WILSON C. CUEVA ROMN Febrero 21 del 2013.

La sombra no existe. Lo que t llamas sombra, es la luz que no ves

Henri Barbusse.

 Los trastornos mentales parecen ser el resultado de una

combinacin de causas que interactan, en lugar de una sola causa.

Entre estos factores podemos destacar:

factores neurobiolgicos factores genticos factores ambientales

QU ES LA DEPRESIN?
Es un sndrome caracterizado por el decaimiento del estado de

nimo, disminucin de la capacidad de experimentar placer y autoestima, con manifestaciones afectivas, ideativas, conductuales, cognitivas, vegetativas y motoras, con serias repercusiones sobre la calidad de vida y el desempeo socioocupacional.
Sergio Rojtenberg

Depresin: Impacto Negativo a Nivel Emocional, Somtico y Funcional

EMOCIONAL
Tristeza constante Irritabilidad Retraccin/ Aislamiento

Estos sntomas pueden llevar a una incapacidad para un desempeo pleno en:

El trabajo El hogar Relaciones con colegas, amigos y familia

SOMATICO
Dolor muscular Baja energa/fatiga Problemas para dormir

FUNCIONAL
Dificultad para concentrarse Falta de motivacin Prdida de inters en actividades favoritas

DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:349-356.

EL HIPOCAMPO

Am J Psychiatry 162:1, January 2005 Carol A. Tamminga, M.D., Editor

Depresin Mayor y Cambios Estructurales en el SNC

Atrofia del hipocampo en depresin

Control sano

Paciente con depresin

Los pacientes con DM tuvieron menor volumen del hipocampo 1,2,3. Estos pacientes presentaron adems dficit en memoria verbal 1,2.
Bremner JD et al. Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118. Biol Psychiatry. 2005;57:935-937. Sheline YI et al.. Neurosci. 1999;19:5034-5043. Neumeister A et al.

Relacin entre Volumen Hipocmpico y Depresin no tratada*

Volumen hipocmpico total (mm3)

38 pacientes ambulatorios con depresin recurrente en remisin

R2=.28 *P=.0006 N=38

6000
5500 5000 4500 4000 3500 3000

1000

2000 Das de depresin no tratada

3000

4000

* Existe una relacin inversa significativa entre volumen hipocmpico total y la duracin de la depresin no tratada
Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1516-1518.

Volumen Hipocmpico de Pacientes Deprimidos con y sin

Volumen Hipocmpico (mm3
Remitidos, hipocampo izquierdo Remitidos, hipocampo derecho No remitidos, hipocampo izquierdo No remitidos, hipocampo derecho

remisin

4.5

4.0

3.5

3.0

Remitidos (N=18)

No remitidos (N=12) Hemisferio Izquierdo

Remitidos (N=18)

No remitidos (N=12) Hemisferio Derecho

Frodl T, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(4):492-499.

Una mayora de pacientes con TDM informa deterioro funcional significativo

Deterioro Funcional Global* segn lo informado

por pacientes con TDM (n=622)

Ninguno 3% Muy Severo 19% Severo 40% Leve 10%

El 87% de los pacientes inform deterioro funcional global de moderado a muy severo El mayor deterioro severo o muy severo se inform en el dominio del rol social (43%)

Moderado 28%

Deterioro Funcional evaluado mediante la Escala de Discapacidad de Sheehan National Comorbidity Survey Replication (encuesta de hogares, N = 9,090 adutlos, CIDI: 16.2%)
Kessler RC, et al. JAMA. 2003;289(23):3095-3105.

Los ndices de recuperacin disminuyen con la duracin de un episodio depresivo mayor

100

N=431
Porcentaje Acumulativo (%) ndice de Recuperacin 80 60 40 54% 6% 11%

1%

Slo el 1% de los pacientes con depresin durante 4 aos pudo recuperarse luego de 5 aos

16%

ndice de recuperacin de pacientes con depresin en la evaluacin previa ndice de recuperacin acumulativo

20 0

6 Meses

1 Ao

2 Aos

4 Aos

5 Aos

Recuperacin = 8 semanas de Clasificacin de Estado Psiquitrico [Psychiatric Status Rating (PSR)] 1 o 2 Recuperacin = remisin sostenida

Keller MB, et al. Arch Gen Psychiatry. 1992;49(10):809-816.

Factores neurobiolgicos

Los estudios de imgenes han demostrado que hay una actividad anormal en diversas regiones del cerebro, como la corteza prefrontal y el sistema lmbico. Existen tambin neurotrasmisores implicados en la fisiopatologa de la depresin:

La Hiptesis Noradrenrgica (Schildkraut,1965), propone un dficit central de noradrenalina. Hiptesis Serotoninrgica propone que en la depresin hay un dficit central de serotonina. Dficit de Dopamina

BASES BIOLGICAS DE LA DEPRESIN*

Se encuentran anormalidades en la regulacin del Sistema

Neurotransmisor Trimonoaminrgico, que comprenden los tres neurotransmisores monoamnicos: 1.- Norepinefrina (NE), tambin llamado Noradrenalina (NA). 2.- Dopamina (DA). 3.- Serotonina, tambin llamada 5-hydroxytryptamina (5HT). La teora de las monoaminas hoy sugiere que el Sistema Neurotransmisor Trimonoaminrgico puede tener un mal funcionamiento en varios circuitos cerebrales que envuelven diferentes neurotransmisores.
Stahl Stephen M. Stahls Essential Psychopharmacology. Cambridge University Press. Third Edition. 2008. Page. 453. Chapter 11. Mood Disorders.

Factores neurobiolgicos
DOPAMINA

La dopamina ejerce efectos en la corteza y se enfoca en regiones del cerebro que intervienen en la cognicin y en la emocin Ayuda a regular la expresin de sentimientos, aprendizaje y refuerzo, placer, motivacin, concentracin y tareas cognitivas complejas. Se sugiere que las reducciones de los niveles de dopamina podran contribuir a los sntomas cognitivos y motores y la falta de placer que padecen los pacientes con depresin.

Factores neurobiolgicos
SEROTONINA

La serotonina funciona como neurotransmisor en el cerebro. Estas regiones se conocen como neuronas serotoninrgicas localizadas en el ncleo del rafe (tallo cerebral). Los niveles bajos de serotonina relacionado con depresin o ansiedad. se han

Se cree que algunos frmacos, como los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) e IRSN, bloquean la recaptura de serotonina, por lo tanto aumentan la cantidad disponible en la sinapsis

Factores neurobiolgicos

NORADRENALINA O NOREPINEFRINA

La noradrenalina es producida a nivel de Locus ceruleus (tallo cerebral)

Neuronas productoras activas durante perodos de vigilia y de estrs.

La carencia de este Neurotrasmisor o su desequilibrio junto con la Serotonina son los responsables de los trastornos uni o bipolares

La desregulacin de mltiples Neurotransmisores* se asocia con un Espectro de los Sntomas de la Depresin

Energa4 Inters3 Motivacin3 Concentracin4 Funcin Cognitiva4

Ansiedad3 Humor Deprimido4 Molestias/Dolores2

Impulsividad1 Libido4 Apetito4 Irritabilidad5

*Se piensa que la Dopamina tambin participa en la regulacin de los sintomas depresivos.

1. Lucki I. Biol Psychiatry. 1998;44:151-162. 2. Jann MW, Slade JH. Pharmacotherapy. 2007;27:1571-1587. 3. Delgado PL, Coconcea C. Norepinephrine in mood disorders. In: Ordway GA, Schwartz MA, Frazer A, eds. Brain Norepinephrine: Neurobiology and Therapeutics. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2007:363-384. 4. Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications . 2nd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2000:152. 5. Young SN, Leyton M. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71:857-865.

Factores genticos

Existe concordancia gentica en monocigticos hasta del 65%. El riesgo de morbilidad en padres de pacientes es del 22%, en hermanos del 18.6%. La distimia y las depresiones menores tienen escasa base gentica.

Factores ambientales

Los factores ambientales tambin pueden intervenir en la enfermedad mental. Estos factores pueden ser fsicos, como: lesin de nacimiento o falta de nutricin in tero exposicin a toxinas o radiacin inicio de la pubertad o efectos endocrinos relacionados prdida personal o exposicin a otros factores estresantes ambientales

PREDICTORES DE DEPRESIN Y ANSIEDAD

Son conocidos como el modelo S4:

1.- Presentar un nmero elevado de sntomas somticos. 2.- Estrs. 3.- Bajos niveles de salud. 4.- Alta severidad en la presentacin de los sntomas somticos.
* The Interface Between Physical and Psychological Symptoms. Kurt Kroenke. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry 2003;5 (suppl 7).

FACTORES IMPORTANTES DE LA DEPRESIN

La tasa de mortalidad duplica las muertes por SIDA (OMS) Es la cuarta causa de prdida de calidad de vida (se estima que para

los aos 2020 ocupar el segundo lugar: OMS). En el Congreso de Barcelona 2005, se estableci que ya ocupa el primer lugar. El 80% de los pacientes que visitan a los mdicos clnicos presentan alguna forma de alteracin depresiva Alrededor del 70% de los pacientes no sabe que padece una enfermedad depresiva El diagnstico es tardo El subdiagnstico por parte del mdico clnico se debe: - Enmascaramiento psquico - Enmascaramiento somtico - Comorbilidad

Enfermedades mdicas asociadas a la depresin

Enfermedades crnico-degenerativas:
Diabetes Mellitus Hipertensin Arterial

Enfermedades cardiovasculares. Enfermedades tiroideas. Enfermedades neurodegenerativas:

Alzheimer Parkinson Enfermedades autoinmunes (ej. Esclerosis

mltiple) Cncer HIV

ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIO
Los antidepresivos incrementan el riesgo en comparacin con

placebo, de pensamiento y conducta suicida (suicidio) en nios, adolescentes y jvenes adultos en estudios a corto plazo del trastorno depresivo mayor (TDM) y otros trastornos psiquitricos. Los estudios a corto plazo no muestran un aumento en el riesgo de suicidio con antidepresivos frente a placebo en adultos ms all de los 24 aos, hubo una reduccin en el riesgo con los antidepresivos comparado con placebo en adultos mayores de 65 aos. La depresin y otros trastornos psiquitricos se asocian con un aumento en el riesgo de suicidio.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS NEUROTRANSMISORES

Los neurotransmisores poseen: 1.- Un mecanismo de sntesis 2.- de almacenamiento

3.- de liberacin 4.- de inactivacin a travs de un mecanismo de recaptacin 5.- de metabolismo 6.- de ligadura con el receptor

Teora de la neurognesis
Se conoce que las personas que sufren de depresin por largo

tiempo, se benefician del tratamiento antidepresivo ya que crean nuevas neuronas y mejoran los trastornos de memoria y aprendizaje alteradas por la disminucin del tamao del hipocampo

James Potash, M.D., of the Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore. Noviembre 15 - 2007

Metas del Tratamiento Antidepresivo

Buscar la remisin completa.
Minimizar los efectos colaterales. Asegurar la adherencia al tratamiento.

Mantener la recuperacin a largo plazo.

Restaurar el funcionamiento social y ocupacional. No empeorar los problemas mdicos comrbidos.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE LA NA Y 5HT

Participan de los mecanismos de accin de los tricclicos: Inhibicin de la recaptacin de la noradrenalina. Mecanismo de accin de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina: Inhibicin de la recaptacin de la serotonina. Se distinguen por la baja incidencia de efectos secundarios

debido a la escasa afinidad por los receptores alfa adrenrgicos, histaminrgicos y colinrgicos. Esto redunda en mayor seguridad en el caso de sobredosis y mayor cumplimiento a corto y largo plazo.

La evolucin de los Antidepresivos: Un proceso en desarrollo

Agentes de amplio espectro (accin mltiple) Agentes ms selectivos (accin nica)
Agentes nuevos que afectan mltiples blancos monoamnicos

1950s

1960s
Imipramina Clomipramina (1957) Nortriptylina Amitriptylina Desipramina

1970s

1980s

1990s

2000+

Phenelzina Isocarboxazid Tranylcypromina

Nefazodona Escitalopram Maprotilina Fluoxetina Amoxapina Sertralina Mirtazapina Duloxetina Paroxetina Fluvoxamina Venlafaxina Desvenlafaxina Citalopram Bupropion

Mecanismo de accin

Un inhibidor de recaptacin dual (NE y 5HT), potente y selectivo.

Axon DHPG Synaptic Vesicula vesicle Monoamine MAO oxidase 80%

2 2 20%

Transporters Transportadores

Incrementa los niveles de NE y 5-HT en la brecha sinptica

5-HT or Norepinephrine 1
Receptores Adrenergic Adrenergicos receptors

2 1

Cell Membrana membrane Cytoplasm Citosol

SER y NE incrementan los niveles del Factor Neurotrfico derivado del cerebro (BDNF)
5-HT NE

Sinaptognesis Neuroplasticidad
PKA = protein kinase A CaMK = calcium-calmodulindependent kinase CREB = cAMP response element binding protein BDNF = brain-derived neurotrophic factor

PKA

CaMK

Supervivencia celular
BDNF

Neurognesis CREB CREB

Adapted from: Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. 2008.

Los niveles de NE y 5-HT aumenta con una nica dosis de desvenlafaxina en la corteza frontal y el hipotlamo

NE en PFC (% del basal)

Data on file, Pfizer Pharmaceuticals Inc.

5-HT en PFC (% del basal)

La desvenlafaxina tiene una alta biodisponibilidad del 80% despus de la administracin oral

Cavidad Oral

Metabolismo de primer paso

Liver

Biodisponibilidad de la Desvenlafaxina del 80%

Systemic Circulation

La farmacocintica de desvenlafaxina conduce a una buena penetracin y permanencia en el sitio de accin

Biodisponibilidad oral: 80%

Norepinefrina

Unin a Protenas Plasmticas: 30%

Frmaco libre para atravesar BHE

No es substrato ni inhibidor de la P-gp

Serotonina

Los transportadores de p-Glicoprotena (p-Gp) regulan la concentracin efectiva de frmacos

Bomba de eflujo dependiente de energa codificada por el gen ABCB1, exportando en exceso frmacos que sean sus substratos desde el parnquima cerebral al torrente circulatorio,

Distribucin

Papel de la p-Gp en la BHE para frmacos que son su substrato

Minando su llegada al sitio de accin y potencialmente reduciendo su eficacia

La mayora de los antidepresivos son o substratos o inhibidores de p-Gp. Desvenlafaxina no es ni substrato ni inhibidor de p-Gp

Uhr et al. Neuron. 2008; 57: 203-209. Meja, Luis. Revista de Medicina y Salud Pblica. Vol XVIII, 2009 Pristiq (desvenlafaxine) PI

La desvenlafaxina carece de actividad inhibitoria o inductora de la CYP450

Grado de inhibicin de la CYP en el sistema microsomal heptico humano in vitro.

Impacto sobre la CYP450

Desvenlafaxina

1A2

2A6

2C19

2C8

2C9

2D6

3A

Ninguno

Ningun o

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Ningun o

Ningu no

Ninguno: definido como CI50 o Ki > 100 M

Data on file. Pfizer Pharmaceuticals Inc.

Perfil Farmacocintico de Desvenlafaxina

Caractersticas Absorcin Biodisponibilidad Oral Efecto

~80% ~11 horas

Vida media (t1/2) Tmax Coadministracin con alimentos

Distribucin

~7.5 horas
Efectos Mnimos

Unin a Protenas Plasmticas

Metabolismo

~30%

Ruta metablica mayor CYP3A4 CYP2D6 PGP

Pristiq - current US Prescribing Information. Pfizer Pharmaceuticals.

Conjugacin con acido glucurnido Va metablica menor No participa en el metabolismo; inhibicin mnima Ni substrato ni inhibidor

Estudio 332: Resultados de Cambios en HAM-D17

Promedio ajustado Total en el tiempo
25
Puntaje total promedio ajustado
Placebo Pristiq 50 mg Pristiq 100 mg

20

15

Final (LOCF)

10

a : p-Value ODV 50mg vs. placebo <= 0.05 b : p-Value ODV 100mg vs. placebo <= 0.05

a,b

a,b

4
Tiempo (Semanas)

ITT for OC and LOCF analysis Data on file. Pfizer Pharmaceuticals.

Mejora estadsticamente significativa a travs de Mltiples Escalas de Medicin

70 60
n=314

n=314

n=312

Desvenlafaxina 50mg Placebo

n=312

Pacientes (%)

50 40 30 20 10 0

n=311
n=311 n=311

n=314 n=311

n=311

CGI

HAM-D17 Respuesta

MADRS

HAM-D17

MADRS

Remision

Pooled analysis of data from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose trials of PRISTIQ 50 mg/day and 100 mg/day. *P<0.001; P=0.002; P=0.001; P=0.012. CGI response=score of 1 or 2; HAM-D/MADRS response 50% decrease from baseline; HAM-D17 remission=score of 7; MADRS remission=score of 12. Data on file, Pfizer Pharmaceuticals Inc.

Con la dosis de 50 mg, los pacientes lograron una mejora significativa en los resultados funcionales
SDS Puntaje Total
Desvenlafaxina 50mg(n=311) Placebo (n=308)

SDS Dominios Individuales

Desvenlafaxina 50mg(n=311) Placebo (n=308)
Laboral Social & Actividades de ocio Familia & Vida Hogarea Incapacidad Social
n=294

12.0 10.0

n=301

Mejora Puntual

8.0 6.0 4.0 2.0 0.0

n=309

* n=311 * n=311

n=309

* n=305 n=306
0 1 2 Mejora Puntual 3 4

All

individual domains were significant in each of the 2 studies with the exception of Work in one study (P=0.075).
*P0.001

vs. placebo Pooled analysis of data from 2 randomized, double-blind, 8-week studies. The Sheehan Disability Scale is a well-established, validated measure of functional outcomes across the following domains: work, social activities, and family life.2 1. Data on file, Pfizer Pharmaceuticals Inc. 2. Leon AC, et al. Intl J Psychiatry Med.1997; 27:93-105.

Resultados Prevencin de Recada en el Tiempo

Placebo n=185 ODV 200-400 n=189

% Libre de Recada

76% libre de recada con desvenlafaxina 58% libre de recada en placebo

Das en el tratamiento Doble ciego

P<0.0001

GUA EN EL MANEJO DE LA DISFUNCIN SEXUAL INDUCIDA POR ANTIDEPRESIVOS

Escoger una droga con un favorable perfil de efectos

adversos. Reducir el antidepresivo a la dosis mnima efectiva. Esperar a que ocurra la adaptacin. Cambiar a otro antidepresivo. Agregar un vasodilatador: Sildenafil, Vardenafilo, etc.para la actividad sexual.

LA MEDICINA Y LA PSIQUIATRA PROPORCIONAN EL FUNDAMENTO <<PARA CONOCER LOS LMITES DE LAS POSIBILIDADES HUMANAS>>
Karl Jaspers en: NIETZSCHE