Parte

I
Farmacologa bsica

SECCIN A

Principios generales

CAPTULO

Absorcin y distribucin de los frmacos

A. Aleixandre y M. Puerro

Farmacocintica: concepto Absorcin Paso de los frmacos a travs de las membranas biolgicas Vas de administracin de los frmacos Cintica de absorcin

Biodisponibilidad Distribucin Transporte de los frmacos en la sangre Acceso de los frmacos a los tejidos Cintica de distribucin

FARMACOCINTICA: CONCEPTO
La farmacocintica estudia el movimiento de los frmacos en el organismo y permite conocer su concentracin en la biofase, en funcin de la dosis y del tiempo transcurrido desde su administracin. Se denomina biofase al medio en el cual el frmaco est en condiciones de interactuar con sus receptores para ejercer su efecto biolgico, sea ste teraputico o txico. Para que un frmaco alcance una concentracin crtica en la biofase, es preciso primero que se libere desde su formulacin farmacutica, que despus penetre en el organismo, sea transportado en el plasma y se distribuya por los tejidos. Tan pronto como el frmaco se incorpora al organismo sufre, adems, procesos de eliminacin que conducen a su progresiva desaparicin de l. La eliminacin ocurre por mecanismos de metabolizacin, que convierten los frmacos en productos ms fciles de eliminar, y por

mecanismos de excrecin. La concentracin alcanzada en la biofase est, por lo tanto, condicionada por la liberacin del frmaco desde su forma farmacutica y vara a lo largo del tiempo como resultado de un equilibrio dinmico entre los siguientes cuatro procesos: absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. La farmacocintica estudia todos estos procesos, que pueden resumirse con las siglas LADME (liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin). La liberacin podra considerarse tambin un proceso propio de la biofarmacia, que se ocupa de la preparacin de los medicamentos para su administracin. El esquema de la figura 1-1 resume el trnsito de los frmacos a travs del organismo.
En la prctica, las concentraciones tisulares resultan difciles de medir. Como stas dependen de los niveles plasmticos, que son ms asequibles de medir, suele utilizarse el curso temporal de las concentraciones plasmticas de los frmacos para

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PARTE I

FARMACOLOGA BSICA

Biofase receptores Ligado Libre

Otros tejidos, reservorios Libre Ligado

DISTRIBUCIN

Plasma
ABSORCIN

Frmaco libre

EXCRECIN

Frmaco ligado

Metabolitos

BIOTRANSFORMACIN

Figura 1-1. Trnsito de los frmacos a travs del organismo. Una vez que el frmaco se ha absorbido, aparece en el plasma, donde puede encontrarse en forma libre o unido a las protenas y elementos formes de la sangre. Es especialmente importante su unin a las protenas plasmticas, y existe siempre un equilibrio entre la fraccin del frmaco unido a ellas y la fraccin plasmtica libre. Esta ltima es la nica que podr acceder a otros espacios corporales. Podr acceder a la biofase y all unirse a los receptores para producir un efecto. Tambin podr alcanzar otros tejidos y depositarse en ellos. La concentracin de frmaco libre en estos lugares estar en equilibrio dinmico con la concentracin del frmaco libre en el plasma. Del mismo modo, tanto en la biofase como en los restantes tejidos, el frmaco libre estar tambin en equilibrio con el frmaco unido a los elementos tisulares, que en la biofase estn representados por los receptores. La concentracin del frmaco en el plasma va disminuyendo tambin por el paso de la fraccin libre a rganos donde el frmaco se biotransforma para convertirse en metabolitos que retornan al plasma. Asimismo, tanto el frmaco libre como los metabolitos del plasma son progresivamente depurados del plasma por su paso a los lugares de excrecin.

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predecir su efecto. Se obtiene as una curva que describe las variaciones sufridas por la concentracin del frmaco en el plasma desde su administracin hasta su desaparicin del organismo (fig. 1-2). En esta curva de niveles plasmticos se aprecian varios parmetros importantes que conviene definir: Concentracin mnima eficaz (CME). Concentracin por encima de la cual suele observarse el efecto teraputico. Concentracin mnima txica (CMT). Concentracin a partir de la cual suelen aparecer efectos txicos. ndice teraputico o margen de seguridad. Cociente entre la CMT y la CME (CMT/CME). Cuanto mayor es esta relacin, mayor seguridad ofrece la administracin del frmaco y ms fcil es conseguir efectos teraputicos sin producir efectos txicos. Perodo de latencia (PL). Tiempo que transcurre desde el momento de la administracin hasta que se inicia el efecto farmacolgico; es decir, hasta que se alcanza la CME. que se alcanza la CME y el momento en que el nivel del frmaco desciende por debajo de esta concentracin. En los frmacos que se acumulan en los tejidos, o que presentan efectos irreversibles, la duracin de la accin ser, sin embargo, mayor que la que queda reflejada por este margen de concentraciones plasmticas. rea bajo la curva de niveles plasmticos (AUC). Es una medida de la cantidad de frmaco que llega a la sangre. Para los frmacos que provocan cambios irreversibles no hay relacin entre niveles plasmticos y efectos farmacodinmicos. Existe, adems, una variabilidad interindividual, pues distintos factores influyen sobre la concentracin que alcanza un frmaco en la biofase en un individuo determinado. Hay que tener en cuenta que existen diferencias en los procesos cinticos de absorcin, distribucin o eliminacin, originadas por factores fisiolgicos, patolgicos o yatrgenos.

ABSORCIN
Intensidad del efecto (IE). Para muchos frmacos guarda relacin con la concentracin mxima que se alcanza en el plasma. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la concentracin en los tejidos puede variar en funcin de la unin a protenas plasmticas, el flujo sanguneo regional o la afinidad del frmaco por un tejido determinado. Algunos frmacos, adems, producen efectos del tipo todo o nada. Duracin de la accin. Tambin denominada tiempo eficaz (TE), es en principio el tiempo que transcurre entre el momento en

La absorcin estudia la entrada de los frmacos en el organismo desde el lugar donde se depositan cuando se administran. Estudia el paso de los frmacos desde el exterior al medio interno, es decir, a la circulacin sistmica. Tanto este proceso como los restantes procesos a los que se encuentra sometido el frmaco en el organismo requieren que ste sea capaz de atravesar membranas biolgicas.

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ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS Las membranas de todas las clulas eucariotas presentan una estructura bsica similar. En la mayora de los modelos propuestos las molculas de lpidos y protenas se mantienen unidas por enlaces no covalentes, y los lpidos se disponen en dos capas, orientndose los fosfolpidos de forma perpendicular al plano de la membrana, con sus grupos polares hacia el exterior e interior celular, y con las largas cadenas hidrocarbonadas hidrfobas de los cidos grasos enfrentadas hacia dentro de la bicapa. Esta disposicin confiere estabilidad a la membrana (fig. 1-3). Mecanismos por los cuales los frmacos atraviesan las membranas
AUC Tmx

CMT Cmx

Concentracin plasmtica

IE

CME

PL

TE

Tiempo
Figura 1-2. Curva de niveles plasmticos despus de la administracin oral de un frmaco. La concentracin en el plasma aumenta inicialmente, alcanza un mximo (Cmx) en un tiempo (Tmx) y despus desciende. Esta variacin temporal se debe a la distinta participacin de los diversos procesos farmacocinticos, que actan con intensidad diferente en cada momento. Inicialmente predomina la absorcin sobre la distribucin y la eliminacin. Por esta razn, la curva sube y adquiere una forma que depende, sobre todo, de la velocidad de absorcin. Se alcanza el mximo cuando la entrada del frmaco en el organismo se iguala con la salida, y luego la concentracin en el plasma empieza a descender porque la intensidad de la eliminacin supera a la absorcin. AUC: rea bajo la curva de niveles plasmticos; CME: concentracin mnima eficaz; CMT: concentracin mnima txica; IE: intensidad del efecto; PL: perodo de latencia; TE: tiempo eficaz (v. explicacin en el texto).

PASO DE LOS FRMACOS A TRAVS DE LAS MEMBRANAS BIOLGICAS Composicin y estructura de la membrana Los frmacos pasan usualmente a travs de las clulas y no entre ellas. Por consiguiente, la barrera para que pueda desplazarse una molcula en el organismo es siempre la membrana plasmtica.

El mecanismo ms usual por el que los frmacos atraviesan la membrana celular es la disolucin en su componente lipoideo. La estructura de la membrana se interrumpe, adems, por la presencia de poros hidrfilos que permiten el paso o filtracin de sustancias polares. Estos poros constituyen vas de fcil acceso para que iones y otras molculas pequeas atraviesen la membrana. Las molculas que por su lipofilia son capaces de disolverse en la membrana celular, y las que por su tamao pueden pasar por los poros, atraviesan la membrana por procesos pasivos que siguen las leyes fsicas. Estos procesos no requieren energa, no son selectivos ni saturables y no se inhiben por otras sustancias. Las molculas polares de tamao medio atraviesan, sin embargo, la membrana celular gracias a la existencia de protenas o sistemas transportadores, que fijan la molcula y la transfieren de un lado al otro. Si el transporte se realiza a favor del gradiente electroqumico y no requiere energa, se habla de proceso de difusin facilitada, pero cuando el paso se realiza contra gradiente, existe adems un requerimiento energtico que convierte el proceso en un transporte activo. Las molculas de gran tamao requieren que se pongan en marcha procesos de endocitosis y exocitosis para poder atravesar las membranas. Existen, por ltimo, otros procedimientos por los que algunas sustancias pueden atravesar las membranas biolgicas. Entre ellos figuran la utilizacin de ionforos y la utilizacin de liposomas (tabla 1-1).

A
+ + +

+ +

Figura 1-3.

Estructura de la membrana celular (modelo de Singer y Nicolson). A) Seccin bidimensional. B) Representacin tridimensional.

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PARTE I

FARMACOLOGA BSICA

Tabla 1-1. Mecanismos por los que los frmacos atraviesan las membranas biolgicas Procesos pasivos de difusin Filtracin a travs de poros Difusin pasiva directa Transporte especializado Difusin facilitada Transporte activo Endocitosis y exocitosis Utilizacin de ionforos Utilizacin de liposomas

::

Difusin pasiva directa. El sistema ms utilizado por los frmacos para atravesar las membranas biolgicas es la difusin pasiva directa por disolucin en la bicapa lipdica. Este proceso est condicionado por la lipofilia de las sustancias, que puede expresarse por su coeficiente de particin lpido/agua. Est tambin condicionado por el coeficiente de difusin, que es una medida de la movilidad de las molculas en los lpidos, pero este factor influye menos.
La velocidad de difusin, que es la cantidad de sustancia que difunde en la unidad de tiempo, sigue una cintica de primer orden, en los procesos pasivos, que se rige por la primera ley de Fick. Su ecuacin es la siguiente. dc/dt = K (C C) K C El signo negativo indica que la velocidad (variacin de la concentracin en funcin del tiempo = dc/dt) disminuye con el tiempo, pues la diferencia de concentraciones (C C) es progresivamente menor a medida que el frmaco pasa del compartimiento donde se encuentra ms concentrado al compartimiento donde est menos concentrado. Puede despreciarse la concentracin de frmaco en este segundo compartimiento (C), puesto que es muy pequea en relacin con la concentracin en el compartimiento de partida (C). Se establece as una relacin lineal entre la velocidad de difusin y la concentracin del frmaco. La constante K de difusin es una constante de proporcionalidad que engloba caractersticas de la membrana y de la molcula, como su tamao y liposolubilidad. En el caso de frmacos que no tienen cargas y no son electrlitos, el equilibrio se alcanza cuando la concentracin a ambos lados de la membrana es la misma. Si el soluto posee cargas elctricas y stas en su desplazamiento no van neutralizadas por un ion de signo contrario, adems de un gradiente de concentracin se establece un gradiente de potencial electroqumico, que tambin favorece el paso de las partculas de la regin de mayor concentracin a la de menor concentracin. Es importante, sin embargo, tener en cuenta que la mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles y son, por lo tanto, electrlitos que en solucin acuosa se encuentran en dos formas: ionizada y no ionizada. La fraccin ionizada es hidrosoluble y, si el tamao del ion es grande, muy poco difusible. La fraccin no ionizada es, por el contrario, liposoluble, y es la nica que difunde bien a travs de la membrana celular. El grado de ionizacin de la molcula a cada lado condiciona, por lo tanto, su paso. El grado de ionizacin de una molcula depende de tres factores: su naturaleza cida o bsica, su pK (que se define como el logaritmo negativo de su constante de disociacin) y el pH del medio. El valor del pK y del pH se relacionan, adems, por medio de las ecuaciones de Henderson-Hasselbach, que permiten conocer la fraccin de frmaco que se ioniza y la que permanece sin ionizar. En el caso de un cido (AH), ste se disocia en su forma ionizada (A) y libera adems protones segn la ecuacin: AH A + H+, que es bidireccional. Aplicando la ley de accin de masas puede establecerse la constante de disociacin del cido (Ka), y operando llegamos a la primera de las ecuaciones. Ka = [A] [H+]/[AH] pKa = log [A] [H+]/[AH] = log [AH]/[A] + log 1/[H+] = log [AH]/[A] + pH

Procesos pasivos

::

Filtracin a travs de poros. La filtracin es el paso de molculas a travs de canales acuosos localizados en la membrana. Puede considerarse un proceso de difusin pasiva, que involucra la circulacin de gran cantidad de agua como resultado de una diferencia hidrosttica u osmtica. El tamao molecular es el nico regulador del paso por los poros cuando la molcula es neutra. La carga, sin embargo, tambin condiciona el paso. La pared de los poros est revestida de protenas con carga positiva y, en general, aunque todos los iones inorgnicos son suficientemente pequeos para penetrar por los poros, sern los iones y las molculas pequeas con carga negativa los que resulten atrados y los que prioritariamente filtrarn. Adems, hay que tener en cuenta que el gradiente, en general, est determinado por el potencial transmembrana. Se acepta que los iones y las molculas cargadas positivamente tendrn dificultades para pasar por los poros. El paso de los iones electropositivos, como el potasio o el sodio, est condicionado por procesos de transporte activo.
La velocidad de filtracin depende del tamao de los poros. Los canales de la membrana de los glbulos rojos, los poros del epitelio intestinal y los poros de la mayora de las membranas celulares tienen unos 4 de dimetro. En general, slo pasan a travs de estos canales las molculas con menos de 3 tomos de carbono. Los poros de los endotelios capilares son en general grandes, puesto que miden aproximadamente 40 . Los frmacos pasan, por lo tanto, fcilmente al espacio intersticial por filtracin a travs de las hendiduras existentes entre las clulas de las paredes de los capilares sanguneos. El paso en la mayora de los capilares est condicionado por la circulacin sangunea, de forma que, en esencia, el acceso de los frmacos a los distintos rganos est determinado por la vascularizacin y por el flujo sanguneo. La permeabilidad del endotelio vascular vara, sin embargo, de un tejido a otro, y existen excepciones a la regla general. As, en algunos rganos, como el sistema nervioso central y la placenta, existen uniones estrechas entre las clulas endoteliales que limitan la difusin de los frmacos. Esto tiene consecuencias farmacocinticas importantes. Los poros de los glomrulos renales son tambin grandes y permiten el filtrado de la mayora de los frmacos. La fraccin de frmaco unida a protenas plasmticas no es capaz de filtrar por los endotelios capilares, y tampoco filtra en el glomrulo renal.

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ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

De forma semejante, en el caso de una base (BOH), sta se disocia en su forma ionizada (B+) y genera adems aniones hidroxilo segn la ecuacin: BOH B+ + OH, que es tambin bidireccional. Aplicando la ley de accin de masas puede establecerse la constante de disociacin de la base (Kb), y operando llegamos a la segunda ecuacin. Para llegar a ella hay que tener en cuenta que en una solucin neutra a 25 C la concentracin de protones es igual a la de hidroxilos, y ambas son iguales a 107. Para llegar a esta segunda ecuacin, hay que tener en cuenta, asimismo, que pKa + pKb = 14. Kb = [B+] [OH]/[BOH] pKb = log [BOH]/[B+] [OH] = log [BOH] [H+]/[B+] 1014 = log [BOH]/[B+] + log [H+] + 14; 14 pKb = pKa pKa = log [BOH]/[B+] log [H+] = log [B+]/[BOH] + pH Resultan, por lo tanto, las siguientes ecuaciones: Para cidos [cido no ionizado] pKa = log + pH [cido ionizado] Para bases [Base ionizada] pKa = log + pH [Base no ionizada] De la primera ecuacin fcilmente se deduce que un cido con un pKa bajo es un cido muy disociable y, por lo tanto, muy fuerte. Un cido con un pKa alto es, por el contrario, un cido dbil que se ioniza con dificultad. De igual modo, atendiendo a la segunda ecuacin, se deduce que las bases con un pKa alto son bases fuertes muy disociables, y las bases con pKa bajo son bases dbiles que se ionizan con dificultad. Por lo tanto, con un mismo pH, se absorben y pasan mejor las membranas los cidos con pKa alto y las bases con pKa bajo (es decir, con pKb alto), que son, respectivamente, cidos y bases dbiles. Cuando el pH es igual al pKa los frmacos se encuentran disociados al 50 %. En la tabla 1-2 se muestran los valores del pKa de algunos frmacos que son cidos o bases dbiles Es posible, adems, deducir que un cido concreto, que tiene un pKa determinado, estar menos disociado si el pH del medio es bajo. Esto es lo mismo que decir que en los medios cidos es menor la probabilidad de que los frmacos cidos se ionicen. En ellos, los frmacos cidos se mantendrn en la forma no disociada liposoluble, y tendern a desplazarse a otros medios que tengan un pH mayor. Del mismo modo, una base concreta con un pKa determinado estar menos ionizada en los medios bsicos con pH alto, y cuando se encuentre en ellos fcilmente atravesar membranas para pasar a otros medios menos bsicos.

Por consiguiente, las modificaciones del pH son las que controlan en ltimo trmino el paso de los frmacos a travs de las membranas biolgicas. Los procesos de absorcin y de eliminacin de sustancias en el aparato digestivo y el epitelio renal pueden, por lo tanto, modificarse considerablemente si se altera el pH del medio. Este hecho tiene relevancia teraputica. Hay que tener en cuenta que aunque el pH del contenido gstrico se encuentra habitualmente entre 1 y 3 para individuos normales en ayunas, puede elevarse hasta 5 despus de las comidas. Tambin hay que considerar que los pacientes que padecen alguna enfermedad que afecta al pH gstrico tendrn modificada la absorcin de los frmacos. Algunos frmacos (p. ej., los anticidos) pueden, adems, alterar notablemente el pH gstrico y modificar, por consiguiente, la absorcin de otros compuestos que se administran conjuntamente. Transporte especializado

::

Difusin facilitada. El transporte especializado requiere que una protena transportadora de la membrana se fije a la molcula en cuestin y modifique su conformacin, formando un complejo que puede atra-

Tabla 1-2.

Valores de pKa de algunos compuestos CIDOS

PKa

BASES Acetanilida Teofilina Cafena p-Nitroanilina Antipirina m-Nitroanilina Anilina Aminopirina p-Toluidina Quinina Dextrorfano Efedrina Tolazolina Mecamilamina Procainamida Tetraetilamonio

PKa

5-Sulfosaliclico Rojo fenol Bromofenol o-Nitrobenzoico 5-Nitrosaliclico Tromexano Saliclico m-Nitrobenzoico Acetilsaliclico Benzoico Fenilbutazona Actico Tiopental Barbital p-Hidroxipropafenona Secobarbital Fenol

Fuerte Fuerte Fuerte 2,2 2,3 2,9 3,0 3,4 3,5 4,2 4,4 4,7 7,6 7,8 7,8 7,9 9,9

0,3 0,7 0,8 1,0 1,4 2,5 4,6 5,0 5,3 8,4 9,2 9,6 10,3 11,2 Fuerte Fuerte

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PARTE I

FARMACOLOGA BSICA biolgica en contra de un gradiente electroqumico. Para ello se requiere consumo energtico y la utilizacin de una o varias protenas de membrana con funcin transportadora, alguna de las cuales suele tener funcin enzimtica. Existe semejanza entre este proceso y la difusin facilitada en cuanto a los fenmenos de saturacin y competicin y, sobre todo, en que ambos son selectivos para determinadas sustancias. Por lo tanto, los factores que caracterizan el transporte activo son: selectividad, saturabilidad, inhibicin competitiva y movimiento contra gradiente electroqumico que implica requerimiento de energa. En la mayora de los casos la energa es aportada por la hidrlisis de adenosintrifosfato (ATP) por parte de la protena transportadora. En ocasiones, el transporte de la molcula en cuestin se asocia al de otra molcula que se transporta en la misma direccin o en direccin contraria. Tal es el caso de los iones sodio y potasio, que se transfieren por una bomba de la membrana plasmtica dependiente de estos iones, ms conocida como bomba de sodio (fig. 1-5). Los mecanismos de transporte especializado tienen importancia para el transporte de compuestos endgenos. Pocos frmacos se absorben, sin embargo, activamente. Esta absorcin est limitada a una zona del tubo gastrointestinal, que suele ser parte del intestino delgado. Algunos se transportan activamente a travs de las membranas neuronales o en los plexos coroideos, en la va biliar, en las clulas del tbulo proximal renal y en los hepatocitos. A veces pasan as tambin desde el lquido cefalorraqudeo a la sangre y desde la sangre a la saliva. Otros sistemas de transporte

Membrana Exterior S+T Citosol T+S

ST

TS

Figura 1-4. Transporte especializado de un sustrato (S) a travs de la membrana, mediado por un transportador (T).

vesar la membrana por ser ms liposoluble que el sustrato original. El complejo se traslada a travs de la membrana y, cuando alcanza el lado opuesto, se desdobla y libera el sustrato, difundiendo entonces el transportador hacia atrs hasta alcanzar el punto de partida para unirse de nuevo a otra molcula de sustrato (fig. 1-4). La formacin y descomposicin del complejo portador-sustrato son usualmente catalizadas por enzimas, por lo que el paso de la sustancia es sumamente rpido. Este mecanismo permite que atraviesen las membranas las sustancias que tienen un tamao demasiado grande para difundir por poros y que, debido a su polaridad, tampoco son capaces de atravesarlas. Los mecanismos de transporte especializado regulan el paso a travs de las membranas biolgicas de muchas molculas fisiolgicamente importantes, como glcidos, aminocidos, neurotransmisores o iones metlicos. Los sistemas de transporte especializado pueden funcionar de manera puramente pasiva en funcin de un gradiente electroqumico o de un gradiente de concentracin. Cuando esto sucede, se habla propiamente de un proceso de difusin facilitada. La glucosa, por ejemplo, pasa a travs de las vellosidades intestinales y del epitelio del tbulo renal por difusin facilitada. Estos procesos no implican consumo energtico, pero son especficos y saturables. Pueden producirse, adems, fenmenos de competicin, que se explican por la presencia de molculas de otras sustancias que, al igual que el sustrato en cuestin, pueden tambin combinarse con el portador y ocasionar una inhibicin del transporte del sustrato. En este caso, el transporte no slo estar condicionado por la concentracin de cada una de estas sustancias, sino que habr tambin que tener en cuenta la afinidad de cada una por el portador. Los procesos saturables, entre ellos los procesos de difusin facilitada, siguen una cintica de orden mixto y se rigen por la conocida ecuacin de Michaelis-Menten, que se explica ms adelante (v. Cintica de absorcin).

::

::
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Transporte activo. Se denomina transporte activo el paso de una sustancia a travs de una membrana

Endocitosis y exocitosis. La endocitosis y la exocitosis son mecanismos mediante los cuales las macromolculas y partculas pueden entrar en la clula o ser eliminadas de ella, respectivamente. Conllevan la rotura de la membrana celular. La endocitosis supone el englobamiento de las partculas que rodean a la clula, mediante la formacin de una invaginacin que posteriormente se cierra al fusionarse los bordes de la cavidad formada, dando lugar a una vacuola que es liberada al citosol. As se lleva a cabo la destruccin de microorganismos, de clulas envejecidas y de restos celulares. El mecanismo de endocitosis permite la formacin de tiroxina a partir de la tiroglobulina, permite que los virus ADN alcancen el ncleo y que los virus ARN completen su ciclo vital. Se estudia la posibilidad de utilizar esta va para la liberacin selectiva de frmacos en el interior celular. Puede tambin suceder que las vacuolas atraviesen el citosol hasta alcanzar la membrana nuevamente y se fusionen entonces con ella, vertiendo su contenido al exterior. De esta forma se transportan sustancias de un lado a otro de la clula sin ser destruidas. As pueden atravesar la pared intestinal las

ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS gneo: aminas, iones, protenas, etc.), al exterior. Posteriormente, la membrana se cierra y las vesculas son liberadas al citosol. Para que se lleve a cabo este proceso es indispensable la presencia de calcio extracelular. Existe una protena anloga a la miosina en la membrana de las vesculas, denominada estenina, y otra protena semejante a la actina en la membrana celular, denominada neurina, que permiten explicar el mecanismo por el cual las vesculas se unen a la membrana. La entrada de calcio en la clula provocara la unin de la neurina con la estenina, lo que dara origen a un complejo anlogo al de la actomiosina muscular, que permite la fusin de la vescula con la membrana.

Membrana Exterior
Na+

Citosol
Na+ ATP

Ouabana

Mg2+ ADP + P

K+

K+

E1 + ATP E1 P E1 P + H20 E2

Mg2+, Na+ Mg2+ K+

::
E1 P + ADP E2 P E2 + P E1

Figura 1-5. Bomba de sodio. Esta bomba constituye un claro ejemplo de transporte activo. El catin potasio es captado por las clulas de los tejidos y por los eritrocitos, aunque la concentracin intracelular de este ion sea muy superior a su concentracin extracelular. De la misma forma, el ion sodio se mantiene fuera de la clula aun cuando su concentracin extracelular sea mucho mayor que la intracelular. Es decir, el sistema intercambia sodio intracelular por potasio extracelular, manteniendo la concentracin de sodio alta en el medio extracelular y la de potasio alta en el medio intracelular. Para poder mantener estas diferencias en las concentraciones inicas, se requiere energa, que se obtiene de la hidrlisis del ATP intracelular mediante una reaccin catalizada por la enzima adenosintrifosfatasa (ATPasa). Esta reaccin es activada por los iones sodio y potasio, requiere tambin iones magnesio, y en ella se forma adenosindifosfato (ADP). El sistema enzimtico que interviene sufre cambios conformacionales en su forma fosforilada y no fosforilada, que lo convierten en portador de uno u otro catin. Existen pruebas de que la conformacin E1 tiene gran afinidad por el sodio, y la E2 por el potasio, de manera que los transportadores para cada uno de estos iones seran, respectivamente, las formas fosforiladas de estas conformaciones enzimticas. En este proceso se lleva a cabo, probablemente, la secuencia de reacciones que se muestra en la figura. La relacin estequiomtrica entre sodio transferido, potasio transferido y ATP hidrolizado es 3/2/1 moles, respectivamente, en el caso del eritrocito, y valores semejantes se han encontrado para otras clulas. El sistema enzimtico se inhibe por la ouabana y los glucsidos cardiotnicos. Estos compuestos se unen a la superficie exterior de la membrana, impidiendo la formacin del complejo E2P(K). Impiden, por consiguiente, la entrada de potasio en la clula. Su efecto inotrpico positivo y su toxicidad pueden relacionarse con el grado de inhibicin de la ATPasa.

Utilizacin de ionforos. Los ionforos son pequeas molculas hidrfobas que se disuelven en las bicapas lipdicas de las membranas y aumentan su permeabilidad a iones especficos. Se distinguen dos tipos: los transportadores mviles de iones y los formadores de canales. Ambos actan protegiendo la carga del ion transportado, y lo hacen pasar a travs del ambiente hidrfobo de la membrana a favor de un gradiente electroqumico (fig. 1-6).

::

Utilizacin de liposomas. Los liposomas son vesculas sintticas formadas por una o ms bicapas concntricas de fosfolpidos, que pueden albergar en su interior frmacos hidrosolubles o liposolubles, macromolculas, material gentico y otros agentes. Los liposomas pueden hacer llegar frmacos y compuestos a diversos tipos celulares. Son captados principalmente por clulas reticuloendoteliales, sobre todo las hepticas. Las formulaciones con frmacos empaquetados en liposomas se toleran usualmente mejor que otras convencionales, pero suelen ser caras. Esta forma de administracin permite, adems, la posibilidad de conseguir la liberacin selectiva en un tejido, pues los liposomas pueden concentrarse en determinadas clulas (p. ej., tumores malignos).

VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS Para que los frmacos se pongan en contacto con los tejidos y rganos sobre los que actan deben atravesar la piel y las mucosas (absorcin mediata o indirecta) o bien ha de producirse una efraccin de estos revestimientos (administracin inmediata o directa) (fig. 1-7 y tabla 1-3). Vas mediatas o indirectas

protenas intactas (p. ej., las inmunoglobulinas que constituyen la inmunidad pasiva del recin nacido), o puede pasar el plasma de la luz capilar al espacio intersticial a travs del endotelio capilar. La exocitosis es el proceso contrario a la endocitosis. En este caso, la membrana se abre para permitir la salida de componentes celulares. Por este mecanismo se liberan muchos neurotransmisores y hormonas. Estas sustancias se encuentran almacenadas en vesculas que, al iniciarse el proceso, fusionan sus membranas con la membrana plasmtica. sta se abre y las vesculas vierten su contenido (que suele ser hetero-

::

Va oral. Las vas ms utilizadas son las mediatas o indirectas y, dentro de stas, la oral es la ms frecuente. La absorcin acontece en la mucosa del estmago y del intestino. Usualmente, por un proceso de difusin pasiva, condicionado por la naturaleza de los frmacos y por las diferencias de pH. En principio, los cidos dbi19

PARTE I

FARMACOLOGA BSICA

A
Citosol
K K+ K+
+

B
Citosol
X+ X+ X+

Membrana
K+

K+

Membrana

Exterior

K+

Exterior

X+

Figura 1-6. Paso de iones a travs de la membrana cuando se utiliza un antibitico ionforo como valinomicina, transportador mvil que forma un halo o escudo alrededor (A), y cuando se utiliza un antibitico ionforo como gramicidina formador de canal (B).

les encuentran en el jugo gstrico, que es prcticamente una solucin de cido clorhdrico, un medio adecuado para su absorcin. La mucosa gstrica permite que se absorban los cidos con pKa superior a 3 y las bases muy dbiles (p. ej., antipirina). En el estmago se absorben tambin las sustancias muy liposolubles como el alcohol. Las bases con pKa mayor de 5 (aminopirina, efedrina y quinina) prcticamente no se absorben. La mayora de los frmacos son bases y se absorben mejor en el medio bsico intestinal. En realidad, el pH no es el determinante principal de la absorcin de los frmacos en el aparato gastrointestinal. La enorme superficie de las vellosidades y microvellosidades del leon, y la gran vascularizacin del epitelio de la mucosa del intestino delgado son decisivas, y la mayora de los frmacos se absorben all. Slo encuentran dificultades para absorberse las bases con pKa superior a 8 y los cidos fuertes con pKa inferior a 2,9 (fig. 1-8). La presencia de sales biliares favorece la absorcin de sustancias liposolubles como vitaminas (A, D, E y K) y carotenos. El ion calcio se absorbe en las porciones intestinales altas, que tienen pH cido, porque en medio alcalino forma jabones clcicos con los cidos grasos. La absorcin intestinal depende en muy pocos casos de transportadores, pero los monosacridos, las bases pricas y pirimidnicas, los aminocidos y los iones

Tabla 1-3.

Vas de administracin de los frmacos VAS MEDIATAS

O INDIRECTAS

VAS INMEDIATAS
O DIRECTAS

Intradrmica Subcutnea Intramuscular Intravascular Intravenosa Intraarterial Intralinftica Intracardaca Intraperitoneal Intrapleural Intraarticular Intrasea Intrarraqudea Intraneural

Oral Bucal o sublingual Rectal Respiratoria Drmica o cutnea Genitourinaria Conjuntival

sodio atraviesan la mucosa intestinal por transporte activo. Los compuestos insolubles o muy ionizados, como los aminoglucsidos, los derivados de amonio cuaternario, la d-tubocurarina, la tetraciclina, etc., no se absorben o lo hacen muy escasamente.
La absorcin de los frmacos administrados por va oral est tambin condicionada por el tiempo de contacto del compuesto con las distintas mucosas del aparato gastrointestinal. El rpido vaciamiento gstrico puede dificultar el proceso de absorcin en el estmago. Sin embargo, para la mayora de los frmacos que no se absorben en el estmago, una demora en el tiempo de vaciado gstrico significa, en el mejor de los casos, una demora en la absorcin. Una parte apreciable del frmaco puede destruirse, adems, con el pH cido del estmago. Los factores que afectan el tiempo de vaciado gstrico son mltiples. El vaciado se acelera cuando el volumen aumenta y la temperatura de la comida es caliente. La viscosidad elevada disminuye el tiempo de vaciamiento. ste tambin vara con la posicin del paciente, y no es igual en reposo o caminando. Muchas enfermedades (migraa, neuropata diabtica) producen estasis gstrica y retardan la absorcin. Las emociones aumentan la motilidad y el vaciamiento gstrico. Las depresiones, por el contrario, los reducen. La forma farmacutica y el tamao de las partculas condicionan la desintegracin, disgregacin y disolucin del producto ac-

Medio exterior

Absorcin mediata

Absorcin inmediata

Penetracin

Epitelio
Medio intersticial

Reabsorcin Sangre

Figura 1-7. Absorcin de un frmaco cuando se administra por una va mediata y por una va inmediata.

20

ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

100 50

Absorcin (%)

20 cidos 10 5 Bases

intestinal (fluracepam, salicilamida, estriol). Hay, adems, que tener en cuenta que las venas que drenan la mucosa gastrointestinal son afluentes de la vena porta y, por ello, los frmacos llegan al hgado y sufren un proceso de metabolizacin heptica antes de alcanzar la circulacin sistmica y los tejidos. Este fenmeno se cono ce como efecto de primer paso. Algunos compuestos se excretan por la bilis y vuelven a absorberse en el intestino; es decir, sufren recirculacin enteroheptica.
En ocasiones se administran frmacos por va oral para conseguir efectos en la luz gastrointestinal. Por ejemplo, antibiticos en infecciones del aparato gastrointestinal (neomicina o vancomicina), y derivados del cido 5-aminosaliclico en enfermedades intestinales inflamatorias.

2 0 2 4 6 8 10 12

pKa
Figura 1-8. Absorcin de los frmacos en el intestino en funcin del pKa. (Tomado de Schanker y cols. J Pharmacol 1957; 120: 528.)

::

tivo, e influyen extraordinariamente sobre el proceso de absorcin. Las formas medicamentosas suelen ser slidas (cpsulas, pldoras, comprimidos, grageas, granulados, polvos que se administran en sobres, etc.). El revestimiento y algunos excipientes pueden modificar la absorcin. Existen preparados con recubrimiento entrico, liberndose entonces el frmaco en el pH intestinal ms adecuado para su absorcin. Esto evita, adems, la inactivacin del frmaco en el jugo gstrico y la lesin de la mucosa gstrica si el compuesto es gastrolesivo. Existen tambin preparaciones de accin prolongada, con varias capas de recubrimiento para que el principio activo se libere de forma gradual. Hay preparados que incluyen una mezcla de partculas de liberacin rpida y lenta. Proporcionan una absorcin rpida pero sostenida. Los preparados de accin prolongada proporcionan de todos modos resultados irregulares. No deben usarse si se busca un efecto teraputico breve, o si los frmacos tienen por s mismos efectos prolongados. Tambin se pueden administrar formas medicamentosas lquidas, que pueden ser soluciones acuosas (jarabes, suspensiones, emulsiones) o soluciones alcohlicas (tinturas). Otros factores condicionan la absorcin oral, como: presencia de comida, edad, embarazo, anomalas hereditarias y trastornos congnitos, utilizacin concomitante de otros frmacos, entre otros.

Va bucal o sublingual. La mucosa bucal posee un epitelio que est muy vascularizado, a travs del cual los frmacos pueden absorberse. Las zonas ms selectivas estn localizadas en la mucosa sublingual, la base de la lengua y la pared interna de las mejillas. Por esta razn, los frmacos deben colocarse debajo de la lengua o entre la enca y la mejilla. El sistema venoso de la boca drena en la vena cava superior y no en la porta, de forma que los medicamentos administrados de esta manera eluden el paso por el hgado y la inactivacin que en l se produce. Tambin eluden la inactivacin por las secreciones gstrica e intestinal. La absorcin se produce, usualmente, por difusin pasiva, y es rpida. Como el pH de la saliva es cido, en principio se absorben cidos dbiles y bases muy dbiles (nicotina y cocana bien, morfina y atropina mal). En general, se administran as sustancias liposolubles (p. ej., nitroglicerina).

::

Va rectal. La absorcin es irregular e incompleta, pues el medicamento se mezcla con el contenido rectal y no contacta directamente con la mucosa. Se utilizan supositorios que llevan como vehculo gelatina, glicerina o manteca de cacao, y los excipientes
ABSORCIN Y VAS DE ADMINISTRACIN La absorcin estudia el paso de los frmacos desde el exterior a la circulacin sistmica. Los frmacos atraviesan las membranas biolgicas principalmente por difusin pasiva directa, y son sobre todo las modificaciones del pH las que controlan el paso. Las vas de administracin ms utilizadas son las mediatas o indirectas y, entre ellas, la oral es la ms frecuente. La mayora de los frmacos son bases y se absorben en el medio bsico intestinal. En l encuentran dificultades para absorberse slo las bases con pKa > 8 y los cidos fuertes con pKa < 2,9. Los medicamentos administrados por va sublingual eluden el paso por el hgado y tampoco se inactivan por las secreciones gstrica e intestinal.

Los resultados de diferentes estudios indican que los pptidos precisan usualmente mecanismos de transporte y transportadores especficos para atravesar el epitelio intestinal. Los pptidos son transportados activamente a travs de la membrana apical de los enterocitos, pero en principio los sistemas de transporte slo seran vlidos para dipptidos y tripptidos. Algunos trabajos han demostrado, sin embargo, que es posible la absorcin de pptidos mayores. Cabe destacar la influencia de las enzimas intestinales sobre algunos medicamentos de naturaleza polipeptdica que son hidrolizados por los fermentos pancreticos (insulina, vasopresina y otras hormonas). Estos compuestos carecen de actividad cuando se administran por va oral. Tambin es importante el metabolismo de algunos frmacos por la flora intestinal (sulfasalacina, metronidazol, L-dopa) y por el abundante sistema enzimtico de las propias clulas de la mucosa

21

PARTE I

FARMACOLOGA BSICA
das, puede ser incluso mejor administrarlo por va oral o por inyeccin. Algunos compuestos liposolubles (glucocorticoides y hormonas sexuales) pueden, sin embargo, absorberse por la piel. Para que los frmacos se absorban por la piel, deben ir, en realidad, incorporados en vehculos grasos, que se clasifican de acuerdo con su consistencia. Se pueden utilizar tambin depsitos oclusivos que maceran y retienen la humedad. La inflamacin, la temperatura y el aumento de la circulacin sangunea cutnea favorecen la absorcin. En la actualidad se utiliza esta va para conseguir absorciones lentas y mantenidas de algunos frmacos suficientemente liposolubles (nitratos, clonidina y escopolamina). Existen tambin parches de nicotina para reducir los sntomas de abstinencia cuando se deja de fumar, y parches de estrgenos para sustitucin hormonal. En general, los preparados son caros, pero esta va presenta algunas ventajas. Evita el primer paso heptico, consigue que las concentraciones plasmticas no flucten, permite interrumpir la absorcin y puede mejorar el cumplimiento. Va genitourinaria. La mucosa vesical tiene escasa capacidad de absorcin. Las mucosas uretral y vaginal son, sin embargo, idneas para la absorcin, y cuando los frmacos se aplican en ellas tpicamente pueden llegar a producir cuadros de intoxicacin general. Va conjuntival. La mucosa conjuntival posee un epitelio bien irrigado y absorbe diversos frmacos. Las soluciones que all se apliquen deben ser neutras e isotnicas, y pueden utilizarse soluciones oleosas. La crnea tambin constituye una superficie absorbente. Las sustancias penetran en el ojo a travs de ella para ejercer efectos en estructuras internas (p. ej., atropina para producir midriasis). En ocasiones puede producirse, adems, cierta absorcin sistmica y efectos indeseados (p. ej., broncospasmo en asmticos que utilizan gotas de timolol para el glaucoma).

pueden tambin obstaculizar la absorcin. Pueden emplearse enemas para mejorar la absorcin. Las venas hemorroidales superiores vierten al sistema porta, y una cantidad difcil de prever del medicamento pasa por el parnquima heptico. De todos modos, una ventaja es que los frmacos administrados por va rectal eluden parcialmente el paso por el hgado, ya que las venas hemorroidales inferiores y medias desembocan directamente en la vena cava. Se recurre a la va rectal para administrar frmacos que irritan la mucosa gstrica, frmacos que se destruyen por el pH o por las enzimas digestivas o frmacos que tienen mal olor o sabor. Resulta, adems, til en pacientes inconscientes y en nios.

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Va respiratoria. Algunos compuestos, sobre todo los anestsicos generales, siguen esta va para penetrar en la circulacin general y producir sus efectos, pero adems, el parnquima pulmonar a menudo absorbe sustancias aplicadas con finalidad local. La absorcin es rpida por la gran superficie de la mucosa traqueal y bronquial (80-200 m2) y por la proximidad entre la mucosa y los vasos pulmonares. Las sustancias se absorben por difusin simple, siguiendo el gradiente de presin entre el aire alveolar y la sangre capilar. Es importante la liposolubilidad, que est determinada por el coeficiente de particin lpido/agua. La velocidad de absorcin depende, adems, de la concentracin de la sustancia en el aire inspirado, de la frecuencia respiratoria y de la perfusin pulmonar. Tambin depende de la solubilidad en sangre. Es importante el coeficiente sangre/aire, pues si la sangre lo capta rpidamente y la circulacin lo aleja del alvolo, se requerir mucho tiempo para conseguir una presin gaseosa conveniente, y la anestesia ser lenta. El tamao de las partculas debe estar comprendido entre 1 y 10 m. Para administrar productos lquidos se utilizan las nebulizaciones (pulverizadores), y para productos slidos, los aerosoles (dispersiones finas en un gas). Se administran as broncodilatadores, antibiticos, corticoides, etc. Como inconvenientes destacan la imposibilidad de regular la dosis y la molestia o irritacin que puede provocar la administracin.
La absorcin por la mucosa rinofarngea puede considerarse absorcin respiratoria. Por lo comn, los frmacos se depositan en esta mucosa con un objetivo exclusivamente local. Sin embargo, los antispticos y antiinflamatorios nasales y, sobre todo, los vasoconstrictores nasales pueden absorberse con facilidad en ella. En ocasiones, esta va puede utilizarse para obtener efectos teraputicos sistmicos. Las hormonas de la neurohipfisis, vasopresina y oxitocina, otras hormonas peptdicas y frmacos como fentanilo o propranolol pueden absorberse si se administran por va nasal. Va drmica o cutnea. La absorcin es bastante deficiente, pues, en principio, la piel es un epitelio poliestratificado de clulas cornificadas que protege al organismo del exterior. El mayor inters de esta va es la teraputica local dermatolgica. Si el frmaco es hidrosoluble y la afeccin se localiza en las capas ms profun-

Vas inmediatas o directas (inyectables o parenterales) Permiten que el frmaco alcance el medio interno sin necesidad de atravesar ninguna barrera epitelial. La absorcin es regular y los frmacos llegan sin sufrir alteraciones a su lugar de accin. Estas vas posibilitan efectos rpidos en situaciones de emergencia, y son las nicas practicables en algunos enfermos, pero presentan tambin inconvenientes. Suelen ser caras, dolorosas, ocasionan complicaciones (infecciones y abscesos) y requieren tcnicas especiales de administracin que implican el uso de asepsia y conocimientos anatmicos. Por eso, el enfermo usualmente no puede practicarlas. Resulta, adems, difcil retirar el frmaco en caso de sobredosis.

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Va intradrmica. Se introduce una dosis pequea en el interior de la piel y la absorcin es prcticamente nula. La zona de eleccin es la cara anterior del antebrazo. Se utiliza bastante con fines diagnsticos. As se administran soluciones de histamina y tuberculina y extractos antignicos para pruebas de hipersensiblidad.

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Va subcutnea. El frmaco se inyecta debajo de la piel, desde donde difunde a travs del tejido conec-

22

ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS tivo y penetra en el torrente circulatorio. La administracin suele realizarse en la cara externa del brazo o del muslo o en la cara anterior del abdomen. La absorcin podra llevarse a cabo por un proceso de difusin simple o a travs de los poros de la membrana del endotelio capilar, pero estos ltimos permiten, en realidad, la difusin indiscriminada de las molculas sin tener en cuenta su liposolubilidad. Las soluciones deben ser neutras e isotnicas, pues en caso contrario pueden resultar irritantes y provocar dolor y necrosis. Las soluciones oleosas pueden enquistarse y provocar un absceso estril. El flujo sanguneo condiciona la absorcin y, como suele ser menor que el del territorio muscular, la absorcin es generalmente ms lenta que con la va intramuscular, aunque ms rpida que con la va oral. En cualquier caso, la velocidad de absorcin subcutnea es constante y asegura un efecto sostenido. La velocidad de entrada en la circulacin puede reducirse provocando vasoconstriccin mediante aplicacin local de fro o incorporando un agente vasoconstrictor, como adrenalina, y puede acelerarse provocando vasodilatacin y aumento de flujo mediante calor, masaje o ejercicio. Existen adems formas de depsito, que son preparaciones lquidas o slidas que se inyectan o implantan de forma subcutnea y liberan lentamente el producto activo. Permiten mantener niveles estables en sangre durante tiempo prolongado. Algunos preparados de insulina proporcionan absorciones mantenidas por va subcutnea. Existen, adems, bombas de infusin constante de insulina y de otras sustancias, que introducen por va subcutnea pequeos volmenes de soluciones a velocidad muy lenta.

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Va intravascular. El frmaco se administra directamente en el torrente circulatorio y alcanza el lugar donde debe actuar sin sufrir alteraciones. Es, por lo tanto, til para emergencias. La forma ms rpida de introducir un medicamento en el torrente circulatorio suele ser la inyeccin intravenosa, generalmente en la vena cubital, aunque pueden utilizarse otras. El efecto aparece al cabo de 15 seg. Mediante un gota a gota puede regularse el ritmo de la administracin y controlarse con precisin la cantidad administrada y los niveles sanguneos durante el tiempo que sea preciso. Es posible, adems, interrumpir la administracin instantneamente si aparece algn sntoma txico. Asimismo, pueden administrarse frmacos con propiedades irritantes y perfundir grandes volmenes de lquidos. Esta va presenta, sin embargo, algunos inconvenientes. Despus de administrado, el frmaco no puede eliminarse, y si no se controla el ritmo de la administracin, pueden aparecer efectos txicos. Las reacciones anafilcticas son, por otra parte, especialmente graves. Esta va no permite administrar frmacos en suspensin ni soluciones oleosas, pues existe riesgo de embolia. Las infusiones prolongadas o el empleo de productos muy irritantes pueden lesionar la pared vascular y producir trombosis venosa. Por todo ello, esta va est reservada para casos de necesidad, y cuando se utiliza se imponen las mximas precauciones de asepsia y el control riguroso de la tcnica.
La va intraarterial se utiliza mucho menos que la intravenosa. Puede ser til en el tratamiento de neoplasias localizadas y para la administracin de vasodilatadores en las embolias arteriales o de un medio de contraste para realizar una arteriografa. La va intralinftica carece prcticamente de inters teraputico. Se usa slo con fines diagnsticos para contrastes yodados o para agentes antimitticos. La va intracardaca se utiliza slo en casos desesperados, como es la inyeccin de adrenalina en las cavidades cardacas en el paro cardaco. Va intraperitoneal. La cavidad intraperitoneal ofrece una amplia superficie absorbente, desde la cual los frmacos pasan fcil y rpidamente a la circulacin. El uso de esta va, sin embargo, es excepcional en el hombre, pues existe posibilidad de perforar un asa intestinal, y fcilmente se producen infecciones graves. Hay, adems, riesgo de crear adherencias. Una aplicacin teraputica es la dilisis peritoneal, en la que grandes masas de lquido son sometidas a intercambio con la sangre. Va intrapleural. Esta va se usa excepcionalmente. Presenta caractersticas semejantes a la va intraperitoneal. Se introducen as medicamentos en la pleura, en general enzimas proteolticas y antibiticos. Va intraarticular. Prcticamente se usa slo en traumatologa y reumatologa para inyectar frmacos (corticoides, antiinflamatorios o antibticos) dentro de la articulacin. El frmaco se sita en contacto con las serosas y puede ejercer un efecto local o absorberse y alcanzar el torrente circulatorio. Va intrasea o intramedular. Se introduce el frmaco dentro del tejido seo, en la mdula. Es interesante cuando no

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Va intramuscular. En este caso, el lquido se disemina a lo largo de las hojas de tejido conectivo situadas entre las fibras musculares. La absorcin es ms rpida y regular que con la va subcutnea y, adems, produce menos dolor. La va intramuscular resulta especialmente til para frmacos que se absorben mal por va oral (p. ej., aminoglucsidos), que se degradan por va oral (p. ej., penicilina G) o que tienen un primer paso heptico muy importante (p. ej., lidocana). Los lugares clsicos para la inyeccin son las regiones gltea y deltoidea. La absorcin para las sustancias solubles oscila entre 10 y 30 min. Las sustancias insolubles o disueltas en vehculo oleoso y las formas especiales de depsito se absorben con ms lentitud. El flujo y la vascularizacin tambin condicionan la velocidad de absorcin. El flujo es, por ejemplo, muy superior durante el ejercicio o si hay fiebre. Por el contrario, la presin arterial muy baja se acompaa de escaso flujo muscular y cierre capilar, lo que hace imposible la absorcin. En situaciones de insuficiencia cardaca o shock puede alterarse la absorcin subcutnea o intramuscular. La absorcin por estas vas tambin puede alterarse en recin nacidos y prematuros, as como en el embarazo y en los ancianos.

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PARTE I

FARMACOLOGA BSICA cin grfica de esta ecuacin en un eje de coordenadas cartesianas (concentraciones y tiempos en escala numrica) sera una curva exponencial. Ahora bien, en todo proceso de primer orden, la curva que define los puntos experimentales se convierte en una recta si se toman en ordenadas los logaritmos de las concentraciones en lugar de sus valores numricos (fig. 1-9). Aplicando logaritmos naturales o decimales en la ecuacin [2] obtenemos, de hecho, otras dos ecuaciones que definen la ecuacin de una recta.
ln A = ln Ao Ka t log A = log Ao Ka/2,303 t [3] [4]

existe la posibilidad de inyectar en una vena. El efecto es tan rpido como con la administracin intravenosa, pero el mayor obstculo es la complejidad de la tcnica. Va intrarraqudea o intratecal. Se utiliza para la administracin de sustancias que atraviesan mal la barrera hematoenceflica (v. Acceso de los frmacos a los tejidos, ms adelante) y que deben actuar a nivel central. Tambin para conseguir una concentracin particularmente elevada de un compuesto en un sitio determinado del SNC o en las races espinales. Otras vas para administrar frmacos en el sistema nervioso son la epidural y la intraventricular. Va intraneural. Se denomina as la administracin de algunos medicamentos que se inyectan en la proximidad de nervios o ganglios simpticos (p. ej., anestsicos locales o etanol).

CINTICA DE ABSORCIN La cintica de absorcin cuantifica la entrada del frmaco en la circulacin sistmica. Estudia la velocidad de absorcin, que es la cantidad de frmaco que se absorbe en la unidad de tiempo. Este valor (dc/dt) representa la variacin de la concentracin en funcin del tiempo, y usualmente puede calcularse mediante una ecuacin clsica de orden uno, semejante a la que rige otros muchos procesos fisicoqumicos. Dicha ecuacin es la siguiente:

dc/dt = Ka A

[1]

La velocidad de absorcin depende de una constante Ka, que es la constante de velocidad intrnseca del proceso de absorcin. Ka representa la probabilidad que tiene una molcula de absorberse en la unidad de tiempo. Relaciona la cantidad o concentracin remanente en un tiempo dado con la que existe en la unidad de tiempo inmediatamente anterior. Cuanto mayor es Ka, mayor es la velocidad con la que se absorbe el frmaco. Ka se representa en tiempo recproco. As, si un frmaco tiene una Ka = 0,03 h1, puede decirse que se absorbe aproximadamente el 3 % de las molculas disponibles en una hora. La velocidad de absorcin es tambin directamente proporcional al nmero de molculas disponibles que estn en solucin para absorberse; es decir, la concentracin remanente de frmaco que an puede absorberse, a la que llamamos A. As pues, la velocidad de absorcin es mayor al principio, cuando A es grande, y conforme va absorbindose el frmaco, dicha velocidad disminuye. Integrando la ecuacin [1], obtenemos la siguiente ecuacin exponencial:
A = Ao e Kat

En la ecuacin [3], la pendiente o inclinacin equivale en valor absoluto a la constante de velocidad Ka. En la ecuacin [4], la pendiente equivale en valor absoluto a Ka/2,303. Tambin se obtiene una recta, a partir de la cual puede calcularse fcilmente la constante Ka, si se representan en papel semilogartmico concentraciones frente a tiempos. El proceso es, por lo tanto, un proceso exponencial, que suele expresarse como desaparicin del frmaco del lugar de administracin, y que se representa mediante una curva cuando la escala es numrica, y mediante una recta cuando es semilogartmica. La cintica de absorcin permite tambin conocer la semivida de absorcin (t1/2a), es decir, el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas disponibles para absorberse. Cuanto mayor sea t1/2a, menor ser la velocidad con que se absorbe el frmaco. La semivida puede relacionarse con la constante del proceso, pues cuando el tiempo desde que se inicia ste sea t1/2a, A ser Ao/2. Llegamos a la relacin indicada operando en la ecuacin que define el proceso:
Ao/2 = Ao e Kat1/2a ln Ao ln 2 = ln Ao Ka t1/2a ln 2 = Ka t1/2a 0,693 = Ka t1/2a t1/2a = 0,693/Ka La mayor parte de los procesos de absorcin son de primer orden. Sin embargo, ya sea por causas fortuitas o, con mayor frecuencia, porque se provoca intencionadamente, determinados procesos de absorcin pueden ajustarse a una cintica de orden cero, que se caracteriza porque la velocidad del proceso es constante e independiente de la concentracin. En este caso, el nmero de molculas disponibles para la absorcin y la cantidad de frmaco que penetra en el organismo por unidad de tiempo permanecen constantes y son independientes de lo que quede por absorberse. Esto sucede con los preparados de liberacin retardada que se administran por va oral o parenteral, y con algunas formas de administracin percutnea. La administracin en infusin continua (gota a gota) y la administracin inhalatoria de gases anestsicos proporcionan tambin una cantidad fija de frmaco por unidad de tiempo y se rigen, por consiguiente, por una cintica de orden cero. En todos estos casos se

[5]

[2]

donde t es el tiempo transcurrido desde que se inicia el proceso, y Ao es la concentracin inicial de frmaco en el sustrato biolgico en tiempo cero. La representa24

ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

Cantidad por absorber (A)

Logaritmo de cantidad por absorber (A)

Ka Ka/2,303

Tiempo
A = Ao e Kat

Tiempo
ln A = ln Ao Ka t

log A = log Ao Ka/2,303 t

Figura 1-9. Representacin grfica del proceso de absorcin de primer orden. A) Curva que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es numrica. B) Recta que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es semilogartmica.

provoca intencionadamente que el proceso sea de orden cero controlando la liberacin, pues interesa un aporte constante de frmaco. Este tipo de cintica se produce de forma natural slo en condiciones especiales cuando se rebasa la capacidad de transporte activo en un sistema. En los procesos de orden cero se cumple lgicamente la ecuacin [6], ya que la velocidad del proceso es constante e independiente de la concentracin. dc/dt = Koa Integrando se obtiene: A = Koa t + Ao [7]

vale a la mitad de la mxima, o, lo que es lo mismo, la concentracin para la que el proceso se encuentra saturado en un 50 %. A representa la concentracin del frmaco que debe absorberse. Integrando la ecuacin [8] obtenemos: 1 t =

Vmx

Ao Ao A + Km ln A

[9]

[6]

donde Ao representa la concentracin inicial de sustrato. La forma de las curvas representativas de un proceso que se ajusta a este tipo de cintica depende de la concentracin de sustrato o frmaco. Si la concentracin A es muy inferior a Km, estamos lejos de la saturacin y el proceso puede considerarse de primer orden, ya que puede despreciarse A en el denominador de la ecuacin [8]. sta podr reescribirse entonces: Vmx A dc/dt = Ka A Km

Sabemos que el valor A es la cantidad o concentracin de frmaco existente en el sustrato biolgico en cualquier instante que se considere. Podemos, por lo tanto, decir que la representacin grfica de un proceso de orden cero en un eje de coordenadas cartesianas en papel numrico es una recta en la que la ordenada en el origen equivale a la concentracin o cantidad inicial en el tiempo cero Ao, y la inclinacin o pendiente es igual a la constante de velocidad Koa, que es la propia velocidad del proceso expresable en concentracin/tiempo. Sin embargo, en la cintica de orden cero, a diferencia de lo que ocurra en la cintica de primer orden, la representacin del logaritmo de A frente al tiempo en papel numrico, o de A con respecto al tiempo en papel semilogarmico, se desva de la linealidad y es, en realidad, una curva con la concavidad hacia abajo (fig. 1-10). Existen tambin procesos activos de absorcin con una cintica de orden mixto, que se rigen por la ecuacin de MichaelisMenten [8]. Por esta ecuacin se rigen todos los procesos saturables; es decir, los que pueden incluirse con propiedad dentro de la denominacin de bioqumicos. Vmx A dc/dt = Km + A [8]

[10]

Si A es muy superior a Km, de modo que el sistema enzimtico trabaja prcticamente en saturacin desde que se inicia el proceso, puede considerarse que la contribucin de la constante Km a la suma del denominador resulta mnima, y que la velocidad del proceso es constante y es la velocidad mxima.

CINTICA DE ABSORCIN La constante de absorcin representa la probabilidad que tiene una molcula de absorberse en la unidad de tiempo. La semivida de absorcin es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas disponibles para absorberse. La mayora de los procesos de absorcin son de primer orden. La velocidad del proceso es entonces proporcional al nmero de molculas disponibles para absorberse. En los procesos de orden, cero la velocidad del proceso es constante e independiente de la concentracin. Los procesos de absorcin activa tienen usualmente una cintica de orden mixto y se rigen por la ecuacin de Michaelis-Menten.

En la ecuacin [8], Vmx representa la velocidad mxima a que puede desarrollarse el proceso (asociada a la saturacin del portador o del mecanismo bioqumico actuante). Km es la constante del proceso, que en este caso representa la concentracin de frmaco para la cual la velocidad del proceso equi-

25

PARTE I

FARMACOLOGA BSICA

Cantidad por absorber (A)

Koa

Tiempo A
A = Koa t + Ao

Logaritmo de cantidad por absorber (A)

Tiempo B

Figura 1-10. Representacin grfica del proceso de absorcin de orden cero. Recta que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es numrica (A). Curva que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es semilogartmica (B).

Entonces, la cintica aparente del proceso es de orden cero, y se obtiene: Vmx A dc/dt = Vmx A El orden uno y el orden cero seran, por consiguiente, los lmites mnimo y mximo de la cintica de Michaelis-Menten. Por encima y por debajo de estos lmites (es decir, cuando A es comparable a Km), no es posible simplificacin alguna.

forma galnica. Para calcular su valor en la fase no exponencial de la curva puede utilizarse el mtodo trapezoidal, como se muestra en la figura 1-12.
Uno de los principales problemas para cuantificar la biodisponibilidad es que no se trata slo de una caracterstica del preparado. Por eso, la biodisponibilidad nicamente puede medirse en relacin con una frmula de referencia. Para determinar la biodisponibilidad absoluta se comparan las formas orales con una frmula de referencia inyectada por va intravenosa. La biodisponibilidad en trminos absolutos se cuantifica entonces mediante la fraccin de absorcin biodisponible (f), que es la fraccin de la dosis administrada que llega a la circulacin sistmica en forma inalterada. El valor de f se obtiene dividiendo el AUC de las concentraciones plasmticas despus de la administracin extravascular (AUCev) por el AUC de las concentraciones plasmticas despus de administrar la misma dosis intravenosa (AUCiv). Se obtiene as la siguiente relacin: (AUCev) f = (AUCiv) La cantidad absorbida por va extravascular ser el producto de la dosis administrada (D) por la fraccin de absorcin correspondiente. Cuando se utiliza la va intravascular, puede considerarse que la cantidad absorbida es igual a la cantidad administrada, y la curva de las concentraciones plasmticas correspondiente refleja este valor: Cantidad absorbida = D f Lo ms til, sin embargo, es determinar la biodisponibilidad relativa, y lo usual es comparar distintas formulaciones orales. Las frmulas de referencia primarias para estas evaluaciones deben ser soluciones orales. Una solucin acuosa del frmaco es ideal, y es lo que en principio recomienda la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Sin embargo, el producto de referencia ms comn, tambin recomendado por la OMS, es una forma medicamentosa oral bien definida o que se absorba bien, o como referencia secundaria un producto existente en el mercado. La biodisponibilidad relativa viene entonces dada por la siguiente relacin: AUCproblema Biodisponibilidad relativa = AUCreferencia

En la cintica de absorcin son importantes otros dos parmetros: la cantidad absorbida y la fraccin de absorcin, que se defienen en el apartado siguiente.

BIODISPONIBILIDAD Cuando se administra un frmaco, la cantidad de principio activo y la velocidad con la que ste llega al organismo y desaparece de l estn condicionadas por diversos factores, fundamentalmente la forma farmacutica, la va de administracin y las condiciones fisiopatolgicas del paciente. La biodisponibilidad es un concepto que permite expresar estas diferencias y que indica la cantidad y la forma en que un frmaco llega a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Este parmetro depende no slo de la absorcin, sino tambin de la distribucin y la eliminacin, pero cuando estos dos ltimos procesos se mantienen constantes, la biodisponibilidad refleja diferencias en la absorcin, y expresa ms concretamente la cantidad y la velocidad con la que se produce la absorcin del principio activo. Desde el punto de vista cuantitativo, se mide por la cantidad absorbida, y como sta es, en principio, la que llega a la sangre, la biodisponibilidad se valora mediante el rea bajo la curva de las concentraciones plasmticas (AUC). Como se observa en la figura 1-11, el AUC est condicionado por la va de administracin y por la 26

ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

Intravenosa

Intravenosa

Concentracin

Intramuscular

Concentracin

Solucin oral Cpsulas Comprimidos

Oral

Rectal

Tiempo A
Figura 1-11. frmaco.

Tiempo B

Influencia de la va de administracin (A) y de la preparacin farmacutica (B) sobre la curva de concentraciones plasmticas de un

Desde el punto de vista teraputico, la biodisponibilidad mxima no es siempre lo ms apropiado. Una absorcin mayor puede asociarse con un incremento en la aparicin de efectos adversos. Lo que realmente se pretende es conseguir niveles adecuados durante ms tiempo, es decir, una biodisponibilidad optimizada o programada. Esto significa disear el medicamento vehiculi-

zndolo de la mejor manera, de acuerdo con las caractersticas del frmaco y con las necesidades para su uso clnico. La morfologa de la curva de niveles plasmticos ser decisiva, pues en ningn caso interesar que las concentraciones superen los valores de la toxicidad y, adems, en ocasiones interesar que el frmaco comience a actuar pronto, y en otros casos que dure el nivel efectivo en sangre (fig. 1-13).
Las clulas Caco-2 son clulas epiteliales, originalmente aisladas de carcinoma de colon humano, que en cultivo forman monocapas y que presentan caractersticas morfolgicas y bioqumicas similares a las de los enterocitos diferenciados. Estas clulas expresan muchas enzimas intestinales y sistemas de transporte intestinal. Los resultados de los estudios en ellas presentan una buena correlacin con los resultados de los estudios de absorcin in vivo, por lo que la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos acept oficialmente este modelo celular para determinar la permeabilidad de un frmaco, y el modelo aparece en la gua para solicitar excepcin de los estudios de bioequivalencia. Para los estudios de biodisponibilidad tambin pueden utilizarse las curvas de las concentraciones urinarias del frmaco o de sus metabolitos (fig. 1-14), pero las consideraciones que se desprenden de las determinaciones urinarias tienen menos valor. Para estudiar la biodisponibilidad mediante la concentracin en orina, la excrecin urinaria no debe ser inferior al 30 % de la eliminacin total.

10
C t C Cx (mg/l)

C C

4
Ke o (h1)

2
t

10

12

14

Tiempo (horas)
Figura 1-12. Determinacin del rea total bajo una curva de niveles plasmticos (AUCtotal) despus de una administracin extravascular. Para calcular el valor del rea en la fase no exponencial de la curva puede utilizarse el mtodo trapezoidal. Se descompone el rea en trapezoides y se calcula el rea de cada uno de ellos segn el mtodo clsico; es decir, hallando el producto de la semisuma de las bases por la altura: AUCparcial = (C + C)/2 t. La suma del rea de cada uno de los trapezoides proporciona una buena medida del rea en esta fase de la curva. Si se suma, adems, el rea del tramo final monoexponencial, equivalente a Cx/Ke o Cx/, segn se trate de un frmaco que se distribuye segn un modelo monocompartimental o bicompartimental, puede tenerse una estimacin del AUCtotal en el supuesto de que el nmero de puntos experimentales sea suficiente. Los valores Cx y Ke (o, en su caso, ) se calculan mediante regresin lineal de los puntos en fase exponencial (log C frente a t). Ke y representan, respectivamente, la constante de eliminacin y la constante de disposicin que rige la fase lenta posdistributiva (v. Cintica de eliminacin en el cap. 2).

BIODISPONIBILIDAD La biodisponibilidad indica la cantidad y la forma en que un frmaco llega a la circulacin sistmica. Habitualmente refleja diferencias en la absorcin. La biodisponibilidad suele valorarse mediante el rea bajo la curva de los niveles plasmticos. Desde el punto de vista teraputico interesa la biodisponibilidad optimizada o programada, no la biodisponibilidad mxima.

27

PARTE I

FARMACOLOGA BSICA

6,0

Concentracin plasmtica (mg/ml)

Concentracin txica mxima

4,0

2,0

Concentracin efectiva mnima

Concentracin sangunea
6

10

Tiempo despus de la administracin del frmaco

Figura 1-13. Curvas de niveles plasmticos de dos formulaciones farmacuticas (A y B) que presentan una biodisponibilidad diferente. Se aprecia la importancia de la morfologa de las curvas para la eleccin del preparado que presenta una biodisponibilidad ptima (B).

Tiempo

Concentracin sangunea

Concentracin urinaria

Tiempo

Tiempo

Concentracin urinaria

Figura 1-14. Curvas de niveles plasmticos (A) y de excrecin urinaria acumulativa (B) obtenidas despus de la administracin de una dosis nica de un frmaco por va oral.
B

DISTRIBUCIN

La distribucin estudia el transporte del frmaco dentro del compartimiento sanguneo y su posterior penetracin en los tejidos. Tiempo

TRANSPORTE DE LOS FRMACOS EN LA SANGRE Las molculas de los frmacos en la sangre pueden ir disueltas en el plasma, incorporadas a las clulas (particularmente hemates, en los que algunos penetran y se acumulan) y fijadas a las protenas plasmticas. Existe un equilibrio dinmico entre estas tres formas de transporte. Es muy frecuente que los frmacos interaccionen con las protenas del plasma. Ello condiciona en gran medida sus efectos farmacolgicos. En este sentido, la albmina es la protena ms importante, puesto que es la ms abundante y la que tiene mayor superficie y capa28

cidad de fijacin a sustancias exgenas. Desarrolla interacciones con cationes y con aniones, y es capaz de interaccionar con muchos frmacos de naturaleza cida y con algunos de naturaleza bsica. La unin de los frmacos a la albmina es, en general, reversible, y est favorecida por la liposolubilidad. Actualmente se reconocen en la albmina hasta cuatro sitios diferentes para la unin de los frmacos. Los cidos dbiles se unen casi exclusivamente a la albmina, y pueden hacerlo en dos sitios independientes (tabla 1-4). Las bases dbiles y las sustancias no ionizables liposolubles se unen principalmente a las lipoprotenas, pero las bases dbiles pueden hacerlo tambin a la albmina y a la -glucoprotena. Es frecuente, en realidad, que una base dbil se una simultneamente a varias protenas. La unin de los frmacos a las protenas del plasma podra considerarse un proceso reversible de adsorcin a su superficie. Por lo general se cuantifica en forma de porcentaje de la concentracin plasmtica unido a ellas. Este porcentaje suele permanecer constante dentro de

ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

Tabla 1-4. Sitios de unin de los frmacos cidos a la albmina plasmtica SITIO I Acenocumarol cido nalidxico cido saliclicoa Bilirrubina Bumetanida Clorotiacida Clorpropamida Dicumarolb Diflunisala Fenilbutazona Fenitona Flucloxacilinab Flurbiprofenoc Furosemida Glibenclamidaa Indometacinaa Ketoprofenoc Naproxenoa Sulfamidas Sulfinpirazona Tolbutamidaa Valproato Warfarina
a b c

800

100

SITIO II cido clofbrico cido etacrnico cido flufenmico cido saliclicoa Benzodiacepinas (diacepam) Cloxacilina Dicloxacilina Dicumarolc Diflunisala Flucloxacilinac Flurbiprofenob Glibenclamidaa Ibuprofenob Indometacinaa Ketoprofenoa Naproxenoa Probenecida Sulfobromoftalena Tamoxifenoc Tolazamida Tolbutamidaa

Concentracin de fenilbutazona unida (mol/l)

Concentracin de fenilbutazona libre (mol/l)

600

75

400

50

200

25

0 200 400 600 800

Concentracin total de fenilbutazona (mol/l)

Figura 1-15. Fijacin de la fenilbutazona a la albmina plasmtica. Cuando los lugares de unin estn prximos a la saturacin, el frmaco libre aumenta de forma imprevista. (Tomado de Brodie y cols. J Pharm Pharmacol 1957; 9: 345.)

Se unen en el sitio I y en el sitio II. Sitio principal. Sitio secundario.

un intervalo de niveles plasmticos amplio, pero el proceso es saturable y, si se satura, el porcentaje de frmaco libre ser mayor (fig. 1-15). Los frmacos no producen efectos biolgicos como consecuencia de su unin a las protenas plasmticas, pero esta unin permite el transporte y almacenamiento del frmaco y constituye uno de los mecanismos ms importantes del organismo para el mantenimiento de los niveles plasmticos y de las acciones farmacolgicas. Slo el frmaco libre difunde a los tejidos diana y a los rganos de metabolismo y excrecin, ya que la fraccin unida no atraviesa el endotelio capilar con facilidad. El frmaco unido se va liberando paulatinamente para alcanzar un equilibrio con la fraccin libre a medida que sta va teniendo acceso a los distintos rganos. En ocasiones, la propiedad de unirse a las protenas del plasma favorece, adems, la solubilidad de los frmacos en l.
El grado de unin de los frmacos a las protenas plasmticas es muy variable. Algunos se unen muy poco y otros mucho (tabla 1-5). Diversos factores pueden, adems, alterar dicha unin. sta puede disminuir si se reduce la concentracin de protenas (tabla 1-6). Los frmacos que se unen en alta proporcin pueden ocasionar problemas de sobredosificacin en situaciones de hipoalbuminemia. La unin de los frmacos a las protenas plasmticas es, adems, poco especfica. Las sustancias endgenas (cido rico, bilirrubina, cidos grasos libres) o los frmacos con caractersticas fisicoqumicas semejantes son, a veces, capaces de competir con

el frmaco en cuestin por los puntos de fijacin. Esta interaccin farmacolgica supone una elevacin de las concentraciones plasmticas activas del frmaco desplazado, que puede conllevar toxicidad como si existiese sobredosificacin. Resulta especialmente peligroso administrar un frmaco desplazante en dosis altas mediante inyeccin intravenosa rpida.

ACCESO DE LOS FRMACOS A LOS TEJIDOS El paso de los frmacos a los distintos tejidos es muy variable. Los frmacos pasan desde la sangre al lquido intersticial a travs de los capilares por difusin pasiva, si son sustancias liposolubles, o por filtraDISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS: UNIN A LAS PROTENAS PLASMTICAS

Los frmacos interaccionan con las protenas del plasma.

La albmina es la que tiene mayor superficie y capacidad de fijacin. Los frmacos no producen efectos biolgicos como consecuencia de su unin a las protenas plasmticas, pero esta unin permite su transporte y almacenamiento, pues slo la fraccin libre difunde a los tejidos diana y a los rganos de metabolismo y excrecin. La unin de los frmacos a las protenas plasmticas es poco especfica. Pueden competir las sustancias endgenas y otros frmacos con propiedades fisicoqumicas semejantes.

29

PARTE I

FARMACOLOGA BSICA

Tabla 1-5.

Grado de unin a las protenas del plasma de algunos frmacos INTERMEDIO (50-90 %) Alfentanilo Carbamacepina Clorpromacina Diazxido Dicloxacilina Digitoxina Fenitona Fenobarbital Heparina Imipramina Indometacina Loracepam Nifedipino Nortriptilina Oxacepam Penicilina G Prazosina Propranolol Sulfisoxazol Tolbutamida ALTO (90-98 %) Amiodarona Anfotericina B Clindamicina Clorotiacida Fenilbutazona Flurbiprofeno Furosemida Glibenclamida Ibuprofeno Ketoprofeno Naproxeno Warfarina MUY ALTO (98-100 %) Diacepam Dicumarol Diflunisal Doxiciclina

ESCASO (0-50 %) Atenolol Digoxina Litio Procainamida Quinidina Teofilina Verapamilo

cin, si se trata de sustancias hidrosolubles. La concentracin que se alcanza en el lquido intersticial depende de la unin del frmaco a las protenas del plasma, pues habitualmente difunde slo la fraccin plasmtica libre. Las membranas endoteliales son, en principio, muy permeables, pero la morfologa de la pared capilar condiciona tambin la resistencia al paso. Esta resistencia es mnima en los sinusoides hepticos; en cambio, es mxima en los capilares del SNC, y es intermedia en los capilares del territorio muscular. En realidad, el acceso de los frmacos al SNC, el ojo, la circulacin fetal y las secreciones exocrinas (lgrimas, saliva, bilis, leche, lquido prosttico, etc.) presenta caractersticas peculiares, pues la filtracin a travs de hendiduras intercelulares en estas reas est muy limitada. El flujo sanguneo regional condiciona tambin en buena medida el acceso de los frmacos a los diferentes rganos. En ocasiones, la especial afinidad de algunos frmacos por determinados tejidos condiciona la

presencia de concentraciones elevadas en reas poco vascularizadas. En circunstancias patolgicas se altera tambin el patrn normal de distribucin de los frmacos. En presencia de inflamacin hay vasodilatacin y aumento de la permeabilidad capilar y puede, por ello, existir una concentracin ms elevada del frmaco en el tejido inflamado que en el sano. Depsitos tisulares y redistribucin de los frmacos A menudo, los frmacos se acumulan en las clulas en concentraciones muy superiores a las del plasma o el lquido intersticial. Los principales depsitos de los frmacos son, en realidad, los tejidos. Es, adems, comn que se acumulen en rganos diferentes del rgano diana, que slo sirven de reservorios. La grasa neutra, por ejemplo, puede actuar como reservorio de muchos frmacos lipfilos (el anestsico tiopental, el insecticida DDT), que regresan luego lentamente a la

Tabla 1-6.

Factores que alteran la albmina plasmtica DISMINUYEN AUMENTAN Lepra Malnutricin grave Mieloma mltiple Neoplasias malignas Neumona bacteriana Pancreatitis aguda Quemaduras Sndrome nefrtico Traumatismos Ejercicio Esquizofrenia Hipotiroidismo Neurosis Paranoia Psicosis Tumores benignos

Abscesos hepticos Cirrosis heptica Ciruga Edad (recin nacido o anciano) Embarazo Enfermedad gastrointestinal Fibrosis qustica Histoplasmosis Insuficiencia renal

30

ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS circulacin, sufriendo un proceso conocido como redistribucin. En este caso, las concentraciones plasmticas se mantienen ms de lo previsto por la biotransformacin y la excrecin. Algunos frmacos se depositan en otros tejidos distintos del tejido graso (amiodarona en hgado y pulmn, tetraciclinas en hueso y dientes, griseofulvina en la piel, etc.). El principal reservorio transcelular es el aparato gastrointestinal, donde se acumulan algunos frmacos que se absorben lentamente. Barreras Desde el punto de vista farmacocintico, las barreras son dispositivos limitantes de los compartimientos (v. Cintica de distribucin, ms adelante). Barrera hematoenceflica Los frmacos tienen dos vas de acceso al SNC, pero la mayora no acceden a l. Pueden llegar al lquido intersticial cerebral por circulacin capilar o acceder al SNC por difusin al lquido cefalorraqudeo (fig. 1-16). En el primer caso, las molculas deben atravesar la pared de los capilares cerebrales. Esta pared constituye propiamente la barrera hematoenceflica. Las clulas endoteliales de estos capilares difieren de sus equivalentes en la mayora de los tejidos por la ausencia de poros intracelulares y de vesculas pinocitticas. Estas clulas estn, adems, estrechamente adosadas, y existen bandas o znulas occludens que cierran hermticamente el espacio intercelular. Otros hechos justifican tambin la dificultad para el paso. Existe una membrana basal que forma un revestimiento contiguo alrededor del endotelio. Hay, adems, una capa discontinua de pericitos, clulas en forma de araa cuyas prolongaciones citoplasmticas siguen un curso circunferencial alrededor del capilar. Los capilares de otros tejidos estn en estrecho con240 tacto con las clulas, pero A solo en los capilares del SNC la 100 % 109 M de B 220 disposicin de las clulas gliales (astrocitos) forma un 3 109 M de B revestimiento que impide de B ms el paso. Las termi108 Man 200 3 108 M de B naciones aplanadas de las prolongaciones de la gla 180 perivascular se yuxtaponen, en realidad, como las piezas de un mosaico, para formar la envoltura glial peri160 50 % vascular que cubre el 85 % de la superficie capilar (fig. 1-17). Los frmacos acceden tambin al SNC incorpo140 rndose al lquido cefalorraqudeo en su proceso de 120 formacin. En ese caso, la dificultad para el paso no radica en la morfologa de los capilares de los plexos 0 sustancias que salen de estos capilares coroideos. Las 109atravesar 108 una 107 106 de mem105 deben, no obstante, sucesin branas antes de alcanzar el cerebro. Entre ellas, el epi[Agonista] (M) telio de los plexos coroideos constituido por una capa de clulas con borde en cepillo, que estn acopladas con uniones muy estrechas. Estas estructuras constituyen la barrera hematocefalorraqudea (fig. 1-18).
Radioligando unido (% de control)

Sangre

LCR
3 4

Sangre

Gla

6 5

Gla

Neurona

Seno venoso

Figura 1-16. Vas de acceso de los frmacos al SNC. Las flechas continuas indican la direccin del lquido cefalorraqudeo (LCR). Las flechas discontinuas indican los sitios donde existe difusin de agua y solutos. 1: de capilar a espacio intersticial; 2: a travs del epitelio de los plexos coroideos; 3: a travs de la membrana ependimaria entre el espacio ventricular y el espacio intersticial; 4: a travs de la piamadre entre el espacio intersticial y el espacio subaracnoideo; 5: a travs de la membrana neuronal, y 6: a travs de la membrana de las clulas gliales.

Ambas barreras, la hematoenceflica y la hematocefalorraqudea, se engloban en el concepto de barrera hematoenceflica. Esta barrera confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para ste un factor de proteccin frente a los efectos nocivos de las sustancias que ingresan en el organismo.
Algunos ncleos cerebrales carecen de barrera hematoenceflica, pues sus capilares presentan una estructura parecida a la de los capilares musculares. Entre ellos figuran la eminencia media, el rea postrema en el suelo del IV ventrculo (donde

Luz del vaso sanguneo Pericito

Astrocito perivascular

Membrana basal

Neurona

Clula endotelial

Unin estrecha

Figura 1-17.

Base morfolgica de la barrera hematoenceflica.

31

PARTE I

FARMACOLOGA BSICA do con la secuencia de sta y el momento en que el frmaco acta. Si se administran en etapas ms avanzadas de la gestacin producirn, sobre todo, alteraciones funcionales. En ocasiones, los frmacos administrados a la madre pueden ejercer acciones teraputicas en el feto. Los frmacos administrados a la madre en el momento del parto suelen producir en el feto efectos ms inmediatos, por lo general de carcter transitorio. En la especie humana, la placenta es de tipo hemocorial (fig. 1-19). La mayora de los frmacos la atraviesan por difusin simple. Los frmacos con peso molecular inferior a 600 pasan fcilmente, pero los que lo tienen superior a 1.000 difunden con dificultad. As, los hidratos de carbono difunden con rapidez, pero la heparina pasa mal. El grado de ionizacin tambin influye. Las bases con pKa elevado y los cidos con pKa bajo son compuestos que se ionizan mucho y la atraviesan mal. De hecho, las bases cuaternarias succinilcolina y tubocurarina, que tienen un pKa alto, se utilizan en cesreas. La sangre fetal tiene un pH ligeramente inferior a la sangre materna (0,10-0,15 unidades de pH), lo cual determina que en el feto se acumulen sobre todo los frmacos de carcter bsico. La lipofilia tambin favorece el paso. Adems, las caractersticas morfolgicas de la placenta varan segn progresa la gestacin. La superficie de intercambio entre la circulacin materna y la fetal va aumentando, y las capas de tejido interpuestas entre los capilares fetales y la sangre materna van disminuyendo de grosor.
El flujo sanguneo puede condicionar tambin el paso de los frmacos a travs de la placenta. Una hipotensin acusada en la madre o la disminucin del flujo umbilical pueden disminuir la velocidad de difusin transplacentaria. La unin de los frmacos a las protenas plasmticas condiciona tambin el paso, excepto si el frmaco es muy lipfilo.

Gla Membrana basal Endotelio Sangre

Epitelio

Estroma Endotelio Sangre

Figura 1-18. Estructura de las barreras hematoenceflica (A) y hematocefalorraqudea (B).

est la zona de los quimiorreceptores), el rgano subfornical, la epfisis o glndula pineal y el rgano subcomisural. Diversas desviaciones del estado fisiolgico pueden, adems, alterar la estructura capilar cerebral, aumentando su permeabilidad y ocasionando lo que se conoce como rotura de la barrera hematoenceflica. La rotura de esta barrera en condiciones patolgicas puede resultar provechosa. La misma penicilina, que es un cido orgnico muy ionizado, puede en casos de meningitis mejorar su paso al SNC y alcanzar en ste concentraciones teraputicas. Sin embargo, a medida que se produce la recuperacin y se restaura la anatoma normal, deja de acceder al SNC, lo cual entraa el riesgo de una cura incompleta.

Vena fetal

Arteria fetal

Barrera placentaria La placenta es una barrera celular muy compleja, derivada embriolgicamente de tejidos fetales y maternos. La mayora de los frmacos administrados a la madre son tambin capaces de atravesar esta barrera y entrar en la circulacin fetal. Se alcanza un equilibrio muy rpido entre ambas circulaciones, y la concentracin de los frmacos y de sus metabolitos en la circulacin fetal es equiparable a la concentracin en la sangre materna. Los frmacos pueden, de hecho, afectar al feto cuando se utilizan a lo largo de la gestacin, y tambin cuando se emplean en el momento del parto. Su administracin, sobre todo durante el primer trimestre de la gestacin, puede originar efectos teratgenos de tipo morfolgico; es decir, los frmacos pueden afectar negativamente la organognesis de acuer32

Arteria materna Vena materna Capa muscular

Figura 1-19.

Estructura de la placenta humana.

ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

Algunas sustancias nutritivas, como la glucosa, atraviesan la placenta por difusin facilitada. Existen, adems, sistemas de transporte activo (p. ej., para aminocidos esenciales como la L-histidina). Los anticuerpos, que son gammaglobulinas, pueden atravesar la placenta, probablemente por pinocitosis, y conferir inmunidad transitoria al recin nacido (p. ej., frente a la difteria y al ttanos).

DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS: ACCESO A LOS TEJIDOS El paso de los frmacos a los tejidos es muy variable. Los frmacos pueden acumularse en rganos distintos del rgano diana que sirven de reservorios. Su redistribucin mantiene las concentraciones plasmticas ms de lo previsto. La mayora de los frmacos acceden mal al SNC porque el endotelio de los capilares cerebrales carece de poros, y porque las clulas del epitelio de los plexos coroideos estn acopladas con uniones muy estrechas. La mayora de los frmacos que se administran a la madre atraviesan la barrera placentaria y entran en la circulacin fetal. Pueden entonces afectar la organognesis o producir alteraciones funcionales en el feto.

La placenta posee sistemas enzimticos, como monoaminooxidasas y colinesterasas. Se considera la posibilidad de que en ella se metabolicen los frmacos dando lugar a metabolitos activos responsables de efectos teratgenos. En realidad, el hgado fetal y la placenta tienen capacidad metabolizadora, y por eso los efectos de los frmacos pueden ser distintos en la madre y en el feto. Otras barreras
En el ojo existe una situacin muy semejante a la que acontece en el cerebro, pues el epitelio de los procesos ciliares es una barrera que dificulta el paso de los frmacos. Se ha descrito tambin una barrera entre la sangre y el testculo. En este caso, la impermeabilidad se debe a la unin entre las clulas de Sertoli.

CINTICA DE DISTRIBUCIN Compartimientos En el organismo, los frmacos se encuentran en una situacin dinmica permanente. Van alcanzando un equilibrio tisular y, al mismo tiempo, se van metabolizando y excretando. A veces, sin embargo, es necesario considerar estticamente el proceso de distribucin. Para ello, se realizan estudios en modelos compartimentales ms o menos complejos, que se adaptan al comportamiento cintico de los frmacos. Desde el punto de vista cintico, el trmino compartimiento se define como un conjunto de estructuras o territorios a los que un frmaco accede de modo similar y en los cuales, por lo tanto, se considera que se distribuye uniformemente. En la prctica clnica, el nmero de compartimientos del organismo puede reducirse a tres: central, perifrico superficial y perifrico profundo. El compartimiento central est constituido por el agua plasmtica intersticial e intracelular fcilmente accesible (es decir, la de tejidos bien irrigados como corazn, pulmn, hgado, rin, glndulas endocrinas y, si el frmaco pasa bien la barrera hematoenceflica, SNC). El compartimiento perifrico superficial est constituido por el agua intracelular poco accesible (es decir, la de tejidos menos irrigados como piel, grasa, msculo, mdula sea, etc.), as como por los depsitos tisulares (protenas y lpidos) a los que los frmacos se unen laxamente. Por ltimo, el compartimiento perifrico profundo est constituido por los depsitos tisulares a los que el frmaco se une ms fuertemente y, por lo tanto, de los que se libera con mayor lentitud.

Se dice que un frmaco se adapta a un modelo monocompartimental cuando se distribuye rpida y uniformemente por todo el organismo, y ste se comporta como un nico compartimiento central. Se observa entonces un paralelismo entre las concentraciones plasmticas y los efectos farmacolgicos. En el modelo bicompartimental, el frmaco difunde con rapidez al compartimiento central, pero el equilibrio con el compartimiento perifrico (resto del organismo) se alcanza ms lentamente. En este caso, si el efecto es consecuencia de la accin en el compartimiento central, se observa tambin un paralelismo entre las concentraciones plasmticas y los efectos producidos, pero si el efecto farmacolgico se lleva a cabo en el compartimiento perifrico, se produce una disociacin entre las altas concentraciones plasmticas iniciales durante la fase de distribucin rpida y los escasos efectos observados durante esa fase. Cuando se alcanza el equilibrio entre los dos compartimientos (es decir, en la fase posdistributiva), vuelve a observarse el paralelismo entre concentraciones plasmticas y efectos. En el modelo tricompartimental se observan tambin concentraciones iniciales altas en el compartimiento central, seguidas de una fase de equilibrio con el compartimiento perifrico superficial. Sin embargo, en este caso, existe una fase de distribucin an ms lenta, y el frmaco contina acumulndose despus en algunos tejidos especficos que poseen mayor capacidad de retencin y que constituyen el compartimiento perifrico profundo. Si el efecto farmacolgico se produce en este compartimiento, el efecto mximo tardar ms en aparecer y desaparecer tambin ms tarde de lo que indican las concentraciones plasmticas. Cuantos ms compartimientos se definan, mayor ser la aproximacin a la distribucin real de un frmaco. Sin embargo, los modelos que consideran la existencia de mltiples compartimientos pueden resultar complicados, y la distribucin de la mayora de los frmacos se adapta bien al modelo bicompartimental. En algunos casos, sin embargo, la distribucin a los tejidos es tan escasa que slo se aprecia cuando se administra el frmaco por va intravenosa. La distribucin se adapta entonces a un modelo monocompartimental, que es el ms simple.

Volumen aparente de distribucin El volumen aparente de distribucin es un parmetro numrico representativo de la distribucin de los frmacos, que se obtiene a partir de datos analticos experi33

PARTE I

FARMACOLOGA BSICA

CINTICA DE DISTRIBUCIN Un compartimiento es un conjunto de estructuras o territorios a los que un frmaco accede de modo similar. La distribucin de la mayora de los frmacos se adapta bien al modelo bicompartimental, que considera la existencia de un compartimiento central y otro perifrico. El volumen aparente de distribucin relaciona la cantidad total de frmaco en el organismo con su concentracin plasmtica. Este parmetro permite calcular la dosis inicial para conseguir con rapidez niveles teraputicos en situaciones de urgencia.

El volumen real en el que se distribuyen los frmacos depende de sus caractersticas fisicoqumicas, que condicionan, a su vez, su paso a travs de membranas y su acceso al lquido plasmtico (unos 3 l en el adulto), al lquido intersticial (unos 12 l) y al lquido intracelular (unos 40 l). Este volumen depende tambin del peso del individuo. De hecho, otra alternativa, quiz ms correcta, es expresar la cantidad administrada en miligramos por kilogramo de peso (mg/kg), en lugar de hacerlo como dosis total, y el volumen de distribucin se expresar entonces en litros por kilogramo (l/kg). El volumen en el que se distribuyen los frmacos depende, adems, de la proporcin de agua por kilogramo de peso, que en el recin nacido es del 85 % y en el adulto del 65 %. Esto hace que en algunos casos sea mejor expresar la dosis por unidad de superficie corporal, en lugar de hacerlo por unidad de peso.

mentales. Puede definirse como el volumen hipottico de lquido en el que sera necesario disolver la cantidad total de frmaco que llega al organismo para conseguir en l una concentracin de frmaco igual a la del plasma sanguneo. Este volumen no es, por lo tanto, una entidad real. Es el volumen ficticio en el que tericamente se reparte de forma homognea el frmaco con la misma concentracin que se detecta analticamente en el plasma. Para obtener este valor, se supone que existe una distribucin uniforme del frmaco en los tres compartimientos acuosos (sangre, espacio intersticial y espacio intracelular) y que el organismo se comporta como un recipiente con el lquido total de estos compartimientos, en el que se disuelve el frmaco. En realidad, si el organismo estuviese organizado como un compartimiento nico en el que el frmaco estuviese uniformemente distribuido, el volumen de agua corporal en el que el frmaco estara disuelto sera ese volumen de distribucin. Por eso, en un modelo monocompartimental, el valor del volumen de distribucin (Vd) puede establecerse mediante la siguiente relacin:
Cantidad total de frmaco que llega al organismo Vd = Concentracin plasmtica de frmaco (CP)

El volumen aparente de distribucin es un parmetro cintico caracterstico de cada frmaco que no tiene significado fisiolgico directo, pero que permite saber cmo se distribuye. Permite, adems, calcular la dosis que debe administrarse inicialmente para alcanzar con rapidez niveles teraputicos en situaciones de urgencia.
Existen frmacos que estn confinados al compartimiento plasmtico. Algunos son capaces de pasar el endotelio capilar, pero no atraviesan las membranas celulares. Otros son capaces de atravesar todas las membranas celulares y se distribuyen tambin en el lquido intracelular, pero no se unen a ningn constituyente celular ni manifiestan preferencia por depositarse en clulas o tejidos especiales. Estas diferencias quedan reflejadas en valores del volumen de distribucin cada vez mayores. Finalmente, los frmacos que se fijan en cualquier lugar del organismo fuera del compartimiento plasmtico, o los que se distribuyen por la grasa corporal, pueden tener valores del volumen de distribucin mayores que el valor absoluto de agua corporal total. Los frmacos que se unen a los tejidos y que tienen un volumen de distribucin muy alto no se eliminan del organismo por dilisis. La presencia de edemas, ascitis y derrame pleural aumenta la proporcin de agua en el organismo y el volumen de distribucin de los frmacos hidrosolubles. La deshidratacin y la obesidad, por el contrario, lo disminuyen. En la enfermedad cardiovascular y en el shock, existe una disminucin del flujo sanguneo que reduce el acceso de los frmacos a los tejidos y, por consiguiente, el volumen de distribucin tambin disminuye. En el embarazo existe un gran incremento del volumen sanguneo (aproximadamente un 50 %), que alcanza su mximo entre las 30 y 34 semanas de gestacin. Paralelamente, tambin aumentan el gasto cardaco y el agua corporal, que a trmino puede alcanzar 7-8 l, de los cuales casi el 80 % corresponde a espacio extracelular. Se produce, por lo tanto, un efecto de dilucin que es ms pronunciado para los frmacos relativamente polares que presentan un volumen de distribucin pequeo. Hay un incremento del volumen de distribucin de estos frmacos, y una disminucin de su concentracin plasmtica.

En la frmula anterior, puede considerarse el numerador como producto de la dosis administrada (D) por la fraccin de absorcin (f), que representa la biodisponibilidad del frmaco. Tenemos entonces la expresin siguiente:
Df Vd = CP

El volumen aparente de distribucin es, por lo tanto, una constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad total de frmaco en el organismo en un momento dado (excluyendo el tubo gastrointestinal y la vejiga) con la concentracin plasmtica. Las unidades en las que se expresa usualmente (litros) estn condicionadas por las unidades de las variables del cociente anterior. 34

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