos, de acordo com os resultados do estudo de validao, e devem sofrer revalidaes peridicas, para que seja assegurado que os mesmos permanecem capazes de atingir os resultados planejados. Quando ocorrerem alteraes na frmula-mestre/frmula-padro ou um novo mtodo de preparao for introduzido aos processos normais de fabricao, deve-se demonstrar por validao, a adequao do novo mtodo aos processos de rotina estabelecidos. O processo definido mediante a utilizao dos materiais e dos equipamentos especificados, deve mostrar-se capaz de dar origem a produtos uniformes, dentro dos padres de qualidade exigidos. Devem tambm ser validados os processos de fabricao que tiveram quaisquer modificaes significativas, incluindo qualquer mudana de equipamento ou de materiais que possa afetar a qualidade e/ou a reprodutibilidade do processo. Os equipamentos, processos e utilidades devem ser revalidados/requalificados somente quando a alterao tiver impacto direto na qualidade do produto ou se houver mudana significativa que altere a performance do equipamento, processo ou sistema. Em geral, os processos devem ser revalidados quando ocorrerem mudanas em: Propriedades da matria-prima, tais como densidade, viscosidade e tamanho de partcula, que possam influir no processo ou especificaes do produto. Procedimento de embalagem, que possa afetar a estabilidade do produto, como por exemplo, substituio do material de envase de plstico por vidro. Mudana do processo, que afete parmetros crticos e a qualidade do produto, como por exemplo, tempo de mistura, temperatura de secagem e processo de resfriamento.
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Parmetro analtico

Categoria I

Categoria III Categoria IV * sim * * * * * no no sim no no no no

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Mudanas no tipo ou capacidade do equipamento, incluindo instrumentos de medio, ou qualquer substituio, reparo e manuteno que possam afetar tanto o processo como o produto. Na rea de produo e utilidades, qualquer substituio, reparo e manuteno que possam afetar tanto o processo como o produto, como por exemplo, o reparo e manuteno do sistema de ventilao, que pode mudar as condies ambientais e em conseqncia, pode ser necessria sua revalidao, principalmente na fabricao de produtos estreis. Quando so detectados desvios durante uma auto-inspeo ou auditoria, ou durante a anlise contnua da tendncia dos dados de processo. Alteraes do fornecedor das matrias-primas. Transferncia do processo para outra planta. Mudanas no procedimento de limpeza ou no agente de limpeza (quando aplicvel). Em adio ao programa de revalidao/requalificao, aps o processo ter sido

validado/qualificado, qualquer modificao significativa no equipamento, sistema, procedimento ou processo deve ser documentada de acordo com procedimento especfico de Controle de Mudanas. 6.6. Protocolos e Relatrios de Validao: Os estudos de validao constituem parte essencial das BPF e portanto, devem ser conduzidos de acordo com protocolos definidos e aprovados. Estes devem ser elaborados, revisados e aprovados antes de se iniciar a validao propriamente dita. Os protocolos devem definir o objetivo do estudo, os responsveis pela execuo das tarefas, os procedimentos a serem seguidos, os critrios de aceitao para validao do sistema ou processo, assim como frmulas e clculos e a documentao requerida para a execuo da validao. Ao final de um estudo de validao deve ser elaborado um relatrio, descrevendo as atividades conduzidas, condies do estudo, seus resultados e concluses. Os protocolos e relatrios de validao devem possuir a seguinte estrutura bsica: CABEALHO OBJETIVO: CAMPO DE APLICAO: RESPONSABILIDADES: REFERNCIAS:
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DEFINIES E SIGLAS: DESENVOLVIMENTO: DOCUMENTAO: RODAP ANEXOS HISTRICO DISTRIBUIO Cabealho: Deve conter os seguintes tpicos listado abaixo. Logotipo: Logotipo da Josper, colocado no campo superior, esquerda. Tipo de documento: O tipo de documento pertencente ao Sistema de Garantia da Qualidade, digitado em letras maisculas e em negrito, no campo superior, no centro, tais como Protocolo de Validao de Processo de Produo ou Relatrio de Validao de Procedimento de Limpeza. Numerao: Numerao identificadora do documento, antecedida de N, composto de 11 dgitos, includos o ponto (.) e a barra (/), como descrito: xxxx.yyy/zz, onde: xxxx: Identifica o Tipo de Documento. Devem ser utilizadas as seguintes siglas: PVPP: Protocolo de Validao de Processo de Produo. PVMA: Protocolo de Validao de Mtodo Analtico. PVPL: Protocolo de Validao de Procedimento de Limpeza. PQEQ: Protocolo de Qualificao de Equipamento. RVPP: Relatrio de Validao de Processo de Produo. RVMA: Relatrio de Validao de Mtodo Analtico. RVPL: Relatrio de Validao de Procedimento de Limpeza. RQEQ: Relatrio de Qualificao de Equipamento. yyy: Identifica a numerao seqencial do documento, iniciando em 001. zz: Identifica o n da verso do documento, iniciado em 00. Ttulo: O nome do processo ou mtodo a ser validado. Deve ser claro, conciso e inconfundvel com os demais documentos elaborados. O ttulo deve ser digitado em letras maisculas, em negrito e

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tamanho de letra n 11. Alguns exemplos so: Determinao do Teor de Captopril Comprimidos ou Processo de Fabricao de Amoxicilina Cpsulas. Emisso: Data de emisso do documento, contendo o dia, o ms e o ano, digitados em algarismos arbicos. A data s deve ser digitada aps a rubrica de todos os campos do Rodap, no original, e deve ser idntica data do campo Garantia da Qualidade. Reviso: Data limite para a revalidao ou requalificao, quando aplicvel, contendo o dia, o ms e o ano, digitados em algarismos arbicos. A data s deve ser digitada aps a rubrica de todos os campos do Rodap, no original. Seo do Manual: Indica a seo do Manual de Qualidade do Josper, a que pertence. Objetivo: Define, de modo claro e conciso, o objetivo a ser alcanado com a validao ou qualificao em questo. Campo de Aplicao: Designa a rea de aplicabilidade do documento. Responsabilidades: Define o setor/nvel de competncia responsvel pela elaborao e anlise crtica, aprovao, implementao e treinamento do documento. O SGQ define a responsabilidade pela anlise crtica e aprovao de documentos. Referncias: Relaciona normas, legislao e POPs, citados nos documentos ou imprescindveis para a sua elaborao ou entendimento. Definies e Siglas: Define as terminologias e siglas, no mbito do documento, necessrias ao seu entendimento. Desenvolvimento: Descreve as aes e instrues necessrias para se atingir os objetivos. No caso de Protocolos, deve constar o procedimento a ser seguido, os critrios de aceitao e descrio dos clculos necessrios para anlise da validao ou qualificao. No caso de Relatrios, deve constar a descrio das condies do estudo e um resumo das atividades realizadas com resultados e concluses. Documentao: Relaciona, sob a forma de tabela, os registros da qualidade, bem como outros documentos pertinentes, os quais sero anexados. Os anexos devem ser ordenados na seqncia
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em que so citados, digitados com a primeira letra de cada palavra em maiscula. A tabela deve conter, ainda, o ttulo, o local de guarda e a indexao dos mesmos. Rodap: Deve conter os seguintes tpicos. Elaborao: O responsvel pela elaborao do POP, definido pelo Setor de Garantia. Contm a data da elaborao do documento, contendo o dia, o ms e o ano, digitados em algarismos arbicos, e a rubrica do responsvel. Anlise Critica: O Setor da Garantia da Qualidade define o responsvel pela anlise crtica do documento. Contm a data da anlise crtica do documento, contendo o dia, o ms e o ano, digitados em algarismos arbicos, e a rubrica do responsvel. Aprovao: O Setor da Garantia da Qualidade define o em algarismos arbicos, e a rubrica do responsvel. Garantia da Qualidade: Contm a data da finalizao do documento, contendo o dia, o ms e o ano, digitados em algarismos arbicos, e a rubrica do responsvel pelo Setor de Garantia da Qualidade. A Data deste campo deve ser a mesma da data da emisso, inserida no cabealho. Numerao: Apresenta o nmero da pgina separado por ponto (.) e seguido pelo nmero de pginas, deve ser digitado com tamanho de letra n 9, em algarismos arbicos e em negrito. O nome do campo deve ser digitado com a primeira letra de cada palavra em maiscula, em negrito, e com tamanho de letra n 9, o nome do setor responsvel deve ser digitado entre parnteses, com a primeira letra maiscula e com tamanho de letra n 9 e o nome da pessoa responsvel deve ser digitado com tamanho de letra n 9. Anexos: So apresentados no final do documento, na seqncia em se so citados e so digitados em letras maisculas, em negrito, no incio do anexo, sendo identificados por letras. No decorrer do texto so digitados com a primeira letra maiscula. Na parte inferior do anexo, que forem formulrios ou mapas, direita, deve existir a codificao que indexa o anexo ao seu documento. Esta codificao, em tamanho de letra n 9 e em negrito, deve ser composta do nmero do documento seguido da letra que identifica o anexo. Histrico: A partir da primeira reviso do documento, devem ser registradas todas as alteraes efetuadas no mesmo. Deve conter o nmero e a data da reviso, o texto alterado (destaque de
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responsvel pela aprovao do

documento. Contm a data da aprovao do documento, contendo o dia, o ms e o ano, digitados

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parte do texto, no necessariamente todo ele), o texto novo (destaque de parte do texto, no necessariamente todo ele) e a rubrica do responsvel. O histrico no numerado e fica anexado apenas no original do documento. Distribuio: Relaciona o n de cpias autorizadas distribudas ou recolhidas, por setor, a data e a rubrica do responsvel. Formatao: O documento deve ser digitado em folha de papel branco, gramatura 75 a 90 g/m 2, tamanho de papel A4, nas configuraes de impresso abaixo: Margens inferior e superior: 1,5 cm. Margem esquerda: 2,0 cm. Margem direita: 1,5 cm. Cabealho e rodap: 1,5 cm. Medianiz: o cm. Cor de impresso: normal (preto). Formatao de pargrafo: 1,5. A digitao deve ser no tipo de letra arial, tamanho 10, salvo nos casos padronizados neste procedimento. Os ttulos dos tpicos devem digitados em letras maisculas, em negrito, numerados em algarismos arbicos e separados por ponto (.) seguido de espao, como descrito: 1. AAAA: Os subttulos devem ser digitados com as primeiras letras, de cada palavra, em maisculas, em negrito, numerados em algarismos arbicos e separados por ponto (.), seguido do n do subttulo, separados por ponto (.) seguido de espao, como descrito: 1. AAAA: 1.1. Aaaa Bbbb:

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Os subttulos devem ser digitados com as primeiras letras, de cada palavra, em maisculas, em negrito, numerados em algarismos arbicos e separados por ponto (.), seguido do n do subttulo, separados por ponto (.) seguido de espao, como descrito: 1. AAAA: 1.2. Aaaa Bbbb: No devem ser utilizados ponto-e-vrgula (;) para separar subttulos, subitens ou pargrafos. Os pargrafos no devem ser numerados nem receber marcador de texto. Devem ser justificados e iniciar na margem esquerda. Podem ser utilizadas figuras, grficos ou tabelas, que devem ser posicionados, preferencialmente, logo aps serem citados, sendo identificados na parte inferior direita, com o seu nome ou nmero arbico, alm da fonte ou referncia quando for o caso. 6.7. Controle de Mudanas: Aps a qualificao/validao de um equipamento, sistema ou processo, qualquer mudana deve ser documentada. Uma avaliao deve ser feita antes da implementao da modificao, para verificar a necessidade de requalificao/revalidao. Se detectada alguma mudana no documentada, deve ser iniciada uma investigao que incluir a avaliao da necessidade de requalificao / revalidao. 6.8. Manuteno Preventiva e Calibrao: Devero ser implementadas atividades de suporte, tais como manutenes preventivas e calibrao de equipamentos, visando manter um alto nvel de desempenho, conservao e disponibilidade, atendendo aos princpios de segurana, menor custo e padronizao dos equipamentos. As Manutenes Preventivas so atividades que visam prevenir e eliminar com antecedncia possveis problemas que possam causar quebras ou paradas dos equipamentos durante o processo produtivo. A periodicidade da manuteno de cada equipamento deve ser definida de acordo com o seu grau de importncia no processo produtivo, levando-se em conta os fatores de relevncia s normas BPF, recomendaes do fabricante, utilizao, robustez, desgaste e peas de reposio. A calibrao dos instrumentos e equipamentos tambm deve ser realizada. Para tanto, estes devem ser divididos em trs grupos: crticos, no-crticos e padres.
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Os crticos so os instrumentos que garantem a operao adequada do sistema/equipamento e qualidade do produto. A freqncia de calibrao deve ser de 6 meses. Os no-crticos so os instrumentos usados na produo, manuteno e laboratrios para monitorar parmetros do sistema envolvidos indiretamente com a qualidade final do produto. A freqncia de calibrao deve ser de no mnimo 1 ano, dependendo da funo e localizao. Os instrumentos padres so usados para medir, calibrar, testar ou examinar os instrumentos crticos e no-crticos, determinando a acuidade dos valores requeridos nas especificaes do instrumento. A calibrao faz parte do trabalho de Qualificao e deve ser realizada antes do incio da operao do equipamento ou sistema. Todos os certificados e relatrios de calibrao devem ser arquivados por famlia de instrumentos. 6.9. Programa de Treinamento: Antes de se iniciar os trabalhos de Qualificao e Validao, dever ser verificado se h registro de treinamento para os funcionrios envolvidos, bem como realizar um acompanhamento aps concluso dos trabalhos, avaliando a necessidade de requalificao. 6.10. Arquivo de Documentos: Os protocolos de Validao e Qualificao e relatrios finais assim como especificaes, desenhos e toda a documentao que d suporte aos testes de Validao e Qualificao devero ser arquivados por tempo indeterminado em pastas no arquivo referente s atividades de Validao e Qualificao no Setor de Validao e Estabilidade do CQ, sendo separados por equipamento/sistema, processo ou produto. 6.11. Cronograma de Validao: Anualmente dever ser preparado um Cronograma de Validao e Qualificao, onde sero definidas as prioridades e os prazos para incio e trmino dos trabalhos. Inicialmente dever ser preparado o protocolo de Validao ou Qualificao e estes devero ser aprovados para incio dos testes. Os sistemas e equipamentos que requerem Qualificao de Instalao devem iniciar a Qualificao de Operao somente ao trmino da Qualificao de Instalao e incio da Qualificao de Performance / Validao de Processo ao trmino da Qualificao de Operao. Ao trmino dos testes dever ser elaborado o relatrio, que tambm deve ser aprovado.
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O programa de validao dever ser revisado anualmente.

7. DOCUMENTAO ANEXO A TTULO Cronograma de Validao e Qualificao GUARDA TEMPO LOCAL N/A SVAL INDEXAO N do POP

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ANEXO A Cronograma de Validao

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1. OBJETIVO:

CRONOGRAMA DE VALIDAO E QUALIFICAO

Este Cronograma de Validao apresenta a relao de equipamentos a serem qualificados e de mtodos, processos e procedimentos de limpeza a serem validados. As datas constantes nas tabelas determinam o prazo final para realizao das atividades discriminadas. 2. EQUIPAMENTOS DO SETOR DE PRODUO: A Qualificao de Operao deve iniciar somente ao trmino da Qualificao de Instalao. O incio da Qualificao de Performance / Validao de Processo deve iniciar somente ao trmino da Qualificao de Operao. Na impossibilidade de realizao da qualificao, o equipamento deve ser, no mnimo, devidamente calibrado e certificado. N Equipamento QI/QO/QP CA CE 1 Reator 500 Litros 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 2 Reator 150 Litros 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 3 Reator 150 Litros 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 4 Bomba de Transferncia 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 5 Bomba de Transferncia 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 6 Envasadora de 12 bicos 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 7 Envasadora de 02 bicos 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 8 Mquina Rotativa 04 bicos 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 9 Roscadeira Modelo 114 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 10 Roscadeira Modelo RB 2001/N 1091 Marca Erli 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 11 Moinho Coloidal Marca Metoor ( modelo rex-2) 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 Conveno: QI - Qualificao de Instalao; QO - Qualificao de Operao; QP - Qualificao de Performance; CA - Calibrao; CE - Certificao; VL - Validao de limpeza. 3. EQUIPAMENTOS DO SETOR DE CONTROLE DE QUALIDADE: Esto includos neste Cronograma de Validao uma srie de equipamentos novos (nmeros 5 e 9) que esto sendo adquiridos pela SCQ, sem os quais no podero ser realizadas, de modo adequado, as rotinas de validao de mtodos, processos de produo e procedimentos de
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VL 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04

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limpeza. Tais equipamentos novos, devem ser obrigatoriamente qualificados em termos de instalao, operao e performance. Na impossibilidade de realizao da qualificao dos equipamentos antigos, estes devem ser, no mnimo, devidamente calibrados e certificados. N Equipamento QI/QO/QP CA 1 Agitador de Bancada Tecnal 03/05/04 05/07/04 2 Aparelho de Ponto de Fuso Quimis 04/03/04 04/03/04 3 Autoclave Phoenix 20/01/04 20/01/04 4 Balana Analtica 0,1 mg And 07/01/04 07/01/04 5 Balana Analitica Microbiolgica 30/04/04 30/04/04 6 Balana Semi-analtica 6,0 Kg 07/01/04 07/01/04 7 Balana Semi-analtica 30,0 Kg 07/01/04 07/01/04 8 Balana Semi-analtica 150,0 Kg 22/03/04 22/03/04 9 Banho Maria 03/05/04 03/05/04 10 Bomba de Vcuo Sartorius 03/05/04 03/05/04 11 Cmara Climatizada 01/04/04 01/04/04 12 Cmara de Fluxo Laminar 09/02/04 09/02/04 13 Chapa de Aquecimento Fisaton N/A N/A 14 Contator de Colnia Phoenix N/A N/A 15 Condutivimetro 22/01/04 22/01/04 16 Destilador de 5 Litros/hora Biomatic N/A N/A 17 Espectrofotmetro 13/02/04 13/02/04 18 Estufa para Secagem 0-300C Biomatic 04/08/03 04/08/03 19 Estufa Microbiolgica ( p/Bactrias) 19/01/04 19/01/04 20 Estufa Microbiolgica ( B.O.D Fungos) 04/03/04 04/03/04 21 Microscpio Studart N/A N/A 22 Mufla Edg 04/03/04 04/03/04 23 Potencimetro Analyser PH 300 19/01/04 19/01/04 24 Refratmetro Atago 30/05/04 30/05/04 Conveno: QI - Qualificao de Instalao; QO - Qualificao de Operao; QP - Qualificao de Performance; CA - Calibrao; CE - Certificao. CE 05/07/04 04/03/04 20/01/04 07/01/04 30/04/04 07/01/04 07/01/04 22/03/04 03/05/04 03/05/04 01/04/04 09/02/04 N/A N/A 22/01/04 N/A 13/02/04 04/08/03 19/01/04 04/03/04 N/A 04/03/04 19/01/04 30/05/04

4. MTODOS DE ANLISE: Os mtodos analticos e microbiolgicos sero validados somente aps o trmino da qualificao, calibrao e certificao dos equipamentos necessrios para a realizao das anlises.

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Esto includos neste Cronograma de Validao somente os mtodos de anlise dos produtos a serem produzidos nos prximos 12 meses, com seus respectivos princpios ativos. Caso algum outro produto seja incorporado ao planejamento de produo da Josper neste perodo, o Cronograma de Validao precisar ser revisado. 4.1. PRODUTOS ACABADOS: Cla Produto rus Xa rop e2 9/1 0/0 42 9/1 0/0 42 Mi lax Su spe ns o2 9/1 0/0 42 9/1 0/0 43J osv er m2 9/1 0/0 42 9/1 0/0 44 Zit alg im 29/ 10/ 04 29/ 10/
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TEOR

UNIF

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04 N 51 Septcil 29/10/04 29/10/04 6 Josfenol 29/10/04 29/10/04 7 Nasojosp 29/10/04 29/10/04 9 Pulmosovan 29/10/04 29/10/04 Conveno: TEOR - Mtodo de determinao de teor; UNIF - Mtodo de determinao de uniformidade de contedo.

3.2. PRINCPIOS ATIVOS: N Produto TEOR IDEN 1 Cloridrato de Bromexina 29/10/04 29/10/04 2 Hidrxido de Alumnio e Hidrxido de Magnsio 29/10/04 29/10/04 3 Mebendazol e Tiabendazol 29/10/04 29/10/04 4 Dipirona 29/10/04 29/10/04 5 Digluconato de Clorexidina 29/10/04 29/10/04 6 Cloridrato de Procana e Fenol 29/10/04 29/10/04 7 Cloridrato de Ambroxol 29/10/04 29/10/04 8 Cloridrato de Nafazolina e Cloridrato de Difenidramina 29/10/04 29/10/04 Conveno: TEOR - Mtodo de determinao de teor; IDEN - Mtodo de identificao. 4. PROCESSOS DE PRODUO: Os processos de fabricao sofrero validao concorrente, na medida em que os produtos forem fabricados. Os procedimentos de limpeza sero validados simultaneamente. N 1 2 3 4 5 6 7 8 Produto Clarus Xarope Milax Suspenso Josverm Zitalgim Septcil Josfenol Nasojosp Pulmosovan
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Validao de Processo 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04 29/10/04

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ETAPAS DO PROCESSO DE FABRICAO DE LQUIDOS ORAIS Anlises fsicos- PARMETROS qumicasTeste de integridade antes e depoisTransporte tempo de permanencia no reatorFiltraosis tema de filtraoAnlises fsicosqumicasCondi es de dissoluo/agita o temperatura condies de filtrao Presena de particulas Teste Microbiolgico/t emperatura pH /densidade Limpeza do recipiente Tamanho do lote Controles em processos ETAPA EnchimentoGra Condies ambientais nel Preciso de enchimento Velocidade de enchimento Preparao dos frascos Processos asspticos Limpeza da superficie dos frascos Qualidade de enchimento
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TESTES

VALIDAO DO PROCESSO

Controle de volume/peso Inspeo visual

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Inspeo Armazenagem Embalagem

Controle visual Condies ambientais

Temperatura

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