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Maconha

Marlia Z. P. Guimares Programa de Farmacologia Celular e Molecular Instituto de Cincias Biomdicas/UFRJ

A humanidade conhece a planta Cannabis sp., nativa do centro e sul da sia, desde 10 mil anos atrs. Os registros mais antigos mostram que era usada para obteno de fibras na confeco de vasos, roupas e papeis. Essa aplicao deve-se ao fato de que a planta, ou hemp, produz grande quantidade de massa rapidamente (25 toneladas por hectare, enquanto a maioria das plantas fica entre 2,5 a 3,5 ton/hec). Registros no to antigos, datando de 5 mil anos atrs, indicam que as partes da planta com alto teor da substncia psicoativa haviam sido queimadas, sugerindo que pessoas poderiam ter inalado a fumaa produzida. De fato, h muitos registros de Cannabis sendo queimada em associao a rituais religiosos ou medicinais.

Como age no nosso corpo: ns produzimos substncias canabinides A planta Cannabis sp. possui dezenas de substncias bioativas. A mais conhecida e tambm a mais abundante o 9-tetra hidro canabinol, mais conhecido como THC. O THC uma substncia hidrofbica (que no gosta de gua) ou lipoflica (que gosta de leo). Isso quer dizer que o THC no dissolve bem em gua, o que dificulta seu estudo do ponto de vista qumico. Pois somente na dcada de 60 do sculo passado que o THC foi isolado e tambm sintetizado no laboratrio, pelo pesquisador Raphael Mechoulam. A partir desse isolamento, ficou claro que os efeitos psicoativos da maconha eram principalmente devidos ao THC. No crebro humano, temos quase 100 bilhes de neurnios, cujas funes so receber, integrar e repassar informaes para o neurnio seguinte. Essas informaes so passadas adiante mediante a liberao de mensageiros qumicos, no pequeno espao especializado que separa um neurnio do outro, denominado sinapse. Existem vrios desses mensageiros, como a dopamina por exemplo. Entretanto, o neurnio seguinte tem que ser capaz de reconhecer essa molcula para que alguma coisa acontea. H portanto protenas que ficam na superfcie do neurnio chamadas receptores, que ligam a essas molculas (so ativados por elas) e avisam para dentro do neurnio da presena destas. Assim sendo, ns temos receptores especficos para dopamina (ditos dopaminrgicos), que por sua vez no reconhecem outras substncias como a acetilcolina. Seguindo essa lgica, em 1988 descobriu-se que haviam receptores no crebro que seriam ativados pelo THC. Esses receptores foram isolados em 1990 e chamados de receptores canabinides tipo 1 (CB1). Os receptores CB1 so de um subtipo, chamado ligado protena G cuja atividade demora mais para aparecer,

porm dura mais, quando comparado a outro tipo chamado canal inico. Existem mais de 800 tipos de receptores como o CB1 no homem, dos quais 90% encontram-se no crebro. Porm, de todos os receptores do tipo ligados protena G do crebro, o CB1 um dos mais abundantes, se no o mais abundante de todos. Isso nos d uma ideia da ampla gama de efeitos que o THC pode causar no sistema nervoso. Mas por que teramos um receptor para algo que no produzimos, mas que produzido por uma planta? A resposta que o receptor serviria para alguma molcula sintetizada no prprio crebro. Buscando essa molcula, o primeiro endocanabinide (ou canabinide endgeno) foi descoberto em 1992 e chamado anandamida. Anandamida vem da palavra ananda que em snscrito quer dizer felicidade, bno. Se ns produzimos uma molcula semelhante ao THC, como no estamos constantemente intoxicados? Para entender isso, preciso conhecer mais a sinapse1. Basicamente, os efeitos do THC duram mais porque no somos capazes de degrad-lo como o fazemos com os endocanabinides. Dessa forma, nossos receptores CB1 ficam ativados intensamente por um perodo bem mais longo (os endocanabinides so degradados muito rapidamente).

Estudos em animais: a ttrade canabinide Assim como ns, os camundongos, ratos e macacos utilizados na experimentao cientfica possuem receptores CB1. Esses animais serviram de modelos para entendermos muitos dos efeitos da maconha no organismo. Em roedores, foram caracterizados 4 efeitos principais que constituem a ttrade canabinide. Todas as substncias capazes de ativar o CB1 exibem esses efeitos nos animais, a saber: 1) Analgesia em modelos de dor; 2) Hipolocomoo (os animais se locomovem menos num local aberto, sem obstculos ou pistas visuais que causem interesse); 3) Hipotermia; 4) Catalepsia (quando colocados sobre uma plataforma fina, os animais ficam absolutamente imveis por um bom tempo, algo que um animal normal no faz). Um outro grupo de estudos muito importante partiu do uso de animais cujo CB1 foi removido geneticamente, ficando assim sem a funo do receptor. Esses camundongos possuem fertilidade diminuda e seus filhotes exibem alta mortalidade. Verificou-se em seguida que os filhotes sem CB1 mamavam menos que os irmos normais, o que explicava pelo menos em parte essa mortalidade. de fato, hoje sabemos que h no leite materno substncias canabinides que estimulam os recm-nascidos a mamar, agindo em vrios nveis (estimulao da suco, do apetite, etc). Alm disso, os animais sem CB1 no exibem a ttrade
1 Regulao da Sinapse. O bom funcionamento da sinapse indispensvel para que a neurotransmisso seja eficaz e precisa, no espao e no tempo. Desse modo, todos os processos que levam neurotransmisso so estreitamente regulados, que vo desde a produo do neurotransmissor at a sua degradao. A degradao, em muitos casos, o que determina o cessar daquela transmisso, uma vez que a partir dessa degradao, o neurotransmissor deixa de estar disponvel para agir sobre os receptores. Por isso, deve ser um processo preciso e eficaz e portanto controlado. Para se ter uma ideia da importncia da regulao da degradao dos neurotransmissores, existem vrios medicamentos que influenciam esse processo para tratar doenas importantes (e caracterizadas como desequilbrios neuroqumicos), como por exemplo a doena de Parkinson e o mal de Alzheimer.

canabinide quando damos a eles THC, por exemplo. Dessa forma foi possvel confirmar esses efeitos da maconha e detectar efeitos ainda desconhecidos como a diminuio da fertilidade e a amplitude da ao sobre a ingesto de alimentos.

Efeitos da maconha no homem As descries dos efeitos do uso da maconha podem variar entre indivduos. No entanto, alguns parecem acometer mais pessoas, que so: Euforia e relaxamento, alterao da percepo, distoro da sensao de tempo. Intensificao de experincias sensoriais ordinrias, como comer, assistir a um filme, apreciar a natureza e ouvir msica. Memria de curto prazo e ateno so prejudicadas, alm da atividade motora estar comprometida durante a intoxicao. Canabinides tambm podem causar disforia e, raramente aps altas doses, causar alucinaes visuais, despersonalizao e episdios psicticos. Outros efeitos: aumento do apetite, atenuao da nusea, diminuio da presso intra-ocular, alvio da dor crnica

Efeitos deletrios/desagradveis da maconha Alguns usurios de maconha, especialmente nas primeiras experincias com a droga, podem apresentar sensao de ansiedade e pnico. Isso deve-se aos efeitos vasodilatadores do THC, que, em indivduos com caractersticas cardiovasculares especficas, pode levar a uma queda na presso arterial. Outro fator que contribui para essa sensao a hipotermia (queda na temperatura corporal). O organismo responde a essas quedas na presso e na temperatura aumentando a frequncia de batimentos cardacos (taquicardia). Essa taquicardia pode causar uma sensao de desconforto, como a que sentimos numa situao de grande ansiedade (tremor, taquicardia, aumento da frequncia respiratria, sudorese, etc). Outra questo importante o aumento da probabilidade de acidentes de trnsito quando sob efeito da droga. Estudos realizados nesse sentido tm que ser muito cuidadosos, para separar na amostra os usurios que fizeram uso concomitante de lcool. Entretanto, parece sim haver uma correlao, e que pode ser explicada pelo papel que o CB1 tem na coordenao motora. Como mencionado acima, os estudos em animais j apontavam para um papel regulatrio sobre a atividade motora desempenhado via CB1. As pesquisas sobre os mecanismos celulares dos efeitos dos canabinides no crebro debruaram-se principalmente sobre estudos da memria. Demonstrouse para os endocanabinides um papel facilitador da formao de novas memrias de curto prazo, assim como auxiliador na eliminao de memrias aversivas. Esses efeitos devem-se presena macia do CB1 em reas cerebrais envolvidas na 3

memria. Porm, se dado THC aos animais, essas modulaes da memria so atrapalhadas, uma vez que no h aquela resoluo espacial e temporal da ativao do CB1. Todo o equilbrio da sinalizao que ocorre naquelas sinapses perdido. Em humanos, observa-se que usurios crnicos de maconha, mesmo no estando sob efeito da droga, uma capacidade diminuda estabelecer novas memrias e de lembrar de fatos passados. Esses achados so semelhantes aos efeitos notados na intoxicao aguda da maconha. As sequelas na memria de usurios crnicos esto relacionadas durao, frequncia, dose e idade de incio do uso da maconha. Portanto, deve-se considerar o impacto do uso da maconha no aprendizado, cujo processo est estreitamente relacionado com os da memria.

Uso da maconha facilita o incio do uso de drogas mais pesadas? Um questionamento que sempre feito se o uso da maconha predispe o uso futuro de drogas mais pesadas. As evidncias epidemiolgicas e experimentais parecem dizer que sim. Dos estudos epidemiolgicos, destaca-se um com 300 pares de gmeos univitelinos (geneticamente idnticos), onde verificou-se que a chance de um indivduo consumidor de maconha vir a consumir drogas mais pesadas de 2 a 5 vezes maior que a de seu irmo gmeo que no consumiu maconha. Isso poderia ser explicado de duas formas: na primeira a maconha provoca alguma alterao no crebro que faz com que o indivduo busque drogas mais pesadas; e na segunda, o ato comportamental de fumar maconha (a secretividade, a proibio, os efeitos do grupo ao qual o indivduo pertence) que faria esse papel. Ser difcil separar essas duas hipteses em humanos. Mas nos animais de laboratrios nota-se que o tratamento precoce com o THC faz com que os animais desenvolvam dependncia a outras drogas, como a herona, mais facilmente.

Maior preocupao: uso da maconha na adolescncia e o risco de esquizofrenia Como mencionado acima, o uso de doses elevadas de maconha pode levar a episdios psicticos. Entretanto, alm desse efeito agudo, comeou-se a notar uma correlao entre o uso de maconha na adolescncia (tipicamente entre 15 e 18 anos) e o diagnstico de psicose esquizofrnica na vida adulta. De fato, cada vez mais estudos apontam para uma correlao entre o uso de maconha na adolescncia e uma maior chance do aparecimento de esquizofrenia no incio da vida adulta. Alguns desses estudos e seus resultados esto mostrados na tabela abaixo.

Pas

no

qual

Nmero de

Aumento de chance
4

estudo foi realizado


Estados Unidos Sucia Israel Holanda I Nova Zelndia I Holanda II Alemanha

participantes
50.053 4.045 9.724 1.265 1.253 1.580 2.436 8.580 4.494

de esquizofrenia
2,4 vezes 2,1 vezes 2,8 vezes 2,0 vezes 1,8 vezes 3,1 vezes 2,8 vezes 1,7 vezes 1,5 vezes

Nova Zelndia II

Reino Unido

Maconha vicia? Um em nove usurios de maconha preenchem os requisitos para serem classificados como dependentes2. Apesar da baixa incidncia e tambm dos sintomas suaves de abstinncia2, em alguns pases cada vez mais pessoas buscam tratamento para dependncia de maconha. Estudos com animais tambm reforam essa ideia. Primeiro, quando os animais tm a possibilidade de apertar uma alavanca e receber THC diretamente no crebro, estes o fazem repetidamente. Segundo, quando aprendem que ao entrarem num compartimento (A) recebem THC enquanto que em outro (B) recebem placebo, ficaro o tempo todo em A. Interessantemente, isso s ocorre quando recebem doses baixas de THC. Com doses altas, eles passam a evitar o compartimento A. A sndrome de abstinncia da maconha em usurios crnicos caracterizada por agitao, irritabilidade, insnia, nusea e clicas. Alguns desses sintomas aparecem em crises de abstinncia causadas pela dependncia a outras drogas. Porm a durao e a intensidade desses efeitos parecem ser muito menores quando a droga em questo a maconha. Mas por que ento roedores e primatas preferem a maconha a nada? Por que a maconha causa sensao de euforia e bem estar no homem? Novamente,
Na Classificao Internacional de Distrbios Mentais 10 (ICD 10), trs ou mais dos critrios a seguir so necessrios para um diagnstico de sndrome de dependncia: Desenvolvimento de tolerncia droga (necessidade de doses cada vez maiores para obteno do mesmo efeito com o passar do tempo). Um estado de abstinncia fisiolgica quando o uso da substncia cessado ou diminudo. Isso normalmente evidenciado pela necessidade do uso da prpria substncia para aliviar os sintomas de abstinncia. Dificuldade em controlar o uso da substncia em relao ao incio do uso, trmino do uso e quantidade utilizada. Aumento da importncia na vida da pessoa para obter a droga. Estreitamento do repertrio de comportamento de uso da droga. Rpido restabelecimento do uso da droga aps a abstinncia.
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nos voltamos para os circuitos dopaminrgicos do crebro, aqueles que compem o sistema de recompensa e prazer. Enquanto a cocana estimula diretamente (isto no prprio neurnio que produz dopamina) um aumento na quantidade de dopamina na sinapse, o THC o faz indiretamente e em menor escala. Isso porque os neurnios que produzem dopamina no possuem receptores CB1. No entanto, esses receptores esto presentes em outros neurnios que normalmente inibem os da dopamina. Assim, ao ativar o CB1 nesses neurnios, o THC causa desinibio de neurnios produtores de dopamina, tornando-os mais ativos e consequentemente liberando mais dopamina.

A maconha de antes no igual a de hoje Estudos realizados pelo NIDA (National Institutes of Drug Abuse, EUA) mostram que o teor de 9-THC vem crescendo nos exemplares apreendidos em batidas policiais. O grfico abaixo mostra que entre 1975 e 2007, o percentual de THC foi de menos de 1 a quase 10%, um aumento de 10 vezes. Isso provavelmente deve-se a metodologias de melhoramento gentico ou at mesmo engenharia gentica, selecionando-se os espcimes com maior teor de THC para cruzamentos ou anlises gnicas. Anlises desse tipo acendem preocupaes em relao ao potencial de causar dependncia da maconha, uma vez que esse potencial estaria diretamente relacionado ao teor de THC, como exposto acima.

Durao dos efeitos da maconha: implicaes em percias e doping

At agora, foram mencionados os efeitos da maconha, que ocorrem aps a interao do THC com o receptor CB1. Porm h alguns aspectos importantes a serem considerados que ocorrem em outras etapas, quando o THC entra no organismo e atinge a circulao, como distribudo em vrios tecidos e posteriormente eliminado. Em primeiro lugar, observa-se grande variao entre indivduos na concentrao sangunea de THC aps fumarem a mesma quantidade de maconha. Isso pode ser explicado parcialmente pela maneira de fumar, tragando-se mais ou menos. Um outro aspecto que deve ser mencionado a capacidade do tecido adiposo (gordura) armazenar o THC. Por suas caractersticas qumicas mencionadas anteriormente, isto , sua lipofilicidade, o THC atrado para esse tecido. Como se trata de um tecido pobremente vascularizado (apenas um pequeno volume de sangue passa por ali num determinado intervalo de tempo), pode decorrer um grande perodo de tempo para que todo o THC que entrou na gordura possa sair. Por isso dizemos que o tecido adiposo serve de depsito para o THC e por acumular ali, o THC tem meia-vida3 terminal muito mais longa do que o esperado. Conforme o THC vai sendo metabolizado pelo fgado, surgem no sangue e demais tecidos, produtos dessa metabolizao, como o THC-COOH. Por causa desse acmulo no tecido adiposo e da presena de vrios metablitos no sangue (que tambm podem se acumular na gordura), possvel saber se uma pessoa consumiu maconha vrios dias aps o consumo, muito depois de j no haver mais efeitos detectveis do THC. Pois embora o THC e, principalmente, seus metablitos, possam ser detectados, j no h concentrao (do THC) no sangue suficiente para haver efeito psicoativo. Para se ter uma ideia, a meia-vida do THC em usurios crnicos alcana 4 dias, enquanto que a do metablito chega a 12 dias. Em usurios espordicos, detecta-se THC-COOH na urina por vrios dias (meia-vida entre 3 e 4). Ou seja, para completa eliminao de qualquer sinal do consumo da droga, seja do prprio THC, seja dos metablitos, podem ser necessrias semanas.

A meia-vida de um frmaco uma medida de quanto tempo esse frmaco fica no organismo antes de ser metabolizado e eliminado. Como metabolizao entende-se modificaes qumicas de forma a facilitar a eliminao, que pode se dar pela urina, fezes e outras vias. A definio formal de meia-vida o tempo necessrio para que a concentrao do frmaco no sangue caia pela metade.