La terapia anti-IgE Autor Peter J.

Barnes, DM, DSc, FRCP, FRS La Seccin Editor Bruce S Bochner, MD Editor Adjunto Anna M Feldweg, MD Revelaciones Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisin se ha completado. Actual revisin de la literatura a travs de: Mar 2013. | El tema fue actualizada el 31 ene, 2013. INTRODUCCIN - Inmunoglobulina E (IgE) juega un papel central en la patognesis de las enfermedades alrgicas, como el asma [ 1 ]. Por esta razn, las vas inmunolgicas mediadas por IgE han representado durante mucho tiempo un objetivo atractivo para los agentes teraputicos en el asma. Esta revisin examinar la terapia de neutralizacin IgE con el anticuerpo monoclonal antiIgE para el tratamiento del asma. Esta terapia biolgica neutraliza IgE mediante la prevencin de su unin a receptores de IgE. Otros enfoques prometedores para la reduccin de la IgE, as como aplicaciones en investigacin de anti-IgE a otros trastornos se discutirn brevemente. El papel de la terapia anti-IgE en la gestin global del asma, segn lo recomendado por las directrices internacionales y nacionales de asma, se presenta por separado. (Vase "Visin general de manejo del asma" .) PAPEL DE IgE en el asma - La mayora de pacientes asmticos han elevado las concentraciones circulantes de IgE cuando los niveles son ajustados para la edad [ 2 ]. Sensibilizacin alrgica resultados de la formacin de IgE especfica en respuesta a alergenos inhalantes comunes, tales como los derivados de los caros del polvo, plenes, caspa de animales, moho y cucarachas. IgE es producida por los linfocitos B bajo la direccin de dos citocinas: interleucina (IL) -4 y el estrechamente relacionado con IL-13, que son producidos por varios tipos de clulas, incluyendo las clulas Th2, un subconjunto de linfocitos T cooperadores prevalentes en atopia [ 3,4 ]. Formacin de IgE se mejora notablemente por la interaccin de dos molculas coestimuladoras: ligando de CD40 expresado en clulas Th2 y CD40 expresados en las clulas B. Apropiadamente las clulas B estimuladas madura en clulas plasmticas que secretan IgE especfica de alrgeno, que circula y se une a receptores de alta afinidad (varepsilon RI) en la superficie de los mastocitos, basfilos y otras clulas. (Ver "Los mastocitos: receptores de la superficie y la transduccin de seales", seccin "La alta afinidad del receptor de IgE ' .)

Cruz-puente de estas molculas de IgE en los mastocitos y basfilos por alrgenos de protenas resulta en su activacin, con la liberacin de mediadores preformados como la histamina, y aumento de la sntesis de mediadores lipdicos tales como las prostaglandinas y los cisteinil-leucotrienos [ 5 ]. La liberacin de mediadores de los mastocitos en los resultados de la broncoconstriccin y la exudacin de plasma. Por lo tanto, IgE juega un papel central en el mecanismo de la broncoconstriccin inmediata en pacientes asmticos alrgicos despus de la inhalacin del alrgeno. (Ver "La biologa de IgE" .) IgE circulante tambin se une a receptores de alta afinidad en las clulas dendrticas, y a los receptores de IgE de baja afinidad (FcRII o CD23), que se encuentra en los linfocitos B, monocitos, macrfagos, y clulas dendrticas [ 6 ]. Alergeno tambin puede interactuar con la IgE unida en estas clulas, aunque pueden ser necesarias concentraciones ms altas de protenas alergnicas para dar lugar a la activacin celular. La atopia es el factor de riesgo ms importante para el desarrollo de asma [ 2,7,8 ]. Hasta el 80 por ciento de los pacientes asmticos en los Estados Unidos y otros pases desarrollados son atpicos, con una o ms pruebas cutneas positivas a alergenos comunes y concentraciones detectables de alrgenos especficos IgE en suero [ 9,10 ]. Una pequea proporcin de los pacientes asmticos tienen asma "intrnseca" con pruebas cutneas negativas, los niveles normales de IgE total, IgE especfica y no circulante. Sin embargo, algunos de estos pacientes pueden tener la formacin local de la mucosa de la IgE o puede tener IgE dirigida contra alergenos ambientales actualmente no reconocidas, lo que sugiere que la IgE puede ser anormal en casi todos los pacientes asmticos, con independencia de si son atpica [ 11 ]. (Ver "Patognesis del asma" .) Efectos de otras terapias sobre la IgE - Glucocorticoides no inhiben la sntesis de IgE por los linfocitos B y pueden incluso aumentar la IgE circulante mediante la mejora de la expresin de CD40 ligando [ 12,13 ]. La inmunoterapia no se considera la terapia de primera lnea para la mayora de los pacientes con asma, y la inmunoterapia de inyeccin se asocia con un riesgo significativo de reacciones sistmicas en las personas con asma de moderada a grave persistente. Sin embargo, la inmunoterapia se debe considerar en algunos pacientes atpicos con desencadenantes alrgicos claras. Inmunoterapia con xito se asocia con una supresin de la subida postseasonal habitual en la IgE especfica de alrgeno. (Ver "inmunoterapia subcutnea para la enfermedad alrgica: Indicaciones y eficacia" .) TERAPIA omalizumab en el asma - omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante que se une con alta afinidad de IgE y ha sido desarrollado para el tratamiento de enfermedades alrgicas [ 14-17 ]. En el momento de esta revisin, omalizumab es la terapia anti-IgE slo est disponible en su uso. (Ver "Otras nuevas estrategias para reducir la IgE" a continuacin.) Indicaciones - En los Estados Unidos y muchos otros pases en los que est disponible, omalizumab est aprobado para su uso en pacientes con LLA de las siguientes caractersticas [ 18,19 ]:

Doce aos de edad y mayores Moderada a grave persistente asma

Los sntomas de asma que estn inadecuadamente controlados con corticoides inhalados (en el Reino Unido, los pacientes deben tener sntomas a pesar de las altas dosis de glucocorticoides inhalados) Un nivel total de IgE en suero entre 30 y 700 unidades internacionales / ml (UI / ml), que es el intervalo en el que el frmaco puede unirse a la IgE libre suficiente para asegurar un efecto teraputico (ver "Mecanismos de accin ' ms adelante) La sensibilizacin alrgica demostrado por las pruebas de la piel positiva o en las pruebas in vitro para la IgE especfica de alrgeno a un alrgeno que est presente durante todo el ao (un alergeno perenne), tales como los caros del polvo, caspa de animales, cucarachas, o moldes

Las directrices del asma 2007 Programa Nacional de Prevencin y Educacin del Asma (NAEPP) recomend que omalizumab considerarse como terapia adyuvante en el paso 5 6 atienden a pacientes con alergias y asma persistente grave ( figura 1 ) [ 20 ]. En el futuro, se espera que el fabricante para solicitar la aprobacin para nios de 6 a 11 aos de edad, y ensayos con los nios ms pequeos mostraron una eficacia similar en este grupo de edad [ 21,22 ]. omalizumab no ha sido aprobado para su uso en otras enfermedades alrgicas o poblaciones de pacientes. Seleccin de pacientes - Entre los pacientes que cumplen con todos los criterios para el uso autorizado, hay caractersticas limitadas que predicen una respuesta positiva a omalizumab . En un ensayo aleatorizado de 1.070 pacientes con asma alrgica realizados para evaluar los predictores clnicos de respuesta al omalizumab, nica alteracin de la funcin pulmonar basal y exacerbaciones frecuentes a pesar de altas dosis de glucocorticoides inhalados se correlaciona con una buena respuesta [ 23 ]. La importancia de desencadenantes alrgicos en la enfermedad de un paciente puede ser un factor, aunque no se ha determinado el mejor medio de la evaluacin de este ms all de la historia clnica:

Un ensayo aleatorizado de 419 nios de la ciudad, los adolescentes y adultos jvenes (de 6 a 20 aos) encontr el mayor beneficio en los pacientes con alergia a alergenos de interior prevalentes (cucarachas y los caros del polvo) [ 22 ]. Inesperadamente, este estudio tambin encontr que omalizumab exacerbaciones estacionales reducidas en el otoo y la primavera, sin alterar las tasas de cultivos positivos para virus respiratorios comunes. Estos resultados indican que, como era de esperar, el omalizumab no impide que la infeccin viral, aunque puede tener algn efecto indirecto sobre la tendencia del paciente 's para desarrollar una exacerbacin del asma como consecuencia de que la infeccin. Alternativamente, puede proporcionar algn beneficio de proteccin sobre la base de sus efectos sobre los desencadenantes alrgicos estacionales. Estos cuestiones exigir adems estudio. Los datos preliminares sugieren que los pacientes con IgE total bajo (es decir, por debajo de 30 UI / mL), que tienen una proporcin relativamente alta de IgE especfica de alrgeno, tambin responden a omalizumab [ 24, 25 ]. Sin embargo, este subgrupo de pacientes requiere adems estudio.

Asma ocupacional - El omalizumab se ha reportado para mejorar el asma ocupacional en pacientes que no son capaces de cambiar su entorno de trabajo [ 26,27 ]. (Ver "El asma ocupacional: Administracin, el pronstico y la prevencin", seccin "Gestin" .) Mecanismos de accin - omalizumab se une a la tercera dominio constante de la cadena pesada de IgE (C3), que es el mismo lugar en el que la IgE normalmente se une a ambos receptores de IgE de alta y baja afinidad en los mastocitos, basfilos, y otros tipos de clulas. Por lo tanto, omalizumab forma complejos con la IgE libre y previene su interaccin con estos receptores. Los complejos omalizumab-IgE se borran posteriormente por el sistema retculo-endotelial heptico ( figura 2 ). El anticuerpo es especfico para la IgE y no se une a IgG o IgA. Una propiedad importante de omalizumab es que no puede unirse a los receptores de IgE o a la IgE que ya est fijado a varepsilon RI, y por lo tanto no interacta con la clula de la IgE unida o activar las clulas cebadas o basfilos mediante la interaccin con varepsilon RI [ 28 ]. (Ver "Reacciones de hipersensibilidad" a continuacin.) La IgE libre debe ser reducida a niveles extremadamente bajos para lograr la eficacia clnica. Esto es debido a que hay 10.000 a 1.000.000 varepsilon RI en los mastocitos y basfilos y casi todas estn ocupadas por IgE. Slo se necesitan 2.000 molculas de IgE para la liberacin media-mxima de histamina a partir de basfilos, por lo tanto, se necesita una marcada reduccin de la IgE a los mastocitos y prevenir la activacin de basfilos [ 29 ]. En un estudio de sujetos atpicos, IgE libre se redujo despus de cada dosis de dos veces por semana a las concentraciones que eran el 1 por ciento del nivel de IgE partida. Omalizumab terapia causa una marcada regulacin a la baja de varepsilon RI sobre la superficie de los basfilos y mastocitos, a pesar de la evolucin en el tiempo de este cambio puede ser diferente en los dos tipos de clulas [ 30-35 ]:

En un estudio de pacientes ambrosa-alrgicas con rinitis alrgica, Fc RI sobre la superficie de los basfilos se redujo en un 73 por ciento despus de siete das de tratamiento y se correlaciona con una disminucin de la respuesta clnica a un alergeno en la provocacin nasal [ 36 ]. En contraste, la regulacin a la baja de los receptores de las clulas cebadas cutneas se produce ms lentamente. En un estudio de pacientes de polvo de caros alrgicas con rinitis alrgica, la expresin de Fc RI en los mastocitos cutneos se mantuvo sin cambios despus de siete das de tratamiento, pero el 90 por ciento menor a los 70 das [ 32 ]. El nmero de clulas positivas para la tincin triptasa se mantuvo sin cambios, lo que demuestra que las clulas cebadas estaban todava presentes, pero la expresin del receptor haban disminuido. Estos cambios en las clulas cebadas se correlacionan con una reduccin gradual en las respuestas de la prueba cutnea cutneas [ 32, 37 ]. Una disminucin en la respuesta de fase tarda cutnea es visto por dos semanas, seguido de una disminucin en la fase temprana a las ocho semanas de la terapia [ 37, 38 ].

El efecto de omalizumab en la hiperreactividad bronquial inespecfica no est bien definido. El omalizumab por va intravenosa, dos veces por semana durante 10 semanas, tuvo un pequeo efecto sobre la metacolina reactividad en un estudio de los asmticos leves [ 39 ]. En un estudio posterior de 16 semanas de tratamiento en el asma leve a moderada, no

hubo cambios significativos en respuesta a la metacolina en los grupos de omalizumab o placebo [ 40 ]. Usualmente no hay mejora en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) al omalizumab se aade a la terapia preexistente [ 41,42 ]. Varios estudios han demostrado efectos antiinflamatorios de omalizumab tratamiento [ 40,43-45 ]. En el estudio de 16 semanas mencionado anteriormente, los marcadores de la inflamacin de las vas respiratorias se redujo significativamente despus del curso de la terapia, segn la evaluacin en el esputo inducido y las biopsias bronquiales [ 40 ]. Los pacientes tratados con omalizumab mostraron reducciones en los recuentos de eosinfilos en el esputo (de 7 a 2 por ciento), redujo los eosinfilos en la biopsia, y la reduccin de cantidad de clulas CD3 +, linfocitos T. Los linfocitos B de IL-4 clulas positivas CD4 +, y CD8 +, y. Clulas positivas de IgE en la mucosa bronquial se redujeron 10 veces. Otros efectos de la omalizumab incluyen una reduccin en el nmero de linfocitos que expresan IL-2, IL-13, o GM-CSF, aunque los mecanismos implicados y la interrelacin de estos resultados requiere un mayor estudio [ 46 ]. La droga tambin reduce varepsilon RI mediada por la produccin de citocinas Th2 por los basfilos [ 47 ]. Eficacia - En pacientes con asma de moderada a severa, el tratamiento con omalizumab (en comparacin con el placebo) puede resultar en una reduccin significativa en la dosis de los glucocorticoides inhalados u orales requeridas para controlar los sntomas y puede disminuir la incidencia de exacerbaciones [ 43,44,48, 49 ]. Los ensayos aleatorizados - Como un ejemplo, dos ensayos multicntricos, que en conjunto incluyeron ms de 1000 pacientes, asignados aleatoriamente a los pacientes con asma de moderada a severa con el tratamiento con placebo o con inyecciones de omalizumab (0,016 mg / kg por UI / ml de IgE por mes) usando un diseo de estudio muy similar ( figura 3 ) [ 43,44 ]. Despus de cuatro a seis semanas de optimizacin de glucocorticoides se inhala, los pacientes recibieron el tratamiento activo durante un perodo de 28 semanas. No se hicieron cambios a su dosis de glucocorticoides inhalados durante las primeras 16 semanas (fase estable-esteroide), aunque para las prximas 12 semanas, se sometieron a una, protocolo reduccin de la dosis limitada por sntomas activos (fase de retirada de esteroides). Cuando se combinaron los resultados de los dos estudios, el tratamiento con omalizumab se asoci con las siguientes mejoras significativas ( figura 4 y figura 5 ):

Reduccin de la dosis mediana grande de los glucocorticoides inhalados (83 versus 50 por ciento) Mayor porcentaje de pacientes capaces de interrumpir los glucocorticoides inhalados (43 versus 19 por ciento) Menos exacerbaciones durante tanto estable-esteroides (13 versus 31 por ciento) y las fases de abstinencia de esteroides (16 versus 30 por ciento)

Informes posteriores han confirmado estos hallazgos anteriores [ 41,50-52 ]. A 2011 revisin sistemtica incluy ocho ensayos y 3429 pacientes tratados con subcutnea omalizumab (0,016 mg / kg / IU / ml de IgE cada dos a cuatro semanas) como tratamiento adicional a los glucocorticoides inhalados y orales [ 42 ]. Dos de los ensayos eran estudios peditricos [ 49,53 ], y todos los pacientes tenan asma alrgica moderada a severa. En

comparacin con los pacientes que recibieron placebo, los que recibieron omalizumab fueron [ 42 ]:

Ms probable que sea capaz de reducir su dosis de glucocorticoide inhalado por 50 por ciento o ms (RR = 1,3, IC 95% 1.2 a 1.5), con una mediana de la reduccin de la dosis diaria de aproximadamente 141 microgramos de budesonida Ms probable que sea capaz de interrumpir los glucocorticoides inhalados por completo (RR = 1.8, 95% IC 1.4 a 2.3) Menos probabilidades de sufrir una exacerbacin del asma (RR = 0,55, IC del 95% desde 0,47 hasta 0,64) Menos probabilidades de ser hospitalizados por asma (RR = 0,14, IC 95% 0,030,66)

Los pacientes con asma grave - La utilidad de omalizumab en el tratamiento del asma grave (en lugar de moderada a severa) se demostr en un ensayo aleatorizado posterior de 850 pacientes (de 12 a 75 aos) con sntomas no controlados a pesar de los dos glucocorticoides inhalados a dosis altas ( es decir, dosis 500 mg fluticasona dos veces al da) y el tratamiento con ABAP [ 54 ]. Todos los pacientes tuvieron niveles de IgE dentro del intervalo especificado y la sensibilizacin al alergeno perenne. El tratamiento con omalizumab o placebo se administr durante 12 meses, durante los cuales no se han modificado otras terapias controlador. El criterio principal de valoracin fue el nmero de exacerbaciones que requieren glucocorticoides sistmicos durante ms de tres das o que requiere un aumento de la dosis diaria de 20 mg para los pacientes con glucocorticoides orales crnicas. Las tasas de exacerbaciones por sujeto fueron 0,66 y 0,88 en los grupos de omalizumab y placebo, respectivamente, que se corresponden con una reduccin del 25 por ciento en la tasa de incidencia. La diferencia fue estadsticamente significativa. Recomendaciones para el tratamiento del asma grave se revisan en otro lugar. (Ver "El tratamiento del asma grave en los adolescentes y adultos" .) Otro estudio de pacientes con asma grave se realiz en 34 nios, la mitad de los cuales eran 5 a 11 aos de edad [ 55 ]. En este estudio prospectivo, no aleatorizado, se eligieron nios consecutivos para recibir cuatro meses de omalizumab tratamiento si requiere diaria de prednisolona durante los tres meses anteriores. No se llev a cabo pruebas de alergia. Los niveles de IgE sricos basales oscilaron 119 a 1193 UI / ml (nota que los valores ms altos se encuentran fuera del rango recomendado por el fabricante) con una mediana de 411 UI / ml. Los objetivos primarios fueron la reduccin de la dosis de prednisolona y cambios en la calidad de vida, Test de Control del Asma Infantil (ACT) y FEV1. Despus de cuatro meses de tratamiento, durante el cual todos los otros tratamientos se mantuvieron constantes, el 85 por ciento de los nios fueron capaces de reducir sus dosis de prednisona, con una reduccin de la dosis media de 20 mg a 5 mg al da. Reducciones dramticas se observaron en el 20 por ciento de los sujetos. Puntuaciones de calidad de vida y ACT mejor significativamente. Sin embargo, la falta de un grupo placebo y el pequeo tamao limita las conclusiones que pueden extraerse de este estudio, y se necesitan ensayos controlados. El omalizumab no est aprobado para uso en nios menores de 12 aos de edad. Efecto en las exposiciones alergnicas agudas - Un estudio multicntrico evalu el efecto de 16 semanas de omalizumab en el tratamiento de 68 pacientes gravemente expuestos a

altos niveles de alrgeno en la forma de un desafo cmara cat [ 56 ]. Los sujetos eran adultos cat-alrgicos con asma moderada y antecedentes de exacerbaciones gato-inducida, tomando una dosis diaria media de inhalacin de fluticasona de 340 y 380 mcg. Ellos fueron asignados al azar al tratamiento con omalizumab o placebo, y desafi en la cmara en la semana 0 y la semana 16. El criterio de valoracin principal fue el rea bajo la curva (AUC) del porcentaje de disminucin de inculo de desafo VEF1 por horas de la exposicin. Los pacientes que recibieron omalizumab demostr una reduccin significativamente menor en FEV1 en comparacin con los que recibieron placebo (15 frente a 27 por ciento). Tanto el pecho y los sntomas nasales tambin fueron significativamente inferiores en el grupo de tratamiento, y los pacientes tratados tolerados una mediana de 50 minutos en la cmara, en comparacin con 22 minutos en el grupo de placebo. Dosificacin y administracin - omalizumab se administra por inyeccin subcutnea cada dos a cuatro semanas en una dosis que est determinada por el peso corporal y los niveles de IgE en suero (0,016 mg / kg por UI / ml de IgE por mes) [ 57 ]. No se debe iniciar en el contexto de una exacerbacin aguda de asma, ni debe ser auto-administrado. La terapia requiere una dosis entre 150 y 375 mg por va subcutnea cada dos a cuatro semanas. Concentracin srica mxima se alcanza en siete a ocho das [ 19 ]. No ms de 150 mg debe ser administrado en un solo sitio, para evitar reacciones locales. La vida media de eliminacin del frmaco es de una a cuatro semanas despus de la administracin subcutnea. Pruebas de Pretratamiento - Total de los niveles de IgE en suero debe estar entre 30 y 700 UI / mL (UI / mL), a pesar de los informes de casos describen beneficios en pacientes con niveles de IgE por debajo y por encima de este rango [ 58,59 ]. Para los pacientes con niveles de IgE en suero por encima de 300 UI / ml, hay lmites superiores de peso corporal ms all del cual no se recomienda la administracin. La sensibilizacin a aeroalergenos perennes (por ejemplo, caros del polvo, caspa de animales, cucarachas, moho) debe ser demostrada por pruebas cutneas positivas o pruebas de IgE in vitro. Se recomienda FEV1 basal, el flujo mximo, u otras pruebas de funcin pulmonar. Va de administracin - El omalizumab se aprob para la administracin mediante inyeccin subcutnea. Los ensayos iniciales demostrado que omalizumab aerosol fue ineficaz en la proteccin contra la exposicin al alrgeno y no tuvo efecto sobre la IgE circulante [ 60 ]. En contraste, el uso parenteral del anticuerpo redujo significativamente la concentracin de IgE libre circulante y marcadores afectadas de la gravedad del asma. En sujetos humanos con atopia omalizumab indujo una cada rpida y sostenida, por va intravenosa en el suero IgE libre de 96 por ciento despus de una dosis de 100 mg, con una recuperacin media del 50 por ciento en 39 das [ 61 ]. En un estudio con dosis que van 0,0005 a 0,14 mg / kg por va subcutnea o 0,05 a 1,0 mg / kg por va intravenosa, los niveles de IgE libre en el plasma se redujo de una manera dependiente de la dosis, tanto en adultos y nios [ 62,63 ]. Por lo tanto, se eligi la ruta subcutnea de la entrega por razones prcticas. Se necesita un mnimo de 12 semanas de tratamiento para determinar la eficacia de la terapia anti-IgE [- Tiempo al efecto 23 ]. Un ensayo de tres a seis meses es apropiado. Algunos pacientes pueden responder slo despus de meses de tratamiento, pero esto parece ser atpico [ 64 ].

La monitorizacin teraputica - No hay laboratorios especficos se sugieren para el seguimiento de los pacientes que responden clnicamente a la terapia anti-IgE. Los niveles totales de IgE en suero aumentan de tres a seis veces en todos los individuos en terapia (debido a la presencia de omalizumab : complejos inmunes IgE) y no son tiles para controlar la respuesta clnica [ 11,44,65 ]. Respuestas de pruebas cutneas de alrgenos se reducen significativamente [ 38 ]. Los niveles sricos de IgE libres disminuyen drsticamente, aunque la medicin de la IgE libre no est disponible fuera de los mbitos de investigacin [ 66 ]. Un estudio encontr que los niveles sricos de IgE libre no predecir la respuesta clnica al tratamiento con omalizumab [ 67 ]. La terapia tambin puede interferir con el rendimiento de la mayora de los ensayos de IgE especfica de alrgeno, aunque el sistema de ImmunoCAP (Phadia) parece conservar la precisin [ 68 ]. Duracin del tratamiento - La duracin ptima de la terapia en pacientes que experimentan un beneficio clnico no ha sido determinada. Los pacientes que responden en general continuaron en la droga a largo plazo. Dosificacin a largo plazo se debe ajustar a los cambios en el peso corporal. Las reducciones en el omalizumab dosis por debajo de la frmula recomendada (0.016 mg / kg por UI / ml de IgE por mes) son propensos a resultar en una prdida de eficacia [ 69 ]. Una vez omalizumab la terapia se interrumpe, los niveles sricos de IgE libre y las respuestas de la prueba cutnea vuelven gradualmente a los valores basales [ 38 ]. No parece ser un fenmeno "rebote" notable cuando omalizumab se detiene la terapia. En contraste, los datos preliminares sugieren que puede haber un beneficio persistente despus de que se interrumpa la droga. Un informe de 18 pacientes tratados con omalizumab durante seis aos encontr que los beneficios de la terapia todava se detectan hasta tres aos despus de la interrupcin. En este estudio, 12 de 18 pacientes informaron de que su asma se ha mejorado o sin cambios en comparacin con cuando estaban recibiendo activamente el frmaco [ 70 ]. Costo - El costo es de $ 10.000 a $ 12.000 por ao para los pacientes que requieren un vial (150 mg) cada cuatro semanas (la dosis mnima), y progresivamente mayor para aquellos que requieren ms, lo que supera con creces la de otros tratamientos para el asma aprobados [ 18,19 , 71 ]. Varios anlisis han puesto en duda la relacin coste-eficacia de omalizumab tratamiento [ 72,73 ]. Por otra parte, unos pocos centros han llegado a la conclusin de que el omalizumab tiene un coste favorable a la relacin de utilidad cohortes de adultos con asma grave [ 74,75 ]. Informacin sobre el coste para los profesionales sanitarios y los pacientes est disponible llamando al 1-866-4-XOLAIR. EFECTOS ADVERSOS - Hasta la fecha, todos los estudios indican que omalizumab es generalmente bien tolerado [ 49,76,77 ]. Sin embargo, hay informes de casos y series de reacciones adversas, incluyendo los siguientes: Las reacciones de hipersensibilidad - Reacciones de hipersensibilidad a omalizumab incluyen anafilaxis, urticaria y reacciones en el lugar de inyeccin: Anafilaxia - reacciones anafilcticas y anafilactoides que no poda atribuirse a cualquier otro agente desarrollado en aproximadamente 1 a 2 en 1.000 pacientes que recibieron omalizumab [ 78-81 ]. Esta velocidad de reaccin se encuentra entre los ms bajos de todos los biolgicos actualmente en el mercado. Sin embargo, se agreg un recuadro de

advertencia para el prospecto en 2007 por recomendacin de la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA). El mecanismo (s) en estas reacciones no se conoce, a pesar de una reaccin de hipersensibilidad a la aditivo polisorbato 20 fue implicado en un informe de dos casos [ 82 ]. La anafilaxia despus de omalizumab puede ocurrir despus de cualquier dosis. En una revisin de 124 casos, 39 por ciento se produjo con la primera dosis, y 19 por ciento, con la segunda dosis. La reaccin se produjo despus de una de las tres primeras dosis en 68 por ciento de los casos [ 79 ]. Aproximadamente el 70 por ciento de los casos reportados se produjo dentro de las dos horas de la administracin, aunque los acontecimientos anafilcticas que se inicien a finales de los cuatro das despus de la inyeccin y la anafilaxia prolongada que ocurre en el transcurso de uno o dos das tambin se han reportado [ 83,84 ]. Las pruebas cutneas con omalizumab puede llevarse a cabo para evaluar aparente anafilaxia a la droga. El medicamento debe ser diluido en solucin salina normal. Pruebas de puncin puede llevarse a cabo con el frmaco sin diluir y una concentracin de 1:100.000 (1,2 microgramos / mL), se ha determinado que es no irritante para la prueba intradrmica [ 85 ]. Precauciones recomendadas - Un grupo de trabajo conjunto de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunologa y el Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunologa se reunieron en 2007 para revisar los ensayos clnicos y los datos de vigilancia posteriores a la comercializacin con respecto a la anafilaxia asociada con omalizumab . El informe incluye las siguientes recomendaciones para los mdicos que prescriben omalizumab, que podran ser modificados a discrecin del clnico [ 80 ]:

Obtener el consentimiento informado del paciente despus de discutir los riesgos, beneficios y alternativas a omalizumab terapia. Educar al paciente sobre los signos, sntomas y tratamiento de la anafilaxia. Prescribir un autoinyector de epinefrina (s) e instruir al paciente sobre cmo y cundo usarlo. Informar al paciente para que el autoinyector a cada programada omalizumab inyectable y llevarla durante al menos 24 horas despus. Evaluar el estado de salud interina del paciente y la funcin pulmonar antes de cada inyeccin y retencin omalizumab si el estado del paciente podran introducir un mayor riesgo de un resultado ms grave debe ocurrir anafilaxia (por ejemplo, una exacerbacin del asma activa). Observe al paciente durante dos horas despus de cada una de las tres primeras inyecciones, y durante 30 minutos despus de cada inyeccin posterior.

Desensibilizacin - Un pequeo nmero de pacientes con omalizumab reacciones alrgicas asociadas han sido insensibilizados. Un informe describe un protocolo realizado con xito en tres pacientes [ 86 ]. En otro informe, el paciente inicialmente tolerado omalizumab, pero ms tarde se desarroll la enfermedad del suero [ 87 ]. Urticaria - urticaria ha sido reportado para desarrollar en aproximadamente el 1 por ciento de los pacientes [ 83 ]. La relacin entre esta reaccin limitada y el riesgo de anafilaxis no se ha estudiado.

Reacciones en el lugar de inyeccin - Reacciones en el lugar de inyeccin aparecieron con igual frecuencia en aproximadamente el 44 por ciento de omalizumab pacientes tratados con placebo. Estos eran en su mayora describen como leves a moderados y variaron en tamao de 1,5 a 3 cm. Mayora de las reacciones locales se produjeron una hora despus de la inyeccin y se prolong durante 3 a 14 das [ 76 ]. Enfermedad del suero - Un pequeo nmero de informes de casos describen reacciones de tipo enfermedad del suero despus de la administracin [ 87,88 ]. Un caso result fatal. Otras cuestiones - Otras cuestiones que han surgido con el uso continuo de omalizumab terapia incluyen asociaciones inciertas con mayores tasas de tumores malignos y el desarrollo del sndrome de Churg-Strauss.

Asociacin poco claro con la enfermedad cardiovascular - Un anlisis de la seguridad provisional FDA realiz en 2009 de la Evaluacin de la eficacia clnica y la seguridad a largo plazo en pacientes con asma moderada a grave ensayo (EXCELS), inform que hubo un aumento aparente en ciertos trastornos cardiovasculares en los pacientes que recibieron omalizumab comparado con el placebo grupo [ 89 ]. Estos trastornos incluyen la enfermedad isqumica del corazn, cardiomiopata, arritmias, y eventos emblicos y trombticos. La FDA no sugiri suspender el medicamento y no se altera la informacin de prescripcin. El sndrome de Churg-Strauss - Los casos de sndrome de Churg-Strauss en desarrollo en relacin temporal con el uso de omalizumab han sido reportados, aunque la reduccin coincidente en la terapia de glucocorticoides tambin debe ser considerado como un posible factor que contribuye en la expresin de la enfermedad. Los informes sobre esta asociacin se revisan por separado. (Ver "Epidemiologa, patogenia y patologa del sndrome de Churg-Strauss (granulomatosis alrgica y vasculitis)", seccin "omalizumab ' .) Omalizumab tambin se ha administrado como una terapia en investigacin para el tratamiento de sndrome de Churg-Strauss. (Ver "La terapia anti-IgE en otras enfermedades" de abajo y "El tratamiento y el pronstico de eosinoflica con granulomatosis poliangetis (Churg-Strauss)", apartado de Otros tratamientos .)

La susceptibilidad a la infeccin parasitaria - Las preocupaciones de que la reduccin de la IgE podra daar la inmunidad a las infecciones parasitarias se trataron experimentalmente en ratones infectados con Nippostrongylus y Schistosoma; sorprendentemente, los animales tratados con omalizumab mostr un aumento en lugar de disminucin de la eliminacin de los parsitos [ 90 ]. Sin embargo, un ensayo aleatorio de 137 personas con asma alrgica que estaban en alto riesgo de infeccin por helmintos y recibieron omalizumab o placebo durante un ao, encontr una tendencia hacia ms infecciones en los temas omalizumab, aunque la diferencia no fue estadsticamente significativa [ 91 ]. Por lo tanto, este cuestin merece ms investigacin. Malignidad - Los primeros datos plantean la posibilidad de una asociacin entre el omalizumab tratamiento y malignidad, aunque esto parece poco probable ahora. El fabricante present un informe inicial a la FDA en el ao 2003 de los efectos adversos en todos los estudios preclnicos y clnicos [ 76, 77 ]. Este inform que

haba 16 enfermedades malignas (0,4 por ciento) en el grupo de omalizumab y 2 (0,1 por ciento) en el grupo control, lo que representa un aumento de 0,3 puntos porcentuales en la tasa de cncer por ao. Estos fueron los tumores slidos que variaban en gran medida en la ubicacin y del tipo de clula. Una revisin sistemtica posterior de 32 ensayos aleatorios identific 14 casos de neoplasias en 4.254 pacientes tratados con omalizumab y 11 en 3178 pacientes tratados con placebo. No se detectaron patrones en las caractersticas o tipo histolgico, por lo que es poco probable que haya un aumento del riesgo de malignidad con el tratamiento con omalizumab [ 92 ].

Preocupaciones tericas - Hay preocupaciones tericas acerca de la terapia que no se han observado con el uso clnico. Estos incluir la siguiendo: La trombocitopenia se observ en experimentos en los que monos cynomolgus recibieron 3 a 27 veces la dosis clnica mxima en humanos, pero no ha sido un problema significativo en los ensayos en humanos reportados hasta la fecha [ 79 ]. No se ha observado prdida de efecto con el tratamiento continuado.

Seguridad en el embarazo - Datos relativos a la seguridad en el embarazo son limitados y el uso de omalizumab no se recomienda a mujeres embarazadas. En una revisin de 2009 de estudios terminados del tratamiento con omalizumab, se haban reportado 47 embarazos entre las mujeres participantes, 27 de los cuales reciban el frmaco activo. Los resultados no fueron diferentes a los de las mujeres que recibieron placebo y otros tratamientos para el asma estndar [ 79 ]. Terapia anti-IgE en otras enfermedades - IgE juega un papel crtico en otras enfermedades alrgicas, y se podra esperar que omalizumab puede ser beneficioso en el tratamiento de la rinitis alrgica, alergia a los alimentos, urticaria crnica, y la dermatitis atpica, aunque el uso de omalizumab en los trastornos que no sea el asma no est aprobado actualmente por la mayora de los organismos de reglamentacin farmacutica. Como los pacientes con asma no alrgica (intrnseca) tambin tienen la sntesis de IgE local en las vas respiratorias, es posible que el omalizumab puede ser beneficiosa en estos pacientes, aunque todava no se han reportado estudios en el asma no atpica.

Omalizumab es eficaz en la reduccin de los sntomas y el uso de la terapia concomitante antihistamnico en la rinitis estacional [ 93-96 ]. El efecto beneficioso est directamente relacionado con la reduccin de la IgE circulante libre [ 97 ]. (Ver "Farmacoterapia de la alergia rinitis " .) Varios informes han descrito la administracin de omalizumab antes de, o concomitantemente con, inmunoterapia subcutnea con alrgenos. Omalizumab se ha administrado de esta manera con el fin de reducir las reacciones alrgicas sistmicas a las inyecciones en los pacientes que por lo dems eran incapaces de tolerar la inmunoterapia [ 98,99 ], la realizacin de protocolos de desensibilizacin rpida con un menor nmero de reacciones sistmicas [ 100 ], y / o para mejorar los efectos beneficiosos de la inmunoterapia [ 101 ]. (Ver "Hymenoptera inmunoterapia con veneno: Cuestiones tcnicas, protocolos, los efectos adversos y el seguimiento", seccin "Las reacciones sistmicas a VIT" .)

Los estudios han explorado el uso de omalizumab anticuerpos anti-IgE y otros relacionados para el tratamiento de la alergia a los alimentos, poliposis nasal, penfigoide bulloso, asma asociada con el sndrome Churg-Strauss, y la enfermedad pulmonar relacionado con aspergilosis [ 102-107 ]. La dosificacin en estos trastornos puede no ajustarse a las normas establecidas, ya que algunos pacientes tienen niveles extremadamente altos de IgE que no entran dentro de los intervalos de dosificacin recomendados y aprobados actual. Los estudios que evalan la eficacia de omalizumab para la urticaria crnica refractaria a otros tratamientos y para algunas formas de urticaria fsica se examinan por separado (Ver "urticaria crnica: El tratamiento de los sntomas refractarios", seccin "omalizumab" y "La urticaria por fro", seccin "Otros farmacoterapia " y "urticarias fsicas" ). Omalizumab se ha utilizado para tratar la anafilaxia en pacientes con trastornos de activacin de clulas mastocitosis y el mstil. (Ver "El tratamiento y el pronstico de la mastocitosis sistmica" de la seccin sobre "el tratamiento de sntomas especficos adicional ' .) Los informes de casos y series de pacientes adultos y peditricos con dermatitis atpica tratados con omalizumab han sido mixtos [ 108-112 ]. Una revisin sistemtica sugiere que puede haber tipos especficos de pacientes que son ms sensibles que otros [ 113 ]. Un ensayo aleatorio posterior de 20 pacientes encontr que el tratamiento no alter significativamente varias medidas de actividad de la enfermedad [ 114 ]. (Ver "El tratamiento de la dermatitis atpica (eczema)", apartado de Otros tratamientos .)

OTRAS ESTRATEGIAS PARA REDUCIR LA NOVELA IgE - Varios otros enfoques teraputicos para reducir las concentraciones o efectos IgE se encuentran en desarrollo. Anti-CD23 - CD23 es el receptor de baja afinidad para la IgE (FcRII), que est presente en la superficie de muchos tipos de clulas, incluyendo los linfocitos B, monocitos, macrfagos, y clulas dendrticas [ 115 ]. CD23 es instrumental en mltiples aspectos de la respuesta alrgica, como la presentacin mediada por IgE antgeno, la regulacin de la sntesis de IgE, y la diferenciacin de las clulas B y T. Un anticuerpo monoclonal para CD23 se ha desarrollado y se ha demostrado que disminuye la IgE total en suero en pacientes con asma alrgica en fase I, controlado con placebo [ 116 ]. Moduladores de citocinas - la sntesis de IgE es suprimida por la inhibicin de las citocinas IL-4 o IL-13, que son necesarios para el cambio de clase. Produccin de IgE tambin es inhibida por las citoquinas interfern gamma y IL-12, que cambian el equilibrio de Th2 a Th1 [ 4 ]. Se han hecho varios esfuerzos para influir en la produccin de IgE en estos pasos aguas arriba:

Soluble recombinante del receptor de IL-4 humana (altrakincept) administrado por inhalacin tiene un efecto economizador de esteroides en el asma, aunque no en los ensayos clnicos pivotales [ 117,118 ]. 4 anti-IL-terapia con anticuerpos tambin fracasado en ensayos clnicos. Ninguno tena efectos significativos en los niveles sricos de IgE. Las terapias dirigidas a IL-13 y su receptor tambin se han estudiado:

Una protena mutada de IL-4 que bloquea el receptor comn para IL-4 e IL-13 (pitrakinra) redujo significativamente la respuesta tarda al alergeno inhalado en pacientes con asma leve, cuando se administra por inyeccin subcutnea o por inhalacin [ 119 ]. En otro estudio, los pacientes con asma grave no controlada con altas dosis de glucocorticoides inhalados se trataron con el anticuerpo bloqueante de IL-13 (lebrikizumab) [ 120 ]. El tratamiento dio lugar a una pequea pero estadsticamente significativa mejora (~ 5 por ciento en comparacin con el placebo) a las 12 semanas, pero no a las 24 semanas, los sntomas no mejoran el estado de salud relacionada con el asma o la reduccin de las exacerbaciones de [ 120 ]. niveles de IgE no fueron reducido significativamente por esta terapia. (Ver "agentes alternativos y experimentales para el tratamiento del asma", seccin "terapia inmunomoduladora ' .) IL-12 reduce eosinfilos circulantes en el asma, presumiblemente a travs de un efecto inhibitorio sobre la produccin de IL-5 por las clulas Th2, pero el efecto sobre la IgE circulante no se conoce [ 121 ]. Sin embargo, este tratamiento no es bien tolerado y no se est desarrollando activamente como una terapia. El interfern-gamma no parece ser eficaz en el tratamiento del asma, por lo menos cuando se administra por inhalacin, y sus efectos sobre la IgE no son conocidos [ 122 ]. La mayora de los pacientes asmticos son atpica y han elevado las concentraciones circulantes de IgE cuando los niveles son ajustados para la edad. IgE juega un papel central en el mecanismo de la broncoconstriccin inmediata en pacientes asmticos alrgicos despus de la inhalacin del alrgeno. (Ver 'Papel de IgE en el asma " arriba.) Omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1 que se une a la IgE circulante, formando complejos inmunes que posteriormente se eliminan por el sistema reticuloendotelial heptico ( figura 2 ). Esta unin inhibe la unin de la IgE a los receptores de IgE en los mastocitos, basfilos, y otros tipos de clulas, reduciendo as los niveles de receptores de IgE de superficie y la capacidad de estas clulas para ser activado por alergenos. (Ver 'El omalizumab terapia en el asma ' arriba.) Ensayos aleatorios de pacientes con asma persistente moderada y severa mostraron que la terapia anti-IgE reduce significativamente las exacerbaciones graves. Muchos pacientes tambin pueden reducir significativamente su necesidad de los glucocorticoides inhalados ( figura 4 y figura 5 ). (Ver "Eficacia" arriba.) Xolair es la preparacin slo est disponible de omalizumab y est aprobado para su uso como tratamiento adyuvante en pacientes controlados inadecuadamente asma de moderada a severa a pesar del uso del tratamiento con CI en dosis apropiadas. Las directrices del asma 2007 Programa Nacional de Prevencin y Educacin del Asma (NAEPP) recomend que omalizumab considerarse como terapia adyuvante en el paso 5 6 atienden a pacientes con alergias y asma persistente grave ( figura 1 ) (Sede. 'Indicaciones' arriba.)

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

El omalizumab se administra por inyeccin subcutnea bajo supervisin mdica. No hay pruebas de laboratorio especficas se sugieren para el seguimiento de los pacientes que responden al tratamiento clnicamente anti-IgE. Total de los niveles sricos de IgE no son tiles debido a que estos no distinguen IgE libre de IgE complejados a la droga, y el total de los niveles de IgE aumentan tpicamente de tres a seis veces en la terapia (Ver. 'La dosificacin y administracin " arriba.) El omalizumab es generalmente bien tolerado. La anafilaxis ocurre en aproximadamente 1 a 2 en 1000 pacientes, y puede desarrollarse despus de cualquier dosis, incluyendo la primera, o tener un retraso en la aparicin o un curso prolongado. Sociedades de alergia profesionales en los Estados Unidos han propuesto que los pacientes se observaron durante dos horas despus de cada una de las tres primeras inyecciones, y durante 30 minutos despus de cada inyeccin posterior, adems de otras precauciones. (Ver 'Efectos adversos' arriba y 'Hipersensibilidad reacciones ' arriba.) Otras nuevas estrategias para reducir los efectos de la IgE en la enfermedad atpica incluyen anticuerpos monoclonales frente a CD23, el receptor de IgE de baja afinidad, y moduladores de citoquinas diseadas para disminuir la produccin de IgE (Ver. "Otras estrategias novedosas para reducir la IgE ' arriba.)

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