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Qumica Farmacutica II

FRMACOS USADOS NAS DOENAS NEURODEGENERTIVAS


Profa. Veni Maria Andres Felli guiluve@usp.br

2013

OBJETIVOS DA AULA
Frmacos disponveis Estrutura qumica dos principais frmacos Relao entre a estrutura qumica e a atividade biolgica dos frmacos

DOENAS NEURODEGENERATIVAS

Doena de Alzheimer Doena de Parkinson

Doena de Huntington
Esclerose Amiotrfica Lateral

DOENA DE ALZHEIMER
1974 Drachman e Leavitt Mecanismos colinrgicos centrais so cruciais para o armazenamento de novas informaes 1970s acetilcolina est diminuda em pacientes com alzheimer

Terapia colinrgica

Mais recentemente um grupo de frmacos conhecidos por inibidores dos receptores do glutamato tipo NMDA entrou no mercado.

DOENA DE ALZHEIMER
OBJETIVO DO TRATAMENTO
Retardar o mximo possvel a evoluo da doena Melhorar a cognio Tratar os sintomas e as alteraes de comportamento Confortar o paciente

Alguns frmacos so teis no incio da doena e sua dose pode ser personalizada

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TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

1 - Precursores da acetilcolina

2 - Inibidores da acetilcolinesterase

3 Agonistas muscarnicos

4 Antagonistas do receptor do glutamato tipo NMDA

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FRMACOS QUE AGEM NA ACETILCOLINA

AcetilCoA + Colina

Colina acetil transferase

Acetilcoli nesterase

Acetilcolina

Colina + Acetato

Precursores da acetilcolina

Agonistas

Inibidores da acetil colinesterase

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OBJETIVOS DA TERAPIA COLINRGICA

Precursores Aumentar produo de acetilcolina, aumentando a disponibilidade de seu precursor

Inibidores da acetilcolinesterase Inibir a degradao da acetilcolina

Agonistas colinrgicos Estimular diretamente os receptores colinrgicos muscarnicos

Ex: colina , lecitina

Ex: fisostigmina, tacrina, rivastigmina

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COMPARAO ENTRE TERAPIAS

Precursores colinrgicos e Agonistas colinrgicos

Inibidores da acetil colinesterase

- Precisam de neurnios intactos para atuar e exercer seus efeitos - Proporcionariam maior efeito benfico no incio do tratamento

- No precisam dos neurnios pr-sinticos intactos - Podem apresentar vantagem nos estados mais avanados

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1 PRECURSORES DA ACETILCOLINA

Cloreto de colina

Fosfatidilcolina

Betanecol

Injeo intracerbro ventricular, implantao de reservatrio

No demonstraram eficcia clnica significante

Algum efeito mas invasivo

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2 INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
Acetilcolinesterase

Acetilcolina

X Inibidores

Colina + Acetato

Tacrina (1986) - muito ativa mas no segura. Aprovada pelo FDA s em 1993. Rivastimina (1988) Donezepila (1996) Galantamina (2001) Aprovados pelo FDA aps rigorosos ensaios clnicos

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FRMACOS MAIS USADOS

Donezepila

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2 - INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (cont.)

Rivastigmina

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2 - INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (cont.)

Rivastigmina
Carbamato

2 grupo 4rio

1 grupo 4rio

Metilas adionais conferem alta solubilidade em lipdeos Atravessam facilmente BHE

Confere estabilidade adicional na interao com receptor


Interao com receptor atravs da associao com uma cadeia amino negativamente carregada, Asp 74 , prximo ao lip of the jorge na AChE

Longa durao de ao (10h)

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CENTRO ATIVO DA ENZIMA ALVO

Ligao ao stio ativo da acetilcolinesterase


Asp 74

- Agonista - Inibidores

Ref. GOODMAN & GILMAN, 2001, p. 176-181

Agonista - Acetilcolina

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3 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSVEIS DA ACETILCOLINESTERASE

Acridinaminas

Muito hepatotxica

Em estudo

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INTERAO DA TACRINA COM ENZIMA ALVO

agonista

DOENA DE ALZHEIMER
4 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSVEIS DA ACETILCOLINESTERASE

T = 40 h independente da dose

Biodisponibilidade oral = 100%

Atravessa facilmente BHE

No hepatotxico

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4 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSVEIS DA ACETILCOLINESTERASE

DONEZEPILA
Classe: Benzilpiperidinas Estrutura confere: Ao mais longa Ao seletiva para AChE

Seletividade AChE > BuChE


1252 X

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4 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSVEIS DA ACETILCOLINESTERASE

DONEZEPILA
Comercialmente disponvel como: cloridrato mistura racmica

Separao de ismeros : por mtodos cromatogrficos

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5 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSVEIS DA ACETILCOLINESTERASE GALANTAMINA
Alcalide 3 rio

T=7h

Biodisponibilidade 80 a 100 %

2 X /dia em dementia leve a moderada

Sem hepatotoxicidade que limita o uso

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6 -INIBIDOR DO RECEPTOR DO GLUTAMATO
MEMANTINA

1 frmaco de uma classe que age no sistema glutaminrgico

1980 conhecido como Akatinol, com indicaes diferentes e no submetido a estudos controlados

3,5-dimetil-adamantano -1-amina

2003 aprovado pelo FDA como frmaco especfico para o tratamento de Alzheimer Diminui progresso em pacientes com doena moderadamente severa

Geralmente bem tolerada

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7 COMPOSTOS NOVOS COM AO MUSCARNICA

Xanomielina Tiabendazol piridina

Ao no receptor muscarnico - Agonista com razovel seletividade para M1 e M4 - Antagonista de M5

Ativa em sintomas cognitivos e sintomas negativos

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LOCAL DE AO DOS FRMACOS - Precursores da acetilcolina - Inibidores d a AChE

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Pesquisa
Novos frmacos em teste como 2 uso Clulas tronco No Alzheimer mltiplas partes do crebro esto comprometidas

Vacina anti-alzheimer AN-1972 - estmulo do sistema imunolgico (reconhecer e atacar placas amilides)

Pacientes apresentaram sintomas de inflamao no crebro

DOENA DE ALZHEIMER
FRMACOS QUE IMPEDIRIAM O ACMULO DE PLACAS AMILIDES

Ex: Inibidores de secretases

Ex: Quelantes ativados no stio da acetilcolinesterase e no stio da MAO


Metais cerebrais (Fe, Cu e Zn) tm um papel importante na patognese da doena, estando envolvidos no estresse oxidativo
ZHENG, H. et al. Site activated chelators derived from anti-parkinson drug rasagilina as a potential safer and more effective approach to the treatment os Alzheimers Disease. Neurochem Res. 35: 2117 2133, 2010.

DOENA DE ALZHEIMER
1 - QUELANTES ATIVADOS NO STIO DA ACETILCOLINESTERASE

Pr-quelador
Donezepila

donezepila

DOENA DE ALZHEIMER
2 - QUELANTES ATIVADOS NO STIO DA ACETILCOLINESTERASE

Pr-quelador

AO DOS QUELADORES NA ACETILCOLINESTERASE

ZHANG et al. Site actived chelators derived from anti-parkinson drug rasagiline as a potential safer and more effective approach to the treatment os Alzheimers Disease. Neurochem. Res., vol. 35, p. 2117-2123, 2010

AO DOS QUELADORES NA ACETILCOLINESTERASE

Observao da quelao dos metais atravs do UV/VIS

QUELADORES DE METAIS NO ALZHEIMER

Ao Quelante Impedem radicais livres Ao neuroprotetora da rasagilina

NOVOS ANTAGONISTAS DO GLUTAMATO

Derivado da memantina

Apresenta propriedades bloqueadoras dos canais de clcio

Derivados da fenetilamina

YOUDIM, M. B. H. Why do we need multifuncional neuroprotective and neurorestorative drugs for Parkinsons and Alzheimers Disorders. Rambam Maimonides Medical Journal, vol1 (2), 2010 www.rmmj.org.il/userimages

NOVO

DERIVADO

HBRIDO

Ao:
Inibitria da MAO Neuroprotetora

DOENA DE ALZHEIMER
TRATAMENTO SINTOMTICO

TRATAMENTO DO

MAL DE PARKINSON

MAL DE PARKINSON
1817 mdico ingls James Parkinson

Acetilcolina

Dopamina

Degenerao de clulas na substncia negra no glnglio basal leva a desequlibrio entre os neurotransmissores

INCURVEL E PROGRESSIVA

MAL DE PARKINSON
TRATAMENTO Objetivo
Restaurar a atividade dopaminrgica

Inibir a superatividade colinrgica estriatal

META IDEAL: NEUROPROTEO

MAL DE PARKINSON
Acetilcolina TERAPIA

Dopamina

MEDICAMENTOSA Frmacos que preservam o neurotransmissor dopamina nas vias dopaminrgicas Precursores da dopamina Agonistas de receptores da dopamina Inibidores da dopa descarboxilase Inibidores seletivos da monoamino oxidase B Inibidores da catecol -o-aminotransferase Liberadores de dopamina Bloqueadores da recaptura de dopamina Estimulantes da sntese de dopamina

Frmacos anticolinrgicos Tratamento inicial para restaurar equilbrio entre dopamina e acetilcolina

Beneficio significativo con Benefcio significativo com altas dosis de levodopa altas doses de levodopa oral oral

Formulaciones de liberacion Formulaes de liberao controlada de levodopa controlada da levodopa Formulaes Agonistas DA Agonistas da DA Formulaciones solveis da solubles de Apomorfinas levodopa levodopa Apomorfina s.c. s.c.

Pramipexole ER

Stalevo Stalevo Rasagilina Rasagilina Rotigotina Rotigotina (transdrmica) transdermica Ropinirol Ropinirole PD Pramipexol

1960
Identificada perda dopaminrgica estriatal

1970s

1980s

1990s

2000s

Introduccion Amantadina Introduo de IDDC Amantadina de IDDC

Introduccion de Introduo de ICOMT ICOMT

Introduccionde de IMAO-B Introduo IMAOB (selegilina) (selegilina)

MAL DE PARKINSON
1 - ANTICOLINRGICOS CENTRAIS
Acetilcolina

Triexifenidila
Artane

Benzotropina
Cogentin

Biperideno biperidenobi Akineton perideno Em estados iniciais Podem ser adjuntos da levodopa quando a doena progride Ao apenas moderada contra o tremor

Aminas 3rias sintticas Anis no planares

MAL DE PARKINSON
2 - PRECURSORES DA DOPAMINA

Dopamina Bsica Predomina forma protonada

Levodopa Menos bsica

Ref. FOYE, Principles of Medicinal Chemistry

MAL DE PARKINSON
BIOSSNTESE E METABOLISMO DA LEVODOPA

100 % levodopa

Rapidamente absorvida no intestino delgado

Metabolizada pela MAO e pela COMT

1% levodopa

Transporte atravs da BHE feito atravs de mecanismo de transporte facilitado

MAL DE PARKINSON
LEVODOPA

Frmaco mais eficaz no alvio dos sintomas Complicaes do tratamento aps 4-5 anos Efeito liga- desliga Aumento da dose melhora sintomas, mas surge a discinesia Desejvel Iniciar com agonistas, retardando uso da levodopa para casos mais graves

MAL DE PARKINSON
ASSOCIAO DA LEVODOPA COM INIBIDORES

Levodopa

Inibidores da dopa descarboxilase

Inibidores da MAO tipo B

Inibidores da catecol-o-metil transferase

Inibidores da dopamina hidroxilase

MAL DE PARKINSON

Levodopa

SNC

MAL DE PARKINSON
VANTAGENS DOS INIBIDORES DA LEVODOPA

Diminuio da dose de levodopa Aumento da sua biodisponibilidade Diminuio dos efeitos adversos

MAL DE PARKINSONMAL DE PARKINSON


ESTUDO COMPARATIVO

MAL DE PARKINSON
A - INIBIDORES DA DOPA DESCARBOXILASE PERIFRICA

X
Dopamina perifrica Dopamina central
Enzima alvo dos inibidores

Benserazida Carbidopa

EM ASSOCIAO COM LEVODOPA

MAL DE PARKINSON
A - INIBIDORES DA DOPA DESCARBOXILASE PERIFRICA

Benserazida

Carbidopa

MAL DE PARKINSON
B - INIBIDORES DA MAO tipo B
Enzima alvo

+
Fenetilamina Propargilamina

2 gerao IMAO

Selegilina

Deprenil

Pargilina

Razagilina

Anis no planares

Em associao com levodopa Ao central Triagem clnica sugere que diminua progresso da doena

Grupo propargil parece proteger contra neurodegenerao, prevenindo apoptose ou morte programada das clulas

MAL DE PARKINSON
C - INIBIDOR DA DOPAMINA -HIDROXILASE
Dopamina

X
Norepinefrina

cido fusrico

Epinefrina

Inibe metabolismo da dopamina a norepinefrina

MAL DE PARKINSON
D - INIBIDORES DA CATECOL-o-METILTRANSFERASE (COMT)

Dopamina

X
Tolcapona Entacapona 3 metoxi- tiramina

Associao Levodopa + carbidopa + tolcapona Levodopa + carbidopa + entacapona

Aumento da eficcia da levodopa nas fases em que ocorrem oscilaes importantes do efeito teraputico

MAL DE PARKINSON
D - INIBIDORES DA CATECOL-o-METILTRANSFERASE (COMT)

Levodopa + carbidopa + entacapona

MAL DE PARKINSON
4 AGONISTAS DOPAMINRGICOS

2-(3,4-diidroxifenil)etilamia

MAL DE PARKINSON
4 AGONISTAS DOPAMINRGICOS (cont.)

Bromocriptina
Ergocriptina

Qumica Derivado semi-sinttico de um alcalide natural do ergot Bromao Adio de 2 aminocidos ( fechando anel) Funo amida

Dopamina

MAL DE PARKINSON
4 AGONISTAS DOPAMINRGICOS (cont.)

Apomorfina
Agonista dopaminrgico Derivado da morfina

Pergolida

Lergotrila

Agonistas dopaminrgicos Derivados d o ergot

MAL DE PARKINSON
4 -AGONISTAS DOPAMINRGICOS (cont.)

MAL DE PARKINSON
4 OUTROS AGONISTAS DOPAMINRGICOS

Pramipexol Lisurida
Agonista parcial da dopamina Classe das isoergolinas

Ropinirol
No so derivados do Ergot

MAL DE PARKINSON
4 AGONISTAS DOPAMINRGICOS

Vantagens do pramipexol Antiparkinsoniano, antipsictico, antidepressivo Maior eficcia antiparkinsoniana Melhor adaptao no incio do tratamento (menor incidncia de nuseas e vmitos) Ausncia de efeitos colaterais relacionados ao ergot (isquemia das extremidades,
fibrose intersticial, etc.)

MAL DE PARKINSON
4 OUTROS AGONISTAS DOPAMINRGICOS
Agonista dopaminrgico D3/D2/D1 No ergolnico Indicado para o tratamento dos sinais e sintomas da etapa inicial do parkinsonismo idioptico
Rotigotina Sistema transdrmico Fino, do tipo matriz, de forma quadrada com cantos arredondados, consistindo em trs camadas. Cada sistema liberta 1 mg de rotigotina durante 24 horas

MAL DE PARKINSON
5 - AMANTADINA
1-amino-adamantano:

esqueleto adamantano grupo amino em um dos metilenos do anel Aprovao em 1966, pelo FDA, com profiltico em influenza (antiviral) Ao antiparkinsoniana observada em 1969

Antagonista fraco do receptor glutamato tipo NMDA Aumenta liberao de dopamina Bloqueia recaptura de dopamina
Pode ser usada como monoterapia ou junto com levodopa para tratar flutuaes motoras

MAL DE PARKINSON
STIOS DE AO DOS FRMACOS USADOS PARA TRATAR O MAL DE PARKINSON

amantadina

DOENA DE HUNTINGTON

DOENA DE HUNTINGTON
George Huntington

Gradual incoordenao motora e declnio cognitivo

Medicao no diminui progresso da doena e muitos tm efeitos colaterais

Tratamento necessrio para pacientes que so deprimidos, irritveis, paranicos, excessivamente ansiosos ou psicticos

DOENA DE HUNTINGTON
TRATAMENTO (apenas sintomtico)

1- Depresso
fluoxetina carbamazepina

2 - Ansiedade benzodiazepnicos

3 - Parania e psicose
clozapina carbamazepina

4 - Convulses
clonazepam cido valprico outros anticonvulcivantes

ESCLEROSE AMIOTRFICA LATERAL


(ELA)

PROGRESSIVA E FATAL

Stephen Hawking

ESCLEROSE AMIOTRFICA LATERAL


Doena degenerativa que ataca o SNC

Clulas sanguneas brancas atacam os neurnios Afeta mielina (tecido graxo) em volta das fibras nervosas do crebro, corda espinal

ESCLEROSE AMIOTRFICA LATERAL

Morte das clulas nervosas interrompe a transmisso de impulsos nervosos, conduzindo fraqueza, paralisia muscular e, geralmente, morte por insuficincia respiratria

ESCLEROSE AMIOTRFICA LATERAL


1 - Fingolimod (1992) Gylenia

Fingolimod

mioricin

Esfingosina (cido graxo)

Obtido a partir de modificao qumica do imunossupressor natural miriocin


Simplificao para reduzir toxicidade e aumentar ao

ESCLEROSE AMIOTRFICA LATERAL Ao do fingolimod

CHUNG, J. A Mechanistically Novel, First Oral Therapy for Multiple Sclerosis: The Development of Fingolimod (FTY720, Gilenya). Discovery medicine, September 21, 2011

ESCLEROSE AMIOTRFICA LATERAL


2 - RILUZOL
Tem sido sugerido que o glutamato (neurotransmissor excitatrio principal do sistema nervoso central) desempenha um papel na morte celular na doena. Riluzol proposto para atuar inibindo os processos relacionados ao glutamato. O mecanismo de ao no est esclarecido.

Classe do benzotiazol

No cura mas extende a sobrevida para pacientes em estgios iniciais

Efeito pequeno, mas importante na doena refratria a todos os tipos de tratamento

ESCLEROSE AMIOTRFICA LATERAL


ESTUDOS Clulas tronco
Pacientes ainda em estgios iniciais da doena, mas no

respondem mais ao tratamento tradicional Uso de quimioterapia com imunossupressores, seguida de transplante de clulas tronco hematopoiticas retiradas de sua prpria medula ssea

OBRIGADO