MINISTERUL EDUCAIEI, CERCETRII, TINERETULUI I SPORTULUI COALA TEHNIC POSTLICEAL "HENRI COAND", TURDA DOMENIUL: SNTATE I ASISTEN PEDAGOGIC

SPECIALIZAREA: ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE FORMA DE NVMNT: ZI

PROIECT DE CERTIFICARE
MEDICAMENTE ANTIALERGICE, ANTIHISTAMINICE H1

COORDONATOR: FARMACIST PRIMAR, MO ELENA

ABSOLVENT: BERINDEAN (LIPOVAN) CAMELIA ELVIRA

TURDA 2010 1

CUPRINS

CAP. 1. INTRODUCERE................................................................................3 CAP.2. TULBURRILE ALERGICE: BAZE FIZIOPATOLOGICE.......4 2.1. Noiuni fundamentale....................................................................4 2.2. Procesul de sensibilizare................................................................5 2.3. Elaborarea anticorpilor..................................................................5 2.4. Reacia antigen-anticorp................................................................6 2.4.1. Tipuri de reacii alergice....................................................7 CAP. 3. HISTAMINA.......................................................................................9 CAP.4. TRATAMENTUL TULBURRILOR ALERGICE......................12 CAP.5. ANTIHISTAMINICELE H1.............................................................13 5.1. Baze farmacocinetice...................................................................13 5.2. Baze farmacodinamice (Aciuni) ................................................13 5.3. Baze farmacotoxicologice (reacii adverse) ...............................14 5.4. Farmacoterapie (indicaii) ..........................................................14 5.5. Farmacoepidemiologie (contraindicaii) ....................................15 5.6. Interaciuni medicamentoase.......................................................16 CAP.6. CLASIFICAREA ANTIHISTAMINICELOR H1.........................17 6.1. Alchilamine.................................................................................17 6.1.1. Clorfeniramina (generaia I) .............................................18 6.1.2. Dimetindena (generaia I) ................................................18 6.2. Piperazine....................................................................................21 6.2.1. Meclozina (generaia I) ....................................................21 6.2.2. Oxatomida (generaia I) ...................................................22 6.2.3. Cetirizina (generaia II) ....................................................23
2

6.3. Piperidine....................................................................................24 6.3.1. Bamipina..........................................................................24 6.3.2. Astemizol (generaia (II) .................................................25 6.3.3. Loratadina (generaia II) .................................................28 6.3.4. Terfenadina (generaia (II) ..............................................29 6.4. Etanolamine................................................................................30 6.4.1. Clemastina (generaia I) ..................................................30 6.4.2. Clorfenoxamina (generaia I) ..........................................31 6.5. Etilendiamine..............................................................................32 6.5.1. Cloropiramina (generaia I) .............................................32 6.6. Fenotiazine..................................................................................32 6.6.1. Prometazina (generaia I) ................................................32 6.6.2. Alimemazina....................................................................33 6.7. Alte medicamente antihistaminice, antialergice..........................34 6.7. 1. Ciproheptadina................................................................34 6.7.2. Azelastina (generaia II) ..................................................35 6.7.3. Ketotifen (generaia II) ....................................................37 6.7.4. Ebastin (generaia II) ......................................39 6.7.5. Desloratadina40 CAP. 7. CONCLUZII.....................................................................................42 CAP. 8. BIBLIOGRAFIE..............................................................................44

CAP. 1. INTRODUCERE

n 1906 medicul pediatru de origine austriac, Von P i r g u e t, prezinta oamenilor de tiin o nou noiune medical. A reuit s intuiasc numitorul comun al tuturor manifestrilor alergice att de diferite la prima vedere i s le dea o denumire comun. n concepia acestui medic, alergia este un mod deosebit al organismului de a reaciona determinat de o serie ntreag de fore interne. Dup zeci de ani de cercetri fcute de ctre savani din toat lumea n laboratoare s-au descoperit etapele de producere a fenomenului alergic. Astfel au descoperit n amnunt toate forele interne" care imprim unor anumite persoane modul particular de a reaciona altfel dect omul normal. Acest mod de reacie paradoxal se datoreaz faptului c unii oameni pot sintetiza n interiorul organismului lor anumite substane pe care omul normal nu le poate produce. Aceste substane circul n snge sau se fixeaz n piele, n mucoasa respiratorie sau digestiv i sunt capabile ca n contact cu veninul de albine, cu mucegaiurile sau polenul, cu praful sau cu anumite medicamente s declaneze boala alergic.[3] Cercetrile de laborator fcute au artat c alergenii dei au o structur chimic complicat, au o trstur comun i anume aceea c sunt substane proteice (proteine). n concluzie, prima condiie ca o substan s devin alergenic este ca ea s aib o molecul mare (macromolecul), adic s fie format din foarte multe elemente, s fie o substan cu structur chimic complex, n special de natur proteic. O alt condiie ca o substan din mediul nconjurtor s devin alergenic este aceea ca ea s fie strin de organismul uman. Antihistaminicele H1 rmn printre medicamentele cele mai larg utilizate n lume constituind o mare clas de medicamente pentru tratamentul afeciunilor alergice. Rezultatele recente ale studiilor antihistaminicelor H1 includ informaii clinice importante despre bazele moleculare ale aciunii, farmacologiei clinice, rolul n tratamentul afeciunilor alergice i potenialul de efecte adverse.[15]

CAP.2. TULBURRILE ALERGICE: BAZE FIZIOPATOLOGICE

2.1. Noiuni fundamentale Alergia este o reactivitate particular, exagerat, specific a unui organism fa de o substan care, n cantiti comparabile, este inofensiv pentru subiecii normali. Este o form de manifestare a reaciilor imunobiologice i este dependent de existena: A) antigenilor B) anticorpilor A) Antigen este orice substan care n contact cu un organism poate antrena elaborarea de anticorpi specifici i genera un rspuns imun specific, interacionnd cu anticorpii sau cu celulele sensibilizate. Antigenele se mpart n : Imunogen este o substan care are capacitatea de a induce formarea anticorpilor sau sensibilizarea celulelor reactive. Haptenele (sau antigene incomplete) sunt substane cu greutate molecular mic sau foarte mic, structur simpl, capabile s interacioneze cu receptorii antigenici, dac acetia exist. B) Anticorp este o substan care apare n organism ca urmare a contactului cu un antigen i care are proprietatea de a reaciona electiv cu acesta. Antigene propriu-zise (complete) sunt molecule proteice, complexe lipido-proteice, polizaharide. Haptenele (antigene incomplete) sunt substane susceptibile de a se combina numai cu anticorpi specifici preexisteni. Nu sunt antigene, sunt incapabile de a antrena singure formarea anticorpilor, dar pot deveni antigene complete prin combinarea cu unele proteine. Unele medicamente (ex. Penicilina, sulfamidele, acidul acetilsalicilic, procaina etc) sau diferite substane chimice, pot fi haptene.[1,2] Moleculele substanelor imunogene naturale sunt formate din dou pri : A) Epitopul (gruparea determinata) - situat la suprafaa moleculei de antigen i avnd structura tridimensional, complementar cu paratopul. 5

B) Restul moleculei - cu rol de purttor. Anticorpii sunt substane specifice, configuraia lor chimic spaial fiind complementar celei a antigenilor respectivi i de aceea reacioneaz numai cu acetia. Sunt posibile interaciuni ntre epitopi identici ai unor antigene diferite i paratopul unic. Aceasta explic fenomenele de alergie ncruciat ex.: nucleii betalactamici sunt epitopi comuni ai penicilinelor naturale i semisintetice i ai cefalosporinelor.[2,25]

2.2. Procesul de sensibilizare Termenul de alergie se aplic la reaciile obinute odat cu reintroducerea unui alergen la un individ sensibilizat dinainte la acesta. Dac un subiect normal este expus la contacte repetate cu un antigen, ntr-o anumit doz, poate forma anticorpi, devenind asfel alergic, sensibilizat, avnd o stare de hipersensibilitate care duce la un rspuns imunitar exagerat. Factorii care pot influena procesul de sensibilizare sunt : - Reactivitatea individuala-apare la persoane predispuse ; - Calea de contact alergen-organism, mai susceptibil fiind pielea, apoi mucoasa aparatului respirator, digestiv, calea injectabil ; - Frecventa i intensitatea contactului alergen-organism. Tipuri de sensibilizare a) Activ, apare ca rspuns la o stimulare antigenic (ex. n alergie tipic, injectarea de vaccinuri) b) Pasiv, se obine prin injectarea de ser coninnd anticorpi. Alergia tipic este cea activ.[2,28]

2.3. Elaborarea anticorpilor Anticorpii sau imunoglobulinele sunt glicoproteine prezente n fraciunea gamaglobulinica a serului. Rspunsul imun specific, declanat de ptrunderea n organism a unei macromolecule sau a unei celule strine, se caracterizeaz prin apariia de proteine specifice denumite anticorpi.[2] Anticorpii sunt produi n esuturile limfatice i sunt de dou feluri : A) anticorpi umorali, secretai de limfocitele formate n ganglioni i n foliculii limfatici din tubul digestiv (limfocite B) ;

B) anticorpi tisulari, produi de limfocite de tip T-helper (ajutatoare) de origine timic. Din punct de vedere chimic anticorpii sunt imunoglobuline (Ig) clasificate n mai multe categorii (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE). Anticorpii apar n snge n 4-10 zile de la contactul sensibilizant. Timpul care precede apariia anticorpilor circulani liberi este numit perioada de inducie sau faza de sensibilizare. - LgA joac un rol important n lupta mpotriva bacteriilor n mucoase (ex. Cile respiratorii); - IgD intervin n maturarea limfocitelor? - IgE au un rol cheie n lupta impotriva paraziilor i n mecanismul producerii alergiei. Ele sunt secretate mpotriva alergenelor (anumite tipuri de antigene) i antreneaz n organism eliberarea de histamin, substan responsabil de apariia simptomelor alergiei? -IgG sunt produse n cursul unui contact cu antigenul, contact care se prelungete sau n cursul unui al doilea contact al organismului cu un antigen. Acesta este raspunsulmemorie, principiul n baza cruia funcioneaz imunitatea dobndit i vaccinurile.? -IgM sunt imunoglobulinele secretate n cursul primului contact al organismului cu un antigen. Anticorpii sunt imunoglobuline capabile s se lege specific de antigenul care a determinat sinteza lor. Prin interaciunea antigen-anticorp se formeaz complexe imune care, n funcie de natura sau mrimea antigenului pot fi solubile sau se traduc prin precipitare, aglutinare (hemaglutinarea) sau neutralizare (n cazul virusurilor sau a toxinelor. Dup legarea antigenului devin accesibile zonele de legare ale sistemului complement ducnd la activarea n cascad a acestuia. Sistemul complement este un set de proteine i glicoproteine plasmatice cu rol esenial n aprarea organismului. Unul din rolurile sale este acela c poate distruge complexele immune alturi de celulele fagocitare (macrofage, limfocite T, polimorfonucleare neutrofile, monocite).[2,16,27]

2.4. Reacia antigen-anticorp Reacia antigen-anticorp are loc n situaia n care un organism sensibilizat (purttor de anticorpi) vine din nou n contact cu antigenul, ntr-o cantitate suficient pentru a o declana. Aceast reacie determin eliberarea de anticorpi, heparin, acetilcolin, proteaze i hidrolaze. Rolul antigenilor nu este numai acela de a determina producerea de anticorpi specifici de ctre organismul-gazda ci i acela de a activa sistemul inflamator al gazdei sau de a interveni n activarea complementului.[34] 7

n marea lor majoritate alergenii sunt factori exteriori organismului, elemente din mediul extern i sunt grupai dup calea de ptrundere astfel : - Pneumoalergeni (polen, fulgi atmosferici, praf de cas, de origine animal, psri, etc) - Alergeni alimentari i digestivi (albuul de ou, lapte de vac, fragi, cpuni, etc) - Alergeni de insecte (veninuri de insecte) -Alergeni medicamentoi (antibiotice betalactamice, insulina, protamina, substane radiologice de contact, etc) - Alergeni chimici (profesionali sau nu)[2,29]

2.4.1. Tipuri de reacii alergice Se cunosc patru tipuri de reacii alergice care au la baz o stare de hipersensibilizare iar unele dintre ele pot fi produse i de medicamente. Tipul I -Anafilactica reagin-imediata (hipersensibilizare imediat) este iniiat de alergeni (sau antigeni) i este dependent de IgE. Ex. oc anafilactic, edem laringian, urticarie, rinit alergic sezonier i peren, astm alergic, pruritul, dermatit atopic, manifestri alergice digestive. Tipul II citotoxica i citolitic. Anticorpii liberi, circulani de tip IgG i IgM sunt specifici pentru anumite structuri din celula agresionat i care se comport ca antigene (A 1) dnd reacii de tip antigen-anticorp. Tipul de reacie citotoxic se ntlnete n clinic n anemiile hemolitice (formarea autoimun sau dup medicamente, ageni infecioi care ptrund n organism), n leucopenii, n anemia pernicioas avnd o pondere neclar. Tipul III complex antigen-anticorp. Leziunile tisulare se dezvolt datorit depunerii complexelor antigen-anticorp circulante capabile s acioneze complementul n peretele vaselor i esuturilor perivasculare. Se ntlnete n boala serului unde complexele imune se depun n rinichi, inim, vase sanguine, articulaii, splin, unde poate apare distrugere vascular i necroz. Tipul IV intarziata, mediat celular apare pentru c induce un flux mare celular de limfocite sensibilizate ce elibereaz limfokine. Limfokinele sunt substane solubile ce au proprietatea de a atrage alte celule inflamatorii n zona de agresiune. Acest tip de reacie apare ca forme clinice n tuberculoz, fenomenul de

rejecie de gref i dermatite de contact, alergii infecioase de origine bacterian, parazitar, viral, micotic.[2,30,34]

CAP. 3. HISTAMINA
Histamina este o amin care provine din histidin, n urma unei reacii de decarboxilare. Pierderea gruprii carboxilice i confer substanei un caracter bazic prin activitatea pronunat a gruprii aminice.[2,17]

Histamina este o amin biogen care apare ca produs intermediar n metabolismul protidelor. Ea este rspndit att n lumea plantelor ct i n regnurile superioare. n corpul uman cea mai mare cantitate de histamin se gsete la nivelul plamani-lor, a pielii i a mucoasei gastrice. Din punct de vedere biologic i fiziologic, histamine pentru om este: -o substan fiziologic cu aciune local, -un hormon tisular, -un mediator chimic. Histamina acioneaz prin contactul direct cu diferite esuturi (vase de snge, mucoase, glande cu secreie extern), avnd un efect mai mult sau mai puin iritant (n funcie de sensibilitatea individual) asupra acestora. Aciunea de contact a histaminei este mult amplificat de efectul de hormon local, cele dou aspecte necesitnd o abordare comun. Ca hormon tisular (local), histamina provoac dilatarea vaselor capilare i contractarea vaselor mari. Ea mrete permeabilitatea capilarelor, determin contractarea musculaturii netede i mrete secreia de acid clorhidric n stomac. Histamina este responsabil de apariia strilor alergice, mai ales a guturaiului produs de polen [9,12]. Aciunea de hormon tisular a acestei amine, depinde de sensibilitatea receptorilor de histamin. Receptorii histaminici sunt situai la nivelul membranelor celulare.

10

Histamina ca mediator chimic intervine att n transmiterea impulsurilor nervoase, ct i, mai ales, n activitatea mastocitelor (cele mai multe histamine sunt eliberate de ctre mastocite). Atunci cnd are loc o hiperproducie endogen de histamine sau cnd se nregistreaz un deficit a enzimei histaminaza (ferment ce degradeaz histamina), eozinofilele, numite i acidofile - elemente figurate din rndul leucocitelor, sunt atrase spre esutul conjunctiv printr-un mediator chimic (factor chemotactic) eliberat de mastocite. Eozinofilele migrate spre conjunctive, vor elibera enzime i prostaglandine, care au tendina de a inhib histaminele eliberate de ctre mastocite. Deoarece eliberarea de histamine de ctre mastocite se face cu consum de energie i de calciu ionic, de multe ori excesul n aceast amin conduce la instalarea unor crize de tetanie. Histamina se formeaz preponderent n elementele celulare fixe ale esutului conjunctiv (mastocite) precum i unele leucocite (bazofile). Histamina din organism mai poate s provin direct din sursele de hran (histamina exogen) sau din reaciile biochimice ce au loc n organismul uman (histamina endogen). Este discutabil i destul de puin probabil ca histamina din hran s i manifeste nocivitatea n mod direct, mai ales c, dup cum se tie alimentele histaminofore pot fi srace n histamine libere, ele producnd mai degrab o reacie de tip alergic, care conduce la o secreie endogen sporit de histamin. Histamina, n cantitate mic, dac are o scurt existen n aceast form (n mod normal se nlocuiete ciclic), este benefic organismului uman, avnd un rol stimulent i reglator al esuturilor din corp. Histamina stimuleaz secreiile gastrice, produce vasodilataie periferic, provoac vasoconstricia vaselor mari, mrete permeabilitatea capilar, crete sensibilitatea cutanat amplificnd senzaiile neplcute (mncrimea) sau cele plcute (excitaia sexual, orgasmul). Persoanele sensibile la diferite substane nenocive pentru majoritatea oamenilor, sufer efectele unui nivel crescut al histaminei n organism. Dup cum am mai artat, nu histamina din hran produce excesul histaminei din corp, ci diferii alergeni (polen anemofil, alimente histaminofore, acarieni, etc.). Sensibilitatea la aceast amin se manifest prin semne ca: urticarie, edem, hipotensiune (rar - hipertensiune), hiperaciditate gastric, arsuri n zona cardia a stomacului, stri alergice, pusee astmatice, contracii involuntare ale muchilor, cefalee pulsatil, tahicardie, nroirea pielii, oc anafilactic. Aceste semne apar sau nu asociate, n funcie de sensibilitatea receptorilor histaminici. Eliminarea histaminei din organism este neglijabil. Mai puin de 3% din histamin se excret pe cale renal cu structur neschimbat. Pentru a se putea debarasa de acest compus,

11

organismul trebuie mai nti s-l degradeze. Neutralizarea histaminei se face sub cataliz enzimatic, sub aciunea fermentului histaminaza. Organismul uman nu dispune de mecanisme eficiente de neutralizare a excesului de histamin. Cele mai multe substane endogene, care limiteaz cantitatea de histamin, nu sunt antihistaminice propriu-zise, deoarece nu blocheaz receptorii (H 1, H2, H3) histaminici de pe suprafaa membranelor celulare. Antihistaminicele propriu-zise sunt ntotdeauna substane de sintez, care posed capacitatea de a bloca receptorii histaminici, ele neavnd similitudine n natur. Dei nu exist antihistaminice naturale propriu-zise, o serie de principii active de origine vegetal acioneaz pe ci indirecte, n sensul diminurii excesului i sensibilitii la histamin.[2,13,17,26]

12

CAP.4. TRATAMENTUL TULBURRILOR ALERGICE

Terapia antialergic are la baza cteva principii generale : A) eliminarea alergenului pe ct posibil B) msuri de igien precum pstrarea cureniei pentru diminuarea acarienilor, a prului de animale de cas, etc. C) tratamentul antialergic specific sau imunoterapia specific cu alergen, cunoscut iniial ca desensibilizare specific (hiposensibilizare) presupune identificarea alergenului, ndeprtarea lui sau evitarea contactului cu el. D) tratamentul nespecific n bolile alergice vizeaz combaterea modificrilor fiziopatologice prin mijloace care acioneaz patogenic sau simptomatic, reducnd astfel sau prevenind manifestrile clinice.[2] Terapia nespecific a bolilor alergice sau cu o component alergic cuprinde o serie de grupe de medicamente care influeneaz eliberarea i fixarea mediatorilor dintre care amintim: antihistaminice antiserotoninice adrenalina (antagonist fiziologic al histaminei) corticosteroizi inhibitorii degranulrii mastocitare imunodepresive psihotrope Utilizarea acestor clase de medicamente reprezint o alternativ extrem de viabil, avantajoas prin efectele favorabile i extrem de constante n terapia antialergic.[2,15]

13

CAP.5. ANTIHISTAMINICELE H1

5.1. Baze farmacocinetice Antihistaminicele se absorb bine din intestin. Timpul de njumtire este relativ scurt pentru cele din prima generaie, dar mai durabil pentru majoritatea celor din a doua generaie. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatic. n cazul astemizolului, loratadinei i terfenadinei, aparinnd celei de a doua generaii, metabolizarea poate fi ntrziat prin medicamente cu proprieti inhibitorii enzimatice. Cetirizina este epurat predominant prin eliminare renal.[2]

5.2. Baze farmacodinamice (Aciuni) Majoritatea antihistaminicelor aparinnd primei generaii au efect sedativ. Cele din grupa etanolaminelor (difenhidramina, doxilamina) ca i unele fenotiazine, de exemplu prometazina, produc sedarea marcat, uneori util, de multe ori nedorit. Unele antihistaminice au proprieti antivomitive, fiind active n rul de micare, datorit aciunii anticolinergice centrale. n aceast categorie sunt cuprinse difenihidramina, doxilamina, ciclizina, meclozina, prometazina. Aciunea anticolinergica marcat face util clorfenoxamina ca anti-parkinsonian. [2.27] Compuii fenotiazinici, de felul prometazinei, au i aciune blocant alfa-adrenergica slab, care poate fi cauza de hipotensiune ortostatic. Efectul antiserotoninic marcat al ciproheptadinei ncadreaz acest antihistaminic ntr-o grup farmacodinamic aparte. Unele antihistaminice din prima generaie au efect anestezic local, cum este cazul prometazinei sau difenhidraminei. Aciunea antihistaminic, util n unele alergii de tip anafilactic, se datoreaz blocrii competitive a receptorilor histaminergici de tip H1. Ketotifenul, mequitazina, loratadina, terfenadina au n plus o aciune de inhibare a degranulrii mastocitelor, respectiv inhib eliberarea de histamin i ali mediatori chimici ai reaciei alergice de tip anafilactic. Durata efectului antihistaminic pentru o bun parte dintre acestea dureaz 4-8 ore, ceea ce oblig la administrarea a 3-4 doze/zi. Cteva antihistaminice au efect de durat mai lung, de 12-14 ore, ceea ce permite administrarea n dou prize sau ntr-o singur doz/zi. Din aceast

14

categorie fac parte clorfenoxamina, clemastina, meclozina, prometazina i dintre cele din a doua generaie : loratadina, terfenadina, cetirizina. Pentru astemizol, durata efectului depete 24 ore.[2,27]

5.3. Baze farmacotoxicologice (reacii adverse) Antihistaminicele H 1 produc relativ frecvent efecte adverse, care sunt n general uoare i dispar dup ntreruperea tratamentului. Deprimarea SNC se manifest prin astenie, somnolen, ameeli, tulburri de concentrare. Pentru a combate aceste efecte se administreaz doz mai mare seara, iar n timpul zilei se asociaz cu cafeina. Unele antihistaminice H 1 pot produce stimularea SNC cu euforie, nelinite, insomnie, confuzie, tremurturi, halucinaii. Aceste tulburri apar mai ales n supradoze la copii. Persoanele cu leziuni cerebrale pot prezenta convulsii la supradoze antihistaminice H1. Antihistaminicele H1 mai produc : tulburri digestive (hiporexie, hiposalivatie, vome, diaree, constipaie) ; reacii alergice, mai frecvent dup aplicaii locale ; tulburri sanguine (leucopenie, agranulocitoz, anemie hemolitic). Antihistaminicele H1 cu efecte anticolinergice pot produce hiposalivatie, tahicardie, greutate la miciune, tulburri de vedere. Cele cu efecte antiserotoninice (ciproheptadina, ketotifen) produc creterea apetitului. Intoxicaia acut : Antihistaminicele H1 pot provoca intoxicaii acute, voluntare sau accidentale. Fenomenele dominante sunt somnolena sau somn pn la com i aciuni de tip anticolinergic (midriaz, tahicardie, hiperemia tegumentelor).[2,26]

5.4. Farmacoterapie (indicaii) Antihistaminicele H 1 reprezint un tratament simptomatic-patogenic al manifestrilor alergice. Efectele lor sunt cu att mai evidente cu ct participarea histaminei la manifestrile respective este mai mare. n polenoze (febra de fn, coriza spastic sezonier, rinit spasmodic periodic, guturai de fn), efectele sunt adesea intense, dar uneori sunt necesare doze mari. Antihistaminicele H1 scad hipersecreia nazal i frecven strnutului, dar influeneaz mai puin congestia mucoasei. Uneori chiar dac un antihistaminic este inactiv la un bolnav, o alt substan poate fi eficace. Mai mult, dup o perioad de eficacitate, un antihistaminic poate deveni inactiv iar n acest caz se schimb substan i dup un timp se poate reveni la prima. Antihistaminicele sedative sunt mai eficiente n rinita alergic. Efecte bune se obin cu antihistaminicele H1 n urticarie, edem angioneurotic, afeciuni pruriginoase. Antihistaminicele 15

H1 cu efect antiemetic sunt active n rul de micare. Alte indicaii: vome postoperatorii i de sarcin, n preanestezie (antihistaminicele H1 cu efecte sedative), sindrom parkinsonian, prurit n boala Hodgkin, la bolnavi cu radioterapie.[22,28] n prescrierea antihistaminicelor H 1 se va avea ntotdeauna n vedere efectele asupra SNC. Substanele sedative ale SNC (fenotiazine, clorfenoxamina) se folosesc ca antihistaminice de noapte, nainte de culcare i la bolnavii care stau n pat. Sunt preferate n cazurile de hiperexcitabilitate neuropsihic. Substanele fr efecte sedative sunt numite antihistaminice de zi i sunt recomandate n tratament ambulator (cloropiramina, feniramina). Exist bolnavi care reacioneaz diferit la antihistaminice, n ceea ce privete efectul asupra SNC. De ex: clorfenoxamina, puternic sedativ la muli bolnavi, nu produce deloc sedare la unii, n timp ce feniramina, bine suportat n general, determin n unele cazuri efecte sedative intense.[26,34]

5.5. Farmacoepidemiologie (contraindicaii) Sunt contraindicate: - n hipersensibilitatea la medicamentul (ele) respectiv (e); - n tratamentul ambulator la pacienii cu activiti ce implic atenie i coordonare motorie important (conductori auto, dispeceri, persoane ce lucreaz la nlime) (Anti-H1 din "vechea" generaie); - Anterior efecturii testelor cutanate de hipersensibilitate. Se impune prudent: - n insuficiena hepatic i renal grav; - La gravide; - Eventual la femei, se recomand tratament cu anticoncepionale, pe perioada tratamentului cu Anti-H1, pentru a evita sarcina; - La copii i vrstnici, dac nu exist o experient terapeutic anterioar cu medicamentul respectiv; - n epilepsie. Nu sunt active: - n ocul anafilactic, angioedem i au efecte benefice limitate n astmul bronic (practic contraindicate ca monoterapie n aceste boli);[4,29]

16

5.6. Interaciuni medicamentoase

1. Asocierea cu baclofen, barbiturice, benzamide, benzodiazepine, buspirona, butirfenone, clonidina i nrudite, deprimante SNC, dextropropoxifen, fenotiazine, fluvoxamina i sertralina, mianserina, neuroleptice, primidona, duce la sinergism cu activitate deprimant SNC, n plus, barbituricele i primidona stimuleaz metabolizarea hepatic a substanelor asociate cu scderea nivelurilor plasmatice ale acesteia din urm. Se recomand atenie n ambulator, la conductorii auto i la utilizatorii mainilor de finee.[4] 2. Dintre antineoplazice hidroxiureea are efecte deprimante pe SNC, care pot semna cu cele ale substanei associate, cu risc de ameeli i somnolen 3. Asocierea cu sulfamide hipoglicemiante prezint riscul apariiei unei trombocitopenii reversibile, deci trebuie controlat periodic hemograma. 4. Asocierea cu chinidina i nrudite, clozapina i olanzapina, glutetimida, disopiramida determin o cretere a efectelor anticolinergice ale celor dou substane. 5. Asocierea cu alcoolul sau cu medicamente care conin alcool conduce la mrirea efectului sedative.[4,33] 6. Prin asocierea antihistaminicelor H1 nesedative, astemizolul i terfenadina, se poate antrena torsada vrfurilor, n prezena hipopotasemiei induse de: diuretice hipokaliemiante (furosemid i nrudite) glucocorticoizi, laxative stimulante, mineralocorticoizi. Aceeai consecin apare n urma asocierii cu clonidina i nrudite, chinolone, sparfloxacina, disoperamida, pentamidina, sotalol i atenolol. n toate cazurile este necesar o supraveghere EKG. 7. Fluvoxamina sau sertralina inhib metabolismul hepatic al astemizolului i terfenadinei cu creterea nivelurilor plasmatice, fapt ce poate agrava cardiotoxicitatea lor. 8. Macrolidele, n special eritromicina administrate pe cale intravenoas dar i troleandomocina, medicamicina i claritromicina, pot scdea metabolismul hepatic al antihistaminicelor H1 cu creterea concentraiei plasmatice ale acestora din urm. Aceast asociere poate favoriza apariia torsadei vrfurilor precum i a altor aritmii ventriculare.[4]

17

CAP.6. CLASIFICAREA ANTIHISTAMINICELOR H1

Antihistaminicele H1 au fost clasificate de-a lungul anilor n trei clase diferite: 1. Prima generaie (antihistaminice de noapte) : prometazina, clorfeniramina, clemastina, hidroxizina, clorfenoxamina, difenhidramina. 2. A doua generaie (antihistaminice de zi) : astemizol, terfenadina, cetirizina, fexofenadina. 3. A treia generaie : desloratadina (metabolit activ al loratadinei).[20,29] Din punct de vedere chimic antihistaminicele H1 se clasific n ase clase : - Alchilamine - Piperazine - Piperidine - Etanolamine - Etilendiamine - Fenotiazine - Alte medicamente antihistaminice, antialergice[20,29]

6.1. Alchilamine Aciuni antihistaminice H1 specifice. Efecte anticolinergice moderate. Sedare moderat. Sedarea se datoreaz deprimrii SNC, exist i situaii n care unele persoane au reacie invers, adic de agitatie- stimulare SNC.

18

6.1.1. Clorfeniramina (generaia I)

Forme farmaceutice: Chlorpheniramine cpr. 4 mg Clorfeniramin cpr. 4 mg Forma de prezentare: Cutii coninnd 1 blister cu 20 comprimate. Compoziie: 4 mg de clorfeniramin maleat Aciune terapeutic: Antihistaminic cu efect sedativ foarte slab. Efectul apare la 15-60 minute de la administrare i dureaz 4-12 ore. Indicaii: n dermatologie: urticarie acut i cronic, eczeme exantematice, neurodermit, dermatit herpetiform. Prurit, eritem solar, nepturi de insecte. n medicina intern: boala serului, astm bronic, migren, colit mucoas, alergii medicamentoase. n oftalmologie: procese alergice oculare (conjunctivita folicular cronic), blefaroconjunctivita cu eczem palpebral, sclerita recidivant. n O.R.L.: rinita vasomotorie, coriza de fn. n chirurgie: spasm bronic produs de narcoz inhalatorie, profilaxia ocului transfuzional. Reacii adverse: Poate aprea somnolen i oboseal numai la doze mari. Iritaia gastric apare rar i poate fi evitat prin administrarea medicamentului n timpul mesei. Contraindicaii: Insuficiena renal i hepatic avansate, stri depresive, epilepsie, sensibilizare la clorfeniramin. Nu se recomand conductorilor auto i celor a cror meserie necesit un sim perfect al echilibrului. Mod de administrare: Aduli: - 1 comprimat de 3-4 ori pe zi. Copii: 0,35 mg/kg corp/zi, divizate n patru prize.[2,24]

6.1.2. Dimetindena (generaia I) Forme farmaceutice: Fenistil sol. int. 0,1% Fenistil gel 0,1%; Fenistil retard cpr. 2,5 mg.

19

Principiu activ: dimetinden maleat 1 mg. Excipieni: conservant E218, etanol 5%. Aciune farmaceutic: Este un derivat fenindenic, este un antagonist al receptorilor H 1, are activitate antikininica, uoare efecte anticolinergice i sedative ns fr proprieti antiemetice, reduce hiperpermeabilitatea capilar ulterioar reaciilor de hipersensibilizare imediat. Prin asocierea cu un antagonist de receptori H 2, Fenistil-ul suprim virtual toate efectele circulatorii ale histaminei. Proprieti farmacocinetice: Biodisponibilitatea sistemic a dimetindenului picturi este aproximativ 70%. Dup administrarea oral de picturi, concentraia plasmatic maxim este atins n 2 ore. Timpul de njumtire plasmatic este de 6 ore. La concentraii cuprinse ntre 0,2-5 mmoli rata de legare a dimetindenului maleat de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Metabolizarea substanei active include hidroxilare i metoxilare. Dimetindenul i metaboliii acestuia se elimin predominant prin bil i urin, doar 5-10% sub form nemodificat. Indicaii: tratamentul simptomatic al reaciilor alergice: urticarie, alergii ale cilor respiratorii superioare precum febra fnului i rinita peren, alergii alimentare i medicamentoase. Prurit de variate etiologii, cu excepia pruritului colestatic. Prurit n bolile eruptive, ca de exemplu n varicel, nepturi de insecte sau ca adjuvant n eczem i alte dermatoze pruriginoase de origine alergic. Mod de administrare: Aduli i copii peste 12 ani: doza uzual zilnic variaz ntre 3-6 mg dimetinden maleat, divizat n 3 prize; aceasta corespunde: picturi 1mg/ml:20-40 picturi, de trei ori pe zi. Pacienilor cu tendin de somnolen li se recomand 40 de picturi nainte de culcare i 20 de picturi dimineaa, la micul dejun. Copii: Doza uzual zilnic este de aproximativ 0,1 mg/kg corp. Astfel, pentru copii cu vrsta cuprins ntre o lun i 12 ani, doza uzual zilnic este:

20

Vrsta

Doza n mg de 3 ori pe zi

Picturi n mg/ml (0,05 mg-picatura) de 3 ori pe zi

1-12 luni 1-3 ani 3-12 ani

0,15-0,5 mg 0,5-0,75 mg 0,75 - 1 mg

3-10 picturi 10-15 picturi 15-20 picturi

20 picturi = 1 ml = 1 mg de dimetinden maleat Contraindicaii: Hipersensibilitate la unul din componeni, copii sub o lun, n special la copii prematuri. Precauii: Glaucom, retenie urinar asociat tulburrilor uretroprostatice, boli obstructive pulmonare cronice. La copii, antihistaminicele pot provoca agitaie. Sub vrsta de 1 an, efectul sedativ al Fenistil-ului poate provoc episoade de apnee n timpul somnului. Fenistil-ul altereaz abilitatea conductorilor auto i capacitatea de concentrare, motiv pentru care se recomand precauie n cazul acivitatilor care necesit atenie crescut. Sarcin i alptare: Studiile efectuate pe animale nu au demonstrate nici un risc fetal, ns nu exist date umane. Astfel Fenistil-ul trebuie utilizat doar cnd beneficiile terapeutice pentru mam depesc eventualele efecte negative care pot surveni asupra ftului. Dei studiile relev eliminarea unor cantiti neglijabile de dimetinden prin laptele matern, nu se recomand administrarea Fenistil-ului n perioad de alptare. Reacii adverse: Frecvent: somnolen, n special la nceputul tratamentului i la doze mari Ocazional: Tulburri gastrointestinale (grea), uscciunea gurii i/sau a gtului, vertiji, agitaie, cefalee. Cazuri izolate: edem, erupii cutanate, spasme musculare, tulburri respiratorii. Interaciuni: Poate potena efectul sedativ al medicamentelor care deprim sistemul nervos central (tranchilizante, hipnotice, alcool etc.). Ingestia concomitent a Fenistil-ului cu alcoolul determin ncetinirea marcat a reflexelor. Administrarea concomitent a IMAO poate crete efectul antimuscarinic i deprimant asupra SNC ale histaminicelor. Efectul antimuscarinic al antidepresivelor triciclice i medicamentelor anticolinergice se poate nsuma cu cel al antihistaminicelor, crescnd riscul decompensrii glaucomului. Supradozare: Ca ali ageni antihistaminici supradozarea poate produce: deprimarea SNC, cu somnolen sau stimularea SNC i efecte antimuscarinice (n special urmtoarele semne: excitaie, ataxie, tahicardie, halucinaii, spasme tonice sau clonice, midriaz,

21

uscciunea gurii etc.) Este posibil de asemenea i hipotensiunea. Nu s-au nregistrat cazuri mortale de intoxicaie cu Fenistil i nu exist un antidot n cazul supradozarii antihistaminice. Msurile de urgen care se iau sunt: provocarea vrsturilor, lavaj gastric, administrare de crbune activat, laxative saline i se impune asistent cardiorespiratorie. Condiii de pstrare: Picturile de fenistil se pstreaz ferite de lumin i cldur.[2,24]

6.2. Piperazine 6.2.1. Meclozina (generaia I)

Forme farmaceutice: Emetostop cpr. 25 mg, Postafen Compoziie: Un comprimat conine clorhidrat de meclozina 30 mg i excipieni: lactoz monohidrat, amidon de porumb, celuloz microcristalin tip 102, povidona K 25, galben de chinolin (E 104), stearat de magneziu, talc. Indicatii: Prevenirea i tratamentul simptomelor asociate cu rul de micare: grea, vrsturi, ameeli. Tratamentul simptomatic al crizelor vertiginoase asociate cu alte boli ce afecteaz aparatul vestibular (labirintita, boala Meniere). Contraindicaii: Hipersensibilitate la clorhidratul de meclozina sau la oricare dintre excipienii medicamentului, copii sub 12 ani. Reacii adverse: Cele mai frecvente reacii adverse raportate au fost: somnolena, xerostomie (uscaciune a gurii), stare de slbiciune. S-au mai raportat tulburri gastro-intestinale i, n cazuri rare, vedere neclar. Alte reacii adverse includ: urticarie, acnee, nervozitate, euforie, insomnie, excitaie, halucinaii, inapetent, grea, vrsturi, diaree, constipaie, diplopie (vedere dubl), ameeli, tahicardie cu inducerea hipotensiunii arteriale, disurie (urinare dureroas, dificil), retenie de urin. Mod de administrare: Aduli i copii cu vrsta peste 12 ani Rul de micare: Doza iniial de 25-50 mg clorhidrat de meclozina se administreaz cu o or nainte de plecare, pentru protecie mpotriva rului de micare. Apoi, doza poate fi repetat la fiecare 24 ore pe toat durat cltoriei.

22

Vertij: Pentru controlul vertijului asociat cu boli ce afecteaz aparatul vestibular, doza zilnic recomandat este de 25-100 mg clorhidrat de meclozina administrat n mai multe prize, n funcie de rspunsul clinic. Precauii: Teste cutanate. Administrarea Emetostop trebuie ntrerupt cu cel puin 3 zile naintea efecturii unui test cutanat cu substane alergene pentru a evita obinerea unor rezultate fals negative. Excipieni cu efect cunoscut. Medicamentul conine lactoz i este contraindicat la pacienii cu afeciuni ereditare rare: intoleran la galactoz, deficit de lactaz Lapp sau malabsorbtie a glucozei/galactozei. Sarcina i alaptarea: Nu sunt disponibile suficiente date privind sigurana administrrii la gravide. n studiile de teratogenitate la obolan, clorhidratul de meclozina administrat femelelor gestante n doze de 25-50 ori mai mari dect cele administrate la om, a produs palatoshizis la pui. Clorhidratul de meclozina se va administra n timpul sarcinii numai dac este absolut necesar i numai dup o atent evaluare a raportului beneficiu matern/risc potenial fetal. Administrarea n timpul alptrii nu este recomandat.

6.2.2. Oxatomida (generaia I) Forme farmaceutice: Barbet cpr. 30 mg, Tinset cpr. 30 mg Prezentare farmaceutic: Comprimate coninnd 30 mg oxatomida (cutie cu 30 buc.). Aciune terapeutic: Antialergic cu dou moduri de aciune. Inhib eliberarea mediatorilor chimici, ca histamina i serotonina, din mastocite i blocheaz efectul acestor mediatori (histamina, serotonina, SRS-A-slow-reacting substance of anaphylaxis (substanta lent reactiv a anafilaxiei) asupra receptorilor specifici. Produsul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal, 91% din el circulnd legat de proteinele plasmatice. Se excret prin fecale i urin. Indicaii: Curativ i preventiv n tratamentul afeciunilor alergice, n special rinite i conjunctivite alergice, urticarie, alergie alimentar, astm la copii. Mod de administrare: Aduli: 1 comprimat de 2 ori pe zi, doza care poate fi crescut la 2 comprimate de 2 ori pe zi. Copii: ntre 15 i 35 kg, 1/2 comprimat pe zi; cu greutate mai mare de 35 kg, 1 comprimat pe zi, de preferat seara. Oxatomida poate fi asociat cu alte antihistaminice sau antialergice. Atenie! Tinsetul n monoterapie nu poate constitui un tratament eficient n manifestrile alergice acute, ca ocul anafilactic sau criza de astm bronic. Ca i celelalte 23

antihistaminice, oxatomida are efect depresiv central. Iniial, automobilitii sau cei care sunt implicai n aciuni ce necesit un bun echilibru i exactitate a micrilor trebuie s-i verifice reactivitatea n cursul tratamentului, hotrndu-se ulterior dozajul i momentul administrrii. Se recomand evitarea buturilor alcoolice n cursul tratamentului. Reacii adverse: Sedare, uneori uscarea gurii, creterea apetitului. La nevoie doza poate fi redus. Dozajele mai induc riscul unor efecte extrapiramidale, n special la copii. Contraindicaii: Sarcin, femei care alpteaz (nu sunt fcute studii suficiente), copii sub 2 ani.

6.2.3. Cetirizina (generaia II)

Forme farmaceutice : Alerid comp.10 mg, Zyrtec comp.10 mg, Cetirine comp. 10 mg Proprieti: Medicament antihistaminic cu o puternic aciune antialergic, fr efect sedativ. Posed o deosebit afinitate pentru receptorii histaminei H1, i nu are efecte anticolinergice i antiserotoninice. Nu produce efecte sedative i nu interfereaz cu activiti mentale care solicit concentrare, atenie su memorare. Aciune: Cetirizina este un puternic antagonist al receptorilor H 1, fr efecte semnificative anticolinergice sau antiserotoninice. Studiile farmacologice au evideniat faptul c administrarea dozelor active nu a produs somnolen i nu a cauzat schimbri n comportament. Aceasta se poate explica prin netraversarea barierei hemato-encefalice de ctre substan. Cetirizina inhib n faza incipient eliberarea histaminei responsabil de apariia reaciei alergice i de asemenea ncetinete migrarea celulelor inflamatorii, eliminnd eliberarea mediatorilor asociai rspunsului alergic ntrziat. Cetirizina asigur de asemenea un efect protector mpotriva bronho-spasmului indus de histamina inhalat de ctre astmatici. Indicaii: Rinite alergice, conjunctivite alergice, iritaii, urticarie, dermografism, exeme cu localizare divers, dermatite de contact, reacii alergice acute datorate unor toxiinfecii alimentare i nepturi de insecte. Mod de administrare: 10 mg, o dat pe zi, per oral. Contraindicaii: Sarcin, mame care alpteaz i copii.

24

Reacii adverse: Cetirizina are efect redus sau nesemnificativ asupra funciilor psihomotorii, avnd o incidena sczut a sedrii, similar cu placebo. Reaciile adverse raportate la doza recomandat sunt reduse i constau n somnolen, cefalee, ameeal, stare de agitaie, uscciune a gurii i disconfort gastrointestinal. Precauii: Studiile clinice asupra cetirizinei, pentru doze zilnice de pn la 25 mg prescrise unor subieci sntoi nu au relevat efecte asupra capacitii de concentrare i timpului de reacie. Pacienii trebuie sftuii s nu depeasc doza recomandat dac desfoar activitate de conducere auto sau manipuleaz utilaje. Grupe de risc ridicat: Copiii: Cetirizina nu este recomandat la copii sub 12 ani datorit lipsei studiilor clinice. Sarcin i alptare: Nu exist suficiente date cu privire la sigurana administrrii cetirizinei n timpul sarcinii. De aceea nu se recomand la femeile gravide. Mamele care alpteaz sunt de asemenea sftuite s nu consume acest medicament. Persoane n vrsta: O anumit reducere a dozei poate fi necesar dac funciile renale sunt alterate. Deficiene renale: Frecven administrrii i dozele trebuie adaptate la pacienii cu probleme renale.

6.3. Piperidine 6.3.1. Bamipina

Forme farmaceutice: Soventol cpr. Film 50 mg, taumidrine Compoziie 1 comprimat conine 50 mg hidroclorur de bamipina. Aciune terapeutic: Soventol este util n tratarea reaciilor de hipersensibilitate (alergii) i are o aciune linititoare asupra pruritului. Aciunea sa dureaz 6-8 ore. Indicaii: Soventol este folosit la tratamentul pruritului de diferite cauze, bolilor de piele pruriginoase (ca de ex.: urticaria), guturaiului de fn, iritaiilor, i alte procese alergice ale pielii i mucoaselor, ca i bolii excursiilor. Prin administrarea de Soventol se poate sprijini tratarea cu Soventol Gel a tulburrilor pielii, de ex. nepturi de insecte, arsuri solare, urticarie. Doze i mod de administrare: Dac nu este prescris altfel, dozarea pentru copii peste 12

25

ani i aduli este n general de 1-2 comprimate la nevoie de 3-4 ori pe zi. Comprimatele se nghit nemestecate cu puin ap. Atenie! Soventol nu trebuie utilizat dup depirea datei de expirare. Medicamentul trebuie inut n locuri inaccesibile copiilor! Indicaii deosebite: Soventol poate modific capacitatea de reacie n aa fel, nct poate fi periclitat circulaia stradal sau folosirea unei maini; acesta mai ales n caz de interaciune cu alcoolul. Forma de prezentare: flacoane de 20 comprimate, 50 comprimate. Contraindicaii: A nu se utiliza n caz de glaucom cu unghi nchis i hipertrofie de prostat. Nu sunt indicate tabletele Soventol la copiii sub 12 ani. Gravidele trebuie s consulte medicul naintea utilizrii Soventolului. Reacii adverse: Ca majoritatea antihistaminicelor Soventol poate duce la oboseal. La pacieni sensibili sau la dozare prea mare pot aprea ocazional o uoar uscciune a gurii, tulburri de vedere ca i greuti de urinare (mai ales la afeciuni de prostat). Aceste fenomene nu sunt de durat i dispar la scderea dozei. Reacii de hipersensibilitate apar rar, dup experien de pn acum. Interaciuni cu alte medicamente: pn n prezent nu se cunosc.

6.3.2. Astemizol (generaia (II)

Forme farmaceutice: Astemisan cpr. 10 mg Acemiz cpr. 10 mg, susp. Int. 5 mg/ml Hismanal cpr. 10 mg, sol int. 1 mg/ml Prezentare farmaceutic: Hismanalul este un antagonist al histaminei H 1, pentru uz oral. Hismanalul se prezint sub form de comprimate fragmentabile, cu sant median. Fiecare comprimat conine 10 mg astemizol. Ingredientele inactive ale comprimatelor sunt: lactoz, amidon de porumb, celuloz microcristalin, amidon de cartof pregelatinizat, polividona, stearat de magneziu, bioxid de siliciu coloidal anhidru i lauril sulfat de sodiu (formula8). Indicaii: Hismanalul este indicat n tratamentul rinitei alergice sezoniere i perene, conjunctivitei alergice, urticariei cronice i a altor afeciuni de natur alergic. Contraindicaii: Hipersensibilitate cunoscut la astemizol sau la oricare din ingredientele 26

inactive. Deoarece Hismanalul este metabolizat extensiv de ctre ficat, administrarea sa este contraindicat pacienilor cu disfuncii hepatice grave. Administrarea concomitent a oricruia dintre urmtoarele medicamente: antifungice de tip azol, destinate administrrii orale sau parenterale; antibiotice macrolide (exceptnd azitromicina); inhibitori selectivi pentru reabsorbtia serotoninei; inhibitori ai proteazei HIV; mibefradil; chinina n doze terapeutice, este contraindicate. (Vezi "Interaciuni") Precauii: Doza zilnic recomandat (vezi "Mod de administrare") nu trebuie depit. Pacienii suferind de afeciuni care dau natere unei prelungiri a intervalului QT pot prezenta prelungirea acestuia i/sau o aritmie ventricular n timpul tratamentului cu astemizol. n consecin, este contraindicat administrarea acestuia pacienilor cu sindrom QT congenital, pacienilor tratai cu medicamente ce prelungesc intervalul QT (incluznd antiaritmice, terfenadina sau eritromicina) sau pacienilor cu hipocalcemie necorijata. Interaciuni: Hismanalul nu poteneaz efectele alcoolului sau ale altor deprimante ale sistemului nervos central. Principala cale de metabolizare a astemizolului este prin CYP3A4. Utilizarea concomitent a medicamentelor ce inhib aceste enzime poate duce la concentraii plasmatice crescute ale astemizolului, sporind riscul de prelungire a QT. De aceea, este contraindicat utilizarea concomitent a urmtoarelor medicamente: antifungice de tip azol, destinate administrrii orale sau parenterale; antibiotice macrolide (exceptnd azitromicina - un studiu "n vivo" a artat c aceasta are un efect neglijabil asupra biodisponibilizarii astemizolului); inhibitori selectivi pentru reabsorbtia serotoninei (ex. Nefazodona); inhibitori ai proteazei HIV (ex. Ritonavir i indinavir - studiile "n vitro" arat c saquinavirul este doar un inhibitor slab); mibefradil. S-a stabilit c exist o interaciune ntre doze terapeutice de chinin i astemizol. Sarcin i alptare: La animale, astemizolul nu afecteaz fertilitatea i nu este teratogen. La doze foarte mari (40 mg/kg corp), a fost observat embriotoxicitate la obolani, dar nu i la iepuri. Un studiu pe o populaie numeroas a demonstrat c Hismanalul nu sporete riscul apariiei anomaliilor la ft. Hismanalul poate fi administrat n timpul sarcinii doar dac beneficiile anticipate justific riscurile poteniale la care este expus ftul. La cini, astemizolul i metaboliii si sunt excretai n laptele matern n concentraii foarte sczute. Dac utilizarea Hismanalului este considerat esenial, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc privind alptarea. Efecte asupra capacitii de conducere auto sau de exploatare a altor maini: n doza recomandat, Hismanalul nu afecteaz capacitatea de a desfura activiti ce solicit vigilena.

27

Mod de administrare: Aduli i copii peste 12 ani: 1 comprimat (10 mg)/zi. Copii ntre 6 i 12 ani: 1/2 comprimat (5 mg)/zi. Doza zilnic recomandat nu trebuie depit. Comprimatele de Hismanal nu se indic copiilor sub vrsta de 6 ani. Reacii adverse: Hismanalul nu produce efecte secundare sedative sau anticolinergice. n cazul unor tratamente de lung durat se pot nregistra creteri ponderale. Au fost semnalate rare cazuri de hipersensibilitate la astemizol: angioedem, bronhospasm, fotosensibilitate, prurit, erupii cutanate, reacii anafilactice. De asemenea, au fost nregistrate i cazuri izolate de convulsii, parestezii benigne, mialgii/artralgii, edeme, tulburri de dispoziie, insomnii, comaruri, creterea transaminazelor i hepatite. n majoritatea cazurilor nu s-a putut evidenia n mod clar o relaie cauzal direct cu administrarea Hismanalului. Supradozare Simptome. Dei au fost raportate cazuri de supradozare fr efecte patologice, s-au nregistrat i cazuri rare de efecte adverse cardiovasculare cu risc vital, precum: prelungirea intervalului QT, torsada vrfului sau alte aritmii ventriculare, la pacieni care au depit substanial dozele de astemizol prescrise. Rareori ns, torsade ale vrfului (aritmii) s-au nregistrat chiar i la doze de numai 20-30 mg/zi (de 2-3 ori mai mari dect cele recomandate). n unele cazuri, aritmiile severe au fost precedate sau asociate cu unul sau mai multe episoade de sincope. De aceea, apariia sincopelor la pacienii tratai cu astemizol impune sistarea imediat a tratamentului, evaluare clinic corespunztoare, inclusiv testare electrocardiografic. Tratament. n caz de supradozare, se recomand msuri suportive: lavaj gastric i evacuare gastric, urmate de administrarea de crbune activ. Totodat, se impune monitorizarea EKG a pacientului, pe toat perioad n care se nregistreaz QT prelungit. Poate fi necesar un tratament adecvat cu antiaritmice, dar se vor evita preparatele care prelungesc intervalul QT. Studiile efectuate pe pacieni cu insuficient renal sugereaz ca dializa nu grbete eliminarea medicamentului. Proprieti: Farmacodinamica: Hismanalul este un antihistaminic (antagonist H1) puternic i cu aciune de lung durat, fr efecte centrale, sedative i anticolinergice. Datorit aciunii sale prelungite, o singur administrare/zi este suficient pentru a suprima simptomele unei reacii alergice timp de 24 ore. Farmacocinetica: Studiile farmaco-cinetice pe om demonstreaz c astemizolul este rapid absorbit, maximul concentraiei plasmatice fiind atins n 1-2 ore. Metabolizarea la primul pasaj hepatic este extensiv iar distribuia tisular este semnificativ. n starea de echilibru ("steady state"), concentraia plasmatic maxim a astemizolului plus metabolitul sau 28

desmetilastemizolul (considerate mpreun ca fiind fracia farmacologic activ n plasm) este n medie de 3-5 ng/ml. Timpul de njumtire plasmatic pentru faza terminal de eliminare este de 1-2 zile pentru astemizol i 9-13 zile pentru desmetilastemizol. Astemizolul este eliminat sub form de metabolii, n special prin bil. Studiile legrii de receptori au artat c n doze farmacologice, astemizolul realizeaz ocuparea complet a receptorilor H1 periferici, fr a afecta receptorii H1 din creier deoarece substana nu depete uor bariera hematoencefalic.

6.3.3. Loratadina (generaia II)

Forme farmaceutice: Claritine comp. 10 mg, sirop 1 mg/ml Roletra, Flonidan, Symphoral comp. 10 mg Compoziia preparatului 1 capsul conine: Loratadin 0,010 g Excipieni pn la 0,170 g (lactoz, amidon de porumb, talc, stearat de magneziu) Descrierea preparatului: Descrierea capsulei: capsule operculate de form cilindric, cu capetele emisferice, cu suprafaa neted i lucid-opac, numrul capsulei 2, corp roz opac, capac verde deschis. Descrierea coninutului capsulei: pulbere i granule i de culoare alb sau alb cu nuan glbuie, fr miros. Proprieti farmacologice: Loratadina este un antihistaminic cu aciune periferic de lung durat, derivat de piperidin. Att loratadina, ct i principalul ei metabolit activ, decarboetoxiloratadina, blocheaz H1-receptorii histaminergici periferici. Nici loratadina, nici decarboetoxiloratadina nu depesc bariera hemato-encefalic i sunt, n doze terapeutice, aproape completamente lipsite de efecte centrale. Are aciune antialergic, antiexsudativ i antipruriginoas. Scade permeabilitatea capilarelor, nltur spasmul musculaturii netede, previne edemarea esuturilor. Dup administrarea intern i ncepe aciunea peste 15-20 minute, maximum peste 30-40 minute i i prelungete efectul 24 ore. Indicaii terapeutice: Rinit alergic sezonier i cronic, dermatoze alergice pruriginoase, urticarie cronic idiopatic, edemul Quinke, reacii alergice la nepturi de insecte.

29

Doze i mod de administrare: Aduli i copii peste 12 ani cte 10 mg/zi n priz unic. Copii ntre 2 i 12 ani cu masa corporal sub 30 kg 5 mg, peste 30 kg 10 mg o dat pe zi. Cura de tratament este de 10-15 zile. Contraindicaii: Hipersensibilitate la preparat, insuficien hepatic, lactaia. Reacii adverse: Cefalee, tulburri digestive (grea, vrsturi, anorexie, constipaie, diaree, flatulen), reacii alergice, uscciunea mucoaselor, conjunctivit, tulburri vizuale; dismenoree, menoragii, vaginit, migren, vertij, afeciuni hepatice, icter, hepatit, alopecie, tahiaritmii supraventriculare, bronit, bronhospasm, agitaie, amnezie, confuzie, depresie, scderea libidoului, insomnie, irascibilitate. Supradozaj: Aritmii cardiace, inclusiv torsades de pointes, somnolen, cefalee. Tratament: vom indus sau lavaj gastric, crbune activat, purgative saline. Loratadina nu are antidot i nu se elimin prin hemodializ. La necesitate se pot utiliza antiaritmice i monitorozarea EKG. Atenionri i precauii speciale de utilizare: Sarcina, alptarea, hipokaliemia. Preparatul are efecte anticolinergice i poate provoca uscciunea cilor respiratorii la astmatici i bolnavii cu bronite cronice. n insuficiena renal dozele se vor reduce. Interaciuni: Ketoconazolul, miconazolul, eritromicina cresc efectele cardiotoxice ale loratadinei. Aceleai preparate i cimetidina cresc concentraia plasmatic a loratadinei fr a modifica aciunea ei terapeutic.

6.3.4. Terfenadina (generaia (II)

Forme farmaceutice: Histadin cpr.60 mg, sirop 30 mg/5ml Aciune terapeutic: Histadin este un nou antihistaminic prin proprietile sale chimice i farmacologice, este distinct de toate celelalte antihistaminice, astfel nct prin el nsui este o alt clas. Datorit legrii prefereniale de receptorii H1-histaminici periferici fa de cei centrali, terfenadina i exercit aciunea antihistaminic fr afectarea performanelor individului. Terfenadina nu are efect asupra ndemnrii psihomotorii sau senzaiilor subiective. Efectul antihistaminic al Histadin dureaz cel puin 12 ore dup administrarea oral. Indicaii: Histadin este folosit n tratamentul simptomelor multor afeciuni alergice:

30

rinite alergice; febra fnului; afeciuni dermatologice alergice - urticarie, prurigo, mucturi sau nepturi de insecte, edem angioneurotic, dermatite atopice sau eczeme; prevenirea i tratamentul reaciilor alergice la transfuzia de snge sau a reaciilor la substanele de contrast parenterale utilizate n radiologie. Mod de administrare: Aduli i copi peste 12 ani: 1 tablet de dou ori/zi sau dou lingurie de dou ori/zi; copii ntre 6-12 ani: o linguri de dou ori/zi; copii sub 5 ani: o jumtate de linguri de dou ori/zi. Reacii adverse: Histadin nu prezint efecte secundare asupra SNC. Alte efecte secundare sunt rare. Se citeaz: cefalee, creterea apetitului, discrete tulburri gastrointestinale.

6.4. Etanolamine 6.4.1. Clemastina (generaia I)

Forme farmaceutice : Tavegyl cpr. 1 mg, fiole 2mg/2ml Clemastin cpr. 1mg Particulariti farmacologice Clemastin: Blocheaz receptorii H 1-histaminergici. Are aciune antihistaminic, antipruriginoas i antiexsudativ, reduce permeabilitatea capilarelor pentru o perioad de pn la 12 ore. Manifest efect anticolinergic i hipnotic. Indicaii Clemastin: Rinita alergic i vasomotorie, polenozele, pruritul, urticaria, dermatozele alergice, eritemul medicamentos, dermatit de contact, neurodermit, edemul angioneurotic (Quinke), reaciile anafilactice, profilaxia rului de micare, medicaia preanestezic. Profilaxia reaciilor alergice n cercetrile cu substane radiocontraste. Utilizare terapeutic Clemastin: Aduli cte 1 mg de 2 ori pe zi (dimineaa i seara) sau 2 mg s.c. sau i.m. n cazuri grave doza poate fi mrit pn la 3-4 mg/zi. n scopuri profilactice se administreaz 2 mg imediat nainte de intervenia care poate fi asociat de reacii alergice (medicamente, substane radioopace). Copii 6-12 ani cte 0,5 mg dimineaa i seara. Pentru creterea poftei de mncare cte 1 mg de 3 ori pe zi n timpul meselor. Ca antimigrenos 4 mg n debutul crizei, apoi cte 1 mg de 4-6 ori pe zi. 31

Supradozare Clemastin: Uscciunea gurii, inhibiie respiratorie, aritmii cardiace, depresia SNC, nroirea feei, hipotensiune arterial. La copii excitaie, convulsii. Tratament: Spltur gastric, laxative osmotice, vasopresoare (ns nu adrenalin!), lichide i.v., oxigen. Analepticele sunt excluse (riscul convulsiilor). Efecte adverse Clemastin: Oboseal, somnolen, cefalee, ameeli. Tulburri gastrointestinale, uscciunea gurii, tremor. Contraindicaii Clemastin: Sarcina (se administreaz numai n cazuri excepionale). Interaciuni: Crete efectul inhibitorilor SNC, alcoolului, anticolinergicelor, inhibitorilor de MAO. Precauii: n glaucom, ulcerul peptic stenozant, hipertrofia de prostat se va administra cu precauie. La vrstnici provoac ameeli, hipotensiune arterial i sedare. Conducerea vehiculelor i lucrul care cere vigilen (preparatul se va administra n doza tolerat bine). Consumul buturilor alcoolice este contraindicat pe toat perioada tratamentului.

6.4.2. Clorfenoxamina (generaia I)

Forme farmaceutice : Clorfenoxamina dj. 20 mg, Systral Indicaii: Astm bronic, febra de fn, migrene i cefalee cu substrat alergic gastroenteropatii de natur alergic, boala serului, oc anafilactic, edem Quincke, dermatoze alergice (urticarie, eczeme etc.), prurit de diferite cauze, disgravidie, boala de radiaii, accidente posthemo-transfuzionale, hipersensibilitatea medicamentoas, nepturi de insecte, degerturi, insolaie. Hiperexcitabilitate nervoas, iritabilitate. Contraindicaii: Se administreaz cu pruden la conductorii auto i la persoanele care exercit alte profesii ce necesit o perfect coordonare neuromotorie. Posologie i mod de administrare: n principiu, tratamentul trebuie strict individualizat. Se recomand ca titlu de orientare: Aduli: 1-2 drajeuri de 2-3 ori pe zi. Copii: Sub 2 ani 1/4 din doza adultului. 2-5 ani 1/3 din doza adultului. 5-10 ani 1/2 din doza adultului.

32

Aciune farmacoterapeutica: Preparatul are dou aciuni principale: antihistaminic i anticolinergica. n plus are efecte anestezice locale i sedative (efectul sedativ poate fi neutralizat, la nevoie, prin administrare de cafein sau teofilina).

6.5. Etilendiamine 6.5.1. Cloropiramina (generaia I) Forme farmaceutice : Nilfan dj. 25 mg. Compoziie: Drajeuri coninnd clorhidrat de cloropiramina 25 mg. Aciune farmacoterapeutica: Produsul este un medicament cu efecte antihistaminice. Cu doze mici s-au obinut efecte pozitive antihistaminice, ct i prevenirea i atenuarea fenomenelor de oc anafilactic. Produsul nu influeneaz hipersecreia gastric determinat de histamin. Fa de alte numeroase medicamente cu efecte antihistaminice, Nilfanul prezint avantajul unei tolerane generale bune, prin lipsa efectului hipnotic, sau al altor simptome secundare, iar dac ele sunt totui prezente la unele persoane, sunt de intensitate mic i lipsit de important. Indicaii: Manifestri alergice: coriza alergic, conjunctivita alergic, dermatoze alergice (prurit, eczeme, urticarie, neurodermite). Astm bronic, edem Quincke, boala serului, migren de origine alergic, oc anafilactic (preventiv i curativ). nepturi de insecte, prurit anal sau vulvar. Hiperemia gravidelor. Ru de mare i altitudine. Contraindicaii: Sensibilitate la preparat. Reacii adverse: Apar foarte rar, n general. Ameeal, somnolen care apare la unele persoane, poate fi nlturat prin reducerea dozelor. Mod de administrare: Dozarea este individual, mergndu-se prin tatonare. Aduli: Se recomand s se nceap cu 1 drajeu de 3 ori pe zi. Drajeurile se administreaz cu puin ap, fr a fi zdrobite n gur, dup mesele principale. Copii: Se va reduce doza adultului n raport cu vrsta i greutatea corporal.

6.6. Fenotiazine 6.6.1. Prometazina (generaia I)

33

Forme farmaceutice: Romergan sirop 0,1%, dj. 25 mg Indicaii: Urticarie, edem angioneurotic, rinite alergice, boala serului etc. (ndeosebi cnd este util sedarea); prurit, nepturi de insecte, reacii transfuzionale; pregtirea anesteziei generale i a interveniilor chirurgicale, voma de cauze diverse, insomnie. Contraindicaii: Intoxicaii acute cu deprimante centrale; pruden la hepatici, cardiaci i n glaucom (mai ales cu unghi nchis); pruden sau se evit n primul trimestru de sarcin. Nu se folosete ca tratament ambulator la oferi, dispeceri etc. Se vor evita buturile alcoolice, pruden cnd se asociaz cu hipnotice sau opioide (potenarea efectului deprimat central - se reduc dozele la 1/2), antihipertensive (risc de hipotensiune), anticolinergice (efecte nedorite atropinice marcate); prometazina diminueaz efectul antihipertensiv al guanetidinei i eficacitatea antiparkinsonienelor dopaminergice - levodopa, bromocriptina, amantadina (nu se asociaz). Reacii adverse: Sedare i somnolen (care pot fi suprtoare), agitaie, confuzie (mai rar), uscciunea gurii, tulburri de vedere, ameeli; rareori erupii cutanate, fotosensibilizare; icterul colestatic i agranulocitoz sunt excepionale. Compoziie: sirop aromatizat pentru copii contind prometazina maleat 124 mg i acid ascorbic 500 mg/100 g Aciune: Prometazina este un derivat de fenotiazina cu efect antihistaminic (blocant H 1) de lung durat (8-12 ore); are proprieti neuroleptice de intensitate moderat - este sedativ, hipotermizant, antivomitiv i antitusiv, poteneaz aciunea anestezicelor generale, hipnoticelor i analgezicelor, este slab anticolinergic, antiadrenalinic, antiserotoninic i anestezic local. Siropul conine i acid ascorbic, vitamina folosit ca medicaie adjuvant n afeciunile alergice. Administrare: Aduli: oral 1 drajeu (30 mg) de 2-3 ori/zi; n urgene se injecteaz intramuscular profund 1/2-2 fiole (25-100 mg); copii: 1-5 ani, 1/2-1 linguri sirop de 1- 2 ori/zi; 5-10 ani, 1-2 lingurie sirop sau 1/2-1 drajeu de 1-2 ori/zi.

6.6.2. Alimemazina

Forme farmaceutice: Theralene 5 mg 34

Proprieti farmaceutice: Dup administrarea oral, aciunea se instaleaz la 15-20 minute, durata este 6-8 ore. Eliminare urinar sub form de metabolii 70-80%. Proprieti farmacodinamice: Antihistaminic pe receptorii H 1 centrali i periferici, antitusiv, antiserotonic, sedativ, antiemetic i slab anticolinergic. Indicaii: Antialergic: rinite, conjunctivite, urticarii, insomnie, antitusiv, adjuvant n afeciuni dermatologice pruriginoase. Reacii adverse: Somnolen, efect de tip atropic, alergii rareori manifestri extrapiramidale, agranulocitoz, manifestri de excitaie la copii sau btrni. Contraindicaii: Sarcin, alptare, conductori auto, asociere cu deprimante centrale (alcool, hipnotice), de evitat la copii sub un an. Administrare: Aduli: oral 5-40mg/zi, n mai multe prize. Copii: n general 0,5-1 mg/kg corp/zi divizat n mai multe prize.

6.7. Alte medicamente antihistaminice, antialergice 6.7. 1. Ciproheptadina

Forme farmaceutice : Peritol Sirop (100 ml coninnd 40 mg clorhidrat de ciproheptadina). Tablete coninnd 4 mg clorhidrat de ciproheptadina. Indicaii: Urticarie acut i cronic, boala serului, rinite vasomotorii i rinite alergice, eczeme, dermatite eczematoase, dermatite de contact, neurodermite, edem angioneurotic, nepturi de insecte, sindrom carcinoid, migrene de origine vascular, anorexie (anorexie nervoas, anorexie idiopatic), ca tratament adjuvant n cursul bolilor debilitante (statusuri postinfectioase, convalescen, boli cronice, hipertireoza). Contraindicaii: Glaucom, retenie urinar, sarcin. Mod de administrare: Aduli: doza de nceput uzual este de 12 mg pe zi (3 x 1 tablet sau 3 x1 linguri de sirop). Urticarie cronic: 6 mg pe zi (3 x 1/2 tablet sau 3 x 1 linguri de sirop). Migrena acut: 1 tablet sau 1 linguri de sirop. Dac persist cefaleea doza poate fi repetat dup 30 minute dar doza total administrat n decurs de 4-6 ore nu trebuie s depeasc 8 mg Pentru tratamentul de ntreinere 1 tablet x 3 pe zi. Anorexie: 1 tablet x 3 pe zi sau 1 linguri sirop x 3/zi. Copii: ntre 6 luni i 1 an se va administra numai n mod

35

excepional 0,4 mg/kg corp/zi; ntre 3 i 6 ani se vor administra 6 mg/zi (3 x 1/2 tablet sau 3 x1 linguri sirop); ntre 7 i 14 ani se vor administra 12 mg/zi (3 x 1 tablet sau 3 x 1 linguri sirop). Copiii anorexici cu vrsta cuprins ntre 3 i 6 ani pot fi tratai cu o doz de 6 mg/zi (3 x 1/2 tablet sau 3 x 1 linguri sirop). Doza poate fi crescut pn la maximum 8 mg/zi. Efecte secundare: Somnolen uoar i tranzitorie care de obicei nu necesit ntreruperea tratamentului. Mai puin frecvent pot aprea: mucoasa bucal uscat, confuzie, ataxie, halucinaii vizuale, grea, rash cutanat, cefalee, agitaie. Interaciuni medicamentoase: Precauii n cazul asocierii cu analgezice i hipnotice (se poteneaz efectul). Precauii: Lund n considerare efectul sedativ caracteristic la nceputul tratamentului, este de dorit ca prima doz s fie administrat dup mas de sear. Se impune o atenie special n cazul administrrii la persoanele n vrst i la copii. La nceputul tratamentului pentru o perioad care va fi apreciat individual - este interzis conducerea vehiculelor i efectuarea unor operaiuni cu un risc ridicat de accidentare. Este interzis consumarea alcoolului pe durat terapiei cu Peritol.

6.7.2. Azelastina (generaia II)

Forme farmaceutice : Allergodil picturi, spray nazal Compoziie: Soluie apoas steril, limpede, incolor, ce conine clorhidrat de azelastina 0,05%. Fiecare pictur conine 0,015 mg clorhidrat de azelastina. Proprieti farmacodinamice: Azelastina, derivat de ftalazinona cu o structur nou, este clasificatca un compus antialergic eficient, cu aciune de lung durat i ndeosebi cu eficient deosebit ca antagonist selectiv al receptorilor H1. Se poate constata n plus un efect antiinflamator dup administrarea topic (datorit concentraiei locale crescute). Studiile efectuate n vivo (preclinice) i n vitro arat c azelastina inhib sinteza sau eliberarea mediatorilor chimici implicai n faza timpurie i trzie a reaciilor alergice, ca de exemplu leucotrienele, histamina, inhibitorii PAF (factor de agregare plachetara) i serotonina. 36

Evaluarea rezultatelor EKG a pacienilor consecutiv unei administrri p.o. cu doze mari de azelastina timp ndelungat, nu indic efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra intervalului QT. Tratamentul cu azelastina administrat p.o. la peste 3 700 de pacieni nu indic nici o asociere cu aritmie ventricular sau torsada a vrfurilor. Indicaii: Tratamentul simptomatic i profilactic al conjunctivitelor alergice i al rinoconjunctivitelor alergice. Caracteristici generale (farmacocinetica de baza): Azelastina administrat oral este repede absorbit, indicnd o biodisponibilitate absolut de 81%. Alimentele nu influeneaz absorbia. Volumul de distribuie este ridicat, ceea ce sugereaz o distribuie predominant la nivel periferic. Nivelul legrii de proteinele plasmatice este relativ sczut (80-90%, un nivel prea sczut pentru a crea ngrijorare n legtur cu eventuale reacii cu alte medicamente administrate concomitent). Timpul de njumtire plasmatic dup o doz unic de azelastina este de aproximativ 20 de ore i aproape 45 ore pentru metabolitul activ terapeutic N-desmetil azelastina. Excreia are loc n majoritate prin scaun. Excreia constant de valori reduse a dozei n scaun sugereaz posibilitatea existenei unei circulaii enterohepatice. Farmacocinetica ocular: Dup administrri repetate de Allergodil picturi oftalmice (cte o pictur n fiecare ochi, de patru ori pe zi), nivelul plasmatic C max al clorhidratului de azelastina este foarte sczut i detectabil la limita inferioar a cuantificrii. Studii preclinice: Clorhidratul de azelastina nu a avut potenial de sensibilizare n experimentele efectuate pe porcuorul de Guinea. Azelastina nu a demonstrat potenial carcinogenetic ntr-o baterie de teste n vitro i n vivo, nici potenial carcinogenetic la oareci sau obolani. La masculii i femelele de obolan azelastina administrat oral n doze mai mari de 3 mg/kg/zi a cauzat o descretere a indexului de fertilitate n funcie de doza administrat. Pe tot parcursul studiului nu au fost descoperite n organele genitale masculine sau feminine modificri legate de administrarea substanei active. Efectele embriotoxice i teratogene la femelele de obolan gravide, oareci i iepuri au aprut numai la doze materne toxice (de ex. Malformaii ale scheletului au fost observate la oareci i obolani la doze de 50 mg/kg/zi). Particulariti farmaceutice: Excipieni: Clorura de benzalconiu, edetat disodic, hipromeloza, sorbitol 70%, hidroxid de sodiu, ap. Mod de adiministrare: Doza uzual pentru aduli i copii peste 4 ani este de o pictur de dou ori pe zi n fiecare ochi. n cazuri severe doza poate fi crescut la o pictur de patru ori pe zi n fiecare ochi. Tratamentul se poate continua atta timp ct este necesar pentru dispariia simptomelor. 37

Contraindicaii: Alergie cunoscut la una din componentele produsului Allergodil picturi de ochi. Precauii: Nu se recomand administrarea de Allergodil picturi de ochi, ca i a altor soluii oftalmice, la cei ce poarta lentile de contact. Allergodil picturi de ochi nu este indicat n tratamentul infeciilor oculare. Interaciuni medicamentoase: Nu s-au efectuat studii specifice de interaciuni cu Allergodil picturi oftalmice. Studiile de interaciune care au fost efectuate cu doze orale mari nu au nici o relevanta n ceea ce privete picturile oftalmice de Allergodil, ntruct nivelele sistemice atinse dup administrarea picturilor oftalmice sunt de ordinul picogramelor. Sarcin i alptare: Se poate presupune c din cauza dozei sczute administrate exist o expunere sistemic minim la azelastina. Nu exist suficiente informaii referitoare la administrarea azelastinei n perioada de sarcina i alptare. De aceea, ca i la alte medicamente administrarea de Allergodil picturi oftalmice se va face cu precauie n perioada de sarcin i alptare. Recomandri privind participarea la traficul rutier i mnuirea utilajelor: nu exist contraindicaii. Reacii adverse: Ocazional dup administrarea de Allergodil picturi oftalmice se poate constata o iritare uoar, trectoare a ochilor. n cazuri izolate poate aprea un gust amar. Supradozare: Nu sunt cunoscute reacii specifice dup administrarea ocular a unei supradoze i nu se anticipeaz reacii de supradozare n cazul administrrii oculare.

6.7.3. Ketotifen (generaia II)

Forme farmaceutice : Compoziie: Substanta activ: hidrogenofumarat de ketotifen echivalent la 1 mg ketotifen baza, pentru un comprimat. Excipieni: lactoz monohidrat, celuloz microcristalin, amidon de porumb, stearat de magneziu. Aciune terapeutic: Dup administrarea oral, absorbia Ketotifenului este aproape complet din intestin. Biodisponibilitatea este de circa 50%, datorit inactivrii pariale la primul pasaj hepatic. Concentraia plasmatic maximal este atins n 2-4 ore. Legarea de

38

proteinele plasmatice este de 75%. Ketotifenul este metabolizat n majoritate. Are un timp de njumtire de la 3-5 ore la 21 de ore i se elimin n dou faze. Eliminarea se face n principal prin urin. Date farmacologice indic n cazul copiilor de peste 3 ani necesitatea utilizrii unor doze terapeutice identice cu cele indicate pentru aduli, n timp ce copiii ntre 6 luni i 3 ani necesit jumtate din doze pentru atingerea unor concentraii plasmatice comparabile. Indicaii: Profilaxia pe termen lung: a astmului bronic (toate formele, incluznd formele mixte); a bronitelor alergice; a simptomelor astmatice asociate cu febra de fn. Poate dura mai multe sptmni pn cnd efectul terapeutic al Ketotifenului este atins. Ketotifenul nu este eficace n ntreruperea atacurilor de astm! Prevenirea i tratamentul: alergiilor multisistemice; rinitelor alergice; dermatozelor alergice. Mod de administrare: Deoarece efectul poate aprea dup un tratament de 8-10 sptmni, trebuie efectuat un tratament de durat. Aduli: Cte 1 comprimat (1 mg) dimineaa i seara, dup mas. Dac este necesar se poate mri doza la 2 comprimate (2 mg) de dou ori pe zi. La pacienii predispui la sedare, se recomand o posologie progresiv n prima sptmn de tratament, ncepnd cu 1/2 comprimat (0,5 mg) de dou ori pe zi sau 1 comprimat (1 mg) seara, ajungnd la doza terapeutic complet n decurs de 5 zile. Copii sub 3 ani: 0,025 mg/kg/corp repartizate de dou ori pe zi, dimineaa i seara. Copii peste 3 ani (pn la greutatea de 35 kg): cte 1/2 comprimat (0,5 mg) de dou ori pe zi, dimineaa i seara. Observaii clinice au demonstrat ca n general copiii pot necesita o doz mai mare, n mg/kg corp, fa de aduli pentru a obine rezultate. Aceste doze mai ridicate sunt la fel de bine tolerate ca i cele mai sczute. n prevenirea astmului bronic pot trece mai multe sptmni de tratament pn la obinerea unui efect terapeutic complet. Contraindicaii: Hipersensibilitate la ketotifen. Precauii: Ketotifenul nu este un medicament pentru tratamentul simptomatic al crizelor de astm declanate. Un tratament antiastmatic n curs nu trebuie ntrerupt niciodat brusc la nceputul tratamentului profilactic cu Ketotifen, pe de o parte pentru c este necesar un timp pentru instalarea efectului Ketotifenului i pe de alt parte datorit eventualitii instalrii unei crize de insuficient suprarenal la bolnavii tratai mult timp cu corticoterapie general (cu ACTH). La pacienii corticodependenti restabilirea funciilor hipofizo-suprarenale poate dura mai multe luni. n cazul apariiei unei suprainfecii bronice este necesar completarea tratamentului cu antiinfecioase specifice. Dei nu exist informaii cu privire la un posibil efect teratogen i embriotoxic al Ketotifenului, acesta nu va trebui administrat femeilor nsrcinate (n special n primele trei luni de sarcin), femeilor care alpteaz precum i 39

copiilor sub 3 ani dect dac este absolut necesar. Utilizarea de Ketotifen nu este recomandat sugarilor sub 6 luni. Precauii la conductorii auto i la activiti profesionale cu solicitare neuromotorie din cauza riscului somnolenei care poate aprea n cursul tratamentului. Reacii adverse: n primele zile de tratament pot s apar un efect sedativ i n cazuri izolate, uscciunea mucoasei bucale, o uoar ameeal, dar acestea dispar spontan dup o perioad scurt de timp. Au fost raportate ocazionale creteri n greutate. La aduli, frecvena sedrii este de 14,1% n timpul primelor 3 luni de tratament i 2,2% dup primul an. La copii, sedarea poate aprea mult mai rar i este mai puin sever. Stri de excitabilitate i agitaie crescut au fost raportate la aproximativ 0,2% din pacieni, n special la copii.[23]

6.7.4. Ebastin (generaia II)

Forme farmaceutice: Kestine cpr. 10 mg Prezentare: Cutii a cte 10 comprimate filmate a 10 mg. Compoziie: Substanta activ: ebastine. Excipieni: celuloz microcristalin, lactoz monohidrat, amidon de porumb pregelatinizat, carboximetilceluloz sodic, stearat de magneziu. Filmul tabletei: hidroxipropilmetil celuloz, polietilen glicol 6000, dioxid de titan. Proprieti: Ebastina i metabolitul sau, carebastina, este un antagonist selectiv al receptorilor periferici histaminici H1 fr efecte anticolinergice. Nu are efect sedativ-hipnotic. Indicaii: Tratamentul simptomatic al rinitelor alergice i conjunctivitelor alergice (sezoniere i perene); urticarie cronic idiopatic, prurit indus de eliberarea de histamin. Posologie: Rinita alergic: 10-20 mg pe zi n funcie de severitatea simptomelor. Urticaria: 1 comprimat a 10 mg pe zi. Eficacitatea i siguranta n administrare nu au fost evaluate la copiii sub 12 ani. Administrarea ebastinei concomitent cu mncarea nu influeneaz efectul terapeutic. Contraindicaii: Hipersensibilitate la ebastina sau la unul dintre excipieni. Precauii: La fel ca la majoritatea antihistaminicelor, se recomand precauie n administrarea ebastinei la pacienii cu: sindrom de QT prelungit, hipokaliemie, tratament cu medicaie cunoscut a produce prelungirea intervalului QT sau care inhib sistemul enzimatic

40

CY3A4 cum sunt derivaii azolici antimicotici i antibioticele macrolide. Nu se recomand administrarea ebastinei la femeile nsrcinate sau care alpteaz. Interaciuni medicamentoase: Interaciunea ebastinei n combinaie cu ketoconazol sau eritromicina (cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT) a fost evaluat. S-a observat o interaciune farmacocinetic i farmacodinamic a acestor combinaii: prelungirea intervalului QTc cu 18-19 msec (4,7%-5%) a fost raportat cu ambele combinaii. Ebastina nu interacioneaz cu teofilina, warfarina, cimetidina, diazepam sau alcool. Efecte secundare: Pot aprea: cefalee, somnolenta, uscaciunea gurii. Foarte rar, pot aprea: dureri abdominale, dispepsie, astenie, faringita, epistaxis, rino-sinuzita, greata sau insomnie. 6.7.5. Desloratadina Forme farmaceutice: cpr.filmate 5mg sirop 0.5mg/ml

Desloratadina este un antihistaminic nesedativ, metabolit al loratadinei. Blocheaza receptorii H1-histaminergici. Ca si loratadina nu depaseste bariera hematoencefalica, dect foarte putin, nsa se deosebeste de ea printr-o durata de actioune mai ndelungata. Efectele anticolinergice ale desloratadinei sunt minime. Nu prelungeste intervalul QT si riscul aritmiei ventriculare este nensemnat. Indicatii: Rinita alergica sezoniera si perena, pruritul, hiperemia conjunctivala si hiperlacrimatia, urticaria idiopatica. Utilizare terapeutica: Adulti si copii peste 12 ani cte 5 mg o data pe zi. Supradozare: Somnolenta, aritmii cardiace, inclusiv torsades de pointes, cefalee. Tratament: Voma indusa sau lavaj gastric, carbune activat, laxative osmotice, terapie simptomatica. Hemodializa este ineficienta. Efecte adverse: Greata, voma, diaree, dureri abdominale, oboseala, faringita, uscaciunea gurii, somnolenta, cefalee, ameteli, tahicardie. Contraindicatii: Hipersensibilitatea la preparat , vrsta sub 2 ani. 41

Interactiuni: Cimetidina, ketoconazolul, eritromicina, cloramfenicolul retin metabolizarea desloratadinei n organism, i cresc concentratia plasmatica, eficacitatea si toxicitatea. Precautii: Desloratadina trece n laptele matern si n perioada lactatiei se va administra cu atentie. Se va administra cu atentie n insuficienta renala severa.[20]

42

CAP. 7. CONCLUZII

1. Histamina este un mediator sintetizat, stocat i eliberat n organism, implicat n procese fiziologice i patologice de la nivel central i periferic. 2. Efectele histaminei se desfoar prin intermediul receptorilor specifici histaminergici H1, H2, H3, H4, receptori cuplai cu proteina G. S-au fcut noi descoperiri n mecanismul de aciune al histaminei pe receptorii H 1 i H2, iar rolul receptorilor presinaptici n transmisia nervoas i mai recent descriii receptori H1, implicate n reglarea funciei imune, sunt ndelung studiai. 3. Antihistaminicele H1, descrise pn n prezent ca antagoniti competitivi pe receptorii histaminergici, sunt astzi considerate agoniti inveri, care leag i stabilizeaz conformaia inactiv a receptorilor, deplasnd echilibrul spre starea inactiv a acestora. 4. Antihistaminicele H1 au fost studiate n ultimul timp pentru efectele lor antialergiceantiinflamatoare. Aceste efecte pot fi receptor-dependente (expresia proteinelor de adeziune, migrarea celulelor inflamatoare, activitate antibradikininica) sau receptorindependente (inhibarea degranulrii mastocitelor i inhibarea eliberrii de histamine din bazofile, inhibarea activitii celulelor inflamatoare). 5. Sfera afeciunilor ce pot fi tratate sau ameliorate cu antihistaminice H 1 este foarte larg. Ele sunt folosite cu succes n rinita i conjunctivit alergic (mai ales cele de generaia a II-a), pentru rceal i grip asociate cu ali compui, n astmul alergic, unde rolul lor este mai mult profilactic, reducnd evoluia spre criz de astm. Urticaria acut i cronic, anafilaxia, dermatitele atopice sunt alte afeciuni n care se folosesc cu rezultate mai mult sau mai puin evidene antihistaminicele H1. 6. Indicaiile lor nu sunt legate numai de efectele lor antialergice-antiinflamatoare, ele putnd fi folosite i pentru efectele sedative, antivomitive, etc. 7. Farmacotoxicologia acestor compui se concentreaz pe dou aspecte: efectul sedativ, marcat la antihistaminice H1 ale generaiei I, care impune anumite limite n utilizare i efectul cardiotoxic care poate genera aritmii grave, chiar fatale.

43

8. Noi antihistaminice sunt sintetizate continuu, cele mai multe pe baza celor existente. Acestea includ noi metabolii activi, enantiomeri activi i ali ageni interesani cu proprieti combinate, ca de exemplu afinitate antihistaminic H1/H2, etc. 9. Nici unul din antihistaminicele de generaia a II-a nu pare a avea proprieti net superioare celorlalte care s-l poat desemna n generaia a III-a sau o nou generaie.

44

CAP. 8. BIBLIOGRAFIE
1. Buzoianu Anca-Dana Farmacologie vol. 2, Ed. Medical Universitatea- Iuliu Hateganu, Cluj-Napoca 2006, pag. 279-282. 2. Cristea Aurelia Nicoleta- Tratat de farmacologie, Ediia I-Ed. Medical 2005, pag. 639-659. 3. Cristea Aurelia- Farmacologie general, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti 1998, pag. 348-351. 4. Coman O.A.- Interaciuni medicamentoase, Ed. Medical Bucureti 1998, pag. 7780. 5. Dobrescu D. Farmacoterapie practic:, vol II, Ed. Medical Bucureti 1989, pag. 105-120. 6. Goodman & Gilmans- The Pharmacological Basis of Therapeutics, ediia X, Ed. Mc Graw Hill Coompanies 2001, pag.67, 581-593. 7. Hought LB- Genomis Meets histamine receptor new subtype new receptor, Mol. Pharmacol., 2001, pag.59,415. 8. Horvath PH- Antihistamines n rhinoconjunctivis, In Simons FER, editor: Histamines and H1_antihistamines n allergic disease ed. 2, Dekker Bew-York, 2002, pag. 179200. 9. Hendley J.O.- Otitis media, N. Eng J Med, 2002, pag. 347,1169 10. Ito S, - Drug therapy for breast-feeding women, N Engl. J. Med., 200, pag. 343, 118. 11. K. Frank Austen- Boli ale hipersensibilitii de tip imediat n Harrison-Principiile medicinei interne, ediia 14 n limba romn, Teora, 2003, 2047-2056. 12. Katzung B.G.- Basic and Clinical Pharmacology, Lange, 2007,255-277. 13. Kemp S. F., Lockey R. F. Anaphilaxis: a review of causes and mechanism, J. Allergy Clin. Immunol, 2002, pag. 110,341. 14. Landry Y. Gies J-P pharmacologie des cibles vers lindication therapeutique, Ed. Dunod Paris, 2003, pag. 390-403. 15. Leurs R., Blandina P., Teford C., Timmerman H. Therapeutic potentials of histamine H3 receptor agonists and antagonists, Trends Pharmacol. Sci, 1998, pag. 19, 177, 183.

45

16. Lovenberg T. W., Roland B. L., Wilson S. J. est al. Cloning and funcional expression of the human histamine-H3- receptor, Mol Pharmacol, 1999, pag.55,1101. 17. Leung D.Y.- Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention, J. Allergy Clin. Immunol. 200, pag. 105,860. 18. Lindquist M., Edwards I.R. Risk of nonsedating antihistamines, Lancet 1997, pag. 349, 1332. 19. Mc. Clellan K., Jarvis B. Desloratadine Drugs, 2001,61(6), pag. 789,796. 20. Middleton E., Ellis F., Yunginger W. J, Charles E.R., Adkinson N. F., Busse W. Allergy: Principles and Practice Fifth edition, vol I, Ed Wairan Ltd., New York 1998, pag. 614-616,628-632. 21. Manolescu E. Farmacologie Ed. Didactic i Pedagogic Bucureti, pag. 149154. 22. Markham A., Goa K.L. ketotifen: a review of its therapeuticefficacy n dermatological disordes , Clin Immunother 1996, pag. 5,400. 23. Memomed 2009. Ed. Minesan, Bucureti, 2009. 24. Popescu F.D.- Antihistaminicele n alergologie, Ed. Universitar Carol Davila Bucureti 2003, pag. 5-199. 25. Stroescu Valentin Farmacologie, Ed. ALL Medicinalis- Bucureti 1993, pag. 120125. 26. Simons F.E.R., Simons K.J.- the pharmacology and use of H1 receptor antagonist drugs , N. Engl. J. Med. 1994, pag. 330,1663. 27. Stroescu Valentin Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medical Bucureti 1998, pag.99-101. 28. Slater J. W. Zechnich A. D., Haxby D.G. Second generation antihistamines. Acomparative reviews, Drugs, 1999,57(1), pag. 31-47. 29. Stroescu Valentin Baze farmacologice ale practicii medicale, Ed. Med. Craiova 1955, pag. 761-768. 30. Simons K.J., Simons F.E.R.- H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical pharmacology, Clinical allergy and Immunologi Ed. Dekker Inc. New York 1996, pag. 175-213. 31. Simons F.E.R.Noncardiac adverse effects of antihistamines (H1receptorantagonists, Clin Exp. Allergy 1999,29(S3), pag. 125-132. 32. Simons F.E.R., Freaser T. G., Reggin J. D. Comparison of central nervous system effects produced by six H1- receptor antagonists, Clin. Exp. Allergy 1996, pag. 26,1092. 46

33. Schatz M. H1 Antihistamines n pregnancy and lactation, n Simons F.E.R., Histamine and H1-antihistamines n allergic disease ed. 2, Ed Deckker New York 2002 pag. 421. 34. Woosley R.L. Cardiac actions of antihistamines, Annu Rev Pharmacol. Toxicol 1996, pag. 36,233

47